HU211531A9 - N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives - Google Patents

N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211531A9
HU211531A9 HU95P/P00426P HU9500426P HU211531A9 HU 211531 A9 HU211531 A9 HU 211531A9 HU 9500426 P HU9500426 P HU 9500426P HU 211531 A9 HU211531 A9 HU 211531A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
cyclohexylmethyl
hydroxy
dihydroxy
methylhexyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00426P
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Cates Anderson
Teddy Halmos
Grace Lorena Jung
Marc-Andre Poupart
Simoneau Bruno
Original Assignee
Bio Mega Boehringer Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bio Mega Boehringer Ingelheim filed Critical Bio Mega Boehringer Ingelheim
Publication of HU211531A9 publication Critical patent/HU211531A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

A találmány a renint gátló tulajdonságokkal rendelkező vegyületekre, a vegyületek előállítási eljárásaira, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, a vegyületek előállítására szolgáló intermedierekre és eljárásokra, valamint reninfüggő magas vérnyomás és congestiós szívelégtelenség kezelési eljárásaira vonatkozik
A renin-angiotenzin-rendszer fiziológiai szerepe a vérnyomás szabályozásában, valamint a nátrium- és a térfogati homeosztázis fenntartásában nyilvánul meg. A rendszerben történő leglényegesebb változás az angiotenzinogén polipeptid átalakulása az angiotenzin I (Al) dekapeptiddé, majd ezt követően az utóbbi hasadásával az angiotenzin Π (Ali) oklapeptid kialakulása. Az angiotenzin Π peptid potens érszűkítő és az aldoszteron-felszabadítás potenciátora. Az erőteljes vérnyomásfokozó effektusok következtében az Ali jelentős szerepet játszik a magas vérnyomásban, s ezzel összefüggésben hosszabb ideje a vérnyomás-csökkentő szerek fejlesztésének is tárgyát képezi.
Az ilyen szerek fejlesztésének egyik tárgyát az angiotenzint konvertáló enzim hatásos inhibitorainak felkutatása jelenti. Egyebek mellett az utóbbi enzim katalizálja az Al átalakulását ΑΙΙ-vé. Ez a megközelítés sikeresnek bizonyult, és már számos ilyen szer nyert gyógyászati alkalmazást a magas vérnyomás kezelésében. Egy másik megközelítés a renin specifikus inhibitorainak kutatására vonatkozik; a renin egy olyan aszpartil-proteáz, amely az angiotenzinogént ΑΙ-gyé hasítja. Tekintettel arra, hogy a renin esetén az angiotenzinogén az egyetlen ismert természetes szubsztrát, ez a megközelítés igen alkalmas lehet egy célul kitűzött, egyetlen hatásmóddal rendelkező, potenciális antihipertenzív szer felkutatására.
A fenti cél elérésére tett erőfeszítések során hoszszabb ideje igen nagy figyelmet szentelnek az olyan renin-inhibitorok megtervezésének, amelyek megfelelően utánozzák az angiotenzinogén természetes szubsztrátot. Ezeknek az erőfeszítéseknek a legtöbbje olyan analóg szubsztrátok megtervezésére irányul, amelyek a humán angiotenzinogén reninnel hasítható helyének (azaz egy Leu-Val egységnek) egy nemhasítható utánzatát (azaz az átmeneti állapot egy analógját) foglalják magukban. Ennek eredményeként a laboratóriumi kísérletek során számos potens reakció-inhibitort azonosítottak; a renin-inhibitorok vérnyomáscsökkentő és plazmarenin-aktivitást csökkentő képességéi klinikailag az utóbbi időben igazolták. A renin-inhibitorokról a közelmúltban jelent meg áttekintő összefoglalás: W. J. Greenlee, Medical Research Reviews, 10, 173, (1990). Ugyanakkor azonban az ideális renin-inhibitor előállítására irányuló kutatások során szembe találkoztak olyan nehézségekkel, amilyen az alacsony orális abszorpció, a korlátozottt biológiai hozzáférhetőség és a gyors elimináció; ezek legtöbbje a jelenleg vizsgált inhibitorok peptid jellegével áll összefüggésben. Emiatt továbbra is szükség van egy egyszerűen beadható, hatásos renin-inhibitorra.
A találmány szerinti renin-inhibitorok a renin átmeneti állapot analóg inhibitorainak osztályába tartoznak. A találmány szerinti renin-inhibiorokra az jellemző, hogy egy, a szerkezetükbe beépített N-(2-oxidált-etil)szukcinamoil-csoporttal rendelkeznek. Ez a jellemzőa vegyületek nempeptid jellegével és a vegyületek viszonylag alacsony molekulatömegével együttesen - jelentősen hozzájárul az inhibitorok stabilitásának, abszorpciójának és biológiai hozzáférhetőségének javításához. A találmány szerinti inhibitorok további jellegzetessége, hogy a reninre nézve - az egyéb aszpartilproteázokhoz viszonyítva - viszonylag nagy mértékben specifikusak.
A következő hivatkozások példaszerűen bemutatják azokat az erőfeszítéseket, amelyek a javított jellemzőkkel rendelkező renin-inhibitorok kutatásának területén az utóbbi időben történtek:
W. J Greenlee et al., 278 158. számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1988. augusztus 17-én;
A. A. Patchett et al„ 4 839 357. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1989. június 13-án;
D. J. Kempf et al., 402 646. számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1990. december 19-én;
P. D. Williams et al., 5 001 113. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1991. március 19-én;
H. Heitsch et al., 2 025 093. számú kanadai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1991. március 13-án;
W. J. Greenlee et al., 5 006 511. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1991. április 9-én;
P. D. Williams, 2 034 524. számú kanadai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1991. július 20-án;
Η. N. Weller and D. E. Ryono, 5 055 466. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1991. október 8-án; és
S. H. Rosenberg et al., 5 063 208. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1991. november 5-én.
A jelen találmány szerinti vegyületeket és a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit az (1) általános képlet mutatja be,
A-N(R‘)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (7) amelyben
A jelentése oxigénhordoző csoport, amely a következő csoportból kerül kiválasztásra:
a) HO-CH(R3)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-csoport, rövid szénláncú cikloalkil-, fenil-, benzilcsoport vagy egy olyan, helyettesítetlen, monoszubsztituált vagy diszubsztituált, öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrű (a továbbiakban: Hét csoport), amely a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmaz, és amelyben az egyes helyettesítők egymástól függetlenül a következő csoportból kerülnek kiválasztásra: rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, amino- vagy (rövid szénláncú alkil)-amino-csoport; vagy
HU 211 531 A9
b) HO-CH2CH(R4) általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-(rövid szénláncú alkil)-, fenil-(rövid szénláncú alkil)- vagy a-hidroxi-benzil-csoport;
c) HO-CR5(R6)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R5 és R6 mindegyikének jelentése rövid szénláncú al-kilcsoport; vagy
R5 és R6 azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-(rövid szénláncú cilkoalkán-diil)-, l,l-(4-hidroxi-ciklohexán-diil)- vagy l,l-(4-oxo-ciklohexán-diil)csoportot alkotnak;
d) (rövid szénláncú alkoxi)-CR5A(R6A)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R5A és R6A mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
R5A és R6A azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-(rövid szénláncú cikloalkán-diil)- csoportot alkotnak; és
e) (rövid szénláncú alkil)-C(O)CH2 általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom; a fentiekben meghatározott
a), b) vagy c) oxigénhordozó csoport; HO-Alk1CH2CH2 általános képletű csoport, amelyben Alk1 jelentése 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport; 1-8 szénatomos alkilcsoport; rövid szénláncú alkilcsoport, amelyet a következő szubsztituensek egyike egyszeresen helyettesít; rövid szénláncú cikloalkil-, fenil-, 2-(rövid szénláncú alkil)-fenil-, 2-(rövid szénláncú alkoxil)-fenil-, 2-halogén-fenil-, 4-(rövid szénláncú alkil)-fenil-, 4-(rövid szénláncú alkoxil)fenil-, 4-halogén-fenil-, 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-,
1-naftil-, 2-naftil- vagy Hét csoport, ahol Hét jelentése a fentiekben meghatározott; vagy R7R8NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben (a) R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú cikloalkil-, fenilvagy Hét csoporttal - ahol Hét jelentése a fentiekben meghatározott - egyszeresen helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b) R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R8 jelentése R9R'°N-Alk2 általános képletű csoport, amelyben
R9 és R10 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
Alk2jelentése egy olyan alkán-diil-csoport, amely egy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén két, különböző szénatomokon lévő hidrogénatomjának eltávolításával alakul ki; vagy (c) R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és R8 jelentése QC(O)(CH2)m általános képletű csoport, amelyben
Q jelentése piperidino-, morfolino-,tiomorfolino-, piperazino-, vagy 4-(rövid szénláncú alkil)-l-piperazinil-csoport, és m értéke 1 vagy 2; vagy (d) R7 és RB azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 4-(rövjd szénláncú alkil)-1-piperazinil-csoportot alkotnak;
R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú cikloalkil)-metil- vagy Het-CH2 általános képletű csoport, ahol Hét jelentése a fentiekben meghatározott; és
B egy átmeneti állapot analóg csoportot jelent, amelynek
NHCH(Rn)CH(OH)-Z általános képletében R11 jelentése rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú cikloalkilj-metil-, benzil-, (4-(rövid szénláncú alkil)-fenil]-metil-, [4-(rövid szénláncú alkoxi)-fenil]-metil- vagy (4-halogén-fenil)-metiIcsoport, és
Z jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú cikloalkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-metilcsoport, C(O)OR12 általános képletű csoport, amelyben
R12jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (2) általános képletű csoport, amelyben
R13 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R14 és R15 mindegyikének jelentése hidrogén-atom, rövid szénláncú alkil-, Kimet! 1 - 1 W-tetrazol-5-iI)-tio]-metil-csopo rt, vagy CH(OH)R16 általános képletű csoport, amelyben
R16 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy 1) az R szubsztituenst hordozó szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik, 2) amennyiben Z jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú cikloalkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-metil-csoport vagy a fentiekben meghatározott (2) általános képletű csoport, akkor az NHCHíR^jCHíOH) általános képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó aszimmetriás szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik, 3) amennyiben Z jelentése olyan C(O)OR12 általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy ha Z jelentése [(1-metil-lf/-tetrazol-5-il)-tio]metil-csoport, akkor az NHCH(R)CH(OH) általános képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó aszimmetriás szénatom (R)-konfigurációval rendelkezik, 4) amennyiben Z jelentése olyan CH(OH)R16 általános képletű csoport, amelyben R16 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport, akkor az NHCH(R)CH(OH)általános képletű csoportban és a Z csoportban a hidroxilcsoportokat hordozó aszimmetriás szénatomok - az előbbi sorrendnek megfelelően - (R)- és (S)-konfigurációval rendelkeznek, és 5) az R2 csoportot hordozó szénatom (R)-konfigurációval rendelkezik, kivéve ha R2 jelentése olyan CH2-Het általános képletű csoport, amelyben a Hét csoport a metiléncsoporthoz (CH2) kapcsolódó pontnál nitrogénatommal rendelkezik, és/vagy a Hét csoport metiléncsoporthoz (CH2) kapcsolódó pontnál lévő atom mellett kénatomot tartalmaz, és ennek a kivételnek az esetében az R2 csoportot hordozó szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik.
A találmány szerinti vegyületek és gyógvászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik egyik előnyös csoportját az olyan (1) általános képletű vegyületek alkotják, melyek képletében
A jelentése oxigénhordozó csoport, amely a következő csoportból kerül kiválasztásra;
a) HO-CH(R3)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, ciklohexil-, fenil-, benzil-, vagy Hét csoport, ahol Hét jelentése a fentiekben meghatározott;
b) HO-CH2CH(R4) általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése ciklohexil-metil-, benzil- vagy ahidroxil-benzil-csoport;
c) HO-CR5(R6)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R5 és R6 mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
R5 és R6 azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-(rövid szénláncú cikloalkán-diil)-, l,l-(4-hidroxi-ciklohexán-diil)- vagy l,l-(4-oxo-ciklohexán-diil)csoportot alkotnak;
d) (rövid szénláncú alkoxi)-CR5A(R6A)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R5A és R6a mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
R5A és R6A azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, l,l-(rövid szénláncú cikloalkán-diil)-csoportot alkotnak; és
e) (rövid szénláncú alkil)-C(O)CH2 általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom; a fentiekben meghatározott a), b) vagy c) oxigénhordozó csoport; HO-Alk1CH2CH2 általános képletű csoport, amelyben Alk1 jelentése a fentiekben meghatározott; 1-8 szénatomos alkilcsoport; rövid szénláncú alkilcsoport, amelyet a következő szubsztituensek egyike egyszeresen helyettesít: rövid szénláncú cikloalkál-, fenil-, 2-metil-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-, 1-naftil- vagy Hét csoport, ahol Hét jelentése a fentiekben meghatározott; vagy R7R8NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben (a) R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenil-, 2-naftil- vagy Hét csoporttal - ahol Hét jelentése a fentiekben meghatározott - egyszeresen helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b) R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R8 jelentése R9R1ON-Alk2 általános képletű csoport, amelyben
R9 és R10 mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
Alk2 jelentése a fenüekben meghatározott; vagy (c) R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
R8 jelentése 2-morfolino-2-oxo-etil-, 3-morfolino3-oxo-propil- vagy 3-(4-metil-l-piperazinil)-3oxo-propil-csoport; vagy (d) R7 és R8 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 4-(rövid szénláncú alkil)-1 -piperazinil-csoportot alkotnak;
R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú cikloalkil)-metil-, l//-imidazol-2-il-metil-, 1 W-imidazol -4-il-metil -, (1 -metil-1 H-imidazol -4il)-metil-, 2-tienil-metil-, 2-oxazolil-metil-, 4-oxazolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 4-tiazolil-metil-, (2metil-4-tiazolil)-metil-, (2-amino-4-tiazolil)-metil-, [2-(metil-amino)-4-tiazolil]-metil-, 2-piridil-metilvagy 3- piridil-metil-csoport; és
B jelentése a legutóbbi esetben meghatározott; azzal a megkötéssel, hogy amennyiben A jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-CR5A(R6A)CH2 általános képletű oxigénhordozó csoport - amelynek képletében R5A és R6A jelentése a fentiekben meghatározott -, akkor R1 jelentése olyan R7R8NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelynek képletében R7 és R8 jelentése a legutóbbi esetben meghatározott.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik egy még előnyösebb csoportját az olyan (1) általános képletű vegyületek alkotják, amelyek képletében
A jelentése 2-hidroxi-etil-, (/?)- vagy (5)-2-hidroxipropil-, (R)- vagy (S)-2-ciklohexil-2-hidroxi-etil-, (R) vagy (5)-2-ciklohexil-2-hidroxi-etil-, (R)- vagy (R,,S)-2-hidroxi-2-fenil-etil-, (R)- vagy (5)-2-ciklohexil-l-(hidroxi-metil)-etil-, (R)- vagy (5)-( 1-hidroxi-metil)-2-fenil-etil-, (15,25)-2-hidroxi-l-(hidroximetil)-2-fenil-etil-, 2-hidroxi-2-(2-piridil)-etil-csoport; HO-CR5(R6)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R5 és R6 mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
R5 és R6 azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-ciklopentán-diil-, 1,1ciklohexán-diil-, 1,1-cikloheptán-diil-, 1,1-ciklooktán-diil-, l,l-(4-oxo-ciklohexán-diil)- vagy l,l-(4-hidroxi-ciklohexán-diil)-csoportot alkotnak;
HU 211 531 A9 (rövid szénláncú alkoxi )-CR5A(R6A)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R5A és R6A mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkikcsoport, vagy
R5A és R6A azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-ciklopentán-diil-,
1.1- ciklohexán-diil-, 1,1-cikloheptán-diil- vagy 1,1 -ciklooktán-diil-csoportot alkotnak;
2-oxo-propil-, 2-oxo-butil- vagy 3-metil-2-oxo-butil-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom; HO-CH(R3)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
HO-CR5(R6)CH2 általános képletű csoport, amelyben
R5 és R6 azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-ciklohexán-diil- vagy
1.1- cikloheptán-diil-csoportot alkotnak;
3-hidroxi-propil-; metil-; etil-; propil-; 2-metilpropil-; 2-etil-butil-; 1 -propil-butil-; 2-propilpentil-; ciklopropil-metil-; ciklopentil-metil-; ciklohexil-metil-; cikloheptil-metil-; ciklooktilmetil-; benzil-; 2-fenil-etil-; 3-fenil-propil-; [3,4(melilén-dioxi)-fenil]-metil-; 1- naftil-metil-; 2pirrolil-metil-; lH-imidazol-2-il-metil-; l//-imidazol-4-il-metil-; 2-furil-metil-; (2-metil-fenil)metil-; 2-tienil-metil-; 2-oxazolil-metil-; 2-tiazolil-metil-; 4-tiazolil-metil-; (2-amino-4-tiazolil)metil-; (4-amino-2-tiazolil)-metil-; 2-piridil-metil-; 3-piridil-metil-; 4-piridil-metil-; vagy
R7R8NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése metil- vagy etilcsoport, és R8 jelentése metil-, etil-, 2-(dimetil-amino)-etil-, 2(dietil-amino)-etil-csoport vagy Het-(CH2)n általános képletű csoport, amelyben Hét jelentése 2-pirrolil-, 2-furil-, 2-tienil-, \Himidazol-2-il-, l//-imidazol-4-il-, 2-izoxazolil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, morfolino-, 4-metil-l-piperazinil- vagy 2-pirimidinil-csoport, és n értéke 1 vagy 2; vagy R7 jelentése metilcsoport, és R8 jelentése 3-morfolino-3-oxo-propil- vagy 3-(4metil-1 -piperazinil)-3-oxo-propil-csoport; vagy R7 és R8 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, morfolino- vagy 4-metil-l-piperazinil-csoportot alkotnak;
R2 jelentése propil-, 2-metil-propil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, lí/-rmidazol-2il-metil-, 1 W-imidazol-4-il-metil-, (1 -metil-l//-imidazol-4-il)-metil-, 2-tienil-metil-, 2-oxazolil-metil-, 4oxazolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 4-tiazolil-meúl-, (2metil-4-tiazolil)-metil-, [2-(metil-amino)-4-tiazolil]metil- vagy 3-piridil-metil-csoport; és
B jelentése [l(5)-(2-metil-propil)-2(5)-hidroxi-5-metil-hexil]-amino-, [ 1 (S)-(ciklohexil-metiI)-2(S)-hidroxi-5-metil-hexil]-amino-, (l(5)-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2(5)-hidroxi-5-metil-hexil}-amino-, [l(5)-(ciklohexil-metil)-2(5)-hidroxi-4-metiI-pentil]-amino-, [l(5)-(ciklohexil-metil)-2(5)-hidroxi(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [l-(5)-(2-metil-propil)-2(/?),3(5)-dihidroxi-5-metil-hexil]-amino-, [ 1 (5)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(5)-dihidroxi-5-metil-hexil]-amino-, {l(S)-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2(/?),3(5)-dihidroxi-5-metil-hexil}-amino-, [1(5)-(2metil-propil)-2(R),3(5)-dihidroxi-(3-ciklopropilpropil)]-amino-, [ 1 (5)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(5)dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [1(5)(benziI)-2(/?),3(5)-dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, {l(5)-[(4-metoxi-fenilÉmetil]2(R),3(5)-dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [l(5)-(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-3-(l-metiletoxi)-3-oxo-propil]-amino-, [l(5)-(ciklohexil-metil)-2(5)-hidroxi-2-(l,5,5-trimelil-2-oxo-pirrolidin3(5)-il)-etil]-amino- vagy {l(5)-(ciklohexil-metil)2(R)-hidroxi-3-[( 1 -metil-1 W-tetrazol-5-il)-tio]-propil }-amino-csoport.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik legelőnyösebb csoportját az olyan (1) általános képletű vegyületek alkotják, amelyek képletében
A jelentése 2-hidroxi-etil-, (Λ> vagy (5)-2-hidroxipropil-, (R)- vagy (5)-2-ciklohexil-2-hidroxi-etil-, (R)-2-hidroxi-2-fenil-etil-, (5)-(1-hidroxi-metil)-2fenil-etil-, (lS,2S)-2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-2fenil-etil-, 2-hidroxi-2-metil-propiI-, (1-hidroxiciklohexil)-metil-, (l-hidroxi-cikloheptil)-metil-, (1 -hidroxi-ciklooktil)-metil-, (1 -metoxi-ciklopentil)-metil-, (l-metoxi-ciklohexil)-metil-, (1-metoxicikloheptil)-metil- vagy (l-metoxi-ciklooktil)-metil-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, 2-metil-propil-, 2-etil-butil-, 1-propil-butil-, 2-propilpentil-, 2-hidroxi-etil-, ciklopropil-etil-, ciklopentilmetil-, ciklohexil-metil-, cikloheptil-metil-, ciklooktil-metil-, benzil-, [(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-metil-, l//-imidazol-2-il-metil-, 2-furil-metil-, (2-metil-fenil)-metil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4piridil-metil-, 2-(2-piridil)-etil-, 2-(dimetil-amino2-oxo-etil-, 2- {metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino} -2oxo-etil- vagy 2-{metil-[2-(3-piridiI)-etil]-amino}2-oxo-etil-c söpört;
R2 jelentése propil-, ciklopropil-metil-, l//-imidazol4-il-metil-, (l-metil-l//-imidazol-4-il)-metil-, 2-tienil-metil-, 2-oxazolil-metil-, 4-oxazolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 4-tiazolil-metil-, (2-metil-4-tiazolil)metil- vagy (2-amino-4-tiazolil)-melil-csoport; és
B jelentése [l(5)-(ciklohexil-metil)-2(5)-hidroxi-4metil-pentil]-amino-, [ l(5)-(ciklohexil-metil)-2(5)hidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [1 (5)-(ciklohexil-metil)-2-(R),3(5)-dihidroxi-5-metil-hexil]amino-, [l(5)-(2-metil-propil)-2(R),3(5)-dihidroxi(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [ 1 (5)-(cíklohexilmetil)-2(R)-hidroxi-3-(izopropoxi)-3-oxo-propil]amino- vagy [1 (5)-(ciklohexil-metil)-2(5)-hidroxi2-( 1,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3(5)-il)-etil]-amino-csoport.
