JPH06508137A - レニン抑制剤としてのヒドロキシアジド誘導体および関連化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 レニン抑制剤としてのヒドロキシアジド誘導体および関連化合物 技七分野 本発明はｍｍにレニン抑制剤に関し、より詳細にはレニン抑制剤として有用であ る新規な有機化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、および高血圧症を処 置するためのこれら化合物の使用方法に関するものである。

背量 レニンは、アンギオテンシンＩＩとして知られた血管作用性オクタペプチドを形 成する際の最初の律速性酵素であるため、血管収縮／拡張を調節するアンギオテ ンシン系における重要な蛋白質である。アンギオテンシンＩＩは有力な昇圧性物 質（すなわち血圧の顕著な上昇を誘発させうる物１Ｉｔ）であることが知られ、 血管を収縮させると共にナトリウム保持性ホルモンのアルドステロンを副腎から 放出させることにより作用すると思われる。レニンは生体内で活性であって、ア ンキオテンシノーゲンを特異的に切断し、デカペプチド中間アンギオテンシン■ を生成し、次いでこれを（ｒ変換酵素」を介し）アンギオテンシン１１まで変換 させることが知られている。

したがって、レニンーアンギオテンシノーゲン系は成る種の高血圧症および欝血 性心不全における作用因子として示唆されている。上記アンギオテンシン系の各 種の特徴は、治療薬を標的とする多くの機会を与える。事実、各種の対策が試み られている。多くの種類の薬物、すなわちβ−アドレナリン性抑制剤（β−封鎖 剤としても知られる）が広範に使用されており、腎臓の近県球体細胞からのレニ ン分泌を抑制することにより少なくとも部分的に作用することが知られている、 さらに、アンギオテンシン変換酵素（ｒＡＣＥ、）抑制剤も、アンギオテンシン ■からアンギオテンシン１１への変換を抑制すべく使用されている。ＡＣＥ抑制 剤の例はカプトプリルおよびエナラプリルを包含する。さらに、アンギオテンシ ンＩＩの作用を直接阻害する薬物が開発されており、たとえばアンギオテンシン ＩＩ結合の競合的抑制剤であるサララシンを包含する。

レニンーアンギオテンシノーゲン系の機能の愚作用を軽減するため現在入手しう る多くの薬物は何らかの理由で不満足である。薬物の効能はしばしば予測しぇず 、目的とする活性以外の多数の生物学的活性に基づく望ましくない副作用が頻発 する。さらに、高血圧症を減少させることを目的とした多くの薬物は経口投与す ることができない、これは、静脈内もしくは筋肉内に投与した際に動物および人 間の両者にて血圧を低下させる活性を有することが示された多くのレニン抑制剤 について特に言える〔たとえばＥ、ハーバ−１［高血圧症およびアンギオテンシ ン系；治療対策」、ラーベンプレス、第１３３〜１４５頁（１９８４）、並びに Ｊ、Ｐ、ガグノール等、「アブストラクト・オブ・ザ・インターナショナル・ソ サエティ・オブ・ハイパーテンション、第１０巻、第３７６１（１９８４１照〕 、シかしながら、これらは経口的に活性でない。

したがって本発明は、従来技術における上記欠点を大部分解消するような新規な 種類の有機化合物に向けられる。特に、新規な種類の経口活性なレニン抑制剤が 提供される。

閲這弦術 以下の引例は、レニン抑制剤として有用であるといわれる有機化合物を記載して いる：ルリー等に係る米国特許第４，６４５，７５９号、第４．　６５２．　５ ５１号、第４，６８０，２８４号、第４，７２５，５８３号、第４．７２５．５ ８４号および第４．８２６．８１５号；ローゼンバーク等に係る米国特許第４． ８３７．２０４号および第４．８５７，５０７号；ジャムに係る米国特許第４， ８２６．９５８号；並びにヨーロッパ特許公開第２９７８１５号（発明者フーバ ー）、シュタイン等に係る米国特許第４，９２７，８０７号は緑内症を処置する ための方法および組成物を記載しており、さらに新規な種類のレニン抑制化合物 を示している。

Ｓ、Ｈ，ローゼンバーク等〔ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第３２巻、 第１３７１〜１３７８頁（１９８９））はアジドメチル置換の１．２−および１ 、　３−ジオールの製造、並びにレニン抑制剤としてのその潜在的な使用につき 記載している。著者等はこれら化合物の経口吸収が極めて低いことを突き止め、 これが強力な肝臓抽出の結果であると結論した。

Ｍ、ブルスチン等〔ジャーナル・カージオバスキュラ・ファーマコロジー、第１ ５巻、第４９３〜５００頁（１９９０））は、上記に引用したシュタイン等に係 る米国特許第４，９２７，８０７号の開示に一般的に包含されるレニン抑制剤で あるｒＡ−６４６６２Ｊ　（’エチルキレン」としても知られる）につき行なっ た試験を記載している。　Ｈ，Ｄ、タライナート等、ハイバーテンシラン、第１ １巻、第６１３〜６１９頁（１９８Ｂ）ＨＡ、デラベイス等、ハイバーテンシジ ン、第１３巻、第９４１〜９４７頁（１９８９）、およびＨ，Ｎ、グラスマン等 、ジャーナル・カージオバスキュラ・ファーマコロジー、第１６＠、第３７６〜 Ｓ８１頁（１９９０））は、同じ化合物につき行なった研究に関するものである 。

この化合物は動物に°ζ経口的に活性であることが判明した。

Ａ、に、Ｌ、ファング等、［レニン抑制剤および緑内症防止剤としての改変Ａ− ６４６６２同族体」、１９９０年４月２３〜２７日のボストンＡＣ３会議におけ るポスターＮｏ、１３４およびＳ、Ｈ，ローゼンバーク等「長時間の作用を有す る橿めて強力な水溶性レニン抑制剤の開発」、１９９０年４月２３〜２７日のボ ストンＡＣ３会議におけるポスターＮｏ、１３２は、アジド基を持たないエチル キレン同族体を記載している。

Ａ、Ｈ，パン・デン・メイラツカ−等、プリティッシュ・メジカル・ジャーナル 、第３０１巻、第２０５〜２１０頁（１９９０）は、エチルキレンと構造上若干 類似した経口的に活性なレニン抑制剤を記載している。

光朋久叉点 したがって本発明の主たる目的は、治療上有効な経口活性のレニン抑制剤である 新規な種類の有機化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は、これら新規な化合物を含有する医薬組成物を提供すること にある。

さらに本発明の他の目的は、処置を必要とする個人における高血圧症を処置する ための新規な化合物の使用方法を提供することにある。

本発明の他の目的、利点および新規な特徴は以下の説明で１部示され、また１部 は以下の説明を検討すれば当業者には明らかとなり、或いは本発明の実施により 教示されるであろう。

広義において本発明は、構造式 〔式中、αは適宜の二重結合を示し、さらにＲ＋、Ｒよ、Ｒｘ、Ｒ４、Ｒｓ、Ｒ ５およびＲ１は以下に規定する通りである：〕を有する新規な有機化合物に向け られる。

Ｒ４は水素、必要に応し１〜３個のエーテル結合により中断される低級アルキル 、　Ｒ１ｂ　（ＣＯ）　Ｒ＋−および−Ｒ，ｂ−（Ｓｏ、）　−Ｒ，、よりなる 群から選択され、ここでＲ１はＮＨ１低級アルキル置換アミノ、Ｓ、０、ＣＨ， もしくはＣＨＯＨであり、Ｒ４は適宜１〜３個のエーテル結合により中断される 低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、１〜２個の環を有するアリー ル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアル コキシ、アミノアルキル、Ｎ−保護アミノアルキルもしくはアミノＮＲＩｃＲ＋ ＊（ここでＲＲおよびＲ工は独立して水素および適宜１〜３個のエーテル結合に より中断される低級アルキルよりなる群から選択され、または互いに結合してピ ペリジノもしくはモルホリノ環を形成する）であり；Ｒｏは低級アルキル、シク ロアルキルメチレン、ヘンシル、ハロペンシル、低級アルキル置換ヘンシル、低 級アルコキシ置換ヘンシル、アミン置換ベンジル、ナフチル、ハロナフチル、低 級アルキル置換ナフチル、低級アルコキシ置換ナフチル、アミノ置換ナフチル、 フェネチル、フェノキシ、チオフェノキシおよびアニリノよりなる群から選択さ れ； Ｒ４は水素もしくは低級アルキルであり；Ｒ４は低級アルキル、低級アルケニル 、アルコキシ置換低級アルキル、アルコキシ置換低級アルケニル、ベンジルおよ び複素環置換メチレンよりなる群から選択され； Ｒ１は低級アルキル、シクロアルキルメチル、（１，３−ジチオラン−２−イル ）−メチレン、およびヘンシルよりなる群から選択され；Ｒ４は水素、低級アル キル、ビニルおよびアリールアルキルよりなる群から選択され； Ｒ１は水素および低級アルキルよりなる群から選択され、ただしＲ，およびＲ１ は両者が共には水素でない。

ここで他の新規な種類の化合物は、構造式〔式中、「α」および「Ｒ」置換基Ｒ １〜Ｒ１は上記の意味を有するが、ここでＲ，およびＲ１は所望に応し両者とも 水素とすることができる〕を存する。これらヒドロキアジド同族体は実際にはケ トアジド化合物であることが判るであろう。

さらに本発明は、これら化合物の医薬上許容しうるエステルおよび塩を包含する 。

他面において本発明は、これら新規な化合物の１種もしくはそれ以上を医薬上許 容しうるベヒクルもしくはキャリヤと組合わせて含有する医薬組成物を提供する 。好適具体例において、組成物は経口投与用に処方される。

さらに他面において本発明は高血圧症の処置方法をも提供し、この方法は処置を 必要とする個人に対し上記新規な化合物の１種もしくはそれ以上を以下詳細に説 明するように高血圧症を処置するのに有効な投与方式の範囲内で投与することか らなっている。

見所Ω詳史星説酉 以下、本明細書において多くの用語を用いるが、これらは次の意味を有するよう 規定される： 「アルキル」は１〜２４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化 水素基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 イソブチル、Ｌ−ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エ イコシル、テトラデシルなどを意味する。「低級アルキル」は１〜８個、より好 ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、したがってたとえば メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｌ− ブチルおよびオクチルを包含する。

「アルケニルｊは２〜２４個の炭素原子と１個もしくはそれ以上の不飽和炭素− 炭素結合とを有する分枝鎖もしくは非分枝鎖の不飽和炭化水素基、たとえばエチ ニル、ｌ−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−イソブテニル、オ クテニル、デセニル、テトラデセニル、Δ１・■−へブタデカジェニル、ヘキサ デセニル、エイコセニル、テトラデシルなどを意味する。「低級アルケニル」は ２〜８個、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、 シタ力ってたとエバエチニル、ｌ−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル 、２−イソブテニルおよびオクテニルを包含する。

「アルケニルオキシ」は、オキシ基に結合した上記アルケニル基を示す。

「アルコキシ」は、オキシ基に結合した上記アルキル基を意味する。

「アルキレンＪは１〜６個の炭素原子を有する二官能性の飽和分枝もしくは非分 枝炭化水素鎖を意味し、たとえばメチレン（ＣＨｚ　）、エチレン（−ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｌプロピレン（ＣＨｔ　ＣＨｚ　ＣＨｓ　）、２−メチルプロピレン（−Ｃ Ｈ，−ＣＨ（ＣＨｓ　）−ＣＨｔ　−）　、ヘキシレン（（ＣＨＪ＊−〕などを 包含する。

ここで用いる「アミノ」という用語は−ＮＨ，置換基を意味する。ここで用いる 「アルキルアミノ」という用語は、単一のアルキル基（ここで「アルキル」は上 記の意味を有する）で置換されたアミノ基を意味する。「アミノアルキル」とい う用語は、アミノ基で置換された上記「アルキルｊを意味する。

「アリール」ばフェニルまたは１−もしくは２−ナフチル基を意味する。必要に 応し、これらの基は１〜３個、より好ましくは１〜２個の低級アルキル、低級ア ルコキシ、ヒドロキシ、アミ八ニトロおよび／またはメルカプト置換基で置換さ れる。

「アリールアルキレン」は、ここに規定したアルキレン基の１末端に結合した上 記アリール基を意味する。

「シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子を有する飽和炭化水素環の基を意味し 、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、 シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロオクチルなどを包含する。

「シクロアルキルアルキレン」は、ここに規定したアルキレン基の１末端に結合 した上記シクロアルキル基を有する飽和炭化水素を意味する。この用語はたとえ ばシクロへキシルメチレン、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、 ６−シクロオクチルヘキシレンなどを包含する。

「ハロ」もしくは「ハロゲン」はフルオロ、クロル、ブロモもしくはイオドを意 味し、−１に有機化合物における水素原子のハロ置換に関する。ハロのうち、ク ロルおよびブロモが一般に好適であり、クロルがより好適である。

「ハロアルキル」は、水素原子の１個もしくはそれ以上が「ハロゲン」基により 置換された「アルキル」基を意味する。

「へロアリール」は、１個もしくはそれ以上のハロゲン基により置換された「ア リール」基を意味する。

ここで用いる「複素環」は１〜３個の異原子を有する五−もしくは六−員環また はこの種の五−もしくは六−員環を有する２環式化合物を意味し、ここで異原子 は独立して窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される。存在する場合、窒 素原子は酸化し或いは四級化することができ、さらに存在する場合、硫黄原子も 酸化することができる。五−員環の場合、環は０〜２個の二重結合を有すること ができる。六員環の場合、環は０〜３個の二重結合を有することができる。好適 な複素環部分は芳香族、すなわち完全飽和であり、特に好適な複素環部分は窒素 含有である。好適複素環化合物の例はピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラ ゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリル、イミダ ゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニ ル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキ サゾリルニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、 イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダ ゾリル、ベンゾチアゾ鴨、ベンゾキサゾリル、フリル、チェニルおよびベンゾチ ェニルである。複素環部分は未置換またはヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンもしくはハ ロアルキルによりｌ置換もしくは２置換することができる。最も好適な複素環は 次の通りである： 〔ここでｋは１もしくは２であり、ＸはＮ、ＮＨ，ＯもしくはＳであり、「＊」 は結合の箇所を示す〕　： 量 ［ＹはＮＨ，Ｎ−低級アルキル、ｏ、ｓもしくはｓｏ、である］　；並びに 〔ここで記号（ｉ）、（１１）および（ｉｉｉ）は１個もしくはそれ以上の異原 子を有すると共に２個の二重結合を有する五−員複素環を示し、ＺｌおよびＺ！ は独立してＮ、０およびＳよりなる群から選択される〕。

ここで用いる「Ｎ−保護基」は、窒素原子に結合した置換基を示す、典型的には 、置換基は合成過程に際し望ましくない反応からアミノ基を保護することを目的 とする（アミノ酸のＮ−末端を保護する保護基の場合は、この基は化合物に対す るエキソベプナダーゼの作用を防止することを意図する）、ここで用いるＮ−保 護基の例はスルホニル、アンル、アセチル、ピバロイル、ｔ−ブチルオキシカル ボニル（’ＢＯＣＪ）、カルボニルヘンシルオキシ（ｒＣｂＺＪ）およびベンゾ イルである。

「適宜」または「必要に応し」は、以下に説明する本発明の特徴が存在しても存 在しなくてもよいことを意味し、さらに前記特徴が存在する場合および特徴が存 在しない場合を包含することを意味する。たとえば、「適宜エーテル置換により 中断された」低級アルキルはエーテル結合が存在しても存在しなくてもよいこと を意味し、さらにこの説明がエーテル結合を有する低級アルキル基およびエーテ ル結合を持たない低級アルキル基の両者を包含することを意味する。同様に、式 （１）における記号「α」はＲ，が単結合もしくは二重結合のいずれかを介し隣 接炭素原子に結合しうる「適宜の二重結合」を示し、本発明はこれら選択の両者 を包含する。

化学構造において、記号「αＪおよび「β」は示した化学構造の不整炭素原子に おける置換基の特定立体化学配置を示す、すなわち、破線により示された「α、 １は問題とする位置の基が示した分子の一般的平面の下方に存在することを示し 、太線で示した「βＪは問題の位置の基が示した分子の一般的平面の上方に位置 することを示す。さらに「Ｒ」および「ｓ」はその慣用の意味、すなわちＩＵＰ ＡＣによる１９７４年のセフシラン已に対する推奨、基本的立体化学、ピュア・ アプライド・ケミストリー、第４５巻、第１３〜３ｏ頁（１９７６）により規定 された意味を有する。

本発明による化合物のキシル中心は「Ｒ」もしくは「ｓ」配置のいずれかを有す ることができる。しがしながら、所定の配置が好適である。たとえば分子のヒド ロキシアジド部分は、４−位置（アジドが存在する位置）が「ｓ」であると共に ５−位置（ヒドロキシ基が存在する）が「Ｒ」であるようにするのが好適である 。これは次の構造式： で示される。さらに他方の「ａ」および「ｂ」で示した円で囲ったキシル中心は 「Ｓ」配置であり、ｒ　ＣＪで示したキシル中心はＬ−アミノ酸と同様な配置で あることが好ましい。

したがって本発明の新規なレニン抑制化合物は上記式（１）および（２）として 示した構造を有し、ここで各置換基Ｒ０、Ｒｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａおよび Ｒ１は上記の意味を有する９式（１）および（２）の範囲内の好適化合物は、Ｒ ５が式： よりなる群から選択されるもの、またはＲ，が式％式％ 好適具体例においてＲ１は好ましくは低級アルキルもしくはベンジルである一方 、Ｒ１は好ましくは水素であり、Ｒ４は好ましくはイミダゾリルメチルである（ したがって、ヒスチジン残基が式１の分子構造内に存在する）、Ｒ１は好ましく はシクロアルキルメチル、たとえばシクロヘキシルメチルであり、Ｒ１は好まし くは水素であり、Ｒ１は好ましくは低級アルキルである。

以下の化合物は、式（１）および（２）により規定される一般的群に含まれる特 定化合物を例示する： 遊離アミノ基もしくはイミダゾール部分を有する本発明の化合物は医薬上許容し うる酸付加塩、すなわち生物学的効果と遊離塩基の性質とを保持すると共にたと えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸またはたとえば酢酸、プ ロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、修酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸 、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンゾリン酸 、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、サリチル酸 などの有機酸で形成された生物学上などで望ましくない塩として使用することが できる。

さらに本発明は、窒素含有基の１個もしくはそれ以上が低級ハロゲン化アルキル 、たとえば塩化、臭化もしくは沃化メチル、エチル、プロピルもしくはブチルに より或いは硫酸ジアルキル、たとえば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルもしく はシアミルにより或いは長鎖ハロゲン化物、たとえば塩化、臭化もしくは沃化デ シル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルにより或いはハロゲン化アラルキ ル、たとえば臭化ベンジルおよびフェネチルなどにより四級化された医薬上許容 しうる塩基性塩をも包含する。

これら各積場の間の変換は次のように行うことができる。遊離塩基型における式 （１）もしくは（２）の化合物は、化学量論上過剰の適する無機酸もしくはを微 酔での処理により酸付加塩まで変換させることができる。典型的には、遊離塩基 型の化合物をたとえばエタノールもしくはメタノールのような極性有機溶剤に溶 解させ、これに酸を添加する。温度を約０〜約１００°Ｃの範囲に維持する。得 られる酸付加塩は自然に沈殿し、或いは極性の低い溶剤で溶解させることもでき る。逆に、酸付加塩を化学量論上過剰の適する塩基（たとえば炭酸カリウムもし くは水酸化ナトリウム）で典型的には水性溶剤の存在下に約０〜約ｌＯＯ°Ｃの 範囲の温度で処理して対応の遊離塩基まで変換させることができる。遊離塩基型 は、たとえば有機溶剤での抽出のような慣用手段によって単離することができる 。

各種の塩を、これら塩の溶解度差を利用して或いは酸の揮発性もしくは酸性度の 差を利用して或いは適当に充填したイオン交換樹脂での処理によって相互変換す ることができる。たとえば、２種の酸付加塩の相互変換を一方の塩と、出発塩の 酸成分よりも低いｐＫａを有する僅か化学量論上過剰の酸との反応により行うこ とができる。この変換は典型的には約０℃乃至工程の媒体として用いる溶剤の沸 点の範囲の温度で行われる。

さらに本発明の化合物はエステルとして使用することもできる。好適エステルの 例は、封鎖もしくは未封鎖アミノ酸残基、燐酸基またはへミコハク酸残基でアシ ル化されている本発明のヒドロキシル置換化合物を包含する。特に興味あるアミ ノエステルはグリシンおよびリジンであるが、他のアミノ酸残基も用いることが できる。これらエステルは本発明による化合物のプロトラグとして役立ち、胃腸 管における溶解度を増大させることを目的とする。これらプロトラグエステルの 製造は、本発明のヒドロキシル置換化合物を活性化アミノアシル、ホスホリルも しくはヘミスクシニル誘導体と反応させて行われる０次いで、得られる生成物を 保護解除して所望のプロトラグエステルを生成させる。

