SK37595A3 - N-(hydroxyethyl) butanediamine derivatives as renim inhibitors - Google Patents

N-(hydroxyethyl) butanediamine derivatives as renim inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK37595A3
SK37595A3 SK375-95A SK37595A SK37595A3 SK 37595 A3 SK37595 A3 SK 37595A3 SK 37595 A SK37595 A SK 37595A SK 37595 A3 SK37595 A3 SK 37595A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
cyclohexylmethyl
dihydroxy
methylhexyl
butanediamide
Prior art date
Application number
SK375-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Cates Anderson
Teddy Halmos
Grace Lorena Jung
Marc-Andre Poupart
Simoneau Bruno
Original Assignee
Bio Mega Boehringer Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bio Mega Boehringer Ingelheim filed Critical Bio Mega Boehringer Ingelheim
Publication of SK37595A3 publication Critical patent/SK37595A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka látok vykazujúcich inhibičné vlastnosti pre renín, spôsobov výroby týchto látok a medziproduktov na prípravu týchto látok a metód liečenia renín-závislej hypertenzie a kongestívneho srdcového zlyhania.
Doterajší stav techniky
Fyziologická úloha renín-angiotenzínového systému je v regulácii tlaku krvi a na udržiavanie sodíkovej a objemovej homeostázy. Kľúčové prvky v tomto systéme sú konverzia peptidu angiotenzinogénu na dekapeptid angiotenzín I (Al) a následné rozštiepenie tohto na oktapeptid angiotenzín II (AII). Posledne menovaný peptid je silný vazokonstrikčný prostriedok a zosilňovač uvoľňovania aldosterónu. V dôsledku silných účinkov na tlak, AII hrá význačnú úlohu v hypertenzii a ako taký bol cieľom výskumu antihypertenzných prostriedkov .
Jedným z prístupov pri hľadaní takých prostriedkov je skúmanie silných inhibítorov enzýmov konvertujúcich angiotenzín. Okrem iného, posledný enzým katalyzuje konverziu Al na AII. Tento prístup sa stretol s úspechom a mnohé takéto prostriedky sa používajú terapeuticky na liečenie hypertenzie. Iný prístup je hľadanie špecifických inhibítorov renínu, aspartylproteázy, ktorá štiepi angiotenzinogén na Al. Pretože angiotenzinogén je jediný známy prirodzený substrát pre renín, tento prístup má žiadúce aspekty tým, že je zameraný na potenciálny antihypertenzný prostriedok s jednoduchým spôsobom pôsobenia.
V sledovaní tohto cieľa bola veľká pozornosť venovaná vývoj u renínových inhibítorov, ktoré napodobňujú prirodzený substrát angiotenzinogénu. Mnoho z tohto úsilia bolo sústredené na vývoj analogických substrátov zahrňujúcich v sebe neštiepiteľnú napodobeninu (t.j. analóg tranzitného stavu) renín štiepiacej polohy (t.j. Leu-Val) ľudského angiotenzinogénu. Výsledok toho bol veľký počet laboratórne identifikovaných silných inhibítorov pre renín a schopnosť renínových inhibítorov znižovať krvný tlak a redukovať plazmovú renínovú aktivitu bola teraz preukázaná klinicky. Pre nedávny prehľad inhibítorov renínu pozri V.J. Greelee, Medical Research Reviews, 10., 173 (1990). Pokrok smerom k získaniu ideálneho inhibítora renínu pokračuje s morením sa s probléi mami nízkej orálnej absorpcie, limitovanej biologickou zúži tkovateľnosťou a rýchlym vylučovaním, hlavne v dôsledku peptidickej povahe teraz skúmaných inhibítorov. Je teda potrebný ľahko podávateľný účinný inhibítor renínu.
Renínové inhibítory tejto prihlášky patria do triedy analógov tranzitného stavu, inhibítorov renínu. Sú charakterizované tým, že majú vo svojej štruktúre včlenenú N-(2oxygenovaný-etyl)sukcinamoylovú skupinu. Tento rys v spojení s ich nepeptidickým charakterom a ich relatívne nízkou molekulovou hmotnosťou, zjavne vhodne prispieva k stabilite, absorpcii a biologickej zužitkovateľnosti inhibítorov. Iný rys týchto inhibítorov je ich relatívna špecifita pre renín v porovnaní s druhými aspartylproteázami.
* Nasledujúce odkazy uvádzajú príklady doterajšieho úsilia, ktoré bolo urobené v hľadaní renínových inhibítorov so zlepšenými charakteristikami:
V.J. Greenlee a spol., Európska prihláška patentu 278 158, publikovaná 17. augusta 1988;
A.A. Patchet a spol., US patent 4839357, vydaný 13. júla 1989;
D.J. Kempf a spol., Európska prihláška patentu 402 646, publikovaná 19. decembra 1990;
P.D. Viliams a spol., US patent 5001113, vydaný 19. marca 1991;
H. Heitsch a spol., Kanadská prihláška patentu 2025093, publikovaná 13. marca 1991;
V.J. Greenlee a spol., US patent 506511, vydaný 9. apríla 1991;
P.D. Viliams a spol., Kanadská prihláška patentu 2034524, publikovaná 20. júla 1991;
H. N. Veller a D.E Ryono, US patent 5055466, vydaný 8. októbra 1991; a
S.H. Rosenberg a spol., US patent 5063208, vydaný 5. novembra 1991.
Podstata vynálezu ŕ
Látky podľa tejto prihlášky predstavuje vzorec 1
Λ
A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (1) kde A je kyslíkatý radikál vybratý zo skupiny pozostávajúcej z:
a) HO-CH(r3)CH2, kde R^ je vodík, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, fenyl, benzyl alebo nesubstituovaný, monosubstituovaný alebo disubstituovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklický kruh (ďalej označovaný Het) obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybraté zo skupiny N, 0 alebo S, kde každý substituent je vybratý nezávisle zo skupiny pozostávajúcej z: nižk ši alkyl, nižší alkoxyl, halogén, hydroxyl, amino a nižší alkylamino;
b) HO-CH2CH(R4), kde R je nižší alkyl, (nižší cykloalkyl)(nižší alkyl), fenyl(nižší)alkyl, alebo α-hydroxyfenylmetyl;
(c) HO-CR5(r6)CH, kde R^ a R^ je nižší alkyl, alebo spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria
I, 1-(nižší cykloalkándiyl), 1,1-(4-hydroxycyklohexándiyl) alebo 1,1-(4-oxocyklohexándiyl);
(d) (nižší alkoxy)CR5A(R6A)cH2? kde každá zo skupín R^ a R^ je nižší alkyl; alebo R^ a R^ spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria 1,1-(nižší cykloalkándiyl); a (e) (nižší alkyl)C(O)CH2;
R1 je vodík; kyslíkatý radikál (a), (b) alebo (c) ako je definovaný vyššie; HO-Alk1--CH2CH2, kde
Alk1 je divalentný alkylový radikál obsahujúci jeden až štyri atómy uhlíka; (1-8C)alkyl; nižší alkyl monosubstituovaný ·♦ s nižším cykloalkylom, fenylom, 2-(nižší alkyl)fenylom, 2-(nižší alkoxy)fenylom, 2-halofenylom, 4-(nižší alkyl)fenylom, 4-(nižší alkoxy)fénylom, 4-halofenylom, (3,4-metyléndioxy)fenylom, 1-naftylom, 2-naftylom alebo Het, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície; alebo R7R8NC(O)CH2, kde (a) R je vodík alebo nižší alkyl a R° je vodík, nižší alkyl alebo nižší alkyl monosubstituovaný s fenylom alebo Het, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície; alebo (b) R7 je nižší alkyl a R8 je R9R10N-Alk2, kde R9 a R10 je každá nezávisle vodík alebo nižší alkyl a Alk je divalentný alkyLový radikál odvodený odstránením dvoch vodíkových atómov z rôznych uhlíkových atómov uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom z dvoch až šesť atómov uhlíka; alebo (c) R7 je nižší alkyl a R8 je QC(0)(CH2)m, kde Q je piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino alebo 4-(nižší alkyl)-1-piperazinyl) a m je 1 alebo 2; alebo (d) R a R spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria pyrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino alebo 4-(nižší alkyl)-1-piperazinyl;
O
R je nižší alkyl, (nižší cykloalkyl)metyl alebo Het-CH2, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície; a B je analóg tranzitného stavu vzorca NHCH(R^^)CH(OH)-Z, kde R11 je nižší alkyl, (nižší cykloalkyl)metyl, benzyl, [4(nižší alkyl)fenyl]metyl, [4-(nižší alkoxy)fenyl]metyl alebo (4-halofenyl)metyl, a Z je nižší alkyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)metyl, C(0)0R^2, kde R^2 je nižší alkyl, radikál vzorca 2
(2) kde rI^ je nižší alkyl a R14 a R^ je vodík alebo nižší a]ky] , [(1-mety1-1H- tetrazol-5-y1)tioJmetyl alebo CH(OH)R^^, kde r!6 je nižší alkyl alebo nižší cykloalkyl s výhradami, (1) že asymetrický uhlíkový atóm v mieste R^ má (S) konfiguráciu, (2) že ak Z je nižší alkyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)metyl, alebo radikál vzorca 2 ako je definovaný vyššie, potom asymetrický uhlíkový atóm v mieste hydroxylu v NHCH(rH)CH(OH) má (S) konfiguráciu, (3) že ak Z je C(O)R^2, kde R12 je nižší alkyl, alebo ak Z je [(1-metyll//-tetrazol-5-yl) tio]metyl, potom asymetrický uhlíkový atóm v mieste hydroxylu v radikále NHCH(rH)CH(OH) má (R) konfiguráciu, (4) že ak Z je CH(OH)Rl^ , kde R^ je nižší alkyl alebo nižší cykloalkyl, potom asymetrické uhlíkové atómy v mieste hydroxylov v radikále NHCH(rH)CH(OH) a Z majú (R) konfiguráciu a (S) konfiguráciu, a (5) že uhlíkový atóm nesúci R2 má (R) konfiguráciu, s výnimkou keď R2 má (R) konfiO guráciu, s výnimkou keď R je CF^-Het, kde Het má dusíkový atóm v bode pripojenia, a/alebo má atóm síry susediaci s atómom bodu pripojenia, Het k metylénu (CH2), potom v prio páde tejto výnimky uhlíkový atóm v mieste R má (S) konfiguráciu; alebo ich terapeuticky prijateľná kyslá adičná soľ.
Výhodná skupina látok podľa tohto vynálezu je predstavovaná vzorcom 1, kde A je kyslíkatý radikál vybratý zo skupiny obsahujúcej :
(a) H0-CH(r3)CH2, kde R^ je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl alebo Het, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície, (b) HO-CH2CH(R2*) kde R^ je cyklohexyImetyl , benzyl alebo α-hydroxyfenylmetyl, (c) H0-CR5(r6)CH, kde R^ a R® je nižší alkyl, alebo spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria
1,1-(nižší cykloalkándiyl), 1,1-(4-hydroxycyklohexándiy1) alebo 1,1-(4-oxocyklohexándiy1);
(d) (nižší alkoxy)CR5A(R^A)CH2, kde každá zo skupín R^A a R^A je nižší alkyl; alebo R^A a R^A spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria 1,1-(nižší cykloalkándiyl); a (e) (nižší alkyl)C(O)CH2;
R1 je vodík; kyslíkatý radikál (a), (b) alebo (c) ako je de6 finovaný vyššie; HO-Alkl-CF^Cl·^, kde
Alk1 je ako je definovaný vyššie; (l-8C)alkyl; nižší alkyl monosubstituovaný s nižším cykloalkylom, fenylom, 2-metylfenylom, 4-metylfenylom, 4-metoxyfenylom, 4-chlórfenylom, 4-fluórfenylom, (3,4-metyléndioxy)fenylom, 1-naftylom, 2naftylom alebo Het, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície; alebo R7R8NC(O)CH2, kde (a) R je nižší alkyl a R je nižší alkyl alebo nižší alkyl monosubstituovaný s fenylom alebo Het, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície; alebo (b) R7 je nižší alkyl a R8 je R^R1^N-Alk^, kde R^ a R1® je nižší alkyl a Alk^ je podľa vyššie uvedenej definície; alebo (c) R7 je nižší alkyl a R8 je 2-morfolino-2-oxoetyl, 3-morfolino-3-oxopropyl alebo 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-oxopropyl; alebo
Ä (d) R a R spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému je pripojený tvorí pyrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino alebo 4-(nižší alkyl)-1-piperazinyl;
R^ je nižší alkyl, (nižší cykloalkyl)metyl, 1H-imidazol2-ylmetyl, 1H-imidazol-4-ylmetyl, (1-metyl-ltf-imidazol-4yl)metyl, 2-tienylmetyl, 2-oxazolylmetyl, 4-oxazolylmetyl, 2-tiazolylmetyl, 4-tiazolylmetyl, (2-metyl-4-tiazolyl)metyl , (2-amino-4-tiazolyl)metyl, [2-(metylamino)-4-tiazolyl]metyl, 2-pyridinylmetyl alebo 3-pyridinylmetyl; a B je ako je definované v poslednom prípade; s výhradou, že ak A je kyslíkatý radikál (nižší alkoxy)CR^^(R^^)CH2, kde r5A a r6A sú podľa vyššie uvedenej definície, potom R1 je R7R8NC(O)CH2, kde R7 a R8 je ako je definované v poslednom prípade; alebo ich terapeuticky prijateľná kyslá adičná soľ.
Výhodnejšia skupina látok je predstavovaná vzorcom 1, kde A je 2-hydroxyetyl., (R)- alebo (S)-2-hydroxypropyl, (R) alebo (S)-2-cyklohexyl-2-hydroxyetyl, (R)- alebo (R,S)-2hydroxy-2-fenyietyl, (R)- alebo (S)-2-cyklohexyl-1-(hydroxymetyL)etyl, (R)- alebo (S)-(1-hydroxymetyl)-2-fenyletyl, (1S,2S)- 2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)- 2-fényletyl, 2-hydroxy2- (2-pyridinyl)etyl;
HO-CR5(R6)CH2, kde R5 a R6 je nižší alkyl, alebo R5 a R6 spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria
1.1- cyklopentándiyl, 1,1-cyklohexándiyl, 1,1-cykloheptándiyl, 1,l-cyklooktándiyl, 1,1-(4-oxo-cyklohexándiyl) alebo
1.1- (4-hydroxycyklohexándiyl); (nižší alkoxy)CR^^(R^^)CH2, kde r5A a R^ je nižší alkyl alebo R^ a R8^ spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria 1,1-cyklopentándiyl, 1,1 cyklohexándiyl, 1,1-cykloheptándiyl alebo 1,l-cyklooktándiyl·, 2-oxopropyl, 2-oxobutyl alebo 3-metyl-2-oxobutyl; R^ je vodík; HO-CH(R8)CH2 kde R^ je vodík alebo nižší alkyl; HO-CR^(R^)CH2, kde R^ a r6 spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria 1,1-cyklohexándiyl alebo 1,1-cykloheptándiyl; 3-hydroxypropyl; metyl; etyl; propyl; 2-metylpropyl; 2-etylbuty1;
1- propylbutyl; 2-propylpentyl; cyklopropylmetyl; cyklopentylmetyl; cyklohexylmetyl; cykloheptylmetyl; cyklooktyImetyl; benzyl; 2-fenyletyl; 3-fenylpropyl; [(3,4-metyléndioxy)fenyl]metyl; 1-naftylmetyl; 2-pyrolylmetyl; l//-imidazol-2-ylmetyl; lH-imidazo.l-4-ylmetyl; 2-fu.ranylmetyl; (2-memetylfenyl)metyl; 2-tienylmety1; 2-oxazolylmetyl; 2-tiazolylmetyl; 4-tiazolylmetyl; (2amino-4-tiazolyl)metyl; (4-amino-2-tiazolyl)metyl; 2-pyridinylmetyl; 3-pyridinylmetyl; 4-pyridinylmetyi; 2-pyridinylety1; alebo R7R8NC(0)CH2. kde R7 je metyl alebo etyl a R8 je metyl, etyl, 2-(dimetylamino)etyl, 2-(diétylamino)etyl, alebo Het-(CH2)n, kde Het je
2- pyrolyl, 2-furanyl, 2-tienyi, 1H- imidazol-2-yl, l//-imidazoi-4-yl, 2-izoxazolyl, 2-tiazoiyl, 4-tiazolyi, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, morfolino, 4-metyl-1-pipe.razinyl alebo 2-pyrimidyl a n je 1 alebo 2; alebo R je metyl a R8 je 3-morfolino-3-oxopropyl alebo 3-(4-mety.L-l-piperazinyl·)-3-oxopropyl; alebo R'a R° spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému je pripojený tvorí pyrolidino, piperídino, morfo9 lino alebo 4-metyl-l-pipe.razinyl; R je propyl, 2-metylpropyl, cyklopropylmetyl, cyklopentyImetyl, cyklohexylmetyl, 1H- imidazol-2-ylmetyl, 1H- imidazol-4-yImetyl., (1-metyl-ltfimidazol-4-y1)metyl, 2-tienylmetyl, 2-oxazolylmetyl, 4-oxa8 zolylmetyl, 2-tiazolylmetyl, 4-tiazolylmetyl, (2-metyl4-tiazolyl)metyl, (2-amino-4-tiazolyl)metyl, (2-(metylamino) -4-tiazolyl)metyl alebo 3-pyridinylmetyl; a B je [1(S)~ (2-metylpropyl)-2(S)-hydroxy-5-metylhexyl)amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)- hydroxy-5-metylhexyllamino, {1(S)-[(4-metoxylfenyl)metyl]-2(S)-hydroxy-5-metylhexyl}amino, (1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-4-metylpentyl)amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-(3-cyklopropylpropyl))amino, [1(S)-(2-metylpropyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy5 -metylhexyl)amino, {1(S)-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2(R), 3(S) dihydroxy-5-metylhexyl}amino, [1(S)-(2-metylpropyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-(3-cyklopropylpropyl)]amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-(3-cyklopropylpropyl)]amino, [1(S)-(fenylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-(3-cyklopropyipropyl))amino, {1(S)-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2(R),3(S)-dihydroxy- (3-cyklopropylpropyl)}amino, (1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R)-hydroxy-3-(l-metyletoxy)-3-oxopropyl)amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(S)-hydroxy-2(l,5,5-trimetyl-2-oxopyrolidín-3(S)-yl)etyl)amino alebo {1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R)hydroxy-3 - [ (l-metyl-l//-tetrazol-5-yl) tio)propyl}amino; alebo ich terapeuticky prijateľná kyslá adičná soľ.
