CZ74795A3 - N-(hydroxyethyl) butanediamide derivatives, process of their preparation, their use for the preparation of pharmaceuticals and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised - Google Patents

N-(hydroxyethyl) butanediamide derivatives, process of their preparation, their use for the preparation of pharmaceuticals and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ74795A3
CZ74795A3 CZ95747A CZ74795A CZ74795A3 CZ 74795 A3 CZ74795 A3 CZ 74795A3 CZ 95747 A CZ95747 A CZ 95747A CZ 74795 A CZ74795 A CZ 74795A CZ 74795 A3 CZ74795 A3 CZ 74795A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
cyclohexylmethyl
methylhexyl
dihydroxy
butanediamide
Prior art date
Application number
CZ95747A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Cates Anderson
Teddy Halmos
Grace Lorena Jung
Marc-Andre Poupart
Simoneau Bruno
Original Assignee
Bio Mega Boehringer Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bio Mega Boehringer Ingelheim filed Critical Bio Mega Boehringer Ingelheim
Publication of CZ74795A3 publication Critical patent/CZ74795A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Cblast techniky
Vynález se týká N-(hydroxyethyl)butandiamidových derivátů, způsobu výroby těchto látek, jejich pcužití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro léčení hypertense, vyvolané reninem a kongestivního srdečního selhání.
Dosavadní stav techniky
Fyziologická úloha systému renin-angiotensin je regulace krevního tlaku a udržení koncentrace sodíku a objemu tělesných tekutin. Klíčovou reakcí tohoto systému je přeměna polypeptidu angiotensinogenu na dekapeptid angiotensín I,
AI, s následným štěpením této látky na oktapeptid angiotensín II, AII. Tento peptid účinně působí zúžení cév a napomáhá také uvolnění aldosteronu. Vzhledem ke svým účinkům na tlak hraje AII významnou úlohu při vzniku zvýšeného krevního tlaku a je tedy cílovou látkou pro antihypertensivní léčiva.
Jeden z přístupů při vyhledávání uvedených léčiv je snaha nalézt účinné inhibitory enzymu pro přeměnu angioten_____ ^sinu.^Xento „enzym „mimo„_, jiné =kat.al.yzuj.e,..p.řemšnu„AI„n.a.„AII.,„..,.
Tento přístup se setkal s úspěchem a byla nalezena řada látek, které bylo možno použít k léčení zvýšeného krevního tlaku. Další možný přístup spočívá ve vyhledávání inhibitorů reninu, jde o aspartyl proteázu, která štěpý angiotensinogen na-AI. Vzhledem k tomu, že angiotensinogen je jediný známý přírodní substrát pro renin, je tento přístup žádoucí při vyhledávání potenciálních antihypertensivních látek s jediným způsobem účinku.
Při převádění tohoto přístupu byla věnována velká pozornost tomu, aby byly nalezeny inhibitory reninu, které napodobují přírodní substrát angiotensinu. Rada snah byla soustředěna na konstrukci analogických substrátů s nerozštěpitelnou částí, to znamená, ze by šlo o analog v přechodném stavu, který by ve srovnání s přírodní látkou neobsahoval místo štěpení pro renin, to znamená Leu-Val. V důsledku těchto snah bylo možno identifikovat celou řadu účinných inhibitorů reninu a při klinických zkouškách byla prokázána schopnost těchto látek snižovat krevní tlak a snížit účinnost reninu v krevní plasmě. Souhrnný článek, týkající se inhibitorů reninu je možno nalézt v W. J. Greenlee, Medical Research Reviews, 10, 173, 1990. Avšak další pokrok při získávání ideálních inhibitorů je však brzděn problémy s nízkým vstřebáváním při perorálním podání, sníženou biologickou dostupností některých látek a jejich rychlým vylučováním, zvláště vzhledem k peptidevé povaze zkoumaných inhibitorů. Bylo by tedy zapotřebí nalézt účinný inhibitor reninu se snadným způsobem podávání při dostatečné účinnosti.
Výsledky až dosud známých postupů, které vedly k získání nových inhibitorů reninu se zlepšenými vlastnostmi jsou uvedeny v následujících publikacích:
W. J. Greenlee a další, Evropská patentová přihláška č. 27S 15S zveřejněná 17. srpna 1988,
A. A. Patchett a další, US patentový spis č. 4 839 357 z
13. června 1989,
D. J. Kempf a další, Evropská patentová přihlášky č.
402 646, zveřejněná 19.prosince 1990,
P. D. Williams a další, US patentový spis č. 5 001 113 z
19. března 1991,
H. Heitsch a další, Kanadská patentová přihláška o.
C25 092, zveřejněná 13. března 1991,
W. J. Greenlee a další, US patentový spis č. 5 006 511 z k
?. D. Williafnd, Kanadská patentová přihlášky č. 2 034 524, zveřejněná 20. července 1991,
Η. N. Weller a D. Ξ. Ryono, US patentový spis č. 5 055 455 z 8. října 1991.a
S. H. Rosenberg a další, US patentový spis č. 5 053 208 z
5. · listopadu 1991. - ‘ .
Nyní bylo zjištěno, že některé inhibitory reninu v přechodném stavu, které obsahují ve své struktuře N-(2-oxyethyl)sukeinameylovou skupinu, jsou cennými inhibitory reninu. Mimoto nemají peptidový charakter a jejich poměrně nízká molekulová hmotnost zřejmě příznivě ovlivňuje stálost, vstřebávání a biologickou dostupnost těchto látek. Mimoto jde o inhibitory, které jsou pro renin poměrně specifické·ve srovnání s jinými známými látkami. c
Podstata vynálezu *
Podstatu vynálezu tvoří N-(hydroxyethyl)butandiamidové deriváty obecného vzorce 1
A-N(R1)C(0)CH2(R2)C(0)-3 (1)
A znamená skupinu, obsahující kyslík a volenou z následujících skupin
a) HC-CH(R )CH2, kde R znamená atom vodíku, nižší alkyl·, nižší cykloalkyl, fenyl, benzy1 nebo nesubstitucvaný, monosubstituovaný nebo čisubstituovaný 5- nebo 5-členný heterocyklický kruh (dále bude cznaccván Het), obsahující jeden nebo dva hetercatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž každý ze substituentů se nezávisle volí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina a nižší alkylaminoskupina,
b) H0-CH2CH(R4), kde R4 znamená nižší alkyl, nižší cyklcalkylnižšíalkyl, fenyl (nižší alkyl) nebo alfa-hydroxy· fenylmethyl,
c) HO-CR5(R5)CH2, kde R5 a R6 znamenají nižší alkylové skupiny nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány l,l-(nižší cykloalkandiyl), l,l-(4-hydroxycyklohexandiyl) nebo 1,1-(4-oxocyklchexandiyl), \ c A kde H * a tí o tvoří spolu s l,l-(nižší cyklcd) ε; a ca (nižší alkoxyskupina )-CR~' (R )CH2 , znamenají nižší alkylové zbytký neb atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, alkandiyl), a
e) (nižšíalkyl)-C-(O)CH2> r! znamená atom vodíku, některý ze zbytků ve svrchu uvedeném významu a), b) nebo c), skupinu HC-Alk1-CH2CH2, kde
- Alk^ znamená dvoj vazný alky lov?/ zbytek o 1 až 4 atomech = uhlíku, dále alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, nižší alkyl, monosubstituovaný nižší cykloalkylovou skupinou, fenyl, 2-(nižší alkyl)fenyl, 2-(nižší alkoxy)fenyl, 2-halogenfenyl, 4-(nižší alkyOfenyl, 4-(nižší alkoxy) fenyl, 4-halogenfenyl, (3,4-methylendioxy)fenyl, 1-naftyl,
2-naftyl nebo Het ve svrchu uvedeném významu nebo skupinu
R7R8NC(0)CH2, kde _8
a)
R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a R znamení atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkyl, moneta) suostituovany nizsi cykloalkylovou skupinou, fenyl nebo Ret ve svrchu uvedeném významu nebo
R znamená nižší alkyl a R znamená skupinu
R^R“^N-Alk^, kde R8 a.R^ nazávisle znamenají atom * ?
vodíku nebo nižší alkyl a Alk znamená tívojvazný alkylový zbytek, získaný odstraněním dvou atomů vodíku z různých atomů vodíku nebo uhlovodíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo fí
c) R znamená nižší alkyl a R8 znamená QC(O)(CH„)„, kde 0 znamená piperidinovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou nebo 4-(nižší alkyl)-l-piperazinylovou skupinu' a m znamená celé číslo 1 nebo 2, nebo
8
d) R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsoi vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, thiemorfolinovou nebo 4-(nižší alkyl) -1-piperazir.y—
-------- — lovouskupinu,
R znamená nižší alkyl, (nižší cykloalkyl)methyl nebo
Het-CHj, kde Het má svrchu uvedený význam a B ~ je analog v přechodném stavu, obecného vzorce ^©H^—Zř^kde—^znamená^nizši áíkyl, <’ffrž-š-ř^cyí<rbáTkyř) methyl’ ~benzy í ’ ~ 7 4 -? n i ž š i alkyl)fenyl/methyl, /4-(nižší alkoxyskupina)fenyl/methyl, nebo (4-halogenfenly)methyl a Z znamená nižší alkyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)methyl nebo sku.12 , , „12 pinu C(0)0R7, kde R' obecného vzorce 2 znamená nižší alkyl, zbytek
14 15 kde R znamená nižší alkyl a R a R~ znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, dále /(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio/methyl nebo skupinu CH(CH)R“5, kde R1® znamená nižší alkyl nebo nižší cykloalkyl, za předpokladu, že
1) asymetrický atom uhlíku, nesoucí Ri- má konfiguraci (S),
2) Z znamená nižší alkyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl' methyl nebo zbytek obecného vzorce 2 ve svrchu uvedeném významu, pak asymetrický atom uhlíku, nesoucí hydroxylový zbytek ve skupině Nr’CH(R^'L)CH(OH) má konfiguraci (S),
X 2 1
3) Z znamená skupinu CCOÍOR·1 , kde Ric: znamená nižší alkyl nebo v případě, že Z znamená /(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio/methyl,. pak asymetrický atom uhlíku, který nese hydroxylovou skupinu ve zbytku NHCH(R^)CH(OK) má konfiguraci (R), ___________ __ 1
4) Z znamená skupinu CH(OH)R , kde R znamená nižší alkyl_ nebo nižší cykloalkyl, pak asymetrické atomy uhlíku, nesoucí hydroxylové skupiny ve zbytku NKCH(R“^)CH(OH) a zbytky Z mají konfigurace (R) a (S) a
5) atom uhlíku, na nějž je vázán symbol R , má konfiguraci (R) , s tou výjimkou, že v případě, že 3^ znamená skupinu CH^-Het, kde Het obsahuje atom dusíku v místě spojení a/nebo obsahuje atom síry jako sousední atom vzhledem k místu spojení skupiny Het k methylenové skupině CH~, pak v tomto případe má
--atcm-uhTíkuv^říá^néjž'''je“vázán symbol R2 konfiguraci (S), .
jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce 1, v němž A znamená zbytek s obsahem kyslíku ze skupiny
3
a) . HC-CH(R )CH2, kde R znamená atom vodíku, nižší alkyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl nebo Het ve svrchu uvedeném významu,
4
b) HC-CH2CH(R*’), kde R znamená cyklchexylmethyl, benzyl nebo alfa-hydroxyfenylmethyl,
6 ^6
c) HO-CR (R )CH2, kde R“ a R znamenají nižší alkylové zbytky nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány l,l-(r,ižší cykloalkandiyl), 1,1-(4-hydroxycyklohexandiyl) nebo 1,l-(4-oxocvklohexandiyl),
d) ____(nižší alkoxy)CR^A(R^A)CH2, kde R^A a R^A znamenají nižší alkylové zbytky nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány l,l-(nižší cykloalkandiyl) a
e) (nižší alkyl)-C(0)CH2, _R1 _ znaMe.ná^at om^vodú>k-UT^něk t erý^z^e^žgy ťktr~s^oKsa5Sm-Zkyaá-í--k^uznamu^aýv^bý!iTTeÉŘFTrVsl<upirmViO^Alk1 -CH2CΗ2, kde
Alk^ má svrchu uvedený význam, dále alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, nižší alkyl, monosubstituovaný nižší cykloalkylovou skupinou, fenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl,
4-methcxyfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, (3,4-methylendicxy)fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, Het ve 7 g svrchu uvedeném významu nebo skupinu R ETiC (0) CH^ , kde
8 v w z
a) R znamená nižší alkyl a R je nižší alkyl nebo nižší alkyl, monosubstituovaný fenylovým zbytkem, nebo Het ve svrchu uvedeném významu, nebo λ O 1 O 2
b) R znamená nižší alkyl a R skupinu R'R N-Alk , kde R9 a Η~θ jsou nižší alkylové zbytky a Alk2 má svrchu uvedený význam, nebo
8
c) R je nižší alkyl a R znamená 2-mcrfolin-2-oxoethyl,
2-morfolin-3-oxopropyl nebo 3-(4-metnyl-l-piperazinyl)-3-oxoprcpyl nebo
d) R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nejz jsou vázány pyrrolidinovou, piperidíncvcu, morfclincvou, thiomorfolinovou nebo 4-(nižší alkyl)-1-piperazinylovou skupinu,
R znamená nižší alkyl, (nižší cykloalkyl/methyl, lH-imitíazol-2-ylmethyl, lK-imidazol-4-ylmethyl, (1-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl, 2-thienylmethy1, 2-oxazolylΛ methyl, 4-oxazolylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 4-thiazclylmethyl, (2-methyl-4-thiazolyl)methyl, (2-amino-4-thiazolyl)methyl, /2-(methylamino)-4-thiazolyl/methyl, , 2-py r i dlny1me t hy1 nebo 3 -py r i d i ny 1 me thy 1 a má význam, uvedený svrchu, za předpokladu, že v případě, že A znamená zbytek s obsahem c,A 8A 5A 6A kyslíku, (nižší alkoxy)-CR (R )CH„, kde R a R mají * ’ 1 7 8 svrchu uvedený význam, pak R znamená skupinu R R NC(O)CH_,. 7 *
8 kde R a R mají svrchu uvedený význam, jakož i atíiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
I*
Výhodnější skupinou sloučenin podle vynálezu., jsou .,t?' ··-·· slóůčeniný”o'óecného vzorce 1, v němž A znamená 2-hydroxyethyl·, (R)- nebo (S)-2-hydroxyprcpyl, (R)- nebo (S)-2-cyklohexyl-2-hytíroxyethyl, (R)- nebo (R, S)-2-'nytíroxy-2-f enylethyi, (R)nebo (S)-2-cyklohexyl-l-(hydroxymethyl)ethyl, (R)- nebo (S)-(1-hydroxymethyl)-2-fenylethyl, (IS,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl, 2-hydroxy-2-(2-pyridinyl)ethyl, skupinu HO-CR5(R6)CH2, kde a R5 jsou nižší alkylové zbytky nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 1,1-cyklopetnandiyl,
1.1- cyklohexandiyl, 1,1-cykloheptandiyl, 1,1-cyklooktandiyl,
1.1- (4-oxocyklohexandiyl) nebo 1,1-(4-hydroxycyklohexyndiyl), dále (nižší alkoxy)-CR5A(R5A)CH2, kde R5A a R6A znamenají nižší alkylové zbytky nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 1,1-cyklopentandiyl, 1,1-cyklohexandiyl,' 1,1-cyklcheptandiyl, nebo 1,1-cyklooktandiyl, dále 2-oxcpropyl, 2-oxobutyl nebo 3-methyl-2-oxobutyl, R1 znamená atom vodíku, skupinu 3 3
HO-CH(R )CH_, kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,
HO-CR (R )CH2> kde R5 a R° tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 1,1-cyklohexandiyl nebo 1,1-cykloheptandiylr dále ·
3-hydroxypropyl, methyl, ethyl, propyl, 2-methyIprcpyl, 2-ethyl-__' butyl, l-propyllnrtyrr^-própylpentyl, cyklopropylmethyl, cykle— pentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl, cyklooktylmethyl, benzyl, 2-fenylethyi, 3-fenylprcpyl, /(3,4-methylenčioxy)fenyl/methyl, 1-naftylmethyl, 2-pyrrolylmethyl, lH-imídazol-2-ylmethyl, lH-imidazol-4-ylmethyl, 2-furanylmethyl, (2-methylfenyA)jmethyJ.r_.2-thieny Imsthyl·,—2-oxazolyjumethylrrýý772332ý22ZZ ^^bhdra-zoJ^hm-eXRjriT^prthf- iazolyl)methyl, (4-amino-2-thiazolyl)methyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinylmethyl, 4-^pyridinylmethy 1, 2-pyridinylethyl nebo
S V 8
R R^NC(0)CH2, kde R znamená methyl nebo ethyl a R znamená methyl, ethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-(diethylamino)ethyl nebo Het-ÍCHg) , kde Ket znamená 2-pyrrolyl, 2-thienyl, lK-imidazcl-2-yl, lH-imídazol-4-y 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 2-pyridir.yl, 3-cyr
2-.'uranyl
diny
2-py mcrfolinovcu skupinu. 4-methyl-l-piperaziny1 *7
-lidyl a n znamená celé číslo 1 nebe 2-nebo R' g
methyl a R znamená 3-morfolin-3-oxoprcpyl nebo 7 3 v
-1-piperazinyl)-3-cxcpropyl, nebo R a R tvoří něco znamená
3_(4-methyispclečně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrelidinevou, piperidinovcu, morfolinovou nebo 4-metnyl-l-piperazinylovou sku2 pinu, R znamena propyl, 2-methylpropyl, cyklopropylmethyl, cyklopetnylmethyl, cyklohexylmethyl, lK-imidazol-2-ylmethyl, lH-imidazol-4-ylmethyl, (l-methyl-lH-imidazol-4-yl )nethyl,
2-thienylmethyl, 2-oxazolylmethyl, 4-cxazolylmethy1, 2-thiazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl, (2-methyl-4-thiazolyl)methy1, (2-amino-4-thiazolyl)methyl, /2-(methylamino)-4-thiazolyl./methyl, nebo 3-pyridinylmethyl, a 3 znamená /1(S)-(2-methylpropyl)- 2 (3)-hydrcxy-5-methylhexyl/aminoskupinu, /1(5)-(cyklohexylmethyl )-2(S)-hydroxy-5-methylhexyl/aminoskupinu, /1(S)/ (4-methoxyfenyl )methyl/-2(S J-hydroxy-S^-methylhexyl/aminoskupinu, /1(5)-(cyklohexylmethyl)-2(S)-hydroxy-4-methylpentyl/aminoskup inu, /1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(S)-hydroxy-(3-cyklopropylpropyl)/aminoskupinu, /1(S)-(2-methylpropyl)-2(R), 3 (S) - dihy droxy-5-me thy lhexyl/amine skupinu, /1 (S) - (cyklohexylmethyl) -2(R) , 3( S)-dihydroxy-5-methylhexyl/aminoskupinu, /1-(S)/ (4-methoxyfenyl )methyl/-2(R) ,3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/aminoskupinu, /l(S)-(2-methylpropyl)-2(R),3(S)-dihydrexy- (3 - c yk 1op ropy 1 propyl) Z ami nc skupinu,/1 (S)-( cykl ohexylmethyl)-2 (R). 3 (3)-tíihydroxy- (3-cyklopropylpropy 1) /aminoskupinu, /1 ( S) - ( fenylmethyl)-2(R),3(S)-tíihydroxy-(3-cyklopropylpropyl)/aminoskupinu, /1(S)-/(4-methoxyfenyl)methyl/-2(R),3(S)-dihy droxy- (3-cyklopropylpropyl)/aminoskupinu, /1(S)-(cyklohexylmethyl )-2(R)-hydroxy-3-(1-methy1ethoxy)-3-oxopropyl/aminoskupinu, /1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(S)-hydroxy-2-(1,5,5- trime thy 1-2-oxopy roli din-3 (S) -yl) ethyl/ aminoskupinu nebo /1 (S)-(cyklohexylmethyl )-2(R)-hydroxy-3-/ (1-methyl-lH-tetrazol-
-5-yl)tnio/propyl/aminoskupinu, jakož i adiční seli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Nejvýhodnější skupinu sloučenin podle vvnáletu p ?e_d - _ _ a Sii^w,,,^=^ii^iStavu sioučeniny^cbéchehb' 'vzorce' ϊ7~ν němž A znamená 2-nydroxyethyl, (R)-nebo (S )-2-hydroxypropyl', (R)- nebo (5'-2-cyklohexyl-2-hydroxyethyl, (R)-2-hydroxy-2-fenylethyl, (S)-l-(hytíroxymethyl)-2-fenylethyl, (13,2S)-2-hydrcxy-l-(hydroxymethyl)2-fenylethyl, 2-hydroxy-2-methyIprcpyl, (1-hydroxycyklohexyl)methyl, (1-hydroxycykloheptyl)methyl, (1-hydroxycyklooktyl)methyl, (1-methoxycyklopentyl)methyi, (1-methoxycyklohexyl)methyl, (1-methoxycykloheptyljmethyl, nebo (l-methoxycyklooktyljmethyl, R1 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, 2-methylpropyl, 2-ethylbutyl, 1-propylbutyl, 2-propylpentyl, 2-hydroxyethyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklchexylmethyl, cykloheptylmethy1, cyklooktylmethyl, benzyl, /(3,4-methylendioxyjfenyl/methyl, lH-imidazol-2-ylmethyl, 2-furanylmethyl, (2-methylfenyl)methyl, 2-pyridinylmethyl, 3-pyridinyImethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(dimethýlamino)-2-oxoethyl,
2-/methyl-/2-(2-pyridinyl)ethyl/amino/-2-oxoethyl nebo 2
2-/methyl-/2-(3-pyriainyl)ethyl/amino/-2-oxoethyl, R znamená propyl, cyklopropylmethyl, lH-imidazol-4-ylmethyl, (1-methyl__ m_lÍ*mitLidaz_ol^4^yT)methyiv 2-thienylmethyl, T^oxažólylmethyl,
4-oxazolýlmethyl, 2-thiazolyImethyl, 4-thiazolylmethy1, (2-methyl-4-thiazolyl jmethyl nebo (2-amino-4-thiazolyljmethyl a B znamená /l(S)-(cyklohexylrnethyl)-2(S)-hydroxy-4-methylpentyl/aminoskupinu, /1(S)-(cyklohexyIme thyl)-2(S)-hydroxy- (3-cyklopropylpropyl) / aminoskupinu , _/_1 (S. j.-Lcykl-Ohex^lme^thvlů— hexyImethyl )-2 (R), 3 (S) -dihydroxy-(3-cyklopropylpropyl) / aminoskupinu, /1 (S)-(cyklohexylmethyl)-2(R)-hydroxy-3-(1-methylethoxy)-3-oxopropyl/aminoskupinu nebo /1(3)-(cyklohexylmethyl)-2(S)-hyčroxy-2-(1,5,5-trimethyl-2-oxopyrrolidin-3(S)-yl)ethyl/aminoskupinu nebo adiční soli těchto látek s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek pro léčení zvýšeného krevního tlaku, závislého na reninu, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky přijatelný nosič.