HU 211 531 A9
A jelen találmány oltalmi körébe tartozik egy olyan, renin-dependens magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény is, amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag mellett egy (1) általános képletű vegyületet tartalmaz, illetve egy (1) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza.
A találmány magában foglal egy eljárást emlősben előforduló renin-dependens magas vérnyomás és congestiós szívelégtelenség kezelésére, amelynek során a betegnek az (1) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának vérnyomás-csökkentő hatású mennyiségét adjuk be.
Az alábbiakban ismertetjük az (1) általános képletű vegyületek előállítási eljárásait.
Azokban az esetekben, ahol egy csoport - például az (1) általános képletű vegyületben lévő R1 csoport konfigurációjának megjelölésére (R) vagy (S) jelzést alkalmazunk, a jelölés megválasztását a vegyület egészével, nem pedig önmagában a csoporttal kapcsolatban végezzük.
A leírásban alkalmazott „Alk1” jelölés egy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogén két hidrogénatomjának eltávolításával kialakuló, két vegyértékű alkán-diil-csoportra vonatkozik; ebbe a csoportba tartoznak például a következők: -(CH2)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2- és -CH2CH(C2H5)- képletű csoport.
A leírásban alkalmazott „Alk2” jelölés egy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogén két, különböző szénatomokon lévő hidrogénatomjának eltávolításával kialakuló, két vegyértékű alkán-diil csoportra vonatkozik; ebbe a csoportba tartoznak például a következők: -CH2CH2-, CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2- és -(CH2)6-képletű csoport.
A „rövid szénláncú alkilcsoport” - önmagában vagy más csoporttal kombinálva alkalmazott - kifejezés 1-4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot és 3-4 szénatomot tartalmazó, elágazó láncú alkilcsoportot jelöl, amely magában foglalja például a következőket: metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, és terc-butil-csoport.
Az „1-8 szénatomos alkilcsoport” kifejezés 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelöl, amilyenek például a következők: etil-, butil-, 1-meiil-propiI-, 2-metil-propil-, 1-etil-propil-, 2-etil-butil-, 2-propil-pentil-csoport stb.
A „rövid szénláncú cikloalkilcsoport” kifejezés önmagában vagy egy másik csoporttal kombinálva 3-10 szénatomot tartalmazó, telített, gyűrűs szénhidrogéncsoportokat jelöl, amilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és a ciklooktilcsopoit.
Az „1,1-(rövid szénláncú cikloalkán-diil)-csoport” kifejezés egy olyan, 3-10 szénatomot tartalmazó, két vegyértékű cikloalkilcsoportot jelent, amely egy megfelelő, telített ciklusos szénhidrogén ugyanazon szénatomján lévő két hidrogénatom eltávolításával alakul ki; ebbe a kategóriába tartoznak például a következők: 1,1-ciklopentán-diil-, 1,1-ciklohexán-diil-, 1,1-cikloheptán-diil- és 1,1-ciklooktán-diil-csoport.
A „rövid szénláncú alkoxicsoport” - önmagában vagy más csoporttal kombinálva alkalmazott - kifejezés 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkoxicsoportot és 3-4 szénatomot tartalmazó, elágazó láncú alkoxicsoportot jelöl, amely magában foglalja például a következőket: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- és 1,1-dimetil-etoxi-csoport. Az utóbbi csoport gyakrabban alkalmazott neve: íerc-butoxi-csoport.
A „halogénatom” elnevezés a bróm-, klór-, fluor-, vagy jódatom valamelyikét jelöli.
A „Hét” rövidítés egy olyan, egy vegyértékű csoportot jelöl, amely egy telített vagy telítetlen, a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom közül kiválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos vegyület egyik hidrogénatomjának eltávolításával alakítható ki. Adott esetben a heterociklusos vegyület egy vagy két helyettesítőt, például rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot, amino- vagy (rövid szénláncú alkil)-amino-csoportot is hordozhat. Az alkalmas, adott esetben helyettesített heterociklusos vegyületek közé tartoznak például a következők: pirrolidin, tetrahidrofurán, tiazolidin, pírról, l//-imidazol, 1-metil-l//imidazol, pirazol, furán, tiofén, 3-metil-tiofén, oxazol, izoxazol, tiazol, 2-metil-tiazol, 2-amino-tiazol, 2-(metil-amino)-tiazol, piperidin, 1-metil-piperazin, 1,4-dioxán, morfolin, piridin, pirimidin, és 2,4-dimetil-pirimidin.
Az „α-hidroxi-benzil-csoport” kifejezés egy olyan benzilcsoportot jelöl, amely a metiléncsoportján egy hidroxicsopoit szubsztituenst hordoz. A csoport a PhCH(OH) képlettel jellemezhető.
A „kapcsolószer” kifejezés egy olyan szert jelent, amely alkalmas egy vegyület karboxicsoportjának és egy másik vegyület szabad aminocsoportjának vízkilépés közben történő összekapcsolására, amelynek eredményeként a reaktánsok között egy amidkötés alakul ki. Az ilyen szerek a karboxiesoport aktiválásával felgyorsítják vagy elősegítik a vízkilépés közbeni kapcsolódást. Az ilyen típusú kapcsolószerek és aktivált csoportok részletes ismertetése megtalálható a peptidkémia általános kézikönyveiben; például: E. Schröder and K. L. Lübke, „The Peptides”, Vol. 1, Academic Press, New York, N.Y., 1965, pp 2-128, valamint „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, E. Grass et al., Eds., Academic Press, New York, N.Y., USA, 19791987, Volumes 1 to 9. Az alkalmas kapcsolószerek példái közé tartozik az l,l’-karbonil-diimidazol vagy az N,/V’-diciklohexil-karbodiimid. További példa lehet az Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében alkalmazott l-hidroxi-benzotriazol vagy azN-etil-V-[(3-dimetil-amino)-propil]-karbodiimid. Igen praktikus és jól felhasználható kapcsolószer a kereskedelmi forgalomban beszerezhető (benzotriazol-l-il-oxi)-trisz(dimetil6
HU 211 531 A9 amino)-foszfónium-hexafluorofoszfát, amelyet alkalmazhatunk önmagában vagy 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében. Ugyancsak nagyon praktikus és jól alkalmazható kapcsolószer a szintén kereskedelmi forgalomban beszerezhető 2-(lí/-benzotriazol-l-il)/V./V./V'.A’-tetrametil-urónium-tetrafluoroborát.
A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag” kifejezés egy nemtoxikus, általában inért, a hatóanyag számára szolgáló kiegészítőanyagot jelent, amelynek nincs hátrányos hatása az aktív komponensre.
A „hatásos mennyiség” kifejezés az (1) általános képletű vegyületnek egy olyan, előre meghatározott mennyiségét jelenti, amely egy emlősnek történő beadáskor megfelelő mértékben csökkenti a vérnyomást.
Az (1) általános képletű vegyületeket általában a felhasznált reaktánsok számára közismerten alkalmas reakciókörülmények alkalmazásával, ismert eljárások szerint állítjuk elő. Az eljárások leírása megtalálható az alapvető kézikönyvekben; például: „Annual Reports In Organic Synthesis - 1990”, K. Tumbull et al., Eds, Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA, 1991 (és a megelőző éves közlemények); „Vogel’s Textbook Of Practical Organic Chemistry”, B. S. Fumiss et al., Eds, Longman Group Limited, Essex, UK, 1986; valamint „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, E. Grass et al., Eds, Academic Press, New York, N.Y., USA, 1979-1987, Volumes I to9.
Mivel az (1) általános képletű vegyületek kél amidkötést tartalmaznak, a vegyületek előállításának egy kényelmes és praktikus megközelítése a megfelelő fragmentumok, azaz az amidkötés kialakítására szolgáló prekurzorok lépésenkénti kapcsolásán alapul.
Ha az egyik fragmentum szabad aminocsoportját egy másik fragmentum szabad karboxicsoportjával reagáltatva kapcsoljuk a fragmentumokat, az ilyen kapcsolási eljárás szokásos jellemzője, hogy amennyiben jelen vannak - a fragmentumokon lévő konkuráló helyeket levédjük. A védést olyan, ismert védőcsoportok alkalmazásával biztosítjuk, amelyek egyrészt megakadályozzák a kapcsolási lépés ideje alatt a konkurens helyen fellépő kémiai reakciókat, másrészt - a kívánt tennék kialakításához - a kapcsolás befejeződése után eltávolíthatók. A védőcsoportokat és a védőcsoportok eltávolítására szolgáló szereket a hagyományos gyakorlat alapján választjuk meg. A védőcsoportok és a vésőcsoportok eltávolítására szolgáló ágensek részletes ismertetése megtalálható például a következő szakkönyvekben: J. W. Greene and P. G. M. Wuts, „Protective Groups In Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y..USA, 1991.
Részletesebben, az (1) általános képletű vegyületeknek a megfelelő fragmentumok (reaktánsok) - amelyekben az adott esetben jelen lévő konkurens helyek alkalmas védőcsoportokkal védve vannak - lépésenkénti kapcsolását magában foglaló előállítási eljárás során (a) egy (2) általános képletű monovédett dikarbonsavat
W'-C(O)CH2CH(R2)C(O)OH (2)
- amelynek képletében W1 jelentése karboxivédő csoport, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott egy H-B általános képletű aminnal - amelynek képletében B jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk, és így egy megfelelő, (3) általános képletű, védett savamidot
W'-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (3)
- amelynek képletében W1, R2, és B jelentése a fentiekben meghatározott - nyerünk;
(b) az utóbbi vegyületet egy védőcsoport-eltávolító szerrel reagáltatjuk, és így egy megfelelő, (4) általános képletű savamidot
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (4)
- amelynek képletében R2 és B jelentése a fentiekben meghatározott - kapunk;
(c) az utóbbi savamidot egy ANH(R’) általános képletű aminnal - amelynek képletében A és R1 jelentése a fentiekben meghatározott - kapcsoljuk;
és kívánt esetben a közvetlen terméken lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet nyeljük.
Alternatív módon az (1) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy analóg eljárás útján is, amelynek során (d) egy ANH(R') általános képletű amint - amelynek képletében A és R1 jelentése a fentiekben meghatározott - egy (5) általános képletű monovédett dikarbonsavval
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (5)
- amelynek képletében R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és W2 jelentése karboxivédő csoport reagáltatunk és így egy megfelelő, (6) általános képletű, védett savamidot
A-N(R')C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (ő)
- amelynek képletében A, R1, R2 és W2 jelentése a fentiekben meghatározott - nyerünk;
(e) az utóbbi vegyületet egy védőcsoport-eltávolító szerrel reagáltatjuk, és így egy megfelelő, (7) általános képletű savamidot
A-N(R')C(O)CH2CH(R2)C(O)-OH (7)
- amelynek képletében A, R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - kapunk; és (f) az utóbbi savamidot egy H-B általános képletű aminnal - amelynek képletében B jelentése a fentiekben meghatározott - kapcsoljuk;
és kívánt esetben a közvetlen terméken lévő, a konkuráló reaktív helyeknek az eljárás ideje alatti védésére alkalmazott védőcsoportokat eltávolítjuk, és így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet nyerjük.
Az előbbi (2)-(7) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megjegyzendő, hogy a B és R2 csoportok sztereokémiájára vonatkozó, a korábbiakban meghatározott megkötések kiterjednek ezeknek a vegyületeknek a megfelelő szénatomjaira is.
Az előbbi eljárások esetén alkalmazható karboxivédő csoportok magukban foglalják például a fenil-metoxi- (benzil-oxi-), a (4-nitro-fenil)-metoxi-, a 9-fluorenil-metoxi- és a rerc-butoxi-csoportot. Megjegyzendő,
HU 211 531 A9 hogy a (2) és (5) általános képletű monovédett dikarbonsavak - későbbiekben ismertetett - előállítása során karboxivédő csoportként egy Evans-féle királis segédanyag alkalmazásával nyerhető 4-(helyettesített)-2oxazolidinon-csoportot is felhasználhatunk. 5
A szükséges, (2) és (5) általános képletű kiindulási anyagokat a kívánt sztereokémia kialakításához megtervezett eljárások segítségével állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállítására szolgáló egyszerű és praktikus eljárások magukban foglalják a következő szak10 irodalmi helyeken ismertetett, Evans-féle sztereoszelektív alkilezési módszer alkalmazását: D. A. Evans et ai, J. Amer. Chem. Soc., 103, 2127 (1981), valamint J. Am. Chem. Soc., 104, 1737 (1982). A (2) általános képletű védett karbonsav előállítására vonatkozó eljárást mutatunk be a következő reakcióvázlatban; a képletekben R2 jelentése a fentiekben meghatározott, a karboxivédő csoport W1 jelentése ferc-butoxi- vagy benziloxi-csoport, és U jelentése izopropil- vagy benzi le söpört.
A (8) általános képletű királis amidot íerc-butil-öbróm-acetáttal vagy benzil-a-bróm-acetáttal alkilezzük, és így a (9) általános képletű védett imidet nyerjük. Az utóbbi vegyületet ezt követően lítium-hidroxid/hidrogén-peroxid reagenssel reagáltatjuk, amelynek eredményeként az olyan, (2) általános képletű monovédett dikarbonsavat kapjuk, amelynek képletében R2 és W1 jelentése a legutóbbi esetben meghatározott.
A (8) királis amidot az Evans-féle királis segédanyag, az (5)-4-izopropil-2-oxazolidinon vagy (5)-4(benzil)-2-oxazolidinon acilezésével állíthatjuk elő, amelynek során acilezőszerként a megfelelő R2CH2COOH általános képletű savat vagy egy olyan sav prekurzort alkalmazunk, amely képes a (9) általános képletű királis imiddé átalakulni.
Az (5) általános képletű, monovédelt dikarbonsavak előállítására egy analóg eljárást alkalmazhatunk.
Az egyik ilyen egyszerű és praktikus eljárást például úgy valósítjuk meg, hogy az előbbiekben említett (9) általános képletű védett aminból egyszerűen eltávolítjuk a W1 karboxivédő csoportot, miáltal a kívánt, (5) általános képletű, monovédett dikarbonsavat nyerjük. Ebben az esetben a királis segédanyag, azaz az A-(helyettesített)-4(5)-izopropil-2-oxazolidinon a W2 karboxivédő csoportként új szerepet tölt be.
Az alábbi példákban részleteiben is bemutatjuk a (2) és (5) általános képletű, monovédelt dikarbonsavak előállítására szolgáló eljárásokat.
Az ANH(R*) általános képletű aminok közé tartoznak a következők: a) amino-etanolok, azaz az olyan ANH(R’) általános képletű aminok, amelyek képletében A jelentése HO-CH(R3)CH2, HO-CH2CH(R4) és HO-CR5(R6)CH2 általános képletű, oxigénhordozó csoport, amelyekben R3, R4, R5 és R6 jelentése a fentiekben meghatározott; és R1 jelentése a fentiekben meghatározott, b) ANH(R’) általános képletű (alkoxi-alkil)-aminok, amelyek képletében A jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-CR5A(R6A)CH2 általános képletű, oxigénhordozó csoport, amelyben R5A és R6A jelentése a fentiekben meghatározott; és R1 jelentése a fentiekben meghatározott, valamint c) amino-ketonok, azaz olyan ANH(R')általános képletű aminok, amelyek képletében A jelentése (rövid szénláncú alkil)— C(O)CH2 általános képletű csoport; és R1 jelentése a fentiekben meghatározott.
A fentiekben említett amino-etanolok ismertek, illetve a β-amino-alkoholok szintézisére szolgáló standard módszerek segítségével előállíthatók. Ilyen standard eljárás például az epoxidok aminolízise [lásd például: L. E. Overman and L. A. Flippin, Tetrahedron Letters, 22, 195 (1981), valamint M. Chini et ai, Tetrahedron Letters, 31, 4661 (1990)] vagy a reduktív aminálás (lásd például: S. G. Wilkinson in „Comprehensive Organic Chemistry, D. Barton and W. D. Ollis, Eds, Pergamon Press, Oxford, UK, Vol. 2, pp 3-11, 1979) Az ANH(R’) általános képletű különféle aminok jellegzetes előállításait a példákban ismertetjük.
A fentiekben említett (alkoxi-alkil)-aminokat a P-(alkoxi-alkil)-aminok szintézisére szolgáló ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő; ilyen módszer például ez előbbiekben említett β-amino-alkoholok vagy ezek megfelelő aminovédett származékainak [például íerr-butoxikarbonil- (Boc) származékainak] az 0-alkilézise.
