BG99541A - Ренининхибиращи n-(хидроксиетил)-бутандиамидни производни - Google Patents

Ренининхибиращи n-(хидроксиетил)-бутандиамидни производни Download PDF

Info

Publication number
BG99541A
BG99541A BG99541A BG9954195A BG99541A BG 99541 A BG99541 A BG 99541A BG 99541 A BG99541 A BG 99541A BG 9954195 A BG9954195 A BG 9954195A BG 99541 A BG99541 A BG 99541A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
cyclohexylmethyl
dihydroxy
methylhexyl
butanediamide
Prior art date
Application number
BG99541A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Anderson
Teddy Halmos
Grace Jung
Marc-Andre Poupart
Bruno Simoneau
Original Assignee
Boehringer Ingelheim /Canada/ Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim /Canada/ Ltd. filed Critical Boehringer Ingelheim /Canada/ Ltd.
Publication of BG99541A publication Critical patent/BG99541A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Съединенията имат ренинова активност и са подходящи за лечение на хипертония и конгестивна сърдечнанедостатъчност. Те са с формула А-N(R1)C(O)CH2CHR2C(O)-В в която А означава кислородсъдържащ радикал, подбран от групата от:а) НО-СН(R3)CH2, в която R3 например е водород, нисш алкил, нисш циклоалкил, фенил или незаместен пет- или шестатомен хетероциклен пръстен, съдържащ един или два хетероатома, подбрани от групата на N, O или S; б) НО-СН2СН(R4), като R4 например е нисш алкил или фенил(нисш)алкил; в) НО-CR5(R6)CH2, в която R5 и R6 означават поотделно нисш алкил или R5 и R6 заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват 1,1-(нисш алкандиил), 1,1-(4-хидроксициклохександиил) или 1,1-(4-оксоциклохександиил); г) (нисш алкокси)СR5A(R6A)CH2, в която всеки радикал R5A и R6A е нисш алкил или R5A и R6A заеднос въглеродния атом, с който са свързани, образуват 1,1-(нисш циклоалкандиил); д) (нисш алкил) С(О)СН2; R1 означава например бензил, алкил, заместен алкил, като циклохиксилметил или R7R8NC(O)CH2, катоR7 и R8 са алкил като метил или етил; R2 напримере алкил, циклоалкилметил, 1Н-имидазол-4-илметил, 4-тиазолилметил или (2-амино-4-тиазолил)метил и В имитира преходното състояние на ренинов субстрат, например[1(S)-(циклохексилметил)-2(R),3(S)-дихидрокси-5-метилхексил]амино.

Description

Изобретението се отнася до съединения проявяващи инхибиращо действие спрямо ренин, до методите за получаването им, до фармацевтичните им състави, до междинните съединения методите и за получаването им и до методи за лечение на ренин-обусловена хипертония и конгестивни сърдечни нарушения.
физиологичната роля на системата ренин-ангиотензин е регулиране на кръвното налягане и поддържане на натриевата и обемна хомеостаза. Ключовите процеси в тази система са превръщането на полипептида ангиотензиноген в декапептида ангиотензин I (AI) и последващото разцепване на последния за получаването на октапептида ангиотензин II (All). Последният • · ···· ·· « • · · · ·> » • · · · »· • · · · · · » *л · · · · * _ 2 *· · · · * пептид е мощен съдосвиващ агент, а освен това прави възможно отделянето на алдостерон. Благодарение на силните ефекти върху налягането АН играе значителна роля при хипертонията и като такъв е бил цел за разработката на антихипертонични агенти.
ДОСЕГАШНО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Един от подходите за намиране на такива агенти е търсенето на мощни инхибитори на ензима превръщащ ангиотензин. Между другото, този ензим катализира превръщането на AI в АП. Този подход за решаване на проблема е бил успешен и голям брой такива агенти са използувани в терапията на хипертонията. Друг подход е намирането на специфични инхибитори на ренина, една аспартил протеаза, която разцепва ангиотензиногена до AI. Тъй като ангиотензиногенът е единствения познат природен субстрат за ренин, този подход е дал мощен антихипертоничен агент с едно единствено действие.
В преследването на тази цел, голямо внимание е било обърнато при проектирането на инхибитори на ренина, които имитират естествения субстрат - ангиотензиноген. Повечето от тези усилия са били фокусирани върху проектирането на аналогични субстрати, включващи в себе си неотцепваща се имитация (т.е. аналог на преходното състояние) на мястото на отцепване на ренина (т.е. Leu-Val) на човешкия ангиотензиноген. В резултат на това, в лабораториите бяха идентифицирани голям брой мощни ренинови инхибитори, както и тяхната способност да понижават кръвното налягане и да понижават рениновата активност в плазмата, които бяха демонстрирани в клинични условия. За последния преглед на рениновити инхибитори вижте W.J. Greenlee, Medical Research Reviews, IQ, 173 (1990). Въпреки това, напредъкът към получаването на идеалния ренинов инхибитор продължава да е препятствуван от проблемите на слабата орална абсорбция, ограничена биоприложимост и бързото разпадане, главно поради пептидната природа на инхибиторите, които понастоящем са в изпитания. Следователно, налице е необходимост от лесно приемащ се ефикасен инхибитор на ренина.
• · ·· ·· * » · „ .
-3Инхибиторите на ренина от представеното изобретение принадлежат на класа на аналози на преходното състояние. Те се характеризират с това, че притежават М-(2-кислородсъдържащ етил)сукцинамоилна част, включена в структурата им. Тази особеност, в комбинация с непептидния им характер и относително ниското им молекулно тегло, явно оказва благоприятен ефект на стабилността, абсорбцията и биоприложимостта на инхибиторите. Друга характеристика на представените инхибитори е тяхната относителна специфичност спрямо ренина в сравнение с другите аспартил протеази.
Дадената по-долу литературна справка показва последните усилия в търсенето на инхибитори на ренина с подобрени характеристики:
W.J. Greenlee et al., European patent application 278 158, публикувана на 17.08.1988;
A.A.Patchet et al., US patent 4,839,357, издаден на 13.06.1989;
D.J.Kempf et al., European patent application 402 646, публикувана на 19.12.1990; P.D. Williams et al., US patent 5,001,113, издаден на 19.03.1991;
H.Heitsch et al., Canadian patent application 2,025,093, публикувана на 13.03.1991; W.J. Greenlee et al., US patent 5,006,511, издаден на 09.04.1991;
P.D. Williams et al., Canadian patent application 2,034,524, публикуван на 20.07.1991;
H.N. Weller and D.E. Ryono, US patent 5,055,466, издаден на 08.10.1991 и
S.H. Rosenberg et al., US patent 5,063,208, издаден на 05.11.1991.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединенията от представената заявка се представят с формула (1):
А - N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O) - В (1) в която А е кислород-съдържащ радикал, подбран от групата, съставена от:
(a) HO-CH(R3)CH2, в която R3 е водород, нисш алкил, нисш циклоалкил, фенил, бензил или незаместен, монозаместен или дизаместен пет- или шестатомен хетероциклен пръстен, (по нататък обозначаван като Het), съдържащ един или два хетероатома, подбрани от групата N, О или S, където всеки * * · · · * « a · · · « . ί ····»*« • · · · ·· · · » * · v
- 4 заместител е независимо подбран от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкокси, халоген, хидрокси, амино и нисш алкиламино;
(б) HO-CH2CH(R4), където R4 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)-(нисш алкил), фенил(нисш)алкил или алфа-хидроксифенилметил;
(в) HO-CR5(Re)CH2, в която всеки R5 и Rg е нисш алкил; или R5 и Rg, заедно с въглеродния атом, към който те са свързани, образуват 1,1-(нисш циклоалкандиил), 1,1-(4-хидроксициклохександиил) или 1,1-(4-оксоциклохександиил);
(г) (нисш алкокси)СР5д(Рбд)СН2, където всеки R5A и RgA е нисш алкил или R5A и RgA образуват заедно с въглеродния атом с който са свързани 1,1-(нисш циклоалкандиил);
(д) (нисш алкил)С(О)СН2;
R-| е водород; кислородсъдържащ радикал (а), (б) или (в), както са дефинирани по-горе; HO-Allq-CH2CH2, където Alk-| е двувалентен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома; (1-8С)алкил; нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, фенил, 2-(нисш алкил)фенил, 2-(нисш алкокси)фенил, 2хало-фенил, 4-(нисш алкил)фенил, 4-(нисш алкокси)фенил, 4-халофенил, (3,4метилендиокси)фенил, 1-нафтил, 2-нафтил или Het, където Het дефиниран погоре или R7RqNC(O)CH2, където:
(а) R7 е водород или нисш алкил и Rg е водород, нисш алкил или нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, фенил или Het, съдето Het е дефиниран погоре;
(б) R7 е нисш алкил и Rg е RgR-jQN-AII^, където Rg и R-jo са независимо един от друг водород или нисш алкил, a Alk2 θ двувалентен алкилов радикал, получен чрез отнемането на два водородни атома, всеки от тях от различен въглероден атом, с неразклонена или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от два до шест въглеродни атома или (в) R7 е нисш алкил и Rg е QC(0)(CH2)m> където Q е пиперидино, морфолино, тиоморфорфолино, пиперазино или 4-(нисш алкил)-1-пиперазинил, a m е цяло число 1 или 2 или • · · · • · • · · ·
- « · · ·· · ····· (г) R7 и Rg образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфодино или 4-(нисш алкилН-пиперазинил;
R2 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил или Het-CH2, където Het е дефиниран по-горе и
В е аналог на преходното състояние с формула NHCH(Rii)CH(OH)-Z, където Rll е нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил, бензил, [4-(нисш алкил)фенил]метил, [4-(нисш алкокси)фенил]метил или (4-халофенил)метил и Z е нисш алкил, нисш циклоалкил, (нисш циклоалкил)метил, C(O)ORt2> където R12 е нисш алкил, радикал с формула (2):
R15 в която R13 е нисш алкил, a R14 и R15 са поотделно водород или нисш алкил, [(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил или CH(OH)R-|g, където R^g е нисш алкил или нисш циклоалкил, с предпоставките, че:
(1) асиметричният въглрероден атом, свързан с Яц е с (В)-конфигурация, (2) когато Z е нисш алкил, нисш циклоалкил, (нисш циклоалкил)метил или радикал с формула (2), както е дефинирана по-горе, тогава асиметричният въглероден атом, свързан с хидроксилна група в радикала NHCH(Rn)CH(OH) е с (З)-конфигурация, (3) когато Z е С(О)ОЯ-|2> където R-J2 ® нисш алкил или когато Z е [(1-метил-1Нтетразол-5-ил)тио]метил, тогава асиметричният въглероден атом, свързан с хидроксилната група в радикала NHCH(R^)CH(OH) е с (Я)-конфигурация, (4) когато Z е CH(OH)Rig, където Rfg е нисш алкил или нисш циклоалкил, асиметричният въглероден атом, свързан с хидроксилните групи в NHCH(Яц)СН(ОН) и в Z-радикалите е съответно с (R)- и с (З)-конфигурация и (5) въглеродният атом, свързан с R2 е с (Я)-конфигурация, с изключение на случаите, когато R2 е CH2-Het, и Het притежава азотен атом в мястото на свързването и/или притежава серен атом съседен на атома в мястото на • · • · · · • · • · · · • · · ί · * » ♦ · · &.**«·· ♦ * · свързването на Het с метиленовата група (СН^), тогава, в случай на такова изключение, въглеродният атом, свързан с R2 е с (S)-конфигурация; или терапевтично приемливата киселинна адитивна сол на тези съединения.
Предпочетена група съединения от представеното изобретение е представена с формула (1), в която А е кислород-съдържащ радикал, подбран от групата съставена от:
(а) HO-CH(R3)CH2, в която R3 е водород, нисш алкил, нисш циклоалкил, фенил, бензил или Het, където Het е дефиниран по-горе, (б) HO-CH2CH(R4), където R4 е циклохексилметил, бензил или ахидроксифенилметил, (в) HO-CR5(Rg)CH2, в която всеки R5 и Rg е нисш алкил; или R5 и Rg, заедно с въглеродния атом, към който те са свързани, образуват 1,1-(нисш циклоалкандиил), 1,1-(4-хидроксициклохександиил) или 1,1-(4-оксоциклохександиил);
(г) (нисш aAKOKcn)CR5A(ReA)CH2, където всеки R5A и RgA е нисш алкил или R5A и r6A образуват заедно с въглеродния атом с който са свързани 1,1-(нисш циклоалкандиил)и (д) (нисш алкил)С(О)СН2;
Rl е водород; кислородсъдържащ радикал (а), (б) или (в), както са дефинирани по-горе; НО - Alki-CH2CH2, където Alkf е дефиниран по-горе; (1-8С)алкил; нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, фенил, 2-метилфенил, 4метилфенил, 4-метоксифенил, 4-хлорофенил, 4-флуорофенил, (3,4-метилендиокси)фенил, 1-нафтил, 2-нафтил или Het, където Het дефиниран по-горе или R7RgNC(O)CH2, където:
(а) R7 е нисш алкил и Rg е нисш алкил или нисш алкил монозаместен с фенил или Het, съдето Het е дефиниран по-горе;
(б) R7 е нисш алкил и Rg е RgR-|QN-Alk2, където Rg и R10 независимо един от друг нисш алкил, a Alk2 е дефиниран по-горе или (в) R7 е нисш алкил и Rg е 2-морфолино-2-оксоетил, З-морфолино-З-оксопропил или 3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксопропил или • · « · * · · · ·» • · · · е * · v· * • « · · * »·»*·· · » хv • «у · · · ·· · « * • ·(· « · · ·· · ····· (г) R7 и Re образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино или 4-(нисш алкил)*1-пиперазинил;
R2 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Нимидазол-4-илметил, (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2-оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2-тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2-метил-4тиазолил) метил, (2-амино-4-тиазолил)метил, [2-(метиламино)-4-тиазолил]метил, 2-пиридинилметил или З-пиридинилметил и
В е както дефинирания в последния случай;
с предпоставката, че когато А е кислород-съдържащия радикал (нисш алкокси)СЯ5А(Абд)СН2> където R5A и RgA са както дефинираните по-горе, тогава R-j е RyRgNCiOJCl·^. където R7 и Rg са както дефинираните в последния случай или терапевтично приемливата им киселинна адитивна сол.
По-предпочетена група съединения е представена с формула 1, в която А е 2-хидроксиетил, (R)- или (8)-2-хидроксипропил, (R)- или (в)-2-циклохексил-
2-хидроксиетил, (R)- или (А,8)-2-хидрокси-2-фенилетил, (R)- или (8)-2-циклохексил-1-(хидроксиметил)етил, (R)- или (8)-(1-хидроксиметил)-2-фенилетил, (18,1Я)-2-хидрокси-1-(хидроксиметил)-2-фенилетил, 2-хидрокси-2-(2-пиридинил)-етил;
НО - CR5(Rg)CH2, където R5 и Rg са поотделно нисш алкил или R5 и Rg заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 1,1-циклопентандиил, 1,1циклохександиил, 1,1-циклохептандиил, 1,1-циклооктандиил, 1,1-(4-оксо-циклохександиил) или 1,1-(4-хидроксициклохександиил); (нисш алкокси)-СН5А(^6а)СН2, където всеки от R5A и RgA е нисш алкил или R5A и RgA, заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 1,1-циклопентандиил, 1,1циклохександиил, 1,1-циклохептандиил или 1,1-циклооктандиил; 2-оксопропил,
2-оксобутил или З-метил-2-оксобутил; Rt е водород; НО-СН(Н3)СН21 където R3 е водород или нисш алкил; НО - CR5(Rg)CH2, където R5 и Rg заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 1,1-циклохександиил или
1,1-циклохептандии; 3-хидроксипропил; метил; етил; пропил; 2-метилпропил; 2етилбутил; 1-пропилбутил; 2-пропилпентил; циклопропилметил; циклопентил• · « · · · · ·*»··· ··* · • Ω · · · ·· * * · &>· ·· ·· · ····· метил; циклохексилметил; циклохептилметил; циклооктилметил; бензил; 2фенилетил; З-фенилпропил; [(3,4-метилендиокси)фенил] метил; 1-нафтилметил; 2-пиролилметил; 1Н-имидазол-2-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил; 2-фуранилметил; (2-метилфенил)метил; 2-тиенилметил; 2-оксазолилметил; 2-тиазолилметил; 4-тиазолилметил; (2-амино-4-тиазолил)метил; (4-амино-2-тиазолил)метил; 2-пиридинилметил; З-пиридинилметил; 4-пиридинилметил; 2-пиридинилетил или R7RqNC(O)CH2, където R7 е метил или етил, a Rg е метил, етил, 2(диметиламино)етил, 2-(диетиламино)-етил или Het-(CH2)n> където Het е 2пиролил, 2-фуранил, 2-тиенил, 1Н-иллидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 2-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, морфолино, 4-метил-1-пиперазинил или 2-пиримидил, а η е цяло число 1 или 2; или R7 е метил и Rg е З-морфолино-З-оксопропил или 3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксопропил или R7 и Rg, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват пиролидино, пиперидино, морфолино или 4-метил-1пиперазинил; R2 е пропил, 2-метилпропил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, (1-метил-1Н-имидазол-
4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2-оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2-тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2-метил-4-тиазолил)метил, (2-амино-4-тиазолил)метил, [2-(метиламино)-4-тиазолил]метил или З-пиридинилметил и В е [1(S)-(2метилпропил)-2(3)-хидрокси-5-метилхексил]амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2- (в)-хидрокси-5-метилхексил]амино, {1(3)-[(4-метоксифенил) метил]-2(S)хидрокси-5-метилхексил}амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(3)-хидрокси-4метилпентил] амино, [1(3)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [1(3)-(2-метилпропил)-2(Р),3(3)-дихидрокси-5-метилхексил]амино, [1(3)-(циклохексилметил)-2(П),3(3)-дихидрокси-5-метилхексил]амино, {1(в)-{(4-метоксифенил)метил]-2(Р),3(3)-дихидрокси-5-метилхексил}амино, [1(8)-(2-метилпропил)-2(Р),3(3)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [1(3)-(циклохексилметил)-2(П),3(3)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)] амино, [1(3)-(фенилметил)-2(Р),3(3)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, {1 (S)[(4-метоксифенил)метил]-2(Р),3(3)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)}амино, • · · · ·· · ·· ····
Μ * · · ·« • · · * fc ·ι · «» · · «4 ··*······*·«· [1(8)-(циклохексилметил)-2(Р)-хидрокси-3-(1-метилетокси)-3-оксопропил]амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(в)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин-3(8)-ил)етил]амино или {1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р)-хидрокси-3-{ (1метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]пропил}амино или фармацевтично приемливата им киселинна адитивна сол.
