JPH02501140A - エポキシドまたはグリコール基を有するレニン‐抑制ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エポキシドまＩ；はグリコール基を有するレニン−抑制ペプチド記載 発明の背景 本発明は新規な化合物１に提供する。さらに詳しくは、本発明は新規なレニン抑 制ペプチドおよびその中間体を提供する。最も詳しくは、本発明はレニン基質と 比較して、Ｃ−末端切形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）エポキシまたはアジドまたはシ アノ基を有するか、またはＩ　Ｏ−１１位のジオールおよび１１−１２位のレト ロ（ｒｅｔｒｏ）結合を有するレニン−抑制ペプチドを提供する。これらレニン −抑制ペプチドは、レニン依存性高血圧症の診断および制御に有用である。本発 明はさらに、レニン−抑制ペプチドの中間体として有用な新規な転移状態の類似 挿入物（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ−ｓｔａｔｅ　ａｎａｌｏｇｕｅ　１ｎｓｅｒｔ ｓ）を提供する。

レニンは、特に、基質（アンギオテンシノゲン）の特異ペプチド結合を開裂する エンドペプチダーゼであり、それのウマ基質におけるＮ−末端配列は、例えば、 エル・ティ・スヶッグスら（Ｌ、Ｔ、Ｓｋ’ｅｇｇｓ　ｅｔａｌ、）、ジャーナ ル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊ　、　Ｅ　ｘｐｅｒ、Ｍｅｄ、 ）、１０６．４３９（１９５７）により、レニン ↓ Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａ　１−Ｔｙｒ−１１ｅ−）＋　１ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ １ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａ　ｌ　−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ　−１２３４５６７８９１ ０１１１２１３１４（ＩＡ）であると示されている。ヒトのレニン基質は、ディ ・エイ・テラケスバリーら（Ｄ、Ａ、Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ　ａｔ　ａｌ、）、 バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ （Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、）、９９．１３１１（１９８１）により最 近明らかにされたように異なる配列を有する。それは以下：レニン ↓ −Ｖａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ−（ＩＢ） のように表わすことができ、前記式（ＩＡ）において示されている矢印（↓）の 左側までの配列を有する。

レニンはアンギオテンシノゲンを開裂し、アンギオテンシンエを産生じ、アンギ オテンシンＩは強力な昇圧剤であるアンギオテンシンＨに変わる。多くのアンギ オテンシンエ変換酵素抑制剤が、高血圧の治療に有用であることが知られている 。レニンの抑制剤もまた、高血圧の治療において有用である。

多くのレニン−抑制ペプチドが開示されている。すなわち、米国特許第４４２４ ２０７号、Ｅ　Ｐ　Ａ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ｐｕｂｌｉｓｈｅｄａｐｐｌｉｃａ ｔｉｏｎｓ）第４５６６５号、第１０４０４１号および第１５６３２２号、およ び１９８６年２月３日に出願された米国特許出願番号第８２５２５０号（Ｃａｓ ｅ４１１９．２．１）は、１０．１１位にて同配体結合を有するジペプチドとの ある種のペプチドを開示している。レニン抑制剤であることが示されている多く のスタチン誘導体が開示されている。例えば、ＥＰＡ−第７７０２８号、第８１ ７８３号、第１１４９９３号、第１５６３１９号および第１５６３２１号、なら びに米国特許第４４７８８２６号、第４４７０９７１号、第４４７９９４１号お よび第４４８５０９９号れている。例えば、米国特許第４４７７４４０号および 第４４７７４４１号参照。レニン基質の１０．１１位における芳香族および脂肪 族アミノ酸残基が、米国特許第４４７８８２７号および第４４５５３０３号に開 示されている。Ｃ−末端アミド環が米国特許第４４８５０９９号およびＥＰＡ− 第１５６３２０号および第１５６３１８号に開示されている。ある種のテトラペ プチドがＥ　Ｐ　（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）第１１１２ ６６号および第７７０２７号に開示されている。さらに、ＥＰＡ−第１１８２２ ３号は、１０−１１ペゾチド結合が１〜４個の炭素製子または炭素−窒素結合に よって置き換えられているある種のレニン抑制ペプチド類似体を開示している。

加えて、ホラディら（Ｈｏｌｌａｄａｙ　ｅｔ　ａｌ、）は、テトラヘドロン・ レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、Ｖｏｌ、２４、Ｎｏ、 　４１゜４４０１〜４４０４頁、１９８３、「ヒドロキシエチレンおよびケトメ チレンジペプチド同配体の合成」において、前記米国特許第４４２４２０７号に 開示されている立体規制された（ｓｔｅｒｅｏ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）体官能基を 調製する方法における種々の中間体を開示している。

加えて、ＥＰＡ−第４５１６１号および第５３０１７号は、アンギオテンシン変 換酵素の抑制剤として有用なアミド誘導体を開示しある種のジペプチドおよびト リペプチドが、米国特許第４５１４３３２号、第４５１００８５号および第４５ ４８９２６号ならびにＥＰＡ−第１２８７６２号、第１５２２５５号および第１ ８１１１０号に開示されている。ペプスタチン誘導レニン抑制剤が米国特許第４ ４８１１９２号に開示されている。１０−１１位でのレトロインパーツ（ｒｅｔ ｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）結合の変形が、米国特許第４５６０５０５号およびＥＰ Ａ−第１２７２３４号および第１２７２３５号に開示されている。１０−１１位 における同品体結合置換の誘導体がＥＰＡ−第１４３７４６号および第１４４２ ０９号、および１９８６年２月２７日に出願された米国特許出願番号第８３３９ ９３号（Ｃａｓｅ４２１２）に開示されている。１１１２および１２−１３位に おける同品体結合の変形が、ＥＰＡ−第１７９３５２号に開示されている。２− 置換スタチン類似体を有するある種のペプチドが、ＥＰＡ−第１５７４０９号に 開示されている。３−アミノデオキシスタチンを有するある種のペプチドが、Ｅ ＰＡ−第１６１５８８号に開示されている。１０−１１位にて１−アミノ−２− ヒドロキシブタン誘導体を有するある種のペプチドが、ＥＰＡ−第１７２３４６ 号に開示されている。１０−１１位にて１−アミノ−２−ヒドロキシプロパン誘 導体を有するある種のペプチドが、ＥＰＡ−第１７２３４７号に開示されている 。Ｎ−末端アミド環を有するある種ペプチドが、１９８６年３月２７日に出願さ れた米国特許出願番号第８４４７１６号（Ｃａｓｅ４２９３）に開示されている 。ジハロスタチンを有するある種のペプチドが、１９８６年４月７日出願のＰＣ Ｔ出願番号第０００７１３号（Ｃａｓｅ４１５６．Ｐ）に開示されている。

ＥＰＡ−第１５６３２２号、第１１４９９３号および第１１８２２３号、および １９８５年１１月１５日出願の米国特許出願番号第７９８４５９号（Ｃａｓｅ４ １３７）、１９８６年２月３日出願の米国特許出願番号第８２５２５０号（Ｃａ ｓｅ４１１９．２．１）、１９８６年２月２７日出題の米国特許出願番号第８３ ３９９３号（Ｃａｓｅ４２１２）および１９８６年３月２７日出願の米国特許出 願番号第８４４７１６号（Ｃａｓｅ４２９３）は、Ｃ−末端でのヒドロキサム酸 またはエステルを開示している。

情報開示 Ｅ、Ｐ、第１８９２０３号は、高血圧治療についてのレニン抑制剤として有用な 新規Ｎ−ジヒドロキシアルキルペプチド誘導体を開示している。

Ｅ、Ｐ、第１８４８５５号は、高血圧治療についてのレニン抑制剤として有用な 新規ヒドロキシ置換−スタチンペプチド誘導体を開示している。

ジヒドロキシエチレン同品体として１０−１１位での同品体結合が置換された誘 導体が、１９８６年２月２７日出願の米国特許出願番号第８３３９９３号（Ｃａ ｓｅ　４２１２）に開示されている。

Ｘ−Ａ　６−Ｂ　７−Ｃａ−Ｄ　＊−Ｅ　ｒｏ−Ｆ　＋　＋　Ｉ［式中、Ｘは （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、 （Ｃ）Ｒｓ−０−（ＣＨｚ）＊−Ｃ（０）−１（ｄ）Ｒ，−（ＣＨ２）、−０− Ｃ（○）−１（ｅ）Ｒｓ−０−Ｃ（０）−１ （ｒ）　Ｒｓ−（ｃＨ２）、−ｃ（ｏ）−１（ｇ）ＲａＮ（Ｒａ）−（ｃＨｗ） 、−ｃ（○）−１（ｈ）　Ｒｓ−５Ｏｚ−（ＣＨｚ）＊−ｃ　（０）−１（ｉ） Ｒｓ−ＳＯｘ−（ＣＨ２）、−０−Ｃ（０）−１（ｊ）Ｒ５−３−（ＣＨ２）、 −Ｃ（０）−１（ｋ）　Ｒａ−（ＣＨ２）、−３−（ＣＨ２）４−Ｃ（○）−１ （１）　Ｒ５−（ＣＨ１）−−０−（ＣＨ２）　Ｑ−Ｃ（０）−、マタハ（ｍ） （Ｒｉ）−＋＋Ｃ（Ｈ）ｚ−−−ＮＨ−Ｃ（０）−；Ｙは、 （ａ）　−０−１ （ｂ）−ＮＨ−１または Ａ、は、不在であるかまたは式：ＸＬ、、ＸＬ、またはＸＬ、、で示される二価 の基： Ｒ７は、不在であるかまたは式：ＸＬ、で示される二価の基；Ｃ８は、不在であ るかまたは式：ＸＬ、、ＸＬ、またはＸＬ、で示される二価の基；またはＸ、Ａ 、およびＢ、がすべて存在しない場合には、Ｃ，は、式：ＸＬ２．で示される一 価の基；Ｄ、は、式、ＸＬ、またはＸＬ、で示される二価の基；またはＣｓ　− Ｄ　ｓは、式：　Ｘ　Ｌ　ａまたはＸＬ、、で示される二価の基；またはＸ。