Az (alkoxi-alkil)-aminok figyelemre méltó csoportját alkotják az olyan, (rövid szénláncú alkoxi)CR5AR6ACH2N(R')H általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5A és R6A jelentése a fentiekben meghatározott. Ezek a vegyületek azért különösen figyelemre méltóak, mert a találmány szerinti eljárások útján átalakíthatók az (1) általános képletű vegyületek egy olyan, előnyös csoportjává, amelyek képletében A jelentése a fentiekben meghatározott (rövid szénláncú alkoxi)-CR5AR6ACH2 általános képletű csoport, és R1 jelentése a fentiekben meghatározott R7R8NC(O)CH2 általános képletű csoport, továbbá R2 és B jelentése a fentiekben meghatározott. Egy, az (alkoxi-alkil)-aminok ezen csoportjának előállítására szolgáló praktikus eljárás szerint a (rövid szénláncú alkoxi)CR5AR6ACH2NH2 általános képletű β-alkoxi-amint amelynek képletében R5A és R6A jelentése a fentiekben
HU 211 531 A9 meghatározott - benzil-bróm-acetáttal kondenzáltatjuk, a kondenzációs termék ezt követően előállított Boc -származékát hidrolizáljuk, és így a megfelelő savat [azaz a (rövid szénláncú alkoxi)CR5AR6ACH2N(Boc)CH2C(O)OH általános képletű vegyületet] nyerjük, majd ezt követően az utóbbi savat a megfelelő, R7R8NH általános képletű aminnal amelynek képletében R7 és R8 jelentése a fentiekben meghatározott - kapcsoljuk, és a Boc-védőcsoport eltávolítását követően a kívánt (alkoxi-alkil)-amint kapjuk. Az (alkoxi-alkil)-aminok ezen csoportjának előállítására vonatkozó, az előbbiekben ismertetett eljárást részleteiben a későbbi 1K. Példában mutatjuk be.
A fentiekben említett amino-ketonok ugyancsak ismertek, illetve standard módszerek segítségével előállíthatók. Például a megfelelő, (O)CHN(rerc-butil-oxikarbonilJR1 általános képletű, Boc-védett acetaldehidszármazékot a megfelelő, A-Mg-X általános képletű Grignard-reagenssel - amelyben A jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és X jelentése bróm- vagy klóratom - reagál lathatjuk, és így a kívánt amino-keton megfelelő szekunder alkoholját állíthatjuk elő. A szekunder alkohol ezt követő oxidációja az amino-ketont eredményezi. Egy ilyen amino-keton jellegzetes előállítását részleteiben a későbbi IL. Példában ismertetjük.
A H-B általános képletű aminok - amelyek képletében B jelentése a fentiekben meghatározott - ismertek; ezeknek a vegyületeknek a leírása például a következő szabadalmi és szakirodalmi dokumentumokban található meg: Nakano el al., 281 316. számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1988. szeptember 7én; J. R. Luly et al., 4,845,079. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1989. július 4-én; B. Quirico el al., 332 008. számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1989. szeptember 13án; K. Hemmi et al., 4,963,530. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, megadva 1990. október 16-án; P. D. Williams et al., J. Med. Chem., 34, 887 (1991); valamint F. Matsuda et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 65, 360(1992).
Abban az esetben, ahol egy (1) általános képletű vegyület egy olyan csoporttal rendelkezik, amely csoport bázisként funkcionál, a vegyületet előállíthatjuk egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só formájában is. Az ilyen sók példái közé tartoznak azok, amelyeket szerves savakkal, például ecetsavval, tejsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, szalicilsavval, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval, továbbá polimer savakkal, például csersavval vagy (karboxi-metil)cellulózzal alakítunk ki, illetve azok a sók is ebbe a körbe tartoznak, amelyek előállításában szervetlen savakat, például hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot, vagy kénsavat, illetve foszforsavat használunk fel. Kívánt esetben egy adott savaddíciós sót átalakíthatunk egy másik savaddíciós sóvá, például egy nemtoxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá, amelynek során a következő szakirodalmi helyen ismertetett módszert követve, az átalakítandó sót a megfelelő ioncserélő gyantával kezeljük: R. A. Boissonnas et al., Helv. Chim. Acta, 43. 1849(1960).
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói biológiailag általában tökéletesen azonos értékűek az eredeti peptidekkel.
Biológiai vonatkozások
Az (1) általános képletű vegyületek képesek a renin aktivitásának gátlására. A vegyületek renint gátló aktivitását és enzimspecifitását standard farmakológiai teszlek útján igazolhatjuk; a tesztek ismertetése megtalálható például a következő helyen: J. R. Luly et al., Biochem. Biophys. Rés. Comm., 143, 44 (1987).
A vegyületek esetén a renint gátló aktivitást in vitro a plazmarenin-vizsgálattal demonstráltuk (lásd az alábbi 6. Példát).
A renin inhibitorok in vitro aktivitásának bemutatására a főemlősök (például a selyemmajmok, a makakómajmok és a babuinek) jelentik az előnyös fajokat, tekintettel arra, hogy a főemlősök reninjének és a humán reninnek a szekvenciája lényegében homológ. Ebben a kísérletben a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatást mutattak, amikor a vegyületeket intravénás úton vagy orálisan olyan, nátriumban szegény táplálékon tartott (sodium-depleted) makakómajmoknak adtuk be, amelyeket 18 órával korábban az endogén reninszekréció stimulálása érdekében furosemide (2,5 mg/kg) intramuszkuláris injekciójával előkezeltünk.
A fentiek alapján a vegyületek az emlősökben, köztük a humán szervezetekben, főemlősökben, lovakban és kutyákban fellépő, reninnel kapcsolatos magas vérnyomás diagnosztizálására, megelőzésére és kezelésére javallottak. A vegyületek ugyanakkor felhasználhatók az emlősökben, köztük a humán szervezetekben, főemlősökben, lovakban és kutyákban előforduló congestiós szívelégtelenség kezelésére is. Az utóbbi cél vagy indikáció esetén a vegyületeket egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagból álló vivőanyagba foglalva orális vagy parenterális úton adhatjuk be, ahol az összetevők részarányát a vegyületek oldékonyságának és kémiai jellegének, a választott beadási módnak és a standard biológiai gyakorlatnak a figyelembevételével határozzuk meg. Az orális úton végzett beadás esetén a vegyületet dózisegység-formákká, például olyan kapszulákká vagy tablettákká formálhatjuk, amelyek mindegyike egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóban a hatóanyag előre meghatározott, körülbelül 25 mg és körülbelül 250 mg közötti mennyiségéi tartalmazza.
Parenterális beadás esetén az (1) általános képletű vegyületet intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció útján, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal vagy hordozóanyagokkal készült készítmények formájában adhatjuk be. Injekcióval történő beadás esetén a vegyületet egy steril, vizes vivőanyaggal készült oldat formájában alkalmazzuk, amely oldat más oldott anyagokat, például puffereket vagy konzerválószereket, továbbá az oldat izotóniássá tételéhez elegendő mennyiségben gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat vagy glükózt is tartalmazhat.
A fentiekben említett készítmények számára alkalmas vivőanyagok vagy hordozóanyagok megtalálhatók
HU 211 531 A9 a szokásos gyógyszerészeti kézikönyvekben, például a következő helyen: „Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18th ed, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990.
A vegyület dózisának nagysága függ a beadási módtól és az adott, egyedi vegyülettől. Emellett a dózis nagyságát befolyásolja a kezelés alatt álló egyedi befogadószervezet is. A kezelést általában a vegyület optimális dózisánál lényegesen kisebb dózisokkal kezdjük. Ezt követően a dózist kis lépésenként az adott körülmények között megvalósítható optimális hatás eléréséig növeljük. Általában a vegyületet legelőnyösebben olyan koncentráció mellett adjuk be, amely anélkül csökkenti a vérnyomást, hogy emellett bármilyen káros vagy ánalmas mellékhatás lépne fel.
Orális beadás esetén a vegyületet naponként és testtömeg-kilogrammonként 1,0 mg és 50 mg közötti mennyiségben adjuk be; előnyösen ez a mennyiség naponként és testtömeg-kilogrammonként 1,0 mg és 30 mg közötti értékű.
Szisztémás beadás esetén az (1) általános képletű vegyületet naponként és testtömeg-kilogrammonként 0,1 mg és 5,0 mg közötti mennyiségben alkalmazzuk, ugyanakkor a fenti változatok is előfordulnak. A hatékony eredmény elérése érdekében legelőnyösebb naponként és testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,1 mg és 1,0 mg között dózismennyiséget használunk.
A találmány további ismertetését az alábbi példák segítségével mutatjuk be. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fok (’C) egységben adjuk meg. Az oldatok százalékos vagy arányokban megadott összetétele ettől eltérő vonatkoztatási alap hiányában - térfogatszázalékra, illetve térfogatarányra vonatkozik. A magmágneses rezonanciaspektrumokat Bruker 200 MHz vagy 400 MHz spektrométeren vettük fel (a 400 MHz-es spektrumok esetén erre külön utalunk a spektrum bevezető részében); a kémiai eltolódásokat (δ) ppm (parts per millión) egységben adjuk meg. Az optikai forgatóképességek esetén a koncentrációkat a vegyületnek a 100 ml oldatban lévő, grammokban kifejezett mennyiségeként definiáljuk. A példákban alkalmazott rövidítések vagy szimbólumok jelentése a következő: Boc: íerc-butoxi-karbonil-csoport; BOP PF6: (benzotriazol-l-il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfóni um-hexafluorofoszfát; CH2C12: metilén-diklorid; DMAP: 4-(dimetil-amino)-piridin; DIPEA: diizopropil-etil-amin; DMF: .V.N-dimetil-formamid; EtOH: etanol; EtOAc: etil-acetát; Et2O: dietil-éter; FAB/MS: gyorsatombombázásos tömegspektrometria; MeOH: metanol; TEA: trifluor-ecetsav; THF: tetrahidrofurán; tlc: vékonyréteg-kromatográfia.
1. Példa
A jellegzetes amino-etanol intermedierek előállítása
4. l-l(Ciklohexi!-metil)-amino]-2-metil-2-propanol
Izobutilén-oxid (0,2 g, 2,77 mmol) vízmentes acetonitrillel (2 ml) készült oldatához lítium-perklorátot (0,29 g,2,77 mmol) adtunk. Amikor az összes szilárd anyag feloldódott, (ciklohexil-metil)-amint (0,33 ml, 2,77 mmol) adtunk az oldathoz. A keveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten (20-22 ’C) kevertettük, ezt követően meghígítottuk dietil-éterrel (25 ml), egy alkalommal telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítva a kívánt amino-etanol-származékot nyertük (385 mg, 75%); ’H-NMR (CDClj) δ 2,51 (s, 3H), 2,48 (s, 1H), 1,801,60 (m, 5H), 1,50-1,08 (m, 6H), 1,16 (s, 6H),
1,00-0,78 (dt, J = 2,2 Hz, 11,8 Hz, 2H).
VIGYÁZAT! A lítium-perklorát erős oxidálőszer, amelynek az alkalmazásakor robbanás is történt már [lásd: R. A. Silva Chem. Eng. News 1992, 70 (51), 2]. Noha a fenti eljárás általunk végzett gyakorlati alkalmazása során semmilyen probléma nem történt, a reakciót védőpajzs mögött és csak mérsékelt reagensmennyiséggel szabad végrehajtani. Tulajdonképpen a következő szakirodalmi helyeken ismertett eljárás biztonságosan és ugyanakkor hatékonyan helyettesíti a lítitium-perklorátos módszert: D. P. Getman et al., J. Med. Chem., 36 (1993), 288; valamint A. K. Ghosh et al., J. Med. Chem., 36 (1993), 292. Az utóbbi eljárás gyakorlati megvalósítását a következőképpen végeztük.
Izobutilén-oxid (0,7 ml, 8,32 mmol) és (ciklohexilmetil)-amin (0,72 ml, 5,54 mmol) abszolút etanollal (2,5 ml) készült oldatát 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát) tisztítottuk, és így színtelen olaj formájában nyertük a kívánt amino-etanol-származékot (641 mg, 62%).
B. I-[(Metil-amino)-metil]-ciklohexanol l-Oxa-spiro(2.5)oktán [2,0 g, 17,8 mmol; a vegyület ismertetését lásd: E. J. Corey and M. Chaykovsky, Org. Syn., Coll. Vol. V, 755 (1973)] toluollal (30 ml) készült, vastag falú üvegcsőben lévő, lehűtött (0 °C) oldatába több percen keresztül feleslegben lévő menynyiségben metil-amin-gázt buborékol láttunk. A csövet légmentesítettük, lezártuk, majd védőpajzs mögött 3 napon keresztül 120 ’C hőmérsékleten melegítettük. A csövet lehűtöttük, és a cső tartalmát eltávolítottuk. Az utóbbi anyagból csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk az illékony komponenseket, és így színtelen olaj formájában a kívánt amino-etanol-származékot nyertük (2,25 g, 96%);
’H-NMR (CDC13) δ 2,51 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,402,20 (széles m, 2H), 1,72-1,22 (m, 10H).
C. (R)-2-Amino-l -fenil-etanol
Benzil-amin (273 μΐ, 2,5 mmol) vízmentes metiléndikloriddal (7,5 ml) készült oldatához szobahőmérsékleten körülbelül 3 perc alatt cseppenként hozzáadtuk trimetil-alumínium 2 M-os toluolos oldatát (1,25 ml, 2,5 mmol). A keveréket 30 percen keresztül kevertettük. (/?)Sztirol-oxid (284 μΐ, 2,5 mmol) metilén-dikloriddal (3 ml) készült oldatát adtuk körülbelül 3 perc alatt az előbbi keverékhez. Az így nyert oldatot 18 órán keresztül kever10
HU 211 531 A9 tettük. Az aluminátot 6 M-os vizes nátrium-hidroxid-oldat (2 ml, 12 mmol) óvatos hozzáadásával elhidrolizáltuk, és a kapott, két fázisból álló keveréket 2 órán keresztül erőteljesen kevertettük. A szerves fázist elkülönítettük, és a vizes fázist metilén-dikloriddal (2 x 10 ml) extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (20 ml) mostuk, magnéziumszulfát felett szántottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítva egy halványsárga szilárd anyagot nyertünk (512 mg). A szilárd anyagot kromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 1:1) tisztítottuk és így az (R)-2-(benzil-amino)-l-fenil-etanolt nyertük (117 mg, 20%). Az utóbbi vegyület (50 mg, 0,22 mmol) és 10 tömeg%-os Pd(OH)2/C katalizátor (10 mg) metanolos (2 ml) keverékét hidrogéngázzal (1 atmoszféra) 3 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogéneztük. A keveréket szűrtük, és a kiszűrt anyagot metanollal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, majd csökkentett nyomás alatt bepárolluk. Ennek eredményeképpen halványsárga szilárd anyag formájában nyertük az (R)-2amino-1 -fenil-etanolt (29 mg, 96%);
'H-NMR (400 MHz, CDClj) 5 7,38-7,26 (m, 5H), 4,67 (dd, J = 3,9 Hz, 7,8 Hz, IH), 3,03 (dd, J = 3,6 Hz,
12,6 Hz, IH), 2,85 (dd, J = 7,8 Hz, 12,8 Hz, 1H), 1,87 (széles s, 3H).
Ezt az amino-etanolt a következő kapcsolási lépésekben további tisztítás nélkül használtuk fel,
D. 1 -[< Benzil-aminof-metilf-ciklohexanol l-(Amino-metil)-ciklohexanol-hidroklorid (1,65 g, mmol) vízmentes metanollal (40 ml) készült, lehűtött (0 ’C) oldatához előbb benzaldehidet (1,2 ml, 10 mmol), majd nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l-)-et {Na[BH3CN); 1,51 g, 29 mmol) adtunk. Egy órás kevertetést követően a reakciókeveréket vízre (100 ml) öntöttük, és a kapott keverék pH-ját 2 M-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 11-es értékre állítottuk be. A keveréket dietil-éterrel (3 x 50 ml) extraháltuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat ezt követően 1 M-os vizes hidrogén-klorid-oldattal (4 x 20 ml) extraháltuk. A vizes extraktumot egy alkalommal dietil-éterrel (30 ml) mostuk, 2 M-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk (pH = 10), majd dietil-éterrel (3 x 50 ml) extraháltuk. Az egyesített dieül-éteres extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot kromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát) tisztítottuk, és így a kívánt amino-etanol-származékot nyertük (1,9 g, 89%);
Ή-NMR (CDC13) δ 7,31 (s, 5H), 3,83 (s, 2H), 2,56 (s, 2H), 1,75-1,20 (m, 12H).
E. N,N-Dimetil-2-/[(]-hidroxi-ciklohexil)-metil]amino/acetamid l-(Amino-metil)-ciklohexanol-hidroklorid (2,0 g,
12,1 mmol) metanollal (5 ml) készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz előbb 2-brőmN.N-dimetil-acetamidot (2,0 g 12,1 mmol), majd cseppenként trietil-amint (2,51 ml, 34 mmol) adtunk. A keveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (10 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (20 ml) meghígítottuk, és ezt követően etil-acetáttal (3 x 20 ml) extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot kromatográfiás úton (SiO2, eluens: etanol/etil-acetát 1:3) tisztítottuk, és így fehér, szilárd anyag formájában nyertük a kívánt ami no-etanol-származékot (0,57 g, 22%);
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 4,05 (széles s, IH), 3,33 (s,
2H), 2,89 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,39 (s, 2H), 1,601,10 (m, 11H).
E ]-{[{l3,4-(Metilén-dioxi)-fenil]-metil)-aminojmetil) - ciklohexanol
Ezt a vegyületet az A. szekcióban ismertetett módszerrel analóg eljárás útján állítottuk elő;
Ή-NMR (CDC13) δ 6,85 (s, IH), 6,76 (s, 2H), 5,94 (s,
2H), 3,76 (s, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,40-2,10 (széles m.
2H), 1,77-1,20 (m, 10H).
G. J-([(3-Piridil-metíl)-aminol-metil)-ciklohexanol
Ezt a vegyületet a D. szekcióban ismertetett módszerrel analóg eljárás útján állítottuk elő. A vegyületet a Boc-származékának formájában (Boc2O, nátrium-hidroxid, tetrahidrofurán/víz) tisztítottuk;
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,50 (t, 2H), 7,66-7,50 (m. IH), 7,30-7,26 (m, IH), 4,72^1,50 (m, 2H),
3,33-3,12 (m, 2H), 1,65-1,14 (m, 11H), 1,40 (s,
9H).
A Boc-származék védőcsoportját eltávolítottuk (5 M HCl/l,4-dioxán), és így a kívánt amino-etanol-származékot nyertük, amelyet közvetlenül alkalmaztunk a következő kapcsolási lépésben.
Η. 1 -f {l2-(2-Piridil)-etil]-amino)-metil)-ciklohexanol
Ezt a vegyületet az A. szekcióban ismertetett módszerrel analóg eljárás útján állítottuk elő. A vegyületet a Boc-származékának formájában (Boc2O, nátrium-hidroxid, tetrahidrofurán/víz) tisztítottuk;
Ή-NMR (CDC13) δ 8,52 (d, J = 4,4 Hz, IH), 7,64 (t,
J = 7,3 Hz, IH), 7,25-7,10 (m, 2H), 4,45-4,05 (széles s. IH), 3,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H),
3,03 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75-1,10 (m, 10H), 1,40 (s, 9H).