Най-предпочетената група съединения е представена с формула (1), в която А е 2-хидроксиетил, (R)- или (8)-2-хидроксипропил, (R)- или (S)-2циклохексил-2-хидроксиетил, (Н)-2-хидрокси-2-фенилетил, (8)-1-(хидроксиметил)-2-фенилетил, (18,28)-2-хидрокси-1-(хидроксиметил)-2-фенилетил, 2хидрокси-2-метилпропил, (1-хидроксициклохексил)метил, (1-хидроксициклохептил)метил, (1-хидроксициклооктил) метил, (1-метоксициклопентил)метил, (1метоксициклохексил)метил, (1-метоксициклохептил)метил или (1-метоксициклооктил) метил;
R-j е водород, метил, етил, пропил, 2-метилпропил, 2-етилбутил, 1-пропилбутил, 2-пропилпентил, 2-хидроксиетил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, циклохептилметил, циклооктилметил, бензил, [(3,4метилендиокси)фенил] метил, 1Н-имидазол-2-илметил, 2-фуранилметил, (2метилфенил)метил, 2-пиридинилметил, З-пиридинилметил, 4-пиридинилметил, 2-(2-пиридинил)етил, 2-(диметиламино)-2-оксоетил, 2-{метил[2-(3-пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил;
R2 6 пропил, циклопропилметил, 1Н-имидазол-4-илметил, (1-метил-1Нимидазол-4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2-оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2-метил-4-тиазолил)метил или (2-амино-4тиазолил)метил и
В е [1(8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-4-метилпентил]-амино, [1(S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [ 1 (З)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил] амино, [ 1 (З)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [1(8)-(циклохексилметил)-2(Р)-хидрокси-3-(1-метилетокси)-3-оксопрпил]амино или [ 1 (S)• · • · · · ·· · * · ♦ · ί.
« · · * * · « ♦ ':'··· « · · е » ······ · · * ·
-·ισ-·..· ..· . .....· (циклохексилметил)-2(3)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин-3(8)ил)етил]амино или терапевтично приемливата им киселинна..адитивна сол.
В обсега на действие на представеното изобретение е включен и фармацевтичен състав за лечение на ренин-обусловена хипертония, включващ съединение с формула (1) или терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол и фармацевтично приемлив носител.
В това изобретение е включен също така и ренин-обусловена хипертония или конгестивен сърдечен недостатък при млекопитаещи, включващ приемането на понижаващо кръвното налягане ефективно количество от съединението с формула (1) или терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол.
Методите за получаване на съединенията с формула (1) са описани подолу.
Основни положения
Във връзка със случаите, при които (R) или (S) се използува за обозначаване на конфигурацията на радикал, т.е. Rf на съединението с формула 1, означаването е извършено в контекста на съединението, а не в контекста само на радикала.
Терминът Alkf, така както е използуван тук, означава двувалентен алкилов радикал, получен чрез отнемане на два водородни атома от алифатен въглеводород с неразклонена или разклонена верига, съдържаща от един до 4 въглеродни атома и включва, например, -СН2- -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, СН(СНз)СН2СН2- и -СН2СН(С2Н5)-.
Терминът Alk2, така, както е използуван тук, означава двувалентен алкилов радикал, получен чрез отнемането на два водородни атома, всеки от различен въглероден атом на неразклонена или разклонена алифатна въглеводородна верига, съдържаща от 2 до 6 въглеродни атома и включва, например, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2·, -СН(СНз)СН2СН2- и -(ΟΗ2)θ·.
Терминът нисш алкил както е използуван тук, самостоятелно или в комбинация с радикал, означава алкилови радикали с неразклонена верига, съдържащи от един до четири въглеродни атома и алкилови радикали с разклонена верига, съдържащи от 3 до 4 въглеродни атома, и включват метил, етил, пропил, бутил, 1-метилетил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1диметилетил.
Терминът (1-8С)алкил така, както е използуван тук, означава алкилови радикали с неразклонена или разклонена верига, съдържащи от 1 до 8 въглеродни атома и включва етил, бутил, 1-метилпропил, 1-етилпропил, 1етилбутил, 2-етил-2-метилбутил, 2-етилбутил, 1-пропилбутил, 2-пропилпентил и др.под.
Терминът нисш циклоалкил, така, както е използуван тук, самостоятелно или в комбинация с радикал, означава наситени циклени въглеводородни радикали, съдържащи от 3 до 10 въглеродни атома и включва циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.
Терминът 1,1-(нисш циклоалкандиил) означава двувалентен циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 10 въглеродни атома, получен чрез отнемане на два водородни атома от един и същ въглероден атом на съответния наситен циклен въглеводород и включва, например, 1,1циклопентандиил, 1,1-циклохександиил, 1,1-циклохептандиил и 1,1-циклооктандиил.
Терминът нисш алкокси, така както е използуван тук означава алкокси радикали с неразклонена верига, съдържащи от един до 4 въглеродни атома и алкокси радикали с разклонена верига, съдържащитри до четири въглеродни атома и включва метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси и 1,1диметилетокси. Последният радикал е известен повече като трет-бутокси.
Терминът хало, така както е използуван тук, означава халогенен радикал, подбран от бромо, хлоро, флуоро или йодо.
Терминът Het, така както е използуван тук, означава едновалентен радикал, получен чрез отнемане на водород от пет- или шестатомен наситен или ненаситен хетеропръстен, съдържащ от един до два хетероатома, • · * • · • · · · подбрани от азот, кислород и сяра. Евентуално, хетеропръстенът може да носи един или два заместителя; например, нисш алкил, нисш алкокси, хало, амино или нисш алкиламино. Примери за подходящи хетероциклени съединения и евентуално заместени хетероциклени съединения включват пиролидин, тетрахидрофуран, тиазолидин, пирол, 1Н-имидазол, 1-метил-1Нимидазол, пиразол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, 2(метиламино)тиазол, пиперидин, 1-метилпиперазин, 1,4-диоксан, морфолин, пиридин, пиримидин и 2,4-диметилпиримидин.
Терминът α-хидроксифенилметил, така както е използуван тук, означава фенилметилов радикал, притежаващ хидрокси заместител в метиленовата си част. Радикалът може да бъде представен със символа PhCH(OH).
Терминът свързващ агент, така, както е използуван тук, означава агент, способен да извърши дехидратиращо свързване (свързване с отделяне на вода) на карбокси група на едно съединение със свободна аминогрупа на друго съединение, за да се получиамидна връзка между реагентите. Агентите промотират или улесняват дехидратиращото свързване чрез активиране на карбоксилната група. Описания на такива свързващи агенти и активиращи групи са дадени в основните учебници по пептидна химия; напр. Е. Schroeder and K.L. Luebke, The Peptides, Vol.1, Academic Press, New York, N.Y., 1965, pp. 2-128 и The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass et al., Eds., Academic Press, New York, N.Y. USA, 1979-1987, Vol. 1 to 9. Примери за подходящи свързващи агенти са 1,1'-карбонилдиимидазол или Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид. Други примери са 1-хидроксибензотриазол в присъствието на Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид или Ν-θτηλ-Ν'-( (3-диметиламино) пропил]карбодиимид. Много практичен и полезен свързващ агент е търговски достъпният (бензотриазол-1-илокси)три-(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат, самостоятелно или в присъствието на 1-хидроксибензотриазол. Друг много практичен и полезен свързващ агент е търговски • · · · • · · · • · · · ·
S А » ’ « tt· β · * « -»♦·· » <4 • 4 Г9 · - ’·
- »Ю ’ · · ·· ······ достъпният 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)^Д№,№-тетраметилурониев тетрафлуороборат.
Терминът фармацевтично приемлив носител, така, както е използуван тук, означава нетоксичен, по същество инертен носител за активната съставка, който не оказва обратен ефект на съставката.
Терминът ефективно количество така, както е използуван тук, означава предварително определено количество от съединението с формула (1), достатъчно да понижи кръвното налягане при поемането му от млекопитаещите.
Маюд
В общи линии съединенията с формула (1) са получени по известни методи, като се използуват реакционни условия, които са известни като подходящи за реагентите. Описанието на тези методи могат да се намерят в стандартните учебници, като: Annual Reports In Organic Synthesis - 1990, K. Turnbull et al., Eds, Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA, 1990 (и предшествуващите ги годишни доклади), Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, B.S. Furniss et al., Eds, Longman Group Ltd, Essex, UK, 1986 & The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass et al., Eds, Academic Press, New York, NY, USA, 1979-1987, Vol. 1 to 9.
Тъй като съединенията c формула (1) съдържат две амидни връзки, подходящ и практичен подход към получаването на съединенията е на базата на постепенно свързване на подходящите фрагменти, т.е. прекурсори, за образуването на амидна връзка.
Обща характеристика на свързването на фрагментите, което включва реакция на свободна аминогрупа от един фрагмент със свободна каробоксилна група от друг, е защитата на конкуриращите реакционни центрове, ако са налице във фрагментите. Такава защита (блокиране) се създава с използуването на познати защитни групи, които ще попречат извършването на химична реакция в тези центрове по време на свързването и които впоследствие ше могат да се отстранят, след завършване на свързването, за да се получи желаният продукт. Защитните групи и деблокиращите агенти за отстраняването на тези групи се подбират съгласно традиционната практика. Вижте J.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA, 1991 за пълно описание на защитните групи и деблокиращи агенти.
По-точно, метода за получаване на съединенията с формула (1), включващ последователното свързване на съответните фрагменти (т.е. реагенти), на които конкуриращите реактивни центрове, ако има такива, са защитени с подходящи защитни групи, включва:
(а) свързване на монозащитена дикарбонова киселина с формула (2):
W1-C(O)CH2CH(R2)C(O)OH(2) в която W-| е карбоксилна защитена група и R2 е дефиниран по-горе, с амин с формула Н - В, в която В е дефинирано по-горе, за получаването на съответната защитена аминокиселина с формула (3):
Wi - одснгснадссз) - в@) в която Wi, R2 и В са дефинирани по-горе;
(б) взаимодействие на последното съединение с деблокиращ агент за получаването на съответната амидокиселина с формула (4):
НО - ОДСНгСНВДОД - В(4) където R2 и В са дефинирани по-горе и (в) свързване на последната амидокиселина с амин с формула ANH(Rt), където А и R-j са дефинирани по-горе; и ако е необходимо, елиминиране на всички защитни групи от междинния продукт, за да се получи съответното съединение с формула (1).
Съответно, съединенията с формула (1) могат да бъдат получени по аналогичен процес, включващ:
(г) свързване на амин с формула ANH(R-|), в която А и R-| са дефинирани погоре, с монозащитена дикарбонова киселина с формула (5):
но - CiOjCHaCHiR^CiO) - w2 (5) в която R2 е дефиниран по-горе, a W2 е карбокси защитена група, за да се получи съответната защитена амидокиселина с формула (6):
А - N(Ri)C(O)CH2CH(R2)C(O) - W2 (6) където A, Ri, R2 и W2 са дефинирани по-горе;
(д) реакция на последното съединение с деблокиращ агент за получаване на съответната амидокиселина с формула (7):
А - N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O) - OH (7) в която A, R-| и R2 са дефинирани по-горе и (е) свързване на последната амидокиселина с амин с формула Н - В, в която В е дефиниран по-горе и, ако е необходимо, елиминиране на всички защитни групи от временния продукт, за да се получи съответното съединение с формула (1).
Отбележете, че по отношение на предшествуващите съединения с формули от 2 до 7 включително, гореспоменатите съображения по отношение стереохимията на В и R2 важат и за съответните въглеродни атоми в тези съединения.
Примери за подходящи карбокси защитни групи за горните процеси са фенилметокси(бензилокси), (4-нитрофенил)метокси, 9-флуоренил-метокси и трет-бутокси. Отбележете също така, че 4-заместена-2-оксазолидиноновата група, появяваща се от използуването на спомагателните хирални реактиви на Еванс за получаването на монозащитените дикарбонови киселини (2) и (5), както е обяснено по-долу, може да бъде използувана като карбокси-защитна група.
Необходимите изходни материали за формула (2) и формула (5) могат да бъдат получени по методи, разработени да дадат съответната стереохимия. Подходящи и практични методи за получаване на изходните материали включват прилагането на метода на стереоселективно алкилиране на D.A. Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 103, 2127 (1981) и J. Amer. Chem. Soc., 104, 1737 (1982). Този метод е илюстриран със следващата схема, предназначена за получаването на получаването на защитена карбонова киселина (2), в която • · · · • · · · • · » · · « · » * · ··« ««···· ·» « ·
-* * · · · · ·
R2 е дефиниран по-горе, е трет-буто’кси или фенилметокси (карбокси
защитна група) и U е 1-метилетил или бензил.
О О
ϊ ί2 А
А/Т ? д ° —*t2)
it 1 1 * W 1
θ и <! } ϋ
8 9
Съгласно схемата, хиралният имид 8 се алкилира с трет-бутил-а-
бромоацетат или бенизл-а-бромоацетат, за да се получи защитения амид 9. Последвалата реакция на последното съединение с литиев хидроокис водороден прекис дава монозащитена дикарбонова киселина с формула (2), в която R2 и W-| са дефинирани по-горе.
На свой ред, хиралният имид (8) може да се получи чрез ацилиране на “спомагателно хирално съединение на Еванс, (в)-4-(1-метилетил)-2-оксазолидинон или (в)-4-(фенилметил)-2-оксазолидинон, със съответната киселина с формула R2CH2COOH или с прекурсорна киселина, способна да се превърне в хиралния имид 9.
За получаване на монозащитената дикарбонова киселина с формула 5 може да се използува аналогичен метод.
Удобен и практичен метод е изпълнен чрез просто отстраняване на карбокси-защитната група W-j от преди отбелязания защитен имид 9, при което е получена желаната монозащитена дикарбонова киселина с формула 5. В този случай, хиралното спомагателно съединение, напр. N-3aMecT6H-4(S)-(1метилетил)-2-оксазолидинон поема нова роля като защитна карбоксигрупа W2.
Методите за получаване на монозащитени дикарбонови киселини с формули от 2 до 5 са илюстрирани на дадените по-долу примери.
Амините с формула ANH(R-|) включват (а) аминоетаноли, т.е. амини с формула ANH(R-(), в която А е кислородсъдържащ радикал, подбран от групата, съставена от НО - СН^СНг, НО - СНгСН^д) и НО - CR5(Re)CH2, • · · · « # # * * * · ♦ · ♦ 4 · * « * • . ▲ · · ♦ . * ........
където R3, R4, R5 и Rg са дефинирани по-горе, a’R^ е‘де<£иниран тук, (б) алкоксиалкиламини с формула ANH(R-|), където А е кисдород-съдържащия радикал (нисш алкокси)-CR5a(R6A)Ch2· където R5A и RgA са както дефинираните тук, a R-| е дефиниран тук и (в) аминокетони, т.е. амини с формула ANH(R-|), в която А е (нисш алкил)-(С)(О)СН2 и Rf е дефиниран тук.
Гореспоменатите аминоалкохоли са познати такива или могат да бъдат получени чрез стандартните методи за получаване на β-аминоалкохоли. Вижте, например, аминолизата на епоксидите, методи, описани от L.E. Overman и L.A. Flippin, Tetrahedron Lett., 22,195 (1981) и Chini et al., Tetrahedron Lett., 31, 4661 (1990) или методите на редукционно аминиране, описани от S.G. Wilkinson et al. in Comprehensive Organic Chemistry, D.Barton and W.D.Ollis, Eds, Pergamon Press, Oyford, UK, Vol. 2, pp 3-11, 1979. Специфични получавания на амини с формула ANH (Rf) са описани в примерите.
Гореспоменатите алкоксиалкиламини могат да бъдат получени чрез познатите методи за получаване на β-алкоксиалкиламини, като О-алкилиране на споменатите преди β-аминоалкохоли или на съответните им аминозащитени производни, [напр. трет-бутилкарбонил (Вос) производни].
Група на алкоксиалкиламини, която заслужава да се отбележи, е тази с общата им формула (нисш aAKOKcn)-CR5AR6ACH2N(Ri)H, в която R5A и RgA са дефинирани тук, a Rf е R7RgNC(O)CH2, в която R7 и Rg са дефинирани тук. Те заслужават да бъдат споменати, защото могат да бъдат превърнати по описаните методи в предпочетена група съединения с формула (1), в която А е (нисш aAKOKcn)-CR5ARgACH2, a R-| е R7RgNC(O)CH2 и R2 и В са дефинирани тук. Практичен метод за получаване на тази група алкоксиалкиламини включва кондензирането на бета-алкоксиамин с формула (нисш алкокси)CR5AR6ACH2NH2, в която R5A и RgA са описани тук, с бензил-бромоацетат, хидролиза на полученото Вос-производно на продукта от кондензацията, за да се получи съответната киселина [т.е. (нисш aAKOKcn)-CR5AR6ACH2N(Boc)СН2С(О)ОН] и последващо свързване на тази киселина със съответния амин с формула RyRgNH, в която R7 и Rs са както дефинираните тук, за да се получи «*···· «·· · · • « · « 9 · ·»' » * · · * *····· · · ί' • ч a · · · ·« ~·*Ο ··· ·· ··· желания алкоксиалкйламин след отстраняването на Вос-защитната група. Методът за получаване на тази група алкоксиалкиламини по този начин е илюстриран с Пример 1К, даден по-долу.
По подобен начин и гореспоменатите аминокетони са известни или могат да бъдат получени чрез стандартни методи. Например, съответно Восзащитеното ацеталдехидно производно (С^СНМ-Сгрет-бутилоксикарбонил)^ може да взаимодействува със съответен Гринярдов реактив с формула А-МдX, в която А е нисш алкил и X е бромо или хлоро, за да даде отговарящия на желания аминокетон вторичен алкохол. Последващото окисление на вторичния алкохол дава аминокетона. Типичен пример на получаване на такъв аминокетон е даден в Пример 1Л, даден по-долу.
Амините с формула Н - В, в която В е дефиниран по-горе, са известни и са описани от К. Nakano et al., Европейска патентна заявка 281 316, публикувана на 07.09.1988.; J.R.Luly et al., Патент на САЩ 4,845,079, издаден на 4.07.1989; В. Quirico et al., Европейска патентна заявка 332 008, публикувана на 13.09.89; К. Hemmi et al., Патент на САЩ 4,963,530, издаден на 16.10.1990; P.D.Williams et al., J. Med. Chem. 34, 887 (1991) и от Matsuda et al., Bull. Chem. Soc. Jpn„ 65, 360 (1992).
В случая, когато специфичното съединение с формула (1) притежава остатък, функциониращ като основа, съединението може да бъде получено под формата на терапевтично приемлива киселинна адитивна сол. Примери на такива соли са тези с органичните киселини, напр. оцетна, млечна, янтарна, бензоена, салицилова, метансулфонова или р-толуолсулфонова киселина, както и с полимерните киселини като танинова или карбоксиметил целулоза, а също така и солите с неорганични киселини като халогеноводородните киселини, напр. солна или сярна киселина, фосфорна киселина. Ако е желателно, дадената киселинна адитивна сол се превръща в друга киселинна адитивна сол, като нетоксична, фармацевтично приемлива сол, чрез обработка със съответната йонообменна смола по метода, описан от R.A. Boissonas et al., Helv. Chim. Acta, 43,1849 (1960).