Najvýhodnejšia skupina látok je predstavovaná vzorcom 1, kde A je 2-hydroxyetyl, (R)- alebo (S)-2-hydroxypropyl, (R)aLebo (S)-2-cyklohexyl-2-hydroxyetyl, (R)-2-hydroxy-2-fenyletyL, (S)-1-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl, (1S,2S)-2-hydroxy-1(hydroxymetyl)-2-fenyletyl, 2-hydroxy-2-metylpropyl, (1-hydroxycyklohexyl)mety1, (l-hydroxycyklohepty.l)metyl, (1-hydroxycyklooktyl)metyl, (l-metoxycyklopentyl)metyl, (l-metoxycyklohexyl)metyl, (l-metoxycykloheptyl)metyl alebo (1-metoxycyklooktyl)mety1; R3 je vodík, metyl, etyl, propyl, 2metylpropyL, 2-etyLbutyl, 1-propylbutyl, 2-propylpentyl, 2hydroxyetyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, cykLohexylmetyl, cykloheptylmety1, cykiooktylmety!, benzyl, [(3,4-metyléndioxy)fenyl]metyl, 1H- imidazol-2-ylmetyl, 2-furanylmetyl , (2-metylfenyL)mety1, 2-pyridinylmetyl, 3-py.ridinylme9 tyl, 4-pyridinylmetyl, 2-(2-pyridinyl)etyl, 2-(dimetylamino)-2-oxoetyl, 2-{metyl[2-(2-pyridinyl)etyl]amino}-2-oxoetyl alebo 2-{metyl[2-(3-pyridinyl)etyl)amino}-2-oxoetyl;
je propyl, cyklopropylmetyl, 1H- imidazol-4-ylmety1, (1metyl-1H- imidazol-4-yl)metyl, 2-tienylmetyl, 2-oxazolylmetyl, 4-oxazolylmetyl, 2-tiazolylmetyl, 4-tiazolylmetyl, (2-mety.l-4-tiazolyl)metyl alebo (2-amino-4-tiazolyl)metyl; a B je [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-4-metylpenty1]amino, [ 1(S) -(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-(3-cyklopropylpropyl))amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl]amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-(3-cyklopropylpropyl))amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R)-hydroxy-3-(1-metyletoxy)-3-oxopropyl]amino alebo [1(S)(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-2-(1,5,5-trimetyl-2-oxopyrolidín-3(S)-yl)etyl]amino; alebo ich terapeuticky prijateľná kyslá adičná soľ.
V rozsahu tohto vynálezu je začlenená farmaceutická zmes na liečenie renín-závislej hypertenzie zahrňujúca látku vzorca 1, alebo jej terapeuticky prijateľnú kyslú adičnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
Tiež je v tomto vynáleze zahrnutá metóda liečenia renín-závislej hypertenzie alebo kongestívneho srdcového zlyhania cicavcov, zahrňujúca podávanie na zníženie tlaku krvi účinného množstva látky vzorca 1, alebo jej terapeuticky prijateľnej kyslej adičnej soli.
Spôsoby prípravy látok vzorca 1 sú popísané ďalej.
V prípadoch, kde (R) alebo (S) sa používa na označenie konfigurácie radikálu, napríklad látky vzorca 1, označenie je urobené v kontexte tejto látky a nie v kontexte radikáLu samotného.
Pojem Alk1 ako sa používa v tomto dokumente znamená divalentný alkylový radikál odvodený odstránením dvoch vodíkových atómov z rôznych uhlíkových atómov alifatického uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom z jedného až štyroch atómov uhlíka a zahrňuje napríklad -Cl·^-, -CH2CH2-,
-CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2- a -CH2CH(C2H5)-.
Pojem Alk ako sa používa v tomto dokumente znamená divalentný alkylový radikál odvodený odstránením dvoch vodíkových atómov z rôznych uhlíkových atómov alifatického uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom z dvoch až šiestich atómov uhlíka a zahrňuje napríklad -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2- a -(CH2)6- ’ ί Pojem nižší alkyl ako sa používa v tomto dokumente, buď samotný alebo v spojení s radikálom, znamená alkylové * radikály s priamym reťazcom obsahujúcim jeden až štyri atómy uhlíka a alkylové radikály s rozvetveným reťazcom obsahujúcim tri až štyri atómy uhlíka a zahrňuje metyl, etyl, propyl, butyl, l-metyletyl, 1-metylpropy1, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl.
Pojem (1-8C)alkyl ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkylové radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim jeden až osem atómov uhlíka zahrňuje etyl, butyl, 1-metylpropyl, 1-etylpropyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1-propylbutyl, 2-propylpentyl a podobne.
Pojem nižší cykloalkyl ako sa používa v tomto doku' meňte, buď samotný alebo v spojení s radikálom, znamená nasýtené cyklické uhľovodíkové radikály obsahujúce od tri do desať atómov uhlíka a zahrňuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Pojem 1,1-(nižší cykloalkándiyl znamená divalentný cykloalkylový radikál obsahujúci od tri do desať atómov uhlíka, odvodený odstránením dvoch vodíkových atómov z toho istého uhlíkového atómu zodpovedajúceho nasýteného cyklického uhľovodíka a zahrňuje napríklad 1,1-cyklopentándiyl,
1,1-cyklohexándiyl, 1,1-cykloheptándiyl a 1,l-cyklooktándiy L .
Pojem nižší alkoxy ako sa používa v tomto dokumente, znamená alkoxy radikály s priamym reťazcom obsahujúcim jeden až štyri atómy uhlíka a alkoxy radikály s rozvetveným reťazcom obsahujúcim tri až štyri atómy uhlíka a zahrňuje metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy a 1,1-dimetyletoxy. Posledný radikál je známy bežne ako terc.butoxy.
Pojem halo ako je používaný v tomto dokumente, znamená halogénový radikál vybratý z brómo, chlóro, fluoro alebo jódo.
Pojem Het ako je používaný v tomto dokumente, znamená monovalentný radikál odvodený odstránením vodíka z päť alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného heterocyklu, obsahujúceho od jedného do dvoch heteroatómov vybratých z dusíka, kyslíka a síry. Voliteľne môže heterocyklus mať jeden alebo dva substituenty, napríklad nižší alkyl, nižší alkoxy, halo, amino, alebo nižší alkylamino. Príklady vhodných heterocyklov a voliteľne substituovaných heterocyklov zahrňujú pyrolidín, tetrahydrofurán, tiazolidín, pyrol, 1H-imidazol, 1-metyl-l//-imidazol, pyrazol, furán, tiofén, oxazol, izoxazol.. tiazol, 2-metyltiazol, 2-aminotiazol, 2-(metylamino)tiazol, piperidín, l-metylpiperazín, 1,4-dioxán, morfolín, pyridín, pyrimidín a 2,4-dimetylpyrimidín.
Pojem α-hydroxyfenylmetyl ako je používaný v tomto dokumente, znamená fenylmetylový radikál s hydroxy substituentom na svojej metylénovej časti. Radikál môže predstavovať symbol PhCH(OH).
Pojem spájajúci reagenť' ako je používaný v tomto dokumente, znamená reagent schopný spôsobiť dehydratívne spojenie karboxylovej skupiny jednej látky s voľnou amino skupinou druhej látky a vytvoriť amidovú väzbu medzi reaktantmi. Reagent podporuje alebo uľahčuje dehydratívne spojenie aktiváciou karboxyovej skupiny. Opisy takýchto spájajúcich reagentov a aktivovaných skupín sú zahrnuté do všeobecných príručiek peptidovej chémie: napríklad E. Schrôder a K. L. Lubke, The Peptides, Vol.1, Academic Press, New York, N.Y. 1965, str. 2 - 128 a The Peptides: Analysis, Synthesi.s, Biology, E. Grass et al. , Eds, Academic Press, New York, NY, USA, 1979-1987, Volumes 1-9. Príkladmi vhodných spájajúcich reagentov sú 1,1’-karbonydiimidazol alebo N,N’dicyklohexylkarbodiimid. Iné príklady sú 1-hydroxybenztriazol v prítomnosti N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu alebo Netyl-N’-[(3-dimetylamino)propyl]karbodiimidu. Veľmi praktický a užitočný spájajúci reagent je komerčne dostupný (ben12 zotriazol-1-yloxy)tris(dimetylamino)fosfónium hexafluorofosfát, buď samotný alebo v prítomnosti 1-hydroxybenztriazolu. Ešte iný veľmi praktický a užitočný spájajúci reagent je komerčne dostupný 2-(l//-benzotriazol-l-yl)-N,N,N’ , N’-tetrametylurónium tetrafluoroboritan.
Pojem farmaceutický prijateľný nosič ako je používaný v tomto dokumente znamená netoxické, všeobecne inertné vehikulum pre aktívnu zložku, ktoré nevplýva nepriaznivo na účinnú zložku.
Pojem efektívne množstvo ako je používaný v tomto dokumente znamená predurčené množstvo látky vzorca 1 dostatočné na to, aby znížilo krvný tlak pri podaní cicavcom.
Spôsob prípravy
Vo všeobecnosti sa látky podľa vzorca 1 pripravujú známymi metódami použitím reakčných podmienok, o ktorých je známe, že sú vhodné pre reaktanty. Opis metód možno nájsť v štandardných príručkách ako napríklad Annual Reports In Organic Synthesis - 1990, K. Turnbull a spol., Eds, Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA, 1990 (a predchádzajúce ročné prehľady), Vogel’s Textbook Of Practical Organic Chemistry, B.S. Furniss a spol., Eds, Longman Group Limited, Essex, UK, 1986, a The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass a spol., Eds, Academic Press, New York, NY, USA, 1979-1987, Volumes 1-9.
Pretože látky vzorca 1 obsahujú dve amidové väzby, vhodný a praktický prístup na prípravu týchto látok je založený na postupnom spájaní príslušných fragmentov, t.j. prekurzorov na tvorbu amidovej väzby.
Bežným rysom spájania fragmentov, ktoré zahrňuje reakciu voľnej aminoskupiny jedného fragmentu s voľnou karboxylovou skupinou druhého fragmentu, je ochrana konkurenčných reaktívnych miest, ak sú prítomné, na fragmente. Takáto ochrana sa uskutočňuje použitím známych ochranných skupín, ktoré budú brániť chemickej reakcii pôsobiť na konkurenčnom mieste počas kroku spájania, a ktoré môžu nakoniec byť od13 stranené po dokončení spájania na poskytnutie požadovaného produktu. Ochranné skupiny a deprotektívne reagenty na odstránenie skupiny sú vybraté podľa konvenčnej praxe. Pre úplný opis ochranných skupín a deprotektívnych reagentov pozri J.V. Greene a P.G.M. Vuts, Protective Groups In Organic Synthesis 2.vydanie, John Viley & Sons, Inc., New York, N.Y. USA, 1991.
Explicitnejšie, spôsob prípravy látok vzorca 1, zahrňujúci postupné spájanie príslušných fragmentov (t.j. reaktantov), v ktorom konkurenčné reaktívne miesta, ak sú prítomné, sú chránené ochrannými skupinami, zahrňuje:
(a) spájanie monochránenej dikarboxylovej kyseliny vzorca 2
V1-C(O)CH2CH(R2)C(O)OH (2)
9 , kde V je chránená karboxylová skupina a R je definované vyššie, s amínom vzorca H-B, kde B je definované vyššie, na získanie zodpovedajúcej chránenej amidokyseliny vzorca 3
V1-C(0)CH2CH(R2)C(0)-B (3)
2.
kde V , R a B je ako je definované vyššie;
(b) reagovaním posledne menovanej látky s deprotektívnym reagentom na získanie zodpovedajúcej amidokyseliny vzorca 4
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (4) kde R a B je ako je definované vyššie; a (c) spájanie posledne menovanej amidokyseliny s amínom vzorca ANH(Rl), kde A a R1 sú podľa vyššie uvedenej definície; a ak sa požaduje, odstránením ochranných skupín z priameho produktu na získanie zodpovedajúcej látky vzorca 1.
Alternatívne môže byť látka vzorca 1 pripravená analogickým spôsobom zahrňujúcim:
(d) spájanie amínu vzorca ANH(R^), kde A a sú podľa vyššie uvedenej definície s monochránenou dikarboxylovej kyseliny vzorca 5
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-V2 (5)
9 kde R je definované vyššie a V je chránená karboxylová skupina a , na získanie zodpovedajúcej chránenej amidokyseliny vzorca 6
A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-V2 (6)
9 kde A, R , R a V sú ako je definované vyššie:
(e) reagovaním posledne menovanej látky s deprotektívnym reagentom na získanie zodpovedajúcej amidokyseliny vzorca 7
A-N(R1)C(0)CH2CH(R2)C(0)-0H (7) kde A, R a R sú ako je definované vyššie; a (f) spájanie posledne menovanej amidokyseliny s amínom vzorca H-B, kde B je podľa vyššie uvedenej definície; a ak sa požaduje, odstránením ochranných skupín z priameho produktu na získanie zodpovedajúcej látky vzorca 1.
Poznamenajme, že s ohľadom na predchádzajúce látky vzorcov 2 až 7, zahrňujúc, skôr zmienené výhrady týkajúce sa t stereochémie B a R sa tiež aplikujú na zodpovedajúce atómy uhlíka týchto látok.
Príklady vhodných ochraných skupín pre karboxylové skupiny predchádzajúcich procesov sú fenylmetoxy (benzyloxy), (4-nitrofenyl)metoxy, 9-flourenylmetoxy a terc.butoxy. Poznamenajme tiež, že 4-substituovaná 2-oxazol.idinónová skupina, vznikajúca použitím Evansovej chirálnej pomôcky na prípravu monochránených dikarboxylových kyselín 2 a 5 ako je tu opísané, môže byť použitá ako ochranná skupina pre karboxyLovú skupinu.
Potrebné východiskové materiály vzorca 2 a vzorca 5 môžu byť pripravené procesmi navrhnutými na poskytnutie požadovanej stereochémie. Vhodné a praktické procesy na prípravu východiskových materiálov prináša aplikácia stereoselektívnej alkylačnej metódy D.A. Evansa a spol., J.Amer. Chem. Soc., 103. 2127 (1981) a J.Amer. Chem. Soc., 104.
1737 (1982). Takéto postupy sú ilustrované nasledujúcou schémou určenou na prípravu chránenej karboxylovej kyseliny 2, kde R2 je podľa vyššie uvedenej definície, V1 je terc.butoxy alebo fenylmetoxy (ochranná skupina pre karboxylovú skupinu) a U je l-metyletyl alebo benzyl.
(8) (9)
Podľa toho, chirálny amid 8 je alkylovaný terc.butyla-brómacetátom alebo benzyl-a-brómacetátom aby sa dosiahol chránený imid 9. Následná reakcia poslednej látky s hydroxidom 1 ítnym-peroxidom vodíka dá monochránenú dikarboxylovú kyselinu vzorca 2, v ktorej R a M sú ako je definované v poslednom prípade.
Chirálny imid 8 môže byť pripravený acylovaním Evansovej chirálnej pomôcky, (S)-4-(l-metyletyl)-2-oxazolidinónu alebo (S)-4-(fénylmetyl)-2-oxazolidinónu, so zodpovedajúcou kyselinou vzorca R^HjCOOH alebo prekurzorom kyseliny schopným transformovať sa na chirálny imid 9.
Analogický spôsob môže byť použitý na prípravu monochránenej dikarboxylovej kyseliny vzorca 5.
Vhodný a praktický spôsob je realizovaný napríklad jednoduchým odstránením ochrannej skupiny pre karboxylovú skupinu V1 z predtým zmieneného chráneného imidu 9, čím sa získa požadovaná monochránená dikarboxylová kyselina, V tomto prípade, chirálna pomôcka, napríklad N-substituovaný (S)-4(1-mety.Letyl)-2-oxazolidinón, preberá novú úlohu ako ochráno ná skupina pre karboxyl V ·
Procesy na prípravu monochránených dikarboxylových kyselín vzorcov 2 a 5 sú ilustrované v príkladoch uvedených ďalej.
Amíny so vzorcom ANH(R^) zahrňujú (a) aminoetanoly, t.j. amíny so vzorcom ANH(R1·) , kde A je kyslíkatý radikál vybratý zo ,4 skupiny i5 /d6 pozostávaj úcej
HO-CH(R3)CH2,
H0-CH2CH(R^) a HO-CR3(R°)CH, kde R< R4, R3 a R° sú definoje definované vyššie, (b) alkoxyalkylamíny vané vyššie a R vzorca
ANHÍR1), kde A kde R* vyššie, a alkoxy)CRja(Roa)CH2, ,1
Je >5A kyslíkatý radikál (nižší a r6A sú definované vyššie (c) aminoketóny, t-j- amíny a RA je definované vzorca ANH(rI), v ktorých A je (nižší alkyl)C(O)CH2; a R1 je definované vyššie.
Hore zmienené aminoetanoly sú buď známe alebo môžu byť pripravené štandardnými metódami na prípravu β-aminoalkoholov. Pozri napríklad, metódy aminolýzy epoxidov opísané L.E. Overmanom a L.A. Filipinom, Tetrahedron Lett., 22, 195 (1981) a M. Chini a spol. Tetrahedron Lett., 3.1, 4661 (1990), alebo metódy redukčnej aminácie opísané S.G. Vilkinsonom v Comprehensive Organic Chemistry, D. Barton and V.D 011is, Eds. , Pergamon Press, Oxford, UK, Vol. 2, str 3 - 11, 1979.
Typické prípravy rôznych amínov vzorca ANH(Rl) sú opísané v príkladoch.
Hore zmienené alkoxyalkylamíny môžu byť pripravené známymi metódami na prípravu β-alkoxyalkylamínov, ako napríklad O-alkyláciou predtým zmienených β-aminoalkoholov alebo ich zodpovedajúcich aminochránených derivátov (napríklad derivátov terc.butyloxykarbonylu (Boe)).
Za zmienku stoj í skupina alkoxy alkylamínov so vzorcom (nižší alkoxy)CR^A(R^A)CH2N(R1)H, kde R^A a R^A sú definované vyššie a R1 je R7R8NC(O)CH2, kde R7 a R8 sú definované vyššie. Stoja za zmienku, pretože môžu byť transformované tu opísaným spôsobom na výhodnú skupinu látok vzorca 1, v ktorých A je (nižší alkoxy)CR5A(R6A)CH2 a R1 je R7R8NC(0)CH2 ako je tu definované, a R a B sú definované vyššie. Praktická metóda na prípravu tejto skupiny alkoxyalkylamínov zahrňuje kondenzáciu β-alkoxyamínu vzorca (nižší alkoxy) CR3A(R^A)CH2NH2, v ktorom R^A a R^A je definované vyššie s benzylbrómacetátom, hydrolýzu potom pripraveného Boe derivátu kondenzačného produktu na poskytnutie zodpovedajúcej kyseliny (t.j.(nižší alkoxy)CR3A(R^A)CH2N(Boc)CH2C(0)0H), a potom spojením poslednej kyseliny s vhodným amínom vzorca R R NH, v ktorom R a R sú ako je definované vyššie na poskytnutie požadovaného alkoxyalkylamínu po odstránení Boe ochrannej skupiny. Metóda na prípravy tejto skupiny alkoxyalkylamínov týmto spôsobom je ilustrovaná ďalej príkladom 1K.
Podobne, vyššie uvedené aminoketóny sú známe alebo môžu byť pripravené štandardnými metódami. Napríklad, zodpovedajúci Boe chránený aldehydový derivát (O)CHN(terc.butyloxykarbonyl)R1 môže reagovať s vhodným Grignardovým činidlom so vzorcom A-Mg-X, kde A je nižší alkyl a X je bróm alebo chlór tak, aby poskytol zodpovedajúci sekundárny alkohol požadovaného aminoketónu. Následná oxidácia sekundárneho alkoholu poskytuje aminoketón. Typická príprava takého aminoketónu je opísaná ďalej v príklade ÍL.