Ａ、およびＢアがすべて存在しない場合、Ｃ５−Ｄａは、式：ＸＬ、、で示され る一価の基； Ｅ　５ｏ−Ｆ　ｓｌハ、式：ＸＬｓ、ＸＬ、、、Ｘ　Ｌ　、、！たはＸ　Ｌ　、 、”ｔ’示される二価の基： ＊は、ＲまたはＳ配置のいずれかにおける不斉中心を示す：Ｇ１．は、不在であ るかまｔ；ハ式：　Ｘ　Ｌ　ｓ、ＸＬ、、またはＸＬ、で示される二価の基； Ｒ１３は、不在であるかまたは式：　Ｘ　Ｌ　ｓ、ＸＬｏまたはＸＬＳｂで示さ れる二価の基： Ｒ１は、 （ａ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）　−Ｈａｔ。

（ｆ）Ｃｒ−Ｃｓアルコキシ、または （ｇ）ＣＩ−Ｃ３のアルキルチオ； Ｒ２は、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＩ−Ｃｓアルキル、または （ｃ）アリール−ＣＩ−Ｃｓアルキル：Ｒ１は、 （ａ）　−ＣＣＨ＊）−−ＯＨ。

（ｂ）−（ＣＨｚ）、−ＮＨ２、まｔ；は（ｃ）　−ＣＣＨｚ）、−ＣＯ２８； 存在する各Ｒ，は、同一まＩ；は異なり、（ａ）水素、または （ｂ）ｃ、−ｃ、のアルキル； Ｒ６は、 （ａ）ＣＢ−Ｃａアルキル、 （ｂ）ｃ、ｃアシクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、まｔ；は （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；Ｒ５は、 （ｃ）　−（ＣＨ２）−−アリール、 （ｄ）　−（ＣＨ２）ｔ−Ｈｅｔｓ （ｅ）　Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）　１−または２−アダマンチル、まｔ；は（ｇ）−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）ｓ； Ｒ７は、 （ａ）水素 （ｂ）　ｃｍ−Ｃ，アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノ−ＣＩ−Ｃ４アルキル−１（ｅ）グアニジニル−Ｃｓ−Ｃｓアルキ ル−１（ｉ）Ｃｓ−Ｃｔシクロアルキル、 （ｋ）−（ＣＨ２）、ＣＯ，Ｈ； Ｒ，−Ｙは一緒になって、 （ｂ）　Ｎ−モルホリノ、 （ｅ）　Ｎ−プロリン−Ｙ−Ｒａとすることができ：ｍは、ｌまたは２； 存在する各ｎは、独立して、包括的ｊ＝０〜５の整数：ｐは、包括的に０〜２： ｑは、包括的に１〜５； Ｑは、 （ａ）　−ＣＨｚ−１ （ｂ）　−ＣＨ（ＯＨ）−１ （ｃ）−０−１または （ｄ）−３−； 八１は、 （ａ）−ＣＯ−１まｔ二は （ｂ）　−Ｃ）（、−； アリールは、以下： （ａ）Ｃ１−Ｃｓアルキル、 （ｆ）七ノーまたはジーＣ＋−Ｃｓアルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ。

（ｈ）−ＣＯＯＨ。

（Ｌ）　−〇　〇　ＯＲ２、 （Ｄ　−ＣＯＮ　ＨＲ！、 （ｍ）ｃｒ−ｃｓアルキルチオ、 （ｎ）Ｃｔ−Ｃｓアルキルスルフィニル、（Ｏ）Ｃ，−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル−Ｎ（Ｒ，）−１（ｓ）−ＣＮ、まｔ； は （ｔ）−ＣＨ，ＮＨ２で示される０〜３個の置換基によって置換され！ニフェニ ルまたはナフチルニ ーＨｅｔは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択された１〜３個のへテロ 原子を有する５−または６−員の飽和または不飽和環；および前記いずれかの複 素環がベンゼン環に縮合し、その複素環基が、以下： （ｔ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、 （ｉｖ）　Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、 （ｖｉｉ）アリール−Ｃ、−Ｃ、アルキル−１（１１）アミン、または （ｉｘ）モノ−またはジーＣ、−Ｃ、アルキルアミノで示される０〜３個の置換 基で置換されたいずれの二環式基も包含する：ただし、すべての場合において、 （１）Ｅｌｏ−ＦｔｔがＸＬａいおよびＧ３がＸＬ、である場合、Ｂｔは存在し 、かつＭは−ＣＨ２−でなければならない；（２）Ｅｌｏ−ＦｒｒがＸＬａ、、 ＣａがＸＬ、、およびＡ、とＢ、の両方が不在の場合、式ＩにおけるＸは水素以 外である；（３）Ｅｒｏ−ＦｒｒがＸＬａｂ、ＣａがＸＬ、、Ｇ１２とＨ＋ｓの 両方が不在であり、かつＸＬｏにおけるＸが水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＲ ｓ−（ＣＨ２）−−Ｃ（０）−である場合、Ｂ、は存在し、かつＭは−ＣＨ，− （４）Ｅｌ。−ＦｌｌがＸＬ、いＣ，がＸＬ１１Ｇｌ！とＨｌ、の両方が不在で あり、ＸＬ、ｋにおけるＸが水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＲａ−（ＣＨｘ） 、−Ｃ（０）−Ｔあり、かつＡ、とＢ、（７）両方が不在の場合、式Ｉにおける Ｘは水素、ｃ　、−ｃ　、アルキルまたはＲｓ−（ＣＨｚ）、−Ｃ（０）−以外 である；および （５）Ｅ、、−Ｆ、、がＸ　Ｌ　ａ　＃　Ｊ：びＣ，がＸＬ、である場合、Ｃ， ０）ＸＬ２におけるＲ５は、水素およびＣ，−Ｃ，アルキルのいずれでもない］ で示されるレニン抑制ペプチド、またはそのカルボキシ−、アミノ−まＩ；は他 の反応基−保護形；またはその医薬上許容される酸付加塩を提供する。

これらの化合物は、ヒト−レニン基質に関して、次のように示される： −Ｈｉｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　ｌｉｅ　Ｈｉｓ−Ｘ　Ａ ｓ　Ｂｔ　Ｃｍ　Ｄａ　Ｅｔａ　Ｆ＋＋本発明は、レニン基質と比較した場合に 、右側末端エポキシまたはアジドまたはシアノ基を有するか、まＩ；はｌ　Ｏ− １１位のジオールおよび１１−１２位のレトロ結合を有するレニンのペプチド抑 制剤を提供する。

医薬上許容される酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン 酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグリコ ン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン 酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、 臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、 マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−す７タレンスルホン酸塩、ニコチン酸 塩、蓚酸塩、パーモ酸塩、ペクチン酸塩、過’ｆＨ，Ｈ塩、３−フェニルプロピ オン酸塩、ピクリン酸、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩 、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を包含する。

種々の炭化水素−含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素接頭辞（ｃ　、 −Ｃ＋）は、包括的に炭素原子数が整数「ｉ」がら整数「ｊ」である基を示す。

したがって、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、包括的に炭素原子１〜４個のアルキル 、またはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびその異性体形をいう。Ｃ、− Ｃ、環状アミノは、１個の窒素と４〜７個の炭素原子を含有する単環状基を示す 。

（Ｃｓ−Ｃ＋。）シクロアルキルの例は、合計１０個までの炭素原子を有するア ルキル−置換シクロアルキルを包含し、シクロプロピル、２−メチルシクロプロ ピル、２．２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジエチルシクロプロビル、２ −ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピ ルシクロブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルシクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘゲチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロノニルオヨヒ その異性体形である。

アリールの例は、フェニル、ナフチル、Ｃｏ−ｌｍ−またはｐ−）トリル、（ｏ −１ｍ−まｔ；はｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチルール 、２−プロピル−（０−１ｍ−またはｐ−）トリル、４−イソプロピル−２，６ −キシリル、３−プロピル− ２、３．６−まＩこは２　、　４　、　５　−）　トリメチルフェニルフルオロ フェニル％　（０−％　ｍ−またはｐ−＋ーリフルオロメチル）フェニル、４− フルオロ−２，５−キシリノ呟（２．４−、２，５−、２，６−、３，４−マｔ ；は３．５−）ジフルオロフェニル、（０−、ｍ−＊たはｐ−）クロロフェニル 、２−クロロ−ｐ−トリル、（３−、４−、５−または６−）クロロ−〇ートリ ル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル−４−クロロフェニ ル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３４だＩｉ　４　−）クロロ−２− フルオロフェニル、（０−、ｍ−またはｐ−）　トリフルオロ−メチルフェニル 、（０−、ｍ−またはｐ−）エトキシフェニル、（４−または５−）クロロ−２ −メトキシ−フェニルおよび２．４−ジクロロＣ５−ｔｆ：は６−）メチルフェ ニル等を包含する。