• · • · · ·
В общи линии; терапевтично приемливите соли на ’съединенията с формула (1) биологично са напълно еквивалентни на самите пептиди.
Биологични аспекти
Съединенията с формула (1) притежават способността да инхибират активността на ренина. Активността при инхибирането на ренина и ензимната специфичност на съединенията може да се демонстрира със стандартните фармакологични тестове, като тези, описани от J.R. Luly et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 143, 44 (1987).
Инхибиращата активност in vitro на съединенията спрямо ренин е демонстрирана в опитите с плазмен ренин, вижте Пример 6, по-долу.
Приматите (напр. мармозетките, маймуните Cynomolgus и бабуините) са предпочетените видове за демонстриране in vivo на активността на ренининхибиторите, защото съществува съществена хомология в последователността на ренина при приматите и при човека. В тази връзка, съединенията от представеното изобретение са показали ефекти на понижаване на кръвното налягане, при приемането им венозно или орално до снижаване нивото на натрия при маймуните Cynomolgus, обработени 18 часа предварително с мускулни инжекции (2.5 мг/кг) фуроземид за стимулиране ендогенната секреция на ренин.
Във връзка с това, съединенията са полезни при диагнозата, профилактиката и лечението на ренин-обусловена хипертония при млекопитаещите, включително и човека, приматите, конете и кучетата. Съединенията могат да бъдат използувани също така и за лечение на конгестивни сърдечни смущения при млекопитаещите, включително човека, приматите, конете и кучетата. За последните цели и показания, съединенията могат да бъдат приемани орално или парентерално в носител, включващ един или повече фармацевтично приемливи носители, съотношението между които се определя от разтворимостта и химичната природа на съединенията, избрания път на приемане и стандартната биологична практика. За орално приемане, съединението може да бъде формулирано под формата на единична доза, като • · капсули или таблетки, всяка от които съдържаща предварително определено количество активна съставка, в интервала от около 25 до 225 мг, във фармацевтично приемлив носител.
За парентерално приемане, съединението с формула (1) се приема под формата на венозна, подкожна или мускулна инжекция, в състави с фармацевтично приемливи носители или разтворители. За приемането чрез инжекция, се предпочита съединението да се използува в разтвор на стерилен водоразтворим носител, който може да съдържа освен това и други разтворими съставки, като буфери или консерванти, както и допълнителни количества от фармацевтично приемливи соли или глюкоза, за получаването на изотоничен разтвор.
Подходящи носители за гореспоменатите рецептури могат да се намерят в стандартните фармацевтични текстове, напр. в Remington's Pharmaceutical Aciences, 18th ed, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990.
Пример 1
Получаване на представители на аминоетанолни междинни съединения АН(циклохексилметил)амино]-2:метил-2-пропанол;
Литиев перхлорат (0,29 г, 2,77 ммола) се прибавя към разтвор на изобутиленов окис (0,2 г, 2,77 мола) в безводен ацетонитрил (2 мл). Когато цялото количество твърдо вещество се разтвори, се прибавя (циклохексилметил)амин (0,33 мл, 2,77 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура (20-22°С) в продължение на 18 часа. Сместа се дестилира с Et20 (етилов етер) (25 мл), промива се еднократно с концентриран солев (25 мл) и се суши (№2804). Разтворителят се отстранява под понижено налягане, за да се получи желаното аминоетанолово производно (385 мг, 75% добив); (1Н ЯМР (CDCI3) δ 2.51 (s, ЗН), 2.48 (s, 1Н), 1.80-1.60 (m, 5Н), 1.50-1.08 (т, 6Н), 1.16 (s, 6Н), 1.00-0.78 (dt, J = 2.2 Hz; 11.8 Hz, 2H).
ВНИМАНИЕ: Литиевият перхлорат е мощен окислител и са докладвани експлозии, свързани с този реактив (вижте R.A. Silva, Chem. Eng. News 1922, 70 (51) 2. Въпреки че такива проблеми не са възниквали по време на горепосочената процедура, реакцията трябва да се извърши зад предпазен екран и в усреднен мащаб. Практически казано, процедурата на D.P. Getman et al., и на А.К. Ghosh et al., J. Med. Chem., 36 (1993), pages 288 & 292, съответно, е безопасен и ефикасен заместител на метода с литиев перхлорат. Общата експериментална процедура е следната:
Разтвор на изобутиленов окис (0,7 мл, 8,32 ммола) и (циклохексилметил)амин (0,72 мл, 5,54 ммола) в абсолютен етанол (2,5 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 15 часа. След това, разтворителят се отстранява под понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез флешхроматография (SiOs, елюиращ агент: етилацетат) за получаването на желаното аминоетанолово производно под формата на безцветно масло (641 мг, 62%).
EL ЦХметиламино)метил1циклохексанол:
Излишък от газообразен метиламин барботира в продължение на няколко минути през охладен разтвор (0°С) на 1-оксаспиро[2,5]октан[2,0 г, 17,8 ммола, описано от E.J. Corey and М. Chaykovsky, Org. Syn., Coll. Vol. V, 755 (1973)]. в толуол (30 мл), поставен в дебелостенна стъклена тръба. Тръбата се евакуира, херметизира и след това се нагрява при 120°С в продължение на 3 дни зад предпазен екран. Тръбата се охлажда и съдържанието се отстранява. Летливите съставки се отстраняват чрез нагряване под понижено налягане и се получава желаното аминоетанолово производно под формата на безцветно масло (2,25 г, 96%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 2.51 (s, 2Н), 2.46 (S, ЗН), 2.40 - 2.20 (широк m,2H), 1.72 -1.22 (m, 10H).
EL (Щ.-2-амино-1-фенил.етанол;
M разтвор на триметилалуминий в толуол (1,25 мл, 2,5 ммола) се прибавя на капки в продължение на 3 мин към разтвор на бензиламин (273 мкл, 2,5 ммола) в безводен CH2CI2 (7,5 мл) при стайна температура. Сместа се разбърква в продължение на 30 мин. В продължение на три минути се прибавя разтвор на (Я)-стиролов окис (284 мкл, 2,5 ммола) в CH2CI2 (3 мл). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 18 часа. Алуминатът се хидролизира посредством • · ··«« ·· ♦ » “ « с в <* · * « « « · » ί « • · · · · »*·«·· • · · · * • <4^ -·· · · · ··’*<
внимателно прибавяне на 6М воден разтвор на NaOH (2 мл, 12 ммола) и получената двуфазна смес се разбърква енергично в продължение на 2 часа. Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с CH2CL2 (2x10 мл). Органичният материал се събира, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид (20 мл), суши се (МдБОд) и разтворителят се отстранява под понижено налягане за получаването на бледожълто твърдо вещество (512 мг). Твърдият продукт се пречиства хроматографски (S1O2, елюиращ агент: етилацетат-хексан, 1:1), за да даде 117 мг (20%) (А)-2-[(фенилметил)амино]-1фенилетанол. Смес от последното съединение (50 мг, 0,22 ммола) и 10% (об.) Pd(OH)2/C (10 мг) в МеОН (2 мл) се експонира с водород (1 атм) при стайна температура в продължение на 3 часа. Сместа се филтрува и филтърът се промива с МеОН (метилов алкохол), филтратът и промивните разтвори се събират и изпаряват под понижено налягане за получаването на (Я)-2-амино-1фенилетанол като бледожълт твърд продукт (29 мг, 96%); 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.38-7.26 (m, 5Н), 4.67 (dd, J = 3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 3.6 Hz,
12.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 7.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 1.87 (широк s, ЗН). Този аминоетанол се използува за следващите етапи на свързване без понататъшно пречистване.
L 1-{[ (фенилемтил)амино]метил}ииклохексанол;
Бензалдехид (1,2 мл, 10 ммола) и ΝβΒΗθΟΝ (1,51 г, 24 ммола) се прибавят последователно към студен разтвор (0°С) на 1-(аминометил)-циклохексанол хидрохлорид (1.65 гр 10 ммола) в безводен МеОН (40 мл). След разбъркване в продължение на 1 час, реакционната смес се излива във вода (100 мл) и pH на получената смес се настройва до 11 с прибавянето на 2 М воден разтвор на NaOH. Сместа се екстрахира с Et20 (3 х 50 мл). Събраните Et20 екстракти на свой ред се екстрахират с 1 М воден разтвор на солна киселина (4 х 20 мл). Водният екстракт се промива веднъж с Et20 (30 мл), прави се основен (pH = 10) с прибавянето на 2 М воден разтвор на NaOH и се екстрахира с Et20 (3 х 50 мл). Събраните Et20 екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се (ИагвОд) и се изпаряват до сухо
- 33 - · · · · * · · · · · под понижено налягане. Остатъкът се пречиства хроматографски (S1O2, елюиращ агент: EtOAc), за да се получи желаното аминоетанолово производно (1,9 г, 89%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7.31 (s, 5Н), 3.83 (s, 2Н), 2.56 (s, 2Н), 1.75-1.20 (m, 12Н).
Д. М^тдиметил-2-{[ (1-хидроксицикдохексил)1У1етил]амино}ацетамид:
Разтвор на 1-(аминометил) циклохексанол хидрохлорид (2.0 г, 12.1 ммола) в МеОН (5 мл) се охлажда до 0°С. Към разтвора се прибавя 2-бромоΝ,Ν-диметилацетамид (2.0 г, 12.1 ммола), последвано от прибавяне на капки на триетиламин (2.51 мл, 34 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, разрежда се с 5% воден разтвор на ИаНСОз (10 мл) и наситен разтвор на натриев хлорид (20 мл) и се екстрахира с EtOAc (3 х 20 мл). Събраните EtOAc екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (МдБОд) и се концентрират до сухо под понижено налягане. Остатъкът се пречиства хроматографски (SiOg, елюиращ агент: EtOH - EtOAc, 1:3) за получаването на желаното аминоетанолово производно под формата на твърдо бяло вещество (0.57 г, 22%); 1Н ЯМР (ОМвО(диметилсулфоксид)-ае) δ 4.05 (широк s, 1К), 3=33 (s, 2Н), 2=89 (s, ЗН), 2.82 (s, ЗН), 2=39 (s, 2Н), 1=60-1 = 10 (m, 11Н).
Ех 1-<Л(3.4-^етилендиоксифенил) метил] амино}менил} циклохексанол:
Това съединение се получава по процедура, аналогична на тази от Раздел А; 1н ЯМР (CDCI3) δ 6.85 (s, 1Н), 6.76 (s, 2Н), 5.94 (s, 2Н), 3.76 (s, 2Н), 2.55 (s, 2Н), 2.40 - 2.10 (широк m, 2Н), 1.77 -1.20 (т, 10Н). Ж. .t-Я (3-пиридинилметил)амино]метил}ииклохексанол:
Това съединение се получава по метод, аналогичен на този от Раздел Г. Продуктът се пречиства като Вос-производно (ВосгО, NaOH, THF-H2O); 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.50 (t, 2Н), 7.66 - 7.50 (m, 1 Η), 7.30 - 7.26 (m, 1 Η), 4.72 4.50 (m, 2Η), 3.33 - 3.12 (m, 2H), 1.65 - 1.14 (m, 11H), 1.40 (s, 9H). Bocпроизводното се деблокира (5 M HCI/1,4-диоксан) за получаването на желаното аминоетанолово производно, което се използува в последващата операция на свързване.
• · · • ·
3.1- {{[2-(2-пиридинил)етил]амино}метил}циклохексанОА;
Това съединение се получава по метод, аналогичен на този от Раздел А. Продуктът се пречиства като Вос-производно (ВосгО, NaOH, THF-H2O); ЯМР (CDCI3) δ 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1 Η), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H),
4.45 - 4.05 (широк s, 1H), 3.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.10 (m, 10H), 1.40 (s, 9H). Вос-производното се деблокира (5 Μ НС1/1,4-диоксан), за да се получи желаното аминоетанолово производно, което се използува в последващата операция на свързване.
И. 1-{[ (2-хидроксие.тиА)амино}метил}цикАОхексаноА1
Това съединение се получава по метод, аналогичен на този от Раздел А. Продуктът се пречиства като Вос-производно (ВосзО, NaOH, THF-H2O); *Н ЯМР (DMSO-d6) δ 4.55 - 4.10 (широк s, 2Н), 3.50 (t, 2Н), 3.44 (t, 2Н), 3.16 (s, 2Н), 1.60 -1.13 (m, 10Н), 1.36 (s, 9Н). Вос-производното се деблокира (5 М HCI/1,4диоксан), за да се получи желаното аминоетанолово производно, което се използува в последващата операция на свързване.
6.2- -{1(1-хидроксициклохептил)метил]амино}-Ь1-метил-1\1-{2-(2-пиридинил)етил]ацетамид:
Това съединение се получава по метод, аналогичен на този от Раздел А, като се използуват като изходни материали 2-амино-М-метил-Ь1-[2-(2-пиридинил)етил]-ацетамид и 1-оксоспира[2.6]нонан (получен по метода на Corey и Chaykovsky, отбелязан в Раздел Б. 1Н ЯМР (DMSO-dg) на съединението показва δ 8.49 (t, J = 4.8 Hz, 1 Η), 7.75 - 7.65 (m, 1 Η), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 2.96 -
2.88 (m, 2H), 2.85 и 2.82 (s, 3H), 1.95 -1.80 (широк m, 1H), 1.45 - 0.95 (m, 13H).
.....2-{( (1-метоксициклохексил)метил]амино}-М-метил-М-[2-(2-пиридинил)етил]аиетамид] пример за алкоксиалкиламин с формула ANH(Rj)]:
Разтвор на бензилбромоацетат (0.49 мл, 3.1 ммола) в THF (ТХФ) (тетрахидорфуран) (6.4 мл) се охлажда до 0°С. Към охладения разтвор се прибавят триетиламин (0.54 мл, 3.9 ммола) и 1-метоксициклохексанметанамин (0.37 гр 2.58 ммола), описан от N.J. Leonard и К. Jann, J. Am. Chem. Soc., 84, • · βΛΖ · · ·· · ·····
4806 (1962). Сместа Се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. След това се прибавя вода (1.6 мл), последвано ·οτ прибавянето на наситен воден разтвор на №НСОз (3.22 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (0,79 гр 3.61 ммола). Получената смес се разбърква енергично в продължение на 24 часа. След това, сместа се разрежда с вода (25 мл) и се екстрахира с EtOAc (трикратно). Събраните екстракти се промиват със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира до сухо, за да се получи бензилов естер на 2-{тритбутилоксикарбонил-((1-метоксициклохексил)метил]- амино} оцетна киселина (1.25 г).
Полученият естер (1.25 г) се разтваря в ТХФ/Н2О (3:2.25 мл). След прибавянето на LiOH (0.30 г, 12.9 мола) сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Сместа се концентрира под понижено налягане. Към остатъкът се прибавя вода (13 мл). Полученият разтвор се промива с EtOAc, подкиселява се с прибавянето на 1М солна киселина и се екстрахира с EtOAc (трикратно). Събраните EtOAc-екстракти се промиват със солев разтвор, суши се (ИагвОд) и се концентрира до сухо за получаването на производно на оцетната киселина: 2-{трит-бутилоксикарбонил-{(1-метоксициклохексил)метил]-амино} оцетна киселина (0.56 г, 72% добив от 1-метоксициклохексан-метанамин; 1Н ЯМР (CDCI3) δ 4.04 (s, 0.6Н), 3.94 (s, 1.4Н), 3.41 (s, 1.4H), 3.35 (s, 0.6H), 3.23 (s, 1.9H), 3.18 (s, 1.1 H), 1.78-1.22 (m, 20H); Мас-спектър FAB, m/z: 302 (M + H)+.
DIPEA (0.75 мл, 4.1 ммола), горното производно на оцетната киселина (0.56 г, 1.9 ммола) и BOP.PFe (0.91 г, 2.1 ммола) се прибавят към разтвор на Nметил-2-(2-пиридинил)етанамин (0.28 мл, 2.1 ммола). Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 часа. Прибавя се EtOAc. Полученият разтвор се промива последователно с наситен воден разтвор на ИаНСОз (двукратно), Н2О (двукратно) и солев разтвор (еднократно), суши се (МдБОд) и се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (S1O2, елюиращ агент: EtOAc-хексан 1:1) за получаването на съответното Воспроизводно на желания алкоксиамин; 1Н ЯМР (CDCI3) δ 8.52 (t, J = 5.1 Hz, 1 Η),
7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.8 - 3.6 (m, 2H), 3.37 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.13 - 2.87 (m, 7H), 2.66 (d, J = 1.1 Hz, 1.5H>, 2.62 (d, J = 1.5 Hz, 1.5H), 1.75 - 1.20 (m, 17H); Мас-спектър FAB m/z: 420 (M + H)+ Bocпроизводното се деблокира (5 M НС1/1,4-диоксан), за да даде желания алкоксиамин, който се използува в последващата операция на свързване.
А. 14 (циклохексжме.тид)амино]-2-бутанон [пример на аминокетон с формула ANH(Rf)] (а) Разтвор на глицин-метилов естер хидрохлорид (2.51 г, 20 ммола) в безводен МеОН (30 мл) се охлажда до 0°С. Към охладения разтвор се прибавя натриев цианоборхидрид (880 мг, 14 ммола), последвано от прибавянето на капки, в продължение на 5 минути, на циклохексанкарбоксалдехид (2.42 мл, 20 ммола). Сместа се темперира до стайна температура и след това се разбърква в продължение на 2 часа. Прибавят се последователно: ТХф (40 мл), наситен воден разтвор на ИаНСОз (30 мл) и ди-трет-бутил-дикарбонат (4.36 г 20 ммола). Сместа се разбърква енергично в продължение на 2 часа. След това се разрежда с EtOAc. Органичната фаза се отделя, промива с НгО (трикратно) и солев разтвор (еднократно), суши се (ИагвОд) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Масловидният остатък се пречиства хроматографски (SiO2> елюиращ агент: EtOAc-хексан 1:3) за получаването на метилов естер на 2-{ М-трет-бутилоксикарбонил-М-(циклохексилметил)амино] оцетна киселина под формата на безцветно масло (4.56 г, 80%); 1Н ЯМР (CDCI3) (приблизително 1:1 смес на ротамери) δ 3.94 (s, 1 Η), 3.85 (s, 1 Η), 3.725 и 3.721 (s, ЗН), 3.09 (dd, J = 6.2 Hz, 7.1 Hz, 2H), 1.75 -1.55 (широк m, 6H), 1.46 и 1.41 (s, 9H), 1.40 - 1.05 (m, 3H), 1.02-0.75 (широк m, 2H).