Při použití farmaceutického prostředku podle vynálezu je možno léčit zvýšený krevní tlak, závislý na reninu nebo kongestivní srdeční selhání u savců tak, že se podává ve formě tohoto prostředku účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její adiční seli s kyselinou, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Způsoby pro výrobu sloučenin podle vynálezu, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu budou popsány později.
Podrobný popis jednotlivých provedení
V případě, že jsou pro označení konfigurace určitého zbytku v průběhu přihlášky použity symboly (R) nebo (S), například v případě zbytku R3· ve sloučenině vzorce 1, je toto označení provedeno v souvislosti s konfigurací celé sloučeniny a nikoliv pouze s.ohledem na konfiguraci samotného zbytku.
Pod pojmem Alk3- se rozumí dvojvazný alkylový zbytek, který j ě možno odvodit z p ří mého nebo rozvě tver.ého al if at ického uhlovodíkového řetězce s obsahem jednoho až 4 atomů uhlíku odstraněním dvou vodíkových atomů, jde tedy například o zbytky -CH2~, -CH2CH2~, -CH2CH2CH2~, -CH(CH^)CH2CH2~ nebo -Ch’2CH (C2H5 ) - .
Pod pojmem Alk se v průběhu přihlášky rozumí dvojvazný alkylový zbytek, který vznikne odstraněním dvou vodíkových ;mu z přímého nebo rozvětveného alifatického uhJ vodíku obsahujícího 2 až 6 atomů uhlíku, se odstraní z jiného atomu uhlíku zbytky -Zr.^Z'ř.-CHgCr^C^-» -CH přičemž každý atom vodíku jde tedy například c —~ 3 2S - 2 £v. ? t. _a-. ,m.(.7C~ 2 ). gm.
Pod pojmem nižší alkyl, tak jak se užívá v průběhu přihlášky jako takový, nebo jako část jiného zbytku, se rozumí alkylový zbytek s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl s rozvětveným řetězcem o 3 až 4 atomech uhlíku, jde tedy například o methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl a 1,1-tíimethylethyl.
Pod pojmem alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku se rozumí alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, může tedy jít například o ethyl, butyl, 1-methylpropyl, 1-ethylpropyl, 1-ěthylbutyl, 2-ethyl-2-methylbutyl, 2-ethylbutvl, 1-propylbutyl, 2-propylpentyl, a podobně.
Po.d pojmem nižší cykloalkyl se v průběhu přihlášky samostatně nebo ve spojení s jiným zbytkem rozumí nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, jce tedy například o cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyk-Lohe-x-y-l-y-cykloheprty1 á cykíooIctýL·.
Pod pojmem l,l-(nižší cykloalkandiyl) se rozumí dvojvazný cykloalkylový zbytek, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku a vzniklý odstraněním 2 atomů vodíku na tomtéž atomu uhlíku v odpovídájícím_nas.vcané,m—cykůdíOkém^uhdrovoďákUŤ j-d-e—t-edA^na-uř-í-k-ha-dmzcErlt“!-diyl, 1,1-cykloheptandiyl y-líis-tzaiftctríttbýi , 1, r—cýkiohexan— nebo 1,1-cyklooktandiyl.
Pod pojmem nižší alkoxyskupina se rozumí alkcxylový zbytek s přímým řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku r.ebo rozvětvená alkoxyskupina, obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, jde tedy například o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, p ropc-xyskupinu, l-methylethoxyskupinu, tutoxyskupinu a 1,1-dithylethcxyskupinu. Poslední z uvedených zbytků se obvykle označuje jako terč.butoxyskupina.
Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom chloru, bromu, ‘lucru nebo jodu.
Pod pojmem Het se v průběhu přihlášky rozumí jednovazrý zbytek, odvozený odstraněním atomu vodíku z pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu s obsahem jednoho nebo dvou heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík a síra. Heterocyklický kruh může nést jeden nebo dva substituenty, například nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, amincskupinu nebo nižší alkylamincskupinu. Jako příklady vhodných heterocyklických zbytků, popřípadě substituovaných je možno uvést pyrrolidinovou, tetrahydrofuranovou, thiazolidinovou, pyrrolcvou, lH-imidazolovou, 1-methyl-lri-imidazclovou, pyrazclovou, furanovou, thiofenovou, oxazolovou, isoxazolovou, thiazolovou, 2-methylthiazolovou, 2-aminothiazolovcu, 2-(methyl amino)thiazolovou, piperidinovou, 1-methyi-piperazinovou,
1.4- dioxanovou, morfolinovou, pyridinovou, pyrimidinovou a
2.4- dimethylpyrimidinovou skupinu.
Pojem alfa-hydroxyfenyImethyl v průběhu přihlášky znamená fenylmethylový zbytek s hydroxyskupinou jako substi’t ven tem v me thvl enové č ást i tc-ho to zbvtku . Ce lý zbytek je možno vyjádřit symbolem PhCH(OK).
Pod pojmem vazné činidlo se v průběhu přihlášky rozumí činidlo, jímž je možno uskutečnit vazbu karboxylové skupiny jedné sloučeniny na volnou amir.oskupinu jiné sloučeniny za tvorby amidové vazby a odštěpení molekuly vody. Uváděná či_^_L5—-ničila vyvolají nebo usnadní tuto vazbu aktivací karboxylové skupiny. Řada takových látek a aktivovaných skupin je popsána v učebnicích chemie peptidů, například v publikaci Ξ. Schrcder a K. L. Lubke, The Peptides, εν. 1, Academie -Press-;—New York; ='Ν;Ύ\γΤ965 / átrT 2 až 128 a v publikaci The Peptides? Analysis, Synthesis, Siology, Ξ.-Grass a další, žds. , Academie Press, New York, NY, USA, 1979 - 1987, sv. 1 až 9. Jako příklady vhodných vazných činidel je možno uvést 1,1'-karbonyldiimidazol nebo N.N^-dicyklchexylkarbodiimid. Dalšími příklady použitelných činidel jsou 1-hydroxybenzctriazol v přítomnosti Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimitíu nebo N-ethyl-N*-/(3-dimethylamino)propyl/karbodiimidu. Velmi použitelným a dostupným vazným Činidlem je běžně dodávaný (benzotriazol-l-yloxy) tris-( dime thy lamino) f osf cniumhexaf iuorfosfát, který se užívá jako takový nebo v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu. Dalším velmi užívaným a dostupným vazným činidlem je rovněž běžně dodávaný 2-(lH-benzotriazol“1-yl)-N,Ν,Ν ,N-tetrámethyluroniumtetrafiuerboritan.
Pod pojmem farmaceuticky přijatelný nosič se v průběhu přihlášky rozumí netoxický, obvykle inertní nosič, který je vhodný pro použití společně s účinnou složkou a neovlivní nepříznivě její účinky.
Pod pojmem účinné množství se v průběhu přihlášky rozumí předem stanovené množství účinné látky obecného vzorce 1, které je dostatečné v případě podání savcům ke snížení krevního tlaku.
oy. vy r oby
Obecně je možno sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 připravit známými postupy při použití reakčních podmínek, o nichž je známo, že jsou pro reakční složky vhodné. Popis takových postupů je možno r.alé učebnicích, například v Annual Reports In G - 1990, K. Turnbull a další, Rds., Academie San Diego, CA., USA, 1990 (a předchozí výročn v ceznv-c anic oyntresis « Tr*· C
- * t i. .w · , zprávy), Vcgel
Textbcck Of Practical Crganic Vnemistry, další, Rds., Lcngman Group Limited, Rssex, rumiss a 1986 a The
Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Rds., Academie Press, New York, NY, USA., až 9.
i . Grass a dalst, 1979 - 1987, sv. 1
Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce 1 obsahuj dvě amidové vazby, je vhodným způsobem pro výrobu těchto látek postupná vazba příslušných fragmentů, to znamená prekursorů pro tvorbu amidové vazby.
Společnou vlastností vazby takových fragmentů, která zahrnuje reakci volné aminoskupiny jednoho fragmentu s velnou karboxylovou funkcí druhého fragmentu je ochrana kompetujících reaktivních skupin, v případě že jsou -takové skupiny na fragmentech přítomny. Tuto ochranu je možno uskutečnit použitím známých ochranných' skupin, které zabrání chemické reakci na nežádoucích místech v průběhu vazby a které je pak možno po uskutečnění vazby odstranit za vzniku požadovaného produktu. Ochranné skupiny a prostředky pro jejich odštěpení je možno volit známým způsobem, například podle publikace J. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, .~vydέηί, Jchn Wiley and Sons, Inc.,_New York, NY, USA, 1991, kde je možno nalézt úplný popis ochranných skupin i prostředků pro jejich odštěpení.
Z vhodných postupů pro výrobu sloučenin podle vynálezu postupnou vazbou příslušných fragmentů s ochranou kompetujících reaktivních skupin v případě potřeby je mošno uvést následující postupy:
T-7a) vazba dikarboxylové kyseliny s jednou co nou, obecného vzorce 2 íou skuoi’-C(O)CH
CH(R2)C(O)CH
W‘ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a z
R ma svrchu uvedený význam, s aminem obecného vzorce H-3, v němž B má svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídající chráněné amidokyseliny obecného vzorce 3
W1-C(0)CH2CH(R2)C(0)-3 (3) i 2 kde W, R a B mají svrchu uvedený význam,
b) Tato látka se uvede do reakce s činidlem pro odstraněn: ochranné skupiny za vzniku odpovídající· amidokyseliny obecného vzorce 4
HO-C(0)ch2ch(R2)C(0)-B (4) kde R~ a B mají svrchu uvedený význam a
c) tato amidokyselina se uvede do reakce s aminem obecného vzorce ANH(R^), v němž A a mají svrchu uvedený význam a popřípadě se ze získaného produktu odstraní ochranné.^skupTny. i2-a=vzn‘±kusňb’dpbŤí'3a'jTči_s.l.o.uč-enin-y—ebaenéhro—
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravit také obdobným postupem, který spočívá v tom, že se
d)
A — cu ncu uvede do reakce amin obecného vzorce A.H * mají svrchu uvedený význam, s dikarboxy jedncu ochrannou skupinou, obecného vzor ovou kyselie 5
HO-C(0)CH2CH(R2)C(0)-W2 (5) kde _2 . , , , rt ma svrcnu uvedený vyznám a
W znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, za vzniku odpovídající chráněné amidokyseliny obecného vzorce 6 i
ík i
A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (5)
2 kde A, R , R a W mají svrchu uvedený význam,
e) tato sloučenina se uvede do reakce s činidlem pro odstranění ochranné skupiny za vzniku odpovídající amidokyseliny obecného vzorce 7
A-N(R1)C(O)CK2CK(R2)C(O)-OH (7) i o kde A, R~ a R mají svrchu uvedeny vyznám a
f) tato amidckyselina se uvede do reakce s aminem obecného vzorce H-S, v němž B má svrchu uvedený význam a v případě potřeby se odštěp í ze z í skaň é h o__ p r o duktu_j akákol i v přítomná ochranná skupina za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1.
Je nutno uvést, že ve svrchu uvedených oebcných vzorcích 2 až 7 platí svrchu uvedené předpoklady, týkající se stereo2 o chemie B a R i odpovídajících uhlíkových, atomů.
Jako příklady vhodných ochranných skupin na karboxylevé skupině v předchozích postupech je možno uvést fer.ylmethcxy skupinu (benzyloxyskupinu), (4-nitroíeny1)methoxyskupinu, J-ílucrsnyime;thcxyskupinu=a=;tercvbútCxyskupinu7 Je nutno také uvést, ze jako ccnranncu sxupmu přípravě dikarbexylových kyselin obecných vzorců 2 a S, chráněných na jedné karboxylové skupině je možno použít také 4-substitucvanou 2-cxozolidincvou skupinu, získanou s použitím Evar.scva chirálního pomocného prostředku.
Příslušné výchozí látky obecného vzorce 2 a 5 je možno připravit svrchu uvedenými postupy s požadovanou stereochemií. Pohodlným a snadným postupem pro přípravu těchto látek je stereoselektivní alkylace podle publikace D. A. Evans a další, J. Amer. Chem. Soc., 103, 2127,
Chem.
SI a J. Ame2
1737, 1982. Tento postup je znázorněn následujícím schématem pro výrobu chráněné karboxylové kyseliny obecného ? 1 vzorce 2, v němž R- má svrchu uvedený význam, W znamená terč.butoxyskupinu nebo fenylmethoxyskupinu jako ochrannou skupinu na karboxylové skupině a U znamená l-methylethyl nebo benzyl.
Při tomto -‘postupu se chirální imid vzorce 8 alkylu je terč.butyl-alfa-bromacetátem nebo benzyl-alfa-bromacetátem za vzniku chráněného imidu vzorce 9. Následující reakcí této látky se směsí hydroxidu lithného a peroxidu vodíku se zisk;
dikarboxylová kyselina obecného vzorce 2, chráněna na jedné ? i karboxylové funkci, v níž R~ a VT mají význam, uvedený ve schématu.
Chirální imid vzorce 8 je možno připravit také acylací
Zvansova chirálního pomocného prostředku, (5)-4-(1-methylethyl)-2-oxazolidinonu nebo (S)-4-(fenylmethyl)-2-cxazclidi” o nonu odpovídající kyselinou obecného vzorce R“CH„COOH, v níž ? . ' , , . R ma svrchu uvedeny vyznám nebo prekursorem teto kyseliny, schopným převedení na chirální imid vzorce 9.
Analogický postup je možno použít také pro přípravu dikarboxylové kyseliny obecného vzorce 5, chráněné na jedné karboxvlové funkci.
Jednoduchý a snadný postup spočívá například v tom, že se odstraní ochranná skupina na karboxylové funkci V ze svrchu uvedeného chráněného imidu vzorce 9, čímž se získá požadovaná dikarboxylová kyselina vzorce 5, chráněná na jedné karboxylové funkci. V tomto případě má chirální prostředek, například N-substituovaný 4-(S)-(1-methylethyl)-2-oxazolidinon 2 novou úlohu ochranné skupiny W na karboxylové funkci.
Způsoby pro výrobu dikarbcxylových kyselin vzorců 2 a 5, chráněných na jedné karboxalové skupině budou dále=uvejdeny,=— v příkladcvé^Jásti— ·
Jako aminy obecného vzorce ANHÍR1) je možno užít
a) aminoethanoly,' to znamená aminy uvedeného vzorce, v němž
A znamená zbytek s obsahem kyslíku ze skupiny HO-CH(R°)CH2
HO-CH2CH(R4) a HG-CR5(R6)CH2, kde R3, R4, R5 a R6 mají svrchu uvedený význam a R^ má rovněž svrchu uvedený význam
b ) alkoxyaminy obecného vzorce ANHÍR3-), v němž A znamen zbytek s obsahem atomu kyslíku, (nižší alkoxy)-CP. (ROrt)CH3, kde R i d
5A taji svrcnu uvedeny význam a ?J má rovněž svrchu uvedený význam, a . .
c) aminoketcny,- to znamená aminy uvedeného obecného vzorce, v němž A znamená (nižší alkyl)-C(Q)CH? a 1 a
R má svrchu uvedený význam.
Svrchu uvedené aminoethanoly jsou známé látky nebo je možno je připravit běžnými postupy pro výrobu beta-aminoalkoholů, například aminolýza epoxidů je popsána v publikacích L. Ξ. Overman a L. A. Flippin, Tetrahedron Lett., 22, 195, 19S1 a M. Chini a další, Tetrahedron Lett., 31, 4661, 199G, reduktivní aminace byla popsána v publikaci S. G. Wilkinson v Comprehensive Organic Chemistry, D. Bartoň a E. D. Ollis, Eds., Pergamon Press, Oxford, UK, sv. 2, str. 3 až 11, 1979. Typické postupy pro přípravu různých aminů svrchu uvedeného obecného vzorce budou popsány v příkladové části.
Uvedené alkoxyalkylaminy je možno připravit způsoby, které jsou známy pro výrobu beta-alkoxyalkylaminů, například O-alkylací svrchu uvedených beta-aminoalkoholů nebo jejich odpovídáj ících derivátů,_chráněných—na—am-i-noskupině' napřikTao terč.butyloxykarbonylovou skupinou (Boc).
Specifickou skupinou alkoxyalkylaminů jsou aminy obecného vzorce (nižší alkoxy)-CR5AR6ACH3N(R1)H, v němž RcA a RtA mají svrchu uvedený význam a R znamená skupinu R ,Η^ΝΟΧ,Ο,ΙΟΗ^.^ =k-de—R^^a^R^majJ‘íssS^chAl~úveLdaDÍř_yýgn.am-i—-A-m-i-nv^trrrrožrtsotAÍOu^ms^G —noú^by^tT-prěměněny svrchu uvedenými postupy na výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená (nižší alkoxy)* 5 A 6 A 1 7 8
-CR“‘ R 0Η? a R znamená skupinu R R°NC(O)CH_ ve svrchu uvede, > 2 , d nem významu a R a B mají svrchu uvedený význam. Praktický způsob pro výrobu této skupiny alkoxyalkylaminu zahrnuj* kondenzaci beta-alkoxyaminu obecného vzore
-iizsi alkoxy/,5A ,6A
-CR^E^-CK-iNn^, v němž R'“ a R'' mají svrchu uvedeny vyznám působením brcmacetátu, hydrolýzou připraveného Boc-derivátu kondenzačního produktu za vzniku odpovídající kyseliny vzorce (nižší alkoxy)-CR5AR6ACH9N(Boc)CH9C(0)CH s následnou vazbou zť ťť 7 g této kyseliny na příslušný amin obecného vzorce R R NH, v němž R a R mají svrchu uvedený význam za vzniku požadovaného alkoxyalkylaminu po odstranění ochranné skupiny Boc. Způsob výroby této skupiny alkoxyalkylaminu uvedeným způsobem .je uveden v příkladu 1K v příkladové části.
Svrchu uvedené aminoketony jsou známé látky nebo je možno je získat známými postupy. Je například možno příslušný Bóc-chráněný derivát acetaldehydu, (O)CKN(terč.butyloxykarbcnyl)R~ uvést do reakce s příslušným Grignardovým činidlem obecného vzorce A-Mg-X, kde A je nižší alkyl a X je atom bromu nebo chloru za vzniku odpovídajícího sekundárního alkoholu požadovaného aminoketonu. Následnou oxidací tohoto sekundárníh alkoholu se získá požadovaný aminoketori. Typický způsob výroby takového aminoketonu bude dále popsán v příkladu 1L.
A.miny obecného vzorce H-B, v němž B má svrchu uvedený význam, jsou známé látky, které byly popsány K. Takano a další Evropská patentová přihláška č. 281 316, zveřejněná 7. září 1988, J. R. Lily a další, US patentový spis č. 4 845 079 ze
4. července 1989, B. Quirico a další, Evropská patentová přihláška č. 332 008, zveře jněná 13. září 1989, K. Hemmi a další, US patentový spis č.‘4 953 530, ze 16. října 1990, P. D. Williams a další, J. Med. Chem., 34, 887, 1991 a F. Matsuda a další, Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 360, 1992.
V případě, že huje zbytek bazické určitá sloučenina obecného vzorce 1 cbsapovahy, je možno tuto látku připravit ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Jako příklady takových solí mohou být soli s organickými kyselinami, například s kyselinou octovou, mléčnou, jantarovou, benzoovou, salicylovou, methansulfonovou nebo_p-toluer.sulfpr.cvou., a—také-^s polymerhími kyselinami , například s kyselinou tříslovcu nebo s karboxymetnylcelulosou, může vsak jít také o soli s anorganickými kyselinami, například s halogenovodíkcvými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou. V případě potřeby je možno převést určitou adiční sůl s kyselinou na jinou adiční sůl s kyselinou, například na netoxickou, farmaceuticky přijatelnou sůl působením vhodné iontcměničové pryskyřice podle publikace R. A. Soissonnas a další, Helv. Chim. Acta, 43, 1849,-1960.
Obecně je možno uvést, že farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce 1 jsou biologicky plně ekvivalentní volným peptidům.
Siologická účinnost
Sloučeniny obecného vzorce 1 mají schopnost způsobit inhibicí účinnosti reninu. Tuto účinnost a specifičnost sloučenin podle vynálezu pro tento enzym je možno p_ro>káz-a-t—př-i-stan;dsrďnícřFfarmakologických zkouškách, tak jak byly popsány například v publikaci Biochem. Biophys. Res. Comm., 143, 44, 1987.
Inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu pro renin y byla i η , v i tro. putek áz án a=př-i^z k ou š kábh^nrá^kbhcéřTt _ ~ y—krevn £ p χ = nmc, j &k· · bu d e ·' d áf e' po p s án o v příkladové části, například v příkladu 6.
Primáti js'oů výhodnou skupinou živočichů pro průkaz účinnosti inhibitorů reninu in vivo vzhledem k tomu, že existuje podstatná homologie řetězce reninu člověka a primátů, například paviánů nebo opic cynomolgus a kosman. V této souvislosti je možno uvést, že sloučeniny podle vyn.áZ
významný účinek na snížení krevního tlaku při nitrožilním nebo percrálním podání opicím cyncmolgus s nedostatkem sodíku, předem ošetřeným 18 hodin před podáním sloučenin podle vynálezu nitrcžilní injekcí furosemídu v dávce 2,5 mg/kg ke stimulaci sekrece endogenního reninu.