−Ｈｅｔの例は、２−、３−まｔ；は４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル 、Ｎ”−ホルミル−インドリル、Ｎ”−Ｃ．−Ｃ．アルキル−Ｃ（０）リニル、 ２−または３−チェニル、ピペリジニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、 ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ ル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニ ル、インキサゾリル、イミダゾリリニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリ ジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル、キノリニル、インキノリニル、 ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、チェニ ルおよびベンゾチェニルを包含する。これらの各基は、前記のように置換されて いてもよい。

有機化学の分野における当業者により一般的に理解されるように、−Ｈａｔにつ いて本明細書中で定義した複素環は、酸素または硫黄を介しであるいは環内にあ り二重結合部である窒素を介して結合しない。

ハロは、ハロゲン（フルオロ、りコロ、ブロモまたはヨーＦ　＞　＊　ｔ：はト リフルオロメチルである。

医薬上許容されるカチオンの例は、薬理上許容される金属カチオン、アンモニウ ム、アミンカチオンまたは第４級アンモニウムカチオンを包含する。他の金属、 例えば、アルミニウム、亜鉛および鉄のカチオン形もまた本発明の範囲内にある が、特に好ましい金属カチオンは、アルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリウ ムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属、例えば、マグネシウムおよびカ ルシウムから誘導されるカチオンである。薬理上許容されるアミンカチオンは、 第１級、第２級まｊ；は笑３級アミンから誘導されるカチオンである。

本明細書における新規なペプチドは、天然および合成アミノ酸残基の両方を包含 する。これらの残基は標準的なアミン酸の略号を用いることにより表わされる（ 他に断らない限り、例えば、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ・ジヨイント・コミッション・ オン・バイオケミカル・ノーメンクラチャー（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　Ｊｏｉｎｔ 　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎｏｎ　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔ ｕｒｅＸ　Ｊ　ＣＢ　Ｎ）、「アミノ酸およびペプチドについての命名および記 号」、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリ＝（Ｅ　ｕｒ、　Ｊ 　、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、）、１３８：９−３７（１９８４）参照）。

本発明のレニン抑制剤は、活性な循環レニンの濃度を減少させることが有効であ るいずれの医学症状の治療に対しても有用である。

かかる症状の例は、レニン−依存性高血圧症、高血圧症、別の抗高血圧および／ または利尿剤で治療中の高血圧症、うっ血性心不全、レニン−依存性高アルドス テロン症（ｒｅｎｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｉｓｍ ）、アンギチ、心筋後の梗塞および他のレニン−依存性心臓血管障害を包含する 。レニンーアンギオテンシン系は、細胞内ホメオスタシスを維持する役割を果た しているかもしれない：クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・ハイパーテ ンション（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒ ｔｅｎｓｉｏｎ）、８６、ｌ　７３９−１７４２　（１９８４）、１７４０頁の 考察参照。

血圧に対して有利に影響を及ぼすためには、本発明の化合物をヒトに経口投与し 、レニン抑制を達成することが好ましい。この目的では、該化合物を、ｌ用量光 たり０．１＋ｘｇ−１０００＋Ｉ１ｇ／ｋｇで投与し、１日に１〜４回投与する 。他の投与経路についてもまた、均等な用量を用いる。

正確な投与量は、患者の年令、体重および症状ならびに投与頻度および経路に依 存する。かかる変形は、開業医の技量内にあるかまたは容易に決定できる。

本発明の化合物は、その分野において周知の方法により遊離塩基から訳製するこ とができる塩および酸が薬理上許容される共役塩基を有する塩の両方の医薬上許 容される塩形であってもよい。

レニン−抑制化合物を投与するのに、従来の形態および手段を用いることができ 、それは、例えば、本明細書において参考のため組み込まれている米国特許第４ ４２４２０７号に記載されている。

同様に、米国特許第４４２４２０７号に記載されている量も、本発明の化合物に 適用可能な例示である。

本発明の化合物は、薬理上許容される酸付加塩形にて経口投与することが好まし い。前記に列挙した塩を包含するいずれの薬理上許容される塩も本発明にて有用 であるが、経口投与用に好ましいする。これらの塩は水和物まｔ：は溶媒和物形 であってもよい。

これらの目的については、本発明の化合物は、通常の非毒性医薬上許容される担 体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位処方にて、非経口的、吸引 スプレーにより、または経直腸的に投与してもよい。本明細書にて用いる非経口 なる語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を包含する。マ ウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加えて、本発明の 化合物は、ヒトの治療においても効果的である。

医薬組成物は、例えば、滅菌注射可能な水性または油性懸濁液のような滅菌注射 調製物形であってもよい。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および沈澱 防止剤を用いる公知方法に従って処方してもよい。該滅菌注射可能な調製物はま た、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射溶液または懸濁 液、例えば、１．３−ブタンジオールの溶液であってもよい。許容されるビヒク ルおよび溶媒のうち、用いてもよいものは水、リンゲル溶液および溶媒または懸 濁媒体として用いられる。二の目的には、合成モノ−またはジ−グリセリドを包 含するいずれの刺激性の低い固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸のよう な脂肪酸が、注射物の調製において用いられることが判明した。

本発明のペプチドはまた、経直腸投与用の坐剤形の薬剤で投与してもよい。これ らの組成物は、該薬剤を、常温で固体であるが直腸内温度にて液体である適当な 非刺濫性賦形剤と混合することによって調製し、かくして該組成物は直腸にて溶 解し、該薬剤を放出することができる。かかる物質はココア油およびポリエチレ ングリコールである。

本発明のレニン−抑制化合物は、例えば、公開された欧州特許出願（ｐｕｂｌｉ ｓｈｅｄ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ｐａｔｅｎｔ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）第１５ ６３１８号に記載されているように、利尿剤、σおよび／またはβ−アドレナリ ン作動遮断剤、ＣＮ５−作用剤、アドレナリン作動ノイロン遮断剤、血管拡張剤 、アンギオテンシンエ変換酵素抑制剤等のような抗高血圧症の治療において用い られる他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。

本発明はまた、式Ｉの新規レニン−抑制ペプチドと利尿剤、σおよび／またはβ −アドレナリン作動遮断剤、ＣＮ５−作用剤、アドレナリン作動ノイロン遮断剤 、血管拡張剤、アンギオテンシンＩ変換酵素抑制剤および他の抗高血圧剤からな る群より選択された１以上の抗高血圧剤との組合せにも関する。