Amíny vzorca H-B, v ktorých B je ako je tu skôr definované, sú známe, boli opísané v dokumentoch: K. Nakano a spol, Európska patentová prihláška 281 316, publikovaná 7.septembra 1988, J.R. Luly a spol., US patent 4845079, vydaný 4. júla 1989, B. Quirico a spol., Európska patentová prihláška 332008, publikovaná 13. septembra 1989, K. Hemmi a spol., US patent 4963530, vydaný 16. októbra 1990, P.D. Viliams a spol., J. Med. Chem. 34, 887 (1991) a F. Matsuda a spol. , Bull. Chem. Soc. Jpn. , 65., 360 (1992) .
V prípade, keď zvláštna látka vzorca 1 má zvyšok, ktorý pôsobí ako báza, látka môže byť získaná vo forme terapeuticky prijateľnej kyslej adičnej soli. Príkladmi takých solí sú soli s organickými kyselinami, napríklad octovou, mliečnou, jantárovou, benzoovou, salicylovou, metánsulfónovou alebo p-toluénsulfónovou kyselinou, ako aj s polymérnymi kyselinami, ako napríklad tanínom alebo karboxymetylcelulózou, a tiež soli s anorganickými kyselinami ako sú halogénvodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, alebo kyselina sírová, alebo kyselina fosforečná. Ak sa to požaduje, daná kyslá adičná soľ je konvertovaná na inú kyslú adičnú soľ, napríklad netoxickú farmaceutický prijateľnú soľ, opracovaním s vhodným iónomeničom spôsobom opísaným R. A. Bois18 sonnasom a spol., Helv. Chim. Acta, 43, 1849 (1960).
Vo všeobecnosti terapeuticky prijateľné soli látok vzorca 1 sú biologicky úplne ekvivalentné samotným peptidom.
Biologické aspekty
Látky vzorca 1 majú schopnosť inhibovať aktivitu renínu. Inhibícia renínovej aktivity a enzýmová špecifita látok môže byť demonštrovaná v štandardných farmakologických testoch, ako napríklad v testoch opísaných v J.R.Luly a spol., Biochem. Biophys. Res. Comm., 143. 44 (1987).
Inhibícia renínovej aktivity in vitro pre tieto látky bola preukázaná v skúške plazmového renínu, pozri ďalej príklad 6.
Primáty (napríklad chvostnaté opice, opice cynomolgus a paviány) sú výhodné objekty na demonštrovanie in vivo aktivity inhibítorov renínu, pretože existuje značná homológia v sekvencii renínu primátov a ľudského renínu. V tomto spojení, látky podľa vynálezu preukázali účinky znižovania tlaku krvi, keď látky boli podávané intravenózne alebo orálne sodíkovo-vyčerpaným cynomolgus opiciam, preliečeným 18 hodín pred intramuskulárnou injekciou (2,5 mg/kg) furosemidu na simulovanie endogénnej sekrécie renínu.
Podľa toho, látky sú indikované na diagnózu, profylaxiu a liečenie s renínom spojenej hypertenzie cicavcov, vrátane ľudí, primátov, koní a psov. Tieto látky tiež môžu byť použité na liečenie kongestívneho srdcového zlyhania cicavcov vrátane ľudí, primátov, koní a psov. Pre posledne menované účely alebo indikácie, môžu byť látky podávané orálne alebo parenterálne, vo vehikule zahrňujúcom jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov, ktorých podiel je určený rozpustnosťou a chemickou povahou látky, zvoleným postupom podávania a štandardnou biologickou praxou. Na orálne podanie látka môže byť pripravená v jednotkovej dávkovej forme, ako sú kapsule alebo tablety obsahujúce vopred určené množstvo aktívnej zložky, v rozsahu od asi 25 do 250 mg, vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
Na parenterálne podanie, látka vzorca 1 sa podáva buď intravenóznou, subkutánnou alebo intramuskulárnou injekciou, v zmesi s farmaceutický prijateľnými vehikulami alebo nosičmi. Na injekčné podanie je uprednostňované použitie látky v roztoku v sterilnom vodnom vehikule, ktoré môže tiež obsahovať iné rozpustené látky napríklad pufre alebo ochranné látky ako aj dostatočné množstvá farmaceutický prijateľných solí alebo glukózy na vytvorenie izotonického roztoku.
Vhodné vehikulá alebo nosiče pre vyššie spomínané prípravky sa môžu nájsť v štandardných farmaceutických textoch napríklad v Remingston’s Pharmaceutical Sciences, 18-te vydanie , Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990.
Dávkovanie látky sa bude meniť podľa formy podávania a druhu vybratej aktívnej zložky. Ďalej sa bude meniť podľa zvláštnosti liečeného pacienta. Všeobecne liečenie sa začína s malými dávkami, podstatne menšími ako optimálne dávky látky. Potom sa dávka zväčšuje malými prírastkami, kým sa nedosiahne za daných okolností optimálny účinok. Vo všeobecnosti látka je najžiadanejšie podávaná na koncentračnej úrovni, ktorá bude znižovať krvný tlak bez spôsobovania akýchkoľvek škodlivých alebo zhubných vedľajších účinkov.
Na orálne podanie látka je podávaná v rozsahu od 1,0 do 50 mg na kilogram hmotnosti tela a deň, výhodne v rozsahu od 1,0 do 30 mg na kilogram a deň.
Vzhľadom na sústavné podávanie sa látka vzorca 1 podáva v dávkovaní od 0,1 mg do 5 mg na kilogram hmotnosti tela a deň, hoci môžu nastať vyššie zmienené variácie. Avšak hladina látky, ktorá je v rozsahu od asi 0,1 mg do 1,0 mg na kilogram hmotnosti tela a deň je najžiadanejšie používaná na dosiahnutie účinných výsledkov.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi. Teploty sú dané v stupňoch Celzia. Percentuálne zloženie roztokov alebo pomery vyjadrujú objemové vzťahy, ak nie je určené inak. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli zaznamenané na spektrometri Bruker 200 MHz alebo 400 MHz (spektrum 400 MHz je takto označené v úvodnej časti spektra); chemické posuny (δ) sú v ppm, koncentrácie pre optické rotácie sú vyjadrené v gramoch látky na 100 ml roztoku. Skratky a symboly použité v príkladoch zahrňujú Boe: terc.butyloxykarbonyl; BOP.PFg: (benzotriazol-l-yloxy) tris-(dimetylamino)-fosfónium hexafluórofosfát; CH2CI2, dichlórmetán; DMAP: 4-(dimetylamino)pyridín; DIPEA: diizopropyletylamín; DMF: dimetylformamid; EtOH: etanol; EtOAc: etylacetát; ΕΪ2Ο:dietyléter; FAB/MS hmotnostná spektrometria s bomardovaním rýchlymi atómami; MeOH: metanol; THF: tetrahydrofurán; tlc: tenkovrstvová chromatografia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava typických aminoetanolových medziproduktov
A. 1-[(cyklohexylmetyl)amino]-2-metyl-2-propanol:
Chloristan litny (0,29 gm 2,77 mmol) bol pridaný k roztoku izobutylénoxidu (0,2 g, 2,77 mmol) v bezvodom acetonitrile (2 ml). Keď sa všetky tuhé látky rozpustili, pridal sa (cyklohexylmetyl)amin (0,33 ml, 2,77 mmol). Zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote (20 až 22 ’C počas 18 hodín. Zmes sa zriedila s Ε^2θ (25 ml) , bola premytá jeden krát nasýteným soľným roztokom (25 ml) a sušená (Na2S0^). rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, aby sa poskytol požadovaný aminoetanolový derivát (385 mg, 75% výťažok) ; ΧΗ NMR (CDC13) δ 2,51 (s, 3H), 2,48 (s, 1H),1,80-1,60 (m, 5H), 1,5-1,08 (m, 6H) , 1,16 (s, 6H), 1,00-0,78 (dt,
J = 2,2Hz, 11,8 Hz, 2H).
POZOR! Chloristan litny je silne oxidačný reagent a boli opísané explózie s týmto reagentom (pozri R.A. Silva, Chem Eng. News 1992, 70 (51), 2. Hoci neboli zaznamenané problémy pri použití hore uvedeného postupu, reakcia má byť vedená za ochranným štítom a v miernom merítku. Prakticky povedané, postup D.P Getmana a spol. a A.K. Ghosha a spol. J.Med. Chem. , 36 (1993), strany 288 a 292, je bezpečný a efektívne nahrádza metódu s chloristanom lítnym. Všeobecný experimen21 tálny postup je nasledujúci:
Roztok izobutylénoxidu (0,7 ml, 8,32 mmol) a (cyklohexylmetyl)amínu (0,72 ml, 5,54 mmol) v absolútnom etanole (2,5 ml) bol premiešavaný pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok bol čistený chromatograficky (SÍO2, eluent EtOAc) a poskytol požadovaný aminoetanolový derivát ako bezfarebný olej (641 mg, 62 %).
B. 1-[(metylamino)metyl]cyklohexanol:
Prebytok plynného metylamínu bol prebublávaný počas niekoľkých minút cez studený roztok (0 °C) 1-oxoaspiro [2,5]oktánu (2,0 g, 17,8 mmol, opísaný E.J Corey a M. Chaykovsky, Org. Syn., Coll. Vol. V, 755 (1973)) v toluéne (30 ml) umiestnený v hrubostennej sklenenej skúmavke. Skúmavka bola evakuovaná, zapečatená a zahrievaná na 120 'C za bezpečnostným štítom počas 3 dní. Skúmavka bola ochladená a obsah bol vybratý. Prchavé zložky boli odstránené za zníženého tlaku aby sa získal požadovaný aminoetanolový derivát ako bezfarebný olej (2,25 g 96 %); ΧΗ NMR (CDC13) δ 2,51 (s, 2H),
2,46 (s, 3H), 2,40-2,20 (širokým, 5H), 1,72-1,22 (m, 10H) .
C. (R)-2-amino-1-fenyletanol:
M roztok trimetylalumínia v toluéne (1,25 ml, 2,5 mmol) bolo pridaný po kvapkách počas 3 minút do roztoku benzylamínu (273 μΐ, 2,5 mmol) v bezvodom CH2CI2 (7,5 ml) pri laboratórnej teplote. Zmes bola miešaná počas 30 minút. Roztok (R)-styrénoxidu (284 ml, 2,5 mmol) v CH2CI2 (3 ml) bol pridaný počas troch minút. Výsledný roztok bol. miešaný počas 18 hodín. Hlinitan bol hydrolyzovaný opatrným pridávaním 6 M vodného roztoku NaOH (2 ml, 12 mmol) a výsledná dvojfázová zmes bola silne premiešavaná počas 2 hodín. Organická fáza bola oddelená a vodná fáza bola extrahovaná s CH2CI2 (2x10 ml). Organický materiál bol spojený, premytý nasýteným soľným roztokom (20 ml), sušený (MgSO^) a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku aby sa získala šedožltá tuhá látka (512 mg). Tuhá látka bola čistená chromatografiou (SiO2, eluent: EtOAc-hexán, 1:1) a poskytla (117 mg, 20 %) (R)-2-[(fenylmetyl)amino]-l-fenyletanol. Zmes posledne menovanej látky (50 mg, 0,22 mmol) a 10 % hmotnostných Pd(0H)2/C (10 mg) v MeOH (2 ml) bola vystavená plynnému vodíku (1 atmosféra) pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Zmes bola filtrovaná a filter premytý metanolom. Filtrát a premývacie roztoky boli spojené a odparené za zníženého tlaku a poskytli (R)-2-amino-l-fenyletanol ako bledožltú tuhú látku (29 mg, 96 %); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,38 až 7,26 (m, 5H), 4,67 (dd, J = 3,9 Hz, 7,8 Hz, 1H), 3,03 (dd,
J = 3,6 Hz, 12,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 7,8 Hz, 12,8 Hz, 1H), 1,87 (široký s, 3H). Tento aminoetanol bol použitý na nasledujúce spájacie kroky bez ďalšieho čistenia.
D. 1-{[(fenylmetyl)amino]metyl}cyklohexanol:
Benzaldehyd (1,2 ml, 10 mmol) a NaBH^CN (1,51 g, 24 mmol) bol pridaný postupne do studeného roztoku (0°C) 1-(aminometyl)cyklohexanolhydrochloridu (1,65 g, 10 mmol) v bezvodom MeOH (40 ml). Po premiešavaní počas 1 hodiny, reakčná zmes bola vyliata do H20 (100 ml) a pH výslednej zmesi bolo nastavené na hodnotu 11 prídavkom 2 M vodného roztoku NaOH. Zmes bola extrahovaná s Et2O (3x50 ml). Spojené Et2O extrakty boli striedavo extrahované s IM vodným roztokom HC1 (4x20 ml). Vodný extrakt bol premytý jeden krát s Et20 (30 ml), alkalizovaný (pH = 10) prídavkom 2 M vodného roztoku NaOH a extrahovaný s Et2O (3x50 ml). Spojené Et20 extrakty boli premyté so soľankou, sušenú (Na2SO4) a odparené do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok bol čistený chromatografiou (Si02, eluent: EtOAc) a poskytol požadovaný aminoetanolový derivát (1,9 g, 89 %); ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,31 (s, 5H), 3,83 (s, 2H) 2,56 (s, 2H), 1,75-1,20 (m, 12H).
E. N,N-dimety1-2-{[(1-hydroxycyklohexy1)metyl]-amino}acetamid
Roztok 1-(aminometyl)cyklohexanol hydrochloridu (2,0 g, 12,1 mmol) v MeOH bol ochladený na 0 C. 2-bróm-N,N-dimetylacetamid (2,0 g, 12,1 mmol) bol. pridaný do roztoku, nasledovalo pridávanie po kvapkách trietylamínu (12,51 ml, 34 mmol). Zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, zriedená s 5 % vodným roztokom NaHCO-j (10 ml) a soľankou (20 ml) a extrahovaná s EtOAc (3x20 ml). Spojené EtOAc extrakty boli premyté so soľankou, sušené (MgSO^) a koncentrované do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok bol čistený chromatografiou (SÍO2, eluent: EtOH-EtOAc, 1:3) a poskytol požadovaný aminoetanolový derivát ako bielu tuhú látku (0,57 g, 22 %); 1H NMR (DMSO-dg) δ 4,05 (široký s, 1H) , 3,33 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,39 (s, 2H), 1,60-1,1 (m, 11H).
F. l-{{[(3,4-metyléndioxifenyl)metyl]amino}-metyl}cyklohexanol
Táto látka bola pripravená analogickým postupom ako látka v odstavci A; NMR (CDCl^) δ 6,85 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,55 (s, 2H) , 2,40-2,10 (široký m, 2H), 1,77-1,20 (m, 10H).
G. 1-{[(3-pyridinylmetyl)amino]-metyljcyklohexanol:
Táto látka bola pripravená analogickým postupom ako látka v odstavci D. Bola čistená ako jej Boe derivát (Boc20, NaOH THF- H20); 1H NMR (400 MHz CDC13) δ 8,50 (t, 2H), 7,66-7,50 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,72-4,50 (m,
2H), 3,33-3,12 (m, 2H), 1.65-1,14 (m, 11H), 1,40 (s, 9H).
Boe derivát bol deprotektovaný (5 M HC1/1,4-dioxán) a poskytol· požadovaný aminoetanolový derivát, ktorý bol použitý pre nasledujúci spájací krok.
H. l-{{[2-(2-pyridinyl)etyl]amino }metyl}cyklohexanol:
Táto Látka bola pripravená analogickým postupom ako látka v odstavci A. Bola čistená ako jej Boe derivát (Boc20, NaOH, THF-H2O); 1H NMR (CDC13) δ 8,52 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J=7,3 Hz 1H), 7,25-7,10 (m, 2H), 4,45-4,05 (široký s, 1H), 3,65 (t, J=7,3 Hz 2H), 3.17 (s, 2H), 3,03 (t, J=7,3 Hz 2H), 1,75-1,1 (m, 10H), 1,40 (s, 9H). Boe derivát bol deprotektovaný (5 M HC1/1,4-dioxán) a poskytol požadovaný aminoetanolový derivát, ktorý bol použitý pre nasledujúci spájací krok.
I. 1-{[(2-hydroxyetyl)amino]metyl}cyklohexanol:
Táto látka bola pripravená analogickým postupom ako látka v odstavci A. Bola čistená ako jej Boe derivát (Boc20, Na0H,THF-H20); 1H NMR (DMSO-d6) 5 4,55-4,10 (široký s, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,16 (s, 2H), 1,6-1,13 (m, 10H), 1,36 (s, 9H). Boe derivát bol deprotektovaný (5 M HC1/1,4-dioxán) a poskytol požadovaný aminoetanolový derivát, ktorý bol použitý pre nasledujúci spájací krok.
J. 2-{[(1-hydroxycykloheptyl)metyl]amino}-N-mety1-N-[2-(2pyridinyl)etyl]acetamid:
Táto látka bola pripravená analogickým postupom ako látka v odstavci A s použitím 2-amino-N-metyl-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]acetamidu a 1-oxospira[2,6]nonánu (pripravený postupom Corey a Chaykovsky spomínaný v odstavci B) ako východiskových materiálov. NMR (DMSO-dg) spektrum látky vykázalo δ 8,49 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,317,18 (m, 2H), 4,37 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,50-3,31 (m, 2H), 2,96-2,88 (m,
2H), 2,85 a 2,82 (s, 3H), 1,95-1,80 (široký m, 1H) ,
1,45-0,95 (m, 13H).
K. 2-{[(l-metoxycyklohexyl)metyl]amino}-N-metyl-N-[2-(2-pyrid.inyl) etyl ] acetamid (príklad alkoxyalkylamínu vzorca ANHCR1)):
Roztok benzylbrómacetátu (0,49 ml, 3,1 mmol) v THF (6,4 ml) bol ochladený na 0°C. Trietylamín (0,54 ml, 3,9 mmol) a 1-metoxycyklohexánmetánamín (0,37 g, 2,58 mmol), opísaný N.J.Leonardom a K. Jannom, J. Am. Chem. Soc. , 84 . 4806 (1962), boli pridané do studeného roztoku. Zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote 24 hodín. Potom bola pridaná H20 (1,6 ml), nasledovalo pridanie nasýteného vodného roztoku NaHCO^ (3,22 ml) a di-terc.butyldikarbonátu (0,79 g, 3,61 mmol). Výsledná zmes bola prudko premiešavaná 24 hodín. Potom bola zmes zriedená H20 (25 ml) a extrahovaná s EtOAc (3x). Spojené extrakty boli premyté soľankou, sušené (Na2S04) a koncentrované do sucha aby poskytli benzyl ester kyseliny 2-{terc.butyloxykarbonyl[(l-metoxycyklohexyl)-metyl ]amino}octovej (1,25 g).
Posledne menovaný ester (1,25 g) bol rozpustený v zmesi THF/H2O (3:2,25 ml). Po pridaní LiOH (0,3 g, 12,9 mmol) bola zmes premiešavaná pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Zmes bola zakoncentrovaná za zníženého tlaku. Ku zvyšku bola pridaná H20 (13 ml), výsledný roztok bol premytý s EtOAc, okyslený prídavkom vodného roztoku 1 M HC1 a extrahovaný s EtOAc (3x). Spojené pri EtOAc extrakty boli premyté soľankou, sušené (Na2S04) a koncentrované do sucha aby poskytli derivát kyseliny octovej, kyselinu 2-{terc.butyloxykarbonyl [ (1 -metoxycyklohexyl) mety 1 ]amino}octovú (0,56 g, 72% výťažok z l-metoxycyklohexánmetánamínu); NMR (CDCl^) δ 4,04 (s, 0,6H), 3,94 (s, 1,4H), 3,41 (s, 1,4H), 3,35 (s, 0.63H), 3,23 (s, 1,9H), 3,18 (s, 1,1H), 1,78-1,22 (m, 20H); FAB hmotnostné spektrum m/z: 302 (M+H)+.