(б) Разтвор на последното съединение (1.43 г, 5 ммола) в толуол (30 мл) се охлажда до -78°С. Към охладения разтвор се прибавя, в продължение на 5 минути, 1,5 М разтвор на диизобутил-алуминиев хидрид в толуол (3.7 мл, 5.5 ммола). След като се разбърква при същата температура в продължение на 1.5 часа, реакционната смес се закалява с прибавянето на няколко капки МеОН, последвано от прибавянето на наситен воден разтвор на NH4CI. Сместа се • · • · * · • * темперира до стайнатемпература и се разрежда с вода (50 мл). Органичният слой се декантира, и водният слой се екстрахира с EtOAc (трикратно). Събраните органични фази се промиват със солов разтвор (еднократно), сушат се (Na2SO4) и се концентрират до сухо под понижено налягане за получаването на 2-{М-трет-бутилоксикарбонил-М-(циклохексилметил)амино)ацеталдехид като безцветно масло (1.29 г).
(в)Разтвор на последното съединение (1.29 г) в безводен ТХф (30 мл) се охлажда до -20°С. Към охладения разтвор се прибавя 2М разтвор на изопропил-магнезиев хлорид в Et20 (7.5 мл, 15 ммола реагент). Сместа се разбърква при -20°С в продължение на 1,5 часа и след това се закалява с прибавянето на на наситен воден разтвор на NH4CI (15 мл) и вода (100 мл). Сместа се екстрахира с EtOAc (четирикратно). Екстрактът се промива с наситен солев разтвор (еднократно), суши се (Na2SO4) и се концентрира под понижено налягане, за да даде съответния вторичен алкохол на желания аминокетон под формата на безцветно масло (1.30 г). Маслото се разтваря в безводен CH2CI2 (50 мл). Към разтвора се прибавят последователно прахообразно молекулно сито (4А, 2 г), N-метилморфолин-М-окис (879 мг, 7.5 ммола) и тетрапропиламониев перрутенат (88 мг, 7.5 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа, след което се филтрува през слой от инфузорна пръст, филтратът се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъкът се разтваря в EtOAc. Разтворът се промива със солев разтвор (еднократно), суши се (Na2SO4) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Черният остатък се пречиства хроматографски (S1O2. елюиращ агент: EtOAc-хексан, 3:22) за получаването на Вос-производно на желания аминокетон като безцветно масло [441 мг, 29% от метиловия естер на етап (а) на този метод]; ЯМР (CDCI3) (приблизително 1:1 смес от ротамери) δ 4.05 (s, 1 Η), 3.96 (s, 1 Η), 3.05 (dd, J = 9.1 Hz, 7.3 Hz, 2H), 2.63 (хепт. J = 8.0 Hz, 1H), 1.80 1.56 (широк m, 6H), 1.45 и 1.39 (s, 9H), 1.30 - 0.85 (m, 5H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, ЗН). Вос-производното се деблокира по нормалния начин, за • · • · · * • V да се получи желания аминокетон, които се използува в последващата операция на свързване.
Дример_2
Получаване на представители на амидокиселини с формула
НО - C(O)CH2CH(R2)C(O) - В (формула 4)
А. 3(П)-(циклопропилметил)-4-{[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(3)-дихидрокси-
5-метилхексил]амино}-4-оксобутанова киселина (а) 3-(3-ииклопропил-1-оксопропил)-4(8)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон
Приготвя се разтвор от смесен анхидрид чрез прибавяне под азотна атмосфера на пивалоил хлорид (14.8 мл, 120 ммол) в продължение на 5 мин към охладен разтвор (0°С) на 4-пентенова киселина (12.3 мл, 120 ммола) и Nметилморфолин (15.4 мл 140 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 30 мин при 0°С. Междувременно, приготвя се втори разтвор, чрез прибавяне на капки, под азотна атмосфера на 1.4 М разтвор на бутиллитий в хексан (71 мл, 100 ммола) към разбъркван охладен разтвор (-78°С) на (в)-4-(1-метилетил)2-оксазолидинон [12.9 г, 100 ммола, описан от L.N. Pridgen et al., J. Org. Chem., 54, 3231 (1989)] в сух ТХф (300 мл) в продължение на 45 минути. (Забележка: разбъркването се извършва с висяща бъркалка). След разбъркване в продължение на 15 мин при -78°С, последният разтвор се прибавя през тръбичка към разбърквания разтвор от смесен анхидрид при -78°С в продължение на 20 мин. Получената смес се разбърква още 30 мин при същата температура. Прибавя се наситен воден разтвор на NH4CI (50 мл) и сместа се темперира до стайна температура. Сместа се разрежда с вода (300 мл). Органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с EtOAc (трикратно). Събраните органични фази се сушат (Na2SO4) и се изпаряват до сухо под понижено налягане за получаването на маслен остатък [т.е. 4(S)-(1· метилетил)-3-(1 -оксо-4-пентенил)-2-оксазолидинон].
Това масло се разтваря в 175 мл 0.4 Μ Et20 разтвор на диазометан.
Полученият разтвор се охлажда до 0°С. Към охладения разтвор се прибавя паладиев(П) ацетат (112 мг, 0.5 ммола). От разтвора енергично се отделят * · • · · Λ • * газове. След затихване отделянето на газове, се прибавя допълнителен паладиев(П) ацетат (112 мг, 0.5 ммола) и EtgO разтвор на ди^зометан (175 мл) и последвалото газоотделяне се оставя да затихне. Последната операция се повтаря още два пъти. (Общото количество прибавен разтвор на диазометан е 700 мл). Сместа се филтрува през инфузорна пръст, филтратът се концентрира под понижено налягане. Остатъчното масло се пречиства хроматографски (SiOg, елюиращ агент: EtOAc-хексан, 1:4), последвано от дестилиране (100°С при 0.05 мм жив.ст.) за получаването на желаното N-(3циклопропил-1-оксопропил)-2-оксазолидинон-ово производно (20.0 г, 89%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 4.41 (сложен т, 1Н), 4.28 (d, J = 9.1 Hz, 1Н), 4.20 (dd, J = 3.4 Hz,
8.8 Hz, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.08 (m, 2H).
(6) 3-{4-трет-бутокси-1>4-дирксо.-2(В)-(циклопропилмбтил)бутиА1-А(3)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон:
1.4 M разтвор на бутиллитий в хексан (70.0 мл, 97.6 ммола) се прибавя, в продължение на 20 мин, към охладен разтвор (0°С) на диизопропиламин (15.0 мл, 106 ммола) в сух ТХф (150 мл). След разбъркване при 0°С в продължение на 15 мин, разтворът се охлажда до -78°С. Към охладения разтвор, в продължение на 45 мин, се прибавя разтвор на гореспоменатия ЩЗ-циклопропил-1-оксопропил)-2-оксазолидинон (20.0 г, 88.8 ммола). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при -78°С. Към сместа се прибавя 1,3диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (23.6 мл, 195 ммола), последвано от прибавянето на разтвор на трет-бутил-2-бромоацетат (15.1 мл,
93.2 ммола) в ТХф (20 мл) в продължение на 10 мин. лед това сместа се разбърква в продължение на 1.5 часа при -78°С. Реакционната смес се закалява с наситен воден разтвор на на NH4CI и след това се темперира до стайна температура. Сместа се разрежда с EtOAc (250 мл). Органичният слой се отделя, промива с 5% (об.) воден разтвор на оцетна киселина (трикратно), наситен воден разтвор на ИаНСОз (двукратно) и солев разтвор, суши се (NagSO4) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъчното * · · * * > · ь ♦ · ··· ······ «„ , ’ • · · · · · ·
-30-..........
масло се прекристализира из EtOAc/хексан, за да даде желаното оксазолидиново производно под формата на безцветни кристали (21.7 г, 72%); т.т 104 105°С; [a]23D + 52.8° (с 1.02, CHCI3).
/в)—Третгбутилов естер, аа, 8(Н)-(циклопропилметил)-4-{[1(8)-(циклохексилметиА)-2(Н)..3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]амино}-бутанова киселина:
Разтвор на последното оксазолидиново производно (10.2 г, 30 ммола) в ТХФ/Н2О (150 мл / 20 мл) се охлажда до 0°С. Към охладения разтвор се прибавя 30% воден разтвор на Н2О2 (9.5 мл, 90 ммола Н2О2)· След това се прибавя на капки 1 М воден разтвор на LiOH (30 мл, 30 ммола LiOH), при 0°С в продължение на 5 минути. Разбъркваната смес се темперира до стайна температура. След като е разбърквана при стайна температура в продължение на 3 часа, сместа се охлажда до 0°С и се прибавя 1 М воден разтвор на Na2SO3 (135 мл, 135 ммола) в продължение на 10 мин. След допълнителни 10 минути разбъркване, сместа се разрежда с вода и се промива с хлороформ (трикратно). Водният слой се подкиселява (pH 4) с прибавянето на твърда лимонена киселина и се екстрахира с EtOAc (трикратно). Събраните EtOAcекстракти се промиват със солев разтвор, сушат се (№2804) и се концентрират до сухо, за да се получи желаната монозащитена дикарбонова киселина, т.е. 4-трет-бутилов естер на 2(И)-(циклопропилметил)-бутандионова киселина, като безцветно масло (6.65 г, 97%); [а]о23 + 16.1° (с 2.61, CHCI3). Монозашитената дикарбонова киселина се използува за последващата операция на свързване без пречистване.
2(8)-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-циклохексил-6-метил-3(А),4(8)хептандиол (3.61 г, 10.5 ммола) се разтваря в 5 N разтвор на HCI в 1,4-диоксан (15 мл). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворителят и излишъкът от HCI се отстраняват от разтвора под понижено налягане и получената адитивна сол на солната киселина се разтваря в безводен ДМф (диметилформамид) (20 мл) и разтворът се охлажда до 0°С. N-метилморфолин (6.3 г, 63 ммола), разтвор на гореописаната монозащитена дикарбонова киселина (2.39 г, 10.5 ммола) в безводен ДМФ (5 мл) и BOP.PFg (4.86 г; 11.0 ммола) се прибавят към охладения разтвор. След като сместа е темперирана до стайна температура, тя се разбърква при тази температура в продължение на 1.5 часа. Сместа се разрежда с EtOAc (100 мл). Органичната фаза се промива с 5% (об.) воден разтвор на лимонена киселина (трикратно), наситен разтвор на ИаНСОз (двукратно) и солев разтвор (еднократно), суши се (Na2SO4) и се концентрира под понижено налягане, за да се получи желаното съединение, т.е. защитената амидокиселина с формула 3, в която Wi е трет-бутокси, R2 е циклопропилметил и В е 1 (в)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексиламино, под формата на бял кристален продукт (3.74 г, 78%), след кристализация из EtOAc-хексан; т.т. 138139°С; 1Н ЯМР (CDCI3) δ 5.87 (d, J = 8.9 Hz, 1 Η), 4.41 (широк s, 1 Η), 4.323 (dt, J = 4.4 Hz, 9.1 Hz, 1H), 3.22 (широк s, 2H), 2.68 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.10 (комплексен m, 22H), 1.44 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.75 - 0.65 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.08 (широк m, 1H).
(г)..3(В)-(ЦИКА0ПР.0ДИАМеТИЛ)-4-{[1Х8)-(ЦИКЛ0ХВКСИАе1ИА)г2(В).,3(8)гДИХИДР0КСИ:5· метилхексил]амино}-4хоксоб.утднова киселина:
Продукта от предишния раздел (в) (329 мг, 0.72 ммола) се деблокира в разтвор на ТХф (1.2 мл) в безводен СН2С12 (2.4 мл), който се оставя да престои при 0°С за 10 минути и след това при стайна температура в продължение на 1.5 часа, за да даде, след изпаряване на летливите фракции под понижено налягане), суров продукт (369 мг). Суровият продукт се стрива няколко пъти с Et2O, за да даде желаната амидокиселина с формула (4), в която R2 е циклопропилметил и В е 1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)дихидрокси-5-метилхексиламино под формата на бял твърд продукт (193 мг, 67%). Съединението се използува без допълнително пречистване в последващата операция на свързване.
Б. Получаване на 4-{[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]амино}-4-оксо-3(Р)-{[1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}-бутанова киселина • · · a « ,
-32- ·’ (а) 1Дтрифенилметил)-1 Н-имидазол-4-пропанова киселина:
Триетиламин (26.73 г, 36.8 мл, 0.26 мола) се прибавя на капки към разтвор на метилов естер на 1Н-имидазол-4-пропанова киселина [32.58 г, 0.21 мола, описан от J. Altman et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 59 (1984)] и трифенилметилхлорид (64.80 г, 0.23 ммола) в CH2CI2 при стайна температура. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 63 часа, разрежда се CH2CI2 (до общ обем 900 мл), промива се с вода (двукратно), наситен воден разтвор на !\1аНСОз (еднократно), суши се (МдБОд) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъкът се разтваря в смес от ТХФ/Н2О (630 : 210 мл). Към разтвора се прибавя литиев хидроокис монохидрат (22.03 г, 0.52 мола). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура. По-голямото количество от ТХф се отстранява чрез дестилиране под понижено налягане. Остатъкът се излива във вода (1 л). pH на получената смес се довежда co 2 чрез прибавяне на 10% (об.) воден разтвор на лимонена киселина. Сместа се екстрахира с CH2CI2 (трикратно). CH2CI2екстракта се промива с 10% (об.) воден разтвор на лимонена киселина, солев разтвор,суши се (МдвОд) и се концентрира под понижено налягане. Остатъкът се стрива с Et20, за да даде желаната киселина под формата на бял, твърд продукт (77.14 г 96%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 9H), 7.13 - 7.08 (m, 6H), 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 2H).
(б) 4(ЗН1-ме1Иде.тиА)-.3-{1-оксо-341г(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]пропил}-2-оксазолидинон:
Следвайки процедурата на този пример, раздел А(а) и с използуването на получения по-горе продукт (11.5 г, 30.1 ммола), се получава съответния смесен анхидрид, който от своя страна взаимодействува с (8)-4-(1-метилетил)2-оксазолидинон (3.53 г, 27.3 ммола) и се получава желаният продукт под формата на бледожълто твърдо вещество. (11.38 г, 84%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7.36
- 7.29 (m, 10Н), 7.17 - 7.10 (m, 6Н), 6.58 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 3.8 Hz, 7.5
Hz, 1 Η), 4.29 - 4.14 (m72H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.33 (хепт d, J = 3.8 Hz, 6.9 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(в) 3-{1.4-диоксо-4-(фенилметокси)-2(Я)-{[ 1-(трифенилметил)-1 Н-имидазол-4ИЛ]М6.ТИЛ}буТИЛ}-4(5)-(1г.МеТИЛеТИЛ).т2-0КСа30ЛИДИНРН;
1.0 М разтвор на натриев бис-триметилсилил амид (18.0 мл, 18.0 ммола), Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wl, USA) се прибавя на капки (18 мин) към охладен (-78°С) разтвор на продукта от предишния раздел (8.06 г,
16.6 ммола) в ТХф (65 мл). След престояване на разтвора 40 мин при -78°С, към него се прибавя на капки разтвор на бензил-2-бромоацетат (7.48 г, 32.7 ммола) в ТХф (2 мл). Реакционната смес се разбъква при -78°С в продължение на 1.5 часа, закалява се с наситен воден разтвор на NH4CI, темперира се до стайна температура и след това се излива в смес от вода (500 мл) и наситен воден разтвор на NH4CI (100 мл). Получената смес се екстрахира с EtOAc. EtOAc-екстрактът се промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз, след това със солев разтвор, суши се (MgSO4) и се концентрира под понижено налягане, за да даде 3-{1,4-диоксо-4-(фенилметокси)-2(Я)-{[1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}бутил}-4(8)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон под формата на смес от 2(R)- и 2(8)-епимерите в тегловно отношение 8 към 1. Разделянето на епимерит с флеш-хроматография (S1O2, елюиращ агент: хексан/EtOAc, 1:2) дава желаният 2(R) епимер (Rf = 0.25, елюент: хексан/EtOAc, 1:2). 1н ЯМР (CDCI3) на 2(Я)-епимера показва δ 7.34 - 7.28 (m, 15Н), 7.13 - 7.08 (m, 6Н), 6.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.38 (td, J = 3.9 Hz, 5.4 Hz, 1H),
4.15 - 4.10 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 10.3 Hz, 16.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 6.3 Hz, 14.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 7.0 Hz, 14.3 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 4.4 Hz, 16.9 Hz, 1H), 2.32 (хепт, d, J = 3.9 Hz, 7.0 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(г) бензилов -естер.........на. 4-{[1(5)-(циклохексилметил)-2(Н),3(5)-дихидрокси=5метилхе.ксил]амино}-4-оксо-3(Я)4[(.1-.(трифенилметил)-1Н-имидазол-4:
ил]м.етил}:бутанова киселина;
30%-воден разтвор на Н2О2 (4.70 мл, 41.6 ммола) и литиев хидроокис, монохидрат (436 мг, 10.4 ммола) се прибавят последователно към охладен * * · .-. . · · * * · · * **»··· ··« « ····♦« « · • 34 - ·· ·· · · · · · · разтвор (0°С) на продукта от предишния раздел (в) (6.67 г, 10.4 ммола) в ТХф/НгО (156 мл: 52 мл). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа и след това при стайна температура в продължение на още 2 часа. Излишният прекис се отстранява при 0°С с 1.5 N воден разтвор на Na2SO3. ТХф се отстранява чрез дестилиране под понижено налягане. Концентратът се излива във вода (500 мл). Сместа се подкиселява с прибавянето на 10% (об.) воден разтвор на лимонена киселина и след това се екстрахира с EtOAc. Екстрактът се промива със солов разтвор, суши се (МдБОд) и се изпарява до сухо под понижено налягане за получаването на желаната монозащитена дикарбонова киселина, т.е. 4-(фенилметил) естер на 2(Я)-{[1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}бутан дикарбонова киселина. Монозащитената дикарбонова киселина се използува в последващата операция на свързване без по-нататъшно пречистване.