例えば、本発明の化合物は： 利尿剤：アセタゾールアミド、アミロライド、ペンドロフルメチアジド、ベンズ チアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルシタリドン、シクロチアジド、 エタクリル酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、イ ンダクリノン（ｉｎｄａｃｒｉｎｏｎｅＸラセミ体混合物または（＋）もしくは （−）エナンチオマーいずれかの単独物、または操作率、例えば、各々、９：１ のエナンチオマー）、メトラゾン、メチクロチアジド、ムゾリミン、ポリチアジ ド、キネサゾン、エタクリン酸ナトリウム、ニトロプルン（ｔｒｉｍａｔｅｒｅ ｎｅ）、トリクロルメチアジド；α−アドレナリン作動遮断剤ニジベンアミン（ ｄｉｂｅｎａｍｉｎｅ）、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン 、トラゾリン：β−アドレナリン作動遮断剤：アテノロール、メトプロロール、 ナドロール、プロプラノロール、チモロール、（（±）　２−［３−Ｑｅｒｔ− ブチルアミノ）−２−ヒドロキシズロボキシ１−２−フランアニリド）（アテノ ロ−ル）（ａｎｃａｒｏｌｏｌ）、（２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３ −イソプロピルアミノプロポキシ）ベンゾフランＨＣΩ）（ベフノロール）、（ （±）−１−（イソプロピルアミン）−３−（ｐ−（２−シクロプロピルメトキ シエチル）−フェノキシ）−２−プロパツールＨｃ４Ｘペタキンロール）、（１ −［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］−３−（ｍ−トリルオキシ）− ２−プロパツールＨＣＱ）（ベフノロール）、（（±）−１−（４−（（２−イ ンプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２− プロパツール）フマレート）（ピップロロール）（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、 （４−（２−ヒドロキシ−３−［４−（アミノキシメチル）−ピペリジノコ−プ ロポキシ）−インドール）、 （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシフェノキシ）−エチルア ミノ−２−プロパノール）、 （１−（（１、１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（（２−メチルインドール −４−イル）オキシ）２−プロパツールベンゾエート）（ポビントロール）、（ １−（２−エキソビシクロ［２，２，１］−ヘプト−２−イルフェノキシ）−３ −［（１−メチルエチル）−アミノコ−２−プロパツールＨＣＱ）（ボルナプロ ロール）、 （０−［２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３−イル−１，１−ジメチ ルエチル）−アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリルＨＣｌ２Ｘプシントロール） 、 （α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル１−７−エチル−２−ベンゾフラン メタノール）（ブフラロール）、 （３−［３−アセチル−４−［３−Ｑｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ プ（（±）−２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒドロキ シプロポキシ］フニノキシ】−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣＱ）（セタモロール ）（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ）、 （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピルアミノプロパノール） ）、 （（±）−３’−アセチル−４’−（２〜ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ プロポキシ）−アセトアニリドＨＣｌ２）（ジアセトロール）、（メチル−４− ［２−ヒドロキシ−３−［（１〜メチルエチル）アミノプロポキシ］］−ベンゼ ングロパノエートＨＣｌ２）（エスモロール）（ｅｓｍｏｌｏｌ）、（エリトロ −ＤＬ−１−（７−メチリンダン−４−イルオキシ）−３−イソプロピルアミノ ブタン−２−オール）、 （１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［０−（２−プロピニルオキシ）フェ ノキシ］−２−グロパノール（バルゴロール）、（１−Ｑｅｒｔ−ブチルアミノ ）−３−［ｏ−（６−ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシ］−２−プロ バノールジＨＣｌ２Ｘプリジジロール）、ル−３−７ニニルブロビル （４−ヒドロキシ−９−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポ キシ１−７−メチル−５Ｈ−７０［３．２−ｇｌ［ｌ］−ベンゾピラン−５−オ ン）（イブロクロロール）、 （（　−　）−　５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ ］−３．４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−す７タレノンＨＣＱ）（レポブノロール ）、（４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−１．２− ベンズイソチアゾールＨＣＩ２）、 （４　−　［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］− Ｎ−メチルインカルボスチリルＭＣＩ２）、 （（±）−Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキ シ）フェニル］エチルーＮ′ーイソグロビル原素）（パフェノロール）、（３− ［［２−トリフルオロアセトアミド）エチル］アミノ］−１−フェノキシプロパ ン−２−オール）、 （Ｎ（３（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ンジア ミン）、 （（±）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエ チル）アミノ］プロポキシフェニル］ブタンアミド（アセブトロール）、（（± ）−４’−［３−Ｑｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］スピ ロ［シクロヘキサン−１．２’−インダン］−１’−オン）（スピレンドロール Ｘｓｐｉｒｅｎｄｏｌｏｌ）、 （７−［３−［［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルインドール−４−イル） オキシ］プロピル］アミノ］ブチル１テオフィリン（チオプロロール）、（（± ）−　１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオクロマン−８−イルオキシ）− ２−プロパノール）（タータトロール）（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、（（±）− 　１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（２．３−キシリルオキシ）−２−プロパ ツールＨｃｃＸキシベノロール）、 （８−［３−Ｑｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−５−メ チルクマリン（ブタモロール）、 （２　−（　３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ） ペンゾ（（±）−２″−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプ ロポキシ−５’−ｙルオロプチロフェノン）（ブトフィロロール）、（１−（カ ルバゾール）−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツ ール）（カルゾ−ル）、 （５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−３，４− ジヒドロ力ルポチリルＨＣＱ）（カルテオロール）、（１−（ｔｅｒｔ−ブチル アミノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２＝プロパツール）（クロラ ノロール）、 （ｌ−（インデン−４（または７）−イルオキシ”）−３−（イソプロピルアミ ノ）−２−プロパツールＨ（ＩＸインデノロール）、（ｌ−イソプロピルアミノ −３−［（２−メチルインドール−４−イル）オキシ］−２−プロパツール）（ メビンドロール）、（１−（４−アセトキシ−２，３，５−）リンチルフェノキ シ）−３−イソプロピルアミノプロパン−２−オール）（メチプラノロール）、 （１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｏ−メトキシフェノキシ）−３−［（ｌ −（（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ −シス−６，７−シヒドロキシー１−ナフチル）オキシ］−２−プロパツール） （ナドロール）、 （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−［（１，１−ジメチル エチル）アミン］−２−７’ロパノールサルフエ−１−（２−：　１））（ペン ブトロール）、 （４’−［１−ヒドロキシ−２−（アミン）エチルコメタンスルホンアニリド） （ソタロール）、 （２−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロ ポキシ）フェニル］−７−メドキシイソキノリンー１−（２Ｈ）−オン）、（１ −（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エトキシ）フェノキシ）−３− イソプロピルアミノ−２−プロパツールＨＣΩ）、（（−）−ｐ−［３−［（３ ，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−β−メ チルシンナモニトリル）（バクリンロール）（ｐａｃｒｉｎｏｌｏｌ）、 ４−（５’−カルバモイル−２′−チェニル）チアゾールＨＣＱＸアロチノロー ル）（ａｒｏｔｉｎｏｌｏり、 （（±）−１−［ｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェノキシ ］−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツール）（シクロプロロール）（ ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ）、 （（±）−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール−４−イル）オキシ］− ３−［（２−フェノキシエチル）アミン］−２−７’ロノくノール）（イントノ くノロールＸ１ｎｄｏｐａｎｏｌｏｌ）、 （（±）−６−［［２−［［３−（ｐ−ブトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ プロピル］アミノ］エチル］アミノ］−１、３−ジメチルウラシルＸｐｉｒｅｐ ｏｌｏｌ）、（４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−す７トレニルオキシ ）−２−ブタノール）、 （ｌ−フェニル−３−［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ プロピル］アミノエチル］ヒダントインＨＣＱ）、（３，４−ジヒドロ−８−（ ２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロ（ｎｉｐｒａｄｏｌｏｌ）　； アンギオテンシンエ変換酵素抑制剤：１−（３−メルカプト−２−メチル−１− オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（カプトグリル）、（１−（４−ニドキシカル ボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）インドリン−２（Ｓ）−カル ボン酸）、（２−［２−［（１（エトキシカルボニル）−３−フェニル−プロピ ル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イ ンキノリンカルボン酸）、 （（ｓ）−１−［２−［（１（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロビル］ アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボ ン酸ＨＣｌ２）、 （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル） チオール−２−メチル−１−オキソプロピル）グリシン）（ビバログリル）（ｐ ｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、 （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル’）−３−（３−メルカプト プ（１−（Ｎ−［１＜Ｓ）−エトキシカルボニル−３−７＝　二４プロピル］− （Ｓ）−アラニル）−シス、シン−オクタ−ヒドロインドール−２（Ｓ）−カル ボン酸ＨＣρ）、 （（−）−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ ロピル］インドリンー２−カルボン酸）、 （［１（Ｓ）、４Ｓ］−１−［３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキ ソプロピル］−４−フェニルチオ−Ｌ−７’ロリン、（３−（［１−エトキシカ ルボニル−３−フェニル−（Ｉ　Ｓ）−プロピルコアミノ）−２，３，４，５− テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸ＨＣΩ） 、 （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）−５−エチル−し−シス ティン）およびそのＳ−メチル類似体、（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル −３−７二二ルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンマレエート）（エナラ プリル）（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル プロピル］−Ｌ−アラニル−１−プロリン、 Ｎ”−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル−し一 プロリン（リジノブリル）（Ｉｙｓｉｎｏｐｒｉｌ）　；他の抗高血圧剤二アミ ノフィリン、クリブテンアミン・アセテートおよびタンネート、デセルピジン、 メレメトキシリン・プロ力イン（ｍｅｒｅｍｅｔｈｏｘｙｌｌｉｎｅ　ｐｒｏｃ ａｉｎｅ）、パルギリン、カンシル酸トリメタフアン等、ならびにその混合物お よび組合せ物、に示される化合物または塩またはその他の誘導体形との組合せに て得ることができる。

一般的に、これら組合せ体についての個々の１日の投与量は、最小の推奨臨床用 量の５分の１からそれらを別々に投与した場合における最大推奨レベルまでの範 囲とすることができる。共同投与は、活性成分を、各適当用量配合する適当な単 位投与形に配合することにより最も容品に達成される。共同投与の別の方法も、 当然可能である。

本発明の新規ペプチドは、レニンに関連する高血圧症および高本発明の化合物は 、チャートに記載され、かつ調製例および実施例にさらに十分に記載されている ように調製される。

本発明の方法は、以下のチャートを照合することによりさらに完全に理解される 。これらのチャートにおいては、いずれの変数も前記と同じである。

チャートＡ チャートＡは、レニン抑制ペプチドの調製用の中間体として有用な化合物の調製 を記載する。

式Ａ−１の公知アルデヒドをスルホニウムイリドと反応させ、式Ａ−２のエピマ ー性エポキシドを得る。ついで、アジド開化を開１＆し、式Ａ−３のアルコール のエピマー性混合物を得る。

チャートＢ チャートＢは、アミノ酸のチャートＡの式Ａ−３の化合物への組み入れを記載す る。

弐Ｂ−１（Ａ−３）の化合物を酸性メタノールで対応する遊離アミンに脱保護し 、それをＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−０Ｈにカップリングさせ、エピマー性混合物 を得る。該混合物を弐Ｂ−２ＡおよびＢ−２Ｂの化合物に分離する。Ｃ−２ヒド ロキシル基に立体化学は対応されていない。弐Ｂ−２Ａの化合物を脱保護し、得 られたアミンをＢｏａ−Ｐｈｅ−ＯＨにカップリングし、弐Ｂ−３Ａの化合物を 得る。