DIPEA (0,75 ml, 4,1 mmol), predchádzajúci derivát kyseliny octovej (0,56 g, 1,9 mmol) a BOP.PFg (0,91 g, 2,1 mmol) boli pridané do roztoku N-metyl-2-(2-pyridinyl)etánamínu (0,28 ml, 2,1 mmol). Reakčná zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Pridal sa EtOAc. Výsledný roztok bol premytý postupne s nasýteným vodným roztokom NaHCO^ (2x), H20 (2x) a soľankou (lx), sušený (MgS04) a zakoncentrovaný za zníženého tlaku. Zvyšok bol čistený chromatografiou (SiO2, eluent: EtOH-hexán, 1:1) a poskytol zodpovedajúci Boe derivát požadovaného alkoxyamínu; NMR (CDC13) δ 8,52 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 4,18-4,05 (m, 2H), 3,8-3,6 (m, 2H) , 3,37 (d, J = 4,8Hz, 2H), 3,13-2,87 (m, 7H), 2,66 (d, J = 1,1Hz, 1,5H), 1,75-1,20 (m, 17H); FAB hmotnostné spektrum, m/z: 420 (M+H)+. Boe derivát bol deprotektovaný (5 M HC1/ /1,4-dioxán) a poskytol požadovaný aminoetanolový derivát, ktorý bol použitý pre nasledujúci spájací krok.
L. 1-[(cyklohexylmetyl)amino]-2-butanón (príklad aminoketónu vzorca ANHÍR1)):
(a) Premiešavaný roztok hydrochLoridu metylesteru glycínu (2,51 g, 20 mmol) v bezvodom MeOH (30 ml) bol ochladený na 0°C. Kyanobórhydrid sodný (800 mg, 14 mmol) bol pridaný do studeného roztoku, nasledovalo pridávanie cyklohexánkarboxaldehydu (2,42 ml, 20 mmol) po kvapkách počas 5 minút. Zmes bola ponechaná zohriať sa na laboratórnu teplotu a potom bola počas 2 hodín premiešavaná. K zmesi boli postupne pridávané THF (40 ml) , nasýtený vodný roztok NaHCO-j (30 ml) a di-terc.butyldikarbonát (4,36 g, 20 mmol). Zmes bola prudko premiešavaná počas 2 hodín. Potom bola zmes zriedená s EtOAc. Organická fáza bola oddelená, premytá s H20 (3x) a soľankou (lx), sušená (Na^O^) a zakoncentrovaná do sucha za zníženého tlaku. Olej ovitý zvyšok bol čistený chromatograf iou (Si02, eluent: EtOH-hexán, 1:3) a poskytol metylester kyseliny 2-[N-terc.butyloxykarbonyl-N-(cyklohexylme tyl)amino]octovej ako bezfarebný olej (4,56 g, 80%); ^H NMR (CDClj) približne 1:1 zmes rotačných izomérov δ 3,94 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,725 a 3,721 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 6,2 Hz, 7,1 Hz, 2H), 1,75-1,55 (široký m, 6H), 1,46 a 1,41 (s, 9H), 1,40- 1,05 (m, 3H), 1,02-0,75 (širokým, 2H).
(b) roztok posledne menovanej látky (1,43 g, 5 mmol) v toluéne (30 ml) bol ochladený na -78 eC. K ochladenému roztoku bol počas 5 minút pridávaný 1,5 M roztok diizobutylalumínium hydridu v toluéne (3,7 ml, 5,5 mmol). Potom ako sa reakčná zmes pri tej istej teplote premiešavala 1,5 hodiny, reakcia bola zastavená prídavkom niekoľko kvapiek MeOH, nasledoval prídavok nasýteného vodného roztoku NH^Cl. Zmes bola ponechaná, aby dosiahla laboratórnu teplotu a potom bola zriedená s H20 (50 ml). Organická vrstva bola dekantovaná a vodná vrstva bola extrahovaná s EtOAc (3x). Spojené organické fázy boli premyté soľankou (lx), sušené (Na2S04) a zakoncentrované do sucha za zníženého tlaku a poskytli 2-[N-terc.butyl-oxykarbonyl-N-(cyklohexylmetyl)amino]acetaldehyd ako bezfarebný olej (1,29 g).
(c) Roztok naposledy uvedenej látky (1,29 g) v bezvodom THF (30 ml) bol ochladený na -20 ’C. K ochladenému roztoku sa pridal 2 M roztok izopropylmagnézium chloridu v Et2O (7,5 ml, 15 mmol reagentu). Zmes bola premiešavaná pri -20 °C po27 čas 1,5 hodiny a potom bola reakcia zastavená prídavkom nasýteného vodného roztoku NH^Cl (15 ml) a H20 (100 ml). Zmes bola extrahovaná s EtOAc (4x). Extrakt bol premytý nasýteným soľným roztokom (lx), sušený (Na2S04) a zakoncentrovaný do sucha za zníženého tlaku a poskytol zodpovedajúci sekundárny alkohol požadovaného aminoketónu ako bezfarebný olej (1,30 g). Olej bol rozpustený v bezvodom CH2C12 (50 ml) . Práškové molekulové sitá (4A, 2g), N-metylmorfolín N-oxid (879 mg,
7,5 mmol) a tetrapropylamónium rutenistan (88 mg, 0,25 mmol) boli postupne pridané do roztoku. Zmes bola premiešavaná počas 3 hodín a potom filtrovaná cez vrstvu kremeliny. Filtrát bol zakoncentrovaný do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v EtOAc. Roztok bol premytý nasýteným soľným roztokom (lx), sušený (Na2S04) a zakoncentrovaný do sucha za zníženého tlaku. Čierny zvyšok bol čistený chromatografiou (SiO2, eluent: EtOAc-hexán, 3:22) a poskytol zodpovedajúci Boe derivát požadovaného aminoketónu ako bezfarebný olej (441 mg, 29 % z metylesteru kroku (a) tohto postupu); NMR (CDCl^) približne 1:1 zmes rotačných izomérov δ 4,05 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,05 (dd, J = 9,1Hz, 7,3 Hz, 2H), 2,63 (hept, J = 8,0 Hz, 1H), 1,80-1,56 (široký m, 6H), 1,44 a 1,39 (s, 9H), 1,30-0,85 (m, 5H), 1,12 (d, J = 7,0Hz, 3H),
1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Boe derivát bol deprotektovaný obvyklým spôsobom a poskytol požadovaný aminoketón, ktorý bol použitý pre nasledujúci spájací krok.
Príklad 2
Príprava predstaviteľa amido kyselín vzorca
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (Vzorec 4):
A.Kyselina 3(R)-(cyklopropylmety1)-4-{[l(S)-(cyklohexyImety1) 2(R),3(S)-d ihydroxy-5-metylhexyl]amino}-4-oxobutanová
a.3-(3-cyklopropyl-l-oxopropyl)-4(S)-(1-metyletyl)-2-oxazolidinón:
Roztok zmesného anhydridu bol pripravený pridaním, pi28 valoyl chloridu (14,8 ml, 120 mmol) pod dusíkovou atmosférou počas 5 minút k ochladenému roztoku (0 °C) 4-penténovej kyseliny (12,3 ml, 120 mmol) a N-metylmorfolínu (15,4 ml, 140 mmol). Zmes bola miešaná pri 0 ’C počas 30 minút. Medzitým bol pripravený druhý roztok pridaním po kvapkách pod dusíkovou atmosférou 1,4 M roztoku butyllítia v hexáne (71 ml, 100 mmol) k miešanému studenému roztoku (-78 °C) (S)-4-(1metyletyl)-2-oxazolidinónu [12,9 g, 100 mmol, opísaný L.N. Pridgenom a spol., J. Org. Chem.,54, 3231 (1989)] v suchom THF (300 ml) počas 45 minút. (Poznámka: Miešanie sa robilo pomocou ponorného miešadla). Po miešaní počas 15 minút pri -78 ’C, posledný roztok bol pridaný rúrkou k miešanému roztoku zmesného anhydridu pri -78 °C počas 20 minút. Zmes bola miešaná ďalších 30 minút pri tej istej teplote. Bol pridaný nasýtený vodný roztok NH^Cl (50 ml) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Zmes bola zriedená s H2O (300 ml). Organická vrstva bola oddelená. Vodná vrstva bola extrahovaná s EtOAc (3x). Spojené organické fázy boli sušené (^2804) a odparené do sucha pri zníženom tlaku a poskytli olejový zvyšok [t.j. 4(S)-(1-metyletyl)-3-(l-oxo-4-pentenyl)-2-oxazolidinón].
Získaný olej bol rozpustený v 175 ml 0,4 M ΕΪ2Ο roztoku diazometánu. Výsledný roztok bol ochladený na 0 °C. K ochladenému roztoku bol pridaný octan paládnatý (112 mg, 0,5 mmol). Roztok silno bublal. Po utíšení bublania bol pridaný ďalší octan paládnatý (112 mg, 0,5 mmol) a ΕΪ2Ο roztok diazometánu (175 ml) a roztok sa nechal vybublať. Posledný prídavok bol opakovaný dva krát. ( Celkové pridané množstvo roztoku diazometánu bolo 700 ml.) Zmes bola prefiltrovaná cez kremelinu. Filtrát bol skoncentrovaný za zníženého tlaku. Výsledný olej bol čistený chromatograficky (SÍO2. eluent: EtOAc-hexán, 1:4) a následnou destiláciou (100 °C pri 0,5 mm Hg) a poskytol požadovaný derivát N-(3-cyklopropyl1-oxopropyl)-2-oxazolidinónu (20,0 g, 89 %) ; NMR (CDCl-j) δ 4,41 (komplexný m, 1H), 4,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 3,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,55 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (d,
J = 7,1 Hz, 3H), 0,89 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,08 (m, H).
(b) 3-[4-terc.butoxy-1,4-dioxo-2(R)-(cyklopropylmetyl)huty 1]-4(S)- (1-metylety1)-2-oxazolidinón:
1,4 M roztok butyllítia v hexáne (70 ml, 97,6 mmol) bol pridaný počas 20 minút k ochladenému roztoku (0 ’C) diizopropylamínu (15,0 ml, 106 mmol) v suchom THF (150 ml). Po miešaní pri 0 C počas 15 minút, bol roztok ochladený na -78 °C. K ochladenému roztoku bol počas 45 minút pridaný vyššie spomínaný roztok N-(3-cyklopropyl-l-oxopropyl)-2-oxazolidinónu v THF (40 ml). Zmes bola miešaná 1 hodinu pri -78 C. Do zmesi bol pridaný l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1//)-pyrimidinón (23,6 ml, 195 mmol), nasledoval prídavok roztoku terc.butyl-2-brómacetátu (15,1 ml, 93,2 mmol) v THF (20 ml) počas 10 minút. Potom bola zmes premiešavaná 1,5 hodiny pri -78 “C. Reakcia bola zastavená s nasýteným vodným roztokom Na^Cl a reakčná zmes bola potom ponechaná zahriať sa na laboratórnu teplotu. Zmes bola zriedená s EtOAc (250 ml). Organická vrstva bola oddelená, premytá s 5 % (w/v) vodným roztokom kyseliny citrónovej (3x), nasýteným vodným roztokom NaHCO-j (2x) a soľankou, sušená (Na2S04) a skoncentrovaná do sucha za zníženého tlaku. Výsledný olej bol kryštalizovaný zo zmesi EtOAc/hexán a poskytol požadovaný derivát oxazolidinónu ako bezfarebné kryštály (21,7 g, 72 %);
bod topenia 104 ’C; + 52,8 ° (c 1,02, CHCl^).
(c) Terc.butylester kyseliny 3(R)-(cyklopropylmetyl)-4{[1(S)-(cyklohexyImety1)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]amino}butánovej:
Roztok posledne menovaného oxazolidinónového derivátu (10,2 g, 30 mmol) v THF/H20 (150 ml/20 ml) bol ochladený na 0’C. K ochladenému roztoku bol pridaný 30 % vodný roztok ^2θ2 (9,5 ml, 90 mmol H202). Potom bol počas 5 minút po kvapkách pridaný vodný 1 M roztok LiOH (30 ml, 30 mmol LiOH). Premiešavaná zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po 3 hodinovom premiešavaní pri laboratórnej teplote bola zmes ochladená na 0 “C a počas 10 minút bol pridaný vodný 1 M roztok Na2S03 (135 ml, 135 mmol). Po ďalšom 10 minútovom premiešavaní bola zmes zriedená a premytá s chloroformom (3x). Vodná vrstva sa okyslila (pH 4) prídavkom tuhej kyseliny citrónovej a bola extrahovaná s EtOAc (3x). Spojené EtOAc extrakty boli premyté so soľankou, sušené (^250^) a skoncentrované do sucha a poskytli požadovanú monochránenú dikarboxylovú kyselinu, t.j. 4-terc.butylester kyseliny 2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiovej ako bezfarebný olej (6,65 g, 97 %) ; [α]β 23 + 16,1 ° (c 2,61, CHC13). Monochránená dikarboxylová kyselina bola použitá na nasledujúci spájací krok bez čistenia.
2(S) -(terc.butoxykarbonyl)amino-l-cyklohexyl-6-metyl3(R),4(S)-heptándiol (3,61 g, 10,5 mmol) bol rozpustený v 5 M roztoku HC1 v 1,4-dioxáne (15 ml). Roztok bol premiešavaný pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok HC1 boli odstránené z roztoku za zníženého tlaku a výsledná hydrochloridová kyslá adičná soľ bola sušená 18 hodín za zníženého tlaku. Potom bola kyslá hydrochloridová adičná soľ rozpustená v bezvodom DMF (20 ml) a roztok bol ochladený na 0 ’C. N-metylmorfolín (6,3 g, 63 mmol), roztok predchádzajúcej monochránenej dikarboxylovej kyseliny (2,39 g, 10,5 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) a BOP.PFg (4,86 g, 11,0 mmol) bolí pridané do ochladeného roztoku. Potom ako bola zmes ponechaná zahriať sa na laboratórnu teplotu, bola premiešavaná pri tejto teplote 1,5 hodiny. Zmes bola zriedená s EtOAc (100 ml) . Organická fáza bola premytá s 5 % (w/v) vodným roztokom kyseliny citrónovej (3x), nasýteným vodným roztokom NaHC03 (2x) a soľankou, sušená (Na2S04) a skoncentrovaná za zníženého tlaku a poskytla požadovanú látku, t.j. chránenú amidokyselinu so vzorcom 3, v ktorej je terc.butoxy, R je cyklopropylmetyl a B je 1 (S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexylamino ako biely kryštalický materiál (3,74 g, 78 %) po kryštalizácii z EtOAc-hexánu; bod topenia 138-139 C; *H NMR (CDC13) δ 5,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,41 (široký s, 1H) 4,32 (dt, J = 4,4 Hz, 9,1 Hz, 1H), 3,22 (široký s, 2H) , 2,68-2,39 (m, 2H) ,
2,00-1,10 (komplexný m, 22H), 1,44 (s, 9H), 0,93 (d, J =
6,7 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,75-0,65 (m, 1H) ,
0,48 (m, 2H), 0,08 (široký m, 1H).
(d) Kyselina 3(R)-(cyklopropylmetyl)-4-{[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]amino}-4-oxobutánová:
Produkt z predchádzajúceho odstavca (c) (329 mg, 0,72 mmol) bol deprotektovaný v roztoku TFA (1,2 mmol) v bezvodom CH2CI2 (2,4 ml), ktorý bol ponechaný stáť 10 minút pri 0°C a potom pri laboratórnej teplote 1,5 hodiny a poskytol (po odparení prchavých zložiek za zníženého tlaku) surový produkt (365 mg). Surový produkt bol rozotretý niekoľko krát 2 s Et2O a poskytol požadovanú amidokyselinu vzorca 4, kde R je (cyklopropylmetyl) a B je 1(S)-(cyklohexylmety1)-2(R) ,3(S)-dihydroxy-5-metylhexylamino ako bielu tuhú látku (193 mg, 67 %). Látka bola použitá bez ďalšieho čistenia pre nasledujúce spájacie kroky.
B. Kyselina 1-(trifenylmetyl)-l//-imidazol-4-propánová:
Trietylamín (26,73 g, 36,8 ml, 0,26 mmol) bol pridávaný po kvapkách k roztoku metylesteru kyseliny 1H-imidazol-4propánovej (32,58 g, 0,21 mmol, opísanej J. Altmanom a spol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 59 (1984)) a trifenylmetyl chloridu (64,80 g, 0,23 mmol) v CH2C12 pri laboratórnej teplote. Zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote počas 63 hodín, zriedená s CH2C12 (celkový objem = 900 ml), premytá s H20 (2x), nasýteným vodným roztokom NaHCO^ (lx) a soľankou (lx), sušená (MgSO^) a skoncentrovaná do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v zmesi THF/H2O (630 ml:210 ml). Hydroxid lítny monohydrát (22,03 g, 0,52 mol) bol pridaný do roztoku. Zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Väčšina THF bola odstránená destiláciou za zníženého tlaku. Zvyšok bol vyliaty do H20 (11). Prídavkom 10 % (w/v) vodného roztoku kyseliny citrónovej bolo nastavené pH výslednej zmesi na hodnotu 2. Zmes bola extrahovaná CH2C12 (3x). CH2C12 extrakt bol premytý
10% (w/v) vodným roztokom kyseliny citrónovej a soľankou, sušený (MgS04) a skoncentrovaný za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozotretý s Εΐ2θ a poskytol požadovanú kyselinu ako bielu tuhú látku (77,14 g, 96 %); 1H NMR (CDC13) δ 7,67 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 9H), 7,13-7,08 (m, 6H) 6,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, 2H).