Podle výsledků provedených zkoušek jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro diagnostiku, profylaxi a léčení zvýšeného krevního tlaku, spojeného s reninem u ssavců, včetně člověka, primátů, koní a psu. Tyto látky je také možno užít k léčení kor.gestivního srdečního selhání u ssavců včetně člověka, primátů, koní a psů. Při léčení srdečního selhání je možno uvedené látky podávat perorálně nebo parenterálně v nosném prostředí, tvořeném jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů, jejichž podíl se stanová podle rozpustnosti a chemické povahy použitých látek v závislosti na způsobu podání a podobně. V případě perorálního podání je sloučeniny podle vynálezu možno zpracovat na lékové formy s obsahem jednotlivé dávky, například na kapsle nebo tablety, obsahující předem určené množství sloučeniny v rozmezí 25 až 250 mg spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
V případě parenterálního podání je možno sloučeniny vzorce 1_ podávat ve formě nitrožilní, podkožní nebo nitrosvalové injekce spolu s farmaceutickypřijatéIným-prostředím^.nebo nosičem. V případě injekčního podání je výhodné použít sloučeniny podle vynálezu ve formě rozteku ve sterilním vodném nosném prostředí, které může kromě sloučenin podle vynálezu obsahovat ještě další rozpuštěné látky, například pufry nebo konzervační látky, mimoto může být obsaženo ještě
- 25 -dcscatečné množství solí,, přijatelných z far: hlediska nebo dostatečné množství glukosy tal· ný roztek byl isotonický.
eu*
a.
ckého vý led·>
^.^^^.Vhodná - nosná’· prostřědr“nebó_ nosiče p ro svrchu uvedené ty.py farmaceutických prostředků je možno nalézt ve standardních farmaceutických příručkách, například v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 1S. vydání, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990.
Dávky sloučenin podle vynálezu se budou měnit v závislosti na způsobu podání a na zvoleném typu účinné látky. Mimoto budou dávky sloučenin podle vynálezu podstatně závislé na věku, hmotnosti a zdravotním stavu nemocného. Obvykle bude léčení zahájeno podáváním malých dávek, které jsou podstatně nižší než optimální dávky sloučenin podle vynálezu. Pak bude dávka pomalu zvyšována tak dlouho, až bude dosaženo za daných podmínek optimálního účinku. Obecně je možno uvést že sloučeniny podle vynálezu by měly být podávány v dávkách, které budou dostatečné pro snížení krevního tlaku, aniž by současně docházelo k jakýmkoliv škodlivým nebo nežádoucím vedlejším účinkům.
V příp_a_d.ě—peňorá-l-n-rho podání janňozňo sloučeniny podle vynálezu podávat v dávkách 1,0 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den, výhodné rozmezí dávek je 1,0 až 30 mg/kg tělesné hmot nosti a den.
Pokud jde o systemické podáván/!&je^m.oXn.o^siouaenfny— ^obeanTéhďj^zbrč^ZLpO-dsy^t^v— —telesné hmotnosti za den, přestože může dojít k různým odchylkám v závislosti na svrchu uvedených faktorech, které mohou dávkování ovlivnit. Za běžných podmínek je pro dosažení uspo26
kcjivých výsledků vhodné podávat dávky v rozmezí 0,1 až mg na kg tělesné hmotnosti za den.
světleno následujíjsou uvedeny ve v 'pro reztokv ή sou . NMP-spektra byla MHz nebo 400 MHz hodnotami pro spek. Koncentrace pro sloučeniny na
Praktické provedení vynálezu bude o čími příklady. Teploty v příkladové části srních Celsia. Procentuální údaje a poměr zaleženy na objemu, není-li uvedeno jinak zaznamenávána na spektrometru Bruker 200 (hodnota 400 MHz je obvykle uvedena před trum). Chemické posuny jsou uváděny v ppm optickou otáčivost jsou uvedeny v gramech 100 ml roztoku.
V průběhu příkladové části budou ky: Boc = terč.butyloxykarbonyl, BOP.PF -lycxy) tris (dimethylamino)fosfoniumhexa = methylendíchlorid, DMA? = 4-(dimethyl užity následující zkratc = (benzotriazol-16 fluorfcsfát, CH2C12 = amino)pyridin, DIPZA = diisopropylethylamin, DMF = dimethylformamid, ZtOH = ethanol, BtCAc = ethylacetát, Et2O = diethylether, FA3/MS = hmotová spektrometrie při bombardování rychlými atomy, MeOH = = methanol, TFA. = kyselina trifluoroctová, THF = tetrahyčrcfursn, tle = chromatografie na tenké vrstvě.
-27- .
Příklady orovedení vvnálezu
---- 1
Příklad ? říό ravá' ámihce thano 1 cvých me zip roduktů
A: 1—/ {cyklohexylmethyl)amino/-2-methyl-2-propanol
Do roztoku 0,2 g, 2,77 mmol isobutylenoxídu ve 2 mi bezvodého acetonitrilu se přidá 0,29 g, 2,77 mmol chloristanu líthného. Po dokonalém rozpuštění pevného podílu se přidá 0,33 ml, 2,77 mmol (cyklohexylmethyl)aminu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti (20 až 22 °C). Po ředění 25 ml diethyletheru se směs promyje 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 385 mg výsledného aminoethanolového derivátu o výtěžku 75 %.
^í-S-NMR (CDClg): 2,51 (s, 3H), 2,48 (s, IH), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,50 - 1,08 (m, 6H), 1,16 (s, 6H), 1,00 - 0,78 (dt,
J = 2,2 Hz, 11,8 Hz, 2K). '
POZOR.’ Cnloristan lithný je sklné oxidačj}í__čini.dl-O_a—pno-tose„uvádí—možnosťexploze (podle R. A. Silva, Chem. Eng, News, 1992, 70, (51), 2.). Ačkoliv při uvedeném postupu nedošlo k tomuto nežádoucímu jevu, je nutné, aby reakce probíhala s bezpečnostními kryty a v menším měřítku. Metoda podle D. ?. Getmana a dalších, a A. X. Ghoshe a dalších, uvedená v J.
Med. Chem ._^_36, _199%._^s.t.ixMM.2-.g-8«»a-»2'9t2**b,et2'dg'S?Tě*tea~ě75!Lulvg.ž; righ,nazuj:e—meťto-dri—
Při teplotě místnosti se míchá roztok 0,7 ml·, 8,32 mmol isobutylenoxídu a 0,75 ml, 5,54 mmol cyklohexylmethyl)aminu ve 2,5 ml absolutního ethanolu po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí po absorpci na sloupec silikagelu rychlou chronatografi aoetátem. Vznikne 641 mg výsledného amincei tu jako bezbarvého oleje o výtěžku 62 %.
při eluci ethylanolcvého derivá1 - / (me t hy 1 am i n o) me t hy 1 / c y k 1 c h e x ar. c 1
V silnostěnné skleněné zkumavce se na chlazený roztok o teplotě 0 °C 2,0 g, 17,8 mmol l-cxaspirc/2,5/cktan, jehož syntéza je popsána Ξ. J. Coreyem a M. Chaykcvskym v Org. Syn. Coli., sv. V, 755, 1973, ve 30 ml tomuenu působí v přebytku plynným methylaminem. Zkumavka byla evakuována, uzavřena a pak pod bezpečnostním krytem připravena na teplotu 120 °C a při této teplotě zahřívána tři dny. Zkumavka se zchladila a obsah se odstranil. Těkavé látky se z obsahu odstraní odpařováním za sníženého tlaku za vzniku 2,25 g bezbarvého oleje výsledného aminoeťnar.olcvého derivátu o výtěžku 96 %.
Ή-NMR (CSClO: 2,51 (s, 2H) , 2,45 (s, 3H), 2,40 - 2,20 (širo?·
ký i m, 2K)
C : (R)
Do
(R)-2-aminc-l-fenylethancl
7,5 ml bezvodého methylenchloridu se při teplotě místnosti pc kapkách během 3 minut přidá 1,25 ml, 2,5 mmol 2 M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Směs se míchá 30 minut a pak se během 3 ’ mi nu t - p ři-d á-=-r o-z tok-=2 8 4,,m ik rol. i,t r ů.,. i (R) - s ty renoxidu ve 3 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se 18 hodin míchá. Přidáním 2 ml, 12 mmol 6 M vodného roztoku hydroxidu sodného proběhne hydrolýza hlinitanu. Vzniklá směs dvou fází se energicky míchá 2 hodiny. Fo oddělení organické fáze se vodná fáze extrahuje dvakrát 10 ml methylenchloridem. Organické podíly se sloučí, promyjí 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 512 mg bledě žluté pevr.é látky. Po absorpci na sloupec silikagelu se pevná látka čistí chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru objemů 1:1, Vznikne 117 mg (P)-2-/( f enylmethy 1') amino/-1-fenylethanolu s výtěžkem 20 %. Na s m ě s 5 0 mg,_JQ? .2 2. mmol‘ťšto”'sloučeniny a 10 mg hydroxidu paladia na aktivním uhlí s koncentrací 10 % objemových ve 2 mi mechyihydroxidu se působí plynným vodíkem pod tlakem 1 MPa 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a filtr se promyje methanolem Filtrát a promývací podíly se sloučí a odpařují se za sníženého tlaku za vzniku 29 mg bledě žluté pevné látky (P)-2-amino— 1—fenylethanolu o výtěžku 96 %.
1H-NMP. (400 MHz, CDClg): 7,38 - 7,26 (m, 5H), 4,67 (dd,
J =3,9 Hz, 7,8 Hz, 1H) , 3,03 (dd, J =3, 6 Hz, 12,6 Hz, 1H),
2,85 (dd, J = 7,8 Hz, 12. ,8 Hz, 1H), 1,87 (široký s, 3H).
Tento bez dalšího aminoethanol čištění. se použije pro d Íalší- postup syntézy
D: 1-//(fenylmethyDamino/methyl/cyklohexanol
Do chladného roztoku 1,65 g, 10 mmol 1-(amincmethyl)cyklohexanolhydrochloritíu ve 40 ml bezvodého m e t h an o l_u_,.O—t eo--— _________ o„-------„-, lote 0 u se postupné přidá 1,2 ml, 10 mmol benzaldehydu a 1,51 g, 24 mmol kyanohydroborátu sodného (NaSH^CN) . Po jedné hodině míchá se reakční směs vlije do 100 ml vody a přidáním 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného se pH vzniklé reakční směsí přivede na hodnotu pH 11. Směs se třikrát extrahuje 50 ml^die/thyiLes-terem^SlfOuoené^dfethyl^sťe^^^e^^TaSJ^SZZcZyůZZ;kirá-t^c-x-P-rahu^í”20^mI”±^MiiiVbd'ného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodné extrakty sé nejprve promyjí 30 ml diethyletherem, přidáním 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného se upraví na pH 10 a pak se extrahují třikrár 50 ml diethyletherem. Sloučené diethyletherové extrakty se promyjí nasyceným rozockem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpařují se za sníženého tlaku dc sucha. Po absorpci na sloupec silikagelu se vzniklý zbytek čistí chromatografií při eluci ethylacetátem za vzniku 1,5 g výsledného aminoethanolového derivátu s výtěžkem S9 %.
(CDC1,): 7,31 (s, 5H) , 3,83 (s, 2H) , 2,56 (s, 2H) ,
1,75 - 1,20 (m, 12H).
Ξ: N,N-dimethyl-2-//(1-hydroxycyklchexyl)methyl/amino/acetamid
Do chlazeného roztoku 2,0 g, 12,1 mmol l-{aminomethyl)cyklohexanolhydrochlóridu v 5 ml methanolu, chlazeného na teplotu 0 °C se přidá 2,0 g, 12,1 mmol 2-brom-N,N-dimethylacetamidu a pak se po kapkách přidá 2,51 ml, 34 mmol triethylaminu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, zředí se 10 ml 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasyceným roztokem chloridu sodného. Po extrakci 3 x 20 ml ethylacetátem se sloučené ethylacetátové extrakty promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se dosucha za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí po absorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci smě sí ethanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 3. Vzniklo 0,57 g výsledného aminoethanolového derivátu s výtěžkem 22 %.
1..
H-NMR (DMSO-d„): 4,05 (široký s, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,S9 O (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,39 (s, 2K), 1,60-1,10 (m, 1H).
---31 F: 1-///(3,4-methylendioxyfenyl)methy 1/amine/methy1/cyklchexanol
Sloučenina se vyrobí podle postupu uvedeného v čás(CDClg): 6,85 (s, IH), 6,76 (s, 2H),‘ 5,94 (s, 2H) ,
3.76 (s, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,40-2,10 (široký m, 2H) ,
1.77 -1,20 (m, 10H).
G: 1-//(3-pyridinylmethyl) amino/me tnyl/cyklohexanol
Tato sloučenina se vyrobí podle postupu uvedeného v části D. Čistí se její Boc derivát (Boc2, NaOH, THF-HgO).
1H-NMR (400 MHz, CDClg): 8,50 (t, 2H), 7,66 - 7,50 (m, IH) ,
7,30 - 7,26 (m, IH), 4,72 - 4,50 (m, 2H), 3,33 - 3,12 (m,
2H), 1,65 - 1,14 (m, 1K), 1,40 (s, 9K).
Z tohoto Boc derivátu se odstraní.jeho ochranné skupiny se směsí 5 M kyseliny chlorovodíkové a 1,4-dioxanu. Vznikl výsledný aminoethanolový derivát, který se bez dalšího čištění použije v dalším postupu syntézy.
l-///2-(2-pyridiny 1) ethyl/amino/me thyl/cyklohexanol
Tato sloučenina se vyrobí podle postupu uvedeného v části A. Čistí se její Boc derivát (Boc2> NaOH, THF-HgO).
;frnr·' ’3Z ·
77. -a _
-=~4f
IH)., 7,25 - 7,10 (m, 2H) , 4,45
4^ ZT™ 1^)7^7764-(^7^
- 4,05 (široký s, IH),
7,3 Hz, 3,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,03 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,75 - l,'10 (m, 10H), 1,40 (s, 9H).
Z tohoto Boc derivátu se jeho ochranné skupiny odstraní reakcí se směsí 5 M kyseliny chlorovodíkové a 1,4-dioxanu.
Vznikl výsledný aminoethanolový derivát, šíhc- čištění použije v dalším postupu sy kterv se bez dal1-//(2-hydroxyethyl)aminc/methyl/cykl :cl
Tai části A.
o sloučenina se vyrobí podle postupu uvedeného v Čistí se její Soc derivát (Boc^, N&Cr., .
1H-NMR (DMSO-dc): 4,55 - 4,10 (široký s, 2H), 3,50 (t, 2H), O
3,44 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 1,50 - 1,13 (m, 10H), 1,35 (s,
Z tohoto Boc derivátu se jeho ochranné skupiny odstraní reakcí se směsí 5 M kyseliny chlorovodíkové a 1,4-dioxanu. Vznikl výsledný aminoethanolový derivát, který se bez dalšího Čištění použije v dalším postupu syntézy.
J : 2-//(l-hyčrcxycykloheptyl)methyl/amino/-N-methyl-1-N-/2-(2-pyridinyl)eťnyl/acetamid ·
Tato sloučenina se vyrobí podle postupu uvedeného v části A, za použití l-oxaspiro/2.5/oktanu, jehož syntéza je popsána E. J. Coreyem a M. Chaykovskym (viz část B) a 2-amino-N-methyl-N-/2-(2-puridinylethyl/acetamidu jako výchozí sloučeniny.
—· 1H-NMR (DMSO-dg): 8,49 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 4,37 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 3,50 - 3,31 (m,
2K), 2,96 - 2,88 (m, 2H), 2,85 a 2,82 (s, 3H), 1,95 - 1,80 (široký m, 1H), 1,45 - 0,95 (m, 13H).
K: 2-//(1-methoxycyklohexyl)methyl/amino/-N-netkyl-N-/ 2-(2-pyridinyl)ethyl/acetamid (příklad alkoxyalkylansinu o obecném vzorci ΑΠΗ (?.))
Do roztoku chlazeného na teplotu 0 c0 s obsahem 0,49 ml, 2,1 mmol benzylbromacetátu v 6,4 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,54 ml, 3,9 mmol triethylaminu a 0,37 g, 2,53 mmol l-methoxycyklohexanmethanaminu, jehož syntéza je popsána N. J. Leonardem a K. Jannem, J. Am. Chem. Soc., 84, 4806. 1962. Vzniklá reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přidání 1,6 ml vody a pak 3,22 ml hydrogenuhličitanu sodného a 0,79 g, 3,61 mmol di-terc.butylbikarbonátu se vzniklá reakční směs energicky míchá 24 hodiny. Směs se zředí 25 ml vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Vznikne 1,25 g benzylesterů kyseliny 2-(terč .butyloxykarbonyl- / (l-methcxycyklohexyl)methyl/amino/octové.
Ve 25 ml směsi tetrahydrofuranu a’vody v poměru 3 : 2 se rozpustí 1,25 g vzniklého esteru. Po přidání 0,30 g,
12,9 mmol hydroxidu lithnéno se směs míchá 20 hodin při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Do vzniklého zbytku se přidá 13 ml vody, vzniklý roztok se promyje ethylacetátem a přidáním 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se upraví na kyslé pH roztoku. Po extrakci třikrát ethylacetátem se sloučené ethylacetátové extrakty promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným
...... — ======s=====t^?=-=k y s e-liny^ 2=/t erc ťíjaty ToxykářPbhy 1^7T I-me' tfióxýčýkTo hexyTT-J methyl/amino/octové o výtěžku 72 % (z 1-methoxycyklohexanměthaminu).
1H-NMR (CDC13): 4,04 (s, 0,6 Η), 3,94 (s, 1,4 K), 3,41 (s,
1,4 H), 3,35 (s, 0,6 Η), 3,23 (s, 1,9 Η) , 3,18 (s, 1,1 Η),
1,78 - 1,22 (m, 20 H).
FA3 hmotové spektrum: m/z, 3C2 (M + H) .
Do roztoku 0,28 ml, 2,1 mmol M-methyl-2-(2-pyridinyl)ethar.aminu se přidá 0,75 ml, 4,1 mmol DZP3A, 0,56 g, 1,5 mmol kyseliny 2-( terč .butylcxykarbcnyl-/ (1-methoxycyklohexyl )metnyi,· amino/octové a 0,51 g, 2,1 mmol BOP.PFg. Reakční směs se 15 hodin míchá při teplete místnosti a pak se přidá ethylacetát. Vzniklý roztok se postupně promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se po absorpci na'sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru objemů 1:1. Vznikne Bod derivát požadovaného alkoxyaminu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím postupu syntézy.
(CDClg): 8,52 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 4,18 - 4,05 (m, 2H;, 3,8 - 3,6 (m, 2H), 3,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,13 - ·2,87 (m, 7H), 2,66 (d, J = 1,1 Hz, 1,5H), 2,62 (d, J = 1,5 Hz, 1,5H), 1,75 1,20 (m, 17H).
FA3 hmotové spektrum: m/z: 420 (Μ + H) ' .
Z tohoto derivátu jsou odstraněny ochranné skupiny směsí 5 M kyseliny chlorovodíkové, a 1,4-dioxanu za vzniku požadované h c al k oxy am inu, * k t e rý s e b e z d al š í ho č i š těnípcuži je v následujícím postupu syntézy.
L: 1—/(cyklohexylmethyl)amino/-2-butanon (příklad aminoketonu o obecném vzorci ANH(R^))
a) Do chlazeného roztoku 2,51 g, 20 mmol hydrochloridu methylesteru glycinu v 30 ml methanolu o teplotě 0 °C se přidá 880 mg, 14 mmol kyanhytírcbcrátu sečného, a pak se přidá během 5 minut po kapkách 2,42 ml, 20 mmol cyklchexankarboxaldehydu. Směs se přivede na teplotu místnosti a míchá se dvě hp di ny: Postup n ě,_p e=d.o, .^směs i ,.__.p ři dá-40.„. ml^Pe t r ahy d rp.f uranu 30 ml nasyceného vodného...roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 4,36 g, 20 mmol di-terc.butylhydrcgenuhliČitanu. Vzniklá směs se energicky dvě hodiny míchá a pak se zředí ethylacetátem. Organický podíl se oddělí, promyje třikrát vodou a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Vzniklý zbytek jako olej se Čistí po absorpci na sloupec silikagelu chromatografií při elucí směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3. Vznikne 4,56 g methylesteru kyseliny 2-/N- terč-butylcxykarbonyl-N-(cyklohexylmethy1)amino/octové jako bezbarvý olej o výtěžku 80 %.