チャートＣ チャートＣは、弐Ｃ−４の酸の調製を記載する。

弐〇−１のジエステルの公知ジアニオンの１−ブロモメチルナフタレンでのジア ステレオ選択的アルキル化は、弐Ｃ−２の化合物を付与する。選択的エステル加 水分解、つづいてモルホリンでのアミド形成は、弐〇−３のエステルを付与する 。ついで、該エステルの加水分解は式Ｃ−４の酸を付与する。

チャートＤ チャートＤは、式Ｄ−４の代表的レニン抑制ペプチドの調製を記載する。

式Ｄ−１（Ｂ−３Ａ）の化合物を、式Ｄ−２のアミンに水素添加する。

する。トシル基の除去は、式Ｄ−４のペプチドを付与する。

チャートＥ チャートＥは、式Ｅ−２の化合物の調製および代表的なレニン抑制ペプチドへの その組み入れを記載する。

式Ｅ−１（Ａ−２）のエピマー性エポキシドをシアニドで開化し、式Ｅ−２のニ トリル混合物を得る。ついで、該混合物を酸性メタノールで脱保護し、対応する 遊離アミンを得、それをＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｓ）−ＯＨにカップリングさせ、エ ピマー混合物を得る。該混合物を弐Ｅ−３ＡおよびＥ−３Ｂに分離する。Ｃ−３ ヒドロキシ基における立体化学の対応は暫定的である。化合物Ｅ−３Ａを、ジク ロロメタン中、トリフルオロ酢酸で脱保護する。対応する遊離アミンをＢ　ｏｃ −Ｐ　ｈｅ−ＯＨにカップリングさせ、式Ｅ−４Ａの化合物を得る。

トシル基を除去し、式Ｅ−５Ａのレニン抑制ペプチドを得る。

チャートＦ チャートＦは、チャートＣにおける弐〇−４の酸の弐Ｆ−３で示さ弐Ｆ−１（Ｂ −２Ａ）の化合物を脱保護し、得られたアミンを弐Ｃ−４の酸にカップリングさ せ、弐Ｆ−２の化合物を得る。ついで、トシル基を除去し、弐Ｆ−３のペプチド を得る。

本発明の他のレニン抑制ペプチドは、その分野において公知の異なるアミノ酸を 用い、これらのチャートに記載された方法に従い調製することができる。

一般に、レニン抑制ポリペプチドは、下文に記載の操作またはその分野において 公知の操作手段に類似する溶液相ペプチド合成操作により調製してもよい。適当 な保護基、試剤および溶媒は、「ペプチド類：解析、合成および生物学Ｊ、Ｖｏ ｌ、ｌ〜５、イー・グロスおよびティー・メインホフ７−　（）：、　Ｇ　ｒｏ ｓｓおよびＴ、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）編、アカデミツク・プレス、ＮＹＳ　１ ９７９〜１９８３．ｒペプチド合成の実施」、エム・ポダンスキーおよびエイ・ ポダンスキ−（Ｍ　、　Ｂ　ｏｄａｎｓｋｙおよびＡ　、　Ｂ　ｏｄａｎｓｋｙ ）、スプリンガーーバーラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ニューヨー ク、１９８４；　ｒペプチド合成の実施」、エム・ポダンスキー、スプリンガー ーバーラグ、二二一ヨ一り、１９８４に記載されている。したがって、要すれば 、例えば、適当な側鎖保護基を有するＮｏ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂ　 ｏｃ）−置換アミノ酸誘導体のカルボキシル基を、塩化メチレンまＩ；はジメチ ルホルムアミド中のジシクロへキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾト リアゾールまたはシアン化ジエチルホスホリルとトリアルキルアミンのような通 常のカップリングプロトコルを用い、適当に保護したアミノ酸またはペプチドの アミノ官能基で縮合してもよい。

カップリング反応が完了した後、Ｎ・−Ｂｏｃ基を、塩化メチレンの２％アニソ ールと共にまたはなしで、５０％トリフルオロ酢酸で選択的に除去してもよい。

得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は、塩化メチレンの１０％ジイソプロピルエ チルアミンまたは炭酸水素ナトリウムで行なってもよい。

Ｎ”−ホルミル−Ｔｒｐの本発明の化合物への組み入れは、Ｎ・−Ｂｏｃ−Ｎ” −ホルミル−Ｔｒｐ−ＯＨが商業上入手可能であるため、容易に行なわれる。し かしながら、Ｎ１°−ホルミル基は、文献に報告されているように、塩酸−ギ酸 との反応により、インドリル−置換アミノ酸誘導体まＩ；は関連化合物に導入し てもよい。エイ・プレピエロら（Ａ、Ｐｒｅｖｉｅｒｏ　ｅｔ　ａｌ、）、バイ オシミ力・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂ　ｉｏｃｈｉｍ、　Ｂ　１ｏｐｈ ｙｓ、Ａｃｔａ）、１４７．４５３　（１９６７）；ワイ・シー・ニス・ヤング ら（Ｙ、Ｃ，Ｓ、Ｙａｎｇ　ｅｔ　ａｌ、）、インターナショナル・ジャーナル ・オブ・ペプチド・アンド・プロティン・リサーチ（Ｉ　ｎｔ、　Ｊ　、Ｐｅｐ ｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、）、１５．１３０（１９８０）参照。

−ａに、本発明において用いるヒスチジンをアルキル化するのに有用なアルキル 化法は、チュング・ニス・ティーら（Ｃｈｅｕｎｇ、Ｓ、Ｔ。

ｅｔ　ａｌ、）カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、）、Ｖｏ１５５．９０６−９１０　（１９７７）に記載されている。

しかしながら、今回、チュング・ニス・ティーの方法において、ヒスチジンのア ルキル化についての反応条件は臨界的に無水であることが判明しＩ；。さらに、 今回また、後処理の間、反応混合物に直接的に水を加える代わりに、緩衝水性溶 液、例えば、水性硫酸水素ナトリウムまたはカリウムを反応混合物に加えること が好ましいこどが判明した。

他のかかるＮ−アルキル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件およ び要する保護基についての前記変形は、当業者にとっては公知であるか、または 文献にて容易に利用できる。

本発明の化合物は、遊離形または１以上の残り（予め保護されていない）のペプ チド、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシまたは他の反応基が保護された形態の いずれであってもよい。保護基は、ポリペプチド分野において公知のいずれの基 であってもよい。窒素および酸素の保護基の例が、ティー・ダブル・グリーン（ Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合成における保護基、ウィリー、ニューヨーク、 （１９８１）；ジェイ・エフ・ダブル・マツクオミイ（Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉ ｅ）編、有機合成における保護基、プリーナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅ ｓｓ）　（１９７３）；およびジェイ・フルホップおよびジー・ベンズリン（Ｊ 　、　Ｆ　ｕｈｒｈｏｐおよびＧ、Ｂｅｎｚｌｉｎ）、オーガニック・シンセシ ス（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、バーラグ・ケミ−（Ｖｅｒｌａ ｇ　Ｃｈｅｍｉｅ）　（１９８３）に示されている。

窒素保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ　ｏｃ）、ベンジルオキシカルボニ ル、アセチル、アリル、７タリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等を包含す る。

好ましい具体例の記載 以下の調製例および実施例は、本発明を説明している。

以下の調製例および実施例およびこの明細書全体を通して：’Ｈ−ＮＭＲはプロ トン核磁気共鳴（δはテトラメチルシランに関連する）である； ”Ｃ−ＮＭＲは炭素−１３核磁気共鳴である；Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル である：Ｃは摂氏である： ＣＤＣｆｆ、は重水素クロロホルムである：セライトは濾過助剤である： ｇはダラムである： Ｈｉｓはヒスチジンである； ＩＲは赤外線スネクトルである； Ｍまたはｍｏｌはモルである； ｍｉｎは分である； ｍｌはミリリッターである； ＦＡＢ　ＨＲＭＳは高速厚子衝撃の高分割質量分光分析法である一Ｐｈｅはフェ ニルアラニンである： ＴｓはＩ）−トルエンスルホニルである：くさび形の線は化合物の面に関して用 紙の面の上方に伸長する結合を示す： 点線は化合物の面に関して用紙の下方に伸長する結合を示す。

調製例１　１Ｒおよびｌ　Ｓ　−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２ ，２−ジメチル−４５−シクロヘキシルメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル）−エ チレンオキシド（式Ａ−２）、チャートＡ参照 一５℃に冷却した乾燥ジメチルスルホキシド１４．６−および無水テトラヒドロ ７ラン１４．６−中、ヨウ化トリメチルスルホニウム３．３ｇの撹拌懸濁液に、 テトラヒドロフラン中、ナトリウム・ビストリメチルシリルアミドのｌ　、　Ｏ Ｍ溶液１３．５ｍ１２を滴下ロートを介して滴下する。１分後、無水テトラヒド ロ７ラン１２−中、式Ａ−１のアルデヒド２，９ｇを、カニユーレを介して速や かに加える。

２時間後、水浴を取り外し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。該反応混 合物をｐＨ７のリン酸塩緩衝液３０−でクエンチし、ついでジクロロメタンで希 釈する。該水相をジクロロメタンで４回抽出する。合した有機物を乾燥（硫酸マ グネシクム）シ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上、ヘキサンの５％酢酸 エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、異性体混合物とし て表記化合物２．７ｇを得る。