(b) 4(S)-(1-metylety1)-3-{l-oxo-3-[l-(trifenylmetyl)-1Himidazol-4-yl]propyl}-2-oxazolidinón:
Podľa postupu tohto príkladu odstavca A(a) a s použitím predchádzajúceho produktu (11,5 g, 30,1 mmol) na prípravu zodpovedajúceho zmiešaného anhydridu, ktorý reaguje s (S)4-(l-metyletyl)-2-oxazolidinónom (3,53 g, 27,3 mmol), požadovaný produkt bol získaný ako bledožltá tuhá látka (11,38 g, 84 %); XH NMR (CDC13) δ 7,36-7,29 (m, 10H), 7,17-7,10 (m, 6H), 6,58 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,4 (td, J = 3,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,29-4,14 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,33 (hept d, J = 3,8 Hz, 6,9 Hz 1H), 0,89 (d, J =7,0
Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(c) 3-{1,4-dioxo-4-(fenylmetoxy)-2(R)-{[1-(trifenylmetyl)1H- imidazol-4-y1]metyl}buty1}-4(S)-(l-metyletyl)-2-oxazolidinón:
1,0 M roztok bis(trimetylsilyl)amidu sodného (18,0 ml, 18,0 mmol, Aldrich Chemical Co,, Inc., Milwaukee, VI, USA) bol pridaný po kvapkách (18 minút) do studeného (-78 °C) roztoku produktu z predchádzajúceho odstavca (8,06 g, 16,3 mmol) v THF (65 ml). Po 40 minútach pri -78 °C bol k roztoku po kvapkách pridaný roztok benzyl-2-brómacetátu (7,48 g, 32,7 mmol) v THF (2 ml). Reakčná zmes bola premiešavaná pri -78 “C 1,5 hodiny, reakcia bola zastavená s vodným nasýteným roztokom NH4C1, zmes bola ponechaná zohriať sa na laboratórnu teplotu a potom vyliata do zmesi H2O (500 ml) a vodný nasýtený roztok NH^Cl (100 ml). Výsledná zmes bola extrahovaná s EtOAc. EtOAc extrakt bol premytý, nasýteným vodným roztokom NaHC03 a potom soľankou, sušený (MgSO4) a skoncentrovaný za zníženého tlaku a poskytol 3-{1,4-d.ioxo-4-(fenylmetoxy) 33
2- { [ 1 - (t r i fény lmetyl) - l//-imidazol-4-yl ] metyl} butyl }-4(S)-(lmetyletyl)-2-oxazolidinón ako zmes 2(R) a 2(S) epimérov v hmotnostnom pomere 8:1. Separácia epimérov chromatografiou (SiO2, eluent: hexán-EtOAc, 1:2) poskytla požadovaný 2(R)epimér (Rf = 0,25, eluent: hexán-EtOAc, 1:2).¼ NMR (CDCl^) 2(R)-epiméru vykázalo δ 7,34-7,28 (m, 15H), 7,13-7,08 (m,
56), 6,59 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,55-4,45 (m, 1H) , 4,38 (td, J = 3,9 Hz, 5,4 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H) , 2,97 (dd, J = 10,3 Hz, 16,9 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 6,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 7,0 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,59 (dd, j = 4,4 Hz, 16,9 Hz, 1H), 2.32 (hept d, J =3,9 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
(d) Benzylester kyseliny 4-{[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R), 3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]amino}-4-oxo-3(R)-{[1-(trifenylmetyl)-1H- imidazol-4-yl]metyl}butánovej:
K ochladenému roztoku (0 C) produktu predchádzajúceho z odstavca (c) (6,67 g, 10,4 mmol) v THF/H2O (156 ml/52 ml) bol postupne pridaný 30 % vodný roztok H202 (4,7 ml, 41,6 mmol) a hydroxid lítny monohydrát (436 mg, 10,4 mmol). Reakčná zmes bola premiešavaná pri 0 ’C 2 hodiny a potom pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Prebytok peroxidu bol odstránený pri 0 ’C s 1,5 M Na2SO-j vodným roztokom. THF bol odstránený destiláciou za zníženého tlaku. Koncentrát bol vyliaty do H20 (500 ml). Zmes bola okyslená prídavkom 10% (w/v) vodného roztoku kyseliny citrónovej a potom bola extrahovaná EtOAc. Extrakt bol premytý soľankou, sušený (MgSO^j) a odparený do sucha za zníženého tlaku a poskytol požadovanú monochránenú dikarboxylovú kyselinu, t.j. 4-fény Imetylester kyseliny 2(R)-3(R)-{[1-(trifenylmetyl)-1Himidazol-4-yl]metyljbutándiovej. Monochránená dikarboxylová kyselina bola použitá na nasledujúci spájací krok bez čistenia .
2(S)-amino-1-cyklohexyl-6-metyl-3(R),4(S)-heptándiol hydrochlorid (2,91 g, 10,4 mmol), DIPEA (3,62 g, 28,0 mmol) a BOP:PFg (4,82 g, 10,9 mmol) boli pridané do ochladeného roztoku 0 °C predchádzajúcej monochránenej dikarboxylovej kyseliny v DMF (42 ml). Zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Potom bola zmes zriedená s EtOAc. Organická fáza bola premytá s 10 % (w/v) vodným roztokom kyseliny citrónovej (2x), s H2O (lx) , nasýteným vodným roztokom NaHCO^ a soľankou, sušená (MgSO4) a skoncentrovaná do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok bol čistený chromatografiou (SiO2, eluent: hexán-izopropanol, 8:1) a poskytol požadovanú chránenú amidokyselinu ako bielu tuhú látku (6,08 g, 77 %); *H NMR (CDC13) δ 7,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 14H), 7,12-7,05 (m, 6H), 6,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,45 (široký d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 3,30-2,64 (m, 6H), 2,37 (dd, J = 4,8 Hz, 15,6 Hz, 1H), 1,92-0,73 (m, 16H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
(e) N^-[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-N4-[2-(dimetyamino)-2-oxoetyl]-N4-[1(S)-fénylety1]2(R)-{[1-(trifenylmetyl)-1H- imidazol-4-yl]metyl}butándiamid
Zmes chránenej amidokyseliny z predchádzajúceho odstavca (d) (6,8 g, 8,04 mmol) a 10 % paládium na uhlíku (600 mg) v EtOH (80 ml) bola premiešavaná pod jednou atmosférou vodíka počas 2,5 hodiny. Zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný do sucha za zníženého tlaku a poskytol 4-{[l(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]amino}-3(R)-{[1-(trifenylmetyl)-1H- imidazol-4-yl]metyl}4-oxobutánovu kyselinu, t.j. amidokyselinu vzorca 4, v ktoO rej R je {[1-(tri fenylmetyl)-IH- imidazol-4-yl]mety1} a B je 1(S)-(cyklohexyl-metyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexy1amino, ako bielu tuhú látku (5,30 g, 99 %). Amidokyselina bola použitá pre nasledujúce spájacie kroky bez ďalšieho č istenia.
C. Príprava kyseLiny 4-{[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)d ihydroxy - 5-mety.lhexyl ]amino}-4-oxo-3(R)-{{2-[(2,2,2-(trichlóretoxy)karbonylamino]-4-tiazolyl]metyl]butánovej (a) 4-bróm-4-penténová kyselina:
Terc.butylacetát (35 g, 301 mmol) bol po kvapkách pridaný do premiešavaného čerstvo pripraveného roztoku diizopropylamínu lítia (319 mmol) v THF (800 ml) pri -78 °C. Zmes bola premiešavaná 25 minút pri -78 C. Potom bol k zmesi pridaný 2,3-dibróm-l-propén (88,6 g, 443 mmol). Premiešavanie pokračovalo pri -78 C ďalšie 4 hodiny. Reakcia bola zastavená pri -78 C nasýteným vodným roztokom NH^Cl. THF bol odstránený za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok bol rozpustený v EtOAc. Organická vrstva bola premytá s nasýteným vodným roztokom NH^Cl (lx), H20 (lx) a soľankou (2x), sušená MgSO4 a skoncentrovaná. Zvyšok bol rozpustený v roztoku TFA-CH2CL2 (1:1, 500 ml) a výsledný roztok bol ponechaný stáť pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Prchavé zložky boli odstránené odparením za zníženého tlaku. Zvyšok bol vybratý do nasýteného vodného roztoku NaHC03. Výsledný roztok bol premytý dvakrát s CH2C12. Vodná fáza bola okyslená s 1 M vodným HC1 a extrahovaná s EtOAc (2x). EtOAc extrakt bol premytý so soľankou (lx), sušený (MgSO4) odparený do sucha a poskytol 4-bróm-4-penténovú kyselinu (39,7 g, 74 %); 2Η NMR (CDC13) δ 11,45 (široký s, 1H), 6,13 (d, J =2,9 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,40-3,05 (m, 4H).
(b) 3-(4-bróm-1-oxo-4-pentyl)-4(S)-(1-metylety1)-2-oxazolidinón
Roztok zmiešaného anhydridu bol pripravený pridaním pod N2 atmosférou pivaloyl chloridu (253 μΐ, 2,06 mmol) do premiešavaného roztoku 4-bróm-4-penténovej kyseliny z predchádzajúceho odstavca (350 mg, 1,96 mmol) a trietylamínu (332 μΐ, 2,38 mmol) v suchom THF (3,3 ml) ochladenom na -78 °C. Zmes bola zahriata na 0 °C, premiešavaná 1 hodinu a potom ochladená na -78 °C. Ďalší roztok bol pripravený pridaním po kvapkách pod atmosférou N2 1,6 M hexánového roztoku butyllítia (1,1 ml, 1,79 mmol) do ochladeného roztoku (-45 až - 50 °C) (S)-4-(l-metyletyl)-2-oxazolidinónu (230 mg, 1,79 mmol, opísaného L.N.Pridgenom a spol., J. Org. Chem., 54, 3231 (1989)) v suchom THF (8,9 ml). Posledne zmienený roztok bol ochladený na -78 °C a potom rýchlo pridaný pomocou rúrky do premiešavaného roztoku skôr zmieneného zmiešaného anhydridu. Výsledná zmes bola premiešavaná pri -78 ’C 2 hodiny. Po zahriati na 0 °C, bola zmes rozdelená medzi CH2CI2 a fosfátový pufer (pH 7). Vrstva CH2C12 bola oddelená, premytá nasýteným vodným roztokom NaHCO-j (lx) a soľankou (lx) , sušená (MgSO^) a odparená do sucha za zníženého tlaku. Zvyškový olej bol čistený chromatografiou (Si02, eluent: EtOAc-hexán, 1:9) a poskytol požadovaný derivát 2-oxazolidinónu ako bezfarebný olej (354 mg, 69 %);2H NMR (CDC13) δ 5,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 5,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,50-4,35 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,50 (hept d, J = 3,8 Hz, 8,6 Hz, 1H), 0,93 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 0,87 (d,
J = 8,6 Hz, 3H).
(c) 3-(5-bróm-1,4-dioxopenty1)-4(S)-(1-metyletyl)-2-oxazolidinón:
Rekryštalizovaný N-brómsukcínimid (960 mg, 5,39 mmol) bol pridaný do studeného (0’C) premiešavaného roztoku derivátu 2-oxazolidinónu z predchádzajúceho odstavca (b) (311,6 mg, 1,08 mmol) v acetonitrile (10 ml) a H20 (485 μΐ, 27,0 mmol). Výsledná oranžová zmes bola premiešavaná pri 0°C 30 minút a potom bola ponechaná zahriať na laboratórnu teplotu. Po jednej hodine bola reakcia zastavená s 10 % (w/v) vodným roztokom Na2S2O3 a extrahovaná s EtOAc. EtOAc extrakt bol postupne premytý s H20, 10 % (w/v) vodným roztokom Na2S2O3,
H20 a soľankou. Sušenie (MgSO^) a skoncentrovanie extraktu poskytlo žltý olej. Olej bol čistený chromatografiou (SiO2, eluent: EtOAc-hexán, 3:7) a poskytol brómketón, 3-(5-bróm1,4-dioxopentyl)-4(S)-(1-metylety1)-2-oxazolidinón ako bezfarebný olej (320 mg, 97%); 1H NMR (CDCl3) δ 4,50-4,35 (m, 1H) , 4,35-4,15 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H) ,
3,05-2,90 (m, 2H), 2,33 (hept d, J = 3,7 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
(d) 3 - [ 3-(2-amino-4-tiazoly1)-1-oxopropy1]-4(S)-(1-metyletyl) -2-oxazolid.i.nón:
Tiomočovina (312 mg, 4,10 mmol) bola pridaná do roztoku brómketónu z predchádzajúceho odstavca (c) (250 mg, 0,82 mmol) v izopropanole (8,2 ml). Zmes bola premiešavaná pri 50 °C 20 minút, ochladená a odparená do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v EtOAc. EtOAc roztok bol premytý nasýteným vodným roztokom NaHCO-j (2x) , (2x) a soľankou (lx), sušený (MgS04) a odparený do sucha a poskytol požadovaný aminotiazolyl derivát ako tuhú látku (197 mg, 85%); 1H NMR (CDC13) δ 6,16 (s, 1H), 5,38 (široký s, 2H), 4,50-4,35 (m, 1H) , 4,35-4,15 (m, 2H), 3,45-3,10 (m, 2H), 3,05-2,80 (m, 2H), 2,35 (hept d, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Produkt bol použitý pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(e) 4(S)-(1-metyletyl)-3-{3-{2-[(2,2,2-(trichlóretoxy) karbonylamino]-4-tiazolyl}-1-oxopropyl}-2-oxazolidinón
2,2,2-trichlóretyl chlórformiát (171 μΐ, 1,24 mmol) bol pridaný do roztoku aminotiazolylového derivátu z predchádzajúceho odstavca (d) (185 mg, 0,65 mmol), DIPEA (205 μΐ, 1,18 mmol) a DMAP (8 mg, 0,07 mmol) v CH2CI.2 (3,3 ml) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Potom bola zmes zriedená s EtOAc, premytá postupne s nasýteným vodným roztokom NaHC03 (2x), H2O (3x) a soľankou (2x), sušená (MgSO4) a odparená do sucha. Zvyšok bol čistený chromatografiou (SÍO2, eluent: EtOAc-hexán, 3:7) a poskytol požadovaný produkt (250 mg, 84
%); ΧΗ NMR (400 MHz, cdci3) δ 10,27 (široký s, 1H), 6,64 (s,
1H) , 4,93 (^AB JAB 12 Hz 2H), 4,48-4,38 (m, 1H),
4,32 -4,18 (m, 2H), 3,45-3,20 (m, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H),
2,36 (hept d, J = 3, 8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J =7,0 Hz,
3H) , 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; FAB hmotnostné spektrum,
m/z: 458 (M+H)+, 424 (M-C1)+.
(f) 3-{4-terc.butoxy-4-oxo-2(R)-{{2-[(2,2,2-(trichlóretoxy) karbonylamino]-4-tiazoly1}mety1}butyl}-4(S)-(1-metylety.1 ) -2-oxazolidinón:
Roztok produktu z predchádzajúceho odstavca (e) (615 mg, 1,35 mmol) v THF (5,0 ml) bol pridaný do studeného (-78°C) roztoku bis-(trimetylsilyl)amidu sodného (3,1 ml, 3,1 mmol) THF (3,0 ml). Zmes bola premiešavaná pri -78 °C 40 minút. Roztok terc.butyl-2-brómacetátu (435 μΐ, 2,69 mmol) v THF (1 ml) bol pridaný do zmesi, ktorá bola potom premiešavaná pri -78 °C 1,5 hodiny. Reakcia bola zastavená s nasýteným vodným roztokom NH4C1 a zmes bola zriedená s EtOAc. Organická fáza bola oddelená, premytá s H20 a soľankou, sušená (MgSO4) a odparená. Zvyšok bol čistený chromatografiou (Si02, eluent: EtOAc-hexán, 1:4) a poskytol požadovaný produkt (459 mg, 60 %); ^H NMR (400 MHz, CDCl^) δ 10,50 (široký s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,92 (qAB ^AB = 12’^ Hz 2H), 4,558-4,40 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,85-2,65 (s, 1H), 2,47-2,38 (s,
1H), 2,32 (hept d, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H); FAB hmotnostné spektrum, m/z: 572 (M+H)+.
(g) Aminokyselina, kyselina 4-{[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]amino}-4-oxo-3(R)-{{2[(2,2,2-(trichlóretoxy)karbonylamino)-4-tiazolyl}metyl} butánová:
Roztok produktu z odstavca (f) tohto príkladu (57,5 mg, 0,10 mmol) v THF (1,5 ml) a H20 (0,5 ml) bol ochladený na 0°C. Do ochladeného roztoku boli postupne pridané 30 % vodný roztok H202 (91,3 μΐ, 0,8 mmol) a hydroxid lítny monohydrát (8,5 mg, 0,20 mmol). Zmes bola premiešavaná pri 0 ’C 5 minút a potom pri laboratórnej teplote 2,5 hodiny. Prebytok peroxidu bol odstránený prídavkom vodného roztoku 1,5 M Na2SO3. Výsledná zmes bola zriedená s H20 a premytá CH2C12 (3x). Vodná vrstva bola okyslená 1 M vodným HC1 a extrahovaná s EtOAc (3x). Spojené EtOAc extrakty boli premyté so soľankou, sušené (MgSO4) a skoncentrované do sucha poskytli požadovanú monochránenú dikarboxylovú kyselinu, t.j. 4-terc.butylester kyseliny 2(R)-{(2-[(2,2,2-(trichlóretoxy)karbonylamino] -4-tiazolyl}metyl}butándiovej. Monochránená dikarboxylová kyseLina bola použitá pre nasledujúci spájajúci krok bez čistenia.
Monochránená dikarboxylová kyselina (0,10 mmol) bola rozpustená v DMF (1 ml). DIPEA (43,8 μΐ, 0,25 mmol), BOP.PFg (48 mg, 0,11 mmol) a 2(S)-amino-1-cyklohexyl-6-metyl-3(R),4(S)-heptándiol hydrochlorid (30 mg, 0,11 mmol) boli pridané do roztoku. pH zmesi bolo nastavené na 8,5 s DIPEA. Výsledná zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote 2,5 hodiny. Potom bola zmes zriedená s EtOAc. Organická fáza bola premytá s 1 M vodným roztokom HC1, nasýteným vodným roztokom NaHCO-j, s H20 a soľankou, sušená (MgSO^) a odparená do sucha. Zvyšok bol čistený chromatografiou (Si02: eluent EtOAc-hexán, 3:7) a poskytol terc.butylester požadovanej amidokyseliny so vzorcom 4 (27,9 mg, 40 %);
TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,23 (široký s, 1H) , 6,66-6,59 (m, 2H) , 4,85 (qAB JAB = 11,8 Hz 2H), 4,55-4,40 (m, 1H) , (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,35-3,05 (m, (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,70-1,00 (m,
9H), 1,00-0,70 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz,
J = 6,6 Hz, 3H).
3H) , 1H) ,
HH) , 3H) ,
4,30-4,15 3,05-2,85 2,00-1,80 1,44 (s, 0,87 (d,
Predchádzajúci terc.butylester (190 mg, 0,28 mmol) bol rozpustený v roztoku TFA-CH2CI2 (1:1, S ml) a výsledný roztok bol ponechaný stáť pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Roztok bol odparený do sucha a poskytol požadovanú amidokyselinu so vzorcom 4, kde R2 je {2-[(2,2,2-(trichlóretoxy)karbonylamino]-4-tiazolyl}metyl} a B je 1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R) , 3 (S) -dihydroxy-5-metylhexyl]amino. Látka bola použitá bez ďalšieho čistenia pre nasledujúce spájajúce reakcie .