''H-NMR (CDClg) (směs rotamerů v poměru přibližně 1:1):
3,54 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,725 a 3,721 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 6,2 Hz, 7,1 Hz, 2H), 1,75 - 1,55 (široký m, 6H),
1,46 a 1,41 (s, 9H), 1,40 - 1,05 (fn, 3H) , 1,02 - 0,75 (široký m, 2H).
b)
Roztok 1,43 g, 5 mmol methylesteru kyseliny 2-/N-terc.butyloxykarbonyl-N-(cykllohexylmethyl)amino/octové ve 30 ml toluenu se chladí na teplotu -78 °C. Do zchlazeného roztoku se během 5 minut přidá 3,7 ml, 5,5 mmol 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Při stejné teplotě se reakční směs míchá 1,5 hodiny, a pak se reakce ukončí přidáním n ěkoÁbirka^kap ek-me thancTuv^Pak^se^přx dě^na^y c+e nýsvo aný^rozt cic PhiPri'du‘'amonnénol Směs se přivede na tepl^otu^Thistnosti' á ředí se 50 ml vodou. Organický podíl se dekantuje a vodný podíl se třikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické podíly se promyjí jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se do sucha za sní zeného tlaku. Vznikne 1,29 g 2-/N-terc.butyloxykarbcny1-H-(cyklchexylmethyl)amino/acetaldehydu jako bezbarvý olej.
c) Roztek 1,29 g sloučeniny připravené v části b) ve 30 mi ?HF se zchladí na teplotu -20 °C. Do chlazeného roztoku se přidá 7,5 ml, 15 mmol činidla, 2 M rozteku isoprcpylchloridu hořečnatého v diethyletheru. Směs se 1,5 hodiny míchá při teplete -20 °C a reakce se zastaví přidáním 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 100 ml vody. Vzniklá reakční směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem, extrakty se promyjí jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Vznikne 1,30 g bezbarvého oleje sekundárního alkoholu požadovaného aminoketonu. Olej se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a do rozteku se přidá 2 g práškového molekulárního síta o velikosti ok 4 A, S79 g, 7,5 mmol N-methylmorfolin-N-oxidu a SS mg, 0,25 mmol perruthenátu tetrapropylamonného. Směs se míchá 3 hodiny, filtruje se přes infusoriovou hlinku, filtrát se zahustí do sucha za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v ethylacetátu Roztok se jedenkrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Vzniklý černý zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 22 za vzniku 441 mg bezbarvého oleje Bcc derivátu požadovaného aminoketonu o výtěžku 29 % (z methylesteru části a) tohoto příkladu). Ochranné skupiny Boc derivátu _byly odděleny podle obvyklého postupu za vzniku výsledného aminoketonu. ””””.
Příklad 2 o
Příprava aminokyselin obecného vzorce HO-C(0)CH^CHCR~)C(0)-3 (obecný vzorec číslo 4)
Kyselina 3(R)-cyklopropylmethyl)-4-//1(S'-(cyklohexy1methyl)-2 (R) ,3 ( S)-dihydroxy-5-rr.e thyIhexy 1/amino/-4-oxcbutanová ^^^=-=a)-3- (3-cykToprbpýl-Tttdxoprcpy í) -4(S)-(1-methylethyl) -2-oxazolidinon
Do chlazeného roztoku o teplotě 0 °C 12,3 ml, 120 mmol kyseliny 4-pentenové a 15,4 ml, 140 mmol N-methylmcrfolinu se přidá během 5 minut v atmosféře dusíku 14,8 ml, 120 mmol pivaloylchloridu. Směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C. Vznikne směsný anhydrid. Mezitím se připraví druhý roztok: do míchaného roztoku o teplotě -78 °C, 12,9 f, 100 mmol (S)-4-(l-methylethyl)-2-oxazolidinonu, jehož příprava je popsána L. N. Pridgenem a dalšími, J. Org. Chem., 54, 3231, 1989, ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá během 45 minut po kapkách v atmosféře dusíku 71 ml, 100 mmol 1,4 M roztoku butyllithia v hexanu. (Upozornění: Míchání se provádí míchadlem). Po 15 minutách míchání při teplotě -78 °C se do míchaného roztoku přidá během 20 minut kanylou druhý roztok. Do směsi se přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se směs ředí 300 ml vody organický podíl se oddělí a vodný podíl se třikrát extrahuje ethy1ac e t át e.m.—Sloučené—organicképodílysesušínad síranem sodným a odpařují se do sucha za sníženého tlaku. Vznikne 4(S)-(1-methylethyl)-3-(l-oxo-4-pentenyl)-2-oxazolidinon jako olej.
Tento olej se rozpustí ve 175
O C a do chlazeného roztoku se přidá 112 mg, 0,5 mmol octanu paladnatého. Po energickém probublávání a jeho vymizení se prida 112 mg, 0,5 mmol octanu paladnatého a 175 ml diethyletherového rozteku v diazomethanu. Po odeznění energického probublávání se přidá ještě dvakrát stejné množství octanu paladnatého a diethylethercvého roztoku v diazomethanu do konečného množství diazomethanového roztoku 700 ml. Směs se filtruje přes infuscricvou hlinku. Filtrát se sníženého tlaku a vzniklý zbytek, jako olej, na sloupec silikagelu čistí chromatografií př ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4. Podest při 6,65 k?a) vznikne 20,0 g N-(3-cyklcpropyl -2-oxazolidinonový derivát o výtěžku 89 %.
zahusti za se po absorpo i i eluci směsí iláci (100 °C -1-oxopropyl)-
^K-NMR (CDClg): 4,41 (komplex m, 1H), 4, 28 (d, J = 9,1 Hz,
1H), 4,20 (dd, J = 3,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,36
(m, 1H), 1,55 (q, J = 7,3 Hz,‘2H), 0,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H),
0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,89 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,08
(m, 2H).
b) 3-/4-terc.butoxy-1,4-dioxo-2(R)-(cyklcpropyImethyl)butyl/-4( S) - (1-methylethyl)-2-oxazolidir.on
Do chlazeného roztoku 15,0 ml, 106 mmol diisopropyl- .. aminu ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu o teplotě 0 °C se během 20 minut přidá 70,0 ml, 97,6 mmol 1,4 M roztoku butyllithia v hexanu. Po 15 minutách míchání při teplotě 0 0 se roztok zchladí na teplotu -78 °C a do roztoku se přidá během 45 minut 20,0 g, 88,8 mmol N-(3-cyklopropyl-l-oxopropyl)oxazolidinonu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu =^hodípu.při teplotě -78 cC a_pak se do směsi přidá 23,6 ml,
195 mmol 1,3-dimethy 1-3,4,5,6-tetrahydrc-2 (1H)-pirimidirohuV Po přidání během 10 minut 15,1 ml, 93,2 mmol terč.butyl-2-bromacetátu ve 20 ml tetrahydrofuranu se směs míchá 1,5 hodiny při teplotě -78 °C. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se zředí 250 ml ethylacetátu, organický podíl se oddělí, promyje se třikrát vodnou kyselinou _- 39 citrónovou s koncentrací 5 % objemových, třikrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Vzniklý zbytek jako olej se krystalizuje ze-7směsi“ ethylacetátu a hexanu 2a vzniku 21,7 g bezbarvých krystalů óxazolidincncvého derivátu o teplotě tání 104 až 105 °C s výtěžkem 72 %.
/alfa/^3 +52,8° (c = 1,0, CHClg).
c) terc.butylester 3(R)-(cyklopropylmethyl)-4-//1(S)-(1-cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/amino/-butanové kyseliny
Roztok 10,2 g, 30 mmol výsledné sloučenin z části b) tohoto příkladu ve směsi 150 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody se chladí na teplotu 0 °C a do chlazeného roztoku se přidá
9,5 ml, 90 mmol peroxidu vodíku, vodného roztoku peroxidu vodíku s koncentrací 30 %. Po kapkách se během 5 minut přidá při teplotě 0 °C 30 ml, 30 mmol hydroxidu lithného, 1M roztoku hydroxidu lithného. Směs se za stálého míchání nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá 3 hodiny. Po zchlazení na teplotu 0 °C se do zchlazené směsi přidá během 10 minut 135 ml,—1-35— mmol 1 M roztok šTřičiťanu sodného. Po dalších 10 minutách míchání se směs ředí vodou a třikrát promyje chloroformem. Přidáváním pevné kyseliny citrónové se upraví pH směsi na hodnotu pH 4 a po extrakci třikrát ethylacetátem se sloučené ethylacetátové extrakty promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, se nad. sír.anem_sO-dným^a^odp,a&-ř. £5Zd.o_S-Uoha—sa-w-z-n4-k-u—6—6-5—g—p-o-^grďovsřréSdS^arboxvl-ové^kvseírřny s jednou, ochrannou skupinou, tj. 4-terc.butylesteru 2(R)-(cyklopropylmethyl)butandikarboxylové kyseliny jako bezbarvého oleje o výtěžku 97 %. Tato sloučenina byla použita pro další syntézu bez dalšího čištění.
I» /alfa/23 +16,1°, (c = 2,61, CHClg).
V 16 ml 5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu se rozpustí 3,61 g, 10,5 mmol 2(S)-(terč.butoxykarbonyl) amino-l-cyklohexyl-6-methyl-3(R),4(S)-heptandiolu. Roztek se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, rczpóuscědlo a přebytek kyseliny chlorovodíkové se pak odstraní za sníženého tlaku a vzniklá sůl se suší 18 hodin za sníženého tlaku. Po rozpuštění ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se roztok zchladí na teplotu 0 °C. Do zchlazeného roztoku se přidá 5,3 g, 63 mmol N-methylmorfolinu, 2,39 g, 10,5 mmol rezroku dikarboxylové kyseliny s jednou ochrannou skupinou v 5 ml dimethylformamidu a 4,86 g, 11,0 mmol BOP.PFg. Po ohřátí na teplotu místnosti se roztok míchá 1,5 hodiny při této teplotě, ředí se 100 ml ethylacetátem, organický podíl se promyje třikrát vodným roztokem kyseliny citrónové s koncentrací 5 % objemových, dvakrá nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným, zahuštění za sníženého tlaku vznikne 3,74 g výsledné sloučeniny, tj. amidokyseliny obecného'vzorce 3 s vazbou 1 2 ochranných skupin, kde W je terc.butoxy, R je cyklopropyimethyl a B je l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexylaminoskupina jako bílá krystalická sloučenina o teplotě tání 138 až 139 °C s výtěžkem 78 %.
1H-NMR (CDClg): 5,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,41 (široký s,
1H), 4,32 (dt, J = 4,4 Hz, 9,1 Hz, 1H), 3,22 (široký s, 2H) , 2,68 - 2,39 (m, 2H). 2,00 - 1,10 (komplex m, 22H), 1,44 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,75 - 0,65 (m, 1H), 0,48 (m, 2K), 0,08 (široký m, 1H).
d) Kyselina 3(R)-cyklopropylmethyl)-4-//l(S)-(cyklohexylethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/amino/-4-oxobutanová
V roztoku 1,2 ml TFA (kyseliny trifluoroctcvé) ve 2,4 m bezvodého methylenchloridu se z 329 mg, 0,72 mmol výsledné sloučeniny předchozí části c) odstraní ochranné skupiny. Fc minutách stání při teplotě 0 °C , a pak 1,5 hodině_._přitepiotě-místnosti^vžhikřrě^po odpaření tekavých látek za sníže ného tlaku 369 mg surového produktu. Produkt se několikrát rozetře s diethyletherem za vzniku 193 mg sloučeniny obecného vzorce 3, kde R je (cyklopropyImethyl) a 3 je l(S)-(xykio hexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydro-5-methylhexylamino, jako bílá pevná látka s výtěžkem 67 %. Sloučenina se v dalším postupu syntézy použije bez dalšího čištění.
B: Příprava kyseliny 4-//l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)
-dihydroxy-5-me thy lhexyl/amino/-4-oxc-3 (R) — / /1 -tri fenyl methyl)-lH-imidazol-4-yl/methyl/butanové
a) Kyselina l-(trifenyImethyl)-lH-imidazol-4-propanová
Do roztoku 32,58 g, 0,21 mol methylesteru lH-imidazol-4-propanové kyseliny, jehož příprava je popsána J. Altmanem a dalšími, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 59, 1984 a 64,80 g, 0,23 mmol trifenylmethyIchloridu v methylenchloridu se při teplotě místnosti po kapkách přidá. 26,73 g,._^3_6,-8--ml-,— 0,'26^mmol^triethylaminu. Směs se míchá 63 hodin při teplotě místnosti, zředí se methylenchloridem do celkového objemu 900 ml, promyje se dvakrát vodou, jedenkrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření. do:- suvh.a^za^sn4*ženého^tlfcakv^s<5=VznikÍv~~zbytjěkZLno-z^— pvs^tí^vsít^ěsi^S-OG^mi^řatřehydrFfuřanu-^ 210 ml vody a do roztoku se přidá 22,03 g, 0,52 mmol monohydrátu hydroxidu líthného. Směs s-e míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a většina tetrahydrofuranu se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se vlije do 1 litru vody, přidáním vodného roztoku kyseliny citrónové s koncentrací 10 % objemových se pH vzniklé směsi upraví na pH 2. Směs se extrahuje třikrát methylenchloridem, methylenchloridcvé extrakty se promyjí vodným roztokem kyseliny citrónové s koncentrací 10 % objemových a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozetře s ethyletherem za vzniku 77,14 g výsledné kyseliny jako pevné bílé látky o výtěžku 56 %.
1H-NMR (CDClg): 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, SH), 7,13 - 7,08 (m, 6H), 6,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,55 - 2,88 (m, 2H), 2,82 - 2,76 (m, 2H).
b) 4(S)-(1-methyl ethyl)-3-/l-oxo-3-/l-(trifenylmethy1) -1H-imidazo1-4-yl/propyl/-2-oxazolidinon
Podle postupu z části Aa) tohoto příkladu a při použití 11,5 g, 30,1 mmol výsledné sloučeniny části Aa) vznikne směsný annyčrid výsledné sloučeniny. Po reakci s 3,53 g, 27,3 mmol (S)-4-(l-methyleťnyl)-2-oxazolidincnu vznikne 11,38 g pevné žluté látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 84 %.
1H-NMR (CDC13): 7,36 - 7,29 (m, 10H), 7,17 - 7,10 (m, 6H),
6,58 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,40 (td, J = 3,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,29 - 4,14 (m, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 2,96 - 2,88 (m, 2H), 2,33 (hept d, J =3,8 Hz , 6,9 Hz, 1H) , 0, S9 (d, J = 7,0Hz, 3K), 0,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H). ” ' .
c ) 3-/1,4-dioxo-4-(fenylmethoxy)-2(R)-//1-( trifenylmethyl)-lH-imidazo1-4-yl/methyl/butyl/-4(S)-(1-methylethy1)-2-oxazolidinon
Do chlazeného roztoku 8,06 g, 16,3 mmol výsledné sloučeniny o teplotě -78 °C z předchozí části b) v 65 ml tetra-
hydrofuranu se po kapkách přidá, během 18 minut 18,0 ml,
18,0 mmol 1,0 W rozteku bis(timethylsilyl)amidu sodného, jehož příprava je popsána v Aldrich Chemical Co., Inc. , Milwaukee, WI, USA. Po ,minuť ách,^ρři~fepíot ě - -7 8- 0 š po~kapkách přidá roztok 7,48 g, 32,7 mmol roztoku benzyl
2-bromacetátu ve 2 ml·tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě -78 °C. Reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, nechá se ohřát na teplotu místnosti a vlije se do směsi 500 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření za sníženého tlaku vznikne 3-/1,4-dioxo-4- (feny lme thoxy )-2- / /1- (trif eny lme thyl) -lH-imidazol-4-yl/methyl/butyi/-4( S)-( l-methylethyl )-2-oxazolidinon jako směs 2(R)- a 3(S)-epimerů v hmotnostním poměru 8 : 1. Epimery se oddělí po absorpci na sloupec silikagelu chromatografií při elucí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 1 : 2 ža vzniku výsledného 2(R)-epimeru (Rf = 0,25, eluční činidlo: směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:2).
M-NMR (CDClg): 7,34 - 7,28 (^,^.511),^,-13^7-^08-(-171,-6^)^- -6γ59-(-άΤΤΓπΤΠΪζΓΤη), 5,06 (ε, 2Η) , 4,55 - 4,45 (m, 1Η) ,
4,38 (td, J = 3,9 Hz, 5,4 Hz, IH), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 10,3 Hz, 16,9 Hz, IH) , 2,88 (dd, J = 6,3 Hz, 14,3 Hz, IH), 2,73 (dd, J = 7,0 Hz, 14,3 Hz, IH), 2,59 (dd, J = 4,4 Hz,
16,9 Hz, IH), 2,32 (hept d, J = 3,9 Hz, 7,0 Hz, IH), 0,S7_ ( d,_ J_ =- 7_,.L^Hz..^3Hj^Q^85^(Íd^JsS^6T8^HzT=BH ΓΣΖΖΖΖΣd)
Benzylester kyseliny 4-//1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R) , 3(Š)-dihydroxy-5-methylhexyi/amino/-4-oxo-3(R)-// (l-( trifénylmethyl)-lH-imidazol-4-yl/methyl/butanové
Do chlazeného roztoku 6,57 g, 10,4 mmcl výsledné sloučeniny o teplotě 0 °C z předchozí části c) ve směsi 156 mi tetrahydrofuranu a 52 ml vody se postupně přidá 4,50 mi,
41,6 mmol 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a 435 mg, 10,4 mmol monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě 0 °C a pak dvě hodiny při teplotě mísonosti. Přebytek peroxidu vodíku se oddělí při teplotě 0 C přidáním 1,5 N vodného roztoku siřičitanu dosného. Tetrahydrofuran se oddělí destilací za sníženého tlaku. Zbytek se vlije do 500 ml vody, pH směsi se upraví přidáním vodného roztoku kyseliny citrónové s koncentrací 10 % na kyselé pH. ?o extrakci ethylacetátem se extrakty promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje se do sucha za vzniku dikarboxylové kyseliny s vazbou jedné ochranné skupiny, tj. 4-(fenylmethyl)esteru 2(R)-//l (trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl/methyl/butandikarboxylové kyseliny, kcerý byl použit v následující syntéze bez dalšího čištění.
<·
Do chlazeného roztoku o teplotě 0 'O roztoku 42 ml dikarboxylové kyseliny s vazbou jedné ochranné skupiny v dimethyl formamidu se přidá 2,91 g, 10,4 mmol 2(S)-amino-l-cyklohexyl-6-methyl-3(R) ,4(S)-heptandiclhyarochloridu, 3,62 g, 28 mmol DIPEA a 4,82 g, 10,9 mmol ΒΟΡ.ΡΡθ. Směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se ředí ethylacetátem a organický podíl se promyje dvakrát vodným roztokem kyseliny citrónové s koncentrací 10 % objemových, jedenkrát vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu“'sodného·. —Po-sušeníTnad síranem hořečnatým a odpaření do sucha za sníženého tlaku se vzniklý zbytek čistí pó~absorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí hexanu a isopropanolu v poměru 8:1. Vznikne 6,08 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny z části d) s výtěžkem 77 %.
1H-NMR (CDClg): 7,42 (d, J = 1,2 Hz, ÍH), 7,37 - 7,30 (m,
14H), 7,12 - 7,C5 (m, 6H), 6,54 (d, J = 1,2 Hz, ÍH), 6,45 (široký d, J = 9,6 Hz, ÍH), 5,11 (d, J = 12,3 Hz, ÍH),
5,06 (d, J = 12,3 Hz, ÍH), 4,43 — 4,38 (m,_ 1H) , ..3,30. .-..2., 64.·-:...
Ογ^ΤΒ/^ΉΰΤΤ^ΧΤ’ΗζΤ’ϊο ,6 Hz , ÍH ) , 1,92 -0,73 (m, 15H), 0,87 (d, J = 6'6 Hz, 3H), 0,69 (d; J = 6,5 Hz, 3H ) .
e) N~-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R), 3(Ξ)-dihydroxy-54 4
-methylhexyl/-N -/2-(dimethylamino)-2-oxoethyl/-N' -/1(S)-fenylethyl/-2(R)-//l-(trifenylmethyl)~1H-imidazol-4-y1/methy1/butandiamid
Směs 6,08 g, 8,04 mmol aminokyseliny s vazbou ochranných skupin, respektive výsledné sloučeniny z předchozí části d) a 600 mg paladia na aktivním uhlí v 80 ml ethanolu se míchá pod tlakem 1 MPa 2,5 hodiny. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Vznikne 5,30 g bílé pevné látky kyseliny 4-//l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/amino/-3(R)-//1-( trifenylmethyl)-lH-imídazol-4-yl/methyl/-4-oxobutanové, t j . amidokyselina obecného vzorce 4, kde R je //1-(trifenylmethy1)-lH-imidazol-4-yl/methyl/ a B je l(S)-(cyklohexylmethyi)-2(R) ,3(S)-dihydroxy
- 5 -me thy lhexy 1/amino skupina s výtěžkem 9_9_%-__Tato—k-yse-l-tnasepoužije pro další syntézu bez dalšího čištění.
C. Příprava kyseliny 4-//l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/amino/-4-oxo-3(R)-//2-/(2,2,2-1 r i ch 1 o r e thoxy) karb ony 1 am ino/-4-thiazolyl / me thy 1 /.bu t ano v é
a) Kyselina 4-brom-4-pentenová
Do míchaného, čerstvě připraveného roztoku 319 mmol diisopropylaminu lithného v 800 ml tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě -78 °C přidá 35 g, 301 mmol terč.butylacetátu
Směs se míchá 25 minut při teplotě -78 °C a pak se přidá
83.6 g, 443 mmol 2,3-dibrom-l-propenu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidáním nasyceného vodného rozteku chloridu amonného při teplotě -78 °C se reakce ukončí, tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a olejový zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický podíl se promyje jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, jedenkrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 500 ml roztoku TFA a methylenchloridu v poměru 1:1a vzniklý roztok se nechá stát jednu hodinu při teplotě místnosti Těkavé látky se odstraní odpařováním za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v hydrogenuhličitanu sodném, promyje se dvakrát methylenchloridem a vodný podíl se přidáním In vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví na kyselé pH.
Po dvojnásobné extrakci ethylacetátem se eťnylacetátový extrakt promyje jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Vznikne
39.7 g kyseliny 4-brom-4-pentenové a výtěžkem 74 %.
(CDC13): 11,45 (široký s, 1H) , 6,13 (d, J = 2,9 Hz,
1H), 5,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,40 - 3,05 (m, 4H).
b) 3-(4-brom-l-oxo-4-pentenyl)-4(S)-(1-methylethyl)-2-oxazolidinon =-m=^„^Oo..míc.haného_roztoku 350 mg, 1,95 mmol kyseliny 4-brom-4-pentenové a 332 mikrolitrů, 2,38 mmol triethýí^mwu^v^“'
3,3 ml tetrahydrofuranu chlazeného při teplotě -78 C se přidá v atmosféře dusíku 253 mikrolitrů, 2,06 mmol pivaloylchloridu. Vzniklý směsný anhydrid se zahřeje na teplotu 0 °C, míchá se 1 hodinu a pak se zchladí na teplotu -78 C. Druhý roztok se připraví přidáním po kapkách 1,1 ml, 1,79 mmol) 1,6K roztoku butyllithia v hexanu v atmosféře dusíku do chlazeného roztoku (-45 až -50 °C) 230 mg, 1,79 mmol (S)-4-(1-methyl- ’’ ethyl)-3-oxazolídinonu, jehož příprava je popsána L.N. Pridgenem a další, J. Crg. Chem., 54, 3231, 1989, v 8., 9, .ml.-.-Suchého^.»^-.tetrahydrofuranúfRbzťók^še zchladí na teplotu -78 °C a pak ' ·' se přidá rychle kanylou do míchaného roztoku. Po zahřátí na teplotu 0 °C se směs rozdělí do methylenchloridu a fosfátového pufru (pH 7). Methylenchloridový podíl se oddělí, promyje jedenkrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje se do sucha za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek jako olej se čistí po absorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9. Vznikne 354 mg bezbarvého oleje 2-oxazolidinonového derivátu s výtěžkem 69 %.