物理特性は以下のとおりである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（２３）：０．９６〜２．０．１．４８．１．５２． １．６３．２．６６．２．８０．２．８６．３．０６．４．０”Ｃ−ＮＭＲＣａ 、ＣＤＣＱ３）：２９．７４．２９．９７．３０．１３．３１．４０．３２．１ ０．３６．０２．３８．０４．３８．６６．３８．９４．４５−２３．４９．３ ７．５６．２８．６１．５２．８３．２９．８５．３９．９７．８９．１５５． ０７ＦＡＢ　ＨＲＭｓ　：　［Ｍ十Ｈドｍ／　ｚ　−３４０，２５０９元素分析 ：測定値：　Ｃ，６７，６５；　Ｈ，９，６５；　Ｎ　、４．０９調製例２　２ −アジド−ＩＲおよびｌ　５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２， ２−ジメチル−４５−シクロヘキシルメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル）−エタ ノール（式Ａ−３）、チャートＡ参照 乾燥メタノール１３−中、調製例１の式Ａ−２のエポキシド２．４ｇの撹拌溶液 に、硫酸マグネシウム１．０６ｇおよびナトリウムアジド１．１５ｇを加える。

反応混合物を加熱し、６時間還流し、ついで室温に冷却する。該反応混合物をジ クロロメタンと飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配する。該水相をジクロロ メタンで４回抽出する。合した有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、 濃縮する。残渣をシリカゲル上、ヘキサンの１０％酢酸エチルを用いるフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製し、異性体混合物として表記化合物２．１７ｇ を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（２３）：Ｑ、９５〜１．０．１．４７．１．５２． １．５８．３．６１．４．０ Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’ｍｕｌ＋）　：　３３９３．２９２６．２８５３．２０９９． １６６１ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　［Ｍ十Ｈ］′″ｍ／　ｚ　−３８３，２６６３ 調製例３　Ｎ“−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ”″−トシルーＬ−ヒ スチジルー４８−アミノ−１−アジド−（２Ｒおよび２Ｓ）、３Ｒ−ジヒドロキ シ−５−シクロへキシルペンタン（弐Ｂ−２ＡおよびＢ−２Ｂ）、チャートＢ参 照０℃に冷却した乾燥メタノール７．０−に、塩化アセチル０．５０ｍｆｆを加 える。室温にて１０分間撹拌した後、この溶液を、調製例２の弐Ｂ−１（Ａ−３ ）のアジド５４１．ｌ＋ｎｇに加える。室温にて３時間撹拌した後、アンバーラ イト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）交換樹脂（ヒドロキシド形）５．０ｇを加える。４ ５分後、反応混合物を濾過し、樹脂を数回メタノールで洗浄する。濾液を濃縮す る。残渣をシリカゲル３３ｇ上、ジクロロメタンの５％メタノール（アンモニア で飽和）を用いるクロ得る。

物理特性は以下のとおりである： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　［Ｍ＋Ｈ］”　ｍ／ｚ　−２４３−１８１４ジクロロメ タン４．１−中、該異性体混合物２５０．１ｍｇおよびＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｓ） −ＯＨ５０７，６ｍｇを含有する撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０． ２５ｍ１２、つづいてジエチルシアノホスホネート０．１９−を加える。室温に て４時間後、反応混合物をジクロロメタンと飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に 分配する。水相をジクロロメタンで５回抽出する。合した有機物を乾燥（硫酸マ グネシウム）シ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル６７ｇ上、ヘキサンの４ ０ないし５０ないし６５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、表記 生成物Ｂ−２Ａ２９２．９ｍｇおよび表記生成物Ｂ−２Ｂ　９４．２＋＋＋ｇを 得る。注意：Ｂ−２Ａに対する２ＳおよびＢ−２Ｂに対する２Ｒの対応は不安定 である。

物理特性は以下のとおりである： 調製例４　Ｎｏ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル− Ｎ”−トシル−Ｌ−ヒスチジル−４５−アミノ−１−アジド−２”Ｓ″、３Ｒ− ジヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタン（弐Ｂ−３Ａ）、チャートＢ参照調 製例３における弐Ｂ−２Ａのペプチド１９３．９ｍｇを、ジクロロメタン１．０ ｒＩｌｆｌおよびトリフルオロ酢ｒｉｉ１．０ｍｆｌに溶かす。室温にて４５分 後、反応混合物を水１５ｒｒｊＱ中、固形炭酸水素ナトリウム１．５ｇを含有す る撹拌溶液にゆっくりとピペットで移す。１０分後、水相をジクロロメタンで５ 回抽出する。合した有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）シ、−過し、濃縮し、遊 離アミン１５０．４ｍｇを得る。

ジクロロメタン１．２ｍ１２中、この物質、Ｎ”−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル−し−フェニルアラニンＩ　Ｏ５，２ｒｎｇｓ　ジイソプロピルエチルア ミン１１０μＱおよびジエチルホスホリルシアニド７０μＱの溶液は、シリカゲ ル上、ヘキサンの５０ないし８５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー後、 表記生成物２０４．１ｍｇを付与する。

物理特性は以下のとおりである： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　［Ｍ＋Ｈ］”　ｍ／ｚ　−７８１，３６７８調製例５　 ３Ｓ−ヒドロキシ−２Ｒ−（１’−す７チルメチル）コハク酸ジエチル（弐〇− ２）、チャートＣ参照テトラヒドロ７ラン５−中、式ｃ−１のＳ−リンゴ酸ジエ チル２．８５ｇの溶液を、アルゴン下、−７８℃にて、テトラヒドロフラン２〇 −中、リチウムジイソプロピルアミド３０．６ミリモルの溶液にゆっくりと加え る。得られた混合物を、−２０°Ｃ！にて３０分間撹拌し、ついで−７８°Ｃに 再冷却する。テトラヒドロ７ラン５−中、■−ブロモメチルナフタレン５ｇの溶 液を、反応混合物にゆっくりと加える。得られた混合物を、−５℃まで一夜ゆっ くりと加温し、ついで酢酸３−でクエンチする。反応混合物をエーテルと飽和炭 酸水素ナトリウムの間に分配する。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過 し、ついで濃縮する。残液をシリカゲル上、ヘキサンの２０〜２５％酢酸エチル でクロマトグラフィーに付し、表記生成物３．１３ｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ　ＣＱ　３）　：　１．２０１１．２２、ｌ、２４．３ ．３〜３．６．３．６８〜３．７４．４．１〜４．３．７．４〜８．２調製ｆｌ １６　３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１’−ナフチルメチル）コ ハク酸エチル（弐Ｃ−３）、チャートＣ参照 テトラヒドロフラン２．３ｉ中、調製例５における式ｃ−２の化合物３６９ｍｇ の溶液を、水酸化カリウムの１Ｍ溶液１．１２−に加える。室温にて１時間撹拌 した後、反応混合物を、ジクロロメタンと水性重硫酸カリウムの間に分配する。

有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）シ、濾過し、ついで濃縮し、酸性残液３４０ ｍｇを得る。

ジクロロメタン５艷中、この残渣の撹拌溶液に、モルホリン０．１３＋ｎ１２． ジイソプロピルエチルアミン０．２１−およびシアン化ジエチルホスホリル０． ２１−を加える。室温にて１日撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに注 ぎ、ヘキサンの４０〜５０％酢酸エチルで溶出し、表記生成物３１０ｍｇを得る 。

物理特性は以下のとおりである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ　ＣＩ２３）　：　１．２０．１．２２．１．２４．２ ．８−３．１．３．２〜３．７．４．０〜４．３．７．４〜８．２調製例７　３ Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１’−ナフチルメチル）コハク酸（ 弐Ｃ−４）、チャートＣ参照テトラヒドロ７ラン２−中、調製例６における式ｃ −３の化合物３１０ｍｇの溶液を、水酸化カリウムの１Ｍ水溶液０．９１−に加 える。室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を、ジクロロメタンと水性！硫酸 カリウムの間に分配する。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、つい で濃縮し、表記生成物２８０ｍｇを得る。

物理特性は以下のとおりである： ’Ｈ−ＮＭＲ（＃、ＣＤ　Ｃｆｆ　３）　：　２．４−２．５．２．８−２−９ ．３．０−３．２．３．４〜３．７．７．３〜８．１ 調製例８　Ｎ“−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニルー Ｎ′′″−トシル−Ｌ−ヒスチジル−４３−アミノ−２”Ｓ″、３Ｒ−ジヒドロ キシ−５−シクロへキシルペンタミン（式Ｄ−２）、チャートＤ参照 乾燥メタノール０．６５−中、調製例４における弐Ｂ−３Ａ（Ｄ−１）のペプチ ド１００ｍｇに、炭素上１０％パラジウム３０ｍｇを加える。

該反応混合物を窒素で７ラツシユし、数回排気し、ついで初期圧５５ｐｓｉまで 水素で満たす。反応混合物をパール（Ｐ　ａｒｒ）振盪器にて一夜水素添加する 。該反応混合物をセライト床を介して濾過する。