新規な化合物の製造方法については後記実施例に詳細に例示する。一般に、新規 な化合物を得るための合成方法は「関連技術」と題する上記部分に引用した多数 の特許公報、特にシュタイン等に係る米国特許第４．９２７，８０７号、ルリー 等に係る第４．６４５，７５９号、ルリー等に係る第４，８２６，８１５号およ びローゼンバーク等に係る第４，８５７．５０７号に記載された方法と同様であ り、これらの開示を参考のためここにその全体を引用する。

本発明によるヒドロキシアジド化合物の好適合成方法は、最初に式〔式中、ｒＰ ｒｏｔ」はアミノ保護基であり、置換基Ｒ３〜Ｒ９は上記の意味を有する〕 の部分の製造を含む、この物質の製造は典型的には、エポキシド中間体を介する アルケニル含有化合物の反応を含む０次いで部分（３）を式のカルボン酸と反応 させて、アミド生成物を生成させる。ケトアジド同族体も同様に作成される。最 終的なヒドロキシアジド生成物は、適する酸化剤によりケトアジド化合物まで簡 単に酸化される。

本明細書で開示する化合物は高血圧症を処置するためのレニン抑制剤として有用 である。高血圧症を処置する用途の他に、本発明のレニン抑制剤はさらに欝血性 心不全もしくは緑内症を処置するにも極めて有用であり、或いはＨＩ　Ｖプロテ アーゼ抑制側としても任用である。

好適具体例において、本発明の化合物は高血圧症を処置するのに有効な投与方式 の範囲内で使用される。これら化合物は単独で或いは１種もしくはそれ以上の他 の薬物、たとえば利尿剤と組合せて使用することができる。高血圧症を処置する レニン抑制剤の投与に関し適する多くの投与方式が開発されており、当業界で周 知されている。１回または分割して個人に投与する全１日投与量はたとえば約０ ．００１−１０ｍｇ／体重１ｋｇ、より一般的には０．０１〜１ｍｇとすること ができる。しかしながら、任意特定の患者に対する特定の投与レベルは処置する 。愚者、すなわち、患者の年齢、体重、−１’！＞的健康状態、性別、食餌、投 与時間、投与ルート、排泄割合、治療を受ける特定の病気の程度など、並びに投 与する特定化合物の活性に依存することは勿論である。

ここに記載する活性化合物の投与は、治療剤の許容された任意の投与方式を介し て行うことができる。これら方法は経口、非経口、静脈内、経皮、皮下、肺内、 鼻腔内、肛門および他の全身的方式を包含する。経口的に活性である化合物につ いては経口投与が好適方式である。経口的に活性でない化合物については、長時 間作用する注射組成物として０投与が好適である。

目的とする投与方式に応し、組成物は固体、半固体または液体投与形態物、たと えば錠剤、座薬、丸薬、カプセル、粉末、液体、懸濁物など、好ましくは正確な 投与量を１回で投与するのに通した単位投与形態物とすることができる。これら 組成物は好ましくは慣用の医薬ベヒクルもしくは賦形薬と１種もしくはそれ以上 の本発明によるレニン抑制剤またはそのエステルもしくは塩とを含有し、さらに 他の医療剤、医薬剤、キャリヤ、アジュバント、希釈剤などを含むこともできる や 固体組成物については慣用の無毒性固体はたとえば医薬縁のマニトール、乳糖、 澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース 、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウムなどを使用することができる。上記活性 化合物は、たとえばポリアルキレングリコールをキャリヤとして使用し、座薬と して処方することができる。

医薬投与しうる液体組成物は、たとえば上記活性化合物と適宜の医薬アジュバン トとをたとえば水、塩水、デキストロース水溶液、グリセリン、エタノールなど の賦形薬に溶解、分散などして溶液もしくは懸濁液を作成することにより製造す ることができる。所望ならば、投与すべき医薬組成物はさらに少量の無毒性補助 物質、たとえば湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ１１衝剤など、たとえば酢酸ナトリ ウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンナトリウムアセテート 、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含有することもできる。

この種の投与形態物の実際の作成方法は公知であり、或いは当業者に明らがであ る〔たとえばレミントン・ファーマスーチヵル・サイエンス、マッグ・パブリッ シング・カンパニー社、イーストン、ペンシルバニア州、第１５版（１９７５） 参照〕、投与すべき組成物もしくは処方物はいずれにせよ高血圧症を処置するこ とを目的とし、有効量の所望のレニン抑制剤、すなわち処置する患者にて所望の 治療効果を達成するのに有効な量を含有する。

経口的に活性である本発明による化合物を経口投与するには、医薬上許容しうる 無毒性の組成物は任意の一般的に用いられる上記賦形薬を混入して作成される、 この種の組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性組成物な どの形態である。この種の組成物は１〜９５％の活性成分、好ましくは１〜１０ ％を含有することができる。

用いる場合、非経口投与は一般に皮下、筋肉内または静脈内のいずれかによる注 射を特徴とする。注射剤は慣用の形態で液状溶液もしくは懸濁液、注射に先立ち 液体に溶解もしくは懸濁させるのに適した固体型、または乳液のいずれかとして 作成することができる。適する賦形薬はたとえば水、塩水、デキストロース、グ リセリン、エタノールなどである。さらに所望ならば、投与すべき医薬組成物は 少量の無毒性補助物質、たとえば湿潤側もしくは乳化剤、ｐＨ１ｌ衝剤など、た とえば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノール アミンなどをも含有することができる。非経口投与のため掻く最近、開発された 手段は徐放系または遅延放出系の移植を用いて、一定レベルの投与量を維持する 以下、実施例により本発明の新規な化合物をどのように作成するかを当業者に対 し完全に開示するが、これらは本発明の範囲を決して限定するものでない、用い た数字（たとえば量、温度など）に関し正確を期するよう努力したが、成る程度 の実験誤差および偏差を許容すべきことは勿論である。特記しない限り、部数は 重量部であり、温度は℃であり、圧力は大気圧またはその近くである。

夫施例上 この実施例は、反応式Ｉに示したように４−アジド−６−（Ｓ）−（Ｎα−〔Ｎ −ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル）−Ｌ−ヒ スチジル］−アミノー２．８−ジメチル−５−ノナノールの製造につき説明する 。

ａ、６−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル　アミノ−８−ジメチル４０ｍ１の乾 燥トルエンにおける３、７２ｇ　（１５，２ミリモル）のＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＭ ｅの撹拌された一７８°Ｃの溶液に、ヘキサンにおける水素化ジイソブチルアル ミニウムの１．０Ｍ溶液１９．７ｍｌを、−６０”Ｃ未満の内部温度を保持する ような速度で添加した。さらに−７８°Ｃにて２０分間攪拌した後、アルデヒド 溶液を直ちに下記するように使用した。

１３６ｍ１の５：１のテトラヒドロフラン／ジメチルスルホキシドにおける１３ 、　８ｇ　（３３，４ミリモル）の臭化トリフェニルイソペンチルホスホニウム の攪拌されたＯ″Ｃの溶液に、トルエンにおけるカリウムビス（トリメチルシ鴨 ）アミドの０．５Ｍ溶液６６．７ｍｌを滴下した。この混合物を激しく１時間攪 拌し、この時点で−７８”Ｃまで冷却した。

冷却されたウィチッヒ試薬溶液にカニユーレを介し、上記のように作成した一７ ８℃のアルデヒド溶液を添加した。−７８℃にて２０分間撹拌した後、反応混合 物を徐々に室温まで加温し、次いで４０”Ｃまで１２時間加熱した０次いで混合 物を室温まで冷却し、８３０μｍのメタノールに続＜７２ｍ１のロッシェル塩水 溶液（１２ｍｌの飽和溶液＋６０ｍ１の水）で反応停止させた０次いで混合物を 酢酸エチル（３Ｘ６０ｍＮで抽出した。抽出物を合して水と飽和ブラインとで洗 浄し、Ｍｇ５Ｏ，で脱水し、濾過し、次いで減圧下に蒸発させた。２５：１のヘ キサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製 は２．６４ｇ　（Ｙ＝６４．６％）の１−１を無色油状物として与えた：ＮＭＲ （９０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｘ）　６０．７５〜１．０５　（ｍ、　１２旧、１． ０５〜２．２　（ｍ、６Ｈ）、　３．８〜４．６　（ｍ、２Ｈ）、　５．０〜５ ．７５　（ｍ、２Ｈ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ”）２７０、（ＣＭ−Ｃ４Ｈ ＠　）＋Ｈ”　）１８０ｍｌのジクロルメタンにおける３、１２ｇ　（１１，６ ミリモル）のノネン誘導体の溶液を３−クロルペルオキシ安息香酸で処理し、室 温にて１９時間静置させた。濃縮した反応混合物に２００ｍ１の酢酸エチルと９ ０ｍ１の１０％冷Ｎａｇ　Ｓｔ　Ｏｘ水溶液とを添加し、この混合物を０〜５° Ｃにて激しく１．５時間攪拌した。有機相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液と飽和 ブラインとで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで減圧下に蒸発させた 。ＳＯ：１〜２０：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラ フィーによる分離は白色固体としての１．３２ｇの異性体Ａ（１−２ａ）と無色 油状物としての７４１ｍｇの異性体Ｂ　（＋−２ｂ）と白色固体としての６４５ ｍｇの異性体Ｃ（Ｉ−２ｃ）と白色固体としての２１１ｍｇの異性体Ｄ　（１− ２ｄ）とを合計で８０％収率の４種の異性体として与えた。これら４種の異性体 の分析データは次の通りである：上口Ｉｌ」ｉ二尺工を二足−エポキシ上１−： 　ＲｆＯ，２３（９：ｌ　ヘキサン／酢酸エチル）　；　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、 ＣＤＣＩ　り　６０．８〜１．１　（ｍ。

１２Ｈ）、　１．４６　（ｓ、９Ｈ）、　１．１．２．１（ｍ、６Ｈ）、　２． ８０（ｄｄ、４．２，７．２Ｈｚ、ＬＨ）、　３．０２　（ｄｔ、Ｊ−４，２， ７，２Ｈｚ、ＬＨ）、３．３〜３．８　（ｍ、ＩＨ）、　４．５２　（ｂｒｄ、 Ｊ−９，１，ＩＨ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ’　）２８６、（（Ｍ　Ｃａ　 Ｈｅ　）＋Ｈ”　）２３０−１−２ｂ工ｉ二尺、（二退−エ和粗乞Ｚ旦１−：　 Ｒ，０，４５（９：１　ヘキサン／酢酸エチル）；　ＮＭＲ（９０μＩ２．ＣＤ Ｃｌ５）　６０．９６　（ｄ、Ｊ＝６．３　１２８）、　１．４５　（ｓ、９Ｈ ）、　１．１〜２．１　（ｍ、６Ｈ）、　２．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、ＩＨ ）、　２．８０　（ｄｔ、Ｊ＝２．０　５．５Ｈｚ、Ｈ（）、３．７〜４．１　 （ｍ、ＩＨ）、　４．３３　（ｂｒｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、ＩＨ）；　ＭＳｍ／ｅ 　（Ｍ＋Ｈ”　）２８６、（（Ｍ−Ｃ，Ｈａ　）＋Ｈ”　）２３０゜に′Ｌ旦バ ーＭＸΣ−４ｊ−否ヂ土２上１：　Ｒｆｏ、３２（１１ヘキサン／酢酸エチル） ；　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　６０．８〜１．１　（ｍ。

１２Ｈ）、　１．４６　（ｓ、９Ｈ）、　１．１〜２．１　（ｍ、６Ｈ）　２． ６９　（ｄ、Ｊ−３，６，７，２Ｈｚ、ＩＨ）、　２．００　（ｄｔ、Ｊ＝３． ５．７．２Ｈ２，ＩＨ）　４゜２〜４．６　（ｂｒｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、ＩＨ） ；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ”　）２８６、ＮＭ　Ｃ＝　Ｈｅ）＋Ｈ’）２３０ ゜土二Ｉ止」１二）２に二且−工水土２上１−：　Ｒｒｏ、４０（９：１　ヘキ サン／酢酸エチル）；　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　６０．８〜１．１ 　（ｍ。

１２旧、１．４７　（ｓ、　９Ｈ）、１．１〜２．１　（ｍ、　６　Ｈ）、２． ５５（ｄ。

Ｊ−２，０，６，４Ｈｚ、　１旧、３．００　（ｄｔ、　Ｊ＝２．０５．４Ｈ２ ，ＩＨ）、３．２〜３．７　（ｍ、ＩＨ）、　４．２〜４．５　（ｂｒｄ、Ｊ＝ ８．２Ｈｚ、ＩＨ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ’　）２８６、（（Ｍ−Ｃ４Ｈ ＠　）＋Ｈ勺２３０゜４−　ｔ−ブチル−オキシカルボニル　−アミノー２８− ジメチル−５６二エポキシド　Ｉ−２アジドとのエポキシ′　に　るー　・６− 　５−ｔ−ブチルオキシカルボニル　−アミ　−４−アジド−２８−ジメチル− ５−ノ　ノールの　Ａ　ｌ−３８：３０ｍ１のメタノールにおける４２８ｍｇ　 （１，５ミリモル）の１−２ａと９７５ｍｇ　（１５，０ミリモル）のナトリウ ムアジドと６０２ｍｇ　（１１，２ミリモル）の塩化アンモニウムとの溶液を４ ３時間にわたり加熱還流させた。この反応混合物をクロロホルムと水との間に分 配させた。水層をクロロホルムで２回洗浄した。有機相を合してＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ ａで脱水し、濾過し、次いで減圧下に蒸発させた。１５：ｌのヘキサン／酢酸エ チルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製は４７７ｍｇ　 （Ｙ＝９７％）の１−３ａ（５−Ｒ１６−Ｒ異性体）を無色ガラス質固体として 与えた；ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　６０．８〜１．０　（ｍ、１２Ｈ ）、　１．４４（ｓ、９Ｈ）、　１．１〜２．１　（ｍ、６Ｈ）、　３．０８　 （ｂｒｓ、ＩＨ）、　３．２〜３゜５　（ｍ、２Ｈ）、　３．６〜４．０　（ｍ 、ＬＨ）、　４．８４　（ｂｒｄ、Ｊ−９，７Ｈｚ、ＩＨ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　 （Ｍ＝Ｉ−１’　）３２９、（（Ｍ　Ｃａ　Ｈｌ　）＋Ｈ’）２７３、（（Ｍ− Ｃｓ　Ｈｓ　Ｏｘ）　＋　Ｈ”　）　２２９　；　分析　Ｃｌ６Ｈ３！Ｎ４０ｓ 　＋７１計算ａ：　ｃ、５８．５１；　Ｈ，９，８２；　Ｎ、１７．０６゜　実 測値：ｃ、５８．６７ｉ　Ｈ，９，９０；　Ｎ、１７．００゜異性　Ｂ、＋−３ ｂ　５−Ｒ４−３： Ｙ＝６８％；　ＮＭＲ（９０μＩ２．ＣＤＣ１３）　６０．８〜１．１　（ｍ、 １２Ｈ）、　１．４５　（ｓ、９Ｈ）、　１．１〜２．１　（ｍ、６Ｈ）、　３ ．１〜３．５　（ｍ。

３Ｈ）、　３．５〜３．９　（ｍ、ＩＨ）　４．７３　（ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈ ’ｚ、ＩＨ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ”　）３２９、ＮＭ　Ｃ４Ｈｓ）＋Ｈ” ）２７３、（（Ｍ　Ｃｓ　Ｈｌ　０２）　＋　Ｈ’　）　２２９　；　分析　Ｃ ＋１ＨｚｔＮ＊　Ｃｈ　（７）計算値：ｃ。

５８．５１ｉ　Ｈ，９，８２；　Ｎ、１７．０６．　実測値：　Ｃ，５Ｂ、３６ ｉ　Ｈ。

９．８２．　Ｎ、１７．０８゜ 異姓体旦−土二止虹（五二ｊ工」二ｊ五牲体１：Ｙ＝２１％ｉ　ＮＭＲ（９０Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）　６　０．８〜１．１　（ｍ、１２Ｈ）、　１．４５　（ｓ 、９Ｈ）、　１．１〜２．１　（ｍ、６Ｈ）、　２．７２（ｂｒｄ。

、Ｉ＝５．４．ＩＨ）、　３．１〜３．６　（ｍ、２Ｈ）、　３．６〜４．０　 （ｍ、ＩＨ）、４．６７　（ｂｒｄ、、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１旧；　ＭＳ　ｍ／ｅ 　（Ｍ＋Ｈ”　）３２９、（（Ｍ−Ｃ，Ｈｓ　）＋Ｈ’　）２７３、（（Ｍ　Ｃ ｓ　Ｈｓ　Ｏｘ）　＋）ｌ’　）　２２９　；分析　Ｃｌ６Ｈ３！Ｎ４０ｓ　・ １　／　８　ヘキサンノ計算値：　Ｃ，５９，３１；　Ｈ，１０，０３；　Ｎ、 １６．５２゜　実測値：　Ｃ，５９，３２，Ｈ，９，８８；　Ｎ、ＩＹ＝１６％ ；　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｔ）　６０．８〜１．１　（ｍ、１２Ｈ）、 １．４４　（ｓ、　９旧、３．０〜４．０　（ｍ、　３Ｈ）、４．５６（ｂｒｄ 。

Ｊ＝９．０Ｈｚ、１８）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ”　）３２９、（（Ｍ−Ｃ ，Ｈｌ）＋Ｈ’）２７３、（（Ｍ−Ｃ８）（ｓ　Ｏｘ）＋Ｈ’　）　２２９　； 　分析　ＣｌｈＨｓｚＮ−Ｏｓ　・１／８”キＪＪ７（７）計算値：　Ｃ，５９ ，３１；　Ｈ，１０，０３ｉ　Ｎ、１０．５２．　実測イａ：　Ｃ，５８，９９ ；　Ｈ，９，９２；　Ｎ、　１０．１９゜４ｍｌのｌ：１トリフルオロ酢酸／ジ クロルメタンにおける２２５ｍｇ　（０゜６８５ミリモル）の−Ｌ二３ａの溶液 を室温にて１時間攪拌した。濃縮した後、残留物をジクロルメタンと飽和ＮａＨ ＣＯｓ水溶液との間に分配させた。水層をジクロルメタンで２回洗浄した。有機 相を合してＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで脱水し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物に、 ジオキサンにおけるＨＣＩの３．１Ｍ溶液３ｍｌを添加した。溶解させかつ蒸発 さセた後、残留物をエチルエーテルで粉層して、１４１ｍｇ（Ｙ＝７８％）の− に一ロー塩酸塩を白色固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用 した。

Ｂ　■−４ｂ ジオキサン中ＨＣＩ（７）３．１Ｍ溶液５ｍｌにおける２３０ｍｇ　（０，７０ ０ミリモル）のｌ−３ｂの溶液を室温にて２時間攪拌した。４縮した後、残留物 をエチルエーテルで粉層して、１１５ｍｇ　（Ｙ＝６２％）のｌ−４ｂ塩酸塩を 白色固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。