1H-NMR (CDClg): 5,67 (d, J = Hz, 1H) , 4,50-4,35 (m, 1H),
4,15 (m, 2H), 3,35 - 3,05 (m, (hept. d, J = 3,8 Hz, 8,6 Hz, 0,87 (d, J = 8,6 Hz, 3K).
,9 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 2,9
4,35 - 4,15 (m , 2H), 3,35 2H), 2,90 - 2,70 (m, 2H), 2,50 1H), 0,93 (d, J = 8,6 Hz, 3H), c ) 3- (5-brom-l, 4-dioxopentyl) -4 (S) -£l-methy letny 1 )-2-------------- -oxaTzoridTňon .
Do chlazeného míchaného roztoku 311,6 mg, 1,08 mmol
2-oxolidinonové'no derivátu z předchozí části b) v 10 ml acetonitrilu a 485 mikrolitech, 27,0 mmol vody se přidá 960 mg,
5,39 rnmo 1 reTrysXalTza-vanéhO^N^brorffsukcThTmrdůTVzni.k-1-á—o-r-a-n-ž-pyá—^akcTrí^šměs^oě^přf^TeproTě^O-'^C míchá 30 minut, nechá se zahřát na teplotu místnosti a po jedné hodině se reakce ukončí přidáním vodného roztoku sirnatanu sodného s koncentra- cí 10 % objemových:- Po extrakci ethylacetátem se ethylacetátové extrakty promyjí postupně vodou, vodným roztokem sirnatanu sodného s koncentrací 10 % objemových, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a zahuštění vznikne žlutý olej, který se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 3:7. Vznikne 320 mg bezbarvého oleje 3-(5-brcm-1,4-dioxopentyl)-4(S)-(1-methylethyl)-2-oxazolidinonu s výběžkem 97 %. · “H-NMR (CDC1«): 4,50 - 4,35 (m, 1H), 4,35 - 4,15 (m, 2H),
O
4,01 (s, 2H), 3,35 - 3,20 (m, 2H), 3,05 - 2,90 (m, 2H), 2,33 (hept d, J = 3,7 Hz, 7,0 Hz, 1H) , 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
d) 3-/3-(2-amino-4-thiazolyl)-l-oxoprcpy1/-4(S)-(1-methylethyl )-2-oxazolidinon
Do roztoku 250 mg, 0,82 mmol bromketonu předchozí části
c) v 8,2 ml isopropanclu se přidá 312 mg, 4,10 mmol thiomcčcviny. Směs se míchá při teplotě 50 °C 20 minut, zchladí se a odpařuje do sucha za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpařování do sucha vznikne 197 mg pevné látky výsledného aminothiazolylového derivátu s výtěžkem 85 %. Výsledná sloučenina se bez dalšího čištění použije v dalším postupu syntézy.
11H-NMR ~(CDClg): 6,16 (s, 1H),
4,35 (m, 1H), 4,35 - 4,15 (m, - 2,80 (m, 2H), 2,35 (hept d, (d, J = 7,0 Hz, 3K), 0,85 (d,
5,37 (široký s, 2H) ,„ 4,55.. -______
2H), 3,45 - 3,10 (zn, 2H), 3,05 J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,90 J = 7,0 Hz, 3H).
e) 4(S)-(1-methylethyl)-3-/3-/2-/(2,2,2-trichlorethoxy)karbonylamino/-4-thiazclyl/-l-oxoprcpyl/-2-cxazolioinon
Do roztoku 185 mg, 0,65 mmol_výs_l_edného„.aminorhi&zoiylc-’· véno derivátu£ předchozí části d), 205 mikrclitrů, 1,18 mmol DZPZA a 8 mg, 0,07 mmol DMA? ve 3,3 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 171 mikrolitrů, 1,24 mmol 2,2,2-trichlorethylchlormraver.čanu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem, postupně se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, třikrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření do sucha se vzniklý zbytek čistí po absorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v pcměru 3:7. Vznikne 250 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 84 %.
1ri-NMR (4C0 MHz, CDClg): 10,27 (široký s, 1H), 6,64 (s, 1H) , 4,93 (cA3 JA3 = 12,0 Hz, 2H), 4,48 - 4,38 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 2H), 3,45 - 3,20 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 2,36 (hept tí, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
FA3 hmotoyé__sp_ek-trum,—m/z-l·- 458 (Μ-+'Ή/*ν 424 (M - Cl) + .
f) 3-/4-terč.butoxy-4-oxo-2(R)-//2-/(2,2,2-trichlorethoxy) karbonylamino/-4-thiazoly 1/me thyl/butyl/-4(S)-( 1-methylethyl)-2-oxazolidinon
— . r_zDo—c-hdra-g^^ho^rcz-to-ku^S-Tr^m jt^žTF/nm^f^bi's- (t rime thy 1 silyl)amidu ve 3,0 ml tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C, se přidá 615 mg, 1,35 .mmol roztoku výsledné sloučeniny z předchozí části e) v 5,0 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 40 minut při teplotě. -78 °C a pak se přidá 435 mikrolitrů, 2,69 v 1 ml tetrahydrofuranu °C 1.5 hcdir.v.
axc e mmol rozteku terč.buty1 2-brcmacetátu Vzniklá směs se míchá při teplotě -75 se ukončí přidáním nasyceného vodného rozteku chloridu amonného, zředí se ethylacetátem a organický podíl se oddělí, pro myje vocou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpařování se vzniklý zbytek čistí po absorpci na sloupec silikagelu chromatografií při elucí směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4. Vznikne 459 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 60 %.
1H-NMR (400 MHz, CDClg): 10,50 (široký s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,92 (oA3, JA3 = 12,1 Hz, 2H), 4,55 - 4,40 (m, 1H), 4,40 4,30 (m, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 2H), 3,10 - 2,90 (m, 2H),
2,85 - 2,65 (m, 1H) , 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,32 (hept d,
J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 1,39 (s, SH), 0,69 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H),
FA3 hmotové spektrum, m/z: 572 (Μ + H) ' .
g) Amidokyselina, kyselina 4-//l(S)-:(cyklohexylmethyi)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/amino/-4-cxc-3(R)-//2-/(2,2,2-trichlorethoxy)karbonylamino/-4-thiasolyl/ methyl/butanová
Roztok 57,5 mg, 0,10 mmol výsledné sloučeniny z předchc zí části f) v 1,5 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml vody se zchlad na teplotu 0 °C. Postupně se do chlazeného roztoku přidá 91,3 mikrolitrů, Ó,80mmol peroxidu vodíku,· 30% vodného rozteku peroxidu vodíku a 8,5 mg, 0,20 mmol monohydrátu hydroxidu lithného. Směs se při teplotě 0 °C míchá 5 minut, a pak při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Přebytek peroxidu vodíku se odstraní . přidáním 1,5 M vodného roztoku siřičitanu sodného a vzniklá směs se zředí vodou a třikrát promyje methylenchloridem. Vodný podíl se přidáním vodného roztoku kyseliny chlore vodíkové upraví na kyselé pH. Po extrakci třikrát ethylacetátem se sloučené ethylacetátové extrakty promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Vznikne dikarboxylové kyselina, s_y.a_zb.cu_,.jed~--: ^n-é-o;ch ranné'ákůpihy','’'!^ \*4^t erc.bu ty1e s t e r kyseliny 2 (R) - / / 2 -/(2,2,2-trichlorethoxy) karbonylamino/-4-thiazolyl/methy 1/butanové, který se použije v dalším postupu syntézy bez dalšího čištění.
V 1 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,10 mmol připravené dikarboxylové kyseliny s jednou ochrannou skupinou. Do roztoku se přidá 43,8 mikrolitrů, 0,25 mmol DIPEA, 48 mg, 0,11 mmol 30P.PFg a 30 mg, 0,11 mmol 2(S)-amino-l-cyklohexyl-6-metnyl-3(R),4(S)-heptandiolhydrochloridu. Přidáním DIPEA se pH vzniklé směsi přivede na pH 8,5. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny, pak se zředí ethylacetátem, organický podíl se promyje IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného , vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpařování do sucha se vzniklý zbytek čistí po absorpci na sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 3:7. Vznikne 27,3 mg terč.butylesteru požadované amidokyselíny obecného__ ____vzorce 4—s—výtěžkem-40— ‘‘‘H-NMR (400 MHz, CDClg): 10,23 (široký s, (m, 2H), 4,85 (qA3, JA3 = 11,8 Hz, 2H), 4
4,30 - 4,15 (m, ÍH), 3,55 - 3,43 (m, ÍH), 3H), 3,05 - 2,85 (m, ÍH,2^80^^2^6-5^Crm,s
ÍH), 6,66 - 6,59 55 - 4,40 (m, ÍH), 3,35 - 3,05 (m,
TH j-;—=2ψ43——^2=3-g-“-“ Ά’η^ΐηΤ)τΓ77Ό^Τ7δθ , 0,94 (d, J = 6,6
(m, ÍH), 1,44 (s, 9H), 1,00 - 0,70 (m, 3H) Hz, 3H) , 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
V 5 ml TFA a methylenchloridu v poměru 1 : 1 se rozpustí 190 mg, 0,28 mmol předchozího terč.butylesteru a vzniklý roz52 tok se nechá stát při teplotě místnosti 1 odpařuje do sucha za vzniku požadované am vzorce 4, kde R~ je /2—/(2,2,2-trichicreí hodinu. Roztok se idokyseliny obecného hoxy/karbonylamino/-4-thiazolyl/methyl a B je 1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexylamincskupina. Sloučenina se bez dalšího čištění použije v dalším postupu syntézy.
D. Příprava kyseliny 4-//l(S)-(cyklchexylmethyl)-2(R),3(S)>- diny droxy-5-methylhexyl/amino/-4-OXO-3(R)-(4-thiazolylmethy1)butanové
a) 4(S)-1-methyléthyl)-3-/l-oxo-3-(4-thiazolyl)prooy1-2-oxazolitíinon t
Do míchaného roztoku 7,12 g, 23,3 mmol bromketcnu připraveného v části Cc) tohoto příkladu ve 120 ml tetranydrofuranu se přidá 8,52 g, 0,14 mmol thicformamidu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí ethyletherem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného s koncentrací 10 % objemových a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Vznikne 3,8 g výsledné sloučeniny 4(S)-(1-methylethyl)-3-/1-oxo-3-(4-tniazolyl)propyl-2-oxazolidinonu s výtěžkem 61 %.
1H-NMR (CDC13): 8,75 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 4,47 - 4,40 (m, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 3,46 - 3,36 (m, 2H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 2,45 - 2,28 (m, 1H), 0,90 (d, J = 7,1 Hz, 3K), 0,86 ( č ,’ J = 6,9 Hz, 3H) . — . .. . .. ......... ..
b) 3-/4-terc.butoxy-1,4-dioxo-2(R)-(4-thiazolyl) methyl/· butyl/-4(S)-(1-methylethyl)-2-oxazolidinon
Podle postupu v-části Cf) tohoto příkladu, se stereoselektivně alkyl-uje S25 mg, 3,07 mmol výsledné sloučeniny předchozí části a) za použití terč.butyl-2-bromacetátu.
- 53 Vznikne 3-/4-terč.butoxy-1,4-dioxo-2(R)-(4-thiazolyl)methyl/butyl/-4(S)-(l-methylethyl)-2-oxazolidinon, Rf = 0,25, eluční činidlo: směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2, a jeho 2(S)-epimer (Rf = 0,41,elučni činidlo ethylacetát a hexan v poměru 1 2 Po... rychlé- chromatograf iT''na~slcupči'silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 vznikne 832 mg surové výsledné sloučeniny jako bílé pevné látky s výtěžkem 75 %.
1H-NMR (CDClg): 8,75 (s, 1H), 7,14 (s, 1K), 4,62 - 4,5 (m,
1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 6,4 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 7,5 Hz, 14,2 Hz, 1H) , 2,84 (dd, J = 9,8 Hz, 16,6 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 4,7 Hz,
16,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), O,*95 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
c) Kyselina 4-//l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydrcxy
-5-methylhexyl/amino/-4-oxo-3 (R) - (4-thiazolylmethyl) -butanová
Podle postupu uvedeného v části Cg) tohoto příkladu a za použití 4,02 g, 10,5 mmol 2-oxazolidinonového derivátu, respektive výsledné sloučeniny z předchozí Části b) se při použití hydroxidu lithnéhoa peroxidu vodíku vyrobí výsledná dikarboxylová sloučenina obecného vzorce 2 s jednou ochrannou skupinou, tj. 4-terc.butylester kyseliny 2(R)-(4-thiazolylmethyl)butanové. Následující reakce 2,83 g, 10,4 mmol dikarboxylové kyseliny s vazbou jedné ochranné skupiny s 3,21 g, 11,5 mmol 2 (S) -amino-l-cykT_QhexMl^6^me^thylf--3X*Rá,sr4(ÍSiiSJS ghegtandi.Qlhýd^GhTpr-td^m^R-e=F5ovřdo—ροΟ’Τδ^ρΌ^ΐαρϊΓΊύνΤΟεηέΈο v části Cg) tohoto příkladu. Vznikne 3,75 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny obecného vzorce 3, kde W3- je terc.butoxy2 skupina, R je 4-thiazolylmethyl a B je 1(S)-(cyklohexylmethy1)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl s výtěžkem 72 %.
*H-NHR (CDC13): 8,70 (s, 1H) , 7,10 (s, IR), 5, 96 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 3,40 - 2,70 (m, 6H ), 2,40
(dd, J = 4,4 Hz, 16,8 Hz, 1H), 1,95 — 1,10 (m, 17H) , 1,40
(s, SH), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,80 (d, 3 = 6,4 Hz, 3H)
Sloučenina je zbavena své ochranné skupiny následujícím zousobem:
V 30 ml methylenchloridu se rozpustí 3,7 g, 7,45 mmol sloučeniny a do roztoku se při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku, přidá 5 ml TFA. Reakční směs se míchá 5,5 hodiny a pak se do roztoku přidá 5 ml TFA a směs se míchá 3 hodiny. Po zředění ethyletherem a odpaření do sucha za sníženého tlaku vznik ne 4,70 g výsledné amidckyseliny. Bez dalšího čištění se sloučenina použije v dalším postupu syntézy.
FAB hmotové spektrum, m/z: 441 (14 +· H) + .
Příklad 3.
N4-benzyl-N4-/ (1-hydroxycyklohexyl )methyl/-N“-/l (S ) - ( cyklohexylmethyl )-2(R),3(S)-dihydro-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl )butandiamid
Do chlazeného roztoku 179 mg, 0,45 mmol kyseliny 3(R)- cyklopropylmethyl)-4-//1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S )-dihydroxy-5-methylhexyl/amino/-4-oxobutanové , jejíž příprava je popsána v příkladu 2, část A, v 5 ml suchého dimethylformamidu s teplotou 0 °C se postupně přidá 2,0 ml, 2,7 mmol N-methylmorfolinu, 107 mg, 0,49 mmol 1-//(fenylmethyl)amino/methyl/cyklohexanolu, jehož příprava je popsána v příkladu 1, část D, a 213 mg, 0,49 mmol BGP.PFg. Vzniklá reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po jedné hodině míchání se reakční směs vlije do vody. Vzniklá reakční směs se extrahu je třikrát 10 ml ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Po absorpci na sloupec silikagelu se vzniklý zbytek jako olej čistí chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1. Po krystalizaci ze směs i „e thyl ac^e^ -tátu-a~-hexanu'vznikne’210”mg výsledné sloučeniny jako pevné látky s výtěžkem 39 %.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-dg): (směs rotamerů 2 : 1): 7,65 a 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J =
6,9 HZ, 1K), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,82 (d, 2H), 4,71 4,59.(m, 2H), 4,45 a 4,36 (s, 1K), 4,07 (m, 1H), 3,36 (d,
J = 14,1 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,10 - 3,04 (m, 1H), 2,95 - 2,75 (m, 2H), 2,55 (dd, J1 = 7,7 Hz, J2 =
16,1 Hz, 1H), 2,37 (dd, J1 = 6,3 Hz, J2 = 16,5 Hz, 1H) ,
1,75 (m, 1H), 1,67 - 1,25 (m, 20H), 1,22 - 1,00 (m, 7K),
0,86 a 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,74 (t, J =6,5 Hz, 3H),
0,68 a 0,58 (m, 1H), 0,36 a 0,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 0,08 - 0,08 (m, 2H).
FA3 hmotové spektrum, m/z: 600 (M + H) + ,’ /alfa/24 -36,6°, (c = 1,07, CHClg).
-HPřfkTatT^4
N4-benzyl-N4-/ (1-hydroxycyklohexy 1)methyl/ -N^-/l (S) — (cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(lH-imidazoí-4-ylmethyl)butandiamid ^^^sSožlbS^ě^tůpa^uveTáeiTéhb^v^řikTadu 3, za použití DIPEA jako baze namísto N-methylmorfolinu, vznikne reakcí kyseliny 4-/ /l(S)-( cyklohexy lme thyl )-2 (R-) .3 (S)-dihydroxy-S-methylhexyl/amino/-4-oxo-3(R)-/ / (.1-trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl/methyl/butanové, jejíž příprava je popsána v příkladu 2, část 33 a
1-//(fenyImethyl)amino/methyl/cyklohexanolu, jehož příprava
4 je popsána v příkladu 1, část D. Vznikne N -benzyl-N -/(1-hydroxycyklohexyl)methy 1/-1Γ-/1 (S) - (cyklohexyl methyl) -2 (R).
(S) -dihydroxy-5-methylhexyl/-2 (R)-//1-( trif enylme thyl )-lH-imidazol-4-yl/methyl/butandiamid. Roztek 53 mg, 0,061 mmol ~éto sloučeniny v 0,9 ml methylenchloridu se zchladí na teplotu 0 °C a do chlazeného roztoku se přidá 0,1 ml TFA.
Vzniklá směs se míchá 45 minut při teplotě C °C, při teplotě místnosti 4 hodiny a po ochlazení na teplotu 0 °C se po kapkách přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného do pH 10. Směs se zředí ethylacetátem, organický podíl se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se po absorpci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí chloroformu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměry objemů 80 : 20 : 2 : 1 (chloroform 6 : 4). Vznikne 15 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 35 %.
“H-NMR (400 MHz, DMSC-dg): (směs rotamerů 2 : 1): 7,90 - 7,75 (m, 1H), 7,65 a 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,30 - 7,10 (m, 5H), 6,94 a 6,87 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,82 - 4,61 (m, 2H), 4,46 a 4,35 (Is, 1H), 4,15 - 4,00 (m, 1H), 3,39 (č, J = 13,2 Hz, 1H) , 3,11 (d, J =12,6 Hz,
1H), 2,98 - 2,91 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,85- 2,55 (m, 2H), 2,34 (dd, J1 = 4,5 Hz, J2 = 15,6 Hz, 1H), 1,78 - 1,00 (m, __2SH), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,72 (t, J = 6,3 Hz, 3H) ,
FA3 hmotové spektrum, m/z: 625 (M + H)+.
--—5-7-—
Příklad 5 .4 4 1
N -benzyl-N -/(1-hydroxycyklonexyl)methyl/-H~hexyimethyl)-2(R), 3 (S)-dihydroxy- 5-methylhexy /1(S)-(cyklo1/.-2 (R)-4-..
-thiazolylme thy1)but andi amid
Podle postupu z příkladu 3 se uvede do reakce 61 mg, 0,14 mmol kyseliny 4-//l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methyIhexyl/amino/-4-oxo-3 (R) - (4-thiazolylmethyl)butanové, jejíž příprava je popsána v příkladu 2, Část D, a 31 mg, 0,14 mmol 1—//(fenylmethyl)amino/methyl/cyklchexanolu, jehož příprava je popsána v příkladu 1, část D. Vznikne 41 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 17 %.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d.) (směs rctamerů 2,2 : 1): 9,00 a S,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 a 7,71 (d, J'= 8.9 Hz, 1H) ,
7,36 - 7,20 (m, 4H), 7,15 a 7,10 (č, J = 7,2 Hz, 2H), 4,77 (široký s, 2H), 4,62 - 4,58 (m, 2H) , 4,43 a 4,34 (s, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 1H), 3,17 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,09 - 2,76 (m, 5H), 2,62 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 16,5 Hz, 1H), 2,32 (dd, J1 = 5,4 Hz, J2 = 16,1 Hz, 1H) , 1,68 - 1,25 (m.,. 21H) , 1,22 - 1,03 (m, 6H), 0,85 a 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 5,4 Hz, 3H). _
FAB hmotové spektrum, m/z: 642 (M +· H)+.