触媒を数回メタノールで洗浄する。濾液を濃縮し、残液をシリカゲルｌ１ｇ上、 ジクロロメタンのアンモニアで飽和しｌ；７％メタノールを用いて精製し、表記 生成物５８．２ｍｇを得る。

物理特性は以下のと村りである： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　［Ｍ＋Ｈ］”　ｍ／ｚ　−７５５，３７８４調製例９　 Ｎ“−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニルーＮ″−トシ ル−Ｌ−ヒスチジル−４５−アミノ−２”Ｓ”、３Ｒ−ジヒドロキシ−５−シク ロへキシル−１＝インプロピルアミノカルボニルアミノ−ベンタン（式Ｄ−３） 、チャートＤ参照 ０℃でのジクロロメタン１ｍ１２中、調製例８における式Ｄ−２の化金物７２． ４ｍｇに、イソプロビルイソシアネー）１０μΩを加える。

室温ニて１日撹拌した後、ついで反応混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、ジクロ ロメタンの４〜６％メタノールで溶出し、表記生成物４２．８ｍｇを得る。

物理特性は以下のとおりである： ’Ｈ−ＮＭＲＣａ　、ＣＤＣＬ）：１．１０．１．１７、■、３８．２．４０． ７．０〜８．０突箆例Ｉ　Ｎ　ａ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フ ェニルア５二Ｌ−１−−ヒスチジル−４Ｓ−アミ／−２”Ｓ”、３Ｒ−ジヒドロ キシ−５−シクロへキシル−１−イソプロピルアミノカルボニルアミノ−ペンタ ン（式Ｄ−４）、チャートＤ参照 調製例９における式Ｄ−３の化合物５４ｍｇおよびｌ−ヒドロキシベンゾトリア ゾール３４ｍｇを、メタノール０．５−に溶かす。室温にて一夜撹拌した後、反 応混合物を濃縮し、残液をシリカゲル上、ジクロロメタンの３〜５％メタノール （アンモニアで飽和）を用いて物理特性は以下のとおりである： ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｊ、ＣＤ　ＣＱ　３）　：　１．１０％１．１７．１．３８．６ ．８３．７．２７．７．５７ ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　［Ｍ十Ｈドｍ／　ｚ　−６８６，４２１１調製例１０　 ３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ＝ルー２．２−’；）チル−４Ｓ−シ クロヘキシルメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル）−３Ｒ８よび３Ｓ−ヒドロキシ プロピオンニトリル（式Ｅ−２）、チャートＥ参照 乾燥メタノール２５艷中、調製例１における式Ｅ−１（Ａ−２）のエポキシド４ ．１８ｇの撹拌溶液に、硫酸マグネシウム１．８５ｇおよびシアン化カリウム２ ．０ｇを加える。反応混合物を４時間加熱還流し、ついで室温に冷却する。該反 応混合物をジクロロメタンと飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配する。該水 相をジクロロメタンで４回抽出する。合した冑機物を乾燥（硫酸マグネシウム） し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上、ヘキサンの１５％異性体混合物と して表記生成物３．５５　ｇを得る。

物理特性は以下のとおりである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱｓ）：　１−３５．１．３８．１．３９．１．４０ ．２．４．３．５．３．７５ Ｉ　Ｒ（ｃｍ−１ｍａｌｌ）　：　３４１３．２９２４．２２６４．１７００Ｆ ＡＢ　ＨＲＭＳ　：　［Ｍ＋Ｈ］”　ｍ／　ｚ　−３６７，２５７１元素分析： 測定値：　Ｃ，６５，１３；　Ｈ，９，４１；　Ｎ　、７．３４調製例１１　Ｎ ′−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎｌ−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５３ −アミノ−６−シクロへキシル−３Ｒおよび３Ｓ、４Ｒ−ジヒドロキシヘキサン ニトリル（式Ｅ−３ＡおよびＥ−３Ｂ）、チャートＥ参照調製例３における弐Ｂ −２ＡおよびＢ−２Ｂの化合物の調製と同じ操作により、調製例１０における弐 Ｅ−２の化合物８８ｍｇを、メタノールおよび塩化アセチルでル理し、遊離アミ ン５３．７ｍｇを得る。

ジクロロメタン０．９ｒＩｌ！Ｑ中、この物質、Ｎ’−ｔｅｒＬ−ブチルオキシ カルボニル−Ｎ１″−トシル−Ｌ−ヒスチジン１１８．１ｍｇ５ジイソプロピル エチルアミン０．０８−およびジエチルシアノホスホネート０．０５ｍ４の溶液 は、シリカゲル上、ヘキサンの５０〜７０％酢酸エチルでのクロマトグラフィー 後にて、表記生成物Ｅ−３Ｂ　２６．２ｍｇを付与する。表記生成物に対する立 体化学体の対応は不安定である。

物理特性は以下のとおりである： ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈドｍ／　ｚ　−６１８，２９５３調製例１２　Ｎ“ −ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニルーＮ”−トシル− Ｌ−ヒスチジル−５５−アミノ−６−シクロへキシル−３”Ｓ″、４Ｒ−ジヒド ロキシヘキサンニトリル（弐Ｅ−４Ａ）、チャートＥ参照調製例４における式Ｅ −３Ａの化合物の調製と同じ操作により、調製例１１における式Ｅ−３Ａの化合 物９５．１ｍｇを、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンで処理し、遊離アミ ンを得る。ジクロロメタン０．６２−中、この物質、Ｎ“−ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン５３．１ｍｇ、ジイソプロピルエチルア ミン５６μＱおよびジエチルシアノホスホネート３７μｇの溶液は、シリカゲル 上、ヘキサンの６５〜７０％酢酸エチルでのクロマトグラフィー後にて、表記生 成物９５．７ｍｇを付与する。

物理特性は以下のとおりである： Ｆ　ＡＢ　ＨＲＭＳ　：　［Ｍ＋Ｈ］”　ｍ／　ｚ　−７６５，３６１７突施例 ２　Ｎ“−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ スチジル−５５−アミノ−６−シクロへキシル−３”Ｓ”、４Ｒ−ジヒドロキシ −ヘキサンニトリル（式Ｅ−５Ａ）、チャートＥ参照 調製例１２における式Ｅ−４Ａのペプチド９１．７ｍｇおよび１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール水和物６４．８ｍｇを、乾燥メタノールＱ、５ｍ＋２に溶かす 。室温にて一夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上、ジクロロメタ ンの５％メタノール（アンモニアで飽和）を用いてクロマトグラフィーに付し、 表記生成物５１．４ｍｇを得る。

物理特性は以下のとおりである： 調製例１３　３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１’−ナフチルメチ ル）スクシノイルーＮ”’−）シル−し一ヒスチジルー４５−アミノー１−アジ ド−２“Ｓ”、３Ｒ−ジヒドロキシ−５〜シクロヘキシルペンタン（弐Ｆ−２） 、チャートＦ参照 ジクロロメタン１−中、調製例３における弐Ｆ−１の化合物から誘導されたアミ ン８９ｍｇおよび調製例７における弐〇−４の化合物５２ｍｇに、ジイソプロピ ルエチルアミン２９μＱおよびシアン化ジエチルホスホリル２８μｇを加える。

室温にて１日撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、ジクロロメタ ンの３〜４％メタノールで溶出し、表記生成物５４．５ｍｇを得る。

物理特性は以下のとおりである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｆ２３）：０．８〜１．８．２．３６．２．５〜３． ８．４．２〜４．４．４．６〜４．８．７．２〜８．２ＦＡＢ　ＭＳ　：　［Ｍ ＋Ｈ］”　ｍ／ｚ−８６０実施例３　３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ −（１’−す７チルメチル）スクシノイルーＬ−ヒスチジル−４ｓ−アミノ−１ −アジド−２”Ｓ″、３Ｒ−ジヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタン（弐Ｆ −３）、チャートＦ参照メタノール０．５ｍ１２中、調製例１３における弐Ｆ− ２の化合物５３．８ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３４ｍｇの溶 液を、室温にて１日撹拌する。濃縮した反応混合物をシリカゲル上、ジクロロメ タンの３〜４％メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、表記生成物２６ ．８ｍｇを得る。