異性体長■ユニ１工１ ！−４ａ＠酸塩の作成に関する手順にしたがい、上口３ｃを１−３　ｃがら６２ ％収率で得た。この物質をさらに精製することなく使用した。

異性体旦Ａ↓二Ａ１上 １−４ｂ−の製造に関する手順にしたがい、定量的収率で粗製■−４ｄを得た。

Ｚ−−Ｎａ　ｌ　−Ｈｉ　ｓに・し６−アジド−４１Ｓノ１２　８　二２ｊ±ル ー５−ノナノーノ１ににｎノしケＬ世るためΦ二１東９ｉ順土ニアシト−６ニハ ）γ二ＢＮａ二上口乙区少オキシカルボニル−３−（、−土−ナフチ！Ｈ−二」 −ニラーラ、ヨ、些Ｊ　−Ｌ−１ニーＸテ２已凸リーニニ４ミノ−２一旦二二２ ノーナル−５−）尤７−Ｂイυ材１本人−（」二」Ｙ１戸５．３ｍｌのＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミドにおける７９．　４ｍｇ　（０，３００ミリモル）の−１ −４ａ−塩酸塩と１６０．５ｍｇ　（０，３３０ミリモル）のＺ−Ｎａ　Ｉ　− Ｈｉ　５−ＯＨと１２１．６ｍｇ　（０，９００ミリモル）の１−ヒドロキシ− ヘンシトリアゾール−水塩と９９μＩ　Ｃ０，９００ミリモル）のＮ−メチルモ ルホリンとの溶液を一２０＝−３０°Ｃまで冷却し、６４．５ｍｇ　（０，３３ ０ミリモル）の１−エチル−３−Ｃ３−（ジメチルアミノ）プロピルクーカルボ ジイミド塩酸塩で処理した。得られた溶液を−２０〜−−３０°Ｃにて２時間撹 拌し、徐々に室温まで１晩加温した。得られた溶液を酢酸エチルとＮ　ａ　ＩＩ 　ＣＯｓ水溶液との間に分配させた。有機相を飽和ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ ，で脱水し、濾過し、次いで減圧下に菓発させた。３％飽和メタノール性アンモ ニア／ジクロルメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精 製は１２２ｍｇ（Ｙ＝５８％）の１−５ａを与えた； ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩＪ　δ　０．８１　（ｄ、Ｊ　＝６．ＯＨｚ、 ６Ｈ）、　０．９６　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９８　（ｄ、Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）、　１゜０４〜１．２３　（ｍ、２Ｈ）、　１．３０〜１．４２　 （ｍ、ＩＨ）、　１．４３〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、　１．７６〜１．９０　（ ｍ、ＩＨ）、　２．８８　（ｄ、Ｊ−４，８，１４゜５Ｈ２，ＩＨ）、　３．２ ２　（ｄ、Ｊ＝２．４，１４．５Ｈｚ、ＬＨ）、　３．２６〜３．４２　（ｍ、 ２Ｈ）、　３．８０〜３−８９　（ｍ、ＩＨ）、　４．０３〜４．１３　（ｍ、 ＩＨ）、　４．４８〜４．５６　（ｍ、ＩＨ）、　４．５６〜４．６３　（ｍ、 ＬＨ）、　４．９８　（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、ＩＨ）、　５．０２　（ｄ、Ｊ ＝１４．０Ｈｚ、ＩＨ）、５．３１　（ｓ、ＩＨ）、　５．３９　（ｂｒｓ、Ｉ Ｈ）、　６．６０　（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＬＨ）、　６．７９　（ｓ、ＩＨ ）、　７．２１　（ｓ、ＬＨ）、　７．２５〜７．４３（ｍ、８Ｈ）、　７．５ ０〜７．６１　（ｍ、２Ｈ）、　７．８１　（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ。

ＬＨ）、　７．８９　（ｄ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、目Ｉ）、　８．１９　（ｄ、　 Ｊ＝７．２Ｈｚ。

ＩＨ）、　８．５０　（ｂｒｓ、ＬＨ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ’　）６９ Ｔ、（（Ｍ−Ｃ，Ｈ，Ｏ）＋Ｈ’　）５８９、（（Ｍ−Ｃｓ　ＨＩＩＮｓ）＋Ｈ ”　）　５８４　（（Ｍ−Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０）４７６　ｉ　分析　Ｃｓ５Ｈｎ ｓＮｓ　Ｏｓ　・１／２　Ｈｇ　Ｏの計算値：　Ｃ，６４，６６；　Ｈ，７，０ ０；　Ｎ、１５．８７．　実測値：Ｃ，６４゜６４；　Ｈ，６，８５，Ｎ、１５ ．２２゜Ｂ　ｌ−５ｂ　： ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩＪ）　δ　０．８４　（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、 ３Ｈ）、０．８６　（ｄ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ、　３Ｈ）、０．９８　（ｄ、　Ｊ ＝６．６Ｈｚ、　６Ｈ）、１．１２〜１．３０　（ｍ、　２Ｈ）、１．３４〜１ ．４５　（ｍ、　１旧、１．４８〜１．６７　（ｍ、２Ｈ）、　１．８０〜１． ９２　（ｍ、ＩＨ）、　２．８９　（ｄ、Ｊ＝５．３．１５．０Ｈｚ、ＩＨ）、 　３．１８〜３．３６　（ｍ、３　Ｈ）、　３．８７　（ｄ、Ｊ＝４゜１、１３ ．９Ｈｚ、　１旧、４．１０〜４．１８　（ｍ、　１旧、４．４２〜４．５０　 （ｍ、ＩＨ）、　４．５６〜４．６３　（ｍ、ＩＨ）、　４．９７　（ｄ、Ｊ＝ １２．４．ＩＨ）、　５．０１　（ｄ、Ｊ＝１．２４．１Ｈ）、　５．４２　（ ｂｒｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１旧、６．６３　（ｂｒｄ、　Ｊ＝９．１Ｈｚ、　Ｉ Ｈ）、６．８１　（ｓ、　ＩＨ）、７゜２２　（ｓ、ＩＨ）、　７．２３〜７． ４５　（ｍ、８Ｈ）、　７．５１〜７．６２　（ｍ、２Ｈ）、　７．８１　（ｄ 、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）、　７．８８　（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＨ）、　８ ．１８　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ）、　８．６８　（ｂｒｓ、ＩＨ）；　Ｍ Ｓ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ”　）　６９７、（ＣＭ−Ｃ，Ｈ，Ｏ）＋Ｈ”　）５８９ 、（（ＭＣｓ　Ｈ＋＋Ｎｓ）＋Ｈ’　）５８４　（（Ｍ　Ｃ＋＊Ｈ＋ｔＮｚ　Ｏ ）＋Ｈ”　）４７６　；分析　Ｃｓ　ｓ　Ｈａ　ｓ　Ｎ　ｅ　Ｏｓ　（７）計算 値：　Ｃ，６５，５０；　Ｈ，６，９４；　Ｎ、１６゜０８、　実測値：　Ｃ， ６５，６４；　Ｈ，６，９４；　Ｎ、１５．９９゜Ｃｌ−５ｃ　： ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣＩＪ　６　０．８３　（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３ Ｈ）、　０．８７　（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９６　（ｄ、Ｊ＝６ ．１Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９７　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、　１．１０〜 １．３６　（ｍ、３Ｈ）、　１゜４２〜１．６２　（ｍ、２Ｈ）、　１．７４〜 １．８８　（ｍ、ＩＨ）、　３．０３　（ｄ、Ｊ−４，４，１４，８Ｈｚ、ＩＨ ）、　３．１３　（ｄ、Ｊ＝３．４．１４．８Ｈｚ、ＩＨ）、３．３６〜３．４ ５　（ｍ、Ｉ　Ｈ）、　３．５９　（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＩＨ）、　３．７５ （ｄ、Ｊ＝５．４，１４．２Ｈｚ、ＬＨ）、　３．９７〜４．（１８（ｍ、Ｉ　 Ｈ）、　４．４８〜４．６０　（ｍ、２Ｈ）、　４．９９　（ｄ、Ｊ−１２，９ Ｈｚ、ＬＨ）、　５．０２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、ＩＨ）、　５．４３　（ｄ 、Ｊ−５，０Ｈｚ、１ｌ−１）、　６．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｌＨ）、、 ６．７０　（ｓ、ＩＨ）、　７．２６〜７．４２　（ｍ。

９Ｈ）、　７．４６〜７．５８　（ｍ、２Ｈ）、　７．７７　（ｄ、Ｊ−７，８ Ｈｚ、ＩＨ）、　７．８６　（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＩＨ）、　７．８４〜７． ９４　（ｂｒｓ、ＩＨ）、Ｌｉ２　（ｄ、Ｊ＝８．１．ＩＨ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ 　（Ｍ＋Ｈ’　）６９７　；　分析Ｃ３＊　Ｈ−ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓの計算（１： 　Ｃ，６５，５０；　Ｈ，６，９４，Ｎ、１６．０Ｂ、　実測値：　Ｃ，６５， ０３；　Ｈ，６，８２；　Ｎ、１５．８０゜異捻体月厘↓二ｉまＹ： ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩＪ　６０．８１　（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ ）、　０．８５　（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９８　（ｄ、Ｊ＝６． ４Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９９　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１． ３３　（ｍ、２Ｈ）、１゜４２〜１．６１　（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．７３ 　（ｍ、ＬＨ）、１．８０〜１．９２（ｍ、ＩＨ）、　２．９６　（ｄ、Ｊ＝５ ．０，１４．９Ｈｚ、ＩＨ）、　３．１７（ｄ。

Ｊ＝３．５．１４．９Ｈｚ、ＩＨ）、　３．３０〜３．４０　（ｍ、２Ｈ）、　 ３．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．５，７．９Ｈｚ、ＬＨ）、　３．７８〜３．８６　（ ｍ、ＩＨ）、　４．０１〜５．０１　（ｍ、ＩＨ）、　４．４５〜４．５６　（ ｍ、２Ｈ）、　５．００　（ｓ、２Ｈ）、５．３５　（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、Ｉ Ｈ）、　６．４８　（ｄ、　Ｊ　〜８．６Ｈｚ、　ＩＨ）、６．７７　（ｓ、Ｉ Ｈ）、　７．２１〜７．４４　（ｍ、　９Ｈ）、　７．４８〜７．６１　（ｍ、 ２旧、７．８０　（ｄ、　Ｊ＝７．９．　ＬＨ）、７．８７　（ｄ、　Ｊ＝７． １Ｈｚ、　ＬＨ）、　８．１５　（ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、ＩＨ）、　８．２６　 （ｂｒｓ、ＬＨ）　；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ”　）　６９７　；　分析　Ｃ ５ｅＨ−ｓＮ＊　Ｏｓの計算値：Ｃ２６５，５０，Ｈ，６，９４；　Ｎ、１６． ０Ｂ、実測値：　Ｃ，６５，５０；　Ｈ，６゜９１ｉ　Ｎ、１５．３８゜ 実施例１ この実施例は、反応式Ｉ＋に示したように（２Ｓ）−２−（モルホリノ−Ｎ−カ ルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸の製造につき説明する。

反応式ユ土 ■二重　月二」− 傘　“φｌ′＝フェニル ＤＭＦ　（１５ｍｌ）におけるＬ−３−フェニル−乳酸（４，８６ｇ、２９．３ ０と飽和ＮａＣｌとで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した。残留物を Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　−ｎ−ヘキサン（１：　３）を溶出剤として用いるシリカゲ ル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物上上 皿λ（６゜７６ｇ、９０．９％）を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｓ）　６２．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８ Ｈｚ）、　３．０６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．５０　（ＩＨ，ｔｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ。

７Ｈｚ）、　５−１９　（２Ｈ，ｓ）、　７．０５−７．４０　（１０Ｈ，ｍ） 　。

ｂ、＝（ｉ旦Ｙ二に話酉主Ｊｌ：）−カルボニル、ｔ−ｔ−シー二に１屯玉生− ｆｐ−りｔ：ｙ−醗ユＺンノ１ＬＬＬ二３）ＣＨ，ｃ＋ｚ　（５ｍｌ）における トリホスゲン（２，２５ｇ、７．６０ミリモル）の攪拌溶液に、ＣＨｔ　ＣＩ　 ｚ　（１５ｍ　ｌ　）におけるＩ　１−２　（４，７５ｇ、１８．３ミリモル） およびピリジン（１，８ｍｌ、２２．０ミリモル）の溶液を氷水浴中で１５分間 かけて滴下した。同じ温度で２分間にわたり攪拌した後、ＣＨｔ　Ｃｌ　ｚ　（ １５ｍ、　ｌ　）におけるモルホリン（４，８ｍｌ、５４．９ミリモル）の溶液 を１０分間で滴下した。攪拌を氷水浴中にて３０分間続けた。この溶液をＡｃ０ ＥＬで希釈し、Ｈ，Ｏと飽和ＮａＨＣＯ，とＯ，ＩＮ　ＨＣＩと飽和ＮａＣ１と で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＡｃ０Ｅｔ−ｎ−ヘ キサン（１：３）を溶出剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロ マトグラフィーにより精製して、無色油状物１１−３−（６，３６ｇ、　９４． ０％）を得た。

ＴＬＣＲ７０，５３（ＡｃＯＥｔ　ｎ−ヘキサン、１　：　２）ｉ　’Ｈ−ＮＭ Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　６３．０５−３．２０　（２Ｈ，ｍ）、　３． ２０−３．６４　（８Ｈ，ｍ）、　５−１３　（ＩＨ，ｓ）、　５．１６　（Ｉ Ｈ，ｓ）、　５．２１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、６Ｈｚ）、　７．０５−７． ３５　（ＩＯＨ，ｍ）　；　ＭＳｍ／ｅ　（Ｍ゛）（３６９）。

ｃ、−剖Ｓγ二ｌ二ｌｉル主ユ〃二Ｎ−カルポニノ財キシ　−３−フェニルズ旦 見斐ノ酸−℃ＬＬ−１月 ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）におけるｌｌ−３（０，４２９ｇ、１．１６ミリモル）の 溶液を１０％Ｐｄ、／ｃ　（０，０４９ｇ）で処理し、１気圧のＲ２下で２時間 撹拌した。混合物を濾過し、濾液をｆ！Ａ縮乾固させて無色油状物Ｉ　Ｉ−４（ ０，３００ｇ、９２．６％）を得た。

ＴＬＣＲｒ　Ｏ，４３（ＣＨＣＩｓ　ＭｅＯＨＡｃＯＨ，９０：　１０　：　１ 　）　；’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　、９０　Ｍ　Ｈｚ　）　６３．０ ０−３．２７　（２Ｈ，ｍ）、３．２８−３．７０　（８Ｈ，ｍ）　５．１９　 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、８Ｈｚ）、６．７８　（ＩＨ，ｂｒｓ）　７．３ ０　（５Ｈ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ’）２８０゜ 実施例１ この実施例は、反応式ＩＩＩに示したように（４Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）　４−アジド −５−ヒドロキシ−２，８−ジメチル−６−〔Ｎα−（２３−（モルホリノ−Ｎ −カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ ノナンの製造につき説明する。

ａ、６Ｓ−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２８−ジメチルノントルエン（ １５０ｍｌ）におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−ロイシンメチルエステ ル（１８，８ｇ、７６．８ミリモル）の攪拌された一７８℃の溶液に水素化ジイ ソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５Ｍ溶液、７１．１ｍｌ、１０６．７ ミリモル）を添加した。−７８℃にてさらに２０分間攪拌した後、このアルデヒ ド溶液を直ちに下記するように使用した。

トルエン（２００ｍｌ）における臭化イソペンチル−トリフェニルホスホニウム （６３，８ｇ、１５０ミリモル）の攪拌された０℃の懸濁物にカリウムビス（ト リメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５４Ｍ溶液、３００ｍ１．１６２ミ リモル）を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで一７８℃まで冷却 した。上記のように作成した一７８℃のアルデヒド溶液をカニユーレを介して添 加した。−７８°Ｃにて２０分間攪拌した後、混合物を徐々に室温まで加温し、 次いでメタノール（６ｍｌ）に続く飽和ロッシェル塩水溶液（７０ｍｌ）および ＨｚＯ（３５０ｍｌ）で反応停止させた。混合物をｎ−ヘキサンで抽出した。抽 出物をＨ，Ｏおよび飽和ＮａＣ１で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、ａ縮し た。残留物をｎ−ヘキサン−ＥＬＯＡｃ　（２０：　１）を溶出剤として用いる フランシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物１１１−１　（８， ８７ｇ、４２．９％）を得た。

ＴＬＣＲｉ、３９（ＡｃＯＥＬ−ｎ−ヘキサン、１　：　２０）ｉ　’Ｈ−ＮＭ Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１１）　δ　０．９１　（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 　１．００−１．５０　（４Ｈ，ｍ）、　１．４５　（９Ｈ，ｓ）、　１．５０ −２．１５　（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．５１　（２Ｈ，ｍ）、　５．０５− ５．７５　（２Ｈ，ｍ）。

ｂ、１４ｓ　５Ｒ６Ｓ　−６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４５二エポキシ −２８−ジメチルノナン　Ｉ　Ｉ　ｌ−２ＣＨｔ　Ｃ！ｚ　（２００ｍ　ｌ）に おけるｌｌｌ−１（１１，７ｇ、４３．０ミリモル）の攪拌溶液に、ＣＨｔ　Ｃ １ｇ　（３００ｍｌ）におけるｍ−クロル過安息香酸（８０〜８５％、１４、Ｏ ｇ、６４．９〜６９．０ミリモル）の溶液を室温にて添加した。攪拌を室温にて １０時間続け、溶液をｆｉ縮した。残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、１Ｏ％Ｎａ ｇ　ｓｔ　Ｏ３（１００ｍｌ）と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓとＨ２Ｏと飽和ＮａＣｌ とで洗浄し、次いでＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで脱水し、濃縮した。残留物をｎ−へ＊す ７−ＡｃＯＥｔ　（２０：　１）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラ フィーにより精製して、無色油状物１１１−２　（３，２８ｇ、２６．７％）と 他の混成異性体（５，９６ｇ、４８．６％）とを得た。

ＴＬＣＲｔ　Ｏ，６１（ＡｃＯＥｔ　ｎ　”キサン、１　：　５）；　’Ｈ−Ｎ ＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　６　０．９４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 　０．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）、　１．０５−１．５０　（４Ｈ，ｍ）、 　１．４２　（９Ｈ，ｓ）、１．５０−１．９１　（２Ｈ，ｍ）、　２．７０　 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、　０．５Ｈ２）、　２．８０　（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ＝ ２Ｈ２，５，５Ｈ２）、　３．９２　（ＩＨ，ｍ）、　４．４０　（ＩＨ，ｂｒ ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）におけるｌｌｌ−２（４，５０ｇ、１６．０ミリ−１− ル）とＮａＮ５　（１０，４ｇ、１６０ミリモル）とＮＨ，ＣＩ　（６，４ｇ、 １２０ミリモル）との混合％Ａ濁物を３０時間にわたり攪拌しながら加熱還流さ せた。濃縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔと水との間に分配させた。有機層をＨ２Ｏ と飽和ＮａｃＩとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ，）、濃縮した。残留物を ｎ−ヘキサン−ＡｃＯＥｔ　（１５：　１）を溶出剤として用いるフラッシュク ロマトグラフィーにより精製して、白色固体ｌｌｌ−３（３，１５ｇ、５９．９ ％）を得た。

”ｒｔ、ｃ　Ｒｒ　Ｏ，４４（ＡｃＯＥ　ｔ　ｎ−ヘキサン、１　：　４）；　 ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　δ　０．９２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、　０．９５（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　１．４８　（９Ｈ，ｓ）、　 １．１０−２．０５　（６Ｈ，ｍ）、　３．３０　（３Ｈ，ｂｒｓ）、　３．７ ５（ＩＨ，ｍ）、　４．７３　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ 　（Ｍ＋Ｈ”）３２９、（Ｍ−Ｃ，Ｈ，、Ｎ、０）２１６、（Ｍ−Ｃ，Ｈ，、Ｎ 、Ｏ）１８６．　分析　ＣＩｈＨｓ＊Ｎａ　Ｏｘ　（７１計算値：　Ｃ，５Ｂ、 ５１ｉ　Ｈ，９，８２；　Ｎ、１７．０６．　実測値：　Ｃ，５８，６０ｉ　Ｈ ，９，８９；　Ｎ、１７．１０゜６、４Ｓ　５Ｒ６Ｓ　−４−アジド−６−Ｎａ −ｔ−プ　キシカルボニル−Ｎ″１−トシル−Ｌ−ヒスチジル　アミノ−５−ヒ ドロキシ−２８−ジノ１匹１丈２バ」」二じ二（ル 化合物Ｉ　Ｉ　＋−３（０，２９７ｇ、０．９０ミ’Ｊモル）をトリフルオロ酢 酸（ｒＴＦＡＪ、１ｍ１）およびＣＨ，ＣＩ、（２ｍｌ）に溶解させ、室温にて ０゜５時間撹拌した。得られた混合物を１ｆｉＬ、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解さ せた。

この溶液を飽和ＮａＨＣＯｓと飽和ＮａＣ＋とで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５ ０４）、濃縮した。残留物をＣＨｔ　Ｃ１ｘ　（５ｍｌ）　に溶解し、次いでＮ ａ−ｔ−ブトキシ力ルボ＝ルーＮ”−トシ／Ｌ、−Ｌ−ＩＪチジ７（０，４８ｇ 、１．１８ミリモル）とシアン化ジエチルホスホリル（’ＤＥＰＣＪ）（０，１ ７ｍ１，１．１８ミリモル）とＥ　ｔｚ　Ｎ　（０，１９ｍ　ｌ　０．　３６ミ リモル）とを溶液に添加した。この混合物を室温にて１５時間攪拌し、次いで飽 和Ｎ　ａ　ＨＣＯｘと飽和ＮａＣｌとで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ，）、濃縮し た。残留物をｎ−ヘキサン−ＥＬＯＡｃ　（２：　ｌ）を溶出剤として用いるフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから結晶化させて白色粉末 ＩＩ＋　−４（０，３２９ｇ、５８．７％）を得た。