Za použití odpovídajících meziproduktů a podle postupu syntézy v příkladech 2, 3, 4 a 5 je možno vyrobit jiné , sloučeni ny_ ob e c něhoty zo rc e^l^^ťtak^j^ak^je^u v e^dany^v^has fe5u-~~ ' ýýj-íeú-m—D-&.řk3r?7du7S^S ~
Příklad 5
Zkouška na renin v plasmě
Zkouška na renin v plasmě prokáže schopnost sloučenin obecného vzorce 1 inhibovat aktivitu lidského plasmatického reninu. Zkoumaná látka se rozpustí v dimethylsulfoxidu (1 mM zásobní roztok) a ředí se vodným roztokem pufru s obsahem 270 mM kyseliny 2-(N-morfolin)ethansulfcncvé a 1% sérovým albuminem (pH 5,85, s obsahem dimerkaprolu a 8-hydrochinolinsíranu, tak jak je uvedeno na zkušebním balíčku RIA). Vznikne směs k provádění zkoušek s výsledným obsahem 1 % objemové dimethylsulfoxidu.
ako zdroje substrá . 50 mikrolitrů inv pufru k provede. Aktivita plasmaotensinu 1, který při teplotě 37 °C.
mikrolitrů směsi lidské plasmy j tu (angiotensin) a enzymu (renin) se přidá hibičního činidla o různých koncentracích ní zkoušky s obsahem 1 % dimethylsulfoxidu tického reninu se měří podle množství angi vznikne při pH 5,0 po 2 hodinách inkubace
Množství angiotensinu I se určí radioimunologickou zkouškou za použití RIA zkušebního balíčku (New England Nuclear-Dupont, ON, Kanada). Enzymová aktivita reninu je vyjádřena v ng vytvořeného angiotensinu I (/ml/2 h). Velikos inhibice reakce je dána množstvím vytvořeného angiotensinu I vzhledem ke kontrolnímu vzorku neobsahujícímu inhibiční -č-i-nidlo.Použ.ií.ím^nelineární regresní analýzy se určí hodnoty ΣΟί-θ, tj. molární koncentrace zkoumané látky způsobující 50% inhibici aktivity enzymu.
Sloučeniny obecného vzorce 1 vykazují touto metodou hodnoty ICcr, v rozmezí 10 - -10 mol. V následující tabul “ 50 ce jsou uvedeny hodnoty pro jednotlivé sloučeniny obecného vzorce 1.
_-59..-Tabulka sloučenina vzorce 1

Claims (8)

1. N4-benzyl-N4-/(1-hydrcxycyklohexyl)- 600 methyl/-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklcpropylmethyl)butandiamid
2. N4-benzyl-N4-/(1-hydroxycyklohexyl)- 587 methyl/-N^-/l(s)-(cyklohexylmethyl)-2 (R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-propylbutandiamid
3. N4-/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N4- 643 -/(4,5-methylendioxyfenyl)methyl/-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R), 3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)(cyklopropylmethyl)butandiamid
4. N4-/(1-hydrcxycyklohexyi)methyi/-N4- 600 -(2-pyridiny lmethyl_)^N^/l-(-S)—(o yLk-to= hexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl/butandiamid p;
4 5. N -/(1-hvdroxvcyklohexyl Imethvl/-N - 553 _ _______ -3.5.
(^-hydrdxyěťhyT^WíT/lXS^^G-y^gi'hďkylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl)butandiamid =1
- pokračování sloučenina vzorce 1 (m-K, (r.r·
4 ~
o. N -/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N - 523
-methy1-N1-/!(S)-(cyklchexylmethyl)-2 (R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl)butandiamid
7. N4-/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N4- 614 -/2-(2-pyridinyl)ethyl/-N^-/l(S) -(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-aihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklcpropylmethyl)butandiamid
8. N -/(l-hydroxycykloheptyl)methyl/ - 614
-N4-(2-pyridinylmethy1)-N1-/1(S)-(cyklchexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-me thylhexy1/-2(R)-(cyklopropylmethyl )butandiamič
9. N4-(R)-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-N1- 517
-/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl )butandiamid
10. N4-(R,S)-(2-hydroxy-2-fenylethyl)~ 517
-N^-/1 (S) - (cyklohexylmethy 1) -2 (R) ,
3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)(cyklopropylmethyl)butandiamid
11. N4-benzyl-N4-(R)-(2-hydroxy-2-fenvl- 607 ethyl )-1^-/1 (S) - (cykl ohexylme thyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl)butandiamid
110 ^_6_L
Tabulka - pokračování sloučenina vzorce 1
FA3/MS IC12
N^-benzy 1-N4- (R, S) - (2-hydroxy-2- 507
-fenylethyl)-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl ) -2 (R) ,3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropyl- methyl)butandiamid
N4-(R)-/l-(hydroxymethyl)-2-fenyl- 531 ethyl/-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropyImethyl)butandiamió
N4-(S)-/l-(hydroxymethyl)-2-fenyl- 531
-ethyl/-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethy1/butandiamid
N -/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N - 589
-(lH-imidazol-2-ylmethyl)-N^-/l(S)- _ __
--(-c y k 1 oh e xy Imét hyTyUF(R773 (S) - d i hydroxy- 5-methylhexyl/-2(R)-(cyklcpropvlmethyl)butandiamid .
4.
18. N4-(cyklcpropylmethyl)-N4-/(1- 563 89
-hydroxycyklohexyl.)methy 1/-N^ —- — 3^23
-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropyImethyl)butandiamid '»· tabulka - pokračování sloučenina vzorce 1
FA3/MS I'Q=.r· (M-ťH)+ (r’T
17 . N“-/ (l-nyčrcxycyklchexyl )methyl/-I;--/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihyčroxy-5-methylhexyl/-2 (H) — (cyklopropylmethyl )butandiamid
18. N4-/2(S)-hydroxy-l(S)-(hydrcxymethyl)- 547
-2-fenylethy1/-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl )-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl)bucandi amid
19. N'-/(l-hydroxy-4-oxocyklohexyl)- £14 , Δ . . 1 methyl/-N' -(2-pyridinylmethyi)-N -/1(S) -(cyklohexylmethyl)-2 (R),3(S)-dihvdroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl )butandiamid
20. Ν^-(Η(- a N4-(S)-(2-cyklohexyl-2- 523,
-hydroxyethyl)-N^-/l(S)-(cyklo- 523 hexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl )butandiamid
21. N^-benzyl-rC-(2-hydroxy-2-methyl- 559 propyl)-1^-/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R) , 3 ( S)-dihydroxy-5-methy lhexy 1./-2(R)-(cyklopropyImethyl)butančiamid
11:
150
130
22. N4-/2(R,S)-hydroxy-2-(2-pyridinyl)- 518 170 ethyl/-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-čihydroxy-5-methylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmethy1)butandiamid tabulka - pokrač.
sloučenina vzorce 1
FA3/MS IC5n (14 -r H)+ _ (r. Ii; - ---.-JL
A Z.
23. N -/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N 594
-/2-(dimethylamino)-2-oxoethyl/
-/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S) -čihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl)butandiamid
24. N4-/(1-hydroxycyklohexyl)methy1/-M4- 620
-/2-(dimethylamino)-2-oxoethyl/-N1-/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S )-čihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(1H-imidazol-4-ylmethy1)-butandiamid
25. N -(cyklohexylmethyl)-N -/(1-hydroxy- 605 cyklohexylJmethylZ-N1-/!(S)-(cyklchexylmethyl)-2(R),3(S),dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl)butandiamid
4 ___ji________
26 ._ÍL^/Xl-hydroxycyklohexyl/meTRyl/-N - 600
-(3-pyridinylmethyl)-N1-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methyIhexy1/-2(R)-(cyklopropylmethyl) butandiamid
1,3
2ΤΓ
N -b e.nzyil^j^—AC—l---hy'd'rcrxy/cykXbh<
methyl/-!^-/1 (S) - (cyklohexy lme thyl) -2(R) ,3(S)-dihydroxy-5-methyIhexy1/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butandiamid
Tabulka - pc-krač .
i1 * * sloučenina vzorce 1
FA3(M5 10.-,- i
z. Λ
23. N -benzyl-N**-/(1-hydroxycyklohexyl) - 625 methyl(-Ν -/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexy1/-2(R)-(IK-imidazol-4-ylmethyl)butandiamid
29. · N4-/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N4- . 600
-(4-pyridinylmethyl)-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-cyklopropylmethyl) butantíiamid
4 4
30. N/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N566 -methyl-N^-/I(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexy1/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butandiamid
31. N21-(cyklohexylmethyl)-N4-( 2-hydroxy- 537 ethyl)-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexy1/-2(R)-(cyklopropylmethyl)butančiamid
32 . N4- (cyklohexylmethyl)-N4-(2-hydroxy- 565
-2-methylpropy1) -Ν^-'/Ι (S) - (cyklchexylmethyl)-2(R),3(S)-dinyčroxy-5-methylhexy1/-2(R)-(cyklopropylmethyl)butandiamid
100 oo
Tabulka - pokrač.
sloučenina vzorce 1
FA3/HS 1C-C ((r-:~: z
Δ 4
33. N '-/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-K - 686
-/(3,4-methylendioxyfenyl)methyl/-N^-/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R), 3 ( S ) -dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butahdiamid
34. N4-/(1-hydroxycyklohexyl) methyl/-λ’4- 637
-/2-( dimethylamino)-2-oxoethyl/-N1—/1(S)—(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butandiamid
35. N*’-/(1-hydroxycyklohexyl )methyl/-N~- 54S -methyl-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(lH-imidazol-4-ylmethyl)butandiamid
4 4 ____
36. N -(cyklohexylme-thyT-N—(2-hydroxy- 608
-2-methylpropyl)-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl )-2(R),3(S)-dihydroxv-5-methylhexyl/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butandiamid
1,6
7,1
-hydroxy ethyl )-N^ - /l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butandiamid tabulka - pokrač.
sloučenina vzorce 1
FA3/MS IC_„ O V
35. N--/(1-hydrcxycyklchexyl)-me~hyl/- · 6Ξ3 £
-N'-/2-(dímethylamino)-2-oxoethyl/-N~-/l(S)- (cyklohexyImethyl) -2 (S -hydroxy-2-(1,5,5-trimethyl-2-oxcpyrrolitíin-3(S)-yl)ethy1/-2(R)-cyklopropyImethyl)butandiamid
39. N4-(cyklohexylmethyl)-N4-/2(R nebo S)- 534
-hydroxypropyl/-N^-/l(S)-(cyklchexylmethyl )-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4-tniazolyimethyl)butandiamid (rf = 0,12, tle. SiO„ (ZtOAc)
40. N4-(cyklohexylmethyl)-N4-/2 ( s nebcR)- 594 hydroxypropylZ-N1-/!(S)-(cyklohexy1methyl)-2(R),3(S)-dihydrcxy-5-methylhexy1/-2(R)-(4-thiazolyImethyl)-butandiamid, (rf = 0,19, tle: SiOg (ΞΐΟΑο))
41. N4-(cyklchexylmethyl)-N4-(2-hydroxy-2- 623 -methylpropyl)-N^-/l(S)- (cyklohexyl- —v)--2(-R j-γ 3 jS’) - čfhy d-roxy- 5---me,thy.l hexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazolyl)methyl/butandiamid
42. N4-/2-cyklohexyl-2(R,S)-hydroxyethyl/- 651
4 1
-N '-/2-(dimethylamino)-2-oxoethyl/-N -/1(S)-(cyklohexyImethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexy1/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butandiamid
8,7
Tabulka - pokrač.
sloučenina vzorce 1
FΑΞ/Μ3 (M+H)
4. 4
43. - N -(cyklohexylmetnyl)-K -(2-hydroxy- 521 '-2-methylpropy1)-N^-/l (S)-(cyklchsxylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metnylhexyl/-2(R)-(lH-imidazol-4-ylmethyl)butandiamid
44. N -/2-(dimethylamino)-2-oxoethyl/- 545
-N4-/2(R,S)-hydroxy-2-fenylethyl/-N“-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)~ -dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4- th i az oly1me thy1)bu t and i am i d
45. rP-/2-cyklohexyl-l(R)-(hydroxymethyl)- 5S0 ethyl/-1^-/1(S)-cyklohexylmethy1)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butandiamid
46. N -/2-(dimethylamino)-2-oxoethyl/- 652 £ ' __ _________-Ν_^Λ(Λ^γάροχ-γο-γ^1-ο]·ϊθχγ’Τ)πΐ6ίΚνΐ7^Ν -/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazolyl)methy1/butandiamid
N4-(cyklopentylmethyl)-N4-(2-hydroxv- fíO.Q,- __ __-— ,— methyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazolyl)methy1/duíandiamid
Tabulka - pckrač.
sloučenina vzorce 1
FA3/MS IC(•-i-i-H)* (n;·
48. N_'-(cykloheptylmethyl)-N*’-(2-hydroxy- 627
-2-methylpropyl)-1^-/1(S)-(cyklohexy lmethyl)-2(R), 3(S)-dihydrcxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazoly1)methyl/butandiamid
49. N4-/(1-hydroxycyklohexyl)methyl-N4- 743 /2-/methyl-/2- (2-pyridinyl )ethyl./amino/-2-oxoethy1/-N* 1 *-/1(S)-(cyklchexylmethyl)-2(R) ,3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-aminc—4-thiazolyl)methyl/butandiamid δ 4
50. N -(cyklopentylmethyl)-N -(2-hydrcxy- 594
-2-methylpropyl) —N3 4—/1 (S)- (cyklohexy1-methyl)-2(R),3(S)-dinydroxy-5-methyl-hexyl/-2(R)-(4-thiazolylmethy1)butanciamid
51. N4-(cykloheptylmethyl)-N4-(2-hydroxy- 622
-2-methylpropyl)-N^-/l(S)-(cyklohexyljne.thyl )-2 (R) , 3 (S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4-thiazolýlme thy1)b utan-= —diamid
4 4
52. N -/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N - 631
-/2-(dimethylamino)-2-oxoethyl/-N^-/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2 (R)-(3-pyridinylmethyl)butandiamid
-69--—
Tabulka - pokrač.
sloučenina vzorce 1
FA3/MS IC (M+H)
50 (nM)
.... ···.
53. ·· lí“-/(i-hydrcxycykloheptyl jmethyl/- . 666 2
-N -/2-(dimethylamino)-2-oxoethyl/-N^-/1(S)-(cyklohexylmethy1)-2(R) ,
3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazolyljmethyl/butandiamid
54. N4-benzyl-N4-(2-hyčroxy-2-methyl- 617 26 propyl)-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(Rj,3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazolyljmethyl/butandiamid
55. N4-(2-furanylmethyl)-N4-(2-hyčrcxy- 607 21
-2-methylpropyl)-N^-/l(S)-(cyklohexyImethyl)-2(R),3(S)-dihydroxý-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazolyljmethy1/butandiamid
4 4
56. N -/(1-hydroxycyklooktyljmethyl/-N - 6S0 1
-/2-(dimethylamino)-2-oxoethyl/-N^-/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(Sj-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2- am i no-^-thiazolyl^^e^yl/butandiam-i d.___________ .
57. N4-/(2-methylfenyl)methyl/-N4-(2- 631 37
-hydroxy-2-jnethylpropyl) -N1-/! (S) —
-(cyklohexyImethy1j-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexy1/-2(R)-/(2-amino-4-thiazolyljmethy1/butandiamid
Tabulka - pckrač.
sloučenina vzorce 1 FA3/MS 10.
(Η-ΗΓ (ni
5S. N~-(2-ethylbutyl)-N -(2-hydrcxy-2- 611 1:
-methyIprcpyl)-N1-/1(S)-(cyklohexylmethyl )-2(R),3(5)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazolyl)methy1/butandiamid
59. N4-/(1-hydroxycykloheptyl)methyl/-M4- 757 1,!
-/2-/methyl-/2-(2-pyridinyl)eíhyl/amino/-2-oxce thyl/-14^-/1 (S) - (cyklohexylmethyl )-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazolyl)methy1/butandiamid
60. N4’-(cyklohexyImethyl)-N“-(2-oxopropyl)- 592 2
-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(5)-dinydrcxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butančiamid
61. N4-(cyklohexylmethyl)-N4-(3-methyl- 620 9
-2-oxobutyl)-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl ) -2 (R) ,3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)'bůťahdramid”” ‘ - ... .......... ____
62. N4-/(l-methoxycyklohexyl)methyl/-N4- 757 2
-/2-/methy1-/2-(2-pyridiny1)ethyl/amino/-2-oxcethyl/-N1-/l(S)-(cyklohexylmethyl ) -2 ( R ) ,3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazolyl)methyl/butandiamid
Tabulka - pokrač.
sloučenina vzorce 1 FA3/MS 1C_□ O
4 . - -4
63. Γ4 -(cyklohexylmethyl )-N -(3-methyl-' 635 5
-2-oxobutyl )-14^-/1 (S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/(2-amino-4-thiazoly1)methyl/butandiamid .
Dalšími sloučeninami vzorce 1 jsou:
4 4
N -(/l-hydroxycyklohexyl)methyl/-N -(2-hydroxy-2-methy1propyl )-14^-/1 (S)-(cyklohexyImethyl )-2(R) , 3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4-thiazoldlmethy 1)butanči amid,
N~- (cyklohepty lme thyl)-Ϊ44-(2-oxopropyl)-Ϊ43--/1 ( S) - ( cyklo- ί hexylme thyl )-2(R), 3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2 (R) - (4-thiazolylmethyl)butandiamid,
4 4 C1
N -/2-(dimethy 1 amino)- 2-oxoethyl/-N -/ýJL^meJt.h_o.xycyk-Lohe-x-y-l·-)---— meThyl/-N3'-/l(S)-( cyklohexylmethyl )-2 (R) , 3( S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-/ (2-amino-4-thiazoly1)methy1/butančiamid,
4 4
N -(cyklohexylmethyl)-N -/2(R nebo S)-hydroxy-3-methylbutyl/~
-14^-/1 ( S)-(cyklohexylmethyl )-2(R) , 3(S)-dihydroxy-5-methy1h^txLÁ=-2..(.S*X“-^-^h-TazoTdTmethyT/ggťShciTamj^T ...... -^-^7 —
4 4
N -(cyklohexylmethyl)-N -/2(R nebo S)-hydroxy-2-íen-ylethyl/-N3·- /1 ( S ) - (cyklohexylmethyl) - 2 (R) , 3 ( S) -dihydroxy-5-methyl- í
-hexyl/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butandiamid,
N -/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N -/2-(dimethylamino)-2-oxoethy1/-N^_/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(S)-hydroxy-3-cyklopropylpropyl/-2(S)-(2-thiazolyImethyl)butančiamid, ‘-/(i-methoxycyklohexy1)methyl/-N -/2-/methyl-/2-(2-pyrime t hy I ί bu t and i a:
diny 1 )ethyl/amino/-2-oxoethyl/-N*-/l(S)-(cyklohexylmethyl )-2 ( S)-hydroxy-3-cyklopropylpropyl/-2(R)-/(2-aminc-4-thiazcly1;d,
4 4
N -/(1-hyďroxycyklohexyl)methy1/-N -(2-m -N~-/1(3)-(cyklohexylmethyl)-2(R)-hyárcx řolino-2-oxcetryI)3- (1 -me ťny 1 e thcxy) -3-cxcprcpyl/-2(R)-(4-tniazclylmethyl)bufandi amid,
N4-/ (1-hydroxycyklc'nexyl)methyl/-N4-/2-/methyl-/2-(2-pyridinyl )ethy1/amino/-2-oxoethyl/-N1-/!(S)-(cyklohexylmethyl)-2 (R)-hydroxy-3-(1-me thylethoxy)-3-oxopropyl/-2(S)-(2-thiazolylmethyl )butandiamid, a
Z 4 *
N - ( 2-methoxy-2-methylpropyl)-N -(cyklohexylmethyl)-N“-/1(3)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexvI/-2 (R;-/ (2-amino-4-thiazolyl)methyl/-butandiamid.
Zastupuje:
>·.
fti s
r S , n;—
JO
N Á R O K Y
PATENTOVÉ n— < rycrcxye uny ~ ) cutír
-vzorb'éT“'
A-N(R1)C(0)ch2(R2)C(0 ) -3 kde
A. znamená skupinu, obsahující kyslík a velenou z náslecu-jících skupin
a) HC-CH(Rd)CH2, kde R3 znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, fenyl, benzyl nebo nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo di substituovaný 5- nebo 5-čler.ný heterocyklický kruh (dále bude označován Het), obsahující jeden nebo dva hetercazcmy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, přičemž každý ze -substituentů se nezávisle velí ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina a nižší alkylaminoskupina, st
-b-)—HO-CH2CH(R^), kde R“ znamená nižší alkyl, nižší cyklealkylnižšíalkyl, fenyl (nižší alkyl) nebo alfa-hydroxyfenylmethyl,
c) HO-CR5(R5)CH2, kde R5 a R6 znamenají nižší alkylové skupiny nebo tvoři spolu s_atom-em-^uhl-ík-u^^na^něyř-ž jsgu__vazány--1-^-1—i-n-i-ž-š-í— cykl 3 roxycyklohexandiyl) nebo 1, l-(4-oxccyklchexandiyl) ,
d) (nižší alkoxyskupina)-CR5A(R6A)CH2-, kde R5A a- R6A znamenají nižší alkylové zbytky nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, l,l-(nižší cykloalkandiyl), a
e) (nížšíalkyl)-C-(O)CH2, znamená atom vodíku, některý ze zbytků ve svrchu uvedeném významu a), b) nebo c), skupinu HC— Aik^-CR^CH^, kde A.lk~ znamená dvojvazný aikylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, dále alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, nižší alkyl, monosubstituovaný nižší cykloalkylovou skupinou, fenyl, 2-(r.ižší alkyDfenyl, 2-(nižší alkoxy)fenyl, 2-halogenfenyl, 4-(r.ižší alkyDfenyl, 4-(nižší alkoxy)fenyl, 4-halcgenfenyl, (3,4-methviendioxy)fenyl, 1-naf-yl, 2-naftyl nebo Het ve svrchu uvedeném významu nebo skupinu
R7RSNC(O)CH2, kde
a) R znamená atom vodíku nebo nižší alkvl a
4.* ícu..;z: . ict atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší alkyl, monc— substituovaný nižší cykloalkylovou skupinou, fenyl nebe Het ve svrchu uvedeném významu nebe
7 8 ? R znamená nižší alkyl a R znamená skupinu o i o 2 9 10
ER, N-Alk , kde R a R nazayisle znamenají azem . . 2 vooiku nebo nizsi alkyl a Alk znamena dvojvazny alkvlový zbytek, získaný odstraněním dvou atomů vodíku z různých atomů vodíku nebo uhlovodíkový přímý nebo rozvětvený řetězec, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo
7 8
c) R znamená nižší alkyl a R znamená QC(O)(CH )
č. m ___ kde =Q_znamená piperidinovou, morfolinovou, thiomorfolinovcu, piperazinovou nebo liDnižš Dlažky D-1- =-·=— -piperazinylovou skupinu a m znamená celé číslo 1 nebo 2, >oo ,8
d) R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, thiomerfolinovou nebo 4-(nižší alkyl)-1-píperazinylovou skupinu, —75^ znamená nižší alkyl, (nižší cykloalkvl)metkvi nebo kde Het má svrchu uver^
-j;e«anaicg^v= přechcdnerrrťtavucoe zné h c , 1 1 . VI ,
NHCn(R~~jGH(OH)-Z, kde R znamena nžzs (nižší cykloalkyl)methyl, benzyl, /4-(n fenyl/methyl, /4-(nižší alkoxyskupina) ž nebo (4-halogenfenly)methyl a Z znarnen nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl5mel ,12 - _____ znamena nizst a.