物理特性は以下のとおりである： ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２５）：Ｏ−６〜１．８．２．６〜３．８．４．０ 〜４．５．４．５〜４．８．６．９〜８．５ ＦＡＢ　ＭＳ　：　［Ｍ＋Ｈ］”　ｍ／ｚ　−７０６式チャート Ｘ−Ａ６−Ｂ７−ＣＢ°Ｄ９−”１Ｏ−ＦＩＬ　エチャートＡ チャートＢ ↓ Ｈ −３Ａ チャートＥ チャートＦ 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： Ｘ−Ａ６−Ｂ７−Ｃ８−Ｄ９−Ｅ１０−Ｆ１１ 　Ｉ［式中、Ｘは （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−（ＣＨ２）４−Ｏ− Ｃ（Ｏ）−、（ｅ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｆ）Ｒ５−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）４ −Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）Ｒ５− ＳＯ２−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−Ｓ−（ＣＨ２）４−Ｃ（ Ｏ）−、（ｋ）Ｒ５−（ＣＨ２）４−Ｓ−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ ５−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、または（ｍ）（Ｒ３）ｐ＋ １Ｃ（Ｈ）２−ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；ＸＬ２またはＸＬ２．で示さ Ｙは、 （ａ）−Ｏ−、 または （ｂ）−ＮＨ−、 （ｃ）−ＯＮＨ−； Ａ５は、不在であるかまたは式：ＸＬ１、れる二価の基； ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２ａＢ７は、不在であるかまたは式 ：ＸＬ、で示される二価の基；▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬｂＣ８は 、不在であるかまたは式：ＸＬ１、ＸＬ２またはＸＬ７で示される二価の基； ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ７またはＸ、Ａ６およびＢ７がすべ て存在しない場合には、Ｃ８は、式：ＸＬ２．で示される一値の基； ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２ａＤ９は、式；ＸＬ３またはＸＬ２ａ で示される二価の基；▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ３▲数式、化学式 、表等があります▼ＸＬ２ａまたはＣ８−Ｄ９は、式：ＸＬ４またはＸＬ４ａで 示される二価の基；▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ４▲数式、化学式、 表等があります▼ＸＬ４ａまたはＸ、Ａ６よびＢ７がすべて存在しない場合、Ｃ ８−Ｄ９け、式：ＸＬ４ｂで示される一価の基； ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ４ｂＥ１０−Ｆ１１は、式：ＸＬ６、Ｘ Ｌ６ａ、ＸＬ６ｂまたはＸＬ６ｃで示される二価の基； ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ６ａ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ｂ▲数式、化学式、表等があり ます▼ＸＬ６ｃ＊は、ＲまたはＳ配置のいずれかにおける不斉中心を示す；Ｇ１ ２は、不在であるかまたは式：ＸＬ５、ＸＬ５ａまたはＸＬ５ｂで示される二価 の基； ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ５▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ５ａ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ５ｂＨ１３は、不在であるかまた は式：ＸＬ５、ＸＬ５ａまたはＸＬ５ｂで示される二価の基； ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ５▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ５ａ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ５ｂＲ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３のアルキルチオ； Ｒ２は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル；Ｒ３は、 （ａ）−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、 （ｂ）−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、または（ｃ）−（ＣＨ２）４−ＣＯ２Ｈ； 存在する各Ｒ４は、同一または異なり、（ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５のアルキル； Ｒ５は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）１−または２−アダマンチル、または（ｇ）−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）３； Ｒ７は、 （ａ）水素 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、（ｅ）グアニジニル−Ｃ１−Ｃ３アルキ ル−、Ｑは、 （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−； Ｍは、 （ａ）−ＣＯ−、または （ｂ）−ＣＨ２−； アリールは、以下： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｆ）アリール、 （ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）メチルチオ、 （ｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｊ）アミノ、または （ｋ）−（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ； Ｒ６−Ｙは一緒になって、 （ａ）−ＮＲ２Ｒ６、 （ｂ）Ｎ−モルホリノ、 （ｃ）Ｎ−ピペリジル、 （ｄ）Ｎ−プロリノール、 （ｅ）Ｎ−プロリン−Ｙ−Ｒ６とすることができ；ｍは、１または２； 存在する各ｎは、独立して、包括的に０〜５の整数；ｐは、包括的に０〜２； ｑは、包括的に１〜５； （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）−ＣＯＯＲ２、 （ｊ）−ＣＯＮＨＲ２、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル−Ｎ（Ｒ４）−、（ｑ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）−Ｓ０２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２で示される０〜３個の置換基によって置換されたフェニル またはナアチル； −Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択された１〜３個のヘテロ 原子を有する５−または６−員の飽和または不飽和環；および前記いずれかの複 素環がベンゼン環に縮合し、その複素環基が、以下： （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｍ）アミノ、または （ｉｘ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで示される０〜３個の置換 基で置換されたいずれの二環式基も包含する；ただし、すべての場合において、 （１）Ｅ１０−Ｆ１１がＸＬ６ａ、およびＣ８がＸＬ２である場合、Ｂ７は存在 し、かつＭは−ＣＨ２−でなければならない；（２）Ｅ１０−Ｆ１１がＸＬ６ａ 、Ｃ８がＸＬ１、およびＡ６とＢ７の両方が不在である場合、式ＩにおけるＸは 水素以外である；（３）Ｅ１０−Ｆ１１がＸＬ６ｂ、Ｃ８がＸＬ２、Ｇ１２とＨ １３の両方が不在であり、かつＸＬ６ｂにおけるＸが水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル またはＲ５−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｂ７は存在し、かつＭは− ＣＨ２−でなければならない； （４）Ｅ１０−Ｆ１１がＸＬ６ｂ、Ｃ８がＸＬ１、Ｇ１２とＨ１５の両方が不在 であり、ＸＬ６ｂにおけるＸが水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＲ５−（ＣＨ２ ）ａ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＡ６とＢ７の両方が不在である場合、式Ｉにおけ るＸは水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＲ５−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−以外で ある；および（５）Ｅ１０−Ｆ１１がＸＬ６およびＣ８がＸＬ２である場合、Ｃ ５のＸＬ２におけるＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ５アルキルのいずれでもない］ で示されるレニン抑制ペプチド、またはそのカルボキシ−、アミノ−または他の 反応基−保護形；またはその医薬上許容される酸付加塩。 ２．Ａ６、Ｂ７、Ｇ１２およびＨ１３がすべて不在である請求項１記載のレニン 抑制ペプチド。 ３．Ｃ８がＸＬ１、ＸＬ２またはＸＬ７、Ｄ９がＸＬ３である請求項２記載のレ ニン抑制ペプチド。 ４．Ｒ４が水素、Ｒ１がイソプロピルまたはシクロヘキシル、およびＲ７がアリ ール、−Ｈｅｔまたは（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈである請求項３記載のレニン抑制ペ プチド。 ５．Ｎ■−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ スチジル−５Ｓ−アミノ−６−シクロヘキシル−３”Ｓ”，４Ｒ−ジヒドロキシ −ヘキサンニトリルである請求項４記載の化合物。 ６．Ｎ■−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ホモフェニルアラニル−Ｌ −ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−６−シクロヘキシル−３”Ｓ”，４Ｒ−ジヒドロ キシ−ヘキサンニトリルである請求項４記載の化合物。 ７．Ｎ■−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ スチジル−４Ｓ−アミノ−２”Ｓ”，３Ｒ−ジヒドロキシ−１−（イソプロピル アミノカルボニルアミノ）−５−シクロヘキシルベンタンである請求項４記載の 化合物。 ８．Ｎ■−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アェニルアラニル−Ｌ−ヒ スチジル−４Ｓ−アミノ−２”Ｓ”，３Ｒ−ジヒドロキシ−１−イソブチルオキ シカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルベンタンである請求項４記載の化合物 。 ９．Ｎ■−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ スチジル−４Ｓ−アミノ−２”Ｓ”．３Ｒ−ジヒドロキシ−１−（トリスーヒド ロキシメチルメチルアミノカルボニルアミノ）−５−シクロヘキシルベンタンで ある請求項４記載の化合物。 １０．２Ｒ−ベンジル−３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノスクシノイル−Ｌ− ヒスチジル−４Ｓ−アミノ−１−アジド−２”Ｓ”，３Ｒ−ジヒドロキシ−５− シクロヘキシルベンタンである請求項４記載の化合物。 １１．２Ｒ−ベンジル−３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノスクシノイル−Ｌ− ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−６−シクロヘキシル−３”Ｓ”，４Ｒ−ジヒドロキ シ−ヘキサンニトリルである請求項４記載の化合物。 １２．３Ｒ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１′−ナフチルメチル）− スクシノイル−Ｌ−ヒスチジル−４Ｓ−アミノ−１−アジド−２”Ｓ”，３Ｒ− ジヒドロキシ−５−シクロヘキシルベンタンである請求項４記載の化合物。 １３．３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１′−ナフチルメチル）− スクシノイル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−６−シクロヘキシル−３”Ｓ” ，４Ｒ−ジヒドロキシ−へキンニトリルである請求項４記載の化合物。 １４．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアアルキル、 （ｆ）１−または２−アダマンチル、または（ｇ）−（ＣＨ２ＯＨ）３； Ｔは、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； Ｙは、 （ａ）−Ｏ− （ｂ）−ＮＨ− （ｃ）−ＯＮＨ−を意味する］ で示される転移状態の類似挿入物。 １６．ＩＲおよびＩＳ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジ メチル−４Ｓ−シクロヘキシルメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル）−エチレンオ キシドである請求項１４記載の化合物。 １７．２−アジド−１ＲおよびＩＳ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルー ２．２−ジメチル−４Ｓ−シクロヘキシルメチル−５Ｒ−オキサゾリＺは、 （ａ）オキシラン、 （ｂ）−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ３、または（ｃ）−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ ＣＮを意、味する］で示される転移状態の類似挿入物。 １５．式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、存在する各Ｒ４は同一または異なり、（ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 ジニル）−エタノールである請求項１４記載の化合物。 １８．３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２．２−ジメチル−４Ｓ −シクロヘキシルメチル−５Ｒ−オキサゾリジニル）−３Ｒおよび３Ｓ−ヒドロ キシプロビオニトリルである請求項１４記載の化合物。 １９．エチル−３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１′−ナフチルメ チル）−スクシネートである請求項１５記載の化合物。 ２０．３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１′−ナフチルメチル）− コハク酸である請求項１５記載の化合物。