ＴＬＣＲｒ　Ｏ，５７（ＡｃＯＥｔ−ｎ−ヘキサン、１　：　１）；　’Ｈ−Ｎ ＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＬ）　δ　０．８５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　 ０．９０（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．０５−２．０５　（１５Ｈ，ｍ）、 　２．４４　（３Ｈ，Ｓ）、　２．９６　（２Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３ ．０５−３．４０　（３Ｈ，ｍ）、３．９０−４．４５　（３Ｈ，ｍ）、　５． ９１　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．４５　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ−８Ｈ ｚ）、　７．１０　（ＩＨ，Ｓ）、　７．３５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　 ７．８０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．９２　（ＩＨ，ｓ）　；ＭＳ　ｍ ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ”　）６２０、（Ｍ　Ｃｓ　Ｈ＝ｏＮｘ　）５０７−　分析Ｃｚ Ｊ４ｓＮｖ　Ｏ６Ｓ　”／ｚ　ＣＨｚ　ＣＩｔ（Ｄ計算値：　Ｃ，５３，５０； 　Ｈ，６，２５ｉ　Ｎ、１４．８１．　実測値：　Ｃ，５４，０２，Ｈ，６，９ ９；　Ｎ、１４．４２゜ ｅ、　４Ｓ　５Ｒ６３−４−アジド−５−ビロキシー　８−ジ）Ｌｔ−５−Ｎｃ ｒ　２Ｓ−モルホ丁ノーＮ−カルボニルオキシルプロピオニル　ーＮＩ−−　シ ルーＬーヒスチジル　アミノ　ン　ＩＩＩ−５化合物（−Ｌ１↓　４）（６２０ ｍｇ、１．　０　０　ミＩＪ　モＪＩ／）をＴＦＡ（３ｍｌ）およびＣＨｚ　Ｃ １２　（６ｍｌ）に溶解させ、室温にて１時間攪拌した．この溶液を濃縮し、残 留物をＡｃＯＥｔに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯユと飽和ＮａＣｌとテ洗浄Ｌ、次 イテｍ水Ｌ　（Ｍｇ　Ｓｏｎ　）　、’ＩｔＷｍシに．　残Ｗ物ヲＣＨｘ　Ｃ　 Ｉｔ　（９ｍｌ）における（２Ｓ）−２−モルホリノカルボキシ−３−フェニル −１−プロピオン酸（３６３ｍｇ，１．３０ミリモル、上記反応式ＩＩに示した 化合物「±上二↓」）の溶液に溶解させた。この混合物にＤＥＰＣ（１９７μｍ 、１．　３０ミリモル）とＥｔｚ　Ｎ　（２１０ＩＪＬ　１．５０ミリモル）と を０℃にて攪拌シナがら添加した。この反応混合物を室温にて１８時間撹拌した ．ｉ１！縮の後、残留物をＡｃＯＥｔに溶解させ、飽和Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ｚ と飽和ＮａＣＩとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ　Ｓｏｎ　）　、ｆｌｌ縮した 。残留物をｎ　−ヘキサン−Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　（　１　：　１）を溶出剤とし て用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体Ｉ　Ｔ　Ｉ− ５　（６３０ｍｇ、８０．７％）を得た。

ＴＬＣ　Ｒｒｏ．４９　（ＡｃＯＥｔ　ｎ　”キサン、２　：　１）ｉ　’Ｈ− ＮＭＲ　（９０ＭＨｚ，ＣＤＣＩｓ）　６　０．６０　１．０５　（１２Ｈ，ｍ ）　１．０５　２．００（６Ｈ，ｍ）、　２．４３　（３Ｈ，　Ｓ）、　２．７ ０　＜ＩＨ，ｂｒｓ）、　２．８０−３、３０　（４Ｈ，　ｍ）、　３．３０− ３．８５　（８Ｈ，ｍ）、　４．０５　（ＩＨ，　ｂｒｓ）、　４．５５　（Ｉ Ｈ，ｂｒｓ）、　４．９５　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　６．４５（ＩＨ。

ｂｒｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．０２　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．２２（ ５Ｈ。

Ｓ）、　７．３４　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．６５−７．９５　（３Ｈ ，　ｍ）　；ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ”　）７８　１、（Ｍ−ＣＳ　Ｈ，、Ｎ， ）６６Ｂ．　分析　ＣｚｓＨｓｚＮｓ　Ｏｓ　Ｓ＠’八Ｃへ．Ｃ．１！　の計算 値：　Ｃ．　５７．２６ｉ　Ｈ．６．６０；　Ｎ，　１３．９７。　実測値：　 Ｃ，　５７．４８；　Ｈ，６．６４；　Ｎ，　１３．２２の攪拌溶液に１−ヒド ロキシベン介リアゾール（ｒＨＯＢＬｊ）（３２７ｍｇ、２．４２ミリモル）を 添加した。攪拌を室温しごて１６時ｌＢｌ続ｔすｔこ、この反応ン毘合物を濃縮 し、残留物をｃＨ，ＣＩｔ　ＭｅＯＨ（２０：　１）をン容出邦１として用いる フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−へキサンで結晶イヒさせて白 色粉末１　［１−６（４２５ｍｇ、８０．４％）を得た。

ＴＬＣＲｔ　Ｏ，３８ＣＣＨｔ　ＣＩｔ　ＭｅＯＨ，１０：　１）　；　’ＨＮ ＭＲ（４００Ｍｆ（ｚ、ＣＤＣ１１）　δ　０．７Ｂ　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ）、　０，８１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　０．９６　（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　０．９７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　１．１０　（ ＬＨ，ｍ）　１．２８　（２Ｈ，ｍ）、１．１８−１．９０　（３Ｈ，ｍ）、　 ２．７７　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１４．８．５．３Ｈｚ）、３．１０−３．３５　 （６Ｈ，ｍ）、　３．４７−３．６３　（５Ｈ，ｍ）、　３．６８（ＩＨ，ｍ） 、　３．７８　（ＬＨ，ｍ）、　４．０８　（ＬＨ，ｍ）、　４．６２（ＬＨ。

ｍ）、　５．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．０，６．４　Ｈｚ　）、　６．５０ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．３　Ｈｚ　）、　６．８３　（ＩＨ，ｓ）、　７．２４ −７．３５　（５Ｈ，ｍ）、　７．５３　（ＩＨ，ｓ）、　８．３７　（ＩＨ， ｂｒｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ″″）６２７、（Ｍ　Ｃｓ　Ｈ＋。Ｎｔ） ５ｔ４゜　分析　Ｃｓ　＋　Ｈ−０Ｎ、０．の８土算（直：　Ｃ、５９，４０； 　Ｈ，７，４０；　Ｎ、１７．Ｂ８　。　実ｍ　（ｉ：　ｃ、５９．６０；　Ｈ ，７，６３ｉ　Ｎ、１７．５０゜ 夫施例工 この実施例は、反応式ＩＶに示したように（４Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−４−アジド− ７−シクロへキシル−５−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔Ｎα−（２Ｓ−（モ ルホリノ−Ｎ−カルボニルオキシ）−３−フェニルレフ０ロピオニル）−Ｌ−ヒ スチジルコアミノへブタンの製造につき説明する。

エステル　ＩＶ−１ ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルア ラニンメチルエステル（５０ｇ、０．１７９モル）の溶液をアルミナ上の５％ロ ジウムで処理した。水素化を４０〜５０ｐｓｉにて２０時間行った。触媒を濾去 し、Ｍ　ｅ　ＯＨを減圧下で蒸発乾固させて無色油状物ＩＶ−１（５０，０ｇ、 ９７．８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３）　６０．７３−１．９５　（１３Ｈ， ｍ）、１．５０　（９Ｈ，Ｓ）、　３．２６　（３Ｈ，ｓ）、　４．３３　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　４゜トルエン（２０ｍｌ）におけるＩＶ−１（２，００ｇ、７．０ １ミリモル）の撹拌された一７８°ｃｃｖ溶液に水素化ジイソブチルアルミニウ ム（トルエン中の１．５Ｍ溶液、６．０７ｍ１．９．１１ミリモル）を添加した 。−７８°Ｃにてさらに２０分間撹拌した後、アルデヒド溶液を直ちに下記する ように使用した。

トルエン（５ｍｌ）における臭化イソペンチル−トリフェニルホスホニウムの撹 拌された０℃の懸濁物にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中 の０．５Ｍ溶液、２１ｍｌ、１０．５０ミリモル）を添加した。この混合物を室 温にて１時間攪拌し、次いで一７８°Ｃまで冷却した。上記のように作成した一 ７８°Ｃのアルデヒド溶液をカニユーレを介し添加した。−７８℃にて２０分間 攪拌した後、混合物を徐々に室温まで加温し、次いで４０°Ｃまで２０時間加熱 した。次いで混合物をｎ−へキサンで抽出した。抽出物をＨ，Ｏと飽和ＮａＣｌ とで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏ，）、次いで濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン− ＡｃＯＥｔ　（２０：　１）を溶出剤として用いるフランシュクロマトグラフィ ーにより精製して、無色油状物ＩＶ−２（０，８８７ｇ、４０．９％）を得た。

ＴＬＣＲｖＯ，６２（ＡｃＯＥｔ　ｎ−ヘキサン、１　：　１０）；　’Ｈ−Ｎ ＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）　δ　０．８？　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 　０．９１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　０．９９−１．８５　（１４Ｈ，ｍ） 、　１．４５（９Ｈ。

Ｓ）、　２．００　（２Ｈ，ｍ）、　４．１５−４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５ ．０５−５．６５　（２Ｈ，ｍ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ”　）３１０、（ Ｍ−ｃｔ　ＨＩ３）　２１２、　分析　Ｃ＋雫ＨｓｓＮＯｘの計算値：　Ｃ，７ ３，７３，Ｈ，１１，４０ｉ　Ｎ、４．５３．　実測値：　Ｃ，７３，８６；　 Ｈ，１１，４７，Ｎ、４．４３゜ｃ、　４Ｒ５Ｒ６３−−Ｌ−ブ　キシカルボニ ルアタ　−７−シロへキシル−４５−エポキシ−−チルーヘブ　ン　ＩＶ−ＣＨ ｘ　Ｃ１ｚ　（３０ｍｌ）におけるＩＶ−２（１１，５ｇ、　３７．　３ミリモ ル）の溶液に、ＣＨ，ｃｔｚ　（１７０ｍｌ）におけるｍ−クロル過安息香酸（ ８０〜８５％、１２．１ｇ、５６．１〜５９．６ミリモル）を添加した。この反 応混合物を室温にて２０時間攪拌した。′ａ縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解 させ、ｌＯ％Ｎ　ａ　！　Ｓｔ　Ｏｓと飽和ＮａＣ１とＨ，Ｏと飽和ＮａＣｌと で洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ，）、濃縮した。残留物をＡｃ０Ｅｔ−ｎ− ヘキサン（１：２０）を溶出剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製して、化合物ＩＶ−３を白色固体（５，８２ｇ、４７．９％） として得た。

ＴＬＣＲｒ　Ｏ，４４（ＡｃＯＥｔ−ｎ−ヘキサン、１　：　１０）；　’Ｈ− ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）　６０．９３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 　０．７（１−１，９８（１６Ｈ，ｍ）、　１．４５　（９Ｈ，ｓ）、　２．７ ０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．０．５Ｈｚ）、　２．８１　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝２ Ｈｚ、７Ｈｚ、　３．９５（ＬＨ。

Ｓ）、　４．３３　（ＩＨ，ｍ）、　４．３３　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ；　ＭＳｍ／ｅ：　（Ｍ＋Ｈ）３２６、（Ｍ　＋　Ｈ−Ｃ，ＨＩ）２７０゜ｄ、 １先も−ＬＲ１６Ｓ　−４−アジド−６−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−７ −シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−メチルへプ　ン　ＴＶ−４ＭｅＯＨ（ ２００ｍｌ）におけるＩＶ−３（５，２２ｇ、１６．０ミリモル）とＮａＮｚ　 （１０，４ｇ、１６０ミリモル）とＮＨ，ＣＩ　（６，４ｇ、１２０ミリモル） との混合懸濁物を撹拌しながら２日間にわたり加熱還流させた。ｆｉ縮の後、残 留物をＡｃ０Ｅｔと混合した。得られた混合物をＨ，Ｏと飽和ＮａＣｌとで洗浄 し、次いで脱水しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　、濃縮した。残留物をＡｃ０Ｅｔ− ｎ−ヘキサン（１：１５）を）容出剤として用いるフランシュクロマトグラフィ ーにより精製して、無色油状物ＩＶｉ　（３，３５ｇ、５６．９％）を得た。

ＴＬＣＲ，０，６６（ＡｃＯＥｔ−ｎ−ヘキサン、１　：　４）；　’Ｈ−ＮＭ Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌり６　０．９６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９ ８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１０−１．４０　（７Ｈ，ｍ）、１．４６ 　（９Ｈ，ｓ）、１．４０−１．９５　（９Ｈ，ｍ）、　３．２５−３．４０　 （３Ｈ，ｂｒｍ）、　３．７９　（ＩＨ，ｂｒｓ）、４．７３　（ＩＨ，ｂｒｄ 、Ｊ−８Ｈｚ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ（Ｍ十Ｈ）３６９　（Ｍ　＋　Ｈ−Ｃ，Ｈ，） ３１３　（Ｍ　＋　Ｈ−Ｃ，）Ｉ。

ｃｏ、）２６９．　分析　Ｃ＋　ｑ　Ｈ３ｈ　Ｎ　ａ　Ｏ３１７１計算値：　Ｃ ，６１，９２；　Ｈ。

９．８５；　Ｎ、１５．２０．　実測値Ｆ　Ｃ，６１，６７；　Ｈ，９，８６； 　Ｎ、１三土ユＮニュ上’ｉ止ユＬ−ヒスチジル　アミノ−７−シクロヘキジル ー５−ヒドロキシ−２−メチルへブ　ン　ＩＶ−５ＣＨｚ　ＣＩ　ｚ　（１２ｍ 　ｌ　）におけるｌｌ−４（２，５０ｇ、６．７８ミリモル）の撹拌溶液にトリ フルオロ酢酸（６ｍｌ）をｏ′ｃにて添加した。攪拌を室温にて１時間続けた。

濃縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓと飽和ＮａＣ ｌとで洗浄し、次いで脱水しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　、濃縮した。残留物をＣ Ｈｘ　Ｃｌ　ｚ　（３０ｍ　ｌ　）に溶解させ、Ｎａ−ｔ−ブトキシカルボニル −Ｎ　１ｓ−）シルーＬ−ヒスチシ７　（３，６１ｇ、　８．　８：２．’Ｊモ ル）　、ＤＥＰＣ（１，３４ｍ１．８．８３ミリモル）およびＥ　ｔｓ　Ｎ　（ １，４２ｍ　ｌ　１０．　１９ミリモル）と０°Ｃにて撹拌しながら混合した。

撹拌をｏ′ｃにて２時間続け、次いで室温にて１８時間続けた。ｉｌ！縮の後、 残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｌとＨｚＯと飽和ＮａＣｌ とで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ，）、濃縮した。残留物をＡｃ０Ｅｔ−ｎ −へキサン（１：２）を溶出剤として用いるフランツユクロマトグラフィーによ り精製して、無色油状物ＩＶ−５（３，２８ｇ、７３．２％）を得た。

ＴＬＣＲｔ　Ｏ，６９（ＡｃＯＥｔ−ｎ−ヘキサン、１　：　１）；　’Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）　６０．８９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ ）、　０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　１．１０−１．５０　（７Ｈ ，ｍ）、　１．４４（９Ｈ、ｓ）、　１．５８−１．８８　（９Ｈ，ｍ）、　２ ．４６　（３Ｈ，ｓ）、　２．９９（２Ｈ，ｍ）、　３．２３　（ＩＨ，ｍ）、 　３．３３　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　４．１３（ＩＨ、ｂｒｓ）、　４．２７　（ ＩＨ，ｂｒｓ）、　４．２９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．６゜６、１　Ｈｚ　） 、　５．８８　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．３４　（ＩＨ，ｂｒｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．１３　（ＩＨ，Ｓ）、　７．３８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８． ５Ｈｚ）、　７．８２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、　７．９４　（ＩＨ， ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ’　）６６０、（Ｍ−Ｃ７Ｈ？　ＯＲＳ　＋　 Ｈｚ　）５０６．　分析Ｃ，，Ｈ，、Ｎ、０４　Ｓの計算値：　Ｃ，５Ｂ、２５ ；　Ｈ，７，４９；　Ｎ、１４．８６；　Ｓ、４．８６゜　実測値：　Ｃ，５７ ，９９；　Ｈ，７，２７；　Ｎ、１４．８８；キシ−２−メチル−６−Ｎａ−２ Ｓ−モルホツノ−Ｎ−カルボニルオキシＴＦＡ（１２ｍｌ）とＣＨｇ　ｃｔｚ　 （２４ｍｌ）との混合溶液に化合物上Ｖ二５（３，１９ｇ、４．８３ミリモル） を溶解させ、次いで室温にて１時間撹拌した。濃縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに 溶解させ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３と飽和ＮａＣ１とで洗浄し、次いで脱水しくＭ ｇ５Ｏ，Ｌ　’４１縮した。残留物をＣＨ，ＣＩ□（６０ｍｌ）における化合物 １１−４、すなわち（２Ｓ）−２−モルホリノ−カルボニルオキシ−３−フェニ ルプロピオン酸（１，７６ｇ、６．３０ミリモル）の溶液と混合した。この混合 物にＤＥＰＣ（０，９５ｍ１．６．２６ミリモル）とＥｔｓ　Ｎ　（１，０１ｍ ｌ、７．２５ミリモル）とを氷水冷却および攪拌しながら添加した。攪拌を室温 にて１８時間続けた。ｉｌ！縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、飽和Ｎ　 ａ　ＨＣＯｓとＨ，Ｏと飽和ＮａＣｌとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ，） 、濃縮した。残留物をＡｃ０Ｅｔ−ｎ−ヘキサン（１：　１）を溶出網として用 いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末土ｙ二旦（２，６ ５ｇ、６６．８％）を得た。

ＴＬＣＲｔ　Ｏ，４３（ＣＨｇ　ＣＩｔ　ＭｅＯＨ，３０：　１）　ｉ　’ＨＮ ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　δ　０．９４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ）、　０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　１．０３−１．３３　（６ Ｈ，ｍ）、　１．４７−１．９０（ＩＯＨ，ｍ）　、２．４６　（３Ｈ，ｓ）　 、３．０５−３．３８　（６Ｈ，ｍ）　、３．４４−３．５８　（４Ｈ，ｍ）、 　３．５８−３．６８　（ＩＨ，ｍ）、　３．６８−３．９０　（２Ｈ，ｍ）、 　４．０９−４．１７　（ＬＨ，ｍ）、　４．５８　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝６． ８，３．９Ｈｚ）、　５．０３　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、　６．４６　 （ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝８．０　Ｈｚ　）、　７．０２　（ＩＨ，ｓ）、　７．１ ９−７．３２　（５Ｈ，ｍ）、７．３９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７ ．７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈ ｚ）、　７．８３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ） ８２１、（Ｍ−Ｃｓ　Ｈｓ　Ｎｏｔ　＋　Ｈｚ　）７０８゜分析　Ｃ４１Ｈｓ　 −Ｈｅ　ＯｌＳの計算値：　Ｃ，５９，９８；、Ｈ，６，８８；　Ｎ。

１３．６５；　Ｓ、３．９１．　実測値：　Ｃ，５９，４５ｉ　Ｈ，６，８３； 　Ｎ、１３．１８；　Ｓ、３．４２゜ ＭｅＯＨ（１１０ｍ１）における■Ｖ−６（２，５８ｇ、３．１４ミリモル）の 撹拌溶液にＨＯＢｔ　（１，０ｇ、７．４０ミリモル）を添加した。攪拌を室温 にて２０時間続けた。濃縮の後、残留物をＣＨｚ　Ｃ１！　ＭｅＯＨ（１０：　 １）を溶出剤すると共に用いるフランシュクロマトグラフィーにより精製して、 ｎ−へキサンから沈殿させて、化合物Ｉ■−７を白色粉末（１，８１ｇ、８６． ４％）として得た。

ＴＬＣＲ，０，５４（ＣＨ，Ｃ１ｔ−ＭｅＯＨ，１０：　１）；　’Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬＪ　δ　０．９６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、 　０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　１．０３−１．３５　（６Ｈ９ｍ ）、　１．４４−１．９０　（ＩＯＨ，ｍ）、　２．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ １４．８，５．０Ｈｚ）、　３．１２３．３８　（６Ｈ，ｍ）、　３．４６−３ ．６５　（５Ｈ，ｍ）、　３．６５−３．７３　（ＩＨ，ｍ）、　３．７３−３ ．８３　（ＩＨ，ｍ）、　４．０９−４．１８　（ＩＨ，ｍ）、４．５８−４． ６４　（ＩＨ，ｍＬ’　５．１４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．９．３．５Ｈｚ）、 ６．４９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、　６．８４　（ＩＨ，ｓ）、　７． ２３−７．３５　（５Ｈ，ｍ）、７．５４　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　８．４０　（ ＩＩ（、ｂｒｓ）　；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）　６６７、（Ｍ　Ｃｓ　Ｈａ 　Ｎｏｔ　＋　２１１”″）５５４゜分析　Ｃｚ＊Ｈｓ。Ｎ８０．の計算埴：　 Ｃ，６１，２４；　Ｈ，？、５６；　Ｎ、１６゜８１、実測値：　Ｃ，６１，３ ７，Ｈ，？、５４．　Ｎ、１６．５３゜実施拠旦 この実施例は、反応式■に示したように（４Ｓ、５Ｒ，６３）−４−アジド−７ −シクロヘキジルー５−ヒドロキシ−２−メチル−６−（Ｎα−（Ｎ−モルホリ ノ−Ｎ−カルボニル）Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジルコアミノへブタ ンの製造につき説明する。