“2’ nv vvznam a
Yky_ ,
O-.ÍS.V— 7 pinu C(0)0R12, kde R obecného vzorce 2 hyl kvl ne o o , zbyl
V _ « kyl, sku;ek
N - R .14.
,._13 7 Λ _kO-e_Rn—znamená-niž š ý alkv l-a-R “ “
R “ znamenaje ator vodíku nebo nižší alkyl, dále /(1-methyi-IH-tetrazol-5-yl)thio/methyl nebo skupinu CK(OK)R”8, kde R‘° znamená nižší alkyl nebo nižší cykloalkyl, za předpokladu, že .lů-.a-syjaeťrťc ký ^át om ufil íku ^_n.e.aouc-í—
-R'Crrrx_fccyrTT<3r^“x2) Z znamená nižší alkyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloaikyi)methyl nebo zbytek obecného vzorce 2 ve svrchu uvedeném významu, pak asymetrický atom uhlíku, nesoucí hydroxylový zbytek ve skupině NHCH(R^)CH(On) má konfiguraci (S),
3) Z znamená skupinu C(O)OR*^, kde tó“ znamená nižší alkyl nebo v případě, še Z znamená /(l-meohyl-lH-teorazcl-3-y1)thio/methyl, pak asymetrický atcm uhlíku, který nese rydrcxyloycu skupinu ve zbytku NKCK(R1-)CH(1K) má konfiguraC — ( i ,
4) Z znamená skupinu CH(CK)Rl0, kde R“ znamená nižší alkyl
r.ebo nižší cykloalkyl, pa2< asymetrické atomy uhlíku, ήβη 1 scucí hydroxylové skupiny ve zbytku XHCH(R~-)CKÍOK) a zbytky Z mají konfigurace (R) a (3) a o
5) atom uhlíku, na nějž je vázán symbol R“, ma konfiguraci (R), s tou výjimkou, ze v případě, že R“ znamená skupinu CH?-Het, kde Ket obsahuje atom dusíku v místě spojení a/nebo obsahuje atom síry jako sousední atcm vzhledem k místu spojení skupiny Ket k methylenové skupině CH?, pak v tomto případě má * 2 atom uhlíku, na nějž je vázán symbol R~ konfiguraci (3), jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelní z farmaceutického hlediska.
2. N-(hydroxyethyl)butandiamidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená zbytek s obsahem kyslíku ze skupiny
3 ***
a). HC-CH(Rj)CH2 , kde R~ znamená atom vodíku, nižší alkyl, cyklchexyl, f enyl, be.nzyl nebo Het ve významu z nároku 1,
b) KC-CK2CK(R4), kde R4 znamená cyklohexylmethyl, ber.zyl nebo alfa-hydroxyfenylmethyl,
c) KO-CR5(r6)CH2 , kde R5 a R6 znamenají nižší alkylové zbyt ky nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány l,l-(nižší cykloalkandiyl), 1,l-(4-hydroxycyklohexandiyl) nebo 1,l-(4-oxocyklohexandiyl),
d) (nižší aikcxy)CR5A(R6A)CH , kde ?.5A a ?.cA znamenají níži alkylové zbytky nebo tvoří společně s azomem uhlíku, na nějž jsou vázány l,l-(nižší cyklcalkandiyl) a (•nižší -'alkýl)-C'(0)CH„ , , , da_e a_xy 1 o 1 az o a.o — monosubstituovaný nižší cykloznanená atom vodíku, některý ze zbytků s obsahem kyslíku ve významu a), b) nebo c) , skupinu HC-Alk~-CH2CH0, kde Alk“ má význam z nároku 1 mech uhlíku, nižší alkyl, alkylovou skupinou, fenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl,
4-methoxyfenyl, 4-chicrfenyl, 4-fluorfenyl, (3,4-methylendioxy)fenyl, 1-naftyl, 2-r.af tyl, Het ve svrchu uvedeném vvznamu nebo skuoinu R ?.vi';C(0)CH.- . kde „v -7 . .......
a; λ znamena nzzsz azxv.
je r.i^sz a_kyz nebo nižší alkyl, mcnosubstituovaný fenylcvý nebo Het ve svrchu uvedeném významu, r.ebo
7 £ c τ ~í
R znamená nižší alkyl a R“ skuoinu R’R~ ΉΊ-ΑΙ q i n kae R” a R“ jsou nižší alkylové zbytky a Alk význam znároku 1, nebo
X im ,8
c) R' j e n i ž s í ai ky 1 a R ° zn-am e-n-á—2 - m o r f o 11 n - 2 -: x o e z ny _ , 3-morfolin-3-cxcpropyl nebo 3-(4-methyl-i-piceraz:‘ nyl)-3-oxoprcpyl nebo >
7 8
d) R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pvrrolidinovou, piperidir.ovou , mo rf o 1 lnovou, ? .
thio m.or f oLlns^vou—nebo^J^Í^i žš 'z^aT^yůT) znamená nižší alkyl, (nižší cykloalkyl)methyl, IH-im; dazol-2-ylmethyl, lH-imidazoi-4-ylnethyi , (1-methyl-lH-imidazol-4-yl )met'ny 1, 2-thienyImethy1, 2-oxazolyu methyl, 4-oxazolylmethyl, 2-thiadoivImethy1, 4-thia73 zolylrezhyl, ( 2-me thyl-^-thi=zc lylmethy1 . (2-amino— ~ P y r—d i ry i me tn y 1 r.eco z—pyzíziry—metry— a ma vyznám, uvezeny v nároku 1.
za předpokladu, ze v případě, že A znamena kyslíku, (nižší alkoxy)-C?R)CH kde i ά svrzr.u uvezeny význam, oak R znamená skuziru R , . -7 _S ..
kze λ a R mají svrzr.u uveceny ε czsazen jakož i adiční soli těchto sloučenin s ky z farmaceutického hlediska.
blinami, prija?
3. N-(hydroxyethyl)oxandiamidové derivát?/ podle nároku 2, obecného vzorce 1, v němž A znamená 2-hydroxyethy1, (R;- nebe (S)-2-hydrcxyprcpyl, (Ri- nebe (S.;-2-cyklchexyl-2-h.ydrcxyezhyl, (R)- nebo (R, S)-2-hydrcxy-2-feryletny1. nebo ( 3)-2-zykIchexyl-l-(hydrcxynethyl j,ethyl, (R'~ nebo (S;- (1-hydroxymethyl) - 2-f enyl ethyl, (13,23' -2-hy drexy -1- (hydroxy· methyl) -2-fery 1 ethyl, 2-hydrcxy-2-(2-pyridir.yl)ethyl, skupinu jsou nizsz a-ky
1-cyklopetnandiyl, 1,l-cyklocktandiyl·,
HO-CR°(Rc)CH-, kde R* a R° ří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázáry
1, 1-cyklohexar.diyl, 1,1-cyklcheptandiyl
1,1-(4-oxccyklohexar.diyl) nebo 1,1-(4-hydrcxycyklchexyndiy1).
dále (nižší alkoxy)-CR“A(R6A)CH2, kde R“'' a R~'* znamenají niz ^š í^^a.l-kýlovém zb-y-tky. ..nebc...bvoři_ s atomem uhlíku, na nej z jsou vázány 1,1-cyklcper.tardiyl, 1,1-cyklohexandiyl, 1,1-cyklohept diví, nebe 1,l-cyklocktandiyl, dále 2-cxcpropyl, i , . ..
nebo 3-methyl-2-cxocutyl, znamená atom vozíku
2-oxcbutvl
HC-CH (R- ) CHg , kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, KQ-CR5(R6)CH2, kde R5 a R° tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 1,1-cyklohexandiyl nebo 1,1-cyklcheptandiyl, dále 3-hydroxypropyl, methyl, ethyl, propyl, 2-methylpropy1, 2-ethy
----7-0---buzyl, 1-propylbutyl, 2-propylpentyl, cykicp ropyImethy i, cyklzpentyimezhyi, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl, cyklccktylmezhyl, benzyl, 2-feny^yl,3-^n^przpyk,./.(3,^methy-en-^^-čioxyOf ehyr/méthyLT^i-naf zylmethyl, 2-pyrrclylmezhyl, IH-imidazo1-2-ylmezhyl, lH-imidazcl-4-yimethy 1, -.2-furanyimethyl.
( 2-mezhyifenyl )methyl, 2-thíenyimethyi, 2-cxazolyImezhyl, 2-thiazciylmethyl, 4-thiazclylmethyi, ( 2-amino-4-zhiazolyl) methyl, (4-amino-2-thiazoiy1 )methyl, 2-pyridinyimethyi, 2-zyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-pyridinylezhyl nebo R7R3NC(O)CH^, kde R7 znamená methyl nebo ethyl a R3 znamená methyl, ethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-(diethylamino)ethyl nebo Het-CCKj) , kde Het znamená 2-pyrroiyl, 2-furar.yl, 2-thíenyl, lH-imidazol-2-yi, IH-imidazci-4-yl, 2-iscxazoiyl, 2-thiazolyi, 4-thiazclyi, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyrimcrfolinovcu skupinu, 4-methyl-l-piperazinyl 2-pyrimidyi a n znamená celé číslo 1 nebo 2 nebo R' nebo znamená ,S mezhyl a R znamená 3-morfoiin-3-cxopropyi nebo 3-(4-meznyz7 £
-l-piperazinyl)-3-cxozrczyl, nebe H * :?í společně s a n.
aZcmem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolicincvcu, píperídincvcu, morfelinevou nebo 4-methyl-l-piperazinylovou skuz>
pinu, R~ znamená propyl, 2-methylpropyl, cykloprcpylmethyi, c y kl op e t ny lme thy 1, c y k 1 ohexy 1 me thyj^,__ JLHi-d amol·- 2-y-lne-fhy 1? -iH--i-mid=zbT44-yImethyl, (l-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl,
2-thienyimethyl, 2-oxazolylmethy 1, 4-cxazclylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl, (2-methyl-4-thiazclyl)methyl, ( 2 - aminc-4-thi azoly 1) methyl, /2- (methy lamí no )-4-thiazoiy 1/methyl, nebo 3-pyridinylmethyl, a B znamená /1 ( S) -(2-methyl-_ p r o p y 1 )j- 2/^S.Lshydr oxy— 3-ínathyThéWl7^mInHsS$Z^J^Él;HSH^:í
-h-e-x^7l-~-^th^it)t^ý37—h ybhbXv^54 me^í hy~1 h e~xv~1 / am i n o s ku o 1 nu, /1(5)/ (4-me t noxy fenyl) methyl/ -2 (S) -hydroxy-5-me thy Ihexyl / aminoskupinu , /1 ( S) - (cyklohexylmethyl) - 2 ( S ) -hydroxy-4-me thy lpěn ty 1 / aminoskupinu, /1 (S)-(cyklohexylmethyl) - 2 ( S) -hydroxy- (3-cyklcpropylpropyi)/aminoskupinu, /1(S)-(2-methylpropyl)-2(R) ,3(S)-dihydroxy-5-methy Ihexyl/amino skup i nu, /1(5)- (cyklohexylmethyl) 30
-2{R; , 2(S)-dihydrcxy-5-methylhexyl/aminoskupir.u, /1-(5) / (--methoxyfenyl)methy 1/-2(3) ,3í3)-áihydrcxy-S-nethyLhexyl/amintskupinu, /1(5)-(2-m.ethyIprotyl)-2( = ( ,2(5)-dihydrcxy-( 3-tyklcpropy1cropy!) /aminoskutinu , /1(5)-( cyklohexylmethyl ( /1(5)-( fenylmechyl)-2(R) , 3 (5 ) -dihydroxy- ( 2-tykl otřepy iprcpy 1) / aminoskupinu, /1 ( S)-/(^-methcxyf enyl )me thy l,'-2 (?.)· ,3(5)-dihydroxy-(3-cyklcpropyIpropy1)/amineskut inu, /1(5)-(cyklohexy lme thyl) -2 (R) -hydrcxy-2- (1-methyle thoxy) -Ξ-excprccyl /aninc skup inu, /1(S)-(cykichexylmethyl }-2 ( 5) -hydrcxy-2- (1,5,5- trime thy 1-2-oxopy roli din-3 (S ) -yl) ethyl / amine skut inu nebo /1 (S) - (cyklohexy lme thyl) -2 (R) -hydroxy-3-/ (1-me thyl-l'r’-tetr atol -5-y I)thio/prcpyl/amineskupinu, jakož i adiční seli těchto
C 1 Λ! ’ Λ *· · m **, ? Ο “Λ *i Γ A *7 T* S o r Λ11 V*. , A · 5 kT 25 taa> Ua Xa. X* · á « i 4 y £á W ” * · · I—· 4a. aa W* — ..i Ck \a. W W* V * W ·. —* aa a, - » — »
4 . N-(hydroxyethyl)butandiamidcvé deriváty podle nároku 3, obecného vzorce 1, ve kterém skupina A znamená 2-hytroxyethyl, (R)-r.ebo (5)-2-hydroxyprttyl, (?.)- nebo (S(- 2 - o y k 1 o h e x y 1 - 2 - h y d r o x y e t h y 1, (R) - 2 - h ý t r o x y - 2 - f e n y 1 e t h y 1, ( S)-1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl, (15.25)-2-hydroxy-1— \ hy t r oxy me t.ny 1) 2—z eny1e eny x , 2—hy cr o xy— — — me t ny 11 ropy* — . ( — — -hydroxycyklohexyl)methyl, (1-hydrcxycyklchettyl)methyl, (1-hydroxycykiooktyl'methyl, (l-nethoxycyklcpertyl)methyl, (1-me thoxy cyklohexyl)methyl, (1-methoxycyklchettyl)me thyl, nebe (1-methoxycyklccktyl)methyl, R znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, 2-methylprcpyl, 2-ethyibutyl, 1-propyIbutyl, 2-propy iten ty Iv ’2-hydro xye thyl,,. o y.k.1 ceno ty 1 ~ g t hy 1, cyklopentylmethyl, cykichexylmethyl, cyklohectylmethyl, cyklooktylmethyl, benzyl, /(3,4-meťny ler.dioxy) fenyl/methyl, lH-imidazol-2-ylmethyl, 2-furanylmethyi, (2-methyIfenyl) methyl, 2-pyridinylmethy1, 3-pyridinylmethyl, 4-pyridinylmethyl, 2-(2-pyridinyl)ethyl, 2-(dimethylamino)-2-oxcethvl,
2-/methyl-/2-(2-pyridinyl)ethyl/amino/-2-cxoethyl nebe p
2-/methyl-/2-(3-pyridinvl)ethyl/a~ino/-2-cxcethyl, R“ znamená
- 81 prcpyl, cyklopropylmethyl, IH-imičazol---lH-imidazol-4-yl )-ethyl, 2 - th i er.y lme thy: 4-cxazolylmethyl, 2-thiazclylmethy 1, 4-f;
s^ž^-znamer.á 71 (S)-(cyklohexylmethyl)-2 (S •-hyžroxy-4-methyl:-er.fy 1/aminoskupinu, /!(S)-(cyklohexy lme thyl )-2(3) -hydrcxy-( 2-cyklcprčpy Iprcpyl) /amine skup inu, /1 (3 )-( cyklo -2 (R) ,3(8) -čihydrcxy-5-me thylhexyl/amine skup inu , nexy lme thyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-(3-cykl neskupínu, /1(8)-(cyklohexylmethyl )-2 (R; ethoxy)-3-cxopropyl/aminoskupinu nebe /1 — 2 C S)-hydroxy-2-(1,5,5-trimethyl-2-oxcpy ethyl/aminoskupinu nebo adiční soli těchto lát-: přijatelné z farmaceutického hlediska.
• S) rrol:
rexy(oykl nexy /i(s) 'opyl)
3-(1-ohexyu 3 (S) -'·
D)5. N-(hydrcxyethyl)butandiamidcvé deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 1 ze skupiny
N -benzyl-N4-/(1-hydroxycykiohexyl )methyl/-N--/ l(S)-(cyklohexy lme thyl) -2 (R), 3 (S) -díhydroxy-5-me thy Ihexyl/ -2 (R) - (cyklcprcpVxme ony1)outandz amz c, •b.enzyl-N ί (l-hy^r?pxycf:kLohexy-l-/me-thyK—N'A^7T ('S) - ( cyklohexy lme thyl )-2(R),3(S)-dihydroxy-5-me thy ihexyl/-2(R)-propyIbutandiamid,
N*-/ (1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N -/(4,5-methylendioxy fenyl )methyV-N1-/i (S)-(cyklohexylmethyl) -2_( R). .S_K-dihyd,noxcySs^3s~eťhy-The’xyT7'=2*ČR^)“(’cýkÍj3_p-r.c-py-i-me;t;hyKtb
4 4
N -/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N '-(2-pyridinylmethyl)-N“ -/1 ( S) - (cyklohexylmethyl) - 2 (R), 3 (S) - dihy dr oxy-5-me thylhexyl/-’ (R) - (cykl op ropy lme thyl )butanci amid, / (1-hydroxycyklohexyl)methyl/-']“- ( 2-hydroxy: ·/!( 5)-(cyklohexylmethyl)-2(R) , 2(S)-dihydrcxy-: • 2 ( ?. ) - (cyklcpropylmethyl )butandiamic, — ': 1 — h'.'droxvc vk 2 chexvl) me thv 1 1 — ?; — :xy 1 methy 1) - 2 (R.) ,3(5)-dihydrcxy-5-o 'opylme thy Dbutandí amid,
-metnv.
methylhexyl/-2(R)-(cyklc.'“-/ (1-hydroxycyklohexyl )methyi/-N -/2-( 2-pyrídínyi )ethyl/•R1- /1 ( S ) - (cyklohexylmethyl)-2(R),3(5)-díhydroxy-5-methy1:exyl /-2 (R) - (cyklcpropylmethyl 'butandiamid, “-/ (1-hydrcxycyklcheptyl)methyl/-íD- ( 2-pyri y.~-/1(3)-(cyklohexylmethyl) - 2(R) , 3(S)-dihyd exyl/-2 (R)-( cyklopropy lme thy Dbutandí amid, iinylmethy 1) oxv-5-me thv1 ::“-(?.)-( 2-hydroxy-2-fenylethyl )-Κ-/1 ( 3 ;-(cyklohexylmethyl)-2 (R) , 3(3)-dihydroxy-3-methylhexyl/-2 (R ) - (cyklopropyImethyl)u. CL.;. — « (R , S)-(2-hydroxv-2-fenylethyl)-N~-/l(3)-(cyklohexy / ;hvl)
-2 (R) ,3(3 )-dihydroxy-5-methyIhexyl/-2(R)-(cykioprccylmethyD
R~-benzyl-N4- (R) - (2-hydrcxy-2-f enyl ethyl )-N1-/!(S)-(cyklohexy lmethy 1 )-2(R),3(3)-čihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(cyklop-r op y imemhy..1) but and i am i d,
R -benzy1-N“-(R,S)-(2-hydroxy-2-fenyle chyl)-R--/i(3)-(cyklohexy imethyl )-2(R),3(S)-dihydroxy-5-nethylhexyI/-2(R)-(cykicpropylmethyl)butandiamid,
Rw- (R) -/1 — (hydroxymethy 1) -2-f enyl ethy 1./-N1-/ 1 (S) - (cyklohexy lmethy1)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R) ( cyklopropylmethy1)butaneiamid,
4 - 1
N -( s)-/1-(hydroxyme thy 1)-2-feny-letny 1 /— /1 (3) — (c hexy Imethyl)-2(R),3(S) -dihydroxy-5-methylhexyl / - 2 . ?. -(cyklopropylmethyljbutandiamid, ;l'Jf_/yJi-r.yčrcxycykrchexýŮrměthST/-!i -(1H
-?<--/1(3)-( cyklohexylmethyl)-2(R) ,3(3)hexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyl)butandiar imidazc1-2 ihydrcxy-5 τ *’ d ·♦ —?
