JPH0242048A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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JPH0242048A
JPH0242048A JP1149265A JP14926589A JPH0242048A JP H0242048 A JPH0242048 A JP H0242048A JP 1149265 A JP1149265 A JP 1149265A JP 14926589 A JP14926589 A JP 14926589A JP H0242048 A JPH0242048 A JP H0242048A
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Joseph Armstrong Martin
ジヨセフ・アームストロング・マーテイン
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サリイ・レツドシヨー
Gareth J Thomas
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はアミノ酸誘導体に関する。 本発明を要約すれば、ウィルス源の蛋白酵素を阻害し、
そしてウィルス感染の処置または予防に対する薬剤とし
て使用し得る一般式 式中、ｎはＯまたはｌを表わし、Ｒ１はアルコキシカル
ボニル、アラルコキシカルボニル、アルカメイル、シク
ロアルキルカルボニル、アラルカノイル、アロイル、ヘ
テロシクリＪしカルボニル、アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニル、モノアラルキルカルバモイル、シンナ
モイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカ
ノイルを表わし、そしてＲ２は水素を表わすか、或いは
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒にな
って、式 Ｏ の環式イミド基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは共に芳香
族系を表わし、ＲＸはアルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シアノア
ルキル、アルキルスルフィニルアルキル たはアルコキシカルボニルアルキルを表わすが、ｎが０
を表わす場合、またＲ３はアルキルチオアルキルを表わ
すことができ、或いはｎが１を表わす場合、またＲ３は
アルキルスルホニルアルキルを表わすことができ，Ｒ４
はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アリールまたはアラルキルを表わし，Ｒ６は水素を表
わし、そしてＲ６はヒドロキシを表わすが、またはＲ６
及びＲ８は共にオキソを表わし；Ｒ７及びＲ８は共にト
リメチレンまたはテトラメチレン基を表わし、数基は随
時ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノまたはアシ
ルアミノで置換されていてもよいか、数基の１個の一Ｃ
Ｈ２−基はーＮＨ−　　−Ｎ（アルコキシカルボニル）
−−Ｎ（アシル）−またはーＳ−にとって代わっていて
もよいか、或いは融合したシクロアルキル、芳香族また
はヘテロ芳香族環をもち：そしてＲ９はアルコキシカル
ボニルアルキルカルバモイル、モノアラルキルカルバモ
イル、モノアリールカルバモイルまたは式の基を表わし
；ここで、Ｒ１０及びＲ１１は各々アルキルを表わす、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩並びに
一般に公知の方法による該化合物の製造方法である。 本発明によって提供されるアミノ酸誘導体は一般式 式中、ｎはＯまたはｌを表わし，Ｒ１はアルコキシカル
ボニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、シク
ロアルキルカルボニルルカッイル、アロイル、ヘテロシ
クリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスル
ホニル、モノアラルキルカルバモイル、シンナモイルま
たはａ−アラルコキシカルボニルアミノアルカノイル すか、或いはＲ１及びＲ２は、これらが結合した窒素原
子と一緒になって、式 の環式イミド基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは共に芳香
族系を表わし，Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シアノア
ルキル、アルキルスルフィニルアルキル たはアルコキシカルボニルアルキル ｎがＯを表わす場合、またＲ３はアルキルチオアルキル
を表わすことができ、或いはｎが１を表わす場合、また
Ｒ３はアルキルスルホニルアルキルを表わすことができ
ｉＲ’はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アリールまたはアラルキルを表わし，Ｒ６は水
素を表わし、そしてＲ６はヒドロキシを表わすか、また
はＲＳ及びＲ６は共にオキソを表わし：Ｒ７及びＲ８は
共にトリメチレンまたはテトラメチレン基を表わし、数
基は随時ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノまた
はアシルアミノで置換されていてもよいか、数基の１個
の一ＣＨ２−基は一ＮＨ−　　−Ｎ（アルコキシカルボ
ニル）−　−Ｎ（アシル）−またはーＳ−にとって代わ
っていてもよいか、或いは融合したシクロアルカン、芳
香族またはヘテロ芳香族環をもち；そしてＲ９はアルコ
キシカルボニル、モノアルキルカルバモイル、モノアラ
ルキルカルバモイル の基を表わし；ここで、Ｒ１０及びＲ１１は各々アルキ
ルを表わす、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩である
。 式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は
新規なものであり、価値ある薬理学的特性を有している
。殊に本化合物はウィルス源の蛋白酵素を阻害し、ウィ
ルス感染、殊に、ＨＩＶ及び他の類レトロウィルス（ｒ
ｅｔｒｏｉｄ　ｖｉｒｕｓｅｓ）に起因する感染の予防
または処置に用いることができる。 本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその上記の塩それ自
体、そして治療的活性物質としての用途に対する該化合
物、該化合物及び塩の製造方法、該方法に使用する中間
体、該化合物及び塩を含む薬剤、病気の抑制または予防
、特にウィルス感染の処置または予防における該化合物
及び塩の用途、並びにウィルス感染の処置または予防に
対する薬剤の製造における該化合物及び塩の用途である
。 本明細書に用いた如き「アルキル」なる用語は、単独ま
たは組合せであっても、炭素原子最大８個、好ましくは
最大４個を含む直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ＳｅＣ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−
ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。「アルコキ
シ」なる用語は、単独または組合せであっても、「アル
キル」なる用語が上記の意味を有するアルキルエーテル
基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イン
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、ＳｅＣ。 −ブトキシ、ｔｅｒｔ．−ブトキシ等を意味する。「シ
クロアルキルアルキル」なる用語は炭素原子３〜８個、
好ましくは３〜６個を含むシクロアルキル基、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等で置換される上に定義した如きアルキル基を
意味する。「アリール」なる用語は単独または組合せで
あっても、随時アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、アミノ等から選ばれる１個またはそれ以上の置
換基をもっていてもよいフェニルまたはナフチル基、例
えばフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４
　−　ｔｅｒｔ．−ブトキシフェニル、４−フルオロフ
ェニル、４−クロロフェニル、４−ヒＦ’キシフェニル
、１〜す７チル、２−す７チル等ヲ意味する。「アラル
キル」なる用語は、単独または組合せであっても、１個
の水素原子が上に定義した如きアリール基にとって代わ
っている上にていざした如きアルキル基、例えばベンジ
ル、２−フェニルエチル等を意味する。［アラルコキシ
カルボニル」なる用語は、単独または組合せであっても
、「アラルキル」なる用語がすでに示した意味を有する
式−Ｃ　（０）−０−アラルキル基、例えばベンジルオ
キシカルボニル等を意味する。「アルカノイル」なる用
語は、単独または組合せであっても、アルカンカルボン
酸から誘導されたアシル基、例えばアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等を意
味する。「シクロアルキルカルボニル」なる用語は、単
環式または架橋したシクロアルカンカルボン酸から誘導
されたアシル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、アダマンタンカルボニル等、
または例えば随時アルカノイルアミノで置換されていて
もよいベンズ−融合した単環式シクロアルカンカルボン
酸から誘導されたアシル基、例えばｌ，２．３．４−テ
トラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１．
２．３。 ４−テトラヒドロ−２−ナフトイルを意味する。 「アラルカノイル」なる用語はアリール−置換されたア
ルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、例エバフェ
ニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシン
ナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）
アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノ
ヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル
等を意味する。「アロイル」なる用語は芳香族カルボン
酸、例えば随時置換されていてもよい安息香酸またはナ
フトエ酸から誘導されたアシル基、例えばベンゾイル、
４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４
−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、■−ナフ
トイル、２−ナフトイル、６−カルポキシー２−ナフト
イル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフト
イル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒド
ロキ？−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルム
アミド）−２−ナフトイル等を意味する。ヘテロシクリ
ルカルボニル ル基のヘテロシクリル部分は飽和、一部子飽和または芳
香族単環式、二環式または三環式ヘテロシクリルであり
、該ヘテロシクリルは窒素、酸素及び硫黄から選ばれる
１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、随時１個また
はそれ以上の炭素原子においてハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、オキソ等、そして／または第二窒素原子（即
ち、−ＮＨ−）においてアルキル、アラルコキシカルボ
ニル、アルカノイル、フェニルまたはフェニル、或いは
第三窒素原子（即ち、−Ｎ−）においてオキシドで置換
されていてもよく、そして炭素原子を介して結合する。 かかるヘテロシクリル基の例はピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル
、ピロリル、イミダゾリル（例えばイミダゾルー４−イ
ル、ｌ−ペンジルレオキシ力ルポ二ルイミダゾル−４−
イル、等）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、オキサシ
リル、チアゾリル、インドリル（例えば２−インドリル
等）、キノリル（例えば２−キノリル、３−キノリル、
１−オキシド−２−キノリル等）、イソキノリル（例え
ばｌ−イソキノリル、３−イソキノリル等）、テトラヒ
ドロキノリル（例えば１，２．３．４−テトラヒドロ−
２−キノリル等）、１．２，３．４−テトラヒドロ−イ
ソキノリル（例えば１．２．３．４−テトラヒドロ−ｌ
−オキソ−イソキノリル等）、キノキサリニル、β−カ
ルボリニル等である。 「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素を意味する。 Ｒ１によって表わされたシンナモイル基は未置換である
ことができるか、或いはフェニル環において、アルキル
、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ等から選ばれる１個ま
たはそれ以上の置換基をもつことができる。 前記の式（ａ）において、共にＰ及びＱによって示した
芳香族系は単環式（例えば１．２−）二二しフまたはチ
ェニレン）或いは多環式（例えば１、２−ナフチレン、
２，３−ナフチレン、１。 ８−す７チレン、２．３−アンスリレン等）であること
ができ、未置換であるか、或いはアルキル、アルコキシ
、ハロゲン等から選ばれる１個またはそれ以上の置換基
で置換されていてもよい。 前記の如く、共にＲ７及びＲ′によって表わされたトリ
メチレンまたはテトラメチレンは随時ヒドロキシ基或い
はアルコキシカルボニルアミノ基（例えばｔｅｒｔ．−
ブトキシカルボニルアミノ）またはアシルアミノ基（即
ち、アルカノイルアミノ、シクロアルキルカルボニルア
ミノ、アラルカノイルアミノまたはアロイルアミノ基）
で置換されていてもよい。また共にＲ７及びＲ８によっ
て表わされたトリメチレンまたはテトラメチレン基の１
個の一ＣＨ２−基は一ＮＨ−　　−Ｎ（アルコキシカル
ボニル）−、例えばＮ　（ｔａｒｔ．−ブトキシカルボ
ニル）−　　−Ｎ（アシル）−またはーＳ−にとって代
わっていてもよい。共にＲ７及びＲ″によって表わされ
たトリメチレンまたはテトラメチレン基が融合したシク
ロアルカン環をもつ場合、鎖環は例えば炭素原子３〜６
個を含む融合したシクロアルカン環、例えば融合したシ
クロペンクン、シクロヘキサン等の環であることができ
、トリメチレンまたはテトラメチレン基が融合した芳香
族またはヘテロ芳香族環をもつ場合、この環は例えば融
合したベンゼン、インドールまたはチオフェン環である
ことができ、鎖環は随時１個またはそれ以上の炭素原子
においてハロゲン、アルキル、アルコシ等で置換されて
いてもよい。かくして、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ　（Ｒ７）
（Ｒ７）ｌ；Ｌ、例，ｔば次ノ基の１つを表わす： （ｃ） （ｄ） （ｅ） （ｆ） （ｇ） （ｈ） 式中、Ｒ″は上に示した意味を有し、Ｒａ２は水素、ヒ
ドロキシ、アルコキシカルボニルアミノまたはアシルア
ミノを表わし、Ｒ”は水素、アルコキシカルボニルまた
はアシルを表わし、ｍは１または２を表わし、そしてｐ
は１または２を表わす。 式■の化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩は無機酸
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等、或いは有機酸、例えば酢酸
、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸、Ｉ）−）ルエンスルホン酸等によって生成し
た塩である。 式■の化合物は少なくとも３個の不斉炭素原子を含み、
従って、光学的に純粋なジアステレオマ、ジアステレオ
マーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体またはジア
ステレオマー性ラセミ体の混合物として存在する。本発
明にはその範囲内に全てのこれらの型が含まれる。 式Ｉの化合物の１つの特定な群は、ｎが０を表わし、Ｒ
３がアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル
、ヘテロシクリルアルキル、シアノアルキル、アルキル
チオアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルコキシ
カルボニルアルキルを表わし、そしてＲ７及びＲ１１が
共にトリメチレンまたはテトラメチレン基を表わし、鎖
糸の１個の−ＣＨ２−基は−ＮＨ−または−・Ｓ−にと
って代わっていてもよいか、或いは融合したシクロアル
カン、芳香族またはヘテロ芳香族環をもつことができる
化合物からなる。 上記式■の化合物において、好ましくはＲ１はアルコキ
シカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル
、シクロアルキルカルボニル、アラルカノイル、アロイ
ル、ヘテロシクリルカルボニルカノイル、特にベンジル
オキシカルボニル、２−ナフトイル、ｌ−ヒドロキシ−
２〜ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３
−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、２−キノリルカル
ボニルまたは３−キノリルカルボニルヲ表わし、Ｒ２は
水素を表わし、Ｒ３は好ましくはアルキル、シアノアル
キル、アルキルチオアルキルまたはカルバチイルアルキ
ル、特にシアノメチル、メチルチオメチルまたはカルバ
モイルメチルを表わし、Ｒ４はアラルキル、特にベンジ
ルを表わす。好ましくはＲａは水素を表わし、そしてＲ
６はヒドロキシを表わす。好ましくは、−　Ｎ（Ｒ　７
）　−　Ｃ　Ｈ（Ｒ　７）（Ｒ９）は上記式（ｃ）〜（
ｉ）の基の１つ、特に、式（Ｃ）、但し、Ｒ１２は水素
を表わし、そしてｍは２を表わすか、またはＲ１２はｔ
ｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノを表わし、そして
ｍはｌを表わす、の基、式（ｄ）、但しＲ目はしｅｒｔ
．−ブトキシカルボニルを表わす、の基、式（ｅ）、但
し、ｍは１を表わす、の基、式（ｆ）、但し、ｍ及びｐ
は双方ｌを表わす、の基或いは式（ｇ）、（ｉ）または
（ｊ）の基の１つを表わす。Ｒ９に関しては、鎖糸は好
ましくはアルコキシカルボニル、特にｔｅｒｔ．−ブト
キシカルボニル、モノアルキルカルバモイル、特にイン
ブチルカルバモイルまたはｔｅｒｔ−−ブチルカルバモ
イル、或いは式（ｂ）の基、特にＲＩＯがｓｅｃ．−ブ
チルを表わし、そしてＲ１１はイソブチルを表わす基を
表わす。 上記から、式■の殊に好ましい化合物は　Ｒ１がベンジ
ルオキシカルボニル、２−ナフトイル、ｌ−ヒドロキシ
−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、
３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、２−キノリルカ
ルボニルまたは３−キノリルカルボニルを表わし、Ｒ２
が水素を表わし、Ｒ３がシアノメチル、メチルチオメチ
ルまたはカルバモイルメチル を表わし　ＲＳが水素を表わし、Ｒ６がヒドロキシを表
ワシ、そして−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ’ＸＲ’Ｍ（上記
式（Ｃ）、但し、ＲＳ２は水素を表わし、そしてｍは２
を表わすか、またはＲ１２はｔｅｒｔ．−ブトキシカル
ボニルアミノを表わし、そしてｍはｌを表わす、の基、
上記式（ｄ）、但し、Ｒ１３はｔｅｒｔ。 −ブトキシカルボニルを表わす、の基、上記式（ｅ）、
但し、ｍはｌを表わす、の基、上記式（ｆ）、但し、ｍ
及びｐは双方ｌを表わす、の基或いは上記式（ｇ）、（
ｉ）または（ｊ）の基を表わし、そしてＲ９がｔｅｒｔ
．−ブトキシカルボニル、インブチルカルバモイル、ｔ
ｅｒｔ．−ブチルカルバモイルまたは上記式（ｂ）、但
し、ＲＩｏはｓｅｃ．　−ブチルを表わし、そしてＲ１
１はイソブチルを表わす、の基を表わす化合物であるこ
とが認められよう。 式Ｉの特に好ましい化合物は次のものである：Ｎ”−　
［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジルオキシカルボ
ニル ２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−７エニルブチル］
　−　Ｎ　’　−　ｔａｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリン
アミド、 Ｎ”−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（
ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルＩＮＩ
ーイソブチル−し−プロリンアミド、Ｎ”−　［３　（
Ｓ）−　［　［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニルコアミノ１−２　（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ　’　−　ｔｅｒｔ．−ブ
チル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド、 Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−１　−　［２　（Ｒ）−
ヒドロキシ−３−（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（２−ナフト
イル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フェニル
ブチル］　−２　（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド
、 １−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−　ｔｅｒ
ｔ．−ブチル−オクタヒドロ−（３ａＳ．６ａＳ）−シ
クロペンタ［ｂ］　ピロール−２（Ｓ）−カルボキシア
ミド、 １−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノ］−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ。 −ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 ２−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ】−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−７エニルプチル］−Ｎ−　ｔｅｒ
ｔ．−ブチル−１．２．３．４−テトラヒドロピリド［
３．４−ｂ］インドール−１−カルボキシアミド、 Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−３−　［２　（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３　（Ｓ）　−［　［Ｎ−　（２−ナフトイ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フェニル］
−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド、１’Ｊ　
’　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｎ”−　［２　（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−３　（Ｓ）　−［　［Ｎ−
　（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル
］アミノ］−Ｌ−プロリンアミドＮ２−オキシド、１−
　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジルオキシカル
ボニル）−３−シアノ−し−アラニルコアミノ−２　（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル１−　Ｎ　−　
ｊｅｒｔ．−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシ
アミド、 １−　［３　（Ｓ）　−［［Ｎ−　（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−４−　（ｔａｒ
ｔ．−ブトキシカルボニル）　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ．
　−ブチル−２　（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキ
シアミ　ド、 １−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−（ペンジルオキシカ
ルポニル）−３−シアノ−し−アラニルコアミノ１−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］４　　（ｔ
ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ。 −ブチル−２（ＲまたはＳ）〜ピペリジンカルボキシア
ミド、 Ｎ’−［３（ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］２　（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−４（Ｒ）　−（ｔｅｒ
ｔ、−ブトキシホルムアミド］−Ｎ１−　ｔｅｒｔ、−
ブチル−Ｌ−グロリンアミド、１−　［３（Ｓ）−［［
Ｎ−（３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−ア
スパラギニルコアミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−２
（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニ
ルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル
］−２−ピペリジンカルボキシアミド１−オキシド、 Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−１−［３（ｓ）　−［［Ｎ
−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラ
ギニルコアミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］　−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミ
ド、 トランス−２−（３（Ｓ）−［［Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］　−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　−ｔｅ
ｒｔ、−ブチル−デカヒドロ−（４ａＲ，８ａＳ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド、 ４−　（ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ｔｅ
ｒＬ、−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノ］ブチル］−２（Ｒ
またはＳ）−ピペラジンカルボキシアミド、 Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３（Ｓ）−［［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフト
イル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フェニル
ブチル］　−２１）−ピペリジンカルボキシアミド、 トランス−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−デカヒドロ−２
−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−
［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］ブチル−（４ａＲ，８ａＳ）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド及び Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３（Ｓ）　−［［Ｎ−（２−キノリ
ニルカルボニル）−Ｌ−システイニルコアミノ１ブチル
］　−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド。 式Ｉの最も好ましい化合物は次のものである：Ｎ　−ｔ
ｅｒｔ、−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル−３　（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカル
ボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］　−
２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−オクタヒドロ−１−［２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３　（Ｓ）　−［［
Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル１アミノ］ブチル］　−（３ａＳ、６ａＳ）−シクロ
ペンタ［ｂｌ　　ピロール−２（Ｓ）−カルボキシアミ
ド及び Ｎ−ｔｅｒｔ−−１＋　２．３．４−テトラヒドロ＝２
−　［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）
−［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］ブチル１ピリド［３，４−ｂｌイン
ドール−１（ＲまたはＳ）−カルボキシアミド。 本発明によって提供される方法によれば、上記式■の化
合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は、 （ａ）ｎが０を表わす式Ｉの化合物を製造するために、
一般式 式中、Ｒ４、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ７、Ｒａ及びＲａは上記の
意味を有する、 の化合物を一般式 し、そしてＲ２が水素を表わすか、またはＲ１及びＲ２
が、これらが結合した窒素原子と一緒になって、上記式
（ａ）の環式イミド基を表わす式■の化合物を製造する
ために、一般式 式中、Ｒ１、Ｒ１及びＲ３は上記の意味を有する、 の酸またはその反応性誘導体と反応させるか、（ｂ）ｎ
が０を表わし　Ｒ６が水素を表わし、そしてＲ６がヒド
ロキシを表わす式Ｉの化合物を製造するために、ｎが０
を表わし、そしてＲｓ及びＲ・が共にオキソを表わす式
Ｉの化合物を還元するか、 （ｃ）ｎが０を表わし、Ｒａがアルカノイル、シクロア
ルキルカルボニル、アラルカノイル、ヘテロシクリルカ
ルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
シンナモイルまたはａ−アラルコキシカルボニルアミノ
アルカノイルを表わ式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８，Ｒ８、Ｒ
７、Ｒ８及びＲ１は上記の意味を有する、 の化合物を、アルカノイル、シクロアルキルカルボニル
、アラルカノイル リルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、シンナモイルまたはａ−アラルコキシカルボニル
アミノアルカノイル基を付与する試薬、或いは上記式（
ａ）の環式イミド基を形成する試薬と反応させるか、 （ｄ）ｎが０を表わし　Ｒ１がモノアラルキルカルバモ
イルを表わし、そしてＲ２が水素を表わす式■の化合物
を製造するために、上記式■の化金物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ１′　はアラルキルを表わす、の化合物と反応
させるか、 （ｅ）Ｒ’がアルキルスルフィニルアルキルを表わし、
そしてｎが０を表わす式Ｉの化合物を製造するために　
Ｒ３がアルキルチオアルキルを表わし、そしてｎが０を
表わす式■の化合物を酸化するか、 （ｆ）ｎが１を表わす式Ｉの化合物を製造するために、
ｎがＯを表わす式Ｉの化合物を酸化するか、 （ｇ）ｎが１を表わし、Ｒ１が芳香族Ｎ−ヘテロシクリ
ルカルボニルＮ−オキシド基を表わし、そしてＲ２が水
素を表わす式Ｉの化合物を製造するために、ｎが１を表
わし、Ｒａが芳香族Ｎ−ヘテロシクリルカルボニル基を
表わし、そしてＲ２が水素を表わす式Ｉの化合物を酸化
するか、（ｈ）ｎが１を表わし、そしてＲ３がアルキル
スルホニルアルキル するために、ｎが１を表わし、そしてＲｓがアルキルス
ルフィニルアルキルを表わす式Ｉの化合物を酸化するか
、 （ｉ）Ｒ’がカルボキシ−置換されたアロイル、ヒドロ
キシ−置換されたアロイルまたはヒドロシンナモイルを
表わし、そしてＲ２が水素を表わす式■の化合物を製造
するために、Ｒａがベンジルオキシカルボニル−置換さ
れたアロイル、ベンジルオキシ−置換されたアロイルま
たはシンナモイルを表わし、そしてＲ１が水素を表わす
式１の化合物を触媒的に水素添加するか、 （ｊ）Ｒ”がイミダゾルー４−イルを表わし、そして／
またはＲ４がヒドロキシ−置換されたアリールまたはヒ
ドロキシ−置換されたアラルキルを表わし、そして／ま
たはＲ７及びＲ８が共に、１個の一ＣＨ，−基が一ＮＨ
−にとって代わるトリメチレンまたはテトラメチレン基
を表わす式■の化合物を製造するために、Ｒ”が１−（
ベンジルオキシカルボニル を表わし、そして／またはＲ４がｔｅｒｔ．−ブトキシ
−置換されたアリールまたはｔｅｒｔ、−ブトキシ−置
換されたアラルキルを表わし、そして／またはＲ７及び
Ｒ８が共に、１個の−ＣＨ，−基が−ＮＱｅｒｔ、−ブ
トキシカルボニル）−にとって代わるトリメチレンまた
はテトラメチレン基を表わす式■の化合物を強酸で処理
するか、 （ｋ）Ｒ’及びＨａが共に、アシルアミノで置換される
かまたは１個の−ＣＨ２−基が−Ｎ（アシル）−にとっ
て代わるトリメチレンまたはテトラメチレン基を表わす
式Ｉの化合物を製造するために、一般式 式中、ｎ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓ％Ｒ６及びＲ
９は上記の意味を有し、そしてＲ７／及びＲ８／は共に
、アミノで置換されるか、または１個の−ＣＨ２−基が
−ＮＨ，−基にとって代わるトリメチレンまたはテトラ
メチレン基を表わす、の化合物をアシル化し、そして／
または（１）必要に応じて、ジアステレオマー性ラセミ
体の混合物をジアステレオマー性ラセミ体または光学的
に純粋なジアステレオマーに分離し、そして／または （ｍ）必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を光学
的に純粋なジアステレオマーに分離し、そして／または （ｎ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を製薬学的
に許容し得る酸付加塩に転化することによって製造され
る。 具体例（ａ）の方法による式■の化合物と式■の酸との
反応をペプチド化学においてそれ自体公知の方法に従っ
て行うことができる。かくして、弐ｍの酸を用いる場合
、反応は好ましくは縮合剤、例えばヒドロキシベンゾト
リアゾール及びジシクロへキシルカルボジイミドの存在
下において行われる。この反応は不活性有機溶媒、例え
ばエーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等）またはジメチルホルムアミド中にて、低温、適
当には約−１０’Ｃ！乃至＋５℃、特に約０℃で有利に
行われる。使用し得る式■の適当な反応性誘導体は、例
えば対応する酸ハライド（例えば酸塩化物）、酸無水物
、混成無水物、活性化されたエステル等である。反応性
誘導体を用いる場合、反応は不活性有機溶媒、例えばハ
ロゲン化された脂肪族炭化水素（例えばジクロロメタン
）またはエーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等）中にて、適当ならば、有機塩基（例えば
Ｎ−エチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等
）の存在下において、低温、適当には約１０℃乃至＋５
℃、特に約０℃で有利に行われる。 具体例（ｂ）の方法によるＲ８及びＲ６が共にオキソを
表わす式Ｉの化合物の還元は、カルボニル基のヒドロキ
シ基への還元に対するそれ自体公知の方法に従って行う
ことができる。かくして、例えば還元を適当な有機溶媒
、例えばアルコール（例エバメタノール、エタノール、
グロパノール、イングロパノール等）中で複合金属水素
化物、例えば水素化ホウ素アルカリ金属、特に水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いて行うことができる。有利には、
還元をほぼ室温で行う。 具体例（Ｃ）による方法において、アルカノイル、シク
ロアルキルカルボニル アロイル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホ
ニル、シンナモイルまたはα−アラルコキシカルボニル
アミノアルカノイル基を付与する適当な試薬は対応する
酸またはその反応性誘導体、例えば対応する酸ハライド
（例えば酸塩化物）、酸無水物、混成無水物、活性化さ
れたエステル等であり、そして上記式（ａ）の環式イミ
ド基を形成する適当な試薬は式ＨＯＯＣ−Ｐ−Ｑ−Ｃｏ
。 アラルキル、但し、Ｐ及びＱは上記の意味を有する、の
化合物である。式■の化合物と上記試薬との反応は具体
例（ａ）の方法に関連してすでに述べた方法と同様にし
て行われる。式■の化合物と式Ｈ　Ｏ　Ｏ　Ｃ　−　Ｐ
　−　Ｑ　−　Ｃ　Ｏ　Ｏ　７　５　ルキルとの反応に
おいて、最初に生成した反応生成物は環式イミド基の生
成によって、アラルカノイル（ＨＯ−アラルキル）の分
子を自然に失う。 具体例（ｄ）による方法における式■の化合物と式Ｖの
化合物との反応はそれ自体公知の方法において行うこと
ができる。かくして、この反応は不活性有機溶媒、例え
ばハロゲン化された脂肪族炭化水素（例えばジクロロメ
タン等）中にて約０°Ｃ乃至室温間の温度、好ましくは
室温で有利に行われる。 具体例（ｅ）、Ｃｆ＞、（ｇ）及び（ｈ）による方法に
おける酸化は公知の方法に従って行うことができる。こ
の酸化は好ましくは有機過酸、例えば過酢酸、過安息香
酸、過フタル酸等を用いて行われるが、また酸化を過酸
化水素を用いて行うこともできる。酸化は反応条件下で
変化せぬ有機溶媒、例えばアルカノール、例えばメタノ
ール、エタノール等、等巾で有利に行われる。この酸化
を広い温度範囲で、例え・ば約−７０°Ｃ乃至はぼ室温
間の範囲で行うことができる。 具体例（ｉ）による方法における触媒的水素添加を公知
の方法において行うことができる。有利には、触媒的水
素添加は貴金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例え
ば炭素に担持させたパラジウムの存在下において、不活
性有機溶媒（例えばアルカノール、例えばエタノール、
イソプロパツール等）中でほぼ室温及び大気圧下で行わ
れる。 Ｒ１がニトロ−置換されたシンナモイルを表わし、そし
てＲ２が水素を表わす式■の化合物をこの具体例に従っ
て触媒的に水素添加する場合、Ｒ１がアミノ−置換され
たヒドロシンナモイルを表わし、そしてＲ２が水素を表
わす式Ｉの化合物が得られる。 具体例（ｊ）による方法は強無機酸、例えばハロゲン化
水素酸、例えば塩化水素または臭化水素、或いは強有機
酸、例えばハロゲン化されたアルカンカルボン酸、例え
ばトリフルオロ酢酸等を用いて行うことができる。この
具体例は公知の方法に従って、例えば不活性有機溶媒（
例えばアルカンカルボン酸エステル、例えば酢酸エチル
等）の存在下においてまたは不存在下において、約０℃
乃至はぼ室温、好ましくはほぼ室温で行うことができる
。 具体例（ｋ）による方法における式■の化合物のアシル
化はそれ自体公知の方法に従って行うことができる。有
利には、アシル化は不活性有機溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド等の存在下において、アシルハライド、例え
ばアシルクロライドまたはブロマイドを用いて、約Ｏ０
Ｃ乃至室温間の温度で行われる。酸ハライドの代りに、
勿論、また異なる反応性酸誘導体、例えば酸無水物等を
用いることもできる。 具体例（１）及び（ｍ）による方法における任意の分離
を普通の方法に従って、例えばカラムクロマトグラフィ
ー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフ
ィー等によって行うことができる。 具体例（ｎ）による方法における式ｌの化合物の製薬学
的に許容し得る酸付加塩への転化は、かかる化合物を普
通の方法において無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、或
いは有機酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、７マ
ル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等で処理することによって行うことができる。 具体例（ａ）による方法において出発物質として用いる
式■の化合物は新規なものであり、そしてまた本発明の
一目的である。 式■の化合物は、例えば一般式 式中　Ｒ４は上記の意味を有し、Ｒ”はアミノ−保護基
（例えばｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルまたはベンジ
ルオキシカルボニル そしてＸは塩素または臭素原子を表わす、の化合物を一
般式 式中　Ｒ７、Ｒ８及びＲ”は上記の意味を有する、の化
合物と反応させ、生ずる一般式 式中、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ′、Ｒ′及びＲ目は上記の意味を
有する、 の化合物から基Ｒ”を開裂させて、Ｒ１１及びＲ６が共
にオキソを表わす式■の化合物を生成させるか、或いは
弐■の化合物を還元し、生ずる一般式式中、Ｒ６、Ｒ′
、Ｒ’％Ｒ’及びＲ”は上記の意味を有する、 の化合物から基ＲＩ４を開裂させ、Ｒ５が水素を表わし
、そしてＲ６がヒドロキシを表わす式■の化合物を生成
させることによって製造することかできる。 式■の化合物、好ましくはＲ１′がベンジルオキシカル
ボニルを表わす化合物と式■の化合物との反応を公知の
方法において、例えば不活性有機溶媒、例えばハロゲン
化された脂肪族炭化水素（例えばジクロロメタン等）中
で、塩基（例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン等）の′存在下において、有利には、はぼ室温
で行うことができる。 また式■の化合物から基Ｒ１４の開裂を公知の方法にお
いて、例えば強無機酸、例えばハロゲン化水素酸または
強有機酸（例えばトリフルオロ酢酸）を用いて、有利に
は、約Ｏ′Ｃ乃至はぼ室温で行うこともできる。また、
水添分解的に開裂させ得るアミノ−保護基Ｒ”を、反応
条件下で不活性な有機溶媒または溶媒混合物（例えばア
ルカノール、例えばエタノール、イソプロパツール等、
アルカンカルボン酸エステル、例えば酢酸エチル、等）
中にて、有利にはほぼ室温で、貴金属触媒（例えばパラ
ジウム触媒、例えば炭素に担持させたパラジウム）の存
在下において水素を用いて開裂させることができる。 式Ｘの化合物を生成させるための式■の化合物の還元は
、本発明の方法（ｂ）に従って、ｎが０を表わし、そし
てＲ８及びＲ′が共にオキソを表わす式Ｉの化合物の還
元に関してすでに述べた方法と同様にして行うことがで
きる。 式Ｘの化合物から基Ｒ１４の開裂を、式■の化合物から
基Ｒ′′の開裂に関してすでに述べた方法と同様にして
行うことができる。 更に、ＲＢが水素を表わし、そしてＲ６がヒドロキシを
表わす式■の化合物の製造方法は、最初に一般式 式中、Ｒ６及びＲ”は上記の意味を有する、の化合物を
、有利には不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド等中にて昇温下で、有利には約６０℃乃至１２０℃で
、上記式■の化合物と反応させ、次に前記の如く、反応
生成物（上記式Ｘの化合物）における基ＲＩ４を開裂さ
せることからなる。 具体例（Ｃ）及び（ｄ）の方法において出発物質として
用いる式■の化合物は新規なものであり、そして更に本
発明の目的を構成する。 式■の化合物は、例えばｎが０を表わし、Ｒ′がベンジ
ルオキシカルボニルまたはｔａｒｔ、−ブトキシカルボ
ニルを表わし、そしてＲ２が水素を表わす式Ｉの化合物
からベンジルオキシカルボニルまたはｊｅｒｔ、−ブト
キシカルボニル基Ｒ１を開裂させることによって製造す
ることができる。この開裂は式■の化合物から基ＲＩ４
の開裂に関してすでに述べた方法と同様にして行われる
。 具体例（ｋ）の方法において出発物質として用いる式■
、但し、Ｒ７′及びＲ”は共に１個の一〇Ｈ，−基が−
ＮＨ−にとって代わるトリメチレンまたはテトラメチレ
ンを表わす、の化合物は式Ｉの化合物の亜群である。ま
た具体例（ｋ）の方法において出発物質として用いる式
■、但し、Ｒ７７及びＲａ′　は共にアミノで置換され
るトリメチレンまたはテトラメチレンを表わす、の化合
物は新規なものであり、そしてまた本発明の一目的を構
成する。これらの化合物は、例えばＲ７及びＲ８が共に
アルコキシカルボニルアミノで置換されるトリメチレン
またはテトラメチレンを表わす式Ｉの化合物から、アル
コキシカルボニル基を開裂させて製造することができる
。この開裂を普通の方法に従って、例えば不活性有機溶
媒（例えばアルカンカルボン酸エステル、例えば酢酸エ
チル等）中にて酸、例えばハロゲン化水素（例えば塩化
水素で処理することによって行うことができる。 上記式■の出発物質及びその反応性誘導体、式Ｖの出発
物質並びに式■、■及び■の化合物は、これらが未公知
の化合物または公知の化合物の同族体であっても、公知
の化合物と同様の方法で、或いは後記の実施例に述べた
如くして、またはそれと同様にして製造することができ
る。更に、具体例（Ｃ）の方法に用いた試薬は一般に公
知の化金物である。 すでに述べた如く、式Ｉの化合物及びそ４の製薬学的に
許容し得る酸付加塩はウィルス源の蛋白酵素を阻害し、
ウィルス感染、殊にＨＩＶ及び他のレトロイドウィルス
に起因する感染の処置または予防において有用である。 本発明によって提供される化合物によるＨＩＶ蛋白酵素
の試験管内阻害を次の試験方法によって立証することが
できる： ＨＩＶ蛋白酵素を大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ）中にしぼり出
し、バクテリアの可溶性抽出物から硫酸アンモニウム分
割法（０〜３０％）によって一部精製した。蛋白酵素活
性を、基質として保護されたヘキサペプチドサクシニル
−３ｓｒ　−Ｌ　ｅｕ　−Ａ　ｓｎ　−Ｔ　ｙｒ　−Ｐ
　ｒｏ　−１１ｅイソブチルアミンを用いて、評価分析
した。基質の開裂を、Ｎ−末端プロリンの分光光度計分
析によって、Ｈ−Ｐｒｏ−１１ｅイソブチルアミドの生
成を測定することによって検定しｔこ　。 基質１．２５ｍＭを、０　、１２５ｍ９７ｍＱのツウィ
ーン（Ｔｗｅｅｎ）　２０を含むクエン酸塩緩衝剤（ｐ
Ｈ５，５）１２５ｍＭに溶解した。この緩衝された基質
８０μｇに試験化合物の種々な濃度の溶液（メタノール
またはジメチルスルホキシドに溶解し、ツウイン２０を
０．１％含む水で希釈したもの）１０μα及び蛋白酵素
１０μＱを加えた。 温浸を３７℃で一定期間行い、着色剤［エタノール中の
１０％アセトン（ｖｏｌ、　／ｖｏｌ−）中のイサチン
３０μｇ／ｍＱ及び２−（４−クロロベンゾイル）安息
香酸１　、５ｍｇ／ｍＱ　］　　ｌ　ｍＱの添加によっ
て終了させた。この溶液を水浴中で加熱し、着色された
残渣をアセトン中の３３％水中の１％ピロガロール（ｉ
ｔ、　／ｖｏ１．　／　ｖｏｌ、）　ｌ　ｍＱに再溶解
させた。溶液の光学的濃度を５９９ｎｍで分光光度計に
よって測定した。試験化合物の存在下におけるＨ−Ｐｒ
ｏ−１１ｅの生成を対照と比較し、５０％阻害（ｔｓ。 ）を生ずるために必要な試験化合物の濃度を、用いた試
験化合物の種々な濃度からプロットしたグラフによって
決定した。 試験化合物として式Ｉの典型的な化合物を用いて、上記
試験で得られた結果を次の第１表に示す。 第　　Ｉ　　表 化合物Ａ：Ｎ−［Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル］　−Ｌ−フェニルアラニ
ル１メチル］　−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ。 −ブチルエステル。 化合物Ｂ：Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］　−２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリ
ンｔｅｒｔ、−ブチルエステル。 化合物Ｃ：Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミン］　−２Ｃ
５７）−ヒドロキシ−４−７エニルブチル］−Ｌ−プロ
リンｔｅｒｔ、−ブチルエステル。 化合物Ｄ　：　Ｎ”−［Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル
コアミノ］−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］　−Ｌ−７’ロリル］Ｎ１−イソブチル−Ｌ
−イソロイシンアミド（異性体１；実施例１３）。 化合物Ｅ　：　Ｎ”−［Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−り一ロイシル］−Ｌ
−アスパラギニルＪアミノ］−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロ
キシ−４−７エニルブチル１−Ｌ−プロリル］Ｎｌ−イ
ソブチルーＬ−イソロイシンアミド（異性体ｌ；実施例
１４）。 化合物Ｆ：Ｎ’−［３（Ｓ）　−［［Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２
（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎｌ
−イソペンチル−Ｌ−プロリンアミド（異性体２；実施
例１７）。 化合物ａ：Ｎ２−　［３（Ｓ）　−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］７ミ／］　
−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−７エニルブチル
］　　Ｎｌ−インブチル−Ｌ−プロリンアミド（異性体
２：実施例２１）。 化合物Ｈ：　Ｎ−［２（Ｒ）−ｔニドｏキシ−３（Ｓ）
−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ、−ブチルエステル。 化合物Ｉ　：２−　［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］　−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−Ｎ−
ｔｅｒｔ、−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
３（Ｒ，Ｓ）−イソキノリンカルボキシアミド。 式■の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩を
薬剤として（例えば製薬学的調製物の形態で）用いるこ
とができる。製薬学的調製物を経腸的に、例えば経口的
（例えば錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質
ゼラチンカプセル剤、溶液、乳液または懸濁液の形態で
）、鼻内的（例えば鼻用スプレーの形態で）または肛門
部に（例えば坐薬の形態で）投与することができる。し
かしながら、また投与を非経腸的、例えば筋肉内または
静脈内（例えば注射溶液の形態で）に投与することがで
きる。 錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセ
ル剤を製造するために、式Ｉの化合物及びその製薬学的
に許容し得る酸付加塩を製薬学的に不活性な無機または
有機賦形剤で処理することができる。例えば錠剤、糖衣
丸及び硬質ゼラチンカプセル剤に対するかかる賦形剤と
して、ラクトース、トウモロコシ殿粉またはその誘導体
、タルク、ステアリン酸またはその塩等を用いることが
できる。 軟質ゼラチンカプセル剤に対する適当な賦形剤は例えば
植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等であ
る。 溶液及びシロップの製造に対する適当な賦形剤は例えば
水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等
である。 注射溶液に対する適当な賦形剤は例えば水、アルコール
、ポリオール、グリセリン、植物油等である。 坐薬に対する適当な賦形剤は例えば天然及び硬化油、ロ
ウ、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。 更に、製薬学的調製物には保存剤、溶解剤、粘度増加物
質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤
、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化
防止剤を含ませることができる。また調製物には他の治
療的に価値ある物質を含ませることもできる。 本発明に従い、式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し
得る酸付加塩をウィルス感染、殊にレトロウィルス感染
の処置または予防に用いることができる。投薬量は広い
範囲で変えることができ、勿論、各々特定の場に個々の
必要性に適合させることができる。一般に、経口投与の
場合、１日当り約３ｍｇ〜３ｇ、好ましくは約ＩＱｍｇ
〜１ｇ　（例えば約３００ｍｇ／人）の投薬量が適当で
あり、好ましくは、この量を１〜３単位投薬量に分けて
投与する。しかしながら、必要に応じて上記の上限を越
え得ることが認められよう。 以下の実施例は本発明を説明するものである。 実施例に示した溶媒系は次のとおりである：系Ａ：クロ
ロホルム中の５％メタノール系Ｂ：クロロホルム中のｌ
Ｏ％メタノール系Ｃ：クロロホルム：メタノール：酢酸
：水（１２０：　１５：　３：　２） 系Ｄ＝クロロホルム：メタノール：酢酸：水（９０：　
ｔｓ：３：　２） 系Ｅ：ジクロロルム：メタノール：酢酸：水（６０：　
１８：　２：　３） 系Ｆ：クロロホルム：メタノール：酢酸：水（２４０：
　２４：　３：　２） 系Ｇニジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（１２０
：　１５：３：２） 系Ｈ：ニジエチルエーテル〇−ヘキサン：メタノール（
４７，５：　４７．５　：　５）系Ｉニジクロロメタン
：メタノール：酢酸：水（６０：　１８：　２：　３） 系Ｊニジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（１２０
：　１５：　２：　３） 実施例　Ｉ Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−７エ
ニルアラニル］メチル］　−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ、
−ブチルエステル０−５９　　（１，０７ミリモル）を
インプロパツール５０ｍ１２及び酢酸エチル５ｍＱに溶
解し、トルエン−４−スルホン酸０゜４０６ｇ　（２，
１４ミリモル）及び炭素に担持させた５％パラジウムの
存在下において５時間水素添加した。触媒を濾過によっ
て除去し、炉液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン５
ｒｎＱ及びジメチルホルムアミド５ｍＱに採り入れ、氷
／塩浴中で冷却した。ジメチルホルムアミド２５ｍＱ中
のＮ−（ベンジルオキシカルボニル ラギン０．２８５ｇ　（１．０７ｍＱ）、次にヒドロキ
シベンゾトリアゾール０．１４５９　　（１．０７ミリ
モル）、ジクロロへキシルカルボジイミド０、２２１ｇ
　（１．０７ミリモル）及びＮ−エチルモルホリン０．
２４６ｇ　（２．１４ミリモル）を加えた。混合物を一
夜撹拌し、分離したジシクロへキシルウレアを濾過によ
って除去し、炉液を真空下で蒸発乾固させた。生じた暗
褐色のゴムを酢酸エチル及び水量に分配した。有機相を
順次５％重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を蒸発によって除去し、固体をシリカゲル上で、溶
離するために酢酸エチル中の５％インプロパツールを用
いてクロマトグラフィーにかけた。 淡黄色固体としてＮ−　［Ｎ−　（Ｎ−　（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］　−Ｌ−フェ
ニルアラニル］　メチル］　−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ
。 ーブチルエステル０．１２’５ｇが得られた。 元素分析：Ｃ３１Ｈ４。Ｎ４０７　Ｅ５　８　０．６　
９］に対する 計算値：Ｃ，６４．１２　；Ｈ．６．９４　；Ｎ，９。 ６　５％ 実測値：Ｃ，６３．Ｉ８ｉＨ，６．７９ｉＮ，９。 ８％：灰分１．２％ 灰分無し：Ｃ．６３．９　１　；Ｈ．６．８７　；Ｎ．
９。 ９２％。 出発物質として用いたＮ〜［ＩＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プ
ロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステルは、ジクロロメタン
１５ｍｆｆ中にて［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−７エニルアラニル１メチルブロマイド０．７７ｙ
をＬ−プロリンｔｅｒｔ。 −ブチルエステル０．３５９及びトリエチルアミン０．
２０３ｇと共に室温で一夜撹拌して製造した。溶媒を蒸
発除去し、粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離するた
めにクロロホルムを用いてクロマトグラフィーにかけ、
融点９８〜９９°Ｃの固体としてＮ−［［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニルｌメチル
］　−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステル０．
６５ｇを得た。 実施例　２ Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ〜７エ
ニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリン−ｔｅｒｔ、−
ブチルエステル１．５ｇ　（３，２２ミリモル）を酢酸
エチル１０ｍ１２及びグロパノール５ｍｆ２に中で、炭
素に担持させた５％パラジウム０．１５ｇ及びトルエン
−４−スルホン酸１．２２３ｇ　（６，４４ミリモル）
の存在下において水素添加し、実施例１に述べた方法と
同様にして、生成物をヒドロキシベンゾトリアゾール０
．４４２ｇ　（３，２７ミリ七ル）、ジシクロヘキシル
カルボジイミド０．６７５ｇ　（３，２７ミリモル）及
びＮ−エチルモルホリン０．７５３ｇ　（６，５５ミリ
モル）の存在下において、Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−アスパラギンとカ
ップリングさせた。処理後、固体０．３４９が得られ、
このものをシリカゲル上で溶離するためにジクロロメタ
ン中の５％イソプロパツールを用いてクロマトグラフィ
ーにかけた。Ｎ−Ｅ　［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−アスパラギニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニルコメチル］　−Ｌ−プロリ
ンｔｅｒｔ、−ブチルエステル３１０ｍｇが得られた；
　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６９４　［Ｍ＋Ｈ］　”出発物質
として用いたＮ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−アスパラギンは次の如くして製
造した： Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンコハ
ク酸イミドエステル４．５９　　（１２，４ミリモル）
をジメチルホルムアミド４０ｍＱに溶解し、この溶液を
氷／塩浴中で冷却した。４Ｍ水酸化ナトリウム溶液３．
１ｍ１２　　（１２，４ミリモル）中のし一アスパラギ
ン１．６４９　　（１２，４ミリモル）の溶液を加え、
次に重炭酸ナトリウム２ｇ　（２４，８ミリモル）を加
えた。溶媒を蒸発除去し、残渣を水１００ｍ１２に採り
入れた。ｐＨ値を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で約９．５
に調節し、混合物をジエチルエーテル各２５ｍ（２で２
回抽出した。水溶液のｐＨ値を３Ｍ塩酸で２．５に調節
した。溶液から分離した固体の結晶性生成物を１Ｐｓｉ
ｒ　Ｌ　、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した
。Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−り一ロイ
シル］−Ｌ−アスパラギン３．５ｇが得られた。 元素分析：　Ｃ＋ｎＨ２ｓＮｓＯａ　（３７９，４２）
に対する 計算値：Ｃ，５６，９８；、Ｈ，６，６４；Ｎ、１１゜
０７％ 実測値：Ｃ，５６，７６；Ｈ，６，６２；Ｎ、１１゜０
５％ 実施例　３ Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニルコメチル］　−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ　
、−ブチルエステル０．７１９　　（１，５２ミリモル
）を炭素に担持させた５％パラジウム上でトルエン−４
−スルホン酸０．５８ｇ　（３，０５ミリモル）の存在
下において水素添加し、実施例ｌに述べた方法と同様に
して、生成物をＮ−（４−メチルバレリル）−Ｌ−アス
パラギンとカップリングさせた。粗製の生成物をシリカ
ゲル上で、溶離するために酢酸エチル中のインプロパツ
ール（５％〜８％こう配溶離）を用いて、クロマトグラ
フィーによって精製した。固体としてＮ−［［Ｎ−［Ｎ
−（４−メチルバレリル）−Ｌ−アスパラギニル１−Ｌ
−フェニルアラニルコメチル］−Ｌ−プロリンｔａｒｔ
、−ブチルエステル０．２３９が得られた；ＭＳ　：ｍ
／ｅ　５４５　［Ｍ＋Ｈ］　”出発物質として用いたＮ
−（４−メチルバレリル）−Ｌ−アスパラギンは次の如
くして製造した：４−メチルバレリアン酸コハク酸イミ
ド５．３５９　　（２５ミリモル）をジメチルホルムア
ミド４０ｆｆｌａに溶解し、この溶液４Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液６．２５ｍｆｆ　　（２５ミリモル）及びジメ
チルホルムアミド５ｎ＋Ｑ中のし一アスパラギン３．３
ｇ　（２５ミリモル）の氷で冷却した溶液に加えた。 重炭酸ナトリウム５．５ｇ　（６５ミリモル）を加え、
混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、
残渣を水１００ｍβに採り入れた。４Ｍ塩酸でｐＨ値を
３に調節した。次に溶媒を蒸発除去し、残渣をメタノー
ルに採り入れた。不溶性物質を炉別し、溶媒を蒸発除去
した。粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離するために
系りを用いてクロマトグラフィーにかけた。固体として
Ｎ−（４−メチルバレリル）−Ｌ−アスパラギン９００
ｍｇが得られた；Ｒｆ（系Ｄ）：０．２５゜実施例　４ 実施例１に述べた方法と同様にして、但しＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンの代わりにＮ
　−（ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）Ｌ−アスパラ
ギンを用いて、固体の形態でＮ−［Ｎ　−［［Ｎ　−（
ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ、−エステルが得られ　！：；ＭＳ　　　：ｍ
／ｅ　　　５４６　　　［Ｍ］　　　＋実施例　５ Ｎ−［ＩＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル］メチル］　−Ｌ−’；’ロリンｔｅｒｔ
、−ブチルエステルＬ−３ｙ　　（２，７９ミリモル）
を酢酸エチル１０−及びイングロビルアルコール１０ｍ
ｆｆの混合物中で、炭素に担持させた５％パラジウム０
．３９ｇ及びトルエン−４−スルホン酸１．０６ｇ　（
５’、５８ミリモル）の存在下において水素添加し、実
施例１に述べた方法と同様にして、生成物をジクロへキ
シルカルボジイミド０．５７２９　　（２，７８ミリモ
ル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．３７５ｇ　（
２，７８ミリモル）及びＮ−二チルモルホリン０．６４
ｇ　（５，５７ミリモル）の存在下において、Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニン０゜６２９　
　（２，７８ミリモル）とカップリングさせた。処理し
、そしてシリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタ
ン中の３％インプロパツールを用いてクロマトグラフィ
ーにかけた後、固体として、Ｎ−［［Ｎ−［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニル］メチル］　−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ、−
ブチルエステル０．５５９が得られた；　ＭＳ　：ｍ／
ｅ　５３８　［Ｍ十Ｈ］＋ 実施例　６ 実施例１に述べた方法と同様にして、Ｎ　−［［Ｎ−（
ヘンシルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］
メチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル及
びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）Ｌ−グルタミンか
ら、Ｎ−［［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−グルタミニル］−Ｌ−フェニルアラニル］メチル
］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステルが得られ
た；ｍ／ｅ５９５　［Ｍ＋Ｈ］　” 実施例　７ 実施例１に述べた如くして製造したＮ−［Ｎ−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンｔｅ
ｒｔ、−ブチルエステル０．４５ｇ　（０，７７ミリモ
ル）をインプロパツールｌＯｍＱに溶解し、この溶液を
水素化ホウ素ナトリウム０．０７５９　　（１，９８ミ
リモル）の存在下において室温で４５分間撹拌した。溶
媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル５０ｍ０．に採り入
れ、順次、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。 硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた後、固体
０．４３９が得られ、このものをシリカゲル上で溶離す
るためにジクロロメタン中の２％メタノールを用いてク
ロマトグラフィーにかけた。固体としてＮ−［３（Ｓ）
　−［、［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ア
スパラギニルコアミノ１−２　（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、−ブチル
エステル８０ｍｇが得られた；Ｒｆ（系Ｂ）　：　０．
３８　；ＭＳ　：ｍ／ｅ５８３　　［Ｍ＋Ｈ］　” 更に、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いてカラ
ムを溶離し、固体としてＮ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミ
ノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ　。 ブチルエステル７０ｍ９を得た。Ｒｆ（系Ｂ）：０．２
３　；ＭＳ　：ｍ／’ｅ　５８３　　［Ｍ＋Ｈ］　”実
施例　８ インプロパツール１０ｍ１２中の実施例２に述べた如く
して製造したＮ−［［Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−り一ロイシル］−Ｌ−アスパラギニル
］−Ｌ−フェニルアラニル１メチル］　−Ｌ−’；）’
ロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル０゜３ｇ　（０，４
５ミリモル）を室温にて水素化ホウ素ナトリウム４０ｍ
ｇ　（１，０６ミリモル）で処理した。】時間後、混合
物を実施例７に述べた如くして処理した。固体０．３２
ｇが得られこのものをシリカゲル上で、溶離するために
ジクロロメタン中の３％メタノールを用いてクロマトグ
ラフィーにかけた。固体としてＮ−［３（Ｓ）　−［［
Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−り一ロイン
ル１−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（ＲまたはＳ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルｊ−Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ、−ブチルエステル（異性体１）９０ｍｇが得
られた；Ｒｆ（系Ａ）：０．２６；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　
６９６　［Ｍ＋　Ｈｌ　”更に、ジクロロメタン中の５
％メタノールを用いてカラムを溶離し、固体としてＮ−
［３（Ｓ）［［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
）−り一ロイシル］−Ｌ〜アスパラギニル］アミノ］−
２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
　−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル（異性
体２）７０ｍｇを得た：Ｒ［（系Ａ）：０。 １　９　；　ＭＳ　：ｍ／ｅ　６　９　６　　［Ｍ＋Ｈ
］　”実施例　９ 実施例３に述べた如くして製造したＮ−［［Ｎ−　ＩＮ
−　（４−メチルバレリル）−Ｌ−アスパラギニル］ー
Ｌーフェニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ．ーブチルエステル０．１８９（０。 ３３ミリモル）を実施例７に述べた如くして、インプロ
パツール１０ｍ４中の水素化ホウ素ナトリウム３０ｒｎ
ｇ　（０．８０ミリモル）で還元した。 生じた２種の異性体、Ｎ−　［２　（ＲまたはＳ）−ヒ
ドロキシ−３　（ｓ）−　［　［Ｎ−　（４−メチルバ
レリル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ］−４〜フェニ
ルブチル エステルをシリカゲル上で、溶離するためにクロロホル
ム中のメタノール（５％〜８％こう配溶離）を用いて、
クロマトグラフィーによって分離した。 固体の形態で３５ｍｇの異性体１；Ｒｆ（系Ｂ）＝０、
２　；ＭＳ　：ｍ／ｅ　５４７　［Ｍ＋Ｈ］　”、及び
固体の形態で２７ｍｇの異性体２；Ｒｆ（系Ｂ）：Ｑ。 １５　；ＭＳ　：ｍ／ｅ　５４７　［Ｍ＋Ｈ］　”、が
得られた。 実施例　工０ 実施例４に述べた如くして製造したＮ−　（Ｎ−［　［
Ｎ　−　（ｔａｒｔ．−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
スパラギニル１−Ｌ−フェニルアラニル］メチル］−Ｌ
−プロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステル０．６ｇ（１．
１ミリモル）を実施例７に述べた如くして、インプロパ
ツール１０ｍ１２中の水素化ホウ素ナトリウムＯ−　　
１９　　（２．６５ミリモル）で還元した。２種の異性
体をシリカゲル上で、溶離するために系Ｃを用いてクロ
マトグラフィーによって分離した。固体の形態でＮ−　
［３　（Ｓ）　−　［　［Ｎ−　（ｔｅｒｔ．−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］　−２
　（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
　−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ。 −ブチルエステル１１５ｍｇの異性体１；Ｒｆ（系Ｄ）
：　０．２３　；ＭＳ　：ｍ／ｅ　５４９　［Ｍ＋Ｈ］
　”及び固体の形態で１００ｍｇの異性体２；Ｒｆ（系
Ｄ）：　０．１５　；ＭＳ　：ｍ／ｅ　　５４９　　［
Ｍ＋Ｈ］　　”が得られた。 実施例　ＩＩ 実施例５に述べた如くして製造したＮ−［［Ｎ−　ＣＮ
−　（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］ー
Ｌー７エニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ．ーブチルエステル０．４５９（０。 ８４ミリモル）を実施例７に述べた如くして、水素化ホ
ウ素すトリウム８０ｍｇの存在下においてイソプロパツ
ール１５ｍ１２中で還元した。処理後、２種の異性体を
シリカゲル上で、溶離するために系Ａを用いてクロマト
グラフィーによって分離した。ゴムの形態でＮ−　［３
　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジルオキシカルボニル
）−Ｌ−アラニル］アミノ］　−２　（ＲまたはＳ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔａ
ｒｔ．−ブチルエステル７０ｍｇの異性体１；Ｒｆ（系
Ａ）：０．３８；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５　４　０　［Ｍ
＋Ｈ］　”、及びゴムの形態で５０ｍｇの異性体２；Ｒ
ｆ（系Ａ）：０．２１；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５　４　０
　　［Ｍ十Ｈ］　”、が得られた。 実施例　１２ 実施例６に述べた如くして製造したＮ−［［Ｎ−［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−］グルタミニル］
　−Ｌ−フェニルアラニル］　メチル１−Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ、−ブチルエステル０．５５ｇ（０，９３ミリ
モル）を実施例７に述べた如くして、水素化ホウ素ナト
リウム９０ｍｇの存在下においてインプロパツール１５
ｍ１２中で還元した。 処理後、生成物をシリカゲル上で、溶離するためにクロ
ロホルム中の２％メタノールを用いてクロマトグラフィ
ーにかけた。固体の形態で異性体１１Ｎ−［３（Ｓ）−
［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミ
ニル］アミノ］　−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル１−Ｌ−プロリンｔａｒｔ、−ブチル
エステル６０ｍｇの；Ｒｆ（系Ｂ）　：　０．３７　；
ＭＳ　：ｍ／ｅ　５９７　［Ｍ十Ｈ１＋、及び固体の形
態で６５ｍｇの異性体２；Ｒｆ（系Ｂ）：　０．２５　
；ＭＳ　：ｍ／ａ　５９７　［Ｍ＋Ｈ１＋、が得られた
。 実施例　１３ Ｎ”−［Ｎ−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｌ−プロリル］Ｎｌ−イソブチル−Ｌ−イソロイ
シンアミド３ｇ　（５，２ミリモル）を酢酸エチル’ｌ
　−５ｍＱ及びイソブロノくノール１０ｍｆｆに採り入
れ、トルエン−４−スルホン酸１．９７ｇ　（１０，３
６ミリモル）の存在下において、炭素に担持させた５％
パラジウム０゜３ｇ上で５時間水素添加した。触媒を炉
別し、炉液を蒸発させた。得られた固体を高真空下にて
五酸化リン上で乾燥し、実施例１に述べた方法と同様に
して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギン１．４８９　　（５，５７ミリモル）とカップリ
ングさせた。固体として粗製のＮ”−［Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギニルコアミノ］−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−Ｌ−プロリルｌＮｌ−イソブチル
−Ｌ−イソロイシンアミド３．３ｇが得られた。この２
種の異性体をシリカゲル上で、溶離するために系Ｆを用
いてクロマトグラフィーによって分離した。固体の形態
で９０ｍｇの異性体１；Ｒｆ（系Ｆ）：　０．２３　；
ＭＳ　：ｍ／ｅ　６９５　［Ｍ＋Ｈ］　”、及び固体の
形態で０．５５９の異性体２；Ｒｆ（系Ｆ）：　０．１
１　；ＭＳ　：ｍ／ｅ　６９５　［Ｍ＋Ｈ］　”が得ら
れた。 出発物質として用いたＮ２−［Ｎ−［３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル１−Ｌ−プロリル］−Ｎｌ−イ
ソブチル−し−インロイシンアミドは次の如くして製造
した： （１）テトラヒドロフラン４００ｍ１２中のＮ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−インロイシン２０．０ｇ
及びＮ−エチルモルホリン９．６ｍＱの溶液を一２０°
Ｃに冷却し、クロロギ酸イソブチル９．８ｍ１２を滴下
した。混合物を５分間撹拌し、次にイソブチルアミン５
．５２ｇを滴下した。 混合物を＝１５°Ｃで２０分間撹拌し、次に室温に加温
した。水２０ｍ１２を加え、溶液を蒸発乾固させた。残
渣を水２００ｍＱ及び酢酸エチル８００ｍＱ間に分配し
、有機溶液を５％クエン酸溶液２００ｍＱ、飽和重炭酸
ナトリウム溶液２００ｍｆｆ及び水２００ｍ１２で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させた
。残渣をジエチルエーテルと共に砕解し、Ｎ”−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｎ１−イソブチル−し−イン
ロイシンアミド１８．２ｇが得られ、このものを更に精
製せずに、次の工程に用いた。 （ｉｉ）エタノール２０ＯｍＱ中の上記精製物１８、Ｏ
ｇの溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム１．０ｇ
上で５時間水素添加した。触媒を炉別し、炉液を蒸発さ
せ、無色の油としてＮｌ−イソブチル−Ｌ−イソロイシ
ンアミド９．８ｇが得られ、このものを次の工程に直接
用いた。 （ｉ）テトラヒドロ７ラン１２ＯｍＱ中のＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリンコハク酸イミドエ
ステル１７．３９及びＮＩ−イソブチル−Ｌ−イソロイ
シンアミド９．３５ｇの溶液を室温で一夜撹拌した。溶
媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル２００＋ｎＱ及び５
％クエン酸溶液２５０ｍｆｆ間に分配した。有機溶液を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させた
。残渣を酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物から再結
晶させ、融点８７〜８８℃の白色固体として、Ｎ”−［
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌプロリル］Ｎｌ
−イソブチル−し−イソロイシンアミド１３．６９を得
た。 （ｉｖ）エタノール５００ｎ＋１２中の上記生成物１３
．６ｇの溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム上で
２時間水素添加した。触媒を炉別し、炉液を蒸発させ、
無色の油としてＮ”−Ｌ−プロリル−Ｎ１−イソブチル
−し−インロイシンアミド９．１０９が得られ、このも
のを更に精製せずに用いた。 （ｖ）ジクロロメタン４００ｍ（２中の［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］メチル
ブロマイド８．８６ｇ、Ｎ２−Ｌ−プロリル−Ｎｌ−イ
ソブチル−Ｌ−イソロイシンアミド６．７１ｇ及びトリ
エチルアミン２．６０ｇの溶液を室温で一夜撹拌した。 溶媒を蒸発除去し、粗製の生成物をシリカゲル上で、溶
離するために酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに
かけた。 得られた生成物を石油エーテル（沸点４０〜６００Ｃ）
及び酢酸エチルの混合物と共に砕解し、融点８０〜８１
　’Ｏの灰色がかった白色固体としてＮ２−　［Ｎ−［
［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニルＪメチル］　−Ｌ−７’ロリル］Ｎｌ−イソブチ
ル−し−インロイシンアミド８．７０９を得た。 （ｖｉ　）エタノール２００ｍｆｆ中のＮ　”−［Ｎ　
−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）　−Ｌ　−７
ｘニルアラニル］メチル］−Ｌ−プロリル］−Ｎｌ−イ
ソブチル−Ｌ−イソロイシンアミド３．５ｇの溶液を、
実施例７に述べた方法と同様にして、水素化ホウ素ナト
リウムで処理し、Ｎ２−［Ｎ−［３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］　−Ｌ−プロリル］−Ｎｌ−イソ
ブチル−し一イソロイシンアミド７．１ｇを得た。 元素分析：　ＣｓｓＨ４＋１Ｎ　４０　ｓ、０　、５　
Ｈｚｏに対する計算値：Ｃ，６７，２１、Ｈ，８，３７
，Ｎ、９．５０％ 実測値：Ｃ，６７，２９，Ｈ，８，３１；Ｎ、９゜４７
％。 実施例　１４ 実施例１に述べた方法と同様にして、Ｎ”−［Ｎ［３（
Ｓ）　−（ベンジルオキシホルムアミド）２　（Ｒ及び
Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリ
ル］　−Ｎ’−イソブチル−しインロイシンアミド０．
７８ｇ　（１，３４ミリモル）を水素添加いそして生成
物をＮ−［Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−り一ロイ
シル〕−アスパラギンＱ、５３９　　（１，３９ミ’Ｊ
モル）とカップリングさせた。固体として粗製のＮ２［
Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−り一ロイシル］−Ｌ〜アスパラギニル］アミ
ノ］　−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−７エニルブ
チル］　−Ｌ−プロリル］−Ｎ＋−イソブチル−し一イ
ンロイシンアミド１゜１ｇが得られた。２種の異性体を
シリカゲル上で、溶離するために系Ｆを用いてクロマト
グラフィーによって分離した。固体の形態で６０ｍｇの
異性体１ｉＲｆ（系Ｃ）　：　０．３４　；ＭＳ　：ｍ
／ｅ　８０８［Ｍ］”、及び固体の形態で５０ｍ９の異
性体２；Ｒｆ（系Ｃ）：　０．２４　；ＭＳ：ｍ／ｅ　
８０８［Ｍ］”、が得られた。 実施例　１５ Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔａｒｔ、
−ブチルエステル０．２７５ｇ（０，４７３ミリモル）
をインプロパツール１０ｍＱに採す入し、トルエン−４
−スルホン酸０．１８ｇ　（０，９４ミリモル）の存在
下において、炭素に担持させた５％パラジウム５０ｍ９
上で１８時間水素添加した。触媒を炉別し、炉液を蒸発
させた。生じた固体をジクロロメタン１０ｍＱに溶解し
、この溶液を水浴中で冷却した。無水酢酸５０ｍｇ　（
０，４９ミリモル）、次いでトリエチルアミン０．１０
９　　（０，９９ミリモル）及びピリジン０．２ｍ（２
を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発
除去し、残渣を酢酸エチル及び水量に分配した。有機相
を５％重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒を蒸発除去し、Ｎ−［３（Ｓ）−［（Ｎ−アセチル−
し−アスパラギニル）アミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ
、−ブチルエステル３５ｍｇを得た；Ｒｆ（系Ｅ）−〇
、　２８　；　ＭＳ　＝ｍ／ｅ　４９１　［Ｍ＋Ｈ］”
。 実施例　ｌ６ Ｎ−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２
（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ
−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル１ｇ　（２，１
４ミリモル）をメタノール２５ｍＱに採り入れ、トルエ
ン−４−スルホン酸０．８１ｇ　（４，２６ミリモル）
の存在下において、炭素に担持させた５％パラジウム２
５０ｍｇ上で水素添加した。触媒を炉別し、炉液を蒸発
させた。 生じた固体を高真空下にて五酸化リン上で乾燥し、次に
テトラヒドロ７ラン５ｍｆｆに溶解した。 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン０．
５６６ｇ　（２，１３４ミリ七ル）をテトラヒドロフラ
ン１５ｍαに採り入れ、−１５℃に冷却した。Ｎ−エチ
ルモルホリン０．２４５ｇ（２，１３４ミリモル）及び
クロロギ酸イソブチル０．２９１９　　（２，１３４ミ
リモル）を加えた。 ５分後、上記節に述べた如くして製造したテトラヒドロ
フラン溶液を加え、次いでＮ−エチルモルホリン０．４
５１ｇ　（４，２７ミリモル）を加えた。混合物を室温
で１０時間撹拌し、次に溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸
エチル及び水量に分配した。酢酸エチル溶液を飽和重炭
酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除
去し、油として粗製のＮ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−り一ロイシル］アミノ１−２
（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−
Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ、　−ブチルエステル１゜５９
を得た。２種の異性体をシリカゲル上で、溶離するため
ｌこ酢酸エチル中の５０％ｎ−ヘキサンを用いてクロマ
トグラフィーによって分離した。 結晶性物質として１８０ｍｇの異性体■、Ｎ−（３（Ｓ
）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−り一ロイ
シル］アミノ］−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエ
ステル ４　；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５　８　２　［Ｍ＋Ｈ］”
、及び結晶性物質として７０ｍ９の異性体２；Ｒｆ（系
Ａ）：０。 ２　８　；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５　８　２　［Ｍ＋Ｈ
］”、が得られた。 出発物質として用いたＮ−　［３　（Ｓ）−　（ベンジ
ルオキシホルムアミド）−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル１−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．ー
ブチルエステルは次の如くして製造しｔ；： Ｎ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルベニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル１メチル］　−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．ー
ブチルエステル（実施例１に述べた如くして製造したも
の）２９　　（４．３ミリモル）をインプロパツール２
５ｍＱ，エタノール２５ｍＱ及びメタノール２５ｍ１２
に溶解し、この溶液を水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇ
　（１０．７ミリモル）の存在下において室温で４時間
撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸５０ｍ１２及
び水２ＳｍＱ間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒を除去し、透明なゴムとして、Ｎ−　［３　（Ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）ーヒ
ドロキシー４ーフェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ．ーブチルエステル２ｇが得られた；Ｒｒ（系Ｃ）：
０．６８及び０．５７。 実施例　１７ Ｎ”−　［３　（Ｓ）−　（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ルＩＮＩーイソベンチルーＬ−プロリンアミド１．５９
　　（３．１２ミリモル）をトルエン−４−スルホン酸
１．１９ｇ　（６．２４ミリモル）及び炭素に担持させ
た５％パラジウム０．２５ｇの存在下において、メタノ
ール２Ｓｍｆｆ中で水素添加した。３時間後、触媒を炉
別し、炉液を蒸発させ、固体２．１ｇを得らた。この固
体を高真空下にて五酸化リン上で乾燥し、実施例１に述
べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギン０．８ｇ　（３，１２ミリモル
）とカップリングさせた。粗製の生成物としてＮ”−［
３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｌ−アスパラ
ギニルコアミノ］−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］Ｎ１−イソペンチル−Ｌ−プロリンア
ミド１．４５９が得られ、このものをシリカゲル上で、
溶離するために系Ｃを用いてクロマトグラフィーにかけ
た。固体として６０ｍｇの異性体１；Ｒｆ（系Ｅ）＝０
．５８　；ＭＳ　：　５９６　［Ｍ＋Ｈ］　”、及び固
体として０．２５ｇの異性体２；Ｒｆ（系Ｅ）：０゜４
１　；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５９６　［Ｍ十Ｈ］　”、
が得られた。 出発物質として用いたＮ”−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４
−７エニルブチル］Ｎｌ−イソペンチル−Ｌ−プロリン
アミドは次の如くして製造した： （ｉ）テトラヒドロ７ラン１００ｍＱ中のＮ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリンコハク酸イミドエ
ステル１５．０９及びイソペンチルアミン４．１５９の
溶液を室温で一夜撹拌した。 溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル２５０ｍＭに採り
入れた。この溶液を５％クエン酸溶液２５０ｏ１１２、
飽和重炭酸ナトリウム溶液各２５０ｍｆｆで２回及び飽
和塩化ナトリウム溶液１５０ｍＩ２で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させた。残渣を
酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物から再結晶させ、
融点１１０−１１２００の白色固体として　Ｎ２（ベン
ジルオキシカルボニル）　−Ｎ　＋−イソペンチル−Ｌ
−’ロリンアミド１１．１ｇを得た。 （ｉｆ）エタノール６００ｍＱ中のＮ２−（ベンジルオ
キシカルボニル）Ｎｌ−イソペンチル−Ｌ−プロリンア
ミド５．７３ｇの溶液を炭素に担持させた１０％パラジ
ウム触媒０．８９上で３．７５時間水素添加した。触媒
を炉別し、炉液を蒸発させ、油としてＮｌ−イソペンチ
ル−Ｌ−プロリンアミド３．４９が得られ、このものを
更に精製せずに用いた。 （ｉｉ）ジクロロメタン３６０ｍＱ中のＮｌ−イソベン
チルート−プロリンアミド３．４ｇ、　［Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル１　メチ
ルブロマイド６．７６ｇ及びトリエチルアミン２．０ｇ
の溶液を室温で一夜撹拌した。 粗製の生成物を実施例１に述べた方法と同様にして単離
し、酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物から再結晶さ
せ、融点８２〜８４°Ｃの白色固体として、Ｎ２〜［［
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル］メチル］Ｎｌイソペンチル−Ｌ−プロリンアミド
３．３ｇを得ｔこ　。 （ｉｖ　）エタノール４０ｍ＋１２中のＮ２−　［［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−７エニルアラニ
ル１メチル］Ｎ２−イソペンチル−Ｌ−プロリンアミド
０．９６ｇの溶液を、実施例２に述べた方法と同様にし
て、水素化ホウ素ナトリウム０１１７ｇで処理した。粗
製の生成物をジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合
物から再結晶させ、融点７３〜８２°Ｃの白色固体とし
て、Ｎ”−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド
）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−７エニルプチル
］Ｎ１−イソベンチルート−プロリンアミド０．６５ｇ
を得た。 実施例　１８ Ｎ”−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−
２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ１−むｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド０．
５８ｇ　（１，２４ミリモル）をメタノール２５ｍｆｆ
に溶解し、トルエン−４−スルホン酸０．４７２ｇ　（
２，４８ミリモル）及び炭素に担持させた５％パラジウ
Ｏ，１ｇの存在下において室温で５時間水素添加した。 触媒を炉別し、炉液を蒸発させた。固体０．８２ｇが得
られ、このものを高真空下にて五酸化リン上で乾燥し、
実施例１に述べた方法と同様にして、ジメチルホルムア
ミド中でＮ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン０．３２２９　　（１，２１ミリモル）とカップ
リングさせた。実施例１Ｏに述べた方法と同様にして処
理した後、粗製の生成物０゜６ｇが得られ、このものを
シリカゲル上で、溶離するために系Ｃを用いてクロマト
グラフィーにかけた。固体としてＮ”−［３（Ｓ）−［
［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニルコアミノ］−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル−
Ｌ−プロリンアミド２２５ｍｇが得られた；ＭＳ：ｔｏ
／ｅ５８２　［Ｍ＋）（］　” 出発物質として用いたＮ”−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］　−Ｎ　’　−ｔａｒｔ。 −ブチル−Ｌ−プロリンアミドは次の如くして製造した
： （ｉ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリ
ンコハク酸イミドエステル５．２９　　（１５ミリモル
）及びｔｅｒｔ、−ブチルアミン１．６３９　　（２２
，３ミリモル）をジクロロメタン５０ｍＱに採り入れ、
この混合物を一８°Ｃで１時間、次に室温で１８時間撹
拌した。次に溶液を５％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナト
リウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発後、固体を酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサンから結晶させ、Ｎ”−（ベンジルオキ
シカルボニル）　−Ｎ　’　−ｊｅｒＬ、−ブチル−Ｌ
−プロリンアミド３ｇを得た；ＭＳ　：ｍ／ｅ　３０５
　　［Ｍ＋Ｈ］＋ （ｉｉ）メタノール２５ｍ１２中のＮ２−（ベンジルオ
キシカルボニル）　−Ｎ　’　−ｔｅｒＬ−ブチル−Ｌ
−プロリンアミド２．５　ｇ（８，２２ミリモル）を炭
素に担持させた５％パラジウム０．５ｇ上で５時間水素
添加した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発除去し、油１゜４
ｇが得られ、このものは冷蔵庫中で数時間放置した際に
結晶化した。この固体０．３５ｇ（２，０５ミリモル）
をジクロロメタン１５ｍ１２中の［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニルコメチルブロマ
イド０．７７ｇ（２，０５ミリモル）の溶液に加え、次
にトリエチルアミン０．２０７ｇ（２，０５ミリモル）
を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発
除去し、残渣を酢酸エチル２５ｍｆｆに採り入れた。固
体を濾別し、そしてすてた。母液を水、飽和重炭酸ナリ
トウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発させ、そしてエ
ーテル／ｎ−ヘキサンから結晶させた後、固体の形態で
Ｎ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニルコメチル］−Ｎ’−ｔａｒｔ、−ブチル
−プロリンアミド０．６５ｇが得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ
４６６　［Ｍ＋　Ｈド。 （ｉｉ　）Ｎ　；　−［［Ｎ　−（ベンジルオキシカル
ボニルＬ−フェニルアラニルコメチル］−Ｎ”−ｔｅｒ
ｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド１．２５ｇ（２．７
ミリモル）をインプロパツール２５ｍｆｆに採り入れ、
水素化ホウ素ナトリウム０．２５５ｇ（６．７ミリモル
）の存在下において室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発
除去し、残渣を酢酸エチル及び水量に分配した。有機層
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして蒸発させた。Ｎ２−［３（Ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］　−　Ｎ　’　−　ｔ
ｅｒＬ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド１．２ｇが得ら
れ、このものをシリカゲル上で、溶離するために系Ｆを
用いてクロマトグラフィーにかけた。ゴムとして１５ｍ
ｇの異性体１；Ｒｒ（系Ｆ）：　０．３８；　ＭＳ　：
　ｍ／ｅ４　６　８　［Ｍ＋Ｈド、及びゴムとして０．
２２５ｇの異性体２；Ｒｒ（系Ｆ）：Ｑ。 ２７　；ＭＳ　：ｍ／ｅ４６８［Ｍ＋Ｈ］”。 実施例１９ エタノール１００ｍｆｆ中のＮ−［３（Ｓ）−（ベンジ
ルオキシホルムアミド）−４−シクロへキシル−２（Ｒ
またはＳ）−ヒドロキシブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ．−ブチルエステル４７４ｍｇの溶液を炭素に担持さ
せたｌＯ％パラジウム触媒５０ｍｇ上で３時間水素添加
した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、油３８０ｍｇを
得た。このものを実施例１に述べた方法と同様にして、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン
２８５ｍｇとカップリングさせた。粗製の生成物をシリ
カゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の７％メ
タノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、融点１３
５〜１３６°Ｃの白色固体として、Ｎ　−［３（Ｓ　）
−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル ニル］アミノ］−４−シクロへキシル−２（ＲまたはＳ
）−ヒドロキシブチル］−１−プロリンｔｅｒｔ．　−
ブチルエステル３０ｍｇを得た（異性体ｌ）。 同様に、Ｎ−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−４−シクロへキシル−２（ＲまたはＳ）ヒドロキ
シブチル１−Ｌ−プロリンｔａｒｔ．ーブチルエステル
の他の異性体４７４ｍｇを水素添加し、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン２８５ｍｇとカ
ップリングさせ、９　０　ｍｇの異性体２を得た；　Ｍ
Ｓ　：ｍ／ｅ５　８　９［Ｍ＋Ｈド出発物質きして用い
たＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−
４−シクロへキシル−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシブチ
ル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステルを次の
如くして製造した：（ｉ）テトラヒドロフラン６０ｍ１
２中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シクロ
へキシル−Ｌ−アラニン１９．６ｇの溶液をーｌＯ℃に
冷却し、Ｎ−エチルモルホリン８．９ｍＱを加えた。ク
ロロギ酸イソブチル１１．６ｍ１２を滴下し、混合物を
ｌＯｏＣで更に１５分間撹拌した。ジエチルエーテル２
５０ｍＱを加え、混合物を濾過した。濾液をジエチルエ
ーテル中のジアゾメタンの冷溶液（Ｎ−メチル−Ｎ−ニ
トロソ−４−トルエンスルホンアミド２１．５ｇから製
造したもの）に加え、混合物を室温で１．５時間撹拌し
た。次にこの溶液を水苔々２００ｍ＜２で２回、そして
飽和重炭酸ナリトウム溶液２００ｍＱで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、黄色油としてベンジル［２−
シクロへキシル−１（Ｓ）−（２−ジアゾアセチル）エ
チル］カルバメート６、６ｇが得られ、このものを更に
精製せずに用いた。 （ｉｉ）ジエチルエーテル６０ｍＱ中の上記生成物６。 ６ｇの溶液を室温で撹拌し、一方、塩化水素を溶液に３
０分間吹き込んだ。溶媒を蒸発除去し、生じた油をジエ
チルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合物から結晶させ、
［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シクロヘキ
シル−し−アラニルコメチルクロライド５．８ｇが得ら
れ、このものを更に精製せずに用いた。 （ｉｉｉ）テトラヒドロ７ラン９０ｍｆｆ及び水ｌＯｍ
Ｑ中の上記生成物４．４ｇの溶液を０℃に冷却し、水素
化ホウ素ナトリウム０．７５ｇを加えた。混合物を０°
Ｃで１時間撹拌し、次に蒸発乾固させた。残渣をジクロ
ロメタン１００ｍ（２及び水１００ｍＱに採り入れ、水
層を濃塩醜でｐＨ値３に調節し、有機相を分離し、無水
ｉ酸ナトリウム上で乾燥した。残渣を熱ｎ−ヘキサン２
００ｍ１２と共に砕解し、濾別し、白色固体として３　
（Ｓ　”）−　（ベンジルオキシホルムアミド）−１−
クロロ−４−シクロへキシル−２（Ｒ及びＳ）−ブタノ
ール２．６５ｇを得た；ＭＳ：３３９、３　４　１　［
ＭＰ。 （ｉｖ）Ｏ−７１Ｍエタノール性水酸化カリウム溶液１
４ｍ（２をエタノール６０＋ｎ＋２中の上記生成物２。 ６５ｇの溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、
次に蒸発乾固させた。残液をジクロロメタンｌｏＯｍ（
２及び水１００ｎｏ２間に分配し、有機層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の３％メタ
ノールを用いてクロマトグラフィーにかけた。油として
３　（Ｓ　７）−　（ベンジルオキシホルムアミド）−
４−シクロへキシル−１、２（Ｒ及びＳ）−エポキシブ
タン１．８４ｇが得られた；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ３　０
　３　［ＭＰ。 （ｖ）メタノールｆ３５ｍＱ中の上記生成物１．８４ｇ
及びＬ−プロリンｔｅｒｔ．ーブチルエステル１．２１
ｇの溶液を還流下で２４時間加熱した。混合物を蒸発乾
固させ、粗製の生成物をシリカゲル上で、溶離するため
にジクロロメタン中の５％メタノールを用いてクロマト
グラフィーにかけた。無色の油としてＮ”−［３（Ｓ）
−（ベンジルオキシホルムアミド）−４−シクロへキシ
ル−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシブチル］−Ｌ−プロ
リンｔｅｒｔ．−ブチルエステル（異性体１）０．４１
ｇが得られた；Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣ１２ｓ−　２５０
ＭＨｚ）δ０．７８−　１．０（２Ｈ，　ｍ）、１、１
−　１．４（５Ｈ，　ｍ）、１．４３（９Ｈ，　ｓ）、
１．５５−１．７（５Ｈ％ｍ）１、８−１．９５（４Ｈ
Ｓｍ）、２．０３−２．１５（ＩＨＳｍ）、２．３−２
．４（１８，ｍ）、２．５（ＩＨｌｄｄ）、２．６６（
１）［、ｔ）、３．１６−３．２６（２Ｈ％ｍ）、３．
５５−３．７（２Ｈ，ｍ）、４．０８（ＩＨ，巾広いＳ
）、５、Ｏ２−５−１５（３Ｈ，ｍ）、７．２５−７．
４（５Ｈ，ｍ）。 更に同一溶媒系で溶離し、無色の油として１゜１８ｇの
異性体２を得た。　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ２３．３００
ＭＨｚ）δ０．７５−０．８５（ＩＨＳｍ）、０．９−
１．０（ＬＨ，ｍ）、１．１−１．４（５Ｈ，ｍ）、１
．４３（９１，ｓ）、１．５８−１．７０（５Ｈ，ｍ）
、１．７５−１．９（５Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１８
（ＩＨ％ｍ）、２．５４−２．７５Ｃ３Ｈ。 ｍ）、３．０Ｆｒ３．１５（２Ｈ１ｍ）、３．４５−３
．５２（ＩＨ，ｍ）、３．７−３．８（ＩＨ，ｍ）、４
．９６−５．１５（３Ｈ，ｍ）、７．３−７．３８（５
Ｈ，ｍ）。 実施例２Ｏ Ｎ”−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−
２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］＋
　Ｎ　Ｉ−イソブチル−し−プロリンアミド０．６６３
ｇ（１，４２ミリモル）をトルエン−４−スルホン酸０
．５３９ｇ（２，８４ミリモル）及び炭素に担持させた
５％パラジウム０．１ｇの存在下において、メタノール
３ＱｍＱ中で水素添加し、次に生成物を実施例１に述べ
た如くしてＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ア
スパラギン０．３７８ｇ（１。 ４２モル）とカップリングさせ、そして処理した。 粗製の生成物をシリカゲル上で、系Ｆを用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、固体としてＮ　”−［３
（ｓ　）−［［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニルコアミノ−２（ＲまたはＳ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル１−Ｎｌ−イソブチル−Ｌ−
プロリンアミド（異性体ｌ）８０ｍｇが得られた；Ｒｒ
（系Ｅ）０．４６　；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ５８２［Ｍ＋
Ｈ］＋。 次にカラムを系Ｃで溶離し、固体として７０ｍｇの異性
体を得た；Ｒｒ（系Ｅ）０．３３　；　ＭＳ　：　ｍ／
ｅ５８２［Ｍ＋Ｈド。 出発物質として用いたＮ”−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−フ
ェニルブチル］　＋　Ｎ　ｌ−インブチル−Ｌ−プロリ
ンアミドを次の如くして製造した＝（ｉ　）Ｎ　’−イ
ソブチル−Ｌ−プロリンアミドを実施例１７（ｉ）に述
べた如くして、イソペンチルアミンの代わりに、イソブ
チルアミンを用いて製造した。 （ｉｉ）ジクロロメタン３０ｍＱ中の［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニルコメチルブ
ロマイドｌ−５ｇ（３，９８ミリモル）、Ｎｌ−イソブ
チル−Ｌ−プロリンアミド０．６７８ｇ（３，９８ミリ
モル）及びトリエチルアミン０．４０２ｇ（３゜９８ミ
リモル）を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、
酢酸エチル５０ｍ（２を加えた。生じた固体を濾別し、
そしてすてた。濾液を水、重炭酸ナトリウム溶液及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒を蒸発除去し、粗製の生成物をシ
リカゲル上で、溶離するためにクロロホルムを用いてク
ロマトグラフィーにかけ、固体としてＮ”−［［Ｎ−（
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ　−フェニルアラニル
コメチル］−Ｎ１−イソブチル−Ｌ−プロリンアミド１
゜６ｇを得た；　ＭＳ　：ｍ／ｅ４６６［Ｍ＋Ｈド。 （ｉｉｉ）エタノール２ＯｍＱ中のＮ’−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニルコメ
チル］−Ｎｌ−イソブチル−し−プロリンアミド０．７
ｇ（１，５ミリモル）を室温にて水素化ホウ素ナトリウ
ム０．１４３ｇ（３，７５ミリモル）で処理した。溶媒
を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル及び水量に分配させた
。酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させ、固体と
してＮ”−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド
）−２（Ｒ及びＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］　−Ｎｌ−イソブチル−し−プロリンアミド０．６７
ｇを得た；Ｒｒ（系Ａ）：０．３９及び０．３３　：　
ＭＳ　：ｍ／ｅ４６７［Ｍ］＋。 実施例２１ 乾燥ジクロロメタン１０ｍ（＋中のＮ−［３（Ｓ）−［
［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ。 −ブチルエステル２４９　ｍｇｑ　２−ナフトイルクロ
ライド１０６ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン７２
ｍｇの溶液を２０℃で２０時間撹拌した。ゼラチン状反
応混合物をジクロロメタン及び水量に分配した。有機相
を蒸発させ、生じた油を酢酸エチル／ｎ−へキサンから
結晶させ、白色固体として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３（Ｓ　）−［［Ｎ二（１−ナフトイル）−Ｌ−ア
スパラギニルコアミノ］−４−フェニルブチル１−Ｌ−
プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル２１５ｍｇを得た
；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ６０３　［Ｍ十Ｈド。 出発物質として用いたＮ　−［３（Ｓ　）−［［Ｌ−ア
スパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエ
ステルを次の如くして製造した： エタノール１００ｍＱ中のＮ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−Ｃ
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｌ　−７’ロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル１゜７
５ｇの溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム上で６
４時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた
。残ったゴムを酢酸エチル及び２Ｍ塩酸間に分配した。 水相を希釈水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出液を蒸発させ、白色の
固体泡状物として、Ｎ−［３（Ｓ　）−［［Ｌ−アスパ
ラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチルｊ−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステ
ル１．１４ｇを得た；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ４４９　［Ｍ
＋　Ｈｌ”。 実施例２２ 実施例２１に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−７エニルプチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ
、−ブチルエステル２２３ｍｇ、トルエン−４−スルホ
ニルクロライド９５ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミ
ン６５ｍｇから、白色固体として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３（ｓ）−［［Ｎ　−（ｐ−
トルエンスルホニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］
ブチル】−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、　−ブチルエステル
１７０ｍｇが得られた（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから
再結晶）；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ６０３［Ｍ＋Ｈ］”。 実施例２３ 実施例２１に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ　−７’ロリンｔｅ
ｒｔ、−ブチルエステル２２３　ｍｇｓ　フェニルアセ
チルクロライド７７ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミ
ン６５ｍｇから、白色固体上して、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒ
トａ＊シー４−７ｓ−ニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（フェ
ニルアセチル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ］フチル
］−Ｌ　−フロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル１９０
ｍｇを得た（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶）：
　ＭＳ　：ｍ／ｅ５６７［Ｍ十Ｈ］”。 実施例２４ 実施例２１に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ　−７”ロリンｔｅ
ｒＬ、−ブチルエステル２４