2(8)-амино-1-циклохексил-6-метил-3(Я),4(8)-хептандиол хидрохлорид (2.91 г, 10.4 ммола), DIPEA (3.62 г, 28.0 ммола) и BOP.PFg (4.82 г, 10.9 ммола) се прибавят към охладен разтвор (0°С) на получената по-горе монозащитена дикарбонова киселина в ДМф (42 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. След това сместа се разрежда с EtOAc. Органичната фаза се промива с 10% (об.) воден разтвор на лимонена киселина (двукратно), Н2О (еднократно), наситен воден разтвор на ИаНСОз и солев разтвор, суши се (МдвОд) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (SiO2> елюиращ агент: хексан - изопропанол, 8:1) за получаването на желаната защитена амидокиселина под формата на твърд бял продукт. (6.08 г, 77%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 7.42 (d, J - 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 14H), 7.12 - 7.05 (m, 6H), 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.45 (широк d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.43 -
4.38 (m, 1H), 3.30 - 2.64 (m, 6H), 2.37 (dd, J = 4.8 Hz, 15.6 Hz, 1H), 1.92 - 0.73 (m, 16H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
* · • · · · • . .. · » ; ’
- зз - ** * »···· (д) К1^1(5).-(циклохексилмцтилт2(В),3(8)-дихидрРКСИл-5-метидх5КСИЛ]-М4-(2г (диметиламино)-2-оксоетил]-Щ-[1(8)-фенилетил]-2(Н)-{[1-(трифенилметл)-1Нимидаз.ол-4-ил]метил}-бутандиамид:
Смес от защитената амидокиселина от предишния раздел (г) (6.08 г, 8.04 ммола) и 10% паладий върху въглен (600 мг) в етанол (80 мл) се разбърква под водородна атмосфера с налягане 1 атм в продължение на 2.5 часа. Сместа се филтрува и концентрира до сухо под понижено налягане за получаването на
4-{[1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8),-дихидрокси-5-метилхексил]амино}-3(Н){[1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}-4-оксобутанова киселина, т.е. амидо-киселина с формула (4), в която R2 е {[1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-
4-ил]метил} и В е 1(8)-(циклохексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5-метилхексиламино, под формата на бяло твърдо вещество (5.30 г, 99%). Амидокиселината се използува в последващият етап на свързване без допълнително пречистване.
В. Получаване на 4-{[1(8)-(циклохексилметил)-2(П),3(8),-дихидрокси-5метилхексил]амино}-4-оксо-3(П)-{{2-[(2)2|2-трихлороетокси)-карбониламино]-
4-тиазолил}метил} бутанова киселина (a) l^pQMQ^fiKffihQfiajsMGfiAiiHai
Трет-бутилацетат (35 гр 301 ммола) се прибавя на капки към разбъркван прясноприготвен разтвор на литиев диизопропиламин (319 ммола) в ТХф (800 мл) при -78°С. Сместа се разбърква в продължение на 25 мин при -78°С. След това, се прибавя 2,3-дибромо-1-пропен (88.6 г, 443 ммола). Разбъркването продължава при -78°С още 4 часа. Сместа се закалява при -78°С с наситен воден разтвор на NH4CI. ТХф се отстранява под понижено налягане. Масловидният остатък се разтваря в EtOAc. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NH4CI (еднократно), вода (еднократно) и солев разтвор (двукратно), суши се (МдБОд) и се концентрира. Остатъкът се разтваря в разтвор от ТФА/СН2С12 (1:1, 500 мл) и полученият разтвор се темперира до стайна температура в продължение на 1 час. Летливите съставки се отстраняват чрез изпаряване под понижено налягане. Остатъкът се улавя в • · · · наситен воден разтвор на ИаНСОз- Полученият разтвор се промива двукратно с CH2CI2· Водната фаза се подкиселява с 1N HCI и се екстрахира с EtOAc (двукратно). EtOAc-екстрактът се промива със солев разтвор (еднократно), суши се (MgSO4) и се изпарява до сухо за получаването на 4-бромо-4пентенова киселина (39.7 г, 74%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 11.45 (широк d, 1Н), 6.13 (d, J = 2.9 Hz, 1 Η), 5.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.05 (m, 4H).
(б) 3-(4-брома-Ьоксо-4-пен1ениА)-4.(5)-(1-м.етилетж)-2.-оксазоАидинон;
Разтвор на смесен анхидрид се получава чрез прибавянето под азотна атмосфера на пивалоил хлорид (253 мкл, 2.06 ммола) към разбъркван разтвор на 4-бромо-4-пентенова киселина, получена в предишния раздел (350 мг, 1-96 ммола) и триетиламин (332 мкл, 2.38 ммола) в сух ТХф (3.3 мл), охладен до 78°С. Сместа се затопля до 0°С, разбърква се в продължение на 1 час и след това отново се охлажда до -78°С. Приготвя се втори разтвор чрез прибавяне, на капки, под аотна атмосфера, на 1.6 М хексанов разтвор на бутил-литий (1.1 мл, 1.79 ммола) към охладен разтвор (-45°С до -50°С) на (8)-4-(1-метилетил)-2оксазолидинон [230 мг, 1.79 ммола, описан от L.N.Pridgen et al., J. Org.Chem., 54, 3231 (1989)] в сух ТХф (8.9 мл). Последният разтвор се охлажда до -78°С и след това се прибавя бързо, през тръбичка, към разбъркваният разтвор на смесен анхидрид, даден по-горе. Получената смес се разбърква в продължение на 2 часа при -78°С. След затопляне до 0°С, сместа се разпределя между CH2CI2 и фосфатен буфер (pH 7). Слоят CH2CI2 се отделя, промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 (еднократно), солев разтвор (еднократно), суши се (MgSO4) и се изпарява до сухо под понижено налягане. Полученият масловиден остатък се пречиства чрез флеш-хроматография (SiO2> елюиращ агент: EtOAc-хексан, 1:9) за получаване на желаното 2оксазолидиноново производно под формата на безцветно масло (354 мг, 69%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 5.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 3.35 - 3.05 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.50 (hept d, J = 3.8 Hz, 8.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
(в) 3-(5-бромо--1,4-дкюксопентил).-4(8)-(1-ме.тилетил)-2-оксазолидинон;
и * *
Прекристализиран N-бромо-сукцинимид (960 мг, 5.39 ммола) се прибавя към охладен (0°С) разбъркван разтвор на 2-оксазолидиновото производно от предишната глава (б) (311.6 мг, 1.08 ммола) в ацетонитрил (10 мл) и Н2О (485 мкл, 27.0 ммола). Получената оранжева смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 мин и след това се темперира до стайна температура. След 1 час реакционната смес се закалява с 10% об. на воден разтвор на №28203 и се екстрахира с EtOAc. EtOAc-екстрактът се промива последователно с вода, 10% (об.) воден разтвор на N828203, вода и солев разтвор. Изсушаването (MgSO4) и концентрирането на екстракта дават жълто масло. То се пречиства чрез флеш-хроматография (S1O2. елюиращ агент: EtOAc-хексан, 3:7) за получаването на бромокетон, 3-(5-бромо-1,4-диоксопентил)-4(8)-(1-метилетил)2-оксазолидинон, под формата на прозрачно масло (320 мг, 97%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 4.50 - 4.35 (m, 1 Η), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.33 (hept d, J = 3.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
(г) 343-(2-амино=4гТиазолилН-рксопропил]-4(8)-(1-мет.илетил)г2-окс.азолиДИНОН!
Тиокарбамид (312 мг, 4.10 ммола) се прибавя към разтвор на бромокетона, получен в предишната глава (в) (250 мг, 0.82 ммола) в изопропанол (8,2 мл). Сместа се разбърква при 50°С в продължение на 20 мин, охлажда се и се изпарява до сухо под понижено налягане. Остатъкът се разтваря в EtOAc. Този разтвор се промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз (двукратно), Н2О (еднократно) и солев разтвор (еднократнно), суши се (MgSO4) и се изпарява до сухо, за да даде желаното аминотиазолилово производно под формата на твърд продукт (197 мг, 85%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 6.16 (s, 1Н), 5.37 (широк d, 2Н), 4.55 - 4.35 (m, 1Н), 4.35 - 4.15 (т, 2Н), 3.45 - 3.10 (т, 2Н), 3.05 -
2.80 (т, 2Н), 2.35 (hept d, J = 3.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, ЗН). Продуктът се използува в следващия етап без допълнително пречистване.
• · · · (д) 4(5)-(1 -метилвтил)-3-{3-{2-{ (2,2,2-трихдораетРкси)карбднжамино] -4тиазолил}-1.70ксопропил}-2-оксазоАидинон;
2,2,2-трихлоретил-хлороформият (171 мкл, 1.24 ммола) се прибавя към разтвор на аминотиазолиловото производно от предишната глава (г) (185 мг, 0.65 ммола), DIPEA (205 мкл, 1.18 ммола) и DMAP (8 мг, 0.07 ммола) в CH2CI2 (3.3 мл) при стайна температура. Реакционната сме се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. След това, сместа се разрежда с EtOAc, промива се последователно с наситен воден разтвор на ИаНСОз (двукратно), вода (трикратно) и солев разтвор (двукратно), суши се (МдвОд) и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (S1O2, елюиращ агент: EtOAc-хексан, 3:7), за да се получи желаният продукт (250 мг, 84%); 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 10.27 (широк S, 1 Η), 6.64 (s, 1 Η), 4.93 qAg JAB = 12.0 Hz, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.36 (hept d, J = 3.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, ЗН), Мас-спектър FAB m/z: (M + H) + , 424 (M - Cl)+.
(θ) 3%4:Трег-бутоксиг4:Оксог2(В)-Х£2£(2^^2:трк1х^ 4=тиазолил}метил}бутж}-4-.(5)-(1-метилетил)-2-оксазолидинон:
Разтвор на продукта от предишната глава (д) (615 мг, 1.35 ммола) в ТХф (5.0 мл) се прибавя към охладен (-78°С) разтвор на натриев бис-(триметилсилил)амид (3.1 мл, 3,1 ммола) в ТХф (3.0 мл). Сместа се разбърква при -78°С в продължение на 40 мин. Към нея се прибавя разтвор на трет-бутил-2бромоацетат (435 мкл, 2.69 ммола) в ТХф (1 мл) и след това получената смес се разбърква при -78°С в продължение на 1.5 часа. Сместа се закалява с наситен воден разтвор на NH4CI и се разрежда с EtOAc. Органичната фаза се отделя, промива се с вода и солев разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (S1O2, елюиращ агент: EtOAcхексан, 1:4), за да се получи желаният продукт (459 мг, 60%); ^Н ЯМР (400 MHz, CDCL3) δ 10.50 (широк s, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 4.92 (qAB, JAB = 12.1 Hz, 1 Η), 4.55 4.40 (m, 1 Η), 4.40 - 4.30 (m, 1 Η), 4.20 - 4.05 (m, 2Η), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.65 ♦ · · (m, 1 Η), 2.47 - 2.38 (m, 1 Η), 2.32 (hept d, J = 3.8 Hz, 7.9 Hz, 1H), i.39 (s, 9H), 0.89 )d, J = 7.0 Η, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, ЗН); Мас-спектър FAB, m/z: 572 (M + H)+.
(ж) Амидо - киселина. . 4-{[ 1(8)-(циклохексилме.тил)-2(Н), 3(3)_-дихидрокси-_5метилхексил]амино}-470ксо:3(В)-{{242,2,2-/рихлороетокси)карбсниламинс]-4тиазолил}метил}. бутанова киселина:
Разтвор на продукта от Раздел (е) на този пример (57.5 мг, 0.10 ммола) в ТХф (1.5 мл) и НгО (0.5 мл) се охлажда до 0°С. Към така охладения разтвор се прибавят последователно 30% воден разтвор на Н2О2 (91.3 мкл, 0.80 ммола Н2О2) и литиев хидроокис монохидрат (8.5 мг, 0.20 ммола). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 5 мин и след това при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Излишъкът Н2О2 се закалява с прибавянето на 1.5 М воден разтвор на №2803. Получената смес се разрежда с вода и се промива с CH2CI2 (трикратно). Водният слой се подкиселява с 1N HCI и се екстрахира с EtOAc (трикратно). Събраните EtOAc-екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се (МдБОд) и се концентрират до сухо, за да се получи желаната монозащитена дикарбонова киселина, т.е. 4-третбутилов естер на 2(П)-{{2-[(2,2|2-трихлороетокси)карбониламино]-4тиазолил}метил}-бутан дикарбонова киселина. Монозащитената дикарбонова киселина се използува в следващия етап на свързване без допълнително пречистване.
Монозащитената дикарбонова киселина (0.10 ммола) се разтваря в ДМФ (1 мл). Към разтвора се прилагат DIPEA (43.8 мкл, 0.25 ммола), BOP.PFg (48 мг, 0.11 ммола) и 2(8)-амино-1-циклохексил-6-метил-3(П), 4(8)-хептандиол хидрохлорид (30 мг, 0.11 ммола). pH на сместа се настройва до pH 8.5 с прибавянето на DIPEA. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2.5 часа. След това сместа се разрежда с EtOAc. Органичната фаза се промива с 1N HCI, наситен воден разтвор на №НСОз, вода и солев разтвор, суши се (МдБОд) и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (SiO2> елюиращ агент: EtOAc-хексан, 3:7) за получаването на трет-бутилов естер на желаната амидокиселина с формула 4 » · • · • · · · (27.9 мг, 40%); 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, CDC&Tl0.23’(широк s’ 1Н), 6.66 - 6.59 (m, 2Н), 4.85 (ЯАВ> ^АВ = 118 Hz, 2Н), 4.33 - 4.40 (m, 1Н), 4.30 t 4.15 (m, 1 Η), 3.55 3.43 (m, 1 Η), 3.35 - 3.05 (m, ЗН), 3.05 - 2.85 (m, 1 Η), 2.80 - 2.65 (m, 1 Η), 2.43 - 2.33 (m, 1 Η), 2.00 -1.80 (m, 1 Η), 1.80 -1.70 (m, 1 Η), 1.70 -1.00 (m, 11Η), 1.44 (s, 9Η), 1.00 - 0.70 (m, ЗН), 0.94 )d, J = 6.6 Η, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Η, 3H).
Горният трет-бутилов естер (190 мг, 0.28 ммола) се разтваря в разтвор от TFA-CHgClg (1:1, 5 мл) и полученият разтвор престоява при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворът се изпарява до сухо и дава търсената амидо киселина с формула 4 в която Rg е {2-((2,2,2трихлороетокси)карбониламино]-4-тиазолил}метил и В е 1(Б)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(в)-дихидрокси-5-метилхексиламино. Съединението се използува без допълнително пречистване в последващата реакция на свързване.
Г. 4-{[ 1 (8)-(циклохексилметил-2(В), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]амино}-4оксо-3(Я)-(4-тиазолилметил)-бутанова киселина (а) 4(8)-(1-метиле1ил)-3<1-оксо-3-(4-триазоли)-гролилЦ21Оксазолидинон;
Към разбъркван разтвор на бромокетона от раздел В(в) на този пример (7.12 г, 23.3 ммола) се прибавя тиоформамид (8.52 гр 0.14 мола) в ТХф (120 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. След това сместа се разрежда с EtgO, промива се с 105 (об.) воден разтвор на ИаНСОз и след това с вода, суши се (МдвОд) и се концентрира до сухо под понижено налягане за получаването на 4(8)-(1-метилетил)-3-[1-оксо-3-(4тиазолил)-пропил]-2-оксазолидинон (3.8 г, 61%); 1Н ЯМР (CDCI3) δ 8.75 (s, 1 Η), 7.05 (s, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.46 -3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
(б) 3-(4-трет-бутокси-1,4-диоксо-2(Я)-(4-тиазолил-метил)бутил]-4(8)-(1Продуктът от предидущата глава (825 мг, 3.07 ммола) се алкилира стереоселективно с трет-бутил-2-бромоацетат, съгласно процедурата описана в Раздел В(д) от този пример, за да се получи смес от желания 3-(4-третбутокси-1,4-диоксо-2(Р)-(4-тиазолилметил)бутил]-4(8)-(1-метилетил)-2• · · · • · · ·
-ψ]~·· ·· · ·· ··· оксазолидинон (Rf - = 0.25, елюиращ агент: EtOAc-хексан, 1:2) и съответствуващият му 2(8)-епимер (Rf = 0.41, елюиращ агент: EtOAc-хексан 1:2) в отношение 7:1. флеш-хроматографията (S1O2, елюиращ агент: EtOAcхексан 1:2) дава желаното съединение в чист вид под формата на твърд бял продукт (882 мг, 75%); ЯМР (CDCI3) δ 8.75 (s, 1 Η), 7.14 (s, 1 Η), 4.62 - 4.5 (m, 1 Η), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 6.4 Hz, 14.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 7.5 Hz, 14.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 9.8 Hz, 16.6 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 4.7 Hz, 16.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Η, 3H).
(в) 4Д[..1(5)-(циклохексилметил)-2(Я),-3(5)-д1Дхидрокаиг.5.-метилхексил1амино.}-4оксю:3(Я)-(4-тиазолилметил)-бутанова киселина:
Полчуният 2-оксазолидинон от предишната глава (4.02 г, 10.5 ммола) взаимодействува с литиев хидроокис-водороден прекис, съгласно процедурата от Раздел В(ж) от този пример за получаването на монозащитената дикарбонова киселина с формула (2), т.е. 4-трет-бутилов естер на 2(Я)-(4-тиазолилметил)-бутан дикарбонова киселина. Последващото свързване на последното съединение (2.83 г, 10,4 ммола) с 2(8)-амино-1циклохексил-6-метил-3(Я),4(8)-хептандиол хидрохлорид (3.21 г, 11.5 ммола), съгласно процедурата на свързване от Раздел В(ж) от този пример, дава желаната защитена амидокиселина с формула (3), в която Wf е трет-бутокси, R2 е 4-тиазолилметил и В е 1(8)-(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5метилхексил, под формата на твърд бял продукт (3.75 г, 72%); ^Н ЯМР (CDCI3) δ 8.70 (S, 1Н), 7.10 (S, 1Н), 5.96 (d, J = 8.3 Hz, 1 Η), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 3.40 - 2.70 (m, 6H), 2.40 (dd, J = 4.4Hz, 16.8 Hz, 1H), 1.95 -1.10 (m, 17H), 1.40 (s, 9H), 0.90 (d, J =
6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, ЗН). Последното съединение се деблокира по следния начин: съединението (3.7 г, 7.45 ммола) се разтваря в CH2CI2 (30 мл). Към разтвора се прибавя, под азотна атмосфера и при температура 0°С, TFA (6 мл). Получената смес се разбърква в продължение на 5.5 часа. В този момент, към сместа, при 0оС, се прибавя нова порция от TFA (6 мл). Сместа се разбърква при стайна температура нови 3 часа. След това сместа се разрежда с EtgO и се концентрира до сухо под понижено налягане, за да се получи • · • · · · • * желаната амидо-киселина (4.70 г); Мас-спектър (FAB), m/z: 441 (М + Н) + . Съединението се използува без допълнително пречистване в последващите операции на свързване.