A A
N '-(cyklopropylmethyl)-N -/(l-hydroxycyklohexyl)methyl/-N~-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R) ,3(3)-dihydroxy-5-methy1hexyl/-2(R)-(cyklopropylmethyljbutandíamid,
4 1
N -/(1-hydroxycyklchexyl)methyl/-N -/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2 (R) , 3 (S)- dihydroxy-5-methylhexyl/-2 (R) - (cyklopropylmethyl) but&ndiamid,
4 1
N -/2(S)-hydroxy~l(S)-(hydroxymethyl)-2-íenylethyl-?T-/1(3)-( cyklohexylmethyl)-2(R), 3 (S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R'-(cyklopropylmethyljbutandiamid,
4 íl
N '-/(l-hydroxy-4-oxccyklohexyl)methyl/-?·; - ( 2-pyridinylmethyl) · -N~-/l(S)-(cyklchexylmethyl)-2 (R) ,3(S)-dihydrcxy-5-me thylhexvl/-2(R) - (cyklopropylmethyl)butanolamid,
N4-(R)- a N4-(S)-(2-cyklohexyl-2-hydrcxyethy1)-N1-/1(S ) - (cyklohexylmethyl)-2 (R), 3( 3)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R) -(cyklopropylmethyljbutandiamid,
44 i
N -benzy 1-N -(2-hydroxy-2-methy 1 propyjj-Ν.^Λ1Χ3Λ^ολ4^4*®-« h exy 1 m e t ΗχΤ)^2ΧΤ)-,-3/-3ύΞ--Ξ-ϊ-η vd-roxy cyk1opropyImethyObutandiamid,
N~- / 2 ( R , S ) -hydroxy-2- (2-pyridinvl) e thy i /-^6-/ 1(3)-( cyk i ohexy. methyl) - 2 (R) , 3 (S) - dihydroxy-5-me thy lhexyl/-2 (R) - ( cyk 1 opropy 1· methyljbutandiamid,
-/ (1-hydroxycyklohexyl)methyl/-\F-12-(. dimef: -oxc-ethy 1 / 1 ( S)- (cyklohexylmethyl) -2 R) ,3 ‘hexvl/-2 (?.)-(cyklopropylmethyl )cutar.
w. J. CL...— .-hydroxycyklchexyl)me thy1
i-methyl /-N“ -/1 ( S) - ( cyklohexylmethyl )-2(.-./,2(5)hexy1/-2(R)-(lH-imidasol-4-ylmethyl)b
·. / r* v* v v —K~- (cyklohexylmethyl )-IT-/ (1-hycroxycyklchexyl )methyl/-N”- /1 ( S ) - (cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexy) -2 (R) - (cyklopropylmethyl )butandiamid, ’-/ (1-hydroxycyklohexyl )methyl/-N '-(3-pyridir.ylmethy
1 'l-N^-/l(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydrcxy-5-mechýlit exy 1 / - 2 (R) - (cykl cpr opy lme thy 1) bu tanči am i d, řP-benzy 1-IŤ-/ (1-hydroxycyklohexyl hexylmechyl) -2 (R), 3 (S) -dihydroxy-: -thi atolylmethy1)butandiamid, lmethyl/-N-/l(S)-(cykle-me thy lhexy 1 / - 2 ( ?.)-(-z 4 i / '-ber.zyl-N '-/(1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N-/l iS;-kcyklohexylmethyl )-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyi/-2(R)-(1H-imi dazo1-4-ylmethyl)butandiamid,
4 4 1
N*’-/ (1-hydroxycyklohexyl) methyl/-N-(4-pyridinylmethyl) -N -/1(5)-(cyklohexylmethyl)-2(R) ,3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/ -2 (R)-cyklopropylmethyl)butandiamid,
N“-/ (1-hydroxycyklohexyl)methyl/-N'’-meth.yi-N~-/1 (s)-(cyklohexylmethyl )-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(-- thiazolylmethyl)butandiamid,
N - ( cyk 1 o nexy lme thy 1) -N’- ( 2-hydroxy ethyl )-N^-/l(S)-( cykl ;ío· hexylmethyl) -2 (R), 3 (S)- dihy droxy-5-methy lhexy 1/-2-( R) - (cyklopropylmethyl )butandiamid,
- 85 Ν - (cyklchexylmethyl )-N -(2-hydroxy-2-methyiprcpyl -/1(5)-(cyklchexylmethyl)-2(η), 3 (S)-dihydroxy-o-mezhy1hexyi/-2(R)-(cyklopropylmethyl )butandiamid, methyl/-!·! -/(3.4--eth;
N -!(1-hydroxycykiohex; methy i /-?!“- /1 ( S) - (cyklohexylmethyl) -2 (R) , 3 (S ) -dihydrc-xy-5 - m e t hy i he xy 1 / - 2 (R) - (4 -1 h i az o ly i me thy 1) bu t and i am i d,
N '-/(i-hydroxycyklchexy1)methyl/-N -/2-(dimethylamino)-2-oxcethyl-1^-/1 (S)-(cyklohexylmethyl)-2(R) ,3(5)-dihydrcxy- 5-me thy Ihexyi/-2 (R)-( 4-thí azoly Imethyl) butandiamid,
4 z 41
N -/k 1-hydroxycyklohexyl )methyl/-N -methy 1-N*-/1 (S)-( cyklohexy imethyl )- 2(R) ,3(S)-dihydroxy-5-methyIhexyi/-2(R)-(1H-imi dazo1-4-yImethyl)butandiamid,
4 4 1
N -(cyklchexylmethyl)-N -(2-hydroxy-2-methylprcpyl)-N~-/1(5)-(cyklchexylmethyl)-2(R),3 ( S)-dihycroxy-5-methylhexyi/-2(R)-(4-thiazolylmethyl)butandiamid,
4 . , u . 1 h -/k 1-hydroxycyklohexyl )methyl/-N'-( 2-hydroxyethyi )-N -/1(S)-(cyklchexylmethyl)-2(R),3(5)-dihydroxy-5-methyIhexyi/ -2(R)-(4-th i az oly1methy1) b u tand i amid, -—------<4 / 4
N -/ k 1-hydroxycyklohexyl )methyl/-N '-/ 2 - (dóme thy lamino )-2-oxcethy 1/-N^-/1 (S)-(cyklohexylmethyl )-2(5)-hydroxy-2-(1,5,5-trimethyl-2-oxopyrrolidin-3.( S) -yl)ethyl /-2 (R) -(cyklopropylmethyl)butandiamid, yimethyl)butandiamid,
G>vue-xyTmďtňy 2 (R nebo S)-’nydroxypropyl/-N‘
-/1(5)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3 (S)-dihydroxy-5-methylh exy 1 / - 2 ( R) - (4- th i azo 1} r- ( cyklohexyIm.ethyl)-R~- (2-hydroxy-2-methy Iprc '1 ( S )· - (cyklohexylmethyl)-2(R;, : x v ~ j — z.x / — / \ i — am c r. o——— vhiazoxvl / r cyklchexy1-2(R,S)-hydroxy ethyl/-II -/2-(dimethylar ethyl;-’·ίΑ-/1(5)-(cyklchexy1)-2(R),l(S;-dihydroxy1 h e x y 1 / - 2 (R) - (4 -1 h i a z c 1 y 1 m e t h y 1) b u t a n d i am i d.
K '-(cyklohexylmethyl)-N -(2-hydroxy-2-methylpropyl)-L··“-/1(3)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(lK-imidazol-4-ylmethyl)butandiamid,
4 ' 4
II'-/2-( dimethylamino)-2-cxoethyl/'-N -/2(R,S)-hydroxy-2-fenyl e thyl /-λ’--/1 (S) - (cyklohexylmethyl) - 2 (R) ,3(3 )-di'nydroxy-5- m e t h y 1 h e x y 1 / - 2 (R) - (4 - th i a z o 1 y 1 m e t hy 1) b u t an d i am i d,
-< -/2-cyklchexyl-l(R) - (hydroxymethyl) ethyl/-N1-/1(S)— -cyklohexylmethyl) - 2(R),3(3)-cihydroxy-3-methyIhexy1/-2 ) R)-(4-thiazoly1methyl)botandiamid,
-/2-/dinethylamino)-2-oxoethyl/-Ií'-/(1-hydroxycyklohexyl ;thyl/-Na-/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R,3(S)-dihydroxy-5;ethyIhexy1/-2(R)-/(2-aminc-4-thiazolyl)methyl/butančiami d,
K -(cyklepentylmethyl)-N4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N^-/1(3)-( cyklohexylmethyl) -2 (R), 3 (S) - diny dr cxy-o-methy Ihexy 1 -2 (R)-/(2-amino-4-thiazolyl)methyl/butandiamid,
4 , 4 ’’ 1 '
N -< cykloheptylmethyl)-N -(2-hydroxy-2-methylpropy1)-1Γ-/1(3)-(cyklohexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexyl, -2 (R)-/ ( 2-amin.o-4-thiazoly 1)methy 1/butandiamid,
N '-/ (1-hydrcxycyklohexy1)methyl)-N**-/2-/meťnyl-/2-(2-pyridi· e T nyú)ethv1/amino/-2-oxoethyl/-N“-/l(S)-(cyklohexylmethyl)- 87 -2 (R ) , 2 ( S ) -dihydroxy-5-methylhexyl/-2 (R) -/ ( 2-amino-4-thi atoly! )nethy1/butandianid,
U 4 1
N -(cyklosentylmethy 1)-N '-(2-hytířcxy-2-nethylprcsy 1')
-/2(5)-( c vklohexvlmethy!-) --^(-RO^Sl^Sý^díhý^ďrcxv^o-me thvIhexy1/ -2(R)-(--zhiazoiyImethyl)butandianid, λ a v i
N -(cykloheptylmethy 1)-N -(2-hyčroxy-2-methylsrcpyl)-N~-/1 ( S ) - ( cyklohexylmethyl) -2 ( R) , 3 ( S ) -dihy droxy-5-.me thylhexyl /-2(R)-(4-thíazolylmethyl)butandiamid,
4 4
N -/ (1-hydroxycyklohexyl )methyl/-N -/2-(dimethylamino)-2-oxoethyl/-N“-/l (S) - (cyklohexylmethyl)-2(R) , 3 ( S )-dihydroxy-5-methylhexy 1/-2 (R) - (3-pyridinylmethyl)butandiamid,
N4-/ (1-hydroxycykloheptyl )methyl/-N4-/2- ( dímethylamino/-2-oxcethyl/-N^-/1 (S) - ( cyklohexylmethyl) -2 (R) , 3 ( S ) -cihydroxy-5-methyIhexy 1/-2 (R) -/ ( 2-amino-4-thiazolyl )methy 1/butandiamid, *“ Ά π
N -benzyi-N -( 2-hydrcxy-2-methylpropyl) ~··Ι--/1 ( S )-(cyklohexylmethyl ) - 2 (R), 3 (S)-dihy droxy-5-me thy Ihexy 1 / -2(R)-/(2-aminc-4-thiazolyl)methy1/butandiamid,
N - ( 2-íuranyImethyl) -N - ( 2^hv-drox-v---2— mePhy±propy /1.( S) - ( cyklohexylmethyl) - 2 (R) , 3 (S ) - dihy dr oxy-5-metný 1hexyl/-2(R)- / ( 2-amino-4-thi azoly 1) metný l/'but and i amid,
4 21 N — /(1-hydroxycyklooktyl)methyl/-N -/2-( dime thylamino)-2-oxoethy 1/-N^-/1 ( S ) - ( cyklohexylmethyl) -2 ( R) , 3 (S.)_-dihvtdroxv^ =^^5^me^thy-J4nexyi7^2TRÍ)^7',246^i.no^^th4-app?I--tyl-Am:j^:h3Ál-Tmb-^p&.-N -/< 2-methylfenyl )m.ethyl/-N -( 2-hytíroxy-2-methylprcpyl )-h -/1(S)-(cyklohexylmethyl)-2(R) , 3(Sj-dihydrcxy-3-methylhexýl/-2 (R) - / (2-amino-4-thiazolyl )methy 1/butandiamid, 'i'
P-(2-eohyibuty1)-’P-(2-hydroxy-2-methyle ( cyklchexylmethyl)-2(R) , 2(S)-dihydrcxy-5 • 2 (?.) - / ( 2-amino-4-thiazolyl )methy1/butanč rcpy 1,'-?’--/1S , -met h v1hexv1/CU.ji ' :·; — / ( 1—rvdrcxvcvklchectvl)methyl/—N —/2— /methvl—/2— ( 2—oyridinyl)ethyl/amine/-2-cxoethyl/-ΓΡ-/1(3)-(cyklchexylmethyl ;-2(E) , 3 (S)-dihydrcxy-5-methylhexy 1 /-2 (?.)-/ ( 2-aminc— -4-+h i az oly1)me thy1/butančiami d, ✓ j 'i ;
M - ( cyklchexylmethyl)-?P-(2-oxoprcpyl)-1P-/1(S)-(cyklohexyl me thyl)-2(R),3(S)-tíihydroxy-5-methylhexyl/-2(R)-(4· -thiazclylmethyl)butandiamid,
I'P - (c y k 1 o h e x y 1 m e t h y 1) - N 4 - (3 - m e t h y 1 - 2 - c x o b - (cyklchexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-S -2 (R)- (4-thiazolylmethyl )butandiamid, utyl)-:P-/1 ( S)-methyIhexyl/Γ- '-/ (.1-methoxycyklohexyl )methyl/-N '-/2-/methyl-/2-( 2-pyricmyi s e - 2 (R) , 3 thyl/ amíno/-2-cxoethyl/-I'T-/l (3)-( cyklchexylmethyl )( 3 ) -dihydrcxy-5-me thy Ihexyl /-2 (?.)-/(2-amino-4-thiazclvDme·
K -(cyklchexylmethyl)-?P-(3-methyl-2-oxobutyl)-N~-/1(S)- ( cyklchexylmethyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-methylhexy1/-2 (R) - /2-amino-4-thiazolyl) me thyl/butandi amid.
SP Farmaceutický pro-středek.,. .m/_y.. _z __n a^_c u_j i c i se t í m , že obsahuje N-(hydroxyethyl)butandiamidové deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami spolu s farmaceutickým nosičem.
i
S9 i r\
7. Použití N-(hydroxyethyl )butandiamidových~~ceri'vát-ů obecného vzorce 1 podle nároku 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zvýšeného krevního tlaku , vyvolaného pe n i n e mu. _s s a v c ú;
8. Použití N-(hydroxyethyl)butandiamidcvých derivátů obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení kongestivního srdečního selhání u ssavců.
v nichž jsou kompetující reakv molekule nacházejí chráněná vyznačující se
9. Způsob výroby N-(hydroxyethyl)butandiamidových derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami postupnou vazbou příslušných fragmentů, tivní místa, v případě, že se vhodnými ochrannými skupinami, tím, že se uvede do reakce dikarboxylová kyselina obecného vzorce 2, chráněná na jedné karboxylové skupině ______wl-c (oj -en^cH (-R2)ττ( cΟ'όκ (2) kde znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a s aminem obecného vzorce H-3, v němž 3 má význam, uvedený v nároku 1 za vzniku odpovídající chráněné amidckyseliny obecného vzorce 3
W1-C(O)-CH2CH(R2)C(O)-B (3) kde F, R“ a 3 mají svrchu uvedený význam, pak se sloučenina obecného vzorce 2 uveze io reak: s deprotekčním činidlem za vzniku odpovíčající ar; kvselinv obecného vzorce 4 ho-c(o)-ch2ch(r-)c(o· kde R a 3 mají svrchu uvedený význam, obecného vzorce A.NH(R^), v němž A a R^ mají význam, načež se tato aminokyselina uvede do reakce s aminem obecného vzorce ANH uvedený v nároku 1, a pak se popřípadě ze získaného produktu odstraní jakékoliv ochranné skupiny za vzniku odpovídajícího produktu obecného vzorce 1, nebo se .,-.-¼ - uvece co reakce amin obecného vzcrce Aur.:- ), v n.ernz A. a R1 mají význam, uvedený svrchu, s na jedné karbcxylové skupině chráněnou dikarboxylovců kyselinou obecného vzcrce 5 •:c-c(o)c:-/ch(r2;c(c)-w2 xce o
;a svrchu uvecený význam a w znamena ochrannou ''skuprnu·-na--xarooxyloye,_ sxuozne , za vzniku odpovídající chráněné amidokyseliny obecného vzorce 5
A-N(R1)C(0)Cb/CH(R-)C(0)-W2
-9-1kce A, R' „ ..2
Λ W ΓΠ £ Σ. S v Γ- C **-'1 ůJ ·' *v* λ ** o»
•.ato 1 az k a se uvede do
Φ.
reakce s deorcte· za vzniku odpovídajíc! amičckysel ir.v ob?
vzor
A,‘ R'
1 p
A-’: V R* i C ( 0 ) CH^CH (R_ , C ( mají svrcnu uvedený význam, načež se tato amidokyselina uvede·do reakce s aminem obecného vzorce H-3, v němž 3 má svrchu uvedený význam a popřípadě se ze získaného produktu odstraní jakékoliv ochranné skupiny za vzniku odpovídajícího produktu obecného vzorce 1, íčež se popřípadě takto získaný produkt obecr.éhc 'evede na některou ze svých farmac«
'.ch solí š kyselinou.
CZ95747A 1992-09-25 1993-09-15 N-(hydroxyethyl) butanediamide derivatives, process of their preparation, their use for the preparation of pharmaceuticals and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised CZ74795A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95125092A 1992-09-25 1992-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ74795A3 true CZ74795A3 (en) 1995-10-18

Family

ID=25491483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95747A CZ74795A3 (en) 1992-09-25 1993-09-15 N-(hydroxyethyl) butanediamide derivatives, process of their preparation, their use for the preparation of pharmaceuticals and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5523315A (cs)
EP (1) EP0589446B1 (cs)
JP (1) JP3490441B2 (cs)
KR (1) KR950703519A (cs)
CN (1) CN1087625A (cs)
AT (1) ATE157646T1 (cs)
AU (1) AU677602B2 (cs)
BG (1) BG99541A (cs)
BR (1) BR9307111A (cs)
CA (1) CA2143301C (cs)
CZ (1) CZ74795A3 (cs)
DE (1) DE69313572T2 (cs)
EE (1) EE03082B1 (cs)
FI (1) FI951397A (cs)
HU (2) HUT70402A (cs)
IL (1) IL107093A (cs)
LT (1) LT3073B (cs)
LV (1) LV10944B (cs)
MX (1) MX9305912A (cs)
NZ (1) NZ255300A (cs)
PL (1) PL174487B1 (cs)
RU (1) RU95113446A (cs)
SK (1) SK37595A3 (cs)
TW (1) TW267153B (cs)
WO (1) WO1994007845A1 (cs)
ZA (1) ZA937080B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133405A (en) * 1997-07-10 2000-10-17 Hercules Incorporated Polyalkanolamide tackifying resins for creping adhesives
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
CN104510481A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 温州市高德医疗器械有限公司 高血压三项酶抑制剂真空采血管及其制作方法
CN104292123B (zh) * 2014-09-27 2015-12-02 张远强 苯基萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159538A (en) * 1962-05-08 1964-12-01 Kuhlmann Ets Anti-inflammatory therapeutic agent and process
GB975370A (en) * 1962-05-09 1964-11-18 Gordon Owen Shipton A new diamide and pharmaceutical preparations containing it
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5006511A (en) * 1981-10-14 1991-04-09 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in achpa
EP0278158A3 (en) 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4877785A (en) * 1987-10-01 1989-10-31 G. D. Searle & Co. Non-peptidyl beta-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents
US4839357A (en) 1987-10-02 1989-06-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
EP0312283A3 (en) * 1987-10-14 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa
US5001113A (en) 1987-10-14 1991-03-19 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
IL90822A0 (en) * 1988-07-01 1990-01-18 Searle & Co Ethereal n-terminal aminodiol amino acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
DE59010189D1 (de) * 1989-09-12 1996-04-18 Hoechst Ag Aminosäurederivate mit reninhemmenden Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0438311A3 (en) 1990-01-19 1992-07-01 Merck & Co. Inc. Di- and tripeptide renin inhibitors
US5101073A (en) * 1990-08-27 1992-03-31 Rohm And Haas Company Production of β-hydroxyalkylamides
PL174454B1 (pl) * 1992-09-25 1998-07-31 Boehringer Ingelheim Canada Nowe związki, pochodne N-(2-amino-2-oksoetylo)butanodiamidu hamujące reninę i sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(2-amino-2-oksoetylo)butanodiamidu

Also Published As

Publication number Publication date
AU4940293A (en) 1994-04-26
BG99541A (bg) 1995-12-29
JPH08501566A (ja) 1996-02-20
NZ255300A (en) 1997-05-26
WO1994007845A1 (en) 1994-04-14
KR950703519A (ko) 1995-09-20
EP0589446B1 (en) 1997-09-03
FI951397A0 (fi) 1995-03-24
PL174487B1 (pl) 1998-08-31
JP3490441B2 (ja) 2004-01-26
IL107093A (en) 1997-09-30
MX9305912A (es) 1994-05-31
SK37595A3 (en) 1995-07-11
CA2143301A1 (en) 1994-04-14
IL107093A0 (en) 1993-12-28
TW267153B (cs) 1996-01-01
HU9500872D0 (en) 1995-05-29
PL308179A1 (en) 1995-07-24
CA2143301C (en) 1998-04-21
HU211531A9 (en) 1995-11-28
CN1087625A (zh) 1994-06-08
RU95113446A (ru) 1997-01-10
EE03082B1 (et) 1998-04-15
EP0589446A1 (en) 1994-03-30
ZA937080B (en) 1994-10-24
HUT70402A (en) 1995-10-30
LT3073B (en) 1994-11-25
AU677602B2 (en) 1997-05-01
LV10944A (lv) 1995-12-20
BR9307111A (pt) 1999-06-15
US5523315A (en) 1996-06-04
DE69313572D1 (de) 1997-10-09
LV10944B (en) 1996-06-20
DE69313572T2 (de) 1998-01-08
LTIP1093A (en) 1994-05-15
FI951397A (fi) 1995-03-24
US5554634A (en) 1996-09-10
ATE157646T1 (de) 1997-09-15
US5565476A (en) 1996-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172747B1 (da) N,N&#39;-substituerede alfa-aminosyrederivater, disse forbindelser til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer, medikamenter
US5514801A (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
KR101634656B1 (ko) 피롤리딘 유도체
WO1992017176A1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
EP0412350A2 (de) Renininhibitoren, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0184550A2 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
EP0416373A2 (de) Aminosäurederivate
EA004792B1 (ru) Непептидные ингибиторы vla-4-зависимого клеточного связывания, полезные в лечении воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний
JP2628820B2 (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
US5459131A (en) Renin inhibitors
JPH02256658A (ja) アミノ酸誘導体
US5140011A (en) Amino acid derivatives which have renin inhibiting activity
CZ74795A3 (en) N-(hydroxyethyl) butanediamide derivatives, process of their preparation, their use for the preparation of pharmaceuticals and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
JPH06508137A (ja) レニン抑制剤としてのヒドロキシアジド誘導体および関連化合物
AU680829B2 (en) Renin inhibiting N-(2-amino-2-oxoethyl)butanediamide derivatives
RU2166503C2 (ru) Производные тиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточное соединение
SI8911201A (sl) Derivati aminokislin