D. Kyselina 4-{[l(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy5-metylhexyl]amino}-4-oxo-3(R)-(4-tiazolylmetyl)-butánová:
(a) 4(S)-(1-metyletyl)-3-[1-oxo-3-(4-tiazolyl·)-propyl]-2oxazolidinón
Tioformamid (8,52 g, 0,14 mmol) bol pridaný do premiešavaného roztoku brómketónu odstavca C(c) tohto príkladu (7,12 g, 23,3 mmol) v THF (120 ml). Zmes bola premiešavaná pri laboratórnej teplote 5 hodín. Potom bola zmes zriedená s Et2O, premytá s 10 % (w/v) vodným roztokom NaHCO-j a potom vodou, sušená (MgSO^) a skoncentrovaná do sucha za zníženého tlaku poskytla 4(S)-(1-metyletyl)- 3-[1-oxo-3-(4-1iazolyl)propyl]-2-oxazolidinón (3,8 g, 61 %); NMR (CDClg) δ 8,75 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,30-4,16 (m,
2H), 3,46-3,36 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,45-2,28 (m, 1H), 0,90 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(b) 3-[4-terc.butoxy-l,4-dioxo-2(R)-(4-tiazolylmetyl)butyl]4(S)-(1-metyletyl)-2-oxazolidinón:
Produkt z predchádzajúceho odstavca (825 mg, 3,07 mmol) bol stereoselektívne alkylovaný s terc.butyl-2-brómacetátom podľa postupu opísaného v odstavci C(f) tohto príkladu a poskytol zmes požadovaného 3-[4-terc.butoxy-l,4-dioxo2(R)-(4-tiazolylmetyl)butyl]-4(S)-(1-metyletyl)-2-oxazolidinón (Rf=0,25, eluent: EtOAc-hexán, 1:2) a jeho zodpovedajúci 2(S)-epimér (Rf=0,41 eluent: EtOAc-hexán, 1:2) v pomere 7:1. Chromatografiou (SÍO2, eluent: EtOAc-hexán, 1:2) sa získala čistá požadovaná zlúčenina ako biela tuhá látka (882 mg, 75 %) 1H NMR (CDC13) δ 8,75 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,62-4,50 (m, 1H) , 4,50-4,40 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H) , 3,19 (dd, J = 6,4 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 7,5 Hz,
14,2 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 9,8 Hz, 16,6 Hz, 1H), 2,49 (dd,
J = 4,7 Hz, 16,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
(c) Kyselina 4-{[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]amino}-4-oxo-3(R)-(4-tiazolylmetyl)-butánová
Požadovaný 2-oxazolidinón z prechádzajúceho odstavca (4,02 g, 10,5 mmol) reagoval so zmesou hydroxid lítny-peroxid vodíka podľa postupu v odstavci C(g) tohto príkladu a poskytol monochránenú dikarboxylovú kyselinu so vzorcom 2, t.j. 4-terc.butylester kyseliny 2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiovej. Následne spojenie posledne zmienenej látky (2,83 g, 10,4 mmol) s 2(S)-amino-l-cyklohexyl-6-metyl3(R),4(S)-heptándiol hydrochloridom (3,21 g, 11,5 mmol) pod41 ľa postupu na spájanie z odstavca C(g) tohto príkladu dalo požadovanú chránenú amidokyselinu vzorca 3, kde V1 je terc.butoxy, je 4-tiazolylmetyl, a B je 1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl, ako bielu tuhú látku (3,75 G, 72%); 1H NMR (CDC13) δ 8,70 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) , 5,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H) , 3,40-2,70 (m, 6H), 2,40 (dd, J = 4,4 Hz, 16,8 Hz, 1H),1,95-1,10 (m, 17H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Posledne menovaná látka bola deprotektovaná nasledujúcim postupom: Látka (3,7 g, 7,45 mmol) bola rozpustená v CH2C12 (30 ml). Pod N2 atmosférou pri 0 ’C bol do roztoku pridaný TFA (6 ml). Reakčná zmes bola premiešavaná 5,5 hodiny. V tomto bode bola do reakčnej zmesi pri 0 C pridaná ďalšia dávka TFA (6 ml). Zmes bola pri laboratórnej teplote premiešavaná 3 hodiny. Potom bola zmes zriedená s Et20 a skoncentrovaná do sucha za zníženého tlaku poskytla požadovanú amidokyselinu (4,7 g); FAB hmotnostné spektrum, m/z: 441 (M+H)+. Látka bola použitá bez ďalšieho čistenia pre nasledujúce spájajúce reakcie.
Príklad 3
N4-benzyl-N4-[(1-hydroxycyklohexyl)metyll-N^-flíS)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl ) butándiamid,
N-metyLmorfolín (2,0 ml, 2,7 mmol), 1-{[(fénylmetyl)amino ]mety.L }cyklohexanol (107 mg, 0,49 mmol, opísaný v príkLade 1, odstavec D a BOP.PFg (218 mg, 0,49 mmol boli pridané postupne do ochladeného (0°C) roztoku kyseliny 3(R)-(cyk Lopropylmetyl)-4-l(S)-(cyk1o-hexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl) amino}-4-oxobutánovej (179 mg, 0,45 mmol), opísanej v príklade 2 odstavec A) v suchom DMF (5 ml). Reakčná zmes bola ponechaná zahriať sa na laboratórnu teplotu. Po 1 hodinovom premiešavaní bola reakčná zmes vyliata do H20. Výsledná zmes bola extrahovaná s EtOAc 3x 10 ml). EtOAc extrakt bol sušený (Na2SO4) a skoncentrovaný do sucha za zníženého tlaku. Výsledný olej bol čistený chromatografiou (SiO2, eluent: EtOAc-hexán 1:1) a kryštalizovaný z EtOAc/ /hexán poskytol látku z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku (210 mg, 39 %); XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) (2:1 zmes rotačných izomérov) δ 7,66 a 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,15 (d,
J = 7,2 Hz, 2H), 4,82 (d, 21H), 4,71-4,59 (m, 2H), 4,45 a 4,36 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,36 (d, J = 14,1 Hz, 1H),
3,23 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,55 (dd, J1 = 7,7Hz, J2 = 16,1 Hz, 1H), 2,37 (dd, J1 = 6,3 Hz, J2 = 16,5 Hz, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,67-1,25 (m, 20H), 1,22-1,00 (m, 7H), 0,86 a 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 0,68 a 0,58 (m, 1H), 0,36 a 0,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 0,08-0,08 (m, 2H); FAB hmotnostné spektrum, m/z: 600 (M+H)+;za [α]β24 -36,6° (c 1,07, CHC13)
Príklad 4
N4-benzyl-N4-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl]-N^-[l(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R) , 3 (S) -dihydroxy-5-metylhexyl) -2(R) - (1//imidazol-4-ylmetyl)butándiamid,
Kyselina 4-{[1(S)-(cyklohexyImetyi)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]amino}-4-oxo-3(R)-{[l-(trifenylmetyl)IH- imidazol-4-yl]metyl}butánová (opísaná v príklade 2 odstavec (b) a 1-{[(fenylmetyl)amino]metyl}cyklohexanol (opísaný v príklade 1 odstavec D) boli spojené postupom opísaným v príklade 3 (použitím DIPEA namiesto N-metylmorfolínu ako bázy) aby poskytli N4-benzyl-N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N^-[l(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-mety1hexyl)-2(R)-{[l - (t r ifenylmetyl) -1//- imidazol-4-yl ] -mety 1} butándiamid. Potom roztok poslednej látky (53 mg, 0,061 mmol) v CH2C12 (0,9 ml) bol ochladený na 0 °C. Do ochladeného roztoku bol pridaný TFA (0,1 ml). Zmes bola premiešavaná pri 0 °C 45 minút, pri laboratórnej teplote 4 hodiny a potom znovu ochladená na 0 “C. Po kvapkách bol pridaný nasýtený vodný roztok NaHCOg, kým pH roztoku nedosiahlo hodnotu 10. Zmes bola zriedená s EtOAc. Organická fáza bola separovaná, premytá soľankou, sušená (Na2SO4) a skoncentrovaná do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok bol čistený chromatografiou (SÍO2, eluent: chloroform-Me0H-CH3C00H-H20, 80:20:2:1/chloroform (6:4)) a poskytol Látku s názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku (15 mg, 39 %) ; 2H NMR (400 MHz, DMSO-dg) (2:1 zmes rotačných izomérov) δ 7,90-7,75 (m, 1H) , 7,65 a 7,61 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30-7,10 (m, 5H) , 6,94 a 6,87 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,82-4,61 (s, 2H), 4,46 a 4,35 (s, 1H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,39 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,982,91 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,85-2,55 (m, 2H), 2,34 (dd, J1 = 4,5 Hz, J2 = 15,6 Hz, 1H), 1,78-1,00 (m, 28H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,72 (t, J = 6,3 Hz, 3H); FAB hmotnostné spektrum, m/z: 625 (M+H)+.
Príklad 5
N4-benzyl-N4-[(1-hydroxycyklohexyl)metylJ-N^-llíS)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(4-tiazolyImetyl)butándiamid,
Kyselina 4{[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S) -dihydroxy-5-metylhexyl]amino}-4-OXO-3(R)-(4-tiazolyImetyl)butánová (61 mg, 0,14 mmol, opísaná v príklade 2, odstavec D) bola spojená s 1-{((fenylmetyl)amino]metyl}cyklohexanolom (31 mg, 0,14 mmol, opísaným v príklade 1, odstavec D) podľa postupu opísaného v príklade 3 poskytol látku z názvu tohto príkladu (41 mg, 17%); 1H NMR (CDC13) (400 MHz, DMSO-dg) (2,2:1 zmes rotačných izomérov) δ 9,00 a 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,.76 a 7,71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7,36-7,20 (m, 4H), 7,15 a 7,10 (d, J = 7,2Hz, 2H), 4,77 (široký s,2H), 4,62-4,58 (m, 2H) , 4,43 a 4,34 (s,lH), 4,13-4,02 (m,lH), 3,17 (d, J =
13,8Hz, 1H), 3,09-2,76 (m,5H), 2,62 (dd, J1 = 8,1 Hz,
J2=16,5Hz, 1H) , 2,32 (dd, J1 = 5,4Hz, J2 = 16,1Hz, 1H) ,
1,68-1,25 (m, 21H), 1,22-1,03 (m, 6H), 0,.85 a 0,84 (d,
J = 6,6Hz, 3H), 0,73 (t, J = 5,4Hz, 3H); FAB hmotnostné spektrum, m/z: 642 (M+H)+.
Použitím vhodných medziproduktov, postupným spájaním a deprotektívnej metódy, postup ilustrovaný príkladmi 2, 3, 4 a 5 môže byť použitý na prípravu ďalších látok vzorca 1, ako napríklad tých, čo sú uvedené v tabuľke nasledujúceho príkladu.
Príklad 6
Skúška plazmového renínu
Schopnosť látky vzorca 1 inhibovať ľudský renín môže byť demonštrovaná skúškou plazmového renínu. Skúška sa uskutočňuje takto: testovaná látka (napríklad inhibítor) sa rozpustí v dimetylsulfoxide (1 mM zásobný roztok) a zriedi s vodným roztokom pufru 270 mM 2-(N-morfolino)etánsulfónovej kyseliny a 1% ľudského sérového albumínu (pH 5,85, tiež obsahujúci dimerkaprol a 8-hydroxychinolín sulfát v zhode s inštrukciami nižšie spomínaného RIA kitu), čím sa obdrží testovacia zmes, v ktorej konečný obsah dimetylsulfoxidu je 1 % obj emové.
Ľudská plazma je použitá ako zdroj aj substrátu (angiotenzinogén) aj enzýmu (renín). Reakcia je iniciovaná prídavkom 50 μΐ rôznej koncentrácie inhibítora v 1 % dimetylsulfoxidovom skúšobnom pufri. Aktivita plazmového renínu je meraná množstvom angiotenzínu I generovaného pri pH 6,0 po 2 hodinách inkubácie pri 37 °C.
Kvantifikácia angiotenzínu I je uskutočňovaná pomocou rádioimuno analýzy (RIA kit od New England Nuclear Dupont, Mississauga, ON, Kanada). Enzymatická aktivita renínu je vyjadrená v ng generovaného angiotenzínu I (/ml/2hod). Rozsah inhibície reakcie je stanovený z množstva generovaného angiotenzínu I v referenčnom experimente pripravenom pre kontrolu bez inhibítora. Na výpočet IC^q , t.j. molárnej koncentrácie testovanej látky požadovanej na 50 % inhibíciu enzýmo45 vej aktivity, sa použila nelineárna regresná analýza.
Látky vzorca 1 vykazovali v tejto skúške IC^q v rozsahu
106 do 109 mol/1. Nasledujúca tabuľka uvádza príklady získaných výsledkov pre látky vzorca 1.
Tabuľka
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+ (n§?
1. N4-benzyl-N4-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid 600 53
2. N4-benzyl-N4-((1-hydroxycyklohexyl) mety L]-N^-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-propylbutándiamid 587 27
3 . N4-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4[(4,5-metyléndioxyfenyl)metyl)N -[1(S)-(cyklohexylmetyl)2 (R), 3 (S)-dihydroxy-5-metylhexyl) 2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid 643 21
4 . N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4(2-pyridinylmetyl)-N1-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 600 36
5. N4-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4(2-hyd roxyetyl)-N^-[l(S)(cyklohexylmetyl)-2 (R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 553 35
6. N4-((1-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4metyl-N -[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl) 2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid 523 38
Tabuľka (pokračovanie)
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+ S?
7. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4(2-(2-pyri dinyl)etylJ-N^-ílíS)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 614 53
8. N4-[(l-hydroxycykloheptvl)metyl)N4-(2-pyridinylmetyl)-N-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2 (R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 614 65
9. N4- (R) - (2-hydroxy-2-fenyletyl) -N1[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 517 72
10. N4-(R,S)-(2-hydroxy-2-fenyletyl)N^-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid 517 74
11. N4-benzyl-N4-(R)-(2-hydroxy-2fenyletyl) -N·*·- [ 1 (S) - (cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl) butándiamid 607 110
12. N4-benzyl-N4-(R,S)-(2-hydroxy-2fenyletyl)-N^-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R) ,3(S)-dihydroxy-5metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl) butándiam id 607 71
Tabuľka(pokračovanie)
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+
13. N4-(R)-íl-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl)-N -[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid 531 89
14. N4-(S)-[1-(hydroxymetyl)-2fenyletyl)-N-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl butándiamid 531 79
15 . N4-((l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4(lH-imidazol-2-ylmetyl)-N1-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 589 80
16. N4-(cyklopropylmetyl)-N4-[(1hydroxycyklohexyl)metyl]-N1-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R) (cyklopropylmetyl)butándiamid 563 89
17 . N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N^[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl)- 2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 509 94
18. N4-(2(S)-hydroxy-1(S)-(hydroxymetyl) -2-fenyletyl)-N - [ 1 (S)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 547 95
Tabuľka(pokračovanie)
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+
19. N4-[(l-hydroxy-4-oxocyklohexyl)metyl]-N -(2-pyridinylmetyl)-N^-ílíS)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(5)dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 614 100
20. N4-(R)- and N4-(S)-(2-cyklohexyl-2hydroxyetyl)-N^-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R), 3(S)dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 523, 523 115, 150
21 . N4-benzyl-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N*-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid 559 130
22. N4-[2(R S)-hydroxy-2-(2-pyridinyl)etyl]-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid 518 170
23. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl)-N [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2 (R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 594 16
24. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl)-N [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2 (R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl] -2(R) - (1//imidazoi-4-ylmetyl)-butándiamid 620 1.8
Tabuľka (pokračovanie)
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+ íSs?
25. N4-(cyklohexylmetyl)-N4-[(1hydroxycyklohexyl)metyl)-N1-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl)2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid 605 79
26. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4(3-pyridinyImetyl)-N -[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R), 3 (S)-dihydroxy-5metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl)butánd iamid 600 26
27. N4-benzyl-N4-((1-hydroxycyklohexyl)metyl]-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid 642 15
28. N4-benzyl-N4-((1-hydroxycyklohexyl)metyl))-N^-[l(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl ] - 2 (R) - (l//-imidazol-4ylmetyl)butándiamid 625 53
29. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4(4-pyridinylmetyl)-N-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl]-2(R)-cyklopropylmetyl) butándiamid 600 31
30. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4mety L-N^-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid 566 12
Tabuľka(pokračovanie)
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+ (n§?
31 . N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-hydroxyetyl)-N^-tlíS)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid 537 100
32. N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-hydroxy2-metylpropyl)-N -[1 (S)-(cyklohexylmetyl) -2(R), 3 (S)-dihydroxy-5metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl) butándiamid 565 46
33. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4[(3,4-metyléndioxyfenyl)metyl)N -[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid 686 11
34. N4-((l-hydroxycyklohexyl)metyll-N4[2-(dimetylámino)-2-oxoetyl]-N1[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2 (R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-(4tiazolylmetyl)butándiamid 637 1.6
35. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4metyl-N^·- (1 (S) - (cyklohexylmetyl) 2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2 (R) - (1//- imidazol-4-ylmetyl) butándiamid 549 67
36. N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-hydroxy2-metylpropyl)-N^-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R), 3 (S)-dihydroxy-5metylhexyl]-2(R)-(4-tjazolylmetyl)butándiamid 608 7.1
Tabuľka(pokračovaníe)
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+
37. N4-((l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4(2-hydroxyetyl)-N1-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R),^(SÍdihydroxy-S-metylhexyl] -2(R) - (4tiazolylmetyl)butándiamid 596 16
38. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-N [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)hydroxy-2-(1,5,5-trimetyl-2oxopyrolidín-3(S)-yl)etyl]-2(R)cyklopropylmetylbutándiamid 633 15
39. N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2(R or S)hydroxypropyl)-N^-flíS)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5 metylhexyl)-2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid [rf=0.12; tlc: SiO2 EtOAc 594 8.7
40. N4-(cyklohexylmetyl)-N4-[2(S or R)hydroxypropy1)-N-[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl)-2(R)-(4-tiazolylmetyl) butándiamid [rf=0.19; tlc: SiO2 EtOAc 594 11
41. N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-hydroxy2-metylpropyl)-N^-tlíS)-(cyklohexylmetyl) - 2 (R) ,3(S)-dihydroxy-5metylhexyl ] -2(R) - [ (2-am.ino-4tiazolylmetyl)butándiamid 623 9
Tabuľka(pokračovanie)
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+ (nS?
42. N4-[2-cyklohexyl-2(R,5)-hydroxyetyl)-N4-[2-(dimetylamino)-2oxoetyl]-N -(1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid 651 16
43. N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-hydroxy2-metylpropyl)-N -[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl]-2(R)-(lH-imidazol-4-ylmetyl)butándiamid 591 14
44 . N4-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]N4-[2(R,S)-hydroxy-2-fénylety1]N^-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2 (R), 3 (S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid 645 10
45. N4-[2-cyklohexyl-l(R)-(hydroxymetyl)etyl]-N -(1(S)-cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid 580 37
46. N4-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N [ 1(S)-(cyklohexylmetyl)- 2(R),3(S)dihyd.roxy-5-metylhexyl] -2(R) - ( (2amino-4-tiazolyl)metyl)butándiamid 652 1.3
Tabuľka(pokračovanie)
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+ (nS?
47 . N4-(cyklopentylmetyl)-N4-(2hydroxy-2-metylpropyl)-N -(1(S)(cyklohexylmetyl)-2 (R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-[(2amino-4-tiazolyl)metyl)butándiamid 609 7
48. N4-(cykloheptylmetyl)-N4-(2hydroxy-2-metylpropyl)-N1-[1(S)(cyklohexylmetyl)- 2 (R), 3(S) dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-[(2am.ino-4-tiazolyl)metyl ] butándiamid 637 5
49. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4{2-{metyl[2-(2-pyridinyl)etyl)amino}-2-oxoetyl}-N -[1(S)-(cyklohexylmetyl) - 2(R) ,3(S) - d.ihydroxy-5metylhexyl)-2(R)-[(2-amino-4tiazolyl)mety1]butándiamid 743 2
50. N4-(cyklopentylmetyl)-N4-(2hydroxy-2-metylpropyl)-N^-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(4tiazolyl)metyl]butándiamid 594 13
51. N4-(cykloheptylmetyl)-N4-(2hydroxy-2-metylpropyl)-N^-flíS)(cyklohexyLmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexylJ-2(R)-(4tiazolyl)metyl]butándiamid 622 5
Tabuľka(pokračovanie)
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+ (nS?