A Boc-származék védőcsoportját eltávolítottuk (5 M HCl/l,4-dioxán), és így a kívánt amino-etanol-származékot nyertük, amelyet közvetlenül alkalmaztunk a következő kapcsolási lépésben.
I. 1 -{[(2-Hidroxi-etil)-amino]-metilj-ciklohexanol
Ezt a vegyületet az A. szekcióban ismertetett módszerrel analóg eljárás útján állítottuk elő; A vegyületet a Boc-származékának formájában (Boc2O, nátriumhidroxid, tetrahidrofurán/víz) tisztítottuk;
HU 211 531 A9
Ή-NMR (DMSO-d<;) δ 4,55-4,10 (széles s, 2H), 3,50 (t,
2H), 3,44 (t, 2H), 3,16 (s, 2H), 1,60-1,13 (m, 10H),
I. 36 (s, 9H). A Boc-származék védőcsoportját eltávolítottuk (5 M HCl/l,4-dioxán), és így a kívánt aminoetanol-származékot nyertük, amelyet közvetlenül alkalmaztunk a következő kapcsolási lépésben.
J. 2-{[(]-Hidroxi-cikloheplil/metil/amino/N-metil-N-[2-(2-pi ridil/etil/acetamid
Ezt a vegyületet az A. szekcióban ismertetett módszerrel analóg eljárás útján állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként 2-amino-N-metil-JV-[2-(2piridil)-etil]-acetamidot és l-oxo-spira[2.6]nonánt alkalmaztunk [az utóbbi vegyületet Corey és Chaykovsky eljárása szerint állítottuk elő (lásd a B. szekciót)]. A vegyület a következő spektrumot mutatta: Ή-NMR (DMSO-d6) δ 8,49 (t, J = 4,8 Hz, IH),
7,75-7,65 (m, IH), 7,31-7,18 (m, 2H), 4,37 (t, J =
5,1 Hz, IH). 4,05 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,65-3,56 (m,
2H), 3,50-3,31 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,85 és
2,82 (s, 3H), 1,95-1,80 (széles m, IH), 1,45-0,95 (m, 13H).
K. 2-/K I-Metoxi-ciklohexil)-metil/amino/N-metil-N-l2-(2-piridii)-etil/acetamid [Az ANHIR1) általános képletű (alkoxi-alkil)-amin egyik példája]
Benzil-bróm-acetát (0,49 ml, 3,1 mmol) tetrahidrofuránnal (6,4 ml) készült oldatát 0 C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz trietil-amint (0,54 ml, 3,9 mmol) és 1-metoxi-ciklohexán-metán-amint (0,37 g, 2.58 mmol) adtunk [az utóbbi vegyület leírását lásd: N. J. Leonard and K. Jann, J. Am. Chem. Soc., 84, 4806 (1962)]. A keveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően előbb vizet (1,6 ml), majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (3,22 ml) és di(terc-butil)-dikarbonátot (0,79 g, 3,61 mmol) adtunk hozzá. Az így nyert keveréket 24 órán keresztül erőteljesen kevertettük. Ezt követően a keveréket vízzel (25 ml) meghígítottuk, majd etil-acetáttal (3x) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk, és így a 2[íezr-butoxi-karbonil-[(l-metoxi-ciklohexil)-metil]aminoj-ecetsav-benzil-észtert nyertük (1,25 g).
Az utóbbi észtert (1,25 g) tetrahidrofurán/víz (3:2,25 ml) elegyben oldottuk fel. Lítium-hidroxidot (0,30 g, 12,9 mmol) adtunk az oldathoz, majd a keveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékhoz vizet (13 ml) adtunk. Az így nyert oldatot etil-acetáttal mostuk, 1 M vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal (3x) extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. Úgy a megfelelő ecetsav-származékot, azaz a 2-{zerc-butoxikarbonil-[(l-metoxi-ciklohexil)-metil]-amino)-ecetsavat nyertük (0,56 g, az [(l-metoxi-ciklohexil)-metil]aminra vonatkoztatva 72%-os kitermelés};
Ή-NMR (CDC13) δ 4,04 (s, 0,6H), 3,94 (s, 1,4H), 3,41 (s, 1,4H), 3,35 (s, 0,6H), 3,23 (s, 1,9H), 3,18 (s, 1,1
H), 1,78-1,22 (m, 20H); FAB tomegspektrum, m/z:
302 (M + H)+.
/V-Metil-[2-(2-piridil)-etil]-amin (0,28 ml, 2,1 mmol) oldatához diizopropil-etil-amint (0,75 ml, 4,1 mmol), az előbbi ecetsavszármazékot (0,56 g, 1,9 mmol) és (benzotriazol-l-il-oxi)-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluorofoszfátot (0,91 g, 2,1 mmol) adtunk. A reakciókeveréket 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd etil-acetátot adtunk hozzá. A kapott oldatot egymást követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x), vízzel (2x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/-hexán 1:1) tisztítottuk, és így a kívánt alkoxi-amin megfelelő Bocszármazékát nyertük;
Ή-NMR (CDC13) δ 8,52 (t, J = 5,1 Hz, IH), 7,59 (t,
J = 7,3 Hz, IH), 7,20-7,11 (m, 2H), 4,18-4,05 (m,
2H), 3,8-3,6 (m, 2H), 3,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H),
3,13-2,87 (m, 7H), 2,66 (d, J = 1,1 Hz, 1, 5H), 2,62 (d, J = 1,5 Hz, 1,5H), 1,75-1,20 (m, 17H); FAB tömegspektrum, m/z 420 (M + H)+. A Boc-származék védőcsoportját eltávolítottuk (5 M HCl/l,4-dioxán), és így a kívánt alkoxi-amint nyertük, amelyet közvetlenül alkalmaztunk a következő kapcsolási lépésben.
L. ]-/(Ciklohexil-metil)-amino]-2-butanon [Az ANHIR1) általános képletű amino-keton egyik példája] (a) Glicin-metil-észter-hidrokJorid (2,51 g, 20 mmol) vízmentes metanollal (30 ml) készült, kevertetett oldatát 0 C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz nátrium-[ciano-trihidrido-borát]( 1 -)-et [Na(BH3CN); 880 mg, 14 mmol], majd ezt követően körülbelül 5 perc alatt cseppenként ciklohexánkarboxaldehidet (2,42 ml, 20 mmol) adtunk. A keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 órán keresztül kevertettük. A keverékhez egymás után tetrahidrofuránt (40 ml), telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot (30 ml) és di(íerc-butil)-dikarbonátot (4,36 g, 20 mmol) adtunk. A keveréket 2 órán keresztül erőteljesen kevertettük. Ezt követően a keveréket etilacetáttal meghígítottuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízzel (3x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Az olajos maradékot kromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 1:3) tisztítottuk, és így színtelen olaj formájában a 2-[N-ferc-butoxi-karbonil-lV-(cÍklohexil-metil)-amino]ecetsav-metil-észtert nyertük (4,56 g, 80%);
Ή-NMR (CDC13) (rotamerek hozzávetőleg 1:1 arányú keveréke) δ 3,94 (s, IH), 3,85 (s, IH), 3,725 és
3,721 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 6,2 Hz, 7,1 Hz, 2H),
1,75-1,55 (széles m, 6H), 1,46 és 1,41 (s, 9H),
1,40-1,05 (m, 3H), 1,02-0,75 (széles m, 2H).
(b) Az utóbbi vegyület (1,43 g, 5 mmol) toluollal
HU 211 531 A9 (30 ml) készült oldatát -78 C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz körülbelül 5 perc alatt 1,5 M-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (3,7 ml, 5,5 mmol) adtunk. Miután ezen a hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük, a reakciókeveréket előbb néhány csepp metanol, majd telített, vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadásával kvencseltük. A keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vízzel (50 ml) meghígítottuk. A szerves réteget dekantáltuk, a vizes fázist pedig etil-acetáttal (3x) extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Ennek eredményeképpen színtelen olaj formájában nyertük a 2-[/V-ferc-butoxi-karbonil-/V-(ciklohexil-metil)-amino]-acetaldehidet (1,29 g).
(c) Az utóbbi veqyület (1,29 g) vízmentes tetrahidrofuránnal (30 ml) készült oldatát -20 ’C hőmérsékletre hűtöttük A lehűtött oldathoz 2 M-os dietil-éteres izopropil-magnézium-klorid-oldatot (7,5 ml, 15 mmol reagens) adtunk. Az oldatot 1,5 órán keresztül -20 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldat (15 ml) és víz (100 ml) hozzáadásával kvencseltük. A keveréket etil-acetáttal (4x) extraháltuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Ennek eredményeképpen színtelen olaj formájában a kívánt amino-keton megfelelő szekunder alkoholját nyertük (1,30 g) Az olajat feloldottuk vízmentes metilén-dikloridban (50 ml). Az oldathoz egymás után élporított molekulaszitát (4A, 2 g), A'-metil-morfolin-A'oxidot (879 mg, 7,5 mmol) és tetrapropil-ammóniumperrutenátot (88 mg, 0,25 mmol) adtunk. A keveréket 3 órán keresztül kevertettük, majd diatómaföld-rétegen szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban. Az oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A fekete maradékot kromatográfiás úton (SiÓ2, eluens: elil-acetát/hexán 3:22) tisztítottuk, és így színtelen olaj formájában a kívánt amino-keton Boc-származékát nyertük [441 mg, a jelen eljárás (a) lépése szerinti metil-észterre vonatkoztatva 29%-os kitermelés];
'H-NMR (CDC13) rotamerek hozzávetőleg 1:1 arányú keveréke) δ 4,05 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,05 (dd, J =
9,1 Hz, 7,3 Hz, 2H), 2,63 (hept, J = 8,0 Hz, 1H), 1,80-1,56 (széles m, 6H), 1,45 és 1,39 (s, 9H), 1,30-0,85 (m, 5H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (d, ] = 7,0 Hz, 3H).
A Boc-származék védőcsoportját a szokásos módon eltávolítottuk, és így a kívánt amino-ketont nyertük, amelyet közvetlenül alkalmaztunk a következő kapcsolási lépésben.
2. Példa
A H0-C(O)CH2CH(R-)CtO)-B általános képletű
1(4) általános képletű] jellegzetes aminrosavak előállítása
A. 3(R)-(Ciklopropil-metil)-4-([ 1(S)-(ciklohexilmetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-amino)-4oxo-butánsav (a) 3-(3-Ciklopropil-/-oxo-pmpil)-4(S)-izoptvpil2-oxazolidinon
Vegyesanhidrid-oldatot készítettünk oly módon, hogy 4-penténsav (12,3 ml, 120 mmol) és N-metil-morfolin (15,4 ml, 140 mmol) lehűtött (0 ’C) oldatához nilrogénatmoszféra alatt körülbelül 5 perc alatt pivaloil-kloridot (14,8 ml, 120 mmol) adagoltunk, majd a keveréket 30 percen keresztül 0 C hőmérsékleten kevertettük. Ezzel egyidejűleg egy második oldatot készítettünk, amelynek során nitrogénatmoszféra alatt (S)-4-izopropil-2oxazolidinon (12,9 g, 100 mmol) [a veqyület ismertetéséi lásd: L. N. Pridgen et al., J. Org. Chem., 54,3231 (1989)] száraz tetrahidrofuránnal (300 ml) készült, -78 ’C hőmérsékletre hűtött, kevertetett oldatához körülbelül 45 perc alatt cseppenként 1,4 M-os, hexános butil-lítium-oldalot (71 ml, 100 mmol) adtunk. (Megjegyzés: a kevertetést rögzített, mechanikus keverővei végeztük) Miután 15 percen keresztül -78 ’C hőmérsékleten folytattuk a kevertetést, az utóbbi oldatot -78 ’C hőmérsékleten körülbelül 20 perc alatt fecskendővel hozzáadtuk a vegyes anhidrid kevertetett oldatához. A keveréket ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen keresztül kevertettük. Telített, vizes ammónium-klorid-oldatot (50 ml) adtunk hozzá, majd a keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően vízzel (300 ml) meghígítottuk. A szerves fázist elkülönítettük. A vizes fázist etil-acetáttal (3x) extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Olajos maradék formájában a 4(S)izopropiI-3-(l-oxo-4-pentenil)-2-oxazolidinont kaptuk.
Az utóbbi olajat feloldottuk diazo-metán 0,4 M-os dietil-éteres oldatának 175 ml-nyi mennyiségében. A kapott oldatot 0 ”C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz palládium(II)-acetátot (112 mg, 0,5 mmol) adtunk. Az oldat erőteljesen pezsgett. Amikor a buborékfejlődés abbamaradt, további palládium(II)-aceiátot (112 mg, 0,5 mmol) és újabb éteres diazometán-oldatot (175 ml) adtunk a keverékhez, majd hagytuk, hogy a pezsgés alábbhagyjon. Az utóbbi hozzáadást további két alkalommal megismételtük. (A hozzáadott diazo-metán-oldat össztérfogata 700 ml volt). A keveréket diatómaíoldön szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradék nyert olajat kromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 1:4), majd desztillációval [100 ’ C 6,67 Pa (0,05 mm Hg) nyomáson] tisztítottuk, és így a kívánt 3-(3-ciklopropil-l-oxo-propil)-2oxazolidinon-származékot (20,0 g, 89%) nyertük; Ή-NMR (CDClj) δ 4,41 (komplex m, 1H), 4,28 (d,
J = 9,1 Hz. 1H). 4,20 (dd, J = 3,4 Hz, 8,8 Hz, 1H),
3,05 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,55 (q, J = 7.3 Hz,
2H), 0,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz,
3H), 0,89 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,08 (m, 2H).
(b) 3-[4-terc-Butoxi-l,4-dioxo-2(R)-(ciklopropilmetil)-butil]-4(S)-izopropil-2-oxazolidinon Diizopropil-amin (15,0 ml, 106 mmol) száraz tetra13
HU 211 531 A9 hidrofuránnal készült, lehűtött (0 ’C) oldatához butillítium 1,4 M-os hexános oldatát (70,0 ml, 97,6 mmol) adtuk. A keveréket 15 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd az oldatot -78 C-ra hűtöttük. A lehűtött oldathoz körülbelül 45 perc alatt hozzáadtuk a jelen Példa (a) szekciója szerinti tennék (20,0 g, 88,8 mmol) tetrahidrofuránnal (40 ml) készült oldatát. A keveréket egy órán keresztül -78 ”C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez előbb 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(l//)-pirimidinont (23,6 ml, 195 mmol) adtunk, majd 10 perc alatt Zerr-butil-2bróm-acetát (15,1 ml 93,2 mmol) tetrahidrofuránnal (20 ml) készült oldatát adtuk az előbbiekhez. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül -78 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldattal kvencseltük, és ezt követően hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A keveréket etil-acetáttal (250 ml) meghígítottuk. A szerves réteget elkülönítettük, 5 vegyes%-os vizes citromsavoldattal (3x), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékként nyert olajat etil-acetát/hexán oldószerelegyből kristályosítottuk, és így színtelen kristályok formájában kaptuk a kívánt oxazolidin-származékot (21,7 g, 72%); olvadáspont: 104105 ’C; [a]§ +52,8 ’(c 1,02; kloroform).
(c) 3(R)-(Ciklopn>pil-metil)-4-{[/(S)-(ciklohexilmetill)-2(R),3(S)-dihidmxi-5-meti!-hexil]-amino}butánsav-terc-butil-észter
Az utóbbi oxazolidinon-származék (10,2 g, 30 mmol) tetrahidrofuránnal (150 mJ) és vízzel (20 ml) készült oldatát 0 ‘C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot (9,5 ml, 90 mmol H2Oj) adtunk. Ezt követően körülbelül 5 perc alatt cseppenként 1 M-os vizes lítium-hidroxid-oldatot (30 ml, 30 mmol LiOH) adtunk az előbbi keverékhez, majd a keveréket kevertetés közben hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Miután 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, a keveréket 0 ’C hőmérsékletre hűtöttük, és körülbelül 10 perc alatt 1 M-os vizes nátrium-szulfít-oldatot (Na2SO3) (135 ml, 135 mmol) adtunk hozzá. További 10 perces kevertetés után a keveréket vízzel meghígítottuk, és kloroformmal (3x) extraháltuk. A vizes fázist szilárd citromsav hozzáadásával megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal (3x) extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. Úgy színtelen olaj formájában a kívánt monovédett dikarbonsavat, azaz a 2(/?)-(cikIopropil-metil)-bután-disav 4-zerr-butil-észterét nyertük (6,65 g, 97%); [a]b +16,1° (c 2,61; kloroform). A monovédett dikarbonsavat további tisztítás nélkül alkalmaztuk a következő kapcsolási lépésben.
2(S)-(zerc-Butoxi-karbonil)-amino-l-ciklohexil-6metil-3-(/?),4(S)-heptán-diolt (3,61 g, 10,5 mmol) 5 M 1,4-dioxános hidrogén-klorid-oldatban (15 ml) oldottunk. Az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert és a hidrogén-klorid feleslegét csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a kapott hidroklorid savaddíciós sót csökkentett nyomás alatt 18 órán keresztül szárítottuk. Ezt követően a hidroklorid savaddíciós sót feloldottuk vízmentes N,//-dimetil-formamidban (20 ml), majd az oldatot 0 'C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz JV-metil-morfolint (6,3 g, 63 mmol), az előbbi monovédett dikarbonsav (2,39 g, 10,5 mmol) vízmentes N,N-dimetil-formamiddal (5 ml) készült oldatát és (benzotriazol-l-iloxi)-tris2(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot (4,86 g, 11,0 mmol) adtunk. Miután a keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, ezen a hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertettük. A keveréket etil-acetáttal (100 ml) meghígítottuk. A szerves fázist 5 vegyes%-os vizes citromsavoldattal (3x), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Etil-acetát/hexán oldószerelegyből végzett kristályosítást követően fehér, kristályos anyag formájában a kívánt savamidot nyertük, amelynek (3) általános képletében W1 jelentése zcrc-butoxi-csoport, R2 jelentése ciklopropil-metil-csoport, és B jelentése l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(5)-dihidroxi-5-metil-hexil-amino-csoport (3,74 g, 78%); olvadáspont: 138139 ’C; Ή-NMR (CDC13) δ 5,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,41 (széles s, 1H), 4,32 (dt, J = 4,4 Hz, 9,1 Hz, 1H), 3,22 (széles s, 2H), 2,68-2,39 (m, 2H), 2,00-1,10 (komplex m, 22H), 1,44 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,75-0,65 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,08 (széles m, 1H).
(d) 3(R)-(Ciklopropil-metil)-4-/[l(S)-(ciklohexiletil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexiI]-amino}-4oxo-butánsav
A védőcsoport eltávolítása érdekében az előbbi (c) szekció szerinti terméket (329 mg, 0,72 mmol) trifluorecetsav (1,2 ml) vízmentes metilén-dikloriddal (2,4 ml) készült oldatával reagáltattuk 10 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten, majd ezt követően 1,5 órán át szobahőmérsékleten. Az illékony komponenseket csökkentett nyomás alatt lepároltuk, és így egy nyersterméket (369 mg) nyertünk. A nyersterméket dietil-éterrel többször eldörzsöltük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában a kívánt savamidot nyertük, amelynek (4) általános képletében R2 jelentése ciklopropilmetil-csoport, és B jelentése l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil-amino-csoport (193 mg, 67%). A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel a következő kapcsolási lépésekben.