Пример^
Ν4-6θη3ηλ-Ν4-[ (1-хидроксициклохексил)метил]-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-(циклопропилметил)-бутандиамид
N-метилморфолин (2.0 мл, 2.7 ммола), 1-{[(фенилметил)амино]метил}циклохексанол (107 мг, 0.49 ммола, описан в Пример 1, Раздел Г) и BOP.PFg (218 мг, 0.49 ммола) се прибавят последователно в охладен (0°С) разтвор на 3(Я)-(циклопропилметил)-4-{[ 1 (8)-циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]амино}-4-оксобутанова киселина (179 мг, 0.45 ммола, описана в Пример 2, Раздел А) в сух ДМф (5 мл). Реакционната смес се темперира до стайна температура. След като се разбърква в продължение на 1 час, реакционната смес се излива във вода. Получената смес се екстрахира с EtOAc (3 х 10 мл). EtOAc-екстрактът се суши (№2804) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Полученият масловиден продукт се пречиства хроматографски (SiO2> елюиращ агент: хексан-EtOAc, 1:1) и се кристализира из EtOAc/хексан, за да даде съединението от заглавието под формата на твърд бял продукт (210 мг, 39%); 'Н ЯМР (400 MHz, DMSO-dg) (2:1 смес от ротамери) δ 7.66 и 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1 Η), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H),
7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.82 (d, 2H), 4.71 - 4.59 (m, 2H), 4.45 и 4.46 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.36 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.55 (dd, Ji = 7.7 Hz, J2 = 16.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J-| = 6.3 Hz, J2 =
16.5 Hz, 1H), 1.75 (m, 1H). 1.67 - 1.25 (m, 20H), 1.22 - 1.00 (m, 7H), 0.86 и 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 и 0.58 (m, 1H), 0.36 и 0.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 0.08-0.08 (m,2H);
Мас-спектър (FAB) m/z: 600 (M + H)+; [aJo 24 - 36.6° (c 1.07, CHCI3).
Пример4 • · ···· · · · * я , ъ. „ * • · · · »· * • · · ♦ « « * * · · · «*···· « V.
-•43-·· ’··* · .....
Ν4-6θη3ηλ-Ν4-[ (1-хидроксициклохексил)метил]-М-|-[ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил)-2(А)-(1-имидазол-4-илметил)]бутандиамид
4-{[1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидроксил-5-метилхексил]амино}-4-оксо-3(А)-([(1-трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}бутанова киселина (описана в Пример 2, Раздел Б) и 1-{(фенилметил)амино]метил}циклохексанол (описан в Пример 1, Раздел Г) се свързват, съгласно процедурата, описана в Пример 3 (като се използува DIPEA, вместо Νметилморфолинон като основа), за да се получи Щ-бензил-Щ-Щ-хидроксициклохексил)метил]-М^-[1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(А)-(1-имидазол-4-илметил)]-бутандиамид. След това, разтвор на последното съединение (53 мг, 0.061 ммола) в CH2CI2 (0.9 мл) се охлажда до 0°С. Към охладения разтвор се прибавя TFA (0.1 мл).Сместа се разбърква при 0°С в продължание на 45 мин, при стайна температура - 4 часа и след това се охлажда отново до 0°С. Прибавя се, на капки, наситен воден разтвор на NaHCO3, докато pH на разтвора стане 10. Сместа се разрежда с EtOAc. Органичната фаза се отделя, промива се със солев разтвор суши се (Na2SO4) и се концентрира до сухо под понижено налягане. Остатъкът се пречиства хроматографски (SiO2> елюент: хлороформ-МеОН-СНзСООН-НгО, съответно 80:20:2:1/хлороформ(6:4)], за да се получи съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество (15 мг, 39%); 1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-dg) (2:1 смес от ротамери) δ 7.90 - 7.75 (m, 1 Η), 7.65 и 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.10 (m, 5H), 6.94 и 6.87 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 4.46 и 4.35 (1s, 1H), 4.15 - 4.0 (m, 1H), 3.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J =
12.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.91 (t, J « 8.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.55 (m, 2H), 2.34 (dd, Ji = 4.5 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 1.78 -1.00 (m, 28H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 6.3 Hz, 3H);
Мас-спектър (FAB), m/z: 625 (M + H)+.
Примера *-•44-·* '·· ··
Ν4-6θη3μλ-Ν4·{ (1-хидроксициклохексил) метил]-Nj-( 1 (б)-(циклохексилметил)2^),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид
4-{(1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]амино}-4-оксо-3(А)-(4-тиазолилметил)-бутанова киселина (61 мг, 0.14 ммола, описана в Пример 2, Раздел Г) се свързва с 1-{[(фенилметил)амино]метил}циклохексанол (31 мг, 0.14 ммола, описан в Пример 1, раздел Г), съгласно процедурата, описана в Пример 3, за да се получи съединението от заглавието (41 мг, 17%); 1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-dg) (смес от ротамери 2.2:1) δ 9.00 и 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1Н), 7.76 и 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 4H),
7.15 и 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.77 (широк s, 2H), 4.62 - 4.58 (m, 2H), 4.43 и 4.34 (s, 1H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 3.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.76 (m, 5H), 2.62 (dd, Щ = 8.1 Hz, J2 = 16.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, Ji = 5.4 Hz, J2 = 16.1 Hz, 1H), 1.68 -1.25 (m, 21H), 1.22 - 1.03 (m, 6H), 0.85 и 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 5.4 Hz, 3H); Мас-спектър (FAB), m/z: 642 (M + H)+.
Чрез прилагане на съответните междинни съединения и при използуването на методите на последовтелно свързване и деблокиране, илюстрирани в примерите 2, 3, 4 и 5, могат да се получат и други съединения с формула (1), като тези, дадени в таблицата по-нататък.
Пример_6
Анализ с плазмен ренин
Способността на съединенията с формула (1) да инхибират човешкия ренин може да бъде демонстрирана в опита с пламен ренин. Анализът се провежда по следния начин: Тестовото съединение (т.е. инхибитора) се разтваря в диметилсулфоксид (1 тМ шоков разтвор) и се разрежда с воден буферен разтвор от 270 тМ 2-(М-морфолино)-етансулфонова киселина и 1 % човешки серумен албумин (pH 5.85, съдържащ също така димеркапрол и 8хидроксихинолин сулфат в съгласие с инструкциите на комплекта RIA, дадени по-долу), за да се получи аналитична смес, в която крайното съдържание на диметилсулфоксид е 1% (об.).
Като източник, както на субстрата (ангиотензиноген), така и на ензима (ренин), се използува събрана човешка плазма. Реакцията*се инициализира с прибавянето на 50 мкл човешка плазма към 50 мкл инхибитор с различни концентрации в 1% буфер на диметилсулфоксид. Активността на плазмения ренин се измерва с количеството ангиотензин I, генерирано при pH 6.0, след двучасова инкубация при 37°С.
Количественото определяне на ангиотензин I се извършва по радиоимунния метод (RIA-комплект от фирмата New England Nuclear-Dupont, Mississauga, ON, Canada). Ензимната активност на ренина се изразява в нанограма (нг) от генерирания ангиотензин I (/мл/2ч). Степента на инхибиране на реакцията се определя от количеството произведен ангиотензин I, в сравнение с контролен препарат без инхибитор. За изчисление на стойностите IC50, т.е. молната концентрация на тестваното съединение, необходима да предизвика 50% инхибиране на активността на ензима, е използуван нелинеен регресивен анализ.
При този анализ, съединенията с формула (1), показаха Ю50-стойности в диапазона от 10*6 до 10'θ мола. В таблицата, дадена по-долу са представени резултатите, получени за съединенията с формула (1).
* * * > III >- * *
• · · · · · · СЪЕДИНЕНИЯ C ФОРМУЛА (1) Масспектър (М+Н) + •СбО (пМ)
1 Ν4-6θη3μλ-Ν4-{ (1 -хидроксициклохексил) метил] N1 -[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Я) ,3(S)дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(циклопропилметил)-бутандиамид, 600 35
2 Ν4-6θη3ηλ-Ν4-{ (1хидроксициклохексил)метил]Ν·|-{ 1 (8)-(ииклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-пропилбутандиамид, 587 27
3 N4-1 (1 -хидроксициклохексил)метил]-М4-{ (4,5метилендиоксифенил)метил]-М-|-{1(8)(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Я)-циклопропилметил)бутандиамид, 643 21
4 N4-1 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-(2пиридинилметил)-!Ч-|-[1(8)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)(циклопропилметил)-бутандиамид, 600 36
5 N4I (1 -хидроксициклохексил) метил] -N4-(2хидроксиетил)-^ -{1 (З)-(циклохексилметил)2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)(циклопропилметил)-бутандиамид, 553 35
6 N4-1 (1 -хидроксициклохексил) метил]-Щ-метилN1 -[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р) ,3(S)дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(циклопропилметил)-бутандиамид, 523 38
7 М4-[(1-хидроксициклохексил)метил]-М4-[2-(2пиридинил)етил]-М-|-{ 1 (З)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)(циклопропилметил)-бутандиамид 614 53
9 · · · · · ♦ • · 9 9* . * = Ф 4
8 • 9 9 9 9 9 · N4-11 -х идрокси циклохептил) метил] -N4- (2пиридинилметил)-М1-{ 1 (З)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)(циклопропилметил)-бутандиамид, 6V 65
9 Ν4-(Α)-(2-χπΑροκθΗ-2-φθΗΗΛθΤΗΛ)-Νι -[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Я)-циклопропилметил)бутандиамид, 517 72
10 М4-(Н,8)-(2-хидрокси-2-фенилетил)-М-|-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Я)-циклопропилметил)бутандиамид, 517 74
11 Ν4-6θΗ3ΗΛ-Ν4-(Α)-(2-ΧΗΛροκοπ-2-φθΗΗΛθΤΗΛ)-Νν [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси5-метилхексил]-2(Я)-циклопропилметил)бутандиамид, 607 110
12 Ν4-6θη3ηλ-Ν4- (R, S) - (2-хи дрокси-2-фенилетил) N1 -[ 1 (S) - (ци клохексилметил) -2(R), 3(S) дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-циклопропилметил)-бутандиамид, 607 71
13 N4-(R) -[ 1 -(хидроксиметил)-2-фенилетил)-М-| - [1 (8)-(циклохексилметил)-2(Я), 3(S)дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-циклопропилметил)-бутандиамид, 531 89
14 М4-(8)-[1-(хидроксиметил)-2-фенилетил)]-М1[1(8)-(циклохексилметил)>2(Я), 3(S)дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-циклопропилметил)-бутандиамид, 531 79
• · · · · · · · · *» < ·' » * · : .· : 1 ‘ .:
• » · · ί *«»·«· * .
15 • · · · · · · N4-1 (1 -хидроксициклохексил)метил]-М4-(1 Нимидазол-2-илметил)-М-|-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(П), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(Н)-циклопропилметил)-бутандиамид, • · · · · 589 80
16 М4-(циклопропилметил)-М4>{(1-хидроксициклохексил) метил] -N ·( -{1 (S) -(циклохексилметил)-2(Н), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-(циклопропилметил)-бутандиамид, 563 89
17 Ν4Ί (1-хидроксициклохексил)метил]-М1-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(П),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-циклопропилметил)бутандиамид, 509 94
18 N4-! 2(8)*хидрокси-1 (8)-(хидроксиметил)-2фенилетил]-М1-{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(R) ,3(8)-дихидрокси-5-метилхексил] -2(R)циклопропилметил)-бутандиамид, 547 95
19 N4! (1-хидрокси-4-оксоциклохексил)метил]-М4(2-пиридинилметил)-М-| { 1 (8)-(циклохексилметил)-2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(Р)-циклопропилметил)-бутандиамид, 614 100
20 N4-(R) и М4-(8)-(2-циклохексил-2-хидроксиетил)Nf [ 1 (S)-(uHKAOxeKCHAMeTHA)-2(R),3(S) дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-циклопропилметил)-бутандиамид, 523, 523 115, 150
21 Ν4-6θΗ3ΗΛ-Ν4-(2-ΧΜΛροκθΜ-2-ΜθτπΛπροππΛ)-Νι[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2^),3(8)-дихидрокси5-метилхексил]-2(Н)-циклопропилметил)бутандиамид, 559 130
22 М4-{2(Р,8)-хидрокси-2-(2-пиридинил)етил]-М1[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р) ,3(8)-дихидрокси5-метилхексил]-2(Р)-(циклопропилметил)бутандиамид, 518 170
«····· ··« 9
23 • · · ♦ · · · Щ-{(1-хидроксициклохексил)метил]-М4-{2(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-[ 1 (в)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(А)-циклопропилметил)бутандиамид, • · · · · 594 16
24 N44 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-[2(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-[ 1 (в)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(Р)-(1Н-имидазол-4-илметил)бутандиамид, 620 1.8
25 М4-(циклохексилметид)^4-[(1-хидроксициклохексил) метил]-N1 -{1 (в)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)циклопропилметил)-бутандиамид, 605 79
26 N4-I (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-(3пиридинилметил)-М-|-[ 1 (З)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)циклопропилметил)-бутандиамид, 600 26
27 Ν4-6θη3ηλ-Ν4-[ (1-хидроксициклохексил) метил]N1 -[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2^), 3(S) дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид, 642 15
26 Щ-бензил-Щ! (1-хидроксициклохексил)метил]NH1 (8)-(циклохексилметил)-2(А) ,3(S)дихидрокси-5-метилхексил] -2 (R) - (1 Н-имидазол4-лилметил)-бутандиамид, 625 53
29 N44 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-(4пиридинилметил)-М-|-[ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилметил)-бутандиамид, 600 31
• · · ·
30 • · · · · · · N4-1 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-метил- N1-[1(S)-(UMKAOxeKCMAMeTHA)-2(R),3(S)дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(4-тиазолилметил) -бутандиамид, • · · · · 566 12
31 М4-(циклохексилметил)-М4-(2-хидроксиетил)-М1[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(Б)-дихидрокси5-метилхексил]-2(Н)-(циклопропилметил)бутандиамид, 537 100
32 М4-(циклохексилметил)-М4-(2-хидрокси-2метилпропил)-М^ 1 (З)-(ииклохексилметил)2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)(циклопропилметил)-бутандиамид, 565 46
33 N4-] (1-хидроксициклохексил) метил]-N4-1 (3,4метилендиоксифенил)метил] -N1 - [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н) ,3(8)-дихидрокси5-метилхексил]-2(8)-(4-тиазолилметил)бутандиамид, 686 11
34 N44 (1 -хидроксициклохексил)метил] -N4-12(диметиламино)-2-оксоетил]-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(8),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(8)-(4-тиазолилметил)бутандиамид, 637 1.6
35 N44 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-метил- М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-(1Н-имидазол4-илметил)-бутандиамид, 549 67
36 М4-(циклохексилметил)-И4-(2-хидрокси-2ΜβτπΛπροπΗΛ)-Νι -{1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(8)-(4тиазолилметил)-бутандиамид, 608 7.1
• ·
37 • · · · · · · Ν4Ί (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-(2хидроксиетил)-М 1 [ 1 (в)-(циклохексилметил)2(В),3(в)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4тиазолилметил)-бутандиамид, • · · · · 596 16
38 N4-1 (1 -хидроксициклохексил) метил] -N4-12(диметиламино)-2-оксоетил]-М-|41 (S)(циклохексилметил)-2(в)-хидрокси-2-(1|5|5триметил-2-оксопиролидин-3(8)-ил)етил]-2(В)(циклопропилметил)-бутандиамид, 633 15
39 Ν4-(ιιηκλοχθκ<ϊπλμθ™λ)-Ν4-[2(Ρ или S)(хидроксипропил)]-М-|-{1(8)-(циклохексилметил)2(В),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-(4тиазолилметил)-бутандиамид, [rf = 0.12, ТСХ: SiO2 (EtOAc)] 594 8.7
40 Ν4-(ι4ηκλοχθκοηλμθτηλ)-Ν4-{2(8 или R)хидроксипропил]-М-|-{ 1 (З)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4тиазолилметил)-бутандиамид[гТ« 0.19; ТСХ: SiO2 (EtOAc) 594 11
41 Щ-(циклохексилметил)-М4-(2-хидрокси-2ΜθτπΛπροππΛ)-Νι [1 (в)-(циклохексилметил)-2(П), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)-[(2-амино4-тиазолил)метил]-бутандиамид 623 9
42 Щ-^-циклохексил-г^, 8)-хидроксиетил]-М4-[2(диметиламино)-2-оксоетил]-МН 1 (S)(циклохексилметил)-2(В), 3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(В)-(4-тиазолилметил)бутандиамид, 651 16
• · · · · · • 99
43 • · · · · · · М4-(Циклохексидметил)-Н4-(2-хидрокси-2метилпропил)-М^1 (в)-(циклохексилметил)2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(1Нимидазол-4-илметил)-бутандиамид, • · · · · 591 14
44 N4-! 2-(диметиламино)-2-оксоетил]-Щ·! 2(R или 8)-хидрокси-2-фенилетил)-М1-{1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид, 645 10
45 М4-[2-циклохексил-1 (Р)-(хидроксиметил)етил]N1 -{1 (S)-(UHKAOxeKCHAMeTHA)-2(R),3(S)дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(4-тиазолилетил)-бутандиамид, 580 37
46 N4-12-(диметилам ино) -2-оксоетил] - N44 (1 хидрокси-циклохвксил)-метил)-1Ч1-[ 1 (S)-(uhkaoхексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, 652 1.3
47 Ν4-(ΐ4ΗΚΛθΠθΗΤΗΛΜθτπΛ)-Ν4-(2-χπΛροκοπ-2ΜθτπΛπροππΛ)-Νι-[ 1 (З)-(циклохексилметил)2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-{(2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, 609 7
48 М4-(циклохептилметил)-М4-(2-хидрокси-2ΜθτπΛπροππΛ)-Ν·| { 1 (8)-(циклохексилметил)2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-{(2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, 637 5
49 N4-1 (1-хидроксициклохексил) метил]-N4-{2{мθτил[2-(2-πиpидинил)θτил]aминo}2-οκοοθτηλ}-Νι { 1 (8)-(циклохексилметил)2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(И)-[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид) 743 2
‘: ’
50 ..... ,. ,. — .. ,.., -t,—— Щ-(циклопентилметил)-М4-(2-хидрокси-2метилпропил)-!^ -[ 1 (БНииклохексилметил)2(Н),3(в)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-(4тиазолилметил)-бутандиамид, 594 13
51 М4-(циклохептилметил)-М4-(2-хидрокси-2метилпропил)-М-|-{1(8)-(циклохексилметил)2(А),3(в)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-(4тиазолилметил)-бутандиамид, 622 5
52 N4! (1 -хидрокси циклохексил) метил] -Ν4-[ 2(диметиламино)-2-оксоетил]-М-|-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5метилхексил]-2(А)-(3-пиридинилметил)бутандиамид 631 33
53 И4-[(1-хидроксициклохептил)метил]-М4-{2- (диметиламино)-2-оксоетил]-М1-{ 1 (S)-(uhkaoхексилметил)-2(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(Я)-{(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, 666 2
54 Ν4-6θΗ3ΗΛ-Ν4-(2-ΧΗΛροκοπ-2-ΜθΤΗΛπροπΗΛ)-Νι- [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси5-метилхексил]-2(Н)-[ (2-амино-4- тиазолил) метил] -бутандиамид, 617 26
55 М4-(2-фуранилметил)-М4-(2-хидрокси-2ΜθτπΛπροππΛ)-Νι ·{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)-[(2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, 607 21
56 Ν4ί (1-хидроксициклооктил)метил]-М4-[2(диметиламино)-2-оксоетил]-М1-{ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-{(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид, 680 1
• · • · · ·
5» : .· :
57 N4-! (2-метилфенил)метил]-М4-(2-хидрокси-2μθτηλπροπηα)-Νι·{ 1 (в)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(В)-{(2амино-4-тиазол ил) метил] -бутандиамид, 631 37
58 М-(2-етилбутил)-М4-(2-хидрокси-2ΜθτπΛπροππΛ)-Ν1·{ 1 (З)-(циклохексилметил)2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-Ц2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, 611 15
59 N44 (1-хидроксициклохептил)метил]-М4-{метил[2-(2-пиридинил)етил]амино}-2-оксо-етил}-М1[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси5-метилхексил]-2(Р)-[ (2-амино-4тиазолил) метил] -бутандиамид, 757 1.5
60 М4-(циклохексилметил)-М4-(2-оксопропил)-М1[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси5-метилхексил] -2 (R) - (4-тиазолилметил) бутандиамид, 592 2
61 Щ-(циклохексилметил)-Щ-(3-метил-2оксобутил)-М1-( 1 (8)-(циклохексилметил)2(R),3(S)-flHxnflpoKCM-5-MeTMAxeKCMA]-2(R)-(4тиазолилметил)-бутандиамид, 620 9
62 Ν4-((1-μθτοκοηι4Ηκλοχθκομλ)μθτηλ]-Ν4-{2{метил-{2-(2-пиридинил)етил]амино}2-οκοοθτμλ}-Ν·|-[ 1(8)-(циклохексилметил)-2(Н), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-[(2-амино4-тиазолил)метил]-бутандиамид и 757 2
63 Ν4-(αΗΚΛ0ΧθΚ0ΗΛΜθτπΛ)-Ν4-(3-ΜθτπΛ-2оксобутил)-М1-[ 1 (8)-(циклохексилметил)2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-((2амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид, 635 5
• · · · • е · * » « « ·· ·· · · · ·····
Други съединения с формула (1) включват:
%
N4-! (1-хидроксициклохексил)метил-М4-(2-хидрокси-2-метилпропил)-М1(1(8)-(циклохексилметил)-2(П), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(К)-(4тиазолилметил)-бутандиамид
М4-(циклохептилметил)-М4-(2-оксопропил)-1М1-[1(8)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(4-тиазолилметил)бутандиамид
N442- (диметиламино)-2-оксоетил] -N44 (1 -метоксициклохексил)метил] NH1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)[(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид
М4-(циклохексилметил)-М4-[2(Р или8)-хидрокси-3-метилбутил]NH1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)(4-тиазолилметил)-бутандиамид
Ν4-(ιιπκΛθχβκθΗΛΜθΤΗΛ)-Ν4·[2(Ρ или8)-хидрокси-2-фенилетил]МН1(8)-(циклохексилметил)-2(Р), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)(4-тиазолилметил)-бутандиамид
N44 (1 -хидроксициклохексил) метил] -N44 2-(диметиламино)-2-оксоетил] М1-{1(8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-3-циклопропилпропил]-2(8)(2-тиазолилметил)-бутандиамид
N44 (1-метоксициклохексил)метил]-М4-{2-{метил-{2-(2пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил}-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(8)хидрокси-3-циклопропилпропил]-2(Р)4(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид
М4-{(1-хидроксициклохексил)метил]-М4-(2-морфолино-2-оксоетил)-М1[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р)-хидрокси-3-(1-метилетокси)-3оксопропил]-2(Р)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид : . : . ......' • · > - * <,.**.* • · « » » «.