52. N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl1-N4[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl)-N [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(3pyridinylmetyl)butándiamid 631 33
53. N4-[(l-hydroxycykloheptyl)metyl)N4-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl)N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2 (R), 3 (S)-dihydroxy-5-metylhexyl)2(R)-[(2-amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid 666 2
54. N4-benzyl-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-((2-amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid 617 26
55 . N4-(2-furanylmetyl)-N4-(2-hydroxy2-metylpropyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl]-2(R)-[(2-amino-4tiazolyl)metyl]butándi amid 607 21
56. N4-[(l-hydroxycyklooktyl)metylJ-N4[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-N[1(S)-(cyklohexylmetyl)- 2(R),3(S) dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-[(2amino-4-tiazolyl)metyl)butándiamid 680 1
Tabuľka(pokračovanie)
Látka so vzorcom 1 FAB/MS (M+H)+ (nŽ?
57. N4-[(2-metylfenyl)metyl)-N4-(2hydroxy-2-metylpropyl)-N -[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)- [ (2amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid 631 37
58. N4-(2-etylbutyl)-N4-(2-hydroxy-2metylpropyl)-N -[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl]-2(R)-((2-amino-4tiazolyl)metyl]butándiamid 611 15
59. N4-[(l-hydroxycykloheptyl)metyl)N4-(2-(metyl(2-(2-pyridinyl)etyl)amino}-2-oxoetyl}-N -[ 1(S) (cyklohexylmetyl)-2 (R),3(S)dihydroxy-5-metylhexylj-2(R)- [ (2amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid 757 1.5
60. N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-oxopropyl)-N -[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid 592 2
61. N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(3-metyl2-oxobutyl)-Nl-[1(S)-(cyklohexy1metyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl]-2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid 620 9
62. N4-[(l-metoxycyklohexyl)metyl]-N4(2“{metyl[2-(2-pyridinyl)etyl)amino}-2-oxoetyl}-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexyl)-2(R)-[(2-amino-4tiazolyl)metyl]butándiamid 757 2
63 . N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(3-metyl2-oxobutyl)-N-[l(S)-(cyklohexylmety1)-2(R), 3 (S)-dihydroxy-5-mety lhexyl)-2(R)-[(2-amino-4tiazolyl)metyl]butándiamid 635 5
Ďalšie látky vzorca 1 sú:
N4- ( (l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl) -N^-tlCS)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metyl hexyl]-2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid,
N4- (cykloheptylmetyl)-N4-(2-oxopropyl)-N1-[1(S)(cyklohexyl metyl)-2(R), 3 (S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(4-tiazolylmetyl) butándiamid,
N4 - [ 2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-N4-[(l-metoxycyklohexyl)mety 1) - N^-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-mety lhexyl]-2(R)-[ (2-amino-4-tiazolyl)metyl)butándiamid,
N4-(cyklohexylmetyl)-N4-[2(R or S)-hydroxy-3-metylbutyl)N1- [ 1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid,
N4-(cyklohexylmetyl)-N4-[2(R or S)-hydroxy-2-fenyletyl]N1- [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R), 3(S)dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-(4-tiazolylmetyl)-butándiamid,
N4- [ (l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4-[2-(dimetylamino)-2oxoetyl]-N^-[l(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)hydroxy-3-cyklopropylpropyl]- 2(S)-(2-tiazolylmetyl)butándiamid,
N4- [ (1-metoxycyklohexyl)metyl)-N4-{2-{metyl[2-(2-pyridinyl)etyl]amino}-2-oxoetyl}-N -[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(S)-hydroxy-3-cyklopropylpropyl]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolyl) mety 1 ]butándiamid,
N4- ((l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4-(2-morfolino-2oxoetyl)N1- [ 1 (S)-(cyklohexylmetyl)-2(R)-hydroxy-3-(l-metyletoxy)-3 oxopropyl)-2(R)-(4-tiazolyl-metyl)butándiamid,
N4 - [ (l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4-{2-{metyl[2-(2-pyridinyl) etyl]amino}-2-oxoetyl}-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R) -hydroxy-3-(l-metyletoxy)-3-oxopropyl)-2(S)-(2-tiazolylmetyl)butándiamid, a
N4- (2-metoxy-2-metylpropyl)-N4-(cyklohexylmetyl)-N^-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R), 3 (S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)[(2-amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid .

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Látka vzorca 1
    A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (1) kde A je kyslikatý radikál vybratý zo skupiny pozostávajúcej z:
    a) HO-CH(r3)CH2, kde R^ je vodík, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, fenyl, benzyl alebo nesubstituovaný, raonosubstituovaný alebo disubstituovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklický kruh (ďalej označovaný Het) obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybraté zo skupiny N, 0 alebo S, kde každý substituent je vybratý nezávisle zo skupiny pozostávajúcej z: nižší alkyl, nižší alkoxyl, halogén, hydroxyl, amino a nižší alkylamino;
    b) HO-CH2CH(R^), kde R je nižší alkyl, (nižší cykloalkyl)(nižší alkyl), fenyl(nižší)alkyl, alebo α-hydroxyfenylmetyl;
    (c) HO-CR5(r6)CH, kde R^ a R^ je nižší alkyl, alebo spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria 1,1(nižší cykloalkándiyl), 1,1-(4-hydroxycyklohexándiyl) alebo
    1,1-(4-oxocyklohexándiyl);
    (d) (nižší alkoxy)CR5A(R6A)cH2, kde každá zo skupín R^ a r6A je nižší alkyl; alebo R^ a r6A SpOlu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria 1,1-(nižší cykloalkándiyl) ; a (e) (nižší alkyl)C(O)CH2;
    Rl je vodík; kyslikatý radikál (a), (b) alebo (c) ako je definovaný vyššie; HO-Alk^-CH2CH2, kde Alk^ je dívalentný alkylový radikál obsahujúci jeden až štyri atómy uhlíka; (l-8C)alkyl; nižší alkyl monosubstituovaný s nižším cykloalkylom, fenylom, 2-(nižší alkyl)fenylom, 2-(nižší alkoxy)fenylom, 2-halofenylom, 4-(nižší alky1)fenylom, 4-(nižší alkoxy) fenylom, 4-halofenylom, (3,4-metyléndioxy)fenylom, 1-naftylom, 2-naftylom alebo Het, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície; alebo R7R®NC(0)CH2, kde (a) R7 je vodík alebo nižší alkyl a R® je vodík, nižší alkyl alebo nižší alkyl monosubstituovaný s ŕenylom alebo Het, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície; alebo (b) R7 je nižší alkyl a R8 je R9R10N-Alk2, kde R9 a R10 je nezávisle vodík alebo nižší alkyl a Alk je divalentný alkylový radikál odvodený odstránením dvoch vodíkových atómov z rôznych uhlíkových atómov uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom z dvoch až šesť atómov uhlíka; alebo (c) R7 je nižší alkyl a R8 je QC(O)(CH2)m, kde Q je piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino alebo 4-(nižší alkyl )- 1 -piperazinyl) a m je 1 alebo 2; alebo (d) R a R spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému je pripojený tvorí pyroiidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino alebo 4-(nižší alky1)-1-piperazinyl;
    R je nižší alkyl, (nižší cykloalkyl)metyl alebo Het-CH2, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície; a B je analóg tranzitného stavu vzorca NHCH(R11)CH(OH)-Z, kde rH je nižší alkyl, (nižší cykloalkyl)metyl, benzyl, [4-(nižší alkyl)fenyl]metyl, [4-(nižší alkoxy)fenyl]metyl alebo (4-halofenyl)metyl, a Z je nižší alkyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)metyl, C(0)0R^·2, kde R^2 je nižší alkyl, radikál vzorca 2 kde R^je nižší alkyl a R·*·4 a R^ je vodík alebo nižší alkyl, [ (1 -mety 1-IH- tetrazol-5-y 1) tio]metyl alebo CH(OH)R^·^, kde r!6 je nižší alkyl alebo nižší cykloalkyl s výhradami, (l) že asymetrický uhlíkový atóm v mieste R^ má (S) konfiguráciu, (2) že ak Z je nižší alkyl, nižší cykloalkyl, (nižší cykloalkyl)metyl, alebo radikál vzorca 2 ako je definovaný vyššie, potom asymetrický uhlíkový atóm v mieste hydroxyl.u v NHCH (Rl * )CH(OH) má (S) konfiguráciu, (3) že ak Z je C(0)R12, kde R12 je nižší alkyl, alebo ak Z je [(1-metyl1/7-te t razol - 5-y 1) t i o] mety 1, potom asymetrický uhlíkový atóm v mieste hydroxylu v radikále NHCH(R^^)CH(OH) má (R) konfiguráciu, (4), že ak Z je CH(OH)R^·^ , kde Rlť* je nižší alkyl alebo nižší cykloalkyl, potom asymetrické uhlíkové atómy v mieste hydroxylov v radikále NHCH(R11)CH(OH) a Z majú (R) konfiguráciu a (S) konfiguráciu, a (5) že uhlíkový atóm nesúci R2 má (R) konfiguráciu, s výnimkou keď R2 má (R) konfiguráciu, s výnimkou keď R je CH^-Het, kde Het má dusíkový atóm v bode pripojenia a/alebo má atóm síry susediaci s atómom bodu pripojenia, Het k metylénu (CH2), potom v prípade tejto výnimky uhlíkový atóm v mieste R má (S) konfiguráciu; alebo ich terapeuticky prijateľná kyslá adičná soľ.
  2. 2. Látka podľa nároku 1, kde A je kyslíkatý radikál vybratý zo skupiny obsahujúcej :
    (a) HO-CH(R3)CH2, kde R3 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl alebo Het, kde Het je podľa definície v nároku
    1, (b) HO-CH2CH(R4) kde R4 je cyklohexylmetyl, benzyl alebo α-hydroxyfenyImetyl, (c) HO-CR3(r6)CH, kde R3 a R^ je nižší alkyl, alebo spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria 1,1-(nižší cykloalkándiyl), 1,1-(4-hydroxycyklohexándiy1) alebo
    1,1-(4-oxocyklohexándiyl);
    (d) (nižší alkoxy)CR3A(R^A)CH2· kde každá zo skupín R3A a R^a je nižší alkyl; alebo R3A a R^A spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria 1,1-(nižší cykloalkándiyl); a (e) (nižší alkyl)C(0)CH2;
    Rl je vodík; kyslíkatý radikál (a), (b) alebo (c) ako je definovaný vyššie; HO-Alk^-CH2CH2, kde Alk^· je ako je definovaný v nároku 1; (l-8C)alkyl; nižší alkyl monosubstituovaný s nižším cykloalkylom, fenylom, 2-metylfenylom, 4-metylfenylom, 4-metoxyfenylom, 4-chlórfenylom, 4-fluórfenylom, (3,4-metyléndioxy)fenylom, 1-naftylom, 2-naftylom alebo Het, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície; alebo R7R8NC(O)CH2, kde (a) R je nižší aíkyl a R° je nižší alkyl alebo nižší alkyl monosubstituovaný s fenylom alebo Het, kde Het je podľa vyššie uvedenej definície; alebo (b) R? je nižší alkyl and R® je R^R^^N-Alk2, kde R^ a R^·® je
    O nižší alkyl a Alk je podľa definície v nároku 1; alebo (c) R2 je nižší alkyl a R® je 2-morfolino-2-oxoetyl,
  3. 3- morfolino-3-oxopropyl alebo 3-(4-metyl-1-piperazinyl)-3oxopropyl; alebo (d) R^ a R® spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému je pripojený tvorí pyrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino
    O alebo 4-(nižší alkyl)-1-piperazinyl; R je nižší alkyl, (nižší cykloalkyl)metyl, 1H- imidazol-2-ylmetyl, l//-imidazol-4-ylmetyl, (1-metyl-1H- imidazol-4-yl)metyl, 2-tienylmetyl, 2-oxazolylmetyl, 4-oxazolylmetyl, 2-1iazolylmetyl,
  4. 4- tiazolylmetyl, (2-metyl-4-tiazolyl)metyl, (2-amino-4-tiazolyl)metyl, [2-(metylamino)-4-tiazol-ylJmetyl, 2-pyridinyImetyl alebo 3-pyridinyImetyl; and
    B je ako je definované v nároku 1; s výhradou, že ak A je kyslíkatý radikál (nižší alkoxy)CR5A(R6A)CH2, kde R5A a R6A sú podľa definície v tomto nároku, potom R^ je R2R®NC(O)CH2, kde R? and R® je ako je definované v tomto nároku; alebo ich terapeuticky prijateľná kyslá adičná soľ.
    3. Látka podľa nároku 2, kde A je 2-hydroxyetyl, (R) alebo (S)-2-hydroxypropyl, (R)- alebo (S)-2-cyklohexyl-2hydroxyetyl, (R)- alebo (R, S)-2hydroxy-2-fenyletyl, (R) aLebo (S)-2-cyklohexyl-l- (hydroxymetyl)etyl, (R)- alebo (S) -(1-hydroxymetyl)-2-fenyletyl, (1S,2S)-2-hydroxy-l-(hydroxymetyl) -2-fenyletyl, 2-hydroxy-2- (2-pyr.idinyl)etyl;
    HO-CR® (r6)CH2 , kde R^ and R^ je nižší alkyl, alebo R^ a R^ spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria
    1,1-cyklopentanediy.1, 1,1 -cyklohexándiy 1, 1,1 -cykloheptándiyl, 1,1-cyklooktándiy1, 1,1-(4-oxo-cyklohexándiyl) alebo 1, 1-(4-hydroxycyklohexándiyl); (nižší alkoxy)CR^A(R^A)CH2, kde R^a a R^A je nižší alkyl alebo R^A a R^A spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria 1,1-cyklopentándiyl, 1,1 cyklohexándiyl, 1,1-cykloheptándiy1 alebo 1,1-cyk l.ooktánd iy L ; 2-oxopropyl, 2-oxobutyl alebo 3-metyl-2-oxo61 butyl; je vodík; H0-CH(R^)CH2, kde R^ je vodík alebo nižší alkyl; HO-CR^(R^)CH2, kde R$ a R^ spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria 1,1-cyklohexándiyl alebo
    1,1-cykloheptándiyl; 3-hydroxypropyl; metyl; etyl; propyl;
    2- metylpropyl; 2-etylbutyl; 1-propylbutyl; 2-propylpentyl;
    cyklopropylmetyl; cyklopentylmetyl; cyklohexylmetyl; cykloheptylmetyl; cyklooktylmetyl; benzyl; 2-fenyletyl; 3-fenylpropyl; [(3,4-metyléndioxy)fenyl]metyl; 1-naftylmetyl; 2pyrolylmetyl; 1//-imidazol-2-ylmetyl; 1H- imidazol-4-yl-metyl; 2-furanylmetyl; (2-metylfenyl)metyl; 2-tienylmetyl; 2oxazolylmetyl; 2-tiazolylmetyl; 4-tiazolylmetyl; (2-amino4-tiazolyl)metyl; (4-amino-2-tiazolyl)metyl; 2-pyridinyLmetyl; 3-pyridinylmetyl; 4-pyridinylmety.l; 2-pyridinyletyl; alebo R^R®NC(0)CH2, kde R? je metyl alebo etyl and R® je metyl, etyl, 2-(dimetylamino)etyl, 2-(dietylamino)etyl, alebo Het-(CH2)n, kde Het je 2-pyrolyl, 2-furanyl, 2-tienyl, 1H-imidazol-2-yl, 1H- imidazol-4-yl, 2-izoxazoly1, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 2-pyridinyl, 3-py.ridinyl, 4-pyridinyl, morfolino, 4-metyl-1-piperazinyl alebo 2-pyrimidyl a n je 1 alebo 2; alebo R je metyl a R° je 3-morfolino-3-oxopropyl 7 R alebo 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-oxopropyl; alebo R'a R° spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému je pripojený tvorí pyrolidíno, piperidino, morfolino alebo 4-metyl-1-piperazio nyl; R je propyl, 2-metylpropyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, 1H- i.midazol-2-ylmetyl , 1Himidazol-4-ylmetyl, (l-metyl-l//-imidazol-4-yl)metyl, 2-tienylmetyl, 2-oxazolylmetyl, 4-oxazolylmetyl, 2-tiazolyImetyl , 4-tiazolylmetyl, (2-metyl-4-tiazolyl)metyl, (2-amino4- tiazolyl)metyl, (2(metylamino)-4-tiazoly1)mety1 alebo
    3- pyridinylmetyl; a B je [1(S)-(2-metylpropyl)-2(S)-hy-droxy-5-metylhexyl)amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy5- metylhexyl]amino, {1(S)-[(4-metoxylfenyl)metyl]-2(S)-hydroxy-5-metylhexyl}amino, (1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-4-metylpentyl)amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy- (3-cyklopropylpropyl))amino, [1(S)-(2-metylpropyl)2(R) ,3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)amino, {1(S)-[(4-meto62 xyfenyl)metyl]-2(R) , 3(S)-dihydroxy-5-metylhexylJamino, [ 1 (S)-(2-metylpropyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-(3-cyklopropylpropyl)Jamino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-(3cyklopropylpropyl)]amino, [ 1(S) -(fenylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy- (3-cyklopropylpropyl))amino, {1(S)-[(4-metoxyfenyl)metyl ]-2(R),3(S)-dihydroxy-(3-cyklopropylpropyl)Jamino, (1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R)-hydroxy-3-(1-metyletoxy)-3-oxopropy.l) amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-2(1,5,5-trimetyl-2-oxopyrolidin-3(S)-yl)etyl)amino alebo {1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R) -hydroxy-3- [ (l-metyl-l//-tetrazol-5-yl) tio) propylJamino; alebo ich terapeuticky prijateľná kyslá adičná soľ.
    tyl)metyl, (1-hydroxycyklooktyl)metyl, pentyl)metyl, (1-metoxycyklohexyl)metyl, tyL)metyl alebo (1-metoxycyklooktyl)metyl;
    4. Látka podľa nároku 3, kde A je 2-hydroxyetyl, (R)- alebo (S)-2-hydroxypropyl, (R)- alebo (S)-2-cyklohexyl-2-hydroxyetyl, (R)-2-hydroxy- 2-fenyletyl, (S)-1-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl, (1S,2S)2-hydroxy-l- (hydroxymetyl) -2-fenyletyl, 2-hydroxy-2-mettylpropyl, (l-hydroxycyklohexyl)metyl, (1-hydroxycyklohep(1-metoxycyklopen(l-metoxycyklohepRl je vodík,: metyl, etyl, propyl, 2-metylpropyl, 2-etylbutyl, 1-propylbutyl., 2-propylpenty 1, 2-hydroxyetyl, cyklopropylmetyl, cyjklopeňtylmetyl, cyklohexylmetyl, cykloheptylmetyl, cykloototylmetyl , benzyl, [ (3,4-metyléndioxy) fenyl ]metyl, 1//-imidazol2-ylmetyl,2-furánylmetyl, (2-metylfenyl)metyl, 2-pyridinylmetyl, 3-pyridinyLmetyl, 4-pyridinylmetyl, 2-(2-pyridinyl)etyl, 2-(dimetylamino)-2-oxoetyl, 2-{metyl[2-(2-pyr.idinyl) etyl]amino}-2-oxoetyl alebo 2-{metyl[2-(3-pyridinyl)etyl)9 amino}-2-oxoetyL; R je propyl, cyklopropylmetyl, l//-imidazo L-4-ylmetyl, (1 -mety 1 - l//-imidazol-4-y 1)metyl, 2 - tienylmetyi, 2-oxazolylmetyl, 4-oxazolylmetyl, 2-tiazolylmetyl, ' í
    4-tiazolylmetyl,(2-metyl-4-tiazolyl)metyl alebo (2-amino-4tiazolyL)metyl; a B je [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy -4 -me ty1pentylJamino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)- 2(S)-hydroxy- (3-cyklopropyIpropyl))amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)63
    2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]amino, [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-(3-cyklopropylpropyl))amino, [1(S) (cyklohexylmetyl)-2(R)-hydroxy-3-(l-metyletoxy)-3-oxopropyl] amino alebo [1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-2-(1,5,5,trimetyl-2-oxopyrolidin-3(S)-yl)etyl]amino;
    alebo ich terapeuticky prijateľná kyslá adičná soľ.