B. A 4-![/(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-aminoj-4-oxo-3(R)-/[l-(tribenZÍl)-lH-imidazol-4-il]-metil/-butátisav előállítása (a) l-(Tribenzi!)-lH-imidazol-4-pmpánsav l//-Imidazol-4-propánsav-metil-észter [32,58 g,
0,21 mól; a vegyület leírását lásd: J. Altman et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 59 (1984)] és tribenzilklorid (64,80 g, 0,23 mól) metilén-dikloriddal készüli
HU 211 531 A9 oldatához szobahőmérsékleten cseppenként trietilamint (26,73 g, 36,8 ml, 0,26 mól) adtunk. A keveréket 63 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, metilén-dikloriddal meghígítottuk (össztérfogat-900 ml), vízzel (2x), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal (lx) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk tetrahidrofurán (630 ml) és víz (210 ml) elegyében. Az oldathoz lítiumhidroxid-monohidrátot (22,03 g, 0,52 mól) adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. A tetrahidrofurán legnagyobb részét csökkentett nyomás alatt végzett desztillációval eltávolítottuk. A maradékot vízre (1 liter) öntöttük. Az így nyert keverék pH-ját 10 vegyes%-os vizes citromsavoldat hozzáadásával kettes értékre állítottuk be. A keveréket ezt követően metiléndikloriddal (3x) extraháltuk. A metilén-dikloridos extraktumot 10 vegyes%-os vizes citromsavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, és így fehér, szilárd anyag formájában (77,14 g, 96%) nyertük a kívánt savat;
Ή-NMR (CDClj) δ 7,67 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,407,34 (m. 9H), 7,13-7,08 (m, 6H), 6,66 (d, J = 1,5
Hz. IH). 2,95-2,88 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, 2H).
(b) 4(S)-lzopropil-3-fl-oxo-3-[l-(tribenzil)-lHiniidazol-4-il)-propiIl-2-oxazolidinon
A jelen Példa A. (a) szekciója szerinti eljárást követtük, amelynek során a megfelelő vegyes anhidrid előállításához az előbbi terméket (11,5 g, 30,1 mmol) alkalmaztuk; az így nyert vegyes anhidridet ezt követően az (5)-4-izopropil-2-oxazolidinonnal (3,53 g, 27,3 mmol) reagáltattuk, és így halványsárga szilárd anyag formájában (11,38 g, 84%) nyertük a kívánt terméket; Ή-NMR (CDCl,) δ 7,36-7,29 (m, 10H), 7,17-1,10 (m,
6H), 6,58 (d, J = 0,7 Hz, IH), 4,40 (td, J = 3,8 Hz,
7,5 Hz, IH), 9,29-4,19 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 2H),
2,96-2,88 m, 2H), 2,33 (hept d, J = 3,8 Hz, 6,9 Hz,
IH), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,9 Hz,
3H).
(c) 3-f1,4-Dioxo-4-( benzil-oxi )-2( R)-/[ l-(tribenzil) IH imidazol-4-il]-metilj-butilj-4(S)-izopmpil2-oxazolidinon
Az előbbi szekció termékének (8,06 g, 16,3 mmol) tetrahirofuránnal (65 ml) készült, lehűtött (-78 “C) oldatához cseppenként (18 perc alatt) nátrium-bisz(lrimetil-szilil)-amid 1,0 M-os oldatát (18,0 ml, 18,0 mmol, Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WI, Amerikai Egyesült Államok) adtuk. A keveréket 40 percen keresztül -78 ’C hőmérsékleten tartottuk, majd az oldathoz cseppenként hozzáadtuk benzil-2-brómacetát (7,48 g, 32,7 mmol) tetrahidrofuránnal (2 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül -78 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldattal kvencseltük, hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és ezt követően víz (500 ml) és telített, vizes ammónium-klorid-oldat (100 ml) elegyére öntöttük. Az így nyert keveréket etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumot előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, és ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Úgy a 2(R)- és a 2(5)-epimerek 8:1 tömegaránykeverékeként nyertük a 3-{l,4dioxo-4-(benzil-oxi)-2-([l-(tribenzil)-l/f-imidazol-4il]-metil}-butil)~4(S)-izopropil-2-oxazolidinont. Az epimerek gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: hexán/etil-acetát 1:2) végzett elválasztása a kívánt 2(R)epimert eredményezte (Rf = 0,25; eluens: hexán/etilacetát 1:2). 2(/?)-Epimer:
Ή-NMR (CDClj) δ 7,34-7,28 (m, 15H), 7,13-7,08 (m, 6H), 6,59 (d, J = 1,3 Hz, IH), 5,06 (s, 2H),
4,55-4,45 (m, IH), 4,38 (td, J = 3,9 Hz, 5,4 Hz,
IH), 4,15-4,10 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 10,3 Hz, 16,9
Hz IH), 2,88 (dd, J = 6,3 Hz, 14,3 Hz, IH), 2,73 (dd, J = 7,0 Hz, 14,3 Hz, IH), 2,59 (dd, J = 4,4 Hz,
16,9 Hz, IH), 2,32 (hept d, J = 3,9 Hz, 7,0 Hz, IH),
0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
(d) 4-{[l(S)-(Ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidmxi5-meti l-hexil]-amino}-4-oxo-3( R)-( [(1-( tribenzil)lH-imidazol-4-il]-metil!-butánsav-benzil-észier Az ennek a Példának a (c) szekciója szerinti termék (6,67 g, 10,4 mmol) tetrahidrofurán (156 ml) és víz (52 ml) elegyével készült, lehűtött (0 °C) oldatához egymás után 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot (4,70 ml,
41,6 mmol) és lítium-hidroxid-monohidrátot (436 mg,
41,6 mmol) adtunk. A reakciókeveréket előbb 2 órán keresztül 0 C hőmérsékleten, majd további két órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A peroxid feleslegét 0 ’C hőmérsékleten nátrium-szulfit (Na2SO3) 1,5 N-os vizes oldatával kvencseltük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt végzett desztillációval eltávolítottuk. A betöményített keveréket vízre (500 ml) öntöttük. A keveréket 10 vegyes%-os citromsavoldat hozzáadásával megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. így a kívánt, monovédett dikarbonsavat, azaz a 2(R)-{[l-(tribenzil)-lH-imidazol-4-il]-metil }-bután-disav 4-(benzil)-észterét nyertük. A monovédett dikarbonsavat további tisztítás nélkül használtuk fel a következő kapcsolási lépésben.
Az előbbi monovédett dikarbonsav Ν,Ν-dimetilformamiddal (42 ml) készült, lehűtött (0 ’C) oldatához 2(S)-amino-1 -ciklo-hexil-6-metil-3(R),4(S)-heptán-di ol-hidrokloridot (2,91 g, 10,4 mmol), diizopropil-etilamint (3,62 g, 28,0 mmol) és (benzotriazol-1-il-oxi)trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot (4,82 g, 10,9 mmol) adtunk. A keveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékei etil-acetáttal meghígílottuk. A szerves fázist 10 vegyes%-os vizes citromsavoldattal (2x), vízzel (lx), telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (lx) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk,
HU 211 531 A9 magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: hexán/izopropanol 8:1) tisztítottuk, és így fehér, szilárd anyag formájában (6,08 g, 77%) nyertük a kívánt, védett savamidot; Ή-NMR (CDC13), δ 7,42 (d, J = 1,2 Hz, IH), 7,377,30 (m, 14H), 7,12-7,05 (m, 6H), 6,54 (d, J= 1,2
Hz, 1H), 6,45 (széles d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,11 (d, J =
12, 3 Hz, IH), 5,06 (d, J = 12,3 Hz, IH), 4,43^),38 (m, IH), 3,30-64 (m, 6H) 2,37 (dd, J = 4,8 Hz, 15,6
Hz, IH), 1,92-0,73 (m, 16H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
(e)N1-/! (S)-(Ciklohexil-metil)-2(R), 3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxoetilj-N4-! l(S)-fenil-etil]-2(R)-{[ I-(tribenzil)-IHimidaz0l-4-il]-metil}-bután-diamid
Az ennek a Példának a (d) szekciója szerinti védett savamid (6,08 g, 8,04 mmol) és 10%-os palladium/szén katalizátor (600 mg) etanolos (80 ml) keverékét 2,5 órán keresztül hidrogénatmoszféra alatt kevertettük. A keveréket szűrtük, majd a szűrletel csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. így fehér, szilárd anyag formájában (5,30 g, 99%) nyertük a 4-{[l-(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]amino} -3(R)- {[ 1 -(tri benzil)-1 H-imidazol-4-il]-metil} 4-oxo-bulánsavat, azaz olyan (4) általános képletű savamidot, amelynek képletében R2 jelentése {[l-(tribenziI)-lH-imidazol-4-il]-metil}-csoport, és B jelentése 1 (S )-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-he xil-amino-csoport. A savamidot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő kapcsolási lépésekben.
C. A 4-fll(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexilJ-aminoj-4-oxo-3(R)-{f2-[2,2l2triklór-etoxi )-karbonil-amino ]-4-tiazoli! )-metil )butánsav előállítása (a) 4-Bróm-4-penténsav
Lítium-diizopropil-amin (319 mmol) tetrahidrofuránnal (800 ml) frissen készült, kevertetett oldatához -78°C hőmérsékleten cseppenként terc-butil-acetátot (35 g, 301 mmol) adtunk. A keveréket 25 percen keresztül -78’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 2,3-dibróm-1 propént (88,6 g, 443 mmol) adtunk a keverékhez. További 4 órán keresztül folytattuk -78’C hőmérsékleten a kevertetést. A keveréket telített, vizes ammónium-klorid-oldattal -78‘C hőmérsékleten kvencseltük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Az olajos maradékot eül-acetátban oldottuk. A szerves fázist telített, vizes ammónium-klorid-oldattal (lx), vízzel (lx) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (2x) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot trifluor-ecetsav/metilén-diklorid elegyben (1:1, 500 ml) feloldottuk, majd az így nyert oldatot szobahőmérsékleten egy órán át állni hagytuk. Az illékony komponenseket csökkentett nyomás alatt végzett lepárlással eltávolítottuk. A maradékot telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal felvettük. A kapott oldatot két alkalommal metilén-dikloriddal mostuk. A vizes fázist 1
M vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítotluk, majd etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szárazra pároltuk, és így a 4-bróm-4-penténsavat (39,7 g, 74%) nyertük; Ή-NMR (CDC13) δ 11,45 (széles s, IH), 6,13 (d, J = 2,9
Hz, IH), 5,93 (d, J = 2,9 Hz, IH), 3,40-3,05 (m, 4H).
(b) 3-(4-Bróm-l-oxo-4-pentil)-4(S)-izopropi!-2oxazolidinon
4-Bróm-4-penténsav (350 mg, 1,96 mmol) és trietilamin (332 μΐ, 2,38 mmol) száraz tetrahidrofuránnal (3,3 ml) készült, -78 ’C hőmérsékletre hűtött, kevertetett oldatához nitrogénatmoszféra alatt pivaloil-kloridot (253 μΐ, 2,06 mmol) adtunk, és így a megfelelő vegyes anhidrid oldatát állítottuk elő. A keveréket 0 ’C hőmérsékletre melegítettük, 1 órán keresztül kevertettük, majd -78 ’C hőmérsékletre hűtöttük. Egy másik oldatot készítettünk oly módon, hogy (S)-4-izopropil-2-oxazolidinon (230 mg, 1,79 mmol; a vegyület ismertetését lásd: L. N. Pridgen et al„ J. Org. Chem., 54, 3231 (1989)] száraz tetrahidrofuránnal (8,9 ml) készült, -45 'C és -50 °C közé hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként budi-lítium 1,6 Μοβ hexános oldatát (1,1 ml, 1,79 mmol) adtunk. Az utóbbi oldatot -78 C hőmérsékletre hűtöttük, majd fecskendőn keresztül gyorsan hozzáadtuk az előbbiekben említett vegyes anhidrid kevertetett oldatához. Az így nyert keveréket 2 órán keresztül -78 ‘C hőmérsékleten kevertettük. Miután 0 'C-ra melegedett, a keveréket megosztottuk metilén-diklorid és foszfát-puffer (pH 7) között. A metiléndikloridos fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (lx) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, magnézium-szulfát felett szántottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékként nyert olajat gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 1:9) tisztítottuk, és így a kívánt 2oxazolidinon-származékot színtelen olaj formájában (354 mg, 69%) nyertük.
Ή-NMR (CDC13) δ 5,67 (d, J= 2,9 Hz, IH), 5,54 (d,
J = 2,9 Hz, IH), 4,50-4,35 (m, IH), 4,35-4,15 (m,
2H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,50 (hept d, J = 3,8 Hz, 8,6 Hz, IH), 0,93 (d, J = 8,6 Hz,
3H), 0,87 (d, J = 8,6 Hz, 3H).
(c) 3-(5-bróm-l,4-dioxo-pentil)-4(S)-izopropil-2oxazolidinon
Az ugyanennek a Példának a (b) szekciója szerinti 2-oxazolidinon-származék (311,6 mg, 1,08 mmol) acetonitrillel (10 ml) és vízzel (485 μΐ, 27,0 mmol) készült, hideg (0 °C) és kevertett oldatához átkristályosítotl N-bróm-szukcinimidet (960 mg, 5,39 mmol) adtunk. Az így nyert narancssárga keveréket 0 ‘C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Egy óra elteltével a reakciókeveréket nátrium-tioszulfát (Na2S2O3) 10 vegyes%-os vizes oldatával kvencseltük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumot egymás után vízzel, 10 vegyes%-os, vizes nátrium-tioszulfátoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az extraktumot ezt követően magnézium-szul16
HU 211 531 A9 fái felett szárítottuk és betöményítettük. Sárga olajat nyertünk. Az olajat gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/-hexán 3:7) tisztítottuk, és így brómketont, a 3-(5-bróm-1,4-dioxo-pentil)-4(S)-izopropil-2oxazolidinont színtelen olaj formájában (320 mg, 97%) kaptuk. Ή-NMR (CDC13) δ 4,5(h4,35 (m, 1H), 4,354,15 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,052,90 (m, 2H), 2,33 (hept d, J = 3,7 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, 1 = 7,0 Hz, 3H).
(d) 3-(3-(2-amino-4-triazolil)-1 -oxopropil]-4(S)izopropil-2-oxazolidinon
Az ugyanezen Példa (c) szekciója szerinti bróm-keton (250 mg, 0,82 mmo) izopropanollal (8,2 ml) készült oldatához tiokarbamidot (312 mg, 4,10 mmol) adtunk. A keveréket 20 percen keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertettük, majd lehűtöttük és csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Amaradékot feloldottuk etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal (2x), vízzel (2x) és telített nátrium-klorid-oldattal (lx) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A kívánt amino-tiazolilszármazékot szilárd anyagként (197 mg, 85%) nyertük. Ή-NMR (CDC13) δ 6,16 (s, 1H, 5,37 (széles s, 2H),
4,55—4,35 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,45-3,10 (m, 2H), 3,05-2,80 (m, 2H), 2,35 (hept d, J = 3,8
Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (d,
J = 7,0 Hz, 3H). A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
(e) 4(S)-lzopropil-3-(3-(-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonii-amino]-4-triazolil)-l-oxo-propil}-2-oxazolidinon
Az ugyanezen Példa (d) szekciója szerinti amino-tiazolil-származék (185 mg, 0,65 mmol), diizopropil-etilamin (205 μΐ, 1,18 mmol) és 4-(dimetil-amino)-piridin (8 mg, 0,07 mmol) metilén-dikloriddal (3,3 ml) készült oldatához szobahőmérsékleten 2,2,2-triklór-etil-klór-formiátot (171 μΐ, 1,24 mmol) adtunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket etil-acetáttal meghígitottuk, egymás után telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldttal (2x), vízzel (3x) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (2x) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 3:7) tisztítottuk, és így a kívánt terméket (250 mg, 84%) nyertük.
’H-NMR (400 MHz CDC13) δ 10,27 (széles s, 1H),
6,64 (s, 1H), 4,93 (qAB, JAB =12,0 Hz, 2H), 4,484,38 (m, 1H), 4,32—4,18 (m, 2H), 3,45-3,20 (m,
2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,36 (hept d, J = 3,8 Hz,
7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J =
7,0 Hz, 3H); FAB tömegspektrum, m/z: 458 (M +
H)+, 424 (M - Cl)-.
(f) 3-{4-terc-butoxi-4-oxo-2(R)-{l(2-(2,2,2-triklóreloxi)-karbonil-aminol-4-tiazoÍi!/-meti!-buti!)4(S)-izopropil-2-oxazolidinon
Az ugyanezen Példa (e) szekciója szerinti termék (615 mg, 1,35 mmol) tetrahidrofuránnal (5,0 ml) készült oldatát hozzáadtuk nátrium-bisz(trimetil-szilil)amid (3,1 ml, 3,1 mmol) tetrahidrofuránnal (3,0 ml) készült, -78 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához. A keveréket -78 ’C hőmérsékleten 40 percen keresztül kevertettük. terc-butil-2-bróm-acetát (435 μΐ, 2,69 mmol) tetrahidrofuránnal (1 ml) készült oldatát adtuk a keverékhez, majd ezt követően -78 “C hőmérsékleten, 1,5 órán keresztül folytattuk a kevertetést. A keveréket telített, vizes ammónium-klorid-oldattal kvencseltük, majd etil-acetáttal meghígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 1:4) tisztítottuk, és így a kívánt terc-butil-észtert (459 mg, 60%) nyertük. 'H-NMR (400 MHz CDC13) δ 10,50 (széles s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,92 (qAB, Jab = 12,2 Hz, 2H), 4,55-4,40 (m,
1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,102,90 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H),
2,32 (hept d, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H),
0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ;
FAB tömegspektrum, m/z: 572 (M + H)+.
(g) A 4-{[I(S)-(Ciklohexil-metil)-2(R)-3(S)-dihidmxi-5-metil-hexil]-amino}-4-oxo-3(R)-{(2-[(2,2,2trikIór-etoxi)-karbonil-aminol-4-tiazolil}-metilJbutánsav-terc-butil-észter savamid
Az ugyanezen Példa (f) szekciója szerinti termék (57,5 mg, 0,10 mmol) tetrahidrofuránnal (1,5 ml) és vízzel (0,5 ml) készült oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz egymást követően 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot (91,3 μ], 0,80 mmol H2O2) és lítium-hidroxid-monohidrátot (8,5 mg, 0,20 mmol) adtunk. A keveréket 0 ’C hőmérsékleten 5 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertettük. A hidrogén-peroxid felesleget nátrium-szulfit (Na2SO3) 1,5 M-os vizes oldatának hozzáadásával bontottuk el. A kapott keveréket meghígítottuk vízzel, majd metilén-dikloriddal (3x) mostuk. A vizes fázist 1 M vizes hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk (3x). Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. így a kívánt monovédett dikarbonsavat, azaz 2(R)-{ (2-[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonilamino]-4-tiazolil}-metil }-bután-disav 4-terc-butil-észterét nyertük. A monovédett dikarbonsavat további tisztítás nélkül alkalmaztuk a következő kapcsolási lépésben.