！ ａ、Ｎ−モルホリノ−Ｎ−カルボニル　−Ｌ−フェニルアーニンベンジルトルエ ン溶液における２０％ＣＯＣＩｇ　（５，３６ｍ１）に、ＣＨＣ１３（３０ｍｌ ）におけるモルホリン（０，４５ｍ１．５．１６ミリモル）およびトリエチルア ミン（０，６４ｍ１．４．５９ミリモル）の溶液を攪拌しながら−３０”Ｃにて 添加した。攪拌を同し温度で１５分間続け、次いで室温にて１時間続けた。

ａ縮の後、残留物をＣＨＣＩ　ｓ　（１０ｍ　ｌ　）に溶解し、Ｌ−フェニルア ラニンベンジルエステル［（１，１９ｇ、４．６６ミリモル）；これはベンジル し一フェニルアラニントシレート（２，００ｇ、４．ロアミリモル）とトリエチ ルアミン（１，９２ｍ１．１３．８ミリモル）とをＣＨＣＩ　ｓ　（３０ｍ　ｌ 　）中で混合して誘導した］を攪拌しなから０°Ｃにて添加した。この混合物を 室温にて１６時間攪拌した。濃縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、Ｈ，Ｏ と飽和ＮａＣ１とで洗浄し、次１．Ｎテ脱水しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　、ｆＡ 縮した。残留物をＣＨＩＣＩＺ　ＭｅＯＨ（３０：　１）を溶出剤として用いる シリカゲル上でのフランシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物ｙ 二↓（１，４０ｇ、８１．９％）を得たＴＬＣＲ，０，８２（ＣＨ，ＣＩ、−Ｍ ｅＯＨ，１０：１）；　’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｚ）　δ　４．０ ５−４．１８　（２Ｈ，ｍ）、　４．２９（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．６ ５　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．７５−５．９０　（ＩＨ，ｍ）、　５． １３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　６．９０−７．１０　（ＬＨ，ｍ）、　７ ．１０−７．３０　（５Ｈ，ｍ）、　７．３５　（５Ｈ，ｓ）、　ＭＳｍ／ｅ（ Ｍ）’３６８、（Ｍ−ｃ、　Ｈｔ）’　２２７、（Ｍ　ＣＩ　Ｈｔ　Ｏ□）’２ ３３゜ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）におけるＭ二重（１，４１ｇ、３．８２ミリモル） の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０，１ｇ）で処理し、１気圧のＨｔ下で２時間攪拌し た。

混合物を濾過し、濾液を減圧ｉ＊縮して無色油状物ｙ二２　（０，９８ｇ、９２ ．３％）を得た。

ＴＬＣＲｆｏ、３６　（ＣＨＣＩｘ　−ＭｅＯＨ−ＡｅＯＨ，９０：　１０　： 　１）；’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１１）ｉ　３．１０　３．４０　（ ６Ｈ，ｍ）、　３゜５０−３．７５　（４Ｈ，ｍ）、　４．６５　（ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．９２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）、　７．１０−７．４０　 （５Ｈ，ｍ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ）’２７Ｂ、分析　Ｃｒ　４Ｈ＋　ｓ　Ｎ 　ｚ　Ｏａ　”八ＣＨ，ＯＨの計算値：Ｃ，５８，７８、Ｈ，６，９５ｉ　Ｎ、 　９．３５．　実測値：　Ｃ，５８，３４ｉ　Ｈ，６，３３；里？−メチル−６ −Ｎα−−Ｎ−−ＥルホｒノーＮ−カルボニル　Ｌ−ス五玉四１ラメ＝Ｂｙｌ二 づ妃二二Ｌ２ルーＬ−ヒλ七りし　アミノヘプ　ン　ｖ−３（４Ｓ、５Ｒ，６Ｓ ）−４−アジド−６−（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ”−）シル−し一ヒ スチジル）−アミノ−７−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−メチルへブタ ン上と−５（０，３００ｇ、０．４６ミリモル）をＴＦＡ（０，７ｍ１）　ＣＨ ｔ　ＣＩｔ　（１，５ｍ１）の混合溶液に溶解させ、次いで全溶液を室温にて１ 時間撹拌した。濃縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯｓと ＨｚＯと飽和ＮａＣ１とで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ。

）、ｉｌ！縮した。残留物をＣＨ２ｃ　ｌｔ　（５ｍ　ｌ　）における化合物呈 二ｌ、すなわちＮ−ＣモルホリノカルボニルｉＬ−フェニルアラリン（０，１６ ｇ、０．５７ミリモル）の溶液に溶解させた。この混合物を氷水浴中で攪拌し、 次いでＤＥＰＣ（０，０９ｍ１．０．５９ミリモル）とＥｔｚ　Ｎ　（０，１ｍ ｌ、０．７２ミリモル）とを添加した。攪拌を室温にて１８時間続けた。濃縮の 後、残留物をＡｃ０ＥＬに溶解させ、飽和Ｎａｔ（Ｃｏ、とＨ２Ｏと飽和ＮａＣ ｌとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮した。残留物をＣＨｚ　ＣＩ 　Ｚ　Ｍ　ｅ　ＯＨ（３０：１）を溶出剤として用いるフランシュクロマトグラ フィーにより精製すると共にＡｃ０ＥＬ−ｎヘキサンから再結晶化させて、白色 固体ｙ二３　（０，１７２ｇ、４５．９％）を得た。

ＴＬＣＲｆ　Ｏ，６７（ＣＨＩ　ＣＩＺ−ＭｅＯＨ，１０：　１）ｉ　’Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１１）　６０．９７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ ）、　０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　１．００−１．３０　（５Ｈ ，ｍ）、　１．４５−１．７５　（１０ｔ（、ｍ）、　１．８０−１．９１　（ ＩＨ，ｍ）、　２．４５　（３Ｈ，Ｓ）、２．８０−２．８９　（２Ｈ，ｍ）、 ３．０４−３．１５　（２Ｈ，ｍ）、３．１９−３．３６　（６Ｈ，ｍ）、３． ６０−３．７２　（４Ｈ，ｍ）、４．０３　（ＩＨ，ｂｒｄ、　Ｊ−１１Ｈｚ） 、４．１７−４．２４　（２Ｈ，ｍ）、　４．６５　（２Ｈ，ｄｔ、　Ｊ＝７゜ ５Ｈｚ、４．９Ｈｚ）、４．８４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９２ （ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．１２　（ＩＨ，ｓ）、７．２２　（２Ｈ，ｄ、　 Ｊ＝８．１Ｈ２）、７．２５−７．４０　（５Ｈ，ｍ）、７．８２　（２Ｈ，ｄ 、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８３−７．８５　（ｌ　Ｈ，ｍ）、　７．９８　（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ２）、分析ＣＩ　４　Ｈｓ　ｔ　Ｎ　ｑ　Ｏｔ　Ｓ　Ｏ ）計算値：　Ｃ，６０，０５ｉ　Ｈ，７，０１；　Ｎ、１５．３７、　実測値： 　Ｃ，５９，８０ｉ　Ｈ，６，９０ｉ　Ｎ、１５．３０゜化合物Ｖ二３　（０， １５９ｇ、０．１９ミリモル）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ　（ ０，０３ｇ、０．２２ミリモル）を攪拌しながら室温にて添加した。撹拌を同じ 温度で１８時間続けた。濃縮の後、残留物をＣＨｚＣｌｚ−ＭｅＯＨ（１０：　 １）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると共に ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンから再結晶化させて、無色針状結晶ｙ二」ユ（０，１ ０１ｇ、７８．２％）を得た。

ＴＬＣＲｔＯ，４９（ＣＨ，Ｃ１ｚ−ＭｅＯＨ，１０：　１）；　’Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩＪ　６　０．８０−１．３０　（７Ｈ，ｍ）、　０． ９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ　＝６．５Ｈｚ）、　１．００　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ ｚ）、　１．４０−１．８２　（８Ｈ，ｍ）、　１．８２−１．９２　（ＩＨ， ｍ）、　２．８３−２．９８　（２Ｈ，ｍ）、　３．０７−３．１４　（２Ｈ， ｍ）、　３．１４−３．２０　（ＩＨ，ｍ）、　３．２４−３．３０　（ｌ　Ｈ ，ｍ）、　３．３２−３．４４　（４Ｈ，ｍ）、　３．６Ｃ１−３，６６（２Ｈ ，ｍ）、　３．６６−３．７３　（２Ｈ，ｍ）、　４．１０−４．２８　（３Ｈ ，ｍ）、４．６５−４．７０　（ＩＨ，ｍ）、　４．９５　（ＬＨ，ｂｒｓ）、 　６．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、　６．８８　（ＬＨ，Ｓ）、　７ ．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ２）、　７．３１　（ＩＨ，Ｌ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ）、　７．３８　（ＩＨ，ｔ、　７．２Ｈｚ）、７．５４　（ＩＨ，ｓ）、 　８．７５　（０，６Ｈ，ｂｒｓ）、　９．５０　（０，４Ｈ，ｂｒｓ）；　Ｍ Ｓ　ｍ／ｅ　（Ｍ−Ｃ，Ｈ，０Ｎ−ＣＯＮＨ）”　５７９、（Ｍ−Ｃ。

Ｈ，Ｎｏ−Ｃ０ＮＨ）”　５３６゜　分析　Ｃ２４Ｈｓ　１Ｎ　９０　ｓ　・５ ／４　Ｈ，Ｏの計算値：　Ｃ，５９，３２；　Ｈ，７，８４；　Ｎ、１８．３１ ．　実測値−〇、５９．４８ｉ　Ｈ，７，６２；　Ｎ、１７．９２゜実施開立 この実施例は、反応式Ｖｌに示したように（４３，５Ｒ，６５）−４−アジド− ６４Ｎα〜（２−ベンジル−３−（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）プロピオニル ）−Ｎ”−）シルーＬ−ヒスチジル］アミノ−７−シクロヘキジルー５−ヒドロ キシ−２−メチルへブタンの製造につき説明する。

８、　２−フェニルメチレンコハク　ＶＩ−１ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）における ヘンズアルデヒド（１０，６ｇ％０．ｆＯモル）とコハク酸エチル（１７，４ｇ 、０．１０モル）との攪拌溶液に少しづつ５０％ＮａＨ（５，７５ｇ、０．１２ モル）をｏ’ｃにて添加した。この溶液を攪拌しながら３０分間にわたり加熱還 流させ、次いでＮａＯＨ水溶液（Ｈｚ　Ｏ（１４８ｍ１）におけるＮａＯＨ（４ ，８ｇ、０．１２モル）〕を添加し、反応混合物を１時間にわたり撹拌下に加熱 還流させた。濃縮の後、残留物をＨ，Ｏに溶解させ、Ａｃ０Ｅｔで洗浄した。水 層を６Ｎ　ＨＣＩで酸性化し、Ａｃ０Ｅｔで抽出した。抽出物をＨ，Ｏと飽和Ｎ ａＣｌとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏａ）、１ｌｌｌした。残留物をＡｃ ０Ｅｔ−ｎ−へキサンから再結晶化させて無色プリズム状結晶Ｖｌ−］、（１， ４ｇ、６．８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄＪ　６３．３８　（２Ｈ，ｓ）、　７゜４ ２　（５Ｈ，ｓ）、　７．７４　（ＩＨ，ｓ）、　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ　）’　 ２０６、（Ｍ−ＣＨＯ，＋　Ｈ）’　１６２．　分析　Ｃ＋＋Ｈ＋ｏＯａ　の計 算値：ｃ、６４．０７；　Ｈ，４，８９，実測値：　Ｃ，６３，９９ｉ　Ｈ，４ ，６３゜ｂ、゛無１−フェニルメチレンコハク　Ｖｌ−２２’；’エニル／　＋ 　し７’：ｊハク酸Ｖｌ−１（０，６３８ｇ、３．０９ミリモル）をＡｃｔ　Ｏ （２０ｍｌ）に溶解させ、７０℃にて攪拌下に２時間加熱した。減圧下に蒸発さ セた後、残留物をＡｃ０Ｅｔ−ｎ−ヘキサンから再結晶化して黄色粉末ＬＬニス （０，３２０ｇ、５６．７％）を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｄ　δ　３．８２　（ＬＨ，ｓ）、　３．８ ５（ＩＨ，ｓ）、　７．５０　（５Ｈ，ｓ）、　７．８０　（ＩＨ，ｓ）　；　 ＭＳ　ｍ／ｅ、％（０，３１０ｇ、１．６５ミリモル）ノ氷冷された攪拌溶液に 、ＣＨｚＣＩｇ（５ｍｌ）におけるモルホリン（０，１７ｍ１．１．９５ミリモ ル）とトリエチルアミンとの溶液を滴下した。撹拌を室温にて２時間続けた。濃 縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、ｌＮＨＣｌとＨ，Ｏと飽和ＮａＣｌと で洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５ｏｎ　）　、さらに濃縮乾固させて無色油状物 １−３　（０，４１５ｇ、９１．４％）を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）　δ　３．５１　（４Ｈ，ｂｒｓ）、　 ２゜７０　（６Ｈ，ｂｒｓ）、　６．８０　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　７．３８　（ ５Ｈ，ｓ）、８．００　（ＩＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ）’　２７５、（ Ｍ−ＣＨＯ，＋　Ｈピ ｔ７醗１ｙ工二↓Ｙ ＭｅＯＨ（１５ｍ１）におけるＶｌ−３（０，３９０ｇ、１，４２ミリモル）の 溶液をｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（０，０５ｇ）で処理し、１気圧のＨ２下で４時間攪拌し た。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＡｃ０ＥＬ−ｎ−ヘキサンから 再結晶化させて無色針状結晶ｙに４　（０，２７８ｇ、７０．５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｚ）　δ　２．４０−２．５５　（ＬＨ，ｍ ）、２．６０−２．９５　（２Ｈ，ｍ）、　３．００−３．４５　（４Ｈ，ｍ） 、　３．４５−３゜７５　（６Ｈ，ｍ）、　５．９５　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　７ ．２５　（５Ｈ，ｓ）；　ＭＳｍ／ｅ　（Ｍ　）’　２７７゜　分析　Ｃ＋ｓＨ ＋ｑＮＯ−の計算値：　Ｃ，６４，９６ｉＨ，６，９１；　Ｎ、　５．０５゜　 実測値：　Ｃ，６４，９３ｉ　Ｈ，６，８９；　Ｎ二（モルホリノ−Ｎ−カルボ ニル　プロピオニ火Ｙ二下”−トシル−Ｌ−ヒスチジル　アミノ−７−シクロへ キシル−５−ヒドロキシ−２−メチルへブ　ン　■ｌ−５ａＶ＋−５ｂ （４Ｓ、５Ｒ，６３）−４−アジド−６−（Ｎα−も−ブトキシカルボニル−Ｎ ”−）ンルーＬ−ヒスチジル）アミノ−７−シクロへキシル−５−ヒドロキシ− ２−メチルへブタンＶｌ　−５（０，５００ｇ、０．フロミリモル）をＴＦＡ　 （２ｍｌ）　ＣＨｔ　Ｃ１２（２ｍｌ）の混合溶液に溶解させた０次いで全溶液 を室温にて１時間撹拌した。ｆＡ縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、飽和 ＮａＨＣＯ：ｌとＨ，Ｏと飽和ＮａＣｌとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏｎ 　）、Ｉｌ！縮した。残留物をＣＨｔ　ＣＩｔ　（１０ｍ１）における前記工程 で作成した化合物Ｙ１−１、すなわち（±）−２−ヘンシル−３−モルホリノカ ルボニルプロピオン＃（０，２７ｇ、０．９７ミリモル）の溶液に溶解させた。

この混合物を氷水浴中で攬拝し、次いでＤＥＰＣ（０，１５ｍ１）とＥＬ３　Ｎ 　（０，１ｍ１）とを添加した。攪拌を氷水浴中で２時間続けた。濃縮の後、残 留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯｚとＨｔＯと飽和ＮａＣ１とで洗 浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ，）、１ｆｉｌｆｔした。残留物をＣＨｔ　ＣＩ ｚ　ＭｅＯＨ（４０：　１）を溶出剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマ トグラフィーにより分離して、２種の異性体、すなわちＶＴ−５ａ　（２８０ｍ ｇ）と茎上二５ｂ　（１６７ｍｇ）と混合油状物（１１２ｍｇ）（全収率：８９ ．９％）を得た。

Ｖ［−５ａ：（油状物）　ＴＬＣＲｒ　Ｏ，６２（ＣＨｔ　ＣＩｔ　ＭｅＯＨ， ２０：　１　ｖ／ｖ）；　’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）　６０． ９０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　０．９６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈ ｚ）、　１．０１−１．７０　（１５Ｈ，ｍ）、　１．７６−１．８５　（ＬＨ ，ｍ）、　２．３８−２．４７（２Ｈ，ｍ）、　２．４５　（３Ｈ，ｓ）、　２ ．６７−２．９８　（４Ｈ，ｍ）、　３．１５−３．３０　（４Ｈ，ｍ）、　３ ．４３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、　３．５３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．８Ｈ ｚ）、　３・、６０−３．７３　（４Ｈ，ｍ）、　４．０７−４．２２　（２Ｈ ，ｍ）、　４．２３−４．３３　（ＩＨ，ｍ）、　４．５５　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ ＝７．７Ｈｚ、４．９Ｈｚ）、　６．９７　（ＩＨ，ｓ）、　７．０９−７．２ ５　（５Ｈ，ｍ）、７．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　７．３６　（ ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７ ．８１　（ＩＨ，ｓ）、分析　ＣａｚＨｓｍＮｅ　ｏｔ　Ｓ　−ＣＨ２０Ｈの計 算値：　Ｃ，６０，７１；　Ｈ，７，２９；　Ｎ、１３゜１８、　実測値Ｆ　Ｃ ，６１，１，２；　Ｈ，？、２５；　Ｎ、１２．７３゜Ｖ［−５ｂ：　（油状物 ）　ＴＬＣＲｒｏ、５３（ＣＨ，Ｃ１，−ＭｅＯＨ，２０：　１）；　’Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）　６０．９０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ） 、　０．９７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　１．０５−１．４５　（６Ｈ ，ｍ）、　１．４５−１．９０　（ＩＯＨ，ｍ）、　２．４４　（３Ｈ，ｓ）、 ２．４６−２．５４　（１＋（、ｍ）、　２．６０−２．６５　（ＬＨ，ｍ）、 　２．８１−２．９０　（２Ｈ，ｍ）、　２．９５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５． ７Ｈｚ、４．９Ｈｚ）、　３．０９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ ）、　３．１４−３．３３　（５Ｈ，ｍ）、３．４９−３．６２　（４Ｈ，ｍ） 、　３．６２−３．６８　（２Ｈ，ｍ）、　４．０９（］、ＩＨｍ）、　４．４ ５　（ＬＨ，ｂｒｓ）、　４．６０　（ＩＨ，ｑ、Ｊ−５，４Ｈｚ）、６．８５ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、　７．１４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ） 、７．２０　（ＩＨ，ｓ）、　７．２２−４．３７　（５Ｈ，ｍ）、　７．６０ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．６　Ｈｚ　）、　７．８２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ ｚ）、　７．９１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．３　Ｈｚ　）　、分析　Ｃｓ５Ｈｓｔ Ｎａ　Ｏｔ　Ｓ　・０１５ＣＨ，ＯＨの計算値：Ｃ１６１，１５；　Ｈ，７，１ ９；　Ｎ、１３．４２．　実測値：　Ｃ，６１，４７；　Ｈ。