  5. 5. Látka podľa nároku 1, vybratá zo skupiny pozostávajúcej z:
    N4-benzyl.-N4 - [ (1 - hydroxycyklohexyl) metyl ] - N1 - [ 1 ( S ) - (cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-(cyklopropylmetyl) butándiamid,
    N4-benzyl-N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N^-(1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-propylbutándiainid,
    N4-((1-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4-((4,5-metyléndioxyfenyl)metyl]-N^-[l(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4-(2-pyridinylmetyl)-N^[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-[(1-hydroxycyklohexyl)mety1]-N4-(2-hydroxyetyl)-N^[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)2(R)-(cyklopropyImetyl)butándiamid,
    N4-[(1-hydroxycyk Lohexyl)metyl]-N4-metyl-N^-[l(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl) butándiamid,
    N4-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4-(2-(2-pyridinyl)etyl)N-^-tlíS) - (cyklohexylmetyl) - 2(R) ,3(S) -dihydroxy-5-metyIhexyl)-2(R)-(cyk LopropyImetyl)butándiamid,
    N4-((l-hydroxycykloheptyl)metyl]-N4-(2-pyridinyl-metyl)Nl-[i(s)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-S-metylhexyl]-2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-(R)-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-(R,S)-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-(cyklopropylme tyl)butándiamid,
    N4-benzyl-N4-(R)-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-N1-[1(S)-(cyklohe xylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(cyklopro pylmetyl)butándiamid,
    N4-benzyl-N4-(R,S)-(2-hydroxy-2-fenyletyl)-N^[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl) butándiamid,
    N4-(R)-[1-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-N1-[1(S)-(cyklohexyl metyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(cyklopropyl metyl)butándiamid,
    N4-(S)-(1-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]-N^-[ 1(S) -(cyklohexyl metyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(cyklopropyl metyl)butándiamid,
    N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4-(1H-imidazo1-2-ylmetyl) N1- - [ 1 (S) - (cyklohexylmetyl) - 2(R) ,3(S) -dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-(cyklopropylmetyl)-N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N1[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-mety Lhexy1]2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-[2(S)-hydroxy-1(S)-(hydroxymetyl)- 2-fénylety1]-N1-[1(S)~ (cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-[(l-hydroxy-4-oxocyklohexyl)metyl)-N4-(2-pyridinylmetyl)-N1-[l(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-(R)- a N4-(S)-(2-cyklohexyl-2-hydroxyetyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl) butándiamid ,
    N4-benzyl-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N^-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl) butándiamid,
    N4-[2(R,S)-hydroxy-2-(2-pyridinyl)etyl]-N1-[l(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(cyklopropylmetyl )butándiamid,
    N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4-[2-(dimetylamino)-2-oxoety L)-N^-tlíS)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl ] -2 (R) - (cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-[(1-hydroxycyklohexyl)mety1)-N4-[2-(dimetylamino)- 2-oxoetyl ]-N^-[l(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl ] - 2(R) - (1//- im.idazol-4-ylmetyl) butándiamid ,
    N4-(cyklohexylmetyl)-N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N1[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4-(3-pyridinylmetyl)-N1[1(S) -(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R)-(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-benzyl-N4-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl]-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(4-tiazoly lmetyl) butándiamid ,
    N4-benzyl-N4-[(1-hydroxycyklohexyl)metyl))-^-(1(5)-(cyklohexylmetyl) -2 (R) , 3 (S) - dihydroxy-5-mety lhexyl) -2 (R) - (lí/-imidazol-4-ylmetyl)butándiamid,
    N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4-(4-pyridinylmetyl)-N1[ 1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)2(R)-cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4-metyl-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(4-tiazolylmetyl) butándiamid,
    N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-hydroxyetyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-(cyklopropylmetyl) butándiamid,
    N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N1-[1(S)(cyklohexy Lmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)(cyklopropylmetyl)butándiamid,
    N4-[(l-hydroxycyklohexyi)metyl]-N4-[(3,4-metyléndioxyfenyl)metyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy5-metylhexyl)-2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid,
    N4- [ (l-hydroxycyklohexyl)metyl)-N4-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl. ]-N1-[l(S) - (cyklohexylmetyl) - 2(R) , 3 ( S ) - dihydroxy - 5-metylhexyl)-2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid ,
    N4- [ (1-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4-metyl-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(1H-imidazol-4-ylmetyl)butándiamid,
    N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl) -N1- [ 1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R),3 (S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)(4-tiazolylmetyl)butándiamid,
    N4-[(1-hydroxycyklohexyl)mety1)-N4-(2-hydroxyetyl)-N^-[1(S) (cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(4 tiazolylmetyl)butándiamid,
    N4-[(l-hydroxycyklohexyl)metyL)-N4-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl) -N^-(1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(S)-hydroxy-2-(1,5;5-trimetyl-2-oxopyrolidin-3(S)-yl)etyl]-2(R)-(cyklopropyImetyl)butándiamid,
    N4-(cyklohexylmetyl)-N4-[2(R or S)-hydroxypropyl)-N1-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-d ihydroxy-5-metylhexyl]- 2(R)(4-tiazolylmetyl)butándiamid,
    N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N^-[1(S)(cyklohexyImetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl) -2(R)[(2-amino-4-tiazolyl)metyl)butándiamid,
    N4-[2-cyklohexyl-2(R,5)-hydroxyetyl]-N4-[2-(dimetylarnino)2-oxoetyl)-N^-[l(S)- (cyklohexylmetyl) - 2(R) ,3(S) -dihydroxy5-metylhexy L) -2 (R) - (4-t iazoly Lmetyl)butándiamid ,
    N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl) - N^-[1(S)(cyklohexyImetyl)-2(R),3(S)-d ihyd roxy-5-metylhexyi]- 2(R)(lH-imidazol-4-ylmetyl)butándiamid,
    N4 - [2- (dimetylamino) -2-oxoety.l )-N4-[2(R,S) -hydroxy-2-fény1etyl]-Nl-[l(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-mety LhexyL)-2(R)-(4-t iazolyImetyl)butándiamid,
    N4 - [ 2-cyklohexyl-l (R) - (hydroxymetyl)etyl] -N1- [ 1 (S) - cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(4-tiazolylmetyl)butándiamid,
    N4 - [ 2 - (dimetylamino) -2-oxoetyl]-N4- [ (1-hydroxycyklohexyl)metyl)-N1-(1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-((2-amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid,
    N4- (cyklopentyImety1)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N^-[1(S) (cyklohexylmetyl)-2(R) , 3 (S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)[ (2-amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid,
    N4 - (cykloheptyImety1)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N^-[1(S) (cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)[ (2-amino-4-1iazolyl)metyl]butándiamid,
    N4 - ( (1-hydroxycyklohexyl)metyl]-N4-{2-{metyl[2-(2-pyridinylíetylíaminol-Z-oxoetyll-N1- [1(S)- (cyklohexylmetyl) 2(R) ,3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-[(2-amino-4-1iazolyl) metyl]butándiamid,
    N4- (cyklopentylmetyl)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N1-[1(S) (cyklohexylmetyl)-2(R) ,3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(4 t iazolylmetyl)butándiamid,
    N4 - (cykloheptyImety1)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N^-[1(S) (cyk Lohexylmety1)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl) -2(R)-(4 tiazolylmetyl)butándiamid,
    N4 - [ (1-hydroxycyklohexy1)metyL]-N4-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl ]-N^-[l(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-mety1hexyl)-2(R)-(3-pyridinylmetyl)butándiamid,
    N4 - [ (1-hydroxycykloheptyl)mety1]-N4-[2-(dimetylamino)-2oxo-etyl]-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5metylhexy L)- 2(R)-((2-amino-4-1iazolyl)metyl)butándiamid,
    N4-benzyl-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N1-(1(S)-(cyklohexylmetyl) -2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-((2-amino
    4-tiazolyl)metyl)butándiamid,
    N4-(2-furanylmetyl)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N1-[1(S)(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)[(2-amino-4-tiazolyl)metyl)butándiamid,
    N4-[(l-hydroxycyklooktyl)metyl)-N4-[2-(dimetylamino)-2-oxo etyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metyihexyl)-2(R)-[(2-amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid,
    N4-[(2-metylfenyl)metyl]-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N1[1(S)-(cyklohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]2(R) -((2-amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid,
    N4-(2-etylbutyl)-N4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)-N1-[l(S)-(cy klohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)- [ (2amino-4-tiazoly1)metyl]butándiamid,
    N4-[(l-hydroxycykloheptyl)metyl)-N4-(2-{metyl[2-(2-pyridiny1)etyl)amino}-2-oxoetyl}-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-((2-amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid,
    N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(2-oxopropyl)-N1-[1(S)-(cyklohexyl metyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(4-tiazolylmety L)butándiamid,
    N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(3-metyl-2-oxobutyl)-N^-tlfS)-(cyk lohexylmetyl)-2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl)-2(R)-(4tiazolylmetyl)butándiamid,
    N4-[(1-metoxycyklohexyl)metyl)-N4-{2-{metyl[2-(2-pyridinyl ) etyl) amino} -2-oxoetyl}-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl)2(R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-[(2-amino-4-t iazolyl) mety L)butándiamid, a »#
    N4-(cyklohexylmetyl)-N4-(3-metyl-2-oxobutyl)-N1-[1(S)-(cyklohexylmetyl) -2 (R),3(S)-dihydroxy-5-metylhexyl]-2(R)-[2amino-4-tiazolyl)metyl]butándiamid
  6. 6. Farmaceutická zmes vyznačujúca sa tým, že obsahuje látku ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, alebo jej terapeuticky prijateľnú kyslú adičnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jej terapeuticky prijateľnej kyslej adičnej soli na liečenie renín-závislej hypertenzie cicavcov.
  8. 8. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jej terapeuticky prijateľnej kyslej adičnej soli na liečenie kongestívneho srdcového zlyhania cicavcov.
  9. 9. Spôsob prípravy látky vzorca 1 podľa nároku 1 alebo jej terapeuticky prijateľnej kyslej adičnej soli zahŕňajúci postupné spájanie príslušných fragmentov (t. j. reaktantov), v ktorých konkurenčné reaktívne miesta, ak sú prítomné, sú chránené ochrannými skupinami, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    (i) spájanie monochránenej dikarboxylovej kyseliny vzorca 2
    V1-C(O)CH2CH(R2)C(O)OH (2) kde V je chránená karboxylová skupina a R je definované ako v nároku 1, s aminom vzorca H-B, kde B je definované ako v nároku 1, na získanie zodpovedajúcej chránenej amidokyse1. iny vzorca 3
    V1-C(0)CH2CH(R2)C(0)-B (3) kde V , R a B je ako je definované v tomto nároku;
    reagovaním posledne menovanej látky vzorca 3 s deprotektiv71 nym reagentom na získanie zodpovedajúcej amidokyseliny vzorca 4
    H0-C(0)CH2CH(R2)C(0)-B (4) kde R2 a B je ako je definované v tomto nároku; a spájanie posledne menovanej amidokyseliny s amínom vzorca ANHÍR1), kde A a R1 sú podľa definície v nároku 1; a ak sa požaduje, * odstránením ochranných skupín z priameho produktu na získa5 nie zodpovedajúcej látky vzorca 1; alebo *
    (ii) spájanie amínu vzorca ANHÍR1), kde A a R1 sú ako je definované v tomto nároku s monochránenou dikarboxylovej kyseliny vzorca 5
    HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-V2 (5)
    2 2 kde R je ako je definované v tomto nároku a V je chránená karboxylová skupina na získanie zodpovedajúcej chránenej amidokyseliny vzorca 6 * A-N(R1)C(0)CH2CH(R2)C(0)-V2 (6)
  10. 12 2 kde A, R , R a V sú ako je definované v tomto nároku; reagovaním posledne menovanej látky s deprotekt í.vnym reagentom na získanie zodpovedajúcej amidokyseliny vzorca 7
    A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-OH (7)
    1 2 kde A, R a R sú ako je definované v tomto nároku; a spájanie posledne menovanej amidokyseliny s amínom vzorca H-B, kde B je ako je definované v tomto nároku; a ak sa požaduje, odstránením ochranných skupín z priameho produktu na získanie zodpovedajúcej látky vzorca 1; a ak sa požaduje, konverziu látky vzorca 1 na jej terapeuticky prijateľnú kyslú adičnú soľ.
SK375-95A 1992-09-25 1993-09-15 N-(hydroxyethyl) butanediamine derivatives as renim inhibitors SK37595A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95125092A 1992-09-25 1992-09-25
PCT/CA1993/000379 WO1994007845A1 (en) 1992-09-25 1993-09-15 N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives as renin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK37595A3 true SK37595A3 (en) 1995-07-11

Family

ID=25491483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK375-95A SK37595A3 (en) 1992-09-25 1993-09-15 N-(hydroxyethyl) butanediamine derivatives as renim inhibitors

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5523315A (sk)
EP (1) EP0589446B1 (sk)
JP (1) JP3490441B2 (sk)
KR (1) KR950703519A (sk)
CN (1) CN1087625A (sk)
AT (1) ATE157646T1 (sk)
AU (1) AU677602B2 (sk)
BG (1) BG99541A (sk)
BR (1) BR9307111A (sk)
CA (1) CA2143301C (sk)
CZ (1) CZ74795A3 (sk)
DE (1) DE69313572T2 (sk)
EE (1) EE03082B1 (sk)
FI (1) FI951397A0 (sk)
HU (2) HUT70402A (sk)
IL (1) IL107093A (sk)
LT (1) LT3073B (sk)
LV (1) LV10944B (sk)
MX (1) MX9305912A (sk)
NZ (1) NZ255300A (sk)
PL (1) PL174487B1 (sk)
RU (1) RU95113446A (sk)
SK (1) SK37595A3 (sk)
TW (1) TW267153B (sk)
WO (1) WO1994007845A1 (sk)
ZA (1) ZA937080B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133405A (en) * 1997-07-10 2000-10-17 Hercules Incorporated Polyalkanolamide tackifying resins for creping adhesives
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
CN104510481A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 温州市高德医疗器械有限公司 高血压三项酶抑制剂真空采血管及其制作方法
CN104292123B (zh) * 2014-09-27 2015-12-02 张远强 苯基萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159538A (en) * 1962-05-08 1964-12-01 Kuhlmann Ets Anti-inflammatory therapeutic agent and process
GB975370A (en) * 1962-05-09 1964-11-18 Gordon Owen Shipton A new diamide and pharmaceutical preparations containing it
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5006511A (en) * 1981-10-14 1991-04-09 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in achpa
EP0278158A3 (en) 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4877785A (en) * 1987-10-01 1989-10-31 G. D. Searle & Co. Non-peptidyl beta-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents
US4839357A (en) 1987-10-02 1989-06-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US5001113A (en) 1987-10-14 1991-03-19 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA
EP0312283A3 (en) * 1987-10-14 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
AU616282B2 (en) * 1988-07-01 1991-10-24 G.D. Searle & Co. Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IL95634A0 (en) * 1989-09-12 1991-06-30 Hoechst Ag Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties,a process for the preparation thereof,compositions containing them and the use thereof
EP0438311A3 (en) 1990-01-19 1992-07-01 Merck & Co. Inc. Di- and tripeptide renin inhibitors
US5101073A (en) * 1990-08-27 1992-03-31 Rohm And Haas Company Production of β-hydroxyalkylamides
CZ74895A3 (en) * 1992-09-25 1995-12-13 Bio Mega Boehringer Ingelheim Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl)butanediamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP3490441B2 (ja) 2004-01-26
US5523315A (en) 1996-06-04
CA2143301C (en) 1998-04-21
LV10944B (en) 1996-06-20
FI951397A (fi) 1995-03-24
EP0589446B1 (en) 1997-09-03
LV10944A (lv) 1995-12-20
ZA937080B (en) 1994-10-24
US5554634A (en) 1996-09-10
CN1087625A (zh) 1994-06-08
CZ74795A3 (en) 1995-10-18
JPH08501566A (ja) 1996-02-20
WO1994007845A1 (en) 1994-04-14
BR9307111A (pt) 1999-06-15
AU4940293A (en) 1994-04-26
IL107093A (en) 1997-09-30
HU211531A9 (en) 1995-11-28
HUT70402A (en) 1995-10-30
ATE157646T1 (de) 1997-09-15
KR950703519A (ko) 1995-09-20
DE69313572D1 (de) 1997-10-09
DE69313572T2 (de) 1998-01-08
PL308179A1 (en) 1995-07-24
HU9500872D0 (en) 1995-05-29
US5565476A (en) 1996-10-15
LTIP1093A (en) 1994-05-15
NZ255300A (en) 1997-05-26
CA2143301A1 (en) 1994-04-14
AU677602B2 (en) 1997-05-01
MX9305912A (es) 1994-05-31
EP0589446A1 (en) 1994-03-30
LT3073B (en) 1994-11-25
FI951397A0 (fi) 1995-03-24
IL107093A0 (en) 1993-12-28
RU95113446A (ru) 1997-01-10
PL174487B1 (pl) 1998-08-31
BG99541A (bg) 1995-12-29
EE03082B1 (et) 1998-04-15
TW267153B (sk) 1996-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU780480B2 (en) Alpha-amino-acid compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ587997A (en) Adamantyl-acetamide derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
EP0419683A1 (en) New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
KR20160058851A (ko) 디아자비시클로옥탄 유도체의 제조법과 그의 중간체
US20040242602A1 (en) Novel thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
JP2628820B2 (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
US6277840B1 (en) Neurokinin antagonists, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US20050239780A1 (en) Tetrahydropyran derivative
SK37595A3 (en) N-(hydroxyethyl) butanediamine derivatives as renim inhibitors
US5693619A (en) Method of using renin inhibiting N-(2-amino-2-oxoethyl) butanediamide derivatives
EP3199534B1 (en) Benzenesulfonamide compounds, method for synthesizing same, and use thereof in medicine and cosmetics