A monovédett dikarbonsavat (0,10 mmol) feloldottuk Ν,Ν-dimetil-formamidban (1 ml). Az oldathoz diizopropil-etil-amint (43,8 μΐ, 0,25 mmol), (benzotriazol-l-il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfőnium-hexafluorofoszfátot (48 mg, 0,11 mmol) és 2(S)-amino-l-ciklohexil-6-metil-3(R),4(S)-heptán-diol-hidrokloridot (30 mg, 0,11 mmol) adtunk. A keverék pH-ját diizopropil-etil-aminnal 8,5-es értékre állítottuk be. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket etil-acetáttal meghígitottuk. A szerves fázist 1 M vizes hidrogén-kloridoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vizes és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal
HU 211 531 A9 mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 3:7) tisztítottuk, így a kínánt, védett amidot, (27,9 mg 40%) nyertük. 'H-NMR (400 MHz, CDClj) δ 10,23 (széles s, 1H),
6,66-6,59 (m, 2H), 4,85 ( q^, JAB =11,8 Hz, 2H),
4,55-4,40 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,35-3,05 (m, 3H), 3,05-2,85 (m, 1H),
2,80-2,65 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,70-1,00 (m, 11H),
1,44 (s, 9H), 1,00-0,70 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Az előbbi terc-butil-észtert (190 mg, 0,28 mmol) feloldottuk trifluor-ecetsav/metilén-diklorid (1:1, 5 ml) elegyben, majd a kapott oldatot egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az oldatot szárazra pároltuk, és így a kívánt, (4) általános képletű savamidot nyertük, amelynek általános képletében R2 jelentése {2-((2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-amino]-4-tiazolil}-metil-csoport, és B jelentése [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-amino-csoport. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel a következő kapcsolási reakcióban.
D. 4-([}(S)-(Ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidmxi5-metil-hexilJ-amino/-4-oxo-3(R)-(4-ÍÍazolil-metil)-butdnsav (a) 4<S)-Izopropil-3-[l-oxo-3-(4-triazolil)-propil]2-oxazolidinon
A jelen Példa C. (c) szekciója szerinti bróm-keton (7.12 g. 23,3 mmol) tetrahidrofuránnal (120 ml) készült. kevertetett oldatához tioformamidot (8,52 g, 0,14 mmol) adtunk. A keveréket 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket meghígítottuk dietil-éterrel, 10 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, végül csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk, és ennek eredményeképpen a 4(S)-izopropil-3-[l-oxo-3-(4-tiazoIil)-propil]-2-oxazolidinont (3,8 g, 61%) nyertünk;
Ή-NMR (CDClj) δ 8,75 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,474,40 (m, 1H), 4,30-4,16 (m, 2H), 3,46-3,36 (m,
2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,45-2,28 (m, 1H), 0,90 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(b) 3-[4-terc-Butoxi-l,4-dioxi-2(R)-(4-tiazolil-metil)-butil ]-4( S)-izopropil-2-oxazolidinon
Az előbbi szekció szerinti terméket (825 mg, 3,07 mmol), a jelen Példa C. (f) szekciójában ismertetett eljárás szerint, terc-butil-2-bróm-acetáttal sztereoszelektíven alkileztük, és így a kívánt 3-[4-terc-butoxi1,4-dioxi-2(R)-4(4-tiazolil-metil)-butil]-4(S)-izopropil2-oxazolidinon (Rf = 0,25, eluens: etil-acetát/hexán 1:2) és megfelelő 2(S)-epimerének (Rf = 0,41, eluens: etil-acetát/hexán 1:2)7:1 arányú keverékét nyertük. Az elvégzett gyorskromatográfia (SiO2, eluens: etil-acetát/hexán 1:2) fehér, szilárd anyag formájában (882 mg, 75%) eredményezte a tiszta, kívánt vegyületet; Ή-NMR (CDC13)Ö8.75 (s, 1H), 7,14(s, 1H). 4.62-1,5 (m,
1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 6,4 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 7,5 Hz,
14,2 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 9,8 Hz, 16,6 Hz, 1H),
2,49 (dd, J = 4,7 Hz, 16,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H),
0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
(c) 4-([I(S)-( Ciklohexil-metil)-2(R).3(S)-dihidmxi5-metil-hexil]-amino)-4-oxo-3(R)-(4-tiazolil-metíl)-butánsav
Az előbbi szekció szerinti 2-oxazolidinon-származékot (4,02 g, 10,5 mmol) a jelen Példa C. (g) szekciójában ismertetett eljárás szerint líüum-hidroxid/hidrogén-peroxid reagenssel reagáltattuk, és így a (2) általános képletű, monovédett dikarbonsavat, azaz a 2(R)-(4-tiazolilmetil)-bután-disav 4-terc-buül-észterét nyertük. Az utóbbi vegyületet ezt követően a jelen Példa C. (g) szekciójában ismertetett eljárá' szerint 2(S)-amino-l-ciklohexil-6metil-3(R),4(S)-heptán-di-ol-hidrokloriddal (3,21 g, 11,5 mmol) kapcsoltuk, és így fehér, szilárd anyag formájában (3,75 g 72%) a kívánt (3) általános képletű, védett savamidot állítottuk elő, amelynek általános képletében W1 jelentése terc-butoxi-csoport R2 jelentése 4-tiazolil-metil-csoport, és B jelentése l(S)-(ciklohexil-meül )-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil-csoport;
Ή-NMR (CDClj) δ 8,70 (s, 1H) 7,10 (s, 1H), 5,96 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H), 3,40-2,70 (m,
6H), 2,40 (dd, J = 4,4 Hz, 16,8 Hz, 1H), 1,95-1,10 (m, 17H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
0,80 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Az utóbbi vegyület védőcsoportjának eltávolítását a következők szerint hajtottuk végre. A vegyület (3,7 g, 7,45 mmol) metilén-dikloriddal (30 ml) készült, lehűtött (0 “C) oldatához nitrogénatmoszféra alatt trifluor-ecetsavat (6 ml) adtunk. A beadagolást követően a reakciókeveréket 5,5 órán keresztül kevertettük. Ezt követően 0 C hőmérsékleten a trifluor-ecetsav újabb részletét (6 ml) adtuk a reakciókeverékhez. A keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket dietil-éterrel meghígítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Ennek eredményeképpen a kívánt savamidot nyertük (4,70 g); FAB tömegspektrum, m/z: 441 (M + H)+. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel a következő kapcsolási lépésekben.
3. Példa hP-benzil-N+M 1 -hidroxi-ciklohexilj-metilJ-N1 [] (S)-ciklohexil-metil )-2(R),3( S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bulán-diamid 3(R)-(ciklopropil-metil-4- {[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-amino}-4-oxo-bután sav (179 mg, 0,45 mmol; a vegyület ismertetését lásd a 2. Példa A. szekciójában) száraz tetrahidrofuránnal (5 ml) készült, 0 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához egymás után N-metil-morfolint (2,0 ml, 2,7 mmol), l-[(berzil-amino)metilj-ciklohexanolt (107 mg, 0,49 mmol; a vegyület ismertetését lásd az 1. Példa D. szekciójában) és (benzotriazol-1 -il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexaflu orofoszfátot (218 mg, 0,49 mmol) adtunk. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni: miután egy órán keresztül kevertettük, a reakciókeveréket vízre
HU 211 531 A9 öntöttük. Az így nyert keveréket etil-acetáttal (3x10 ml) extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumokat nátrium-szulfát felett szántottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott olajat kromatográfiás úton (SiOj, eluens: etil-acetát/hexán 1:1) tisztítottuk, majd etil-acetát/hexán oldószerelegyből kristályosítottuk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet (210 mg, 39%); ‘H-NMR (400 MHz DMSO-d6) (rotamerek 2:1 arányú keveréke) δ 7,66 és 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,15 (d, 1 = 7,2 Hz, 2H), 4,82 (d, 2H), 4,71-4,59 (m, 2H), 4,45 és 4,39 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,36 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 14,0 Hz), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,55 (dd, J‘ = 7,7 Hz, J2 = 16,1 Hz, 1H), 2,37 (dd, J1 = 6,3 Hz, J2 = 16,5 Hz, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,671,25 (m, 20H), 1,22-1,00 (m, 7H), 0,86 és 0,85 (d, J =
6,6 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 0,68 és 0,58 (m, 1H), 0,36 és 0,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 0,08-0,08 (m, 2H); FAB tömegspektrum, m/z: 600 (Μ + H)+, [a]^ -36,6 (c 1,07; kloroform).
4. Példa
W-benzil-NLKl-hidroxi-ciklohexilpmetilj-N1l](S)-ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil ]-2(R)-( 1 H-imidazol-4-il-metil pbutún-diamid 4-( [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-amino} -4-oxo-3(R)- {[81 -tribenzil)-1 H-imi dazol-4-il]-metil}-butánsavat (a vegyület ismertetését lásd a 2. Példa B. szekciójában) l-[(benzil-amino)]-ciklobexanollal (a vegyület ismertetését lásd az 1. Példa D. szekciójában) kapcsoltunk a 3. Példa szerinti eljárás segítségével, amelynek során N-metil-morfolin helyett bázisként diizopropil-etil-amint alkalmaztunk. Ennek eredményeképpen N4-benzil-N4-[(]-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N'-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-f [l-(tribenzil)-lH-imidazol-4-il]-meti ]}-bután-diamidot nyertünk. Ezt követően az utóbbi vegyület (53 mg, 0,061 mmol) metilén-diklórral (0,9 ml) készült oldatát 0 'C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz trifluor-ecetsavat (0,1 ml) adtunk. A keveréket 45 percen keresztül 0 C hőmérsékleten, ezt követően 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd visszahűtöttük 0 C hőmérsékletre. Az oldat 10-es pH-értékének eléréséig cseppenként telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk az oldalhoz. A keveréket etil-acetáttal meghígítottuk. A szerves fázist elkülönítettük, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot kromatográfiás úton [SiO2, eluens: kloroform/metanol/ecetsav/víz 80:20:2:1/kloroform (6:4)] tisztítottuk, és így fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet (15 mg, 39%);
‘H-NMR (400 MHz DMSO-df,) (rotamerek 2:1 arányú keveréke) δ 7,90-7,75 (m, 1H), 7,65 és 7,61 (d, J = 9,0 Hz. 1H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30-7,10 (m, 5H), 6,94 és 6,87 (s, IH), 4,77 (s, 2H), 4,82^4,61 (m, 2H), 4,46 és 4,35 (s, !H), 4,15—4,00 (m, IH), 3,39 (d, J = 13,2 Hz, IH), 3,11 (d, 12,6 Hz, IH), 2,98-2,91 (t, J = 8,7 Hz, IH), 2,85-2,55 (m, 2H),
2,34 (dd, J1 = 4,5 Hz, J2 = 15,6 Hz, IH), 1,78-1,00 (m, 28H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,72 (t, J = 6,3
Hz, 3H); FAB tömegspektrum, m/z: 625 (M + H)+.
5. Példa
NLbenzil-f'd-Ul-hidroxi-ciklohexirpmetUl-N’[](S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid 4- {[1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-amino)-4-oxo-3(R)-(4-tiazolil-metil)-butánsavat (61 mg, 0,14 mmol; a vegyület ismertetését lásd a 2. Példa D. szekciójában) l-[(benzil-amino-metilj-ciklohexanollal (a vegyület ismertetését lásd az 1. Példa D. szekciójában) kapcsoltuk a 3. Példa szerinti eljárás segítségével. Ennek eredményeképpen a címvegyületet nyertük (41 mg, 17%);
’H-NMR (400 MHz, DMSO-d^) (rotamerek 2,2:1 arányú keveréke) δ 9,00 és 8,95 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,76 és 7,71 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,36-7,20 (m, 4H), 7,15 és 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,77 (széles s, 2H), 4,62-4,58 (m, 2H), 4,43 és 4,34 (s, IH), 4,13-4,02 (m, IH), 3,17 (d, J = 13,8 Hz, IH), 3,09-2,76 (m, 5H), 2,62 (dd, J‘ = 8,1 Hz J2 = 16,5 Hz, IH) 2,32 (dd, J‘ = 5,4 Hz, J2 = 16,1 Hz, IH), 1,68-1,25 (m, 21H), 1,22-1,03 (m, 6H), 0,85 és 0,84 (D, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 5,4 Hz, 3H); FAB tömegspektrum, m/z: 642 (M + H)+.
A megfelelő köztitermékek alkalmazása esetén a 2.,
3., 4. és 5. Példa szerinti kapcsolási és védőcsoport-eltávolítási eljárásokat felhasználhatjuk további (1) általános képletű vegyületek előállítására, például azoknak a vegyületeknek a szintézisére, amelyek a következő Példa táblázatában egyedileg kerülnek feltüntetésre.
6. Példa
A plazmarenin vizsgálata
Az (1) általános képletű vegyületnek a humán renint gátló képességét a plazmarenin-vizsgálat segítségével igazolhatjuk. A vizsgálatot a következők szerint végezzük. A tesztvegyületet (azaz az inhibitort) dimetil-szulfoxidban oldjuk (1 mM törzsoldat), majd meghígítjuk 270 mM 2-(N-morfolino)-etánszulfonsav és 1% humán szérumalbumin vizes pufferoldatával (pH 5,85; amely az alábbiakban megadott RIA kit instrukcióinak megfelelően dimercaprolt és 8-hidroxi-kinolin-szulfátot is tartalmaz), és így olyan vizsgálati keveréket nyerünk, amelyben a végső dimetil-szulfoxid-tartalom 1 térfogat%.
A szubsztrát (angiotenzinogén) és az enzim (renin) forrásaként poolozott (összegyűjtött) humán plazmát alkalmazunk. A reakciót úgy indítjuk meg, hogy az 1% dimetil-szulfoxid vizsgálati pufferben lévő, különböző koncentrációjú inhibitor 50 μΙ-éhez 50 μΐ poolozott humán plazmát adunk. A plazmarenin-aktivitást a pH 6,0 értékben, 37 ’C hőmérsékleten végzett kétórás inkubációt követően létrejött angiotenzin I mennyiségének meghatározásával mérjük.
Az angiotenzin 1 kvantitatív meghatározását izotópos immunológiai kimutatással (radioimmunoassay) végezzük (RIA kit: New England Nuclear-Dupont, Mississauga, Ontario, Kanada). A renin enzimatikus
HU 211 531 A9 aktivitását a létrejött angiotenzin I ng-jainak formájában fejezzük ki (ng/ml/2 óra). A reakció gátlásának mértékét a létrejött angiotenzin 1-nek az inhibitor nélkül előállított kontrollra vonatkoztatott mennyiségéből határozzuk meg. Az IC50 értékek, azaz a tesztvegyüle- 5 teknek az enzimaktivitás 50%-os gátlásához szükséges moláris koncentrációinak a kiszámításához nemlineáris regressziós analízist alkalmazunk.
Ebben a vizsgálatban az (1) általános képletű vegyületek bemutatott IC» értékei a 104 - lfr9 mól tartományba esnek. A következő Táblázatban példaszerűen bemutatjuk az (1) általános képletű vegyület esetén nyert eredményeket.