• · · · · · · fc . «
N4-1 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-{2-{метил-{ 2-(2пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил}-М1-[1(8)-(циклохексилметил)-2(А)хидрокси-3-(1-матилетокси)-3-оксопропил]-2(8)-(2-тиазолилматил)бутандиамид и
Ν4-(2-ΜθτοκοΜ-2-ΜθτπΛπροπΗΛ)-Ν4-(ΐ4ΗΚΛθχθκοΜΛΜβτπΛ)-Νι-{ 1 (S)(циклохаксилметил)-2(Я), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-[ (2амино-4-тиазолид)метил]-бутандиамид

Claims (9)

  1. (1) асиметричният въглероден атом, свързан с R-ц е с (З)-конфигурация, “ « · ® » * · * · * ; » t¢.;
    * д· · * » *.
    * Q - · · · · · ··· « « (2) когато Z е нисоГалкил, нисш циклоалкил, (нисш циклоалкил)метил или радикал с формула (2), както е дефинирана по-горе, тогава асиметричният въглероден атом, свързан с хидроксилна група в радикала NHCH(Rii)CH(OH) е с (З)-конфигурация,
    1. Съединение с формула (1):
    A-N(Ri)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (1) в която А е кислород-съдържащ радикал, подбран от групата, съставена от:
    (а) НО - CH(R3)CH2, в която R3 е водород, нисш алкил, нисш циклоалкил, фенил, бензил или незаместен, монозаместен или дизаместен пет- или шестатомен хетероциклен пръстен, (по нататък обозначаван като Het), съдържащ един или два хетероатома, подбрани от групата N, 0 или S, където всеки заместител е независимо подбран от групата, състояща се от нисш алкил, нисш алкокси, халоген, хидрокси, амино и нисш алкиламино;
    (б) НО - CH2CH(R4), където R4 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)-(нисш алкил), фенил(нисш)алкил или а-хидроксифенилметил;
    (в) НО - CR5(R6)CH2, в която всеки Rg и Rg е нисш алкил; или R5 и Rg, заедно с въглеродния атом, към който те са свързани, образуват 1,1-(нисш циклоалкандиил), 1,1-(4-хидроксициклохександиил) или 1,1-(4-оксоциклохександиил);
    (г) (нисш aAKOKcn)CR5A(RgA)CH2, където всеки R5A и RgA е нисш алкил или R5A и Й6А образуват заедно с въглеродния атом с който са свързани 1,1-(нисш циклоалкандиил);
    (д) (нисш алкил)С(О)СН2',
    Rf е водород; кислородсъдържащ радикал (а), (б) или (в), както са дефинирани по-горе; НО - Alk-| - СН2СН2, където Alkt е двувалентен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома; (1-8С)алкил; нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, фенил, 2-(нисш алкил)фенил, 2-(нисш алкокси)фенил, 2-халофенил, 4-(нисш алкил)фенил, 4-(нисш алкокси)фенил, 4-халофенил, (3,4метилендиокси)фенил, 1-нафтил, 2-нафтил или Het, където Het дефиниран погоре или R7RgNC(O)CH2, където:
    ·· · ·· ··· (а) R7 е водород или нисш алкил и Rg е водород, нисш алкил или нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, фенил или Het, съдето Het е дефиниран погоре;
    (б) R7 е нисш алкил и Rg е RgRjgN - Alkg, където Rg и R-|q са независимо един от друг водород или нисш алкил, a Alk2 θ двувалентен алкилов радикал, получен чрез отнемането на два водородни атома, всеки от тях от различен въглероден атом, с неразклонена или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от два до шест въглеродни атома или (в) R7 е нисш алкил и Rg е QC(0)(CH2)m> където Q е пиперидино, морфолино, тиоморфорфолино, пиперазино или 4-(нисш алкил)-1-пиперазинил, a m е цяло число 1 или 2 или (г) R7 и Rg образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино или 4-(нисш алкил)-1-пиперазинил;
    R2 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил или Het - СН2, където Het е дефини ран по-горе и
    В е аналог на преходното състояние с формула NHCH(Rii)CH(OH) - Z, където Rf1 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил, бензил, [4-(нисш алкил)фенил]метил, [4-(нисш алкокси)фенил]метил или (4-халофенил)метил и Z е нисш алкил, нисш циклоалкил, (нисш циклоалкил)метил, C(O)ORi2> където R12 е нисш алкил, радикал с формула (2):
  2. 2-(2-пиридинил)етил, 2-(диметиламино)-2-оксоетил, 2-{метил[2-(3-пиридинил)етил]амино}-2-оксоетил;
    Rg е пропил, циклопропилметил, 1Н-имидазол-4-илметил, (1-метил-1Нимидазол-4-ил) метил, 2-тиенилметил, 2-оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2-метил-4-тиазолил)метил или (2-амино-4тиазолил)метил и
    В е [1(в)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-4-метилпентил]-амино, [1(S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)] амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(Н)-хидрокси-3-(1 -метилетокси)-3-оксопрпил]амино или [ 1 (S)(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин-3(8)-ил)етил]амино или терапевтично приемливата им киселинна адитивна сол.
    2. Съединение, както заявеното в Претенция 1, в което А е кислородсъдържащ радикал, подбран от групата, съставена от:
    (а) НО - CH(R3)CH2, в която R3 е водород, нисш алкил, нисш циклоалкил, фенил, бензил или Het, като Het е дефиниран в претенция 1;
    (2) в която Rf3 е нисш алкил, a R14 и R15 са поотделно водород или нисш алкил, [(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]метил или CH(OH)Rig, където Rig е нисш алкил или нисш циклоалкил, с предпоставките, че:
  3. 3. Съединение, както заявеното в претенция 2, в което А е 2хидроксиетил, (R)- или (в)-2-хидроксипропил, (R)- или (8)-2-циклохексил-2хидроксиетил, (R)- или (Р,8)-2-хидрокси-2-фенилетил, (R)- или (S)-2-uhkaoхексил-1-(хидроксиметил)етил, (R)- или (8)-(1-хидроксиметил)-2-фенилетил, (18,1В)-2-хидрокси-1-(хидроксиметил)-2-фенилетил, 2-хидрокси-2-(2-пиридинил)етил;
    • · · · • ·
    HO - CRs(Rq)CH2> където R5 и Rg са поотделно нисш алкил или R5 и Rg заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 1,1-циклопентандиил, 1,1циклохександиил, 1,1-циклохептандиил, 1,1-циклооктандиил, 1,1-(4-оксо-циклохександиил) или 1,1-(4-хидроксициклохександиил); (нисш алкокси)СЯ5а(Й6А)СН2> където всеки от R5A и Ядд е нисш алкил или R5A и Rqa, заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 1,1-циклопентандиил, 1,1циклохександиил, 1,1-циклохептандиил или 1,1-циклооктандиил; 2-оксопропил, 2-оксобутил или З-метил-2-оксобутил; R-| е водород; НО - СН(Яз)СН2, където R3 е водород или нисш алкил; HO-CR5(Rq)CH2, където R5 и Rg заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват 1,1-циклохександиил или 1,1-циклохептандии; 3-хидроксипропил; метил; етил; пропил; 2-метилпропил; 2етилбутил; 1-пропилбутил; 2-пропилпентил; циклопропилметил; циклопентилметил; циклохексилметил; циклохептилметил; циклооктилметил; бензил; 2фенилетил; З-фенилпропил; [(3,4-метилендиокси)фенил]метил; 1-нафтилметил; 2-пиролилметил; 1Н-имидазол-2-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил; 2-фуранилметил; (2-метилфенил)метил; 2-тиенилметил; 2-оксазолилметил; 2-тиазолилметил; 4-тиазолилметил; (2-амино-4-тиазолил)метил; (4-амино-2-тиазолил)метил; 2-пиридинилметил; З-пиридинилметил; 4-пиридинилметил; 2-пиридинилетил или R7RgNC(O)CH2, където R7 е метил или етил, a Rq е метил, етил, 2(диметиламино)етил, 2-(диетиламино)-етил или Het-(CH2)n> където Het е 2пиролил, 2-фуранил, 2-тиенил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 2-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, морфолино, 4-метил-1-пиперазинил или 2-пиримидил, а η е цяло число 1 или 2; или R7 е метил и Rq е З-морфолино-З-оксопропил или 3-(4-метил-1-пиперазинил)-3-оксопропил или R7 и Rg, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват пиролидино, пиперидино, морфолино или 4-метил-1-пиперазинил; R2 е пропил, 2-метилпропил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, (1-метил-1Н-имидазол4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2-оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2-тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2-метил-4-тиазолил)метил, (2-амино-4-тиазолил)• · · · • · метил, [2-(метиламино)-4-тиазолил]метил или 3-пиридинилметил и В е [ 1 (S)-(2метилпропил)-2(8)-хидрокси-5-метилхексил]амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-5-метилхексил]амино, {1 (S) -{(4-метоксифенил)метил]-2(8)хидрокси-5-метилхексил}амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-4метилпентил] амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-(3-циклопропилпропил)]-амино, [1(8)-(2-метилпропил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]амино, [ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]амино, {1(8)-[(4-метоксифенил)метил]-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил}амино, [1(8)-(2-метилпропил)-2(П),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [1(8)-(циклохексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, [ 1 (8)-(фенилметил)-2(П) ,3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)]амино, {1 (S)[(4-метоксифенилметил]-2(А),3(8)-дихидрокси-(3-циклопропилпропил)}амино, [1(8)-(циклохексилметил)-2(Н)-хидрокси-3-(1-метилетокси)-3-оксопропил]амино, (1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин-3(8)-ил)етил] амино или {1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р)-хидрокси-3-{ (1метил-1Н-тетразол-5-ил)тио]пропил}амино или фармацевтично приемливата им киселинна адитивна сол.
    (3) когато Z е C(O)OR-|2- където R-J2 ® нисш алкил или когато Z е [(1-метил-1Нтетразол-5-ил)тио]метил, тогава асиметричният въглероден атом, свързан с хидроксилната група в радикала NHCH(Rn)CH(OH) е с ^-конфигурация,
  4. 4. Съединение, както заявеното в претенция 3, в което А е 2хидроксиетил, (R)- или (8)-2-хидроксипропил, (R)- или (8)-2-циклохексил-2хидроксиетил, (А)-2-хидрокси-2-фенилетил, (8)-1-(хидроксиметил)-2-фенилетил, (18,28)-2-хидрокси-1-(хидроксиметил)-2-фенилетил, 2-хидрокси-2-метилпропил, (1-хидроксициклохексил)метил, (1-хидроксициклохептил)метил, (1-хидроксициклооктил) метил, (1-метоксициклопентил)метил, (1-метоксициклохексил)метил, (1-метоксициклохептил)метил или (1-метоксициклооктил)метил;
    Ri е водород, метил, етил, пропил, 2-метилпропил, 2-етилбутил, 1-пропилбутил, 2-пропилпентил, 2-хидроксиетил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, циклохептилметил, циклооктилметил, бензил, [(3,4метилендиокси)фенил]метил, 1Н-имидазол-2-илметил, 2-фуранилметил, (2метилфенил)метил, 2-пиридинилметил, З-пиридинилметил, 4-пиридинилметил, • · · ·
    -4 - ·· ·· · ·· ···
    Rf е водород; кислородсъдържащ радикал (а), (б) или (в), както са дефинирани по-горе; НО-АИ^-СНгСНг, където Alki е дефиниран в Претенция 1; (1-8С)алкил; нисш алкил монозаместен с нисш циклоалкил, фенил, 2-метилфенил, 4метилфенил, 4-метоксифенил, 4-хлорофенил, 4-флуорофенил, (3,4-метилендиокси)фенил, 1-нафтил, 2-нафтил или Het, където Het дефиниран в претенция 1; или R7R3NC(O)CH2, където:
    (а) R7 е нисш алкил и Rg е нисш алкил или нисш алкил монозаместен с фенил или Het, съдето Het е дефиниран по-горе или| (б) R7 е нисш алкил и Rg е RgRiQN-Alk2, където Rg и R10 са независимо един от друг нисш алкил, a Alk2 е дефиниран в претенция 1; или (в) R7 е нисш алкил и Rg е 2-морфолино-2-оксоетил, З-морфорфолино-Зоксопропил или 3-(4-метил-1-пиперазинил-3-оксопропил, или (г) R7 и Rg образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, пиролидино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино или 4-(нисш алкил)-1-пиперазинил;
    R2 е нисш алкил, (нисш циклоалкил)метил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Нимидазол-4-илметил, (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил, 2-тиенилметил, 2оксазолилметил, 4-оксазолилметил, 2-тиазолилметил, 4-тиазолилметил, (2метил-4-тиазолил) метил, (2-амино-4-тиазолил)метил, [2-(метиаламино)-4тиазолил]-метил, 2-пиридинилметил или З-пиридинилметил и
    В е дефиниран в претенция 1, с предпоставката, че когато А е кислородсъдържащия радикал (нисш алкил)СВ5А(Р6А)СН2, в който R6A и R6A са дефинирани в тази претенция, тогава R1 е R7R8NC(O)CH2, съдето R7 и R8 са както дефинираните в тази претенция или терапевтично приемливата им киселинна адитивна сол.
    (4) когато Z е CH(OH)Rig, където R^g е нисш алкил или нисш циклоалкил, асиметричният въглероден атом, свързан с хидроксилните групи в NHCH(Rii)CH(OH) и в Z-радикалите е съответно с (R)- и с (S)-конфигурация и
  5. 5. Съединение, както заявеното в претенция 1, подбрано от групата, съставена от:
    Ν4-6θη3πλ-Ν4-[ (1-хидроксициклохексил)метил]-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(циклопропилметил)-бутандиамид,
    М4-бензил-М4-{(1-хидроксициклохексил)метил]-М1-{1(8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-пропил-бутандиамид,
    N44 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-[(4,5-метилендиоксифенил)метил]-М1[1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилметил)-бутандиамид,
    М4-[(1-хидроксициклохексил)метил]-М4-2-пиридинилметил-М1-[1(8)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилметил)-бутандиамид,
    N4-1 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-2-хидроксиетил-М1-{1(8)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилметил)-бутандиамид, • · • · · ·
    Мд-[(1-хидроксициклохексил)метил]-М4-метил-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)2(А)13(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(циклопропилм©тил)-бутандиамид,
    N4I (1-хидроксициклохексил)метил]-Н412-(2-пиридинил)етил]-М-|-[1(8)(циклохексилметил)-2(Н),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)(циклопропилметил)-бутандиамид,
    N4-11 -хидроксициклохептил)метил]-Н4-(2-пиридинилметил)-М1 -[ 1 (S)· (циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилметил)-бутандиамид,
    М4-(А)-(2-хидрокси-2-фенилетил)-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(А)13(8)дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-циклопропилметил)-бутандиамид,
    М4-(Р,8)-(2-хидрокси-2-фенилетил)-М1-{1(8)-(циклохексилметил)-2(П),3(8)дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-циклопропилметил)-бутандиамид,
    М4-бензил-Н4-(В)-(2-хидрокси-2-фенилетил)-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-циклопропилметил)-бутандиамид1
    Щ-бензил-^-^.ЗНг-хидрокси-г-фенилетил)-^-[ 1 (8)-(циклохексилметил)2(R), 3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-циклопропилметил)-бутандиамид,
    М4-(Я)-[1-(хидроксиметил)-2-фенилетил)-М1-[1(8)-(циклохвксиАметил)-2(А)1 3(S)дихидрокси-5-метилхексил]-2(Я)-циклопропилметид)-бутандиамид,
    Н4-(3)-{1-(хидроксиметил)-2-фенилетил)-М1-{1(8)-(циклохексилм1етиА)-2(Я)1 3(S)дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-циклопропилметил)-бутандиамид,
    N44 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-(1Н-имидазол-2-илметил)-Н1-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)циклопропилметил)-бутандиамид,
    М4-(циклопропилметил)-М4-[(1-хидроксициклохексил)метил]
    -М-|11(8)-(циююхексилметил)-2(Я),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)циклопропилметил)-бутандиамид, « · · · · »
    N4I (1-хидроксициклохексил)метил]-М-|-{1(8)-(циклохвксилметил)-2(А)13(8)дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-циклопропилметил)-бутандиамид,
    М4-[2(8)-хидрокси-1(8)-(хидроксиметил)-2-фенилетил]-М1-[1(8)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(П)циклопропилметид)-бутандиамид,
    N4-! (1-хидрокси-4-оксоциклохексил)метил]-М4-(2-пиридинилметил)-М1-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)циклопропилметил)-бутандиамид,
    N4-(R) и М4-(8)-(2-циклохексил-2-хидроксиетид)-М1-[1(8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхвксил]-2(А)-циклопропилметил)-бутандиамид,
    И4-бензил-М4-(2-хидрокси-2-метилпропил)-М1{1(8)-(циклох0ксилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-циклопропилметил)-бутандиамид|
    М4-[2(А18)-хидрокси-2-(2-пиридинил)етил]-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-циклопропилметил)-бутандиамид,
    Щ-{ (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1(1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)циклопропиАметил)-бутандиамид,
    N4-1 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1[1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(1Нимидазол-4-илметил)-бутандиамид,
    Ν4-(14Ηκλοχθκοπαμθτπλ)-Ν4-[ (1-хидроксициклохексил)метил]-М1-{1(8)(циклохексилметил)-2(А) ,3(8)-дихидрокси-5-метилхексил] -2(R)циклопропилметил)-бутандиамид,
    N4-1 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-(3-пиридинидметил)-М-|-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)циклопропилметил)-бутандиамид, • · · · • ·
    Ν4-6θη3μλ-Ν4-{ (1-хидррксициклохекс/л)Аетил]-М-|-{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид,
    Ν4-6θη3μλ-Ν4-{ (1-хидроксициклохексил)метил]-М-|-[ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(1Н-имидазол-4-лилметил)бутандиамид,
    N4-1 (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-(4-пиридинилметил)-Ь1-|-(1(8)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилмвтил)-бутандиамид,
    N4-1 (1-хидроксициклохексил)метил1-М4-метил-М-|-[ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид,
    М4-(циклохексилметил)-М4-(2-хидроксиетил)-М1-[1(8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(циклопропилметил)-бутандиамид,
    Ν4-(ΐ4πκΛθχθκοπΛΜθΤΗΛ)-Ν4-(2-ΧΜΛροκοΜ-2-ΜθΤΜΛπροππΛ)-Νι-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)(циклопропилметил)-бутандиамид,
    Щ-{(1-хидроксициклохексил)метил]-М44(3,4-метиАендиоксифенил)метил]-М1[1{8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4тиазолилметил)-бутандиамид,
    Ν4Ι (1-хидроксициклохексил)мвтил]-М4-(2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1[1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4тиазолилметил)-бутандиамид,
    Ν4-{ (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-метил-М1-{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(1Н-имидазол-4-илмвтил)бутандиамид,
    М4-(циклохексилметил)-М4-(2-хидрокси-2-метилпропил)-М1-{1(8)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4тиазолилметил)-бутандиамид, * < · · · · · · β « · · · ·«···· ··« ·
    N4I (1-хидроксициклсц<ексил) метил]-ИХ^^идро^сиеТил)-fifS)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Н)-(4тиазолилметил)-бутандиамид,
    Ν4Ι (1-хидроксициклохексил)метил]-М4-[2-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-хидрокси-2-(1,5,5-триметил-2-оксопиролидин3(8)-ил)етил]-2(А)-(циклопропилметил)-бутандиамид,
    М4-(циклохексилметил)-М4-[2(Я или 8)-(хидроксипропил)]-М1-{ 1 (S)-(uhkaoхексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4-тиазолилметил)бутандиамид,
    Ν4-(ΐ4ΗΚΛθχθκοπΛΜθτπΛ)-Ν4-(2-χπΑροκοΗ-2-ΜθΤΗΛπροπΗΛ)-Νι ·{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино-4тиазолилметил)]-бутандиамид,
    Н4-[2-циклохексил-2(Р или 8)-хидроксиетил)-М4-(2-(диметиламино)-2оксоетил]-М-|-[1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(А)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид,
    Ν4-(απκΛθχθκοΗΛΜθΤΗΛ)-Ν4-(2-ΧΗΛροκοπ-2-ΜθΤΗΛπροπΗΛ)-Νι { 1 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(1Н-имидазол-4илметил)-бутандиамид,
    Ν412-(диметиламино)2-оксоетил] -N4-12(R или 8)-хидрокси-2-фенилетил)-1Ч1 [1(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4тиазолилметил)-бутандиамид,
    М4-[2-циклохексил-1 (А)-(хидроксиметил)етил]-М-|-{ 1 (8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид,
    Щ-[2-(диметиламино)2-оксоетил]-М4-[ (1-хидрокси-циклохексил)-метил)-М-|[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[ (2-амино4-тиазолил)метил]-бутандиамид,
    М4-(циклопентилметил)-М4-(2-хидрокси-2-метилпропил)-М1-[ 1 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-[(2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид, • · · · • · · · · * · « · · « * · · * ♦ · • · · * s «*»··· ·»» ·
    М4-(циклохептилметил)-М4-(2-хидроксЙ^йЬтилгТр0п^л)-М-|‘-{1(5)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)4(2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид,
    М44(1-хидроксициклохексил)метил]-М4-{2-{метил[2-(2-пиридинил)етил]амино}2-оксоетил}-М141(8)-(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(А)4(2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид,
    М4-(циклопентилметил)-М4-(2-хидрокси-2-метилпропил)-М1-{ 1 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4тиазолилметил)-бутандиамид,
    Ν4-(ΐ4ΜΚΛθχθπτΜΛΜθΤΜΛ)-Ν4-(2-χπΛροκθΗ-2-ΜθτπΛπροπΜΛ)-Νι-[1(8)· (циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(4тиазол илметил) -бутанд иам ид,
    N44 (1-хидроксициклохвксил)метил]-М442-(диметиламино)-2-оксоетил]-М-|[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)-(3пиридинилметил)-бутандиамид,
    Щ4(1-хидроксициклохептил)метил]-М442-(диметиламино)-2-оксоетил]-М1[ 1 (8)-(циклохексилметил)-2(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)4 (2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид,
    М4-бензил-М4-(2-хидрокси-2-метилпропил)-М141(8)-(циклохексилметил)2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)4(2-амино-4-тиазолил)метил]бутандиамид,
    М4-(2*фуранилметил)-М4-(2-хидрокси-2-метилпропил)-М-|41 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)4(2-амино-4тиазолил)метил]-бутандиамид,
    N44 (1-хидроксициклооктил)матил]-М442-(диметиламино)-2-оксоетил]-ЬЦ41(8)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)4(2-амино-4тиазолил) метил] -бутандиамид,
    N44 (2-метилфенил)метил]-М4-(2-хидрокси-2-метилпропил)-М141 (S)(циклохексилметил)-2(А),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(А)4(2-амино-4тиазолил)метил] -бутандиамид, • ·
    Ν4-(2-θτπΛ6γτπΛ)-Ν4-(2-ΧΜΛροκοπ-2-Μθΐίί^φόπΗΑ)*Νι-{:ΐ (в)-(циклохексилметил)2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(ЯН (2-амино-4-тиазолил) метил]бутандиамид,
    N4-1 (1-хидроксициклохептил)метил]-М4-{метил[2-(2-пиридинил)етил]амино}-2οκοοθτηλ}-Νι -{1 (8)-(циклохексилметил)-2(Р) ,3(8)-дихидрокси-5-метилхексил] 2 (R) { (2-ами но-4-тиазол ил) метил] -бутанд иам ид,
    Ν4-(ΐ4ΗΚΛθχθκοπΛΜθΤΗΛ)-Ν4-(2-οκοοπροπΗΛ)-Νι-{1(8)-(ΐ4ΗΚΛθΧθκθΜΛΜθΤΗΛ)2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид,
    N4- (циклохексилметил) -N4- (З-метил-2-оксобутил) -Ν1 -[ 1 (S) - (циклохексилметил) 2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-(4-тиазолилметил)-бутандиамид,
    М4-[(1-метиксициклохексил)метил]-М4-{2-{метил(2-(2-пиридинил)етил]амино}2-оксоетил}-М-|-{1(8)-(циклохексилметил)-2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]2(R)-[ (2-амино-4-тиазолил)метил]-бутандиамид и
    Н4-(циклохексилметил)-М4-(3-метил-2-оксобутил)-М-|-{1(8)-(циклохексилметил)2(Р),3(8)-дихидрокси-5-метилхексил]-2(Р)-[(2-амино-(4-тиазолил)метил]бутандиамид,
    (5) въглеродният атом, свързан с R2 е с (Н)-конфигурация, с изключение на случаите, когато R2 е CH2-Het, и Het притежава азотен атом в мястото на свързването и/или притежава серен атом съседен на атома в мястото на свързването на Het с метиленовата група (СН2), тогава, в случай на такова изключение, въглеродният атом, свързан с R2 е с (З)-конфигурация; или терапевтично приемливата киселинна адитивна сол на тези съединения.
  6. 6. фармацевтичен състав, включващ съединение, заявено в някоя от претенциите от 1 до 5, или терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол и фармацевтично приемлив носител.
    (6) НО - CH2CH(R4), където R4 е циклохексиметил, бензил или а-хидроксифенилметил и (в) HO-CR5(Rg)CH2, в която всеки R5 и Rg е нисш алкил или заедно с въглеродния атом, към който те са свързани, образуват 1,1-(нисш циклоалкандиил), 1,1-(4-хидроксициклохександиил) или 1,1-(4-оксоциклохександиил);
    (г) (нисш aAKOKcn)CR5A(RgA)CH2, където всеки R5A и RgA е нисш алкил или R5A и RgA образуват заедно с въглеродния атом с който са свързани 1,1-(нисш циклоалкандиил)и (д) (нисш алкил)С(О)СН2!
    • *
  7. 7. Използуване на съединение, както заявеното в някоя от претенциите от 1 до 5 или терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол за лечение на хипертония при млекопитаещите, свързана с ренин.
  8. 8. Използуване на съединение, както заявеното в някоя от претенциите от 1 до 5 или терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол за лечение на конгестивни сърдечни смущения при млекопитаещи.
  9. 9. Метод за получаване на съединение с формула 1, както заявеното в претенция 1 или терапевтичната му киселинна адитивна сол, характеризиращ се с това, че включва поетапно свързване на съответни фрагменти, в които конкуриращи се активни възли, ако са налице, се защитават (блокират) с подходяща защитна група, като споменатия метод включва:
    (I) свързване на монозащитена дикарбонова киселина с формула (2):
    Wi - С(О) - CH2CH(R2)C(O)OH(2) в която W-| е карбокси-защитена група, a R2 е дефиниран в претенция 1 с амин с формула Н - В, в която В е дефиниран в претенция 1 за получаването на съответната защитена амидо-киселина с формула (3):
    Wf - С(О) - CH2CH(R2)C(O) В(3) в която Wf, R2 и В са както дефинираните в тази претенция, взаимодействие на последното съединение с формула 3 с деблокиращ агент, за да се получи съответната амидо-киселина с формула (4):
    НО - С(О) - CH2CH(R2)C(O) - В(4) в която R2 и В са дефинирани в тази претенция и свързване на последната амидо-киселина с амин с формула ANH(Ri),b която А и R^ са дефинирани в претенция 1;
    и, ако се изисква, елиминиране от междинния продукт на всички защитни групи, за да се получат съответните съединения с формула (1); или (II) свързване на амин с формула ANH(R·)), в която А и R-| са както дефинираните в тази претенция, с монозащитена дикарбонова киселина с формула (5):
    НО - С(О)СН2СНС(О) - W2 (5) в която R2 е както дефинираното в тази претенция, a W2 е карбокси-защитна група, за да се получи съответната защитена амидо-киселина с ормула (6):
    А - N(Ri)C(O)CH2CHC(O) - W2 (6) в която A, R-|, R2 и W2 са както дефинираните в тази претенция;
    взаимодействие на последното съединение с деблокиращ агент за получаването на съответната амидо-киселина с формула (7):
    А N(R-|)C(O)CH2CHC(O) - OH (7) в която A, Ri и R2 са както дефинираните в тази претенция и • « · · · · ·· · · · *··· * ·,. <r « · * * « * ·γ -: · »·» · · s· · « · · »«*··· » * - * • ·Ρ5*«· · · · · · · · · свързване на последната амидо-киселина с амин с формула Н - В, в която В е дефиниран в тази претенция; и, ако е желателно, елиминиране на всички защитни групи от получения продукт, за да се получи съответното съединение с формула (1);
    и ако се изисква, превръщане на съединението с формула (1) в терапевтично приемливата му киселинна адитивна сол.
BG99541A 1992-09-25 1995-04-03 Ренининхибиращи n-(хидроксиетил)-бутандиамидни производни BG99541A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95125092A 1992-09-25 1992-09-25
PCT/CA1993/000379 WO1994007845A1 (en) 1992-09-25 1993-09-15 N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives as renin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG99541A true BG99541A (bg) 1995-12-29

Family

ID=25491483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99541A BG99541A (bg) 1992-09-25 1995-04-03 Ренининхибиращи n-(хидроксиетил)-бутандиамидни производни

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5523315A (bg)
EP (1) EP0589446B1 (bg)
JP (1) JP3490441B2 (bg)
KR (1) KR950703519A (bg)
CN (1) CN1087625A (bg)
AT (1) ATE157646T1 (bg)
AU (1) AU677602B2 (bg)
BG (1) BG99541A (bg)
BR (1) BR9307111A (bg)
CA (1) CA2143301C (bg)
CZ (1) CZ74795A3 (bg)
DE (1) DE69313572T2 (bg)
EE (1) EE03082B1 (bg)
FI (1) FI951397A (bg)
HU (2) HUT70402A (bg)
IL (1) IL107093A (bg)
LT (1) LT3073B (bg)
LV (1) LV10944B (bg)
MX (1) MX9305912A (bg)
NZ (1) NZ255300A (bg)
PL (1) PL174487B1 (bg)
RU (1) RU95113446A (bg)
SK (1) SK37595A3 (bg)
TW (1) TW267153B (bg)
WO (1) WO1994007845A1 (bg)
ZA (1) ZA937080B (bg)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133405A (en) * 1997-07-10 2000-10-17 Hercules Incorporated Polyalkanolamide tackifying resins for creping adhesives
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
CN104510481A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 温州市高德医疗器械有限公司 高血压三项酶抑制剂真空采血管及其制作方法
CN104292123B (zh) * 2014-09-27 2015-12-02 张远强 苯基萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159538A (en) * 1962-05-08 1964-12-01 Kuhlmann Ets Anti-inflammatory therapeutic agent and process
GB975370A (en) * 1962-05-09 1964-11-18 Gordon Owen Shipton A new diamide and pharmaceutical preparations containing it
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5006511A (en) * 1981-10-14 1991-04-09 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in achpa
EP0278158A3 (en) 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4877785A (en) * 1987-10-01 1989-10-31 G. D. Searle & Co. Non-peptidyl beta-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents
US4839357A (en) 1987-10-02 1989-06-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
EP0312283A3 (en) * 1987-10-14 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa
US5001113A (en) 1987-10-14 1991-03-19 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
FI893211A (fi) * 1988-07-01 1990-01-02 Searle & Co Antihypertensiva, n-terminala eteraminodiolamino-syraderivat.
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
FI904441A0 (fi) * 1989-09-12 1990-09-10 Hoechst Ag Aminosyraderivat med reninhaemmande egenskaper, foerfaranden foer deras framstaellning, dessa innehaollande aemnen och deras anvaendning.
EP0438311A3 (en) 1990-01-19 1992-07-01 Merck & Co. Inc. Di- and tripeptide renin inhibitors
US5101073A (en) * 1990-08-27 1992-03-31 Rohm And Haas Company Production of β-hydroxyalkylamides
HUT70432A (en) * 1992-09-25 1995-10-30 Bio Mega Boehringer Ingelheim Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxo-ethyl)butanediamide derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.

Also Published As

Publication number Publication date
BR9307111A (pt) 1999-06-15
ATE157646T1 (de) 1997-09-15
TW267153B (bg) 1996-01-01
NZ255300A (en) 1997-05-26
ZA937080B (en) 1994-10-24
PL308179A1 (en) 1995-07-24
EP0589446A1 (en) 1994-03-30
FI951397A0 (fi) 1995-03-24
JP3490441B2 (ja) 2004-01-26
LV10944B (en) 1996-06-20
CA2143301A1 (en) 1994-04-14
CN1087625A (zh) 1994-06-08
HU211531A9 (en) 1995-11-28
US5523315A (en) 1996-06-04
DE69313572D1 (de) 1997-10-09
WO1994007845A1 (en) 1994-04-14
HUT70402A (en) 1995-10-30
SK37595A3 (en) 1995-07-11
PL174487B1 (pl) 1998-08-31
IL107093A (en) 1997-09-30
US5554634A (en) 1996-09-10
KR950703519A (ko) 1995-09-20
DE69313572T2 (de) 1998-01-08
US5565476A (en) 1996-10-15
IL107093A0 (en) 1993-12-28
CZ74795A3 (en) 1995-10-18
JPH08501566A (ja) 1996-02-20
EE03082B1 (et) 1998-04-15
LTIP1093A (en) 1994-05-15
EP0589446B1 (en) 1997-09-03
LT3073B (en) 1994-11-25
HU9500872D0 (en) 1995-05-29
MX9305912A (es) 1994-05-31
LV10944A (lv) 1995-12-20
CA2143301C (en) 1998-04-21
AU4940293A (en) 1994-04-26
AU677602B2 (en) 1997-05-01
FI951397A (fi) 1995-03-24
RU95113446A (ru) 1997-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101634656B1 (ko) 피롤리딘 유도체
SK48499A3 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
EA008166B1 (ru) Производные азобициклооктанов и нонанов, обладающие активностью в ингибировании dpp-iv
JP2006517234A (ja) バニロイド受容体リガンドおよび治療におけるこれらのリガンドの使用
SK282339B6 (sk) Étery izosterov substrátu aspartát-proteázy, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú
WO1992017176A1 (en) Retroviral protease inhibiting compounds
US5693619A (en) Method of using renin inhibiting N-(2-amino-2-oxoethyl) butanediamide derivatives
US5523315A (en) N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives
EP0928793A1 (en) Thiazole derivatives
US6001855A (en) Thiazole derivatives