７、］、９ｉ　Ｎ、１３．０３゜ ｒ、　４３　５Ｒ６Ｓ　−４−アジド−６−Ｎα−２−ベンジル−亀二１よ四件 ＋ＪノーＮ−カルボニル　プロピオニル　−し一ヒスチジル　アミノ−７−シク ロへキシル−５−ヒドロキシ−２−メチルヘブ　ン　Ｖｌ−６ａＶに１互Ｙ 化合物ＶＴ−５ａ　（０，２０７ｇ、０．２５ミリモル）とＶｌ−５ｂ　（０， １６２ｇ、０．２０ミリモル）とをそれぞれＶ−４の合成につき記載したと同様 にメタノール中でＨＯＢｔと反応させて、それぞれ化合物Ｖｌ−６ａおよび茎土 二２　（ＣＨＩ　Ｃ１，−ＭｅＯＨ，１０：　１）；　’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣＬ）　６０．９２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　０．９７　 （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６゜６　Ｈｚ　）、　０．８５−１．９０　（１６Ｈ，ｍ）、 　２．３０−２．５３　（２Ｈ，ｍ）、２．７３−２．８０　（２Ｈ，ｍ）、　 ２．８６−３．００　（２Ｈ，ｍ）、　３．０４−３゜１２　（ＩＨ，ｍ）、　 ３．１７−３．２１　（ＩＨ，ｍ）、　３．２１−３．３２　（ＩＨ。

ｍ）、　３．４３　（２Ｈ，ｍ）、　３．５０　（２Ｈ，ｍ）、　３．６０−３ ．７１　（４Ｈ、ｍ）、　４．３６　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　４．６３　（ＩＨ， ｂｒｓ）、　６．６０（ＩＨ，ｂｓ）、　７．２１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）、　７．１６−７．４０　（５Ｈ。

ｍ）、　７．５１（ＬＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　（Ｍ＋Ｈ）’：　６６５、（ Ｍ−Ｃ，Ｈ，ＮＯ＋　Ｈ）”、５７８゜　分析　Ｃｓ５ＨｓｔＮａ　Ｏｓ・０． ３０　ＣＨｆｆＯＨの計算値：　Ｃ，６２，９８，Ｈ，７，９０；　Ｎ、１６． ６３．　実測値：　Ｃ，６３，４１；　Ｈ，８，０４；　Ｎ、１６．１１゜■」 二」上：　０．０９６４ｇ　（７３，６％）：　油状物、ＴＬＣＲ，０，３２（ ＣＨＩ　ＣＩｔ　−ＭｅＯＨ，１０：　１）　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃ１δ　０．９２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ ＝６゜５Ｈｚ）、　０．８０−１．７３　（１５Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８３ 　（ＩＨ，ｍ）、２．６２　（２Ｈ１ｂｒｓ）、　２．８３−３．００　（４Ｈ ，ｍ）、　３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．２２−３．３８　（４Ｈ，ｍ ）、　３．５５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．６８、）、　３．６１−３．６９　（４ Ｈ，ｍ）、　４．０１　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　４．５８４．６５　（ＩＨ，ｍ） 、　６．６４　（ＬＨ，ｂｒｓ）、　６．８９　（ＩＨ，ｓ）、７．１８　（２ Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　７．２４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７． ３２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　７．５６　（ＬＨ，ｓ）；　ＭＳ　ｍ ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）’　、６６５、（Ｍ−Ｃ’　Ｈ，Ｎｏ　＋　Ｈ）”　、５７Ｂ、 分析　Ｃｓ５ＨｓｚＮｓ　０５・０．５ＣＨ，ＯＨの計算＋１：　Ｃ，６２，６ ４；　Ｈ，７，９４；Ｎ、１６．４７゜　実測値：　Ｃ，６３，０１ｉ　Ｈ，８ ，２３ｉ　Ｎ、１６．２６゜実施拠ユ この実施例は、４−アジド−７−シクロへキシル−２−メチル−５−オキソ−６ −〔Ｎα−（２３−（モルホリノ−Ｎ−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロ ピオニルＩＬ−ヒスチジル〕アミノへブタン（Ｖｌｌ−２）の製造につき説明す る。

反動【ヱ旦 ＝仁亙 ｙシと２　ｍｓ％ ２異性体 ａ、ｌ土）工１ユ４−アオ上−７−シクロヘキシル−２−メチル−５−−９ｖ二 旦二２ニＪ２ΣニモルホｉノーＮ−カルボニルオキシ　−３−フェニルプロピオ ニル　−Ｎ１１１−１−シルーＬ−ヒスチジル　アミ、ムユズタ！Ａｙ」−↓ニ 二りと ＣＨｔ　Ｃ１ｚ　（５ｍｌ）における塩化オキサリル（０，１２ｍ１．１．３８ ミリモル）のアルゴン下における攪拌された一７８℃の溶液にジメチルスルホキ シド（０，２４ｍ１．３．３８ミリモル）を添加した。−７８°Ｃにて１０分間 撹拌した後、ＣＨ２ＣＩｇ　（５ｍ　ｌ　）における（４Ｓ、５Ｒ，６３）−４ −アジド−７−シクロへキシル−５−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔Ｎα−（ ２Ｓ−（モルホリノ−Ｎ−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル）− Ｎ”−トシル−■、−ヒスチジル〕アミノへブタン（ＩＶ−６−）（１６２ｍｇ 、０．１９７ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を−３０〜−２０℃ にて１時間攪拌した。この反応混合物にＥｔユＮ（０，４４ｍ１．３．１６ミリ モル）を添加した。室温にて３０分間攪拌した後、反応混合物をＣＨ，Ｃ１，と 飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配させた。有機相をブラインで洗浄し、脱水しくＭ ｇ５Ｏ＝）、次いで濃縮した。残留物をＣＨｚ　Ｃ１ｔ　ＭｅＯＨ（５０：　１ ）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の 非晶質粉末ＶＴＴ−−１（１５８ｍｇ、９７．９％）を得た。

Ｒｒ　Ｏ，６４（ＣＨｔ　ＣＩｔ　ＭｅＯＨ，３０：　１）　ｉ　’ＨＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５：　δ　０．７４−１．０３　（ｍ、２Ｈ）、　０． ９６　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９８　（ｄ、Ｊ　＝６．６Ｈｚ、 ３Ｈ）、　１．０６−１．３７　（ｍ。

５Ｈ）、　１．４９−１．８８　（ｍ、９Ｈ）、　２．４５　（ｓ、３Ｈ）、　 ２．６９（ｄｄｌ、夏−６，１，１５，３）（ｚ、ＩＨ）、３．０４−３．１． ３（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．０，１４．４Ｈｚ、ＩＨ）、　３． ３０−３．７６　（ｍ、８Ｈ）、　３゜８５　（ｄｄ、Ｊ＝４．６．９．６Ｈｚ 、ＩＨ）、　４．５８　（ｍ、ＩＨ）、　４．６５（ｍ、ＩＨ）、　５．２２　 （ｄｄ、Ｊ＝４．１，７．９Ｈ２，ＩＨ）、　７．０８　（ｓ、ＩＨ）、　７． １６−７．３０　（ｍ、５Ｈ）、　７．３８　（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、 ７．４７　（ｄ、Ｊ＝７．６ｔ（ｚ、ＩＨ）、　７．７０　（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ、ＬＨ）、７．８０−７．８５　（ｍ、３Ｈ）、　１３Ｃ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈ２，ＣＤＣｌ：δ　２１．４６．２１．８３．２３．１３　（−ＣＨＩ）、　 ２５．２７　（ＣＨＭｅｉ）、２５．８５．２６．１２．２６．３４．２９．１ ７．３２．０３．３３．８１、（ＣＨｔ−）、　３４．１７（一旦Ｈ（ＣＨ山） 、　３７．７？、３８．９５（ＣＨｔ　）、４４．１Ｂ、４４．５２（・−Ｎ− 見シーＣＨ，−０−）、　５２．０１．５４．２Ｂ、６２．８８　（−Ｎ−川− ）、　６６．２９．６６．５１　（−Ｎ−ＣＨ，一旦シー０−）、　７６．０７ （−０−Ｃ１（’−）、　１１４．９２．１２６．８２．１２７．３２．１２７ ．３５．１２Ｂ、　１９．１２９．３０．１３０．３４．１３０．３９（芳香族 旦Ｈ）、１３４．４９．１３６．００．１４０．３３．１４６．３８、（芳香族 　旦）、　１５３．９６（Ｎ一旦０−０−）、　１６９．４３．１７０．１０　 （−Ｎ−塁旦一〇−）、　２０５．８０　（ＣＣｏ−Ｃ）；　ＭＳ　（ＤＣＩ　 ＮＨ３）ｍ／ｅ７９１　（Ｍ　＋　Ｈ−Ｎ、）、分析　Ｃ，ｌＨｓ、Ｎ、Ｏ，Ｓ の計算値；Ｃ３６０、Ｌ３；　Ｈ，６，６５；　Ｎ、１３．６Ｂ、　実測（直： 　Ｃ，６０，０４；　Ｈ，６゜６２；　Ｎ、１３．８１゜ ｂ、　４−アジド−７−シクロヘキジルー２−メチル−５−オキソ−６−Ｎ巳ユ ■λ」二ニー１−ＴＩＬｚ、ｈリノーＮ−カルボニルオキシ　−３−フェニルプ ロピオニ化り二重：当）Ｊシフ躬アミノヘプ　ン　Ｖｌｌ−２（４Ｓ、６Ｓ）− ４−アジド−７−シクロへキシル−２−メチル−５−オキソ−６−（Ｎｚ−（２ Ｓ−（モルホリノ−Ｎ−カルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオニル）−Ｎ ”−トソルーＬ−ヒスチジル〕アミノへブタン（Ｖｌｌ−１）（１２６ｍｇ、０ ．１５４ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、次いでＨＯＢｔ　（２５ ｍｇ、０．２００ミリモル）を撹拌しながら室温にて添加した、攪拌を室温にて ２０時間続けた。濃縮の後、残留物をｃＨｔ　Ｃ１ｇ　−ＭｅＯＨ（２０１）を 溶出剤として用いるフランシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の非晶 １ｆ粉末２ｉ（８７ｍｇ、８５．０％）を得た。これは２種の異性体の混合物で ある。

Ｒ，０，４７および０．５１　（ＣＨｔ　Ｃ１ｚ　ＭｅＯＨ，１０：　１）ｉ　 ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｓ）　：　δ０．７０−１．８８　（ｍ、 　２２旧、２．７４−２．８７　（ｍ、ＩＨ）、　３．０８−３．７８　（ｍ、 ＩＨ）、　３．９０　（ｄｄ、Ｊ＝４゜４、９．７Ｈｚ、０．５６Ｈ，異性体Ａ ）および　４．１６　（ｄｄ、Ｊ＝５．４．８．９Ｈｚ、０．４４Ｈ，異性体Ｂ ）、　４．５６−４．７１　（ｍ、２Ｈ）、　５．１０（ｄｄ。

Ｊ＝３．１．８．８Ｈｚ、　０．４４Ｈ，異性体Ｂ）　および　５．１９　（ｄ ｄ、Ｊ−３，９、８，２Ｈｚ、　０．５６Ｈ，異性体Ａ）、　６．７７　（ｄ、 Ｊ＝１０．８Ｈｚ、ＩＨ）、７．２０−７．６４　（ｍ、８Ｈ）；　ＭＳ　（Ｃ ＤＩ−ＮＨｚ）　ｍ／ｅ　６３７　（Ｍ＋　Ｈ−Ｎｚ）、分析　Ｃｓ　ａ　Ｈ４ ｍ　Ｎ　ｓ　Ｏｈの計算値：　Ｃ，６１，４３；　Ｈ。

７．２Ｂ、Ｎ、１６．８６．　実測値：　Ｃ，６１，０５ｉ　Ｈ，７，２１，Ｎ 、１６．７３゜ 実施倒旦 この実施例は反応式Ｖｌｌｌに示したように（４Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−４−アジド −７−シクロヘキジルー５−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔Ｎｚ−（（Ｅ）− ２−（（４−モルホリニルカルボニル）メチル〕シンナミル）−Ｌ−ヒスチジル コアミノへブタン（’Ｖｌｌｌ−３）の製造につき説明する。

反応九Ｍ旦 （６６％） ａ、　４Ｓ　５Ｒ６Ｓ　−４−アジド−７−シクロヘキジルー５−ヒドロキシ− ２−メチル−６−Ｎα−Ｅ−２−４−モルホ１ニルカルボニル　−メチル　シン 　ミル　−Ｎ″′−トシルーＬ−ヒスチジル　アミノヘプ　ンｋＶ土上土二ｍ （４３，５Ｒ，６３）−４−アジド−７−シクロへキシル−５−ヒドロキシ−２ −メチル−６−（Ｎα−ｔ−）゛トキシカルボニル−Ｎ”−）シル−Ｌ−ヒスチ ジル）アミノへブタ７１Ｖ−５（２００ｍｇ、０．３０３ミリモル）をＴＦＡ　 （０，５ｍ１）およびｃ　Ｈｔ　ｃ　ｌｚ　（１ｍ　ｌ）に熔解させ、次いで混 合溶液を室温にて１時間撹拌した。濃縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、 全体を飽和Ｎａ　ＨＣＯｓとプラインとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５０４） 、濃縮した。残′　留物をＣＨｚ　Ｃｌ　ｚ　（３ｍ　ｌ　）に溶解させ、次い でこの攪拌混合溶液に（Ｅ）−２−（（４−モルホリニルカルボニル）メチル〕 シンナミン酸〔合成につきプラノトナー等、ジャーナル・メジカル・ケミストリ ー、第３１！、第２２７７〜２２８８頁（１９８Ｂ）参照）（１０８ｍｇ、０． ３９２ミリモル）とＤＥＰＣ（０，０６０ｍ１．０．３９５ミリモル）とＥｔ、 Ｎ　（０，０６３ｍ１，０．４５２ミリモル）とを氷水浴中で添加した。攪拌を 氷水浴中で１時間続け、次いで室温にて２時間続けた。′ａ縮の後、残留物をＡ ｃ０Ｅｔに溶解させ、全体を飽和ＮａＨｃｏ、とブラインとで洗浄し、次いで脱 水しくＭｇ５Ｏａ）、濃縮した。残留物をＡｃ０ＥＬ−ｎ−ヘキサン（２：１） を溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白 色の非晶質粉末Ｖｌ１１−２（１０２ｍｇ、４２．１％）を得た。

Ｒ，０，３５（ＣＨ，Ｃ１，−ＭｅＯＨ，３０：　１）；　ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ５）：　δ　０．７６−１．００　（ｍ、２Ｈ）、　０．９３　（ ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９７　（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、　 １．０４−１．３８　（ｍ、７Ｈ）、　１．４８−１．８８　（ｍ、７Ｈ）、　 ２．４４　（Ｓ、３Ｈ）、　３．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．６．１５．０Ｈｚ、ＩＨ ）、　３．１９−３．３１　（ｍ、３Ｈ）、　３．３９−３．７８　（ｍ、１１ Ｈ）、　４．０６　（ｂｓ、ＩＨ）、　４．２９　（ｍ、ＬＨ）、　４゜７０　 （ｍ、ＩＨ）　、６．９１　（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、　ＩＨ）　、７．１６−７ ．４５（ｍ、９Ｈ）、　７．８２　（Ｌｄ、Ｊ＝１．９．８．４Ｈｚ、２Ｈ）、 　７．９３　（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、ＩＨ）、　８．１４　（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ、ＬＨ）、　ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨｘ）　ｍ／ｅ　８１７（Ｍ＋１）。　分析　 Ｃ３ｓＨｓｏＮｓ　Ｏｔ　Ｓの計算値：Ｃ，６１，７４ｉ　Ｈ，６，９１ｉ　Ｎ 、１３．７２．　実測値：　Ｃ，６２，０５ｉＨ，７，０１ｉ　Ｎ、１３．６６ ゜ ｂ、　４Ｓ　５Ｒ６３−４−アジド−７−シクロヘキジルー５−ヒＦＯキシー２ −メチル−６−Ｎα−Ｂ−２−４−モルホ１ニルカルボニル　−メチル　シン　 ミル　−Ｌ−ヒスチジル　アミノヘプ　ン　Ｖｌｌｌ−３（４Ｓ、５Ｒ，６Ｓ） −４−アジド−７−シクロヘキジルー５−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔Ｎα −［（Ｅ）−２−［（４−モルポリニルカルボニル）メチル〕シンナミル）−Ｎ ”−）シルーＬ−ヒスチジル〕アミノヘプタンＶｌｌｌ二２　（８９ｍｇ、０． １０９ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、次いでＨＯＢｔ（１８ｍｇ、 ０．１３３ミリモル）を撹拌しながら室温にて添加した。

撹拌を室温にて２０時間続けた。′ａ縮の後、残留物をＣＨＩＣＩ□−ＭｅＯＨ （２０：　１）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製 して、白色の非晶質粉末ＶＩ　Ｉ　Ｉ−３（６２ｍｇ、８５．８％）を得た。

ＲｒＯ，３１（ＣＨＩ　Ｃｌｚ−ＭｅＯＨ，１０：　１）；　ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）：　δ　０．７１−１．０３　（ｍ、２Ｈ）、　０．９３　 （ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９７　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、 　１．０６−１．１９　（ｍ、３Ｈ）、　１．２１−１．９１　（ｍ、１３Ｈ） 、　３．０５　（ｄｄ、Ｊ＝４．６，１４．８Ｈｚ、ＩＨ）、　３．１８−３゜ ２６　（ｍ、２Ｈ）、　３．４０　（ｄｄ、Ｊ＝４．８，１４゜３Ｈｚ、ＩＨ） 、　３．４３−３．５０　（ｍ、２Ｈ）、　３．５２−３．８０　（ｍ、９Ｈ） 、　４．２９　（ｍ、ＩＨ）、　４．７４　（ｍ、ＩＨ）、　６．８６　（ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、　１旧、６．９２　（Ｓ、　ＩＨ）、７．２１−７．４８　（ ｍ、　６Ｈ）、７．５８（ｄ、　Ｊ＝０．９Ｈｚ、　１旧、８．６０　（ｂｓ、 　ＩＨ）　；　ＭＳ　（ＤＣＩ　−ＮＨｚ）　ｍ／ｅ　６６３（Ｍ＋Ｈ）。　分 析　Ｃ３ｓＨｓｏＮｓ　Ｏｓの計算値：ｃ、６３．４２；　Ｈ，７，６０，Ｎ、 １６．９１゜　実測（ＩＬ　Ｃ，６３，１１，Ｈ，７゜６３；　Ｎ、１６．６４ ゜ 実施拠ユ この実施例は、反応式ＩＸに示したように（４３，５Ｒ，６３）−４−アジド− ７−シクロヘキジルー５−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔Ｎα−ＣＮ−Ｃ３− アミノ−３−メチルブチリル−し−フェニルアラニル〕　−Ｌ−ヒスチジル〕ア ａ、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル　ｌＸ−１封止したスチー ル管内の水酸化アンモニウム（２８，４％、２５ｍ１）における３、３−ジメチ ルアクリル酸（２，５０ｇ、２５．０ミリモル）を１６０　”Ｃの油浴内で２０ 時間加熱した。冷却した後、ＮａＯＨ（１，００ｇ、２５８０ミリモル）を添加 し、次いで得られた溶液を１００°Ｃにて２時間加熱した。冷却の後、ジオキサ ン（２５ｍｌ）を添加し、次いでこの攪拌混合溶液に氷水浴中でジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（６，３２ｇ、２７．５ミリモル）を添加した。攪拌を室温にて ２０時間続けた。濃縮の後、残留物にＩＭ　ＮａＨ３Ｏ，溶液（３０ｍｌ）を冷 却しながら添加し、次いで全体をＡｃ０Ｅｔ　（５０ｍｌＸ２）で抽出した。有 機相をブラインで洗浄し、脱水しくＭｇ５Ｏｎ）、次いで濃縮して淡黄色油状物 ｌＸ−１（５，１３ｇ、９４．４％）を得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩＪ：　δ　１．４１　（Ｓ、３Ｈ）、　１．４５ （Ｓ。

９Ｈ）、　１．５４　（Ｓ、３Ｈ）、　２．７３　（Ｓ、２Ｈ）、　５．１２　 （ｂｓ、ＩＨ）−〜（Ｓ　（ＤＣＩ−ＮＨｓ　）　２１　Ｂ　（Ｍ＋Ｈ）。

Ｌ−フェニルアラニンヘンシルエステルＰ−１シレート（８５５ｍｇ、２．０ミ リモル）をＡｃ０Ｅｔと飽和ＮａＨＣＯｓとの間に分配させた。有機相を別々に 飽和ＮａＨＣＯｚとプラトンとで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯａ）および蒸発によ り無色油状物（５２６ｍｇ）を得た。この油状物をＤＭＦ　（３ｍｌ）に溶解し 、攪拌溶液にＤＭＦ　（５ｍｌ）における３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−メチル醋酸（ＩＸ−１）（４３５ｍｇ、２．０ミリモル）のン容液とＨＯＢ Ｌ（２７０ｍｇ、２，０ミリモル）とＤＭＦ　（２ｍｌ）におけるＤＣＣ（４１ ８ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液とを一５℃にて添加した。攪拌を一５°Ｃにて ３時間続け、次いで室温にて１６時間続けた。不溶の尿素を濾過によって除去し 、濾液をＡｃ０ＥｔとＨｚＯとの間に分配させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯユと ブラインとで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ，）および濃縮の後、残留物をＡｃ０Ｅ ｔ−ｎ−ヘキサン（１：２）をτ容出剤として用いるフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製して、無色油状物、ｌＸ−２（７１６ｍｇ、７８．８％）を得た 。

Ｒｒ　Ｏ，６５（ＡｃＯＥｔ　ｎ−ヘキサン、ｌ　：　１）；　ＮＭＲ（９０Ｍ Ｈｚ。

ＣＤＣｌ５）：　δ　１．２８　（Ｓ、６Ｈ）、　１．４１　（Ｓ、９Ｈ）、　 ２．４５および２．６２　（ＡＢｑ、　Ｊ−］、４．６Ｈｚ、　２旧、２．８５ −３．３０　（ｍ、　２旧、４．６７−５．０５　（ｍ、２Ｈ）、　５．０８お よび５．２１　（ＡＢｑ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２＋−１）、　６．１３　（ｂｄ 、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）、　６．９５−７．４５　（ｍ。

１０Ｈ）；　ＭＳ　（ＤＣＩ−ＮＨ３）、　４５５（Ｍ＋Ｈ）。

ｃ、　ＮユＡ主ユ土ニブ上まンカルボニルア３ノー３−ん天火ズ天ユ止γ二↓− ゴ入とら１１．７列とＡ工ＩＸＸｉＬＭｅＯＨ（１５ｍｌ）におけるＮ−（３− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）−Ｌ−フェニルアラニン ヘンシルエステル（ＴＸ−２）（６８０ｍｇ、１．５０ミリモル）の溶液を１０ ％Ｐｄ／Ｃ（６８ｍｇ）で処理し、１気圧のＲ２下で１時間にわたり攪拌した。

この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して白色固体上及二３（５３６ｍｇ、９８ ．０％）を得た。

Ｒ，０，５１（ＣＨＣｌｚ　−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ，９０：　１０　：　ｌ）　 ；　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３　＋　ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ　１．３ １　（Ｓ、６Ｈ）　、１．４３　（Ｓ、　９旧、２．５０　（３，２旧、２．８ ８−３．３９　（ｍ、　２Ｈ）、４．８４　（ｍ、ＩＨ）、　６．３５　（ｂｄ 、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ）、　７．２３（３，５旧、ＭＳ　（ＤＣＩ　ＮＨ，） 　ｍ／　ｅ　３６５　（Ｍ＋Ｈ）。

ｄ、Ｊ４Ｓ　５Ｒ−恒Σルニ土二ヱジ」上」二長弓竺ビョ１ｄ肚１Ｌ二監旦三夜 ノー２−２も千基二旦ニュＮ尺ニュｙニバ３−ｔ−ブト先区た火木ら止ヱまス二 主二ム九火７’九厚リーＬ−フェニルアーニル　−Ｎ−−トンルルー−一ヒスチ ジ火ＬＴ”ス仝プｌ！■↓ｙ二↓月 （４Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−４−アジド−７−シクロヘキシフレー５−ヒドロキシ− ２−メチル−６−（Ｎａ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ”−）シル−Ｌ−ヒスチ ジル）アミノへブタン（−シ■二５）（３００ｍｇ、０．４５５ミリモル）をＴ ＦＡ（１ｍｌ）およびＣＨｚ　Ｃ１ｚ　（２ｍｌ）に溶解し、次いで混合溶液を 室温にで１時間攪拌した。濃縮の後、残留物をＡ　ｃ　ＯＥ　＋、に溶解させ、 全体を飽和ＮａＨＣＣｈとブラインとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ，）、 濃縮した。残留物をＣＨ！　Ｃｌ　ｚ　（７ｍ　ｌ　）に溶解させ、次いで攪拌 混合溶液にＮ−（３−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）− Ｌ−フェニルアラニン（上Ｘ−３）（２１５ｍｇ、０．５９０ミリモル）とＤＥ ＰＣ（０，０９０ｍ１．０．５９３ミリモル）とＥｔｓ　Ｎ　（０，０９５ｍ１ ，０．６８２ミリモル）とを氷水浴中で添加した。撹拌を氷水浴中で１時間続け 、次いで室温にて２時間続けた。濃縮の後、残留物をＡｃ０ＥＬに溶解させ、全 体を飽和ＮａＨＣＯｓとブラインとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏ，）、濃 縮した。残留物をＡｃ０Ｅｔ−ｎ−ヘキサン（３：２）を溶出剤として用いるフ ランシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の非晶質粉末ｌＸ−４ （３０８ｍｇ、７４．７％）を得た。

Ｒ２０，２８（ＣＨ，Ｃ１，−ＭｅＯＨ，３０：　１）；　ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ：　δ　０．７５−１．００　（ｍ、３Ｈ）、　０．９５　（ｄ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９８　（ｄ、Ｊ−６，７Ｈｚ、３Ｈ）、　１． ０４−１．３８　（ｍ、６Ｈ）、　１．１８　（Ｓ、３Ｈ）、　１．３１　（Ｓ 、３Ｈ）、　１．４２−１．９０　（ｍ、８Ｈ）、　１．ｉ　（Ｓ、９Ｈ）、　 ２．４５　（Ｓ、３Ｈ）、　２．６２−２．７６　（ｍ。

２Ｈ）、　２．８１　（ｄｄ、Ｊ＝５．１，１４．９Ｈｚ、ＩＨ）、　２．８６ 　（ｄｄ、Ｊ＝９．５．１４．３Ｈｚ、ＬＨ）、　３．０８　（ｄｄ、Ｊ＝５． １．１５．１Ｈｚ、ＬＨ）、　３．２２−３．３２　（ｍ、３Ｈ）、　４．０６ −４．２２　（ｍ、２Ｈ）、　４．３８（ｍ、ＩＨ）、　４．５４　（ｍ、ＬＨ ）、　６．４８　（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、ＬＨ）、６．５３　（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈ２，ＩＨ）、　７．１２　（Ｓ、ＬＨ）、　７．１８−７．４０（ｒｎ、７Ｈ ）、　７．８０−７．８６　（ｍ、３Ｈ）、　７．９６　（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ 。

ＬＨ）；　ＭＳ　ＣＤＣＴ　ＮＨ３）　ｍ／ｅ　９０６　（Ｍ＋Ｈ）。　分析　 ＣＪ６Ｈａ−Ｎ＊　Ｏｓ　Ｓの計算値：　Ｃ，６０，９７，Ｈ，１，４５，Ｎ、 １３．９１．　実測値：　Ｃ，６１，２６；　Ｈ，７，５８；　Ｎ、１３．６４ ゜ｅ、　」（多−ｊ」７」≦リニニ（二り区上ニュニレノ」に臼ヨαヒ二り二監 旦旦キシー２−メチル−６−Ｎａ−７３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−主− メチルブチリル　−し一フェニルアーニル　−Ｌ−ヒスチジル　アミノヘブ叉ヱ 利上久二且 （４Ｓ、５Ｒ，６５）−４−アジド−７−シクロへキシル−５−ヒドロキシ−２ −メチル−６−〔Ｎａ−（Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ルブチリル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｎ”−）シル−し一ヒスチジル〕アミ ノへブタ７（ＩＸ−４）（２４９ｍｇ、０．２７５ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍ ｌ）に溶解させ、次いでＨＯＢｔ　（５６ｍｇ０．４１４ミリモル）を攪拌しな がら室温にて添加した。攪拌を室温にて２０時間続けた。濃縮の後、残留物をＣ Ｈｇ　Ｃｌｘ　ＭｅＯＨ（１５：　１）を溶出剤として用いるフラッシュクロマ トグラフィーにより精製して、白色の非晶質粉末（土Ｘ二ｋ）（１９３ｍｇ、９ ３゜３％）を得た。

Ｒ，０，５８（ＣＨｔ　Ｃ１，−ＭｅＯＨ，１０：　１）；　ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）：　δ　０．７２−１．００　（ｍ、３Ｈ）、　０．９５　 （ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９８　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、 　１．００−１．３６　（ｍ、６Ｈ）、　１．２０　（ｓ、３Ｈ）、　１．２７ 　（Ｓ、３Ｈ）、　１．４０−１．８２　（ｍ、８Ｈ）、　１．４８　（Ｓ、９ Ｈ）、　２．５９　（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、ＩＨ）、　２．７４　（ｄ、Ｊ＝ １３．３Ｈｚ、ＩＨ）、　２．８８　（ｄｄ、Ｊ＝１０．０．１４．２Ｈｚ。

ＩＨ）、　２．９１　（ｄｄ、Ｊ＝５．５，１４．６Ｈｚ、ＩＨ）、　３．２０ 　（ｄｄ、Ｊ＝４．５．１４．８Ｈｚ、ＩＨ）、　３．２４−３．２９　（ｍ、 ２Ｈ）、　３．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．４．１４．３Ｈｚ、ＩＨ）、　４．１９　 （ｍ、ＩＨ）、　４．４２　（ｍ、ＩＨ）、　４．５９　（ｍ、ＩＨ）、　５． ６２　（ｂｓ、ＩＨ）、　６．５３　（ｂｓ、ＩＨ）、　６．６０　（ｂｄ、Ｊ ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ）、　６．８８　（ｓ、ＩＨ）、　７．２０−７．３８　（ ｒｎ、５Ｈ）、　７．６０　（Ｓ、ＩＨ）、　８．０４　（ｂｓ、ＩＨ）；　Ｍ Ｓ（ＤＣＩ　ＮＨ３）　ｍ／　ｅ　７５２　（Ｍ＋Ｈ）。　分析　Ｃ３ｔＨａ＋ Ｎｗ　Ｏ＆の計算値：　Ｃ，６２，２９；　Ｈ，８，１８；　Ｎ、Ｌ６．７６、 実測値：Ｃ，５２゜１６；　Ｈ，８，２５；　Ｎ、１６．７４゜ｆ、　４Ｓ　５ Ｒ６Ｓ　−４−アジド−７−シクロへキシル−５−ヒドロキシ−２−メチル−６ −Ｎα−１−アミノ−３−メチルブチ１ルーＬ−フェニルアラニル　−Ｌ−ヒス チジル　アミノヘブ　ン　ｌＸ−６（４Ｓ、５Ｒ，６３）−４−アジド−７−シ クロへキシル−５−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔Ｎα−（Ｎ−（３−ｔ−ブ トキシカルボニル−アミノ−３−メチルブチリルｉＬ−フェニルアラニル）−Ｌ −ヒスチジル］アミノへブタン（ＩＸ−５）（２１ｍｇ、０．０２８ミリモル） をＴＦＡ　（０，５ｍ１）およびＣＨＩ　Ｃ１ｔ　（１ｍｌ）に室温にて溶解さ せた。この混合溶液を室温にて１時間攪拌した。濃縮の後、残留物を製造用逆相 ＨＰＬＣ（バイダック２１８　ＴＰＢｌ　０１５　Ｃ＋ｓシリカを充填した５０ Ｘ２．２ｃｍカラム、２０〜６０％ＣＨ、ＣＮ１０．１％ＴＦＡの線状濃度勾配 、９０分間、１５ｍ１／ｍ１ｎ）により精製した。生成物フラクションを合し、 凍結乾燥させて白色固体上Ｘ二旦（１１ｍｇ、４５％）を得た。

ＨＰＬＣｋ’　＝１９．４５　（２０−６０％ＣＨｓ　ＣＮ１０．１％ＴＦＡ、 曲線濃度勾配、２０ｍ１ｎ、１ｍｌ／ｍ１ｎ）、ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ。

ＯＤ）：　６０．９２　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９７　（ｄ、Ｊ ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、　１．０９　（Ｓ、３Ｈ）、　１．２８　（Ｓ、３ｌ− １）、　１．１２−１．９３（ｍ、１３Ｈ）、　２．３７および２．４７　（Ａ Ｂａｑ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３　（ｄｄ、Ｊ＝１１．０．１４． １Ｈｚ、ＬＨ）、　３．０７　（ｄｄ、Ｊ＝７．７゜１５．３Ｈｚ、ＩＨ）、　 ３．１３−３．２２　（ｍ、２Ｈ）、　３．３０−３．３８　（ｍ。

２Ｈ）、　４．２９　（ｍ、ＩＨ）、　４．６８　（ｄｄ、Ｊ＝４．３．　１０ ．９Ｈｚ、ＩＨ）、　４．７３　（ｄｄ、Ｊ＝６．４，７．８Ｈｚ、ＩＨ）、　 ７．１８−７．２８　（ｍ、５日）、　７．３７　（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、ＩＨ ）、　８．７８　（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、ＬＨ）、　ＭＳ　（ＤＣＩ　ＮＨｉ） ｍ／ｅ　６５２　（Ｍ＋１）−実施伝土立 この実施例は、反応式Ｘに示したように（４Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−４−アジド−７ −シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔Ｎα−（（Ｓ）−２− ヘンシル−３−（ｔ−ブチルスルホニル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジルコア ミノへブタン（Ｘ二２．ｂ）の合成につき説明する。

ａ、Ａ（５４玉３工６Ｓ　−４−アジド−７−シクロヘキジルー５−ヒドロキシ −２−メチル−６−Ｎα−２−ベンジル−３−Ｌ−ブチルスルホう火−プロピオ ニル　Ｎ”）シル−し一ヒスチジル　アミノヘブ　ン　Ｘ−１ａ−又−１上Ｙ （４Ｓ、５Ｒ，６３）−４−アジド−７−シクロへキシル−５−ヒドロキシ−２ −メチル−６−（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ　ｉ　ａ−トシル−Ｌ−ヒ スチジル）アミノへブタン（ＩＶ−５）（５００ｍｇ、０．７５８ミリモル）を ＴＦＡ（１ｍｌ）およびＣＨｔ　ＣＩ　ｔ　（２ｍ　ｌ　）に溶解させ、次いで 混合溶液を室温にて１時間攪拌した。ｉｉ！縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解 させ、全体を飽和ＮａＨｃＯｔとブラインとで洗浄し、次いで脱水しくＭ　ｇ　 Ｓ　Ｏａ　）　、ａ１１シた。残留物をＣＨ２Ｃｌ□　（７ｍｌ）に溶解させ、 次いで攪拌混合溶液に（±）−２−ヘンシル−３−（Ｌ−ブチルスルホニル）プ ロピオン酸〔合成につきビュールマイヤー等、ジャーナル・メジカル・ケミスト リー、第３１巻、第１８３９〜１８４６頁（１９８８）参照）（２８０ｍｇ、０ ．９８３ミリモル）とＤＥＰＣ（０，１５０ｍ１．０．９８９ミリモル）とＥｔ ３Ｎ（０゜１５８ｍ１　１．１３ミリモル）とを氷水浴中で添加した。攪拌を氷 水浴中で０．　５時間続け、次いで室温にて１．５時間続けた。′ａ縮の後、残 留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、全体を飽和ＮａＨＣＯ，とブラインとで洗浄し、 次いで脱水しくＭｇ５Ｏ４）、濃縮した。残留物をＡｃ０Ｅｔ−ｎ−ヘキサン（ ２１）を溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し て、２３７ｍｇ　（３７，８％）のＸ：↓Ａ−と１６４ｍｇ　（２６，２％）の Ｘｉｂと６７ｍｇのＸ−１ａおよびＸ口上４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３）：　δ 　０．６６−０．８６　（ｍ、２Ｈ）、　０．９０（ｄ。

Ｊ＝６．６．３Ｈ）、　０．９６　（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９８ −１．７２　（ｍ、１３Ｈ）、　１．４２　（ｓ、９Ｈ）、　１．７４−１．８ ５　（ｍ、ＩＨ）、　２．２９　（ｄｄ、、Ｊ−４，０，１５，５ｔｌｚ、ＩＨ ）、　２．４５　（Ｓ、３Ｈ）、　２．８１（ｄｄ、Ｊ−６，４，１３，０Ｈｚ 、　ＩＨ）　、　２．９０　（ｄｄ、Ｊ　−肌９．　１３．０Ｈｚ、ＩＨ）、　 ２．９２　（ｄｄ、Ｊｌ、５，１２．７Ｈｚ、ＩＨ）、　３．０２（ｄｄ。

Ｊ＝５．７．１５．３Ｈｚ、　ＬＨ）、　３．１１−３．２１　（ｍ、　２Ｈ） 、　３．３１（ｂｓ、　ＬＨ）、　３．６２　（ｂｓ、　ＩＨ）、　３．７７　 （ｄｄ、　Ｊ＝１１．４．１２．５Ｈｚ、　１旧、４．０５　（ｍ、　ＩＨ）、 ４．４２　（ｍ、　ＩＨ）、６．８６　（ｄ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ、　ＩＨ）、　 ６．９４　（ｓ、　ＩＨ）、　７．０６　（ｍ、　ＩＨ）、　７．１１−７．１ ９　（ｍ、　４Ｈ）、７．３７　（ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　２Ｈ）、７．５０ （ｄ。

Ｊ−６，８Ｈｚ、ＩＨ）、　７．７８　（ｄ、　Ｊ＝１．３Ｈ２，ＩＨ）、　７ ．８１Ｄｄ、　Ｊ＝１．９．８．５Ｈｚ、　２Ｈ）　；　ＭＳ　（ＤＣＩ　−Ｎ Ｈ３）　ｍ／ｅ　８２６　（Ｍ＋Ｈ）。　分析　Ｃｎ＋ＨｓｗＮｔ　Ｏｑ　Ｓｔ 　（Ｄ計算値：　Ｃ，５９，６１；　Ｈ，７，２０；　Ｎ、１１．８７．　実測 値：　Ｃ，５９，３８；　Ｈ，７，０７ｉ　Ｎ、１１．５６゜ Ｘ−１切　Ｒｒ　Ｏ，６１（ＡｃＯＥｔ　−ｎ−ヘキサン、３：１）；　ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　６　０．７９　１．０２　（ｍ、２Ｈ）、　 ０．８７（ｄ。

Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９８　（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、　１． ０８−１．３０　（ｍ、　４Ｈ）、　１．３２−１．４６　（ｍ、　２Ｈ）、　 １．３７　（ｓ、　９Ｈ）、　１゜４８−１．８６　（ｍ、９Ｈ）、　２．４５ 　（ｓ、３Ｈ）、　２．８６　（ｄｄ、Ｊ＝８．２．１３．５Ｈｚ、ＩＨ）、　 ２．９７　（ｄｄ、　Ｊ＝２．５．　１３．ＩＨｚ、ＩＨ）、　３゜０２−３． ０９　（ｍ、　３Ｈ）、３．１４　（ｍ、　１旧、３．２８　（ｄｄ、　Ｊ＝３ ．７．７．７Ｈｚ、ＩＨ）、　３．５２　（ｄｄ、Ｊ＝９．９．１３．２Ｈｚ、 ＩＨ）、　４．０１（ｍ、ＩＨ）、　４．５２　（ｔｄ、　Ｊ−５，０，６，７ Ｈ２，ＩＨ）、　６．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ）、　６．７８　（ｄ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＬＨ）、　７．１７−７゜４０（ｍ、８旧、７．８４　（ｔｄ 、　Ｊ＝１．９．８．４Ｈｚ、　２Ｈ）、７．８７（ｄｌ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、Ｉ Ｈ）；　ＭＳ　（ＤＣＩ　ＮＨ３）ｍ／ｅ　８２６　（Ｍ＋１）。　分析　Ｃ， 、Ｈｌ、Ｎ、Ｏ，ｓｚ　（７）計算値：　Ｃ，５９，６１；　Ｈ，７，２０；Ｎ 、１１．８７．　実測（ｉ：　Ｃ，５９，９２；　Ｈ，７，０７；　Ｎ、１１． ６１゜ｂ、−←ＩＳ　５Ｒ−ユ６Ｓｌ二」二≦瞑とＬ二五ニソク口へキシル−５ −ヒドロ土ｚ−２−メチル−（二ひげ−」〕〕下ヂエｌ−ヘンシルー３−ｔ−ブ チルス上九七火しゴＡ田町しｖ囚ヨ」、」北すし便ｄ」鵞ノヘプ　ン　Ｘ−２ｂ 　。

（４Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−４−アジド−７−シクロへキンルー５−ヒドロキシ−２ −メチル−６−〔Ｎα−（（Ｓ）−２−ベンジル−３−（Ｌ−ブチルスルボニル ）−プロピオニル）−Ｎ”−）ンルーＬ−ヒスチジル）アミノへブタン（入二ｌ ｂ）（１４８ｍｇ、０．１７９ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、次い でＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２１５ミリモル）を攪拌しながら室温にて添加した 。攪拌を室温にて２０時間続けた。濃縮の後、残留物をＣＨｔ　Ｃ１ｔ　ＭｅＯ Ｈ（１０：１）を溶出剤として用いるフランシュクロマトグラフィーにより精製 して白色粉末を得た。これをＡｃ０Ｅｔ−ｎ−ヘキサンで粉層して白色粉末入口 ２ｂ　（８９ｍｇ、７４．０％）を得た。

Ｒｒｏ、３１　（ＣＨ，Ｃ１２−ＭｅＯＨ，ｉｏ　：　１）；　ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　δ　０．７９−１．００　（ｍ、２Ｈ）、　０．！ｌ ｌｏ　（ｄ、Ｊ＝６．ｆ３）（ｚ、３Ｈ）、　０．９８　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈ２ ，３Ｈ）、　１．１２〜１．４７　（ｍ、６Ｈ）、１．３６　（ｓ、　９旧、１ ．５０−１．８８　（ｍ、　８Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．０．１３．５Ｈ ２，ＩＨ）、　２．９６−３．２５　（ｍ、６Ｈ）、　３．３１（ｄｄ、Ｊ＝３ ．７，７．７Ｈｚ、ＩＨ）、　３．５８　（ｄｄ、Ｊ＝９．８．１３．２Ｈｚ。

１旧、４．０４　（ｍ、　１旧、４．５３　（ｍ、、　ＩＨ）、６．３０　（ｄ 、　Ｊ＝８゜７ｔ（ｚ、　ＬＨ）、６．９１　（ｓ、　１旧、７．１０〜７．３ ５　（ｍ、６Ｈ）、７゜５３　（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、ＬＨ）；　ＭＳ　（ＤＣ Ｉ−ＮＨ３）　ｍ／ｅ　６７２　（Ｍ＋Ｈ）。　分析　ＣｆｆａＨｓｚＮｙ　Ｏ ｓ　Ｓの計算値：　Ｃ１６０，７８；　Ｈ，７，９５ｉ　Ｎ、１４．５９゜　実 測値：　Ｃ，６０，５０；　Ｈ，７，９８；　Ｎ、１４．４３゜ 実施炎上上 この実施例は、反応式Ｘ＋に示すように（４Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−４−アジド−７ ＝ノクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔Ｎα−巨２Ｒ）−２− ヘンシル−３−ＣＣ（２−（（メトキシエトキシ）エチル〕メチルアミノ〕カル ボニル〕−プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミンへブタン（ＸＴ−２）の製 造につき説明する。

ａ、　４Ｓ　５Ｒ６Ｓ　−４−アジド−７−シクロへキシル−５−ヒドロキシ− ２−メチル−６−Ｎα−２Ｒ−２−ベンジル−３−２−メトキシエトキシ　メト キシ　エチル　メチルアミノ　カルボニル　プロピオニル　−Ｎ”−）シル−し 一ヒスチジル　アミノヘブ　ン　Ｘｌ−１（４Ｓ、５Ｒ，６３）−４−アジド− ７−シクロヘキジルー５−ヒドロキシ−２−メチフレ−６−（Ｎα−１−）゛ト キシカｌレボニル−Ｎ！−−）シＪレーＬ−ヒスチジル）アミノへブタン（ＩＶ −５）（２００ｍｇ、０．３０３ミリモル）をＴＦＡ（０，５ｍ１）およびＣＨ ｔ　ｃ　ｒ　ｚ　（１、０ｍ　ｌ　）に溶解させ、次いで混合溶液を室温にて１ 時間攪拌した。濃縮の後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、全体を飽和ＮａＨＣ Ｏ，とブラインとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ３０４　）　、濃縮した。残留 物をＣＨ，ＣＩ□　（３，０ｍ１）に溶解させ、次いで攪拌混合溶液に（２Ｒ） −２−ベンジル−３−（（［２−（（メトキシエトキシ）メトキシ〕エチル］− メチルアミノ〕カルボニル〕プロピオン酸〔合成につきローゼンヘル等、ジャー ナル・メジカル・ケミストリー、第３３巻、第１９６２〜１９６６１（１９９０ ）参照）（１３９ｍｇ、０．３９４ミリモル）とＤＥＰＣ（０，０６０ｍ１．０ ．３９５ミリモル）とＥｔ３Ｎ　（０，０６３ｍ１．０．４５２ミリモル）とを 氷水浴中で添加した。攪拌を氷水浴中で１時間続け、次いで室温にて２時間続け た。１ｉｉｉＯ後、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解させ、全体を飽和ＮａＨＣＯ。

とブラインとで洗浄し、次いで脱水しくＭｇ５Ｏａ）、濃縮した。残留物をＡｃ ０Ｅｔを溶出剤として用いるフラッジユカラムクロマトグラフィーにより精製し て、白色の非晶質粉末（ＸＩ−１）（２３６ｍｇ、８７．０％）を得た。

Ｒｅ　Ｏ，＋５　（ＡｃＯＥｔ　”キサン、３　：　１）；　ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ：　δ　０．７６−１．８８　（ｍ、１６Ｈ）、　０．９０６お よび０．９１０（２ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、全３８）、　０．９６　（ｄ、　Ｊ＝ ６．６Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．４２（８，３１（）、　２．５０−３．７２　（ ｍ、１７　Ｈ）、　２，９１および２．９３（２Ｓ、全３Ｈ）、　３．３７６お よび３．３８１（２Ｓ、全３８）、　４．０９　（ｍ、ＩＨ）、　４．４４−４ ．７４　（ｍ、４Ｈ）、　６．８８および６．９８　（２ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、 全ＩＨ）、　７．１２−７．３８　（ｍ、８Ｈ）、　７．４７および７．５１（ ２ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、全ＩＨ）、７．７９−７．８４　（ｍ、　２Ｈ）、７． ９０　（ｄ、　Ｊ＝１．ＩＨｚ、ＩＨ）：　ＭＳ　（ＤＣＩ−ＮＨ３）ｍ／ｅ　 ８９５　（Ｍ＋Ｈ）。

分析　Ｃａ５ＨｈｈＮ＊　０９　Ｓの計算（ｉｊ：　Ｃ，６０，３８；　Ｈ，７ ，４３ｉ　Ｎ、１２．５２゜　実測値：　Ｃ，６０，６０；　Ｈ，７，４７；　 Ｎ、１２．７５゜ｂ、　４Ｓ　５Ｒ６Ｓ　−４−アジド−７−シクロへキシル− ５−ヒドロキシ−２−メチル−６−Ｎα−２Ｒ−２−ヘンシル−３−２−メトキ シエトキン　エチル　メチルアミノ　カルボニル　ロビオニル　−し一ヒスチジ ル　アミノヘプ　ン　χｌ−２（４３，５Ｒ，６Ｓ）−４−アジド−７−シクロ ヘキジルー５−ヒドロキシ−２−メチル−６−〔Ｎα−（（２Ｒ）−２−ベンジ ル−３−Ｃ（［２−［（メトキシエトキシ）メトキシ〕エチル〕メチルアミノ〕 カルボニル〕プロピオニル〕−Ｎ”）シル−し一ヒスチジル〕アミノヘプタン（ ＸＩ−１）（２１９ｍｇ。

０．２４５ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、次いでＨＯＢｔ　（ ４０ｍｇ、０．２９４ミリモル）を攪拌しながら室温にて添加した。攪拌を室温 にて２０時間続けた。ｆｉ１ｉ！の後、残留物をＣＨｚ　ｃ＋ｚ　−ＭｅＯＨ（ ２０：　１→１０：１）を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーに より精製して、白色の非晶１ｒ粉末（ＸＩ−２）（１６１ｍｇ、８８．７％）を 得た。

Ｒｔｏ、３０　（ＣＨ，Ｃ１，−ＭｅＯＨ，１０：　１）；　ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ：　δ０．７５−０．９２　（ｍ、　２旧、０．９３−０．９９ 　（ｍ、　６旧、１．１０−１．８９　（ｍ、　１４Ｈ）、２．５３　（ｄｄ、 　Ｊ＝１７Ｈｚ、　３．３Ｈｚ、ＩＨ）、　２．６９−３．０２　（ｍ、５Ｈ） 、　２．９１および３．００（２Ｓ。

全３８）、　３．０４−３．７２　（ｍ、１３Ｈ）、　３．３９および３．４０ （２Ｓ、全３８）、　４．０２　（ｂｓ、　ＬＨ）、　４．５４−４．７４　（ ｍ、　４Ｈ）、　６．５４および６．６６（２ｂｓ、全ＩＨ）、　６．８７　（ ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ＩＨ）、　７．１８−７．３４　（ｍ、５Ｈ）、　７．５ ５−７．５７　（ｍ、ＩＨ）、　ＭＳ　（ＤＣＩ−ＮＨり　ｍ／ｅ　７４１　（ Ｍ＋Ｈ）、分析　Ｃ３ｓＨｉｏＮｔ　Ｏｌの計算値：Ｃ９６１，６０；　Ｈ，８ ，１６；　Ｎ、１５．１２．　実測値：　Ｃ，６１，８２；　Ｈ。

７．９０；　ｌ’Ｊ、１４．９６゜ 実施土工１ ａ、　見上に三２醇素公捉 ジャム等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第３１巻、第２８４〜２９５ 頁（１９８Ｂ）に記載されたヒトレニン酵素分析を、３ｍＭのＥＤＴＡと１゜４ ｍＭ（７）ＰＭＳＦと０．４４％（７）ＢＳＡとを含有する０、１３５Ｍ（ｐＨ ６，０）のマレイン酸塩緩衝液にて０．２４ｍＧＵのヒト腎臓レニンと０．２１ αμＭのアンギオテンシノーゲンとを混合するすることにより行った。全分析容 積は１００μｍとした。全抑制剤を先ず最初にＤＭＳＯに溶解させ、０．　５％ のＢＳＡで希釈して試験用の適する濃度を得た０分析混合物における最終的なり ＭＳＯ濃度を１％にて一定に保った。このＤＭＳＯの濃度は酵素分析を阻害しな がった。

分析のため、レニンと抑制剤とを含有する９０μｌの上記マレイン酸塩緩衝液を ３７°Ｃにて５分間にわたり予備培養し、反応を１０μｌの基質の添加後にさら に１０分間続けた。全試験管をドライアイスアセトン−メタノール浴に浸漬して 反応を停止させた。全試料を０．　４°Ｃで解凍させ、各試験管からの１部をア ンギオテンシンＩのＲＩＡ分析に用いた。

ｂ、　アンギオテンシン■　・　ゝ 少量の上記酵素混合物を含有する１００μｍの５％ＢＳＡを、０．１Ｍトリス− 酢酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）における１００μＩのアンギオテンシン１（１１！ ５）　（５００ｍＣｉ／ｍｇ）と混合しく５０部の緩衝液における１部のアンギ オテンシンＩ）、さらに５００μｍの抗血清と混合した（凍結乾燥した粉末を１ ２５ｍ１の０．１Ｍ）リス−酢酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）で再編成した）、この 混合物を４°Ｃにて１８〜２４時間にわたり培養した。培養が終了した後、１． ＯｍＩの木炭懸濁物（５０ｍｌのＯ，１Ｍ）リス−酢酸塩緩衝液（ｐ　Ｈ７，４ ）における６００ｍｇの木炭）を各チューブにピペットで添加した。この木炭懸 濁物を移送に際し絶えず攪拌した。これら試料を混合し、次いで３０００Ｘｇに て１５分間にわたり遠心分離した。上澄液を適当な本数のチューブにγ線計数の ため移した。

各分析につき試薬ブランクを行った。ブランクチューブは１００μｍの５％牛血 清アルブミン（ＢＳＡ）、１００μｍのアンギオテンシン１（１１！ｓ〕および ５００μｍの０．１Ｍトリス−酢酸塩緩衝液を含有した。

５％のＢＳＡを含有する０、ＩＭＩ−リス−酢酸塩緩衝液における種々の量（５ 〜Ｏ，Ｉｎｇ／ｍりのアンギオテンシン！および同量の［１１５−アンギオテン シンＩと抗血清とをＲＩＡ分析につき混合して、各群の実験につき標準曲線を作 成した。標準を含有する試験管を、試料を含有する試験管と丁度同じに処理した 、各試料にて酵素により生成したアンギオテンシン１の量を、アンギオテンシン Ｉの標準曲線を用いて計算した。

ＲＩＡの全過程を０〜４°Ｃで行つて、抗血清およびアンギオテンシンｌの劣化 を回避した。ポリスチレンチューブのみを用いた。ポリスチレンチューブは、上 記の分析条件下で抗体に対し親和性を示さなかった。

種々異なる濃度の抑制剤の存在下に分析を行って、試験した各抑制剤につきＩＣ １゜を計算した。比較（抑制剤なし）の数値と対比してアンギオテンシン■の放 出における５０％減少を生ぜしめる抑制剤濃度を計算した。

Ｃ０酵ｌ迷度分析 広範囲の基ｗｆＡ度（０，１〜１．　０μＭ）を用いて、Ｋ、およびｖ−８の測 定を行った。対応する群のレニンフリーのブランクを同時に設定した０分析を上 記と全く同様に行ったが抑制剤を添加しなかった。ラインライ−バー・バーテ・ プロ、トを用いてに、および■１．８を得た。１０μＭ未満のＩＣ，。値を有す る全レニン抑制剤につき、Ｋ、値を次式により計算した：Ｋｉ　−Ｉ　ＣｓＯ／ 　（１＋　Ｃ５）／ｋｍ）；ｔｓ）−基質濃度。

＋ｃ５６＜ａを第１表に示す。

垣上表 す、　生体内９勘能 本発明による多数の化合物の経口活性を、レニン抑制の高血圧防止作用に対し感 受性であるごとが知られたカニクイザルに投与して確認した。２匹の雄ザル（投 シに際し約３〜６ｋｇの若い成長猿）を６週間にわたり試験した。動物の室内環 境および光期間を調節しく温度約２４°Ｃ，温度５ｏ±２０％、光期間１２時間 、時期間１２時間）、さらに食餌を調節した（低塩霊長類食餌＋任意の果実補充 、投与前の少なくとも７日間）。利尿剤（フロセミド１ｍｇ／ｋｇ）を投与の前 の７日間にわたり静脈内注射によって毎日与えた。

本発明の化合物を０．０２Ｎ　ＨＣＩに溶解し、無菌水により適当な容積に作成 した。溶液のｐＨを０．０２Ｎ　ＮａＯＨで約４．０に調整した。これら溶液を 次いで１．０ｍｇ／ｋＨの投与レヘルおよび２ｍｌ／ｋｇ体重の投与容積にて食 道経由て経口投与した。

投与前および投与後に、動物をＥＣＧおよび血圧計に接続した。収ｖＭＭ、拡張 期および平均の血圧、並びに心拍数を３０秒間隔で測定して記録した。血圧の低 下が、化合物上ｙニュおよびＸ−２ｂを含む試験した全化合物にて約１〜６時間 以内に見られた。

国際調査報告　ＰＣＴ／１１３９２１０３８９３ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０３８９ ３ 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ３１７／４４　 ７４１９−４ＨＣＯ７Ｄ２３３／６４　１０６　９３６０−４ＣＣＯ７Ｋ　５１ ０６　Ｚ　８３１８−４ＨＩ

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ａは適宜の二重結合であり； Ｒ１は水素、必要に応じ１〜３個のエーテル結合により中断される低級アルキル 、−Ｒ１ｂ−（ＣＯ）−Ｒ１ａおよび−Ｒ１ｂ−（ＳＯ２）−Ｒ１ａよりなる群 から選択され、ここでＲ１ｂはＮＨ、低級アルキル置換アミノ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２ もしくはＣＨＯＨであり、Ｒ１ａは適宜１〜３個のエーテル結合により中断され る低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、１〜２個の環を有するアリ ール、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシア ルコキシ、アミノアルキル、Ｎ−保護アミノアルキルもしくはアミノＮＲ１ａＲ １ｄ（ここでＲ１ｃおよびＲ１ｄは独立して水素および適宜１〜３個のエーテル 結合により中断される低級アルキルよりなる群から選択され、または互いに結合 してピペリジノもしくはモルホリノ環を形成する）であり；Ｒ２は低級アルキル 、シクロアルキルメチル、べンジル、ハロベンジル、低級アルキル置換ベンジル 、低級アルコキシ置換ベンジル、アミノ置換ベンジル、ナフチル、ハロナフチル 、低級アルキル置換ナフチル、低級アルコキシ置換ナフチル、アミノ置換ナフチ ル、フェネチル、フェノキシ、チオフェノキシおよびアニリノよりなる群から選 択され； Ｒ３は水素もしくは低級アルキルであり；Ｒ４は低級アルキル、低級アルケニル 、アルコキシ置換低級アルケニル、低級アルコキシ、ベンジルおよび複素環置換 メチルよりなる群から選択され；Ｒ５は低級アルキル、シクロアルキルメチルお よびベンジルよりなる群から選択され； Ｒ６は水素、低級アルキル、ビニルおよびアリールアルキルよりなる群から選択 され； Ｒ７は水素および低級アルキルよりなる群から選択され、ただしＲ６およびＲ７ は両者が共には水素ではない〕を有するレニン抑制化合物、並びにその医薬上許 容しうる塩およびエステル。
2. ２．Ｒ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、およ び▲数式、化学式、表等があります▼よりなる群から選択される請求の範囲第１ 項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
6. ６．Ｒ２がベンジルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. ７．Ｒ２が低級アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
8. ８．Ｒ３が複素環置換メチルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
9. ９．Ｒ３がイミダゾリルメチルである請求の範囲第９項に記載の化合物。
10. １０．Ｒ３が低級アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
11. １１．Ｒ４がシクロアルキルメチルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
12. １２．Ｒ４がシクロヘキシルメチルである請求の範囲第１１項に記載の化合物。
13. １３．Ｒ４が低級アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
14. １４．Ｒ５が水素であり、Ｒ６が低級アルキルである請求の範囲第１項に記載の 化合物。
15. １５．４Ｓ−アジドおよび５Ｒ−ヒドロキシである請求の範囲第１項に記載のレ ニン抑制化合物。
16. １６．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ａは適宜の二重結合であり； Ｒ１は水素、低級アルキル、−Ｒ１ｂ−（ＣＯ）−Ｒ１ａおよび−Ｒ１ｂ−（Ｓ Ｏ２）−Ｒ１ａよりなる群から選択され、ここでＲ１ｂはＮＨ、低級アルキル置 換アミノ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２もしくはＣＨＯＨであり、Ｒ１ａは低級アルキル、シ クロアルキル、低級アルケニル、１〜２個の環を有するアリール、アルコキシ、 アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アミノア ルキル、Ｎ−保護アミノアルキルまたはアミノＮＲ１ｃＲ１ｄ（ここでＲ１ｃお よびＲ１ｄは水素もしくは低級アルキルであり、または互いに結合してピペリジ ノもしくはモルホリノ環を形成する）であり； Ｒ２は低級アルキル、シクロアルキルメチル、ベンジル、ハロベンジル、低級ア ルキル置換ベンジル、低級アルコキシ置換ベンジル、アミノ置換ベンジル、ナフ チル、ハロナフチル、低級アルキル置換ナフチル、低級アルコキシ置換ナフチル 、アミノ置換ナフチル、フェネチル、フェノキシ、チオフェノキシおよびアニリ ノよりなる群から選択され； Ｒ３は水素もしくは低級アルキルであり；Ｒ４は低級アルキル、低級アルケニル 、アルコキシ置換低級アルキル、アルコキシ置換低級アルケニル、ベンジルおよ び複素環置換メチルよりなる群から選択され； Ｒ５は低級アルキル、シクロアルキルメチル、（１，３−ジチオラン−２−イル ）メチレンおよびべンジルよりなる群から選択され；Ｒ６は水素、低級アルキル 、ビニルおよびアリールアルキルよりなる群から選択され； Ｒ７は水素および低級アルキルよりなる群から選択される〕を有するレニン抑制 化合物、並びにその医薬上許容しうる塩およびエステル。
17. １７．Ｒ１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、「Ｂｏｃ」はｔ−ブチルオキシカルボニルを示し；Ｒ２は低級アルキル およびべンジルよりなる群から選択され；Ｒ３は水素であり； Ｒ４は低級アルキルおよび複素環置換メチルよりなる群から選択され；Ｒ５は低 級アルキルおよびシクロアルキルメチルよりなる群から選択され；Ｒ６は水素で あり； Ｒ７は低級アルキルである〕 よりなる群から選択される請求の範囲第１６項に記載のレニン抑制化合物。
18. １８．請求の範囲第１項に記載のレニン抑制化合物と医薬上許容しうるキャリヤ とからなる高血圧症を処置するための医薬組成物。
19. １９．処置を必要とする患者に治療上有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物 を投与することを特徴とする高血圧症の処置方法。
20. ２０．前記化合物を経口投与する請求の範囲第１９項に記載の方法。
21. ２１．請求の範囲第１７項に記載のレニン抑制化合物と医薬上許容しうるキャリ ヤとからなる高血圧症を処置するための医薬組成物。
22. ２２．処置を必要とする患者に治療上有効量の請求の範囲第１６項に記載の化合 物を投与することを特徴とする高血圧症の処置方法。
23. ２３．前記化合物を経口投与する請求の範囲第２２項に記載の方法。