TÁBLÁZAT
(1) általános képletű vegyület FAB/MS (M + H)+ lCso(nM)
1. N4-benzil-N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N'-[l(S)-(ciklohexil-meül)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)- bután -diamid 600 36
2. N4-benzil-N4-[( 1 -hidroxi-ciki ohexi l)-metil]-N1 -[ 1 (S)-(cilkohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-propil)bu tán -diamid 587 27
3. N4-[(l -hidroxi -ciklohexil)-metilJ-N4-[4,5-(metilén-dioxi-fenil)-metil]-N' -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-(cik]opropil-metil)-bután-diamid 643 27
4. N4-[(I-hidroxí-ciklohexiI)-metil]-N4-(2-píridil-metiI)-metiI]N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-melil)- bután -diamid 600 36
5. N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(2-hidroxi-etil)-Nl- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid 553 35
6. N4-[( 1 -hidroxi -ciklohexil)-metil]-N4-metil]-N l<S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metiD-bután-diamid 523 38
7. N4-[(l -hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[2-(piridil)-etil]-N1 [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid 614 53
8 N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(2-piridil-metil)-Nl[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid 614 65
9. N4-(R)-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)- 2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)- bután-diamid 517 72
10. N4-(R,S)-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-N1 -[ 1 (S )-(cikl ohexi 1-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)bu tán-diamid 517 74
11. N4-benzil-N4-(R)-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-Nl-[l(S)-(ciklohe- xil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopro- pil-metil)-bután-diamid 607 110
12. N4-benzil-N4-(R,S)-(2-hidroxi-2-fenil-eti)l-N1-[l(S)-(ciklohe- xil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopro- pil-metil)-bután-diamid 607 71
13. N4-(R)-[ 1 -(hidroxi-meti l)-2-fenil-etil]-N'-[ 1 (S)(ci klohexilmetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metiI-hexil]-2(R)-(ciklopropilmeti l)-bután-diamid 531 89
14. N4-(S)-( 1 -(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-N1 -[1 (S)-(ciklohexilmetil)-2(R),3(S )-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropilmetil)-bután-diamid 531 79
15. N4-(( 1 -hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-( 1 H-imidazol-2-il-melil)-N1-[ 1 (S )-{ciklohexil-ineti 1)-2(R),3( St-dihidrox i5-metilhexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid 589 80
16. N4-(ciklopropil-metiI)-N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil- N1[1 (S)-(ciklohexil-metíI)-2(R),3(S)-díhidroxi-5-metil-hexiIJ2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid 563 89
HU 211 531 A9
(1) általános képletű vegyület FAB/MS (M + H)+ ICjo (nM)
17. NLUíhidiOxi-ciklohexill-metill-N'-fHSMciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil )bután-diamid 509 94
18. N4-[ 2(S)-hidroxi-1 (S)-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-N1 -[ 1 (Síiéi klohexil-metil)-2(R),3(S)-dihi droxi-5-metil-hexil]-2(R)(ciklopropil-metil)-bután-diamid 547 95
19. N4-[(l-hidroxi-4-oxo-ciklohexil)-metil]-N4-(2-piridil-metil)- N'-lKSMciklohexil-metill-lCRUCSl-dihidroxi-S-metil-he- xil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid 614 100
20. N4-(R)-és N4-(S)-(2-ciklohexil-2-hidroxi-etil)-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)- bután-diamid 523, 523 115, 150
21. N4-benzil-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-Nl-[l(S)-(ciklohexilmetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropilmeti 1 )-bután-di amid 559 130
22. N4-[2(R,S)-hidroxi-2-(2-piridil)-etil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil- metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-meti)-hexil)-2(R)-(ciklopropil- metill-bután-diamid 518 170
23. ί N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2oxo-etill-N1 - [ 1 (S)-(ciklohcx.il-meti])-2fR).3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid 594 16
1 ! 24. N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino-2oxo-etilJ-N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-(lH-imidazoI-4-il-metil)-bután -diamid 620 1,8
25. N4-(cikIohexiI-metiI)-N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-Nl- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid 605 79
26. N4-[(l-hidroxi-ciki ohexil-metilJ-N^U-piridil-metilJ-N1[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid 600 26
27. N4-benzil-N4-[( 1 -hidroxi-ciklohexil)-metil]-N'-[ 1 (S)-(ciklo- hexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazo- lil-metil)-bután-diamid 642 15
28. N4-benzil-N4-[( 1 -hidroxi-ciklohexilJ-metilJ-N1 -[ 1 (S)-(ciklo- hexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(lH-imi- dazol-metil)-bután-diamid 625 53
29 N4-[(l-hidroxi-ciklohe xil)-metil]-N4-(4-piridil-metil)-N1[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid 600 31
30. N4-[ (1 -hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-metil-N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolilmetil)-bután-diamid 566 12
31. N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-hidroxi-etil)-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután -diamid 537 100
32. N4-(ciklohexil-metiI)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propi])-N'-[l(S)- (ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)- (ciklopropil-metil)-bután-diamid 565 46
33. N4-[(]-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[3,4-(metilén-dioxi-fenilJ-metilJ-N1 -[1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután -diamid 686 11
34. N4-[( 1 -hidroxi-ciklohexil)-metil-N4-[2-(dimetil-amino)-2- oxo-etil]-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5- metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid 637 1,6
35. N4-|( 1 -hidroxi-ciklohexil-metil]-N4-melil-Nl -[ 1 (S)-(ciklohexi l-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(IH-imidazol-4-il-metil)-bután-diamid 549 67
HU 211 531 A9
(1) általános képletű vegyület FAB/MS (M + H)+ lCjo(nM)
36. N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-N1-[l(S)- (ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4- triazolil-metil)-bután-diamid 608 7,1
37. N4-[(l -hidroxi -ciklohexil)-metil]-N4-(2-hidroxi-etil)-Nl[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metiI-hexil]2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid 596 16
38. N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2- oxo-etil]-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-(l,5,5-tri- metil-2-oxo-pirrolidin-3(S)-il)-etil]-2(R)-(ciklopropil-metil)- bután-diamid 633 15
39. N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2(R vagy S)-hidroxi-propil]-N*[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid [Rf = 0,12; tlc: SiO2 (EtOAc)] 594 8,7
40. N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2(R vagy SJ-hidroxi-propill-N1[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-meti]-hexil]2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid [Rf = 0,19; tlc: SiO2 (EtOAc)] 594 11
41. N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-Nl-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)I (2-amino-4-tiazolil )-me til ] -bulán-diamid 623 9
42. N4-[2-ciklohexil-2(R,S)-hidroxi-etil]-N4-[2-(dimetil-amino)2-oxo-etil-Nl-[l(S)-(cik)ohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután -diamid 651 16
43. N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-hidroxil-2-metil-propil)-Nl[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-( ] H -imidazol-4-il-meli])-bután-dianiid 591 14
44. N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2(R,S)-hidroxi-2-fenil- etil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil- hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid 645 10
45. N4-[2-ciklohexil-l(R)-(hidroxi-metil)-etil]-N1-[l(S)-(ciklohe- xi]-meiil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil- metib-bután-diamid 580 37
46. N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)metil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-melil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután- diamid 652 1,3
47. N4-(ciklopentil-metil )-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-N1 [ 1 (S)-(ciklohexi l-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid 609 7
48. N4-(cikloheptil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-Nl[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid 637 5
49. N4-[(l -hidroxi -ciklohexil)-metil]-N4-{2-(metil-[2-(2-piridil)etil]-amino)-2-oxo-etil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-|(2-amino-4-tiazolil)meti l]-bután-di amid 743 2
50. N4-(ciklopentil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-Nl[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(4-tiazolil-meri l)-bután-di amid 594 13
51. N4-( cikloheptil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-melil-propil)-N1- [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]- 2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid 622 5
52. N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-melil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2- oxo-etill-N’-lKSXciklohexil-metib-SÍRJ.dlSl-dihidroxi-S- metil-hexil]-2(R)-(3-piridil-metil)-bután-dianud 631 33
HU 211 531 A9
(1) általános képletű vegyület FAB/MS (M + H)+ IC50 (nM)
53. N4-[(l-hidroxi-cikloheptil)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2- oxo-etil]-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5- metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-meül]-bután-diamid 666 2
54. N4-benzil-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-N1-[l(S)-(ciklohexil- metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metíl-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-ti- azolil)-metil)-bután-diamid 617 26
55. N4-(2-furil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-N'-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihjdroxi-5-metil-hexil]-2(R)[(2-amino-4-ti azoJil)-metil]-bután-diamid 607 21
56. N4-[(l-hidroxi-ciklooktiI)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2oxo-etil]-N1 -[l (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid 680 1
57. N4-[(2-metiI-fenil)-metil]-N4-(2-hidroxi-2-metil-propiI)-Nl[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid 631 37
58. N4-(2-etil-butil)-N4-(2-hidroxi-2-metiI-propil)-N1 -[ 1 (S)-(ci k- lohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil)-2(R)-[(2- amino-4-tiazoliI)-metil]-bután-diamid 611 15
59. N4-[(l-hidroxi-cikloheptil)-metil]-N4-(2-{metil-[2-(2-piridil)- etil]-aminol-2-oxo-etil)-N,-[l(S)-(ciklohexil-metil)- 2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)- metil]-bután-diamid 757 1,5
60. N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-oxo-propil)-Nl-[l(S)-(ciklohexilmetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid 592 2
61. N4-(ciklohexil-metiI)-N4-(3-meül-2-oxo-butil)-Nl-[l(S)-(cik- lohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxj-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tia- zolil-metil)-bután-diamid 620 9
62 N4-[(1 -metoxi-ciklohexil)-metil]-N4- {2- {meti 1-[2-(2- piridil )etil]-amino)-2-oxo-etil l-N’-fl (S)-(ci klohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)metil]-bután-diamid 757 2
63. N4-(ciklohexil-metil)-N4-(3-metil-2-oxo-butil)-N,-[i(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3( S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid 635 5
További (1) általános képletű vegyületek:
N4-| l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-Nl-[i(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidrox)-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid,
N4-(cikloheptil-metil)-N4-(2-oxo-propil)-N'-[i(S)(ciklohexil-metil)-2(R), 3(S)-díhidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid,
N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[(l-metoxi-ciklohexil)-metÍ!]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R), 3(S)dibidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)metil)-bután-diamid,
N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2(R vagy S)-hidroxi-3-metil-butil]-N'-[ I(s)-(ciklohexil-metil)-2(R), 3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid,
N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2(R vagy S)-hidroxi-2-feniletil]-N'-[ 1 (S)-(cilkohexil-metil)-2(R), 3(S)-dihidroxi5-inetil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid, N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[2-(diinetil-ami45 no)-2-oxo-etil]-N1-[i(S)-(cik]ohexil-metil)-2(S)-hidroxi-3-ciklopropil-propil]-2(S)-(2-tiazolil-metil)-butándiamid,
N4-[(l-metoxi-ciklohexil)-metil]-N4-{2-{metil-[2-(2piridil)-etil]-amino]-2-oxo-etil}-N'-[l-(S)-(ciklohexilmetil)-2(S)-hidroxi-3-ciklopropíl-propil]-2(R)-[(2amino-4-üazolil)-metil]-bután-diamid,
N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(2-morfolino-2oxo-etil)-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R)-hidroxi-3(izopropoxi)-3-oxo-propil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid,
N4-[( 1 -hidroxí-ciklohexil)-metil]-N4-{ 2- {metil-[2-(2piridil)-etil]-amino} -2-oxo-etil} - N1 - [ 1 (S)-(ciklohexilmetil)-2(R)-hidroxi-3-(izopropoxi)-3-oxo-propil]-2(S)(2-tiazolil-metil)-bután-diamid, és
N4-(2-metoxi-2-metil-propil)-N4-(ciklohexil-metil)N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexíl]-2(R)-l(2-amino-4-liazolil)-metil]-bután-diamid.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (1) általános képletű vegyület
    A-N(R')C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (/) vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója, amelynek képletében A jelentése oxigénhordozó csoport, amely a következő csoportból kerül kiválasztásra:
    a) HO-CH(R3)CH2 általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú cikloalkil-, fenil, benzilcsoport vagy egy olyan, helyettesíthetetlen, monoszubsztituált, öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrű - a továbbiakban: Hét csoport -, amely a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmaz, és amelyben az egyes helyettesítők egymástól függetlenül a következő csoportokból kerülnek kiválasztásra: rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxilcsoport, halogénatom, amino- vagy (rövid szénláncú alkil)-amin o-csoport; vagy
    b) HO-CH2CH(R4) általános képletű csoport, amelyikben
    R4 jelentése rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-(rövid szénláncú alkil)-,fenil-(rövid szénláncú alkil)- vagy a-hidroxibenzil-csoport;
    c) HO-CR5(R6)CH2 általános képletű csoport, amelyben
    R5 és R6 mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
    R5 és R6 azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-(rövid szénláncú cikloalkán-diil)-, l,l-(4-hidroxi-ciklohex án -d ii 1)- vagy 1,1- (4-oxo-ciklohexán-diil)csoportot alkotnak;
    d) (rövid szénláncú alkoxí)-CR5A(R6A)CH2 általános képletű csoport, amelyben
    R5A és R6A mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
    R5A és R6A azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1 ,l-(rövid szénláncú cikloalkán-diilj-csoportot alkotnak; és
    e) (rövid szénláncú alkil)-C(O)CH2 általános képletű csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom; a fentiekben meghatározott a,), b) vagy c) oxigénhordozó csoport; HO-Alk1CH2CH2 általános képletű csoport, amelyben Alk1 jelentése 1—1 szénatomos alkán-diil csoport; 1-8 szénatomos alkilcsoport; rövid szénláncú alkilcsoport; amelyet a következő szubsztituensek egyike egyszeresen helyettesít: rövid szénláncú cikloalkil-, fenil-, 2-(rövid szénláncú alkil)-fenil-, 2-(rövid szénláncú alkoxi)-fenil-, 2-halogén-fenil-, 4-(rövid szénláncú alkil)-fenil-, 4-(rövid szénláncú alkoxi)fenil, 4-halogén-fenil-, 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-, 1 -naftil-, 2-naftil- vagy Hét csoport, ahol Hét jelentése a fentiekben meghatározott; vagy
    R7R8NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben (a) R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
    R8 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú cikloalkil-, fenil- vagy Hét csoporttal - ahol Hét jelentése a fentiekben meghatározott - egyszerűen helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b) R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
    R8 jelentése R’R'^AIk2 általános képletű csoport, amelyben
    R9 és R'° mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
    Alk2 jelentése egy olyan alkán-diil-csoport, amely 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén két, különböző szénatomokon lévő hidrogénatomjának eltávolításával alakul ki; vagy (c) R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
    R8 jelentése QC(O)(CH2)m általános képletű csoport, amelyben
    Q jelentése piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino- vagy 4-(rövid szénláncú alkil)-1-piperazinil-csoport, és m értéke 1 vagy 2; vagy (d) R7 és R8 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino vagy 4(-rövid szénláncú alkil)-1-piperazinil-csoportot alkotnak;
    R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú cikloalkil)-metii- vagy Het-CH2 általános képletű csoport, ahol Hét jelentése a fentiekben meghatározott; és
    B egy átmeneti állapot analóg csoportot jelent, amelynek NHCH(Rn)CH(OH)-Z általános képletében R11 jelentése rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú cikloa)kil)-metil-, benzil-, [4-(rövid szénláncú alkil-fenilj-metil-, [4-(rövid szénláncú alkoxi )-fenil ]-metil- vagy (4-halogén-fenil)-metiIcsoport,
    Z jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú cikloalkil-, (rövid szénláncú cikloalkil)-metilcsoport, C(O)OR12 általános képletű csoport, amelyben
    R12jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (2) általános képletű csoport, amelyben
    HU 211 531 A9
    R13 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
    r]4 r!5 mindegyikének jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, [(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tioJ-metil-csoport vagy CH(OH)R16 általános képletű csoport, amelyben
    R16 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy 1) az R11 szubsztituenst hordozó szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik, 2) amennyiben Z jelentése rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú cikloalkil-, (rövid szénláncú cikloalkil )-metil-csoport vagy a fentiekben maghatározott (2) általános képletű csoport, akkor az NHCH(R”)CH(OH) általános képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó aszimmetriás szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik, 3) amennyiben Z jelentése olyan C(O)OR12 általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy ha Z jelentése [(1-metil1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil-csoport, akkor
    NHCH(R’')CH(OH) általános képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó aszimmetriás szénatom (R)konfigurációval rendelkezik, 4) amennyiben Z jelentése olyan CH(OH)R16 általános képletű csoport, amelyben R16 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú cikloalkilcsoport, akkor NHCH(R)CH(OH) általános képletű csoportban és a Z csoportban a hidroxilcsoportokat hordozó aszimmetriás szénatomok - az előbbi sorrendbenk megfelelően - (R)- és (S)-konfigurációval rendelkeznek, és 5) az R2 csoportot hordozó szénatom (R)-konfigurációval rendelkezik, kivéve ha R2 jelentése olyan CHj-Het általános képletű csoport, amelyben a Hét csoport a metiléncsoporthoz (CH2) kapcsolódó pontnál nitrogénatommal rendelkezik, és/vagy a Hét csoport a metiléncsoporthoz (CH2) kapcsolódó pontnál lévő atom mellett kénatomot tartalmaz, és ennek a kivételnek az esetében az R2 csoportot hordozó szénatom (S)-konfigurációval rendelkezik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy a vagyülel egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója, amelynek képletében
    A jelentése oxigénhordozó csoport, amely a következő csoportból kerül kiválasztásra:
    a) HO-CH(R3)CH2 általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, ciklohexil-, fenil-, benzil- vagy Hét csoport, ahol Hét jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
    b) HO-CH2CH(R4) általános képletű csoport, amelyben
    R4 jelentése ciklohexil-metil-, benzil- vagy a/hidroxi/benzil/csoport;
    c) HO-CR5(R6)CH, általános képletű csoport, amelyben
    R5 és R6 mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
    R5 és R6 azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-(rövid szénláncú cikloalkán-diil)-, l,l,-(4-hidroxi-ciklohexán-diil)- vagy l,l-(4-oxo-ciklohexán-diil)csoportot alkotnak;
    d) (rövid szénláncú alkoxi)-CR5A(R6A)CH általános képletű csoport, amelyben
    R5A és R6A mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
    R5A és R6A azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1,-(rövid szénláncú cikloalkán-diil)-csoportot alkotnak; és
    e) (rövid szénláncú alkil)-C(O)CH2 általános képletű csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom; az 1. igénypontban meghatározott a), b) vagy c) oxigénhordozó csoport; HOAlk*-CH2CH2 általános képletű csoport, amelyben Alk1 jelentése az 1. igénypontban meghatározott;
    1-8 szénatomos alkilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, amelyet a következő szubsztituensek egyike egyszeresen helyettesít: rövid szénláncú cikloalkil-, fenil-, 2-melil-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metoxifenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-, 1-naftil-, 2-naftil- vagy Hét csoport, ahol Hét jelentése az 1. igénypontban meghatározott; vagy R7R8NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben (a) R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
    R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy fenil-, vagy Hét csoporttal - ahol Hét jelentése a fentiekben meghatározott - egyszeresen helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport; vagy (b) R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
    R8 jelentése R9R'°N-Alk2 általános képletű csoport, amelyben
    R9 és R10 mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
    Alk2 jelentése az 1. igénypontban meghatározott; vagy (c) R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és
    R8 jelentése 2-morfolino-2-oxo-eül-, 3-morfolino-3-oxo-propil- vagy 3-(4-metil-l-piperazinil)-3-oxo-propil-csoport; vagy (d) R7 és R8 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy 4-(rövid szénláncú alkil)-1-piperazinil-csoportot alkotnak;
    R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú cikloalkil)-metil-, lH-imidazol-2-il-metil-, 1 H-imidazol4-il-metil-, (1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metil-, 2-tienil-metil-, 2-oxazolil-metil-, 4-oxazolilmetil-, 2-tiazolil-metil, 4-tiazoliI-metil, (2-metil-4tiazolil)-metil-, (2-amino-4-tiazolil)-melil, [2-(mietil-amino)-4-tiazolil]-metil-, 2-piridi 1-metil- vagy 3-piridil-metil-csoport; és
    B jelentése az 1. igénypontban meghatározott; azzal a további kikötéssel, hogy amennyiben A jelentése (rövid szénláncú alkoxi)-CR5A(R6A)CH2 általános képletű oxigénhordozó csoport - amelynek képleté25
    HU 211 531 A9 ben R5A és R6A jelentése a jelen igénypontban meghatározott akkor R1 jelentése olyan R7R8NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelynek képletében R7 és R8 jelentése a jelen igénypontban meghatározott.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója, amelynek képletében
    A jelentése 2-hidroxi-etil-, (R)- vagy (S)-2-hidroxipropil-, (R)- vagy (S)-2-ciklohexil-2-hidroxi-etil-, (R) - vagy (R,S)-2-hidroxi-2-fenil-etil-, (R)- vagy (S) -2-ciklohexil-l-(hidroxi-metil)-etil-, (R)- vagy (S)-( 1 -hidroxi-metil)-2-fenil-etil-, (1S ,2S)-2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-2-fenii-etil-, 2-hidroxi-2-(2-piridil)-eül-csoport;
    HO-CR5(R6)CH2 általános képletű csoport, amelyben
    R5 és R6 mindegvikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
    R5 és R6 azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-ciklopentán-diil-, 1,1ciklohexán-diil-, 1,-cikloheptán-diil-, 1,1 ciklooktán-diil-, l,l-(4-oxo-ciklohexán-diil)- vagy 1,1 -(4-hidroxi-ciklohexán-diil)-csoportot alkotnak;
    (rövid szénláncú alkoxi)-CR5A(R6A)CH2 általános képletű csoport, amelyben
    R5A és R6A mindegyikének jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
    R5A és R6A azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-ciklopentán-diil, 1,1-ciklohexán-diil-, 1,1-cikloheptán-diil- vagy 1,1 -ciki ooktán-diil-csoportot alkotnak;
    2- oxo-propil-, 2-oxo-butil- vagy 3-metil-2-oxo-butil-csoport;
    R‘ jelentése hidrogénatom; HO-CH(R3)CH2 általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    HO-CR5(R6)CH2 általános képletű csoport, amelyben R5 és R6 azzal a szénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, 1,1-ciklohexán-diil- vagy 1,1-cikloheptán-diil-csoportot alkotnak;
    3- hidroxi-propil-; metil-; etil-; propil-; 2-metil-propil-; 2-etil-butil-; 1-propil-butil-; 2-propil-pentil-; ciklopropil-metil-; ciklopentil-metil-; ciklohexil-metil-; cikloheptil-metil-; ciklooktil-metil-; benzil-; 2-feniletil-; 3-fenil-propil-; [3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-metil-; 1-naftil-metil-; 2-pirrolil-metil-; lH-imidazol-2-il-meÜ1-; lH-imidazol-4-il-metil-; 2-furil-metil-; (2-metilfenil)-metil-; 2-tienil-metil-; 2-oxazolil-metil-; 2-tiazolil-metil-; 4-tiazolil-metil-; (2-amino-4-tiazolil)-metil-; (4-amino-2-tiazolil)-melil-; 2-piridil-metil-; 3-piridilmetil-; 4-piridil-metil-; vagy R7R8NC(O)CH2 általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése metil- vagy etilcsoport, és R8 jelentése metil-, etil-, 2-(dimetil-amino)etil-, 2-(dietil-amino)-etil-csoport vagy Het(CH2)„ általános képletű csoport, amelyben Hét jelentése 2-pirrolil-, 2-furil-, 2-tienil-, lH-imidazol-2-il-, lH-imidazol-4-il-, 2izoxazolil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, morfolino-, 4metil-l-piperazinil- vagy 2-pirimidinilcsoport, és n értéke 1 vagy 2; vagy R7 jelentése metilcsoport, és R8 jelentése 3-morfolino-3-oxo-propil- vagy 3(4-metil-l-piperazinil)-3-oxo-propil-cso-po rt; vagy
    R7 és R8 azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, morfolino- vagy 4-metil-l-piperazinil-csoportot alkotnak;
    R2 jelentése propil-, 2-metil-propil-, ciklopropil-metil, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, IH-imidazol2-il-metil-, lH-imidazol-4-il-metil-, (1-metil-lHimidazol-4-il)-metil-, 2-tienil-metil-, 2-oxazolilmetil-. 4-oxazolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 4-tiazolil-metil-, (2-metil-4-tiazolil)-metil-, (2-amino-4-tiazolil)-metil-, [2-(metil-amino)-4-tiazolil]-metilvagy 3-piridil-metil-csoport; és
    B jelentése [l(S)-(2-metil-propil)-2(S)-hidroxi-5-metil-hexil]-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-5-metil-hexil]-amino-, {l(S)-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2(S)-hidroxi-5-metil-hexil)-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-4-metil-pentil]-amino-, (l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [ 1 (S)-(2-metil-propil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-meül-hexil]-amino-, {l(S)-[(4-metoxi-fenil)-metil]2(R),3(S)-dihidroxi-5-melil-hexil}-amino-, [1 (S)(2-metil-propil)-2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropilpropil)]-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [ 1 (S)(benzil)-2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, {l(S)-[(4-metoxi-fenil)-metil]2(R),3(S)-dihidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [l(S)-(ciklohexil-meül)-2(R)-hidroxi-3-izopropoxi)-3-oxo-propil]-amino-, [ 1 (S)-(ciklohexil-metil)2(S)-hidroxi-2-( 1,5,5-lrimetiI-2-oxo-pirrolidin3(S)-il)-etil]-amino- vagy 1 l(S)-(ciklohexil-metil)2(R)-hidroxi-3-[( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-propil) -amino-csoport.
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület vagy a vegyület egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója, amelynek képletében
    A jelentése 2-hidroxi-etil-, (R)- vagy (S)-2-hidroxipropil-, (R)- vagy (S)-2-ciklohexil-2-hidroxi-etil-, (R)-2-hidroxi-2-fenil-etil-, (S)-(l-hidroxj-metil)-2fenil-etil-, (1 S,2S)-2-hidroxi-1 -(hidroxi-metil)-2fenil-etil-, 2-hidroxi-2-metil-propil-, (1-hidroxiciklohexil)-metil-, (l-hidroxi-cikloheptil)-metil-, (l-hidroxi-ciklooktil)-metil-, (1-metoxi-ciklopentil)-metil-, (l-metoxi-ciklohexil)-metil-, (1-metoxicikloheptil)-metil- vagy (l-metoxi-ciklooktil)-metil-csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil, 2-metil-propil-, 2-etil-butil-, 1-propil-butil-, 2-propil26
    HU 211 531 A9 pentil-, 2-hidroxi-etil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, cikloheptil-metil-, ciklooktil-metil-, benzil-, [3,4-(metil-dioxi)-fenil]-metil-, lH-imidazol-2-il-metil-, 2-furil-metil-, (2-metil-fenil)-metil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4piridil-metil-, 2-(2-piridil)-etil-, 2-(dimetil-amino)2-oxo-etil-, 2-{ metil-[2-(2-pirídil)-etil]-amino}-2oxo-etil- vagy 2-{metil-[2-(3-piridil)-etil]-amino}2-oxo-etil-csoport;
    R2 jelentése propil-, ciklopropil-metil-, lH-imidazol4-il-metil-, (l-metil-lH-imidazol-4-il)-metil-, 2-tienil-metil-, 2-oxazolin-metil-, 4-oxazoliI-metil-, 2tiazolil-metil-, 4-tiazolil-metil-, (2-metil-4-tiazolil)metil- vagy (2-amino-4-tiazolil)-metil-csoport; és
    B jelentése [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-4metil-pentil]-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)hidroxi-(3-ciklopropil-propil)]-amino-, [l(S)-(ciklohexil-metil)-2-(R,3S)-dihidroxi-5-metil-hexil]amino-, [ 1 (S)-(2-metil-propil)-2(R),3(S)-dihidroxi(3-ciklopropil-propil)]-amino-, (l(S)-(ciklohexilmetil)-2(R)-hidroxi)-3-(izopropoxi)-3-oxo-propil]amino- vagy [l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi2-(l,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3(S)-il)-etil]-amino-csoport.
  5. 5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely következő vegyületekből álló csoportból kerül kiválasztásra: NLbenzil-NLKl-hidroxi-ciklohexilj-metilj-N'-IlíS)(cilkohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-benzil-N4-[( 1 -hidroxi-ciklohexilj-metilj-N'-l 1 (S)(cilkohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-propil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[4,5-(metiIéndioxi-fenilj-metilj-N'-ncSHciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropilmetilj-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(2-piridil-metil)metil]-NI-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(cikIopropil-metil)-bután-diamid
    N4-í(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(2-hidroxi-etil)Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-metil]-N'-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[2-(piridil)-etil]N'-[ l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(2-piridil-metil)Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-(R)-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-N'-[l(S)-(ciklohexilmetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metilj-bután-diamid
    N4-(R,S)-(2-hidroxi-2-fenil-etil-N' -[ 1 (S)-(ci klohexil metiI)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-benzil-N4-(R)-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-Nl-|l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-benzil-N4-(R,S)-(2-hidroxi-2-fenil-etil-N1-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-(R)-[l-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-(S)-[l-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(lH-imidazol-2il-metil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-(ciklopropil-metil)-N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil- N‘-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[l(hidroxi-ciklohexil)-metil]-N'-[l(S)-(ciklohexilmetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[2(S)-hidroxi-l(S)-(hidroxi-metil)-2-fenil-etil]-N1[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-melilhexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-4-oxo-ciklohexil)-metil]-N4-(2-piridilmetil)-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi5-metil-hexil]-2(R)-(cik]opropil-metil)-bután-diamid
    N4-(R)-és N4-(S)-(2-ciklohexil-2-hidroxi-etil)-Nl[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-benzil-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-N’-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[2(R,S)-hidroxi-2-(2-piridil)-etil]-N1-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino-2-oxo-etil]-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(lH-imidazol-4-il-metil)-bután-diamid
    N4-(ciklohexil-metil)-N4-[( 1 -hidroxi-ciklohexil)-metil ]-N1 -[ 1 (S)- (ci klohex il - meti I )-2(R), 3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid N4-[( 1 -hidroxi-ciklohexil-metil]-N4-(3-piridil-metil)N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid N4-benzil-N'*-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N1-[ 1(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid
    N4-benzil-N4- [(1 -hidroxi -ciklohexil)-metil]-N' -[ 1 (S )(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-( 1 H-imidazol-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(4-piridil-metil)Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[( 1 -hidroxi-ciklohexil)-metil ]-N4-metil-N' - [ 1 (S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid
    HU 211 531 A9
    N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-hidroxi-etil)-Nl-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)N'-[l(S)-(cikk>hexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(ciklopropil-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[3,4-(metiléndioxi-fenil)-metil]-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid
    N4-[( 1 -hidroxi-cik]ohexil)-metil-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etíl]-N1-(l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-butándiamid
    N4- [{1 -hidroxi-ciklohexil-metil]-N4-metil-N1 -[ 1 (S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(lH-imidazol-4-il-metil)-bután-diamid
    N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)N'-[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-triazolil-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(2-hidroxi-etil)N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(S)-hidroxi-(l,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidin-3(S)-iI)-etil]-2(R)(ciklopropil-metilj-bután-diamid
    N4-(ciklohexil-metil)-N4-[2(R vagy S)-hidroxi-propil]N’-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid
    N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-melil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metíl]-bután-diamid
    N4-[2-ciklohexil-2(R,S)-hidroxi-etil]-N4-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etil-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)2(R).3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-meiil)-bután-diamid
    N4-(ciklohexil-metil)-N4-(2-hidroxil-2-metil-propil)Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-melil-hexil]-2(R)-(lH-imidazol-4-il-metil)-bután-diamid
    N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[2(R,S)-hidroxi2-fenil-etil]-N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-butándiamid
    N4-[2-ciklohexil-l(R)-(hidroxi-metil)-etil]-N,-[l(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(4-tiazolil-meúl)-bután-diamid
    N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)metil]-bután-diamid
    N4-(ciklopentil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propilNl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid
    N4-(cikloheptil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-(2-{metil-[2-(2piridil)-etil]-amino }-2-oxo-etil} -N1 - [ 1 (S)-(ciklohexilmetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid
    N4-(ciklopentil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)N1 -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid
    N4-(cikloheptil-metiI)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)N1-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexiI]-2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid
    N4-[ (1 -hidroxi-ciklohexil)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N'-[ 1 (S)-(ciklohexil-meül)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-(3-piridil-metil)-butándiamid
    N4-[( 1 -hidroxi-cikloheptil)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-N‘ -[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)metil]-bután-diamid
    N4-benzil-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(Rj[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid
    N4-(2-füril-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-Nl[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid
    N4-[( 1 -hidroxi-ciklooktil)-metil]-N4-[2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)metil]-bután-diamid
    N4-[(2-metil-fenil)-metil]-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-Nl-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5metil-hexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-butándiamid
    N4-(2-etil-butil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-Nl[ 1 (S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-[(2-amino-4-tjazolil)-metil]-bután-diamid
    N4-[(l-hidroxi-cikloheptil)-N4-{2-{metil-[2-(2-piridil)-etil]-amino)-2-oxo-etil}-N'-[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]-2(R)-[(2-amino4-tiazolil)-metil]-bután-diamid
    N4-(ciklohexil-metiI)-N4-(2-oxo-propil)-Nl-[1(S)(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metil-hexil]2(R)-(4-tiazolil-metil)-bután-diamid
    N4-(ciklohexil-metil)-N4-(3-metil-2-oxo-butil)-Nl[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-metilhexil]-2(R)-(4-üazolil-metil)-bután-diamid
    N4-[( 1 -metoxi-ciklohexil)-metil]-N4- {2-{ metil-[2-(2piridil)-etil]-amino)-2-oxo-etil}-N,-[l(S)-(cik]ohexilmetil)-2(R),3(S)-dihidroxi-5-melil-hexil]-2(R)-[(2amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid
    N4-(ciklohexil-metil)-N4-(3-metil-2-oxo-butil)—N1[l(S)-(ciklohexil-metil)-2(R),3(S)-dihidiOxi-5-metilhexil]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolil)-metil]-bután-diamid
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely egy, az 1-5. igénypontok bárme’yike szerinti vegyületet vagy annak valamilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
  7. 7. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának az alkalmazása reninnel kapcsolatos magas vérnyomás kezelésére emlősben.
    HU 211 531 A9
  8. 8. Egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának az alkalmazása congestiős szívelégtelenség kezelésére emlősben.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának az előállítására, amely eljárás a megfelelő fragmentumok - amelyekben az adott esetben jelen lévő konkurens reaktív helyek alkalmas védőcsoportokkal védve vannak - lépésenként! kapcsolását foglalja magában, és az eljárás során (i) egy (2) általános képletű monovédett dikarbonsavat
    W‘-C(O)CH2CH(R2)C(O)OH (2)
    - amelynek képletében W1 jelentése karboxivédő csoport, és R2 jelentése az 1. igénypontban meghatározott - egy H-B általános képletű aminnal - amelynek képletében B jelentése az 1. igénypontban meghatározott - reagáltatunk, és így egy megfelelő, (3) általános képletű, védett savamidot
    W‘-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (3)
    - amelynek képletében W1, R2 és B jelentése a jelen igénypontban meghatározott - nyertünk;
    az utóbbi vegyületet egy védőcsoport-eltávolító szerrel reagáltatjuk, és így egy megfelelő. (4) általános képletű savamidot
    HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (4)
    - amelynek képletében R2 és B jelentése a jelen igénypontban meghatározott - kaptunk;
    az utóbbi savamidot egy ANH (R1) általános képletű aminnal - amelynek képletében A és R1 jelentése az 1 igénypontban meghatározott - kapcsoljuk;
    és kívánt esetben a közvetlen terméken lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet nyerjük; vagy (ii) egy ANH(R') általános képletű amint - amelynek képletében
    A és R1 jelentése a jelen igénypontban meghatározott - egy (5) általános képletű monovédett dikarbonsavval HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (5)
    - amelynek képletében R2 jelentése a jelen igénypontban meghatározott, és W2 jelentése karboxivédő csoport - reagáltatunk, és így egy megfelelő, (6) általános képletű, védett savamidot
    A-N(R‘)C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (6)
    - amelynek képletében A, R1, R2 és W2 jelentése a jelen igénypontban meghatározott - nyerünk;
    az utóbbi vegyületet egy védőcsoport-eltávolító szerrel reagáltatjuk, és így egy megfelelő, (7) általános képletű savamidot
    A-N(R>)C(O)CH2CH(R2)C(O)-OH (7)
    - amelynek képletében A, R1 és R2 jelentése a jelen igénypontban meghatározott - kaptuk; és az utóbbi savamidot egy H-B általános képletű aminnal - amelynek képletében B jelentése a jelen igénypontban meghatározott - kapcsoljuk;
    és kívánt esetben a közvetlen terméken lévő, a konkuráló reaktív helyeknek az eljárás ideje alatti védésére alkalmazott védőcsoportokat eltávolítjuk, és így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet nyerjük;
    és kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át.
  10. 10. Egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület vagy egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója, lényegében ahogyan a mellékelt példákban leírtuk.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, amely egy 10. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
  12. 12. Egy, az 1-5. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület reninnel kapcsolatos magas vérnyomás kezelésére emlősben.
  13. 13. Egy, az 1-5. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület szívelégtelenség kezelésére emlősben.
  14. 14. Eljárás egy (I) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyászatilag savaddíciós sójának az előállítására, lényegében ahogyan a mellékelt példákban leírtuk.
HU95P/P00426P 1992-09-25 1995-06-23 N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives HU211531A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95125092A 1992-09-25 1992-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211531A9 true HU211531A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=25491483

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500872A HUT70402A (en) 1992-09-25 1993-09-15 N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives as renin inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.
HU95P/P00426P HU211531A9 (en) 1992-09-25 1995-06-23 N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500872A HUT70402A (en) 1992-09-25 1993-09-15 N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives as renin inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5523315A (hu)
EP (1) EP0589446B1 (hu)
JP (1) JP3490441B2 (hu)
KR (1) KR950703519A (hu)
CN (1) CN1087625A (hu)
AT (1) ATE157646T1 (hu)
AU (1) AU677602B2 (hu)
BG (1) BG99541A (hu)
BR (1) BR9307111A (hu)
CA (1) CA2143301C (hu)
CZ (1) CZ74795A3 (hu)
DE (1) DE69313572T2 (hu)
EE (1) EE03082B1 (hu)
FI (1) FI951397A (hu)
HU (2) HUT70402A (hu)
IL (1) IL107093A (hu)
LT (1) LT3073B (hu)
LV (1) LV10944B (hu)
MX (1) MX9305912A (hu)
NZ (1) NZ255300A (hu)
PL (1) PL174487B1 (hu)
RU (1) RU95113446A (hu)
SK (1) SK37595A3 (hu)
TW (1) TW267153B (hu)
WO (1) WO1994007845A1 (hu)
ZA (1) ZA937080B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133405A (en) * 1997-07-10 2000-10-17 Hercules Incorporated Polyalkanolamide tackifying resins for creping adhesives
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
CN104510481A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 温州市高德医疗器械有限公司 高血压三项酶抑制剂真空采血管及其制作方法
CN104292123B (zh) * 2014-09-27 2015-12-02 张远强 苯基萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159538A (en) * 1962-05-08 1964-12-01 Kuhlmann Ets Anti-inflammatory therapeutic agent and process
GB975370A (en) * 1962-05-09 1964-11-18 Gordon Owen Shipton A new diamide and pharmaceutical preparations containing it
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5006511A (en) * 1981-10-14 1991-04-09 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in achpa
EP0278158A3 (en) 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4877785A (en) * 1987-10-01 1989-10-31 G. D. Searle & Co. Non-peptidyl beta-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents
US4839357A (en) 1987-10-02 1989-06-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
EP0312283A3 (en) * 1987-10-14 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa
US5001113A (en) 1987-10-14 1991-03-19 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
FI893211A (fi) * 1988-07-01 1990-01-02 Searle & Co Antihypertensiva, n-terminala eteraminodiolamino-syraderivat.
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
ES2086341T3 (es) * 1989-09-12 1996-07-01 Hoechst Ag Derivados de aminoacidos con propiedades inhibidoras de la renina, procedimiento para su preparacion, agentes que los contienen y su utilizacion.
EP0438311A3 (en) 1990-01-19 1992-07-01 Merck & Co. Inc. Di- and tripeptide renin inhibitors
US5101073A (en) * 1990-08-27 1992-03-31 Rohm And Haas Company Production of β-hydroxyalkylamides
KR950703520A (ko) * 1992-09-25 1995-09-20 자크 루 레닌 억제성 N-(2-아미노-2-옥소에틸)부탄디아미드 유도체(Renin inhibiting N-(2-amino-2-oxoethyl)butanediamide derivatives)

Also Published As

Publication number Publication date
IL107093A (en) 1997-09-30
ZA937080B (en) 1994-10-24
JPH08501566A (ja) 1996-02-20
LT3073B (en) 1994-11-25
EE03082B1 (et) 1998-04-15
WO1994007845A1 (en) 1994-04-14
US5554634A (en) 1996-09-10
CA2143301C (en) 1998-04-21
NZ255300A (en) 1997-05-26
ATE157646T1 (de) 1997-09-15
HU9500872D0 (en) 1995-05-29
CN1087625A (zh) 1994-06-08
MX9305912A (es) 1994-05-31
RU95113446A (ru) 1997-01-10
LV10944A (lv) 1995-12-20
FI951397A0 (fi) 1995-03-24
HUT70402A (en) 1995-10-30
AU4940293A (en) 1994-04-26
SK37595A3 (en) 1995-07-11
BG99541A (bg) 1995-12-29
US5565476A (en) 1996-10-15
TW267153B (hu) 1996-01-01
LTIP1093A (en) 1994-05-15
IL107093A0 (en) 1993-12-28
PL308179A1 (en) 1995-07-24
EP0589446A1 (en) 1994-03-30
JP3490441B2 (ja) 2004-01-26
DE69313572T2 (de) 1998-01-08
EP0589446B1 (en) 1997-09-03
CA2143301A1 (en) 1994-04-14
AU677602B2 (en) 1997-05-01
FI951397A (fi) 1995-03-24
CZ74795A3 (en) 1995-10-18
US5523315A (en) 1996-06-04
LV10944B (en) 1996-06-20
PL174487B1 (pl) 1998-08-31
DE69313572D1 (de) 1997-10-09
KR950703519A (ko) 1995-09-20
BR9307111A (pt) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1258476B1 (fr) Dérivés d&#39;alpha-amino-acides, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en tant qu&#39;inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV)
SK48499A3 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
JP2628820B2 (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
US5459131A (en) Renin inhibitors
HU211531A9 (en) N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives
US5541163A (en) Renin inhibiting N-(2-amino-2-oxoethyl)butanediamide derivatives
US5268361A (en) Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
US5354767A (en) Renin inhibiting polyhydroxy-monoamides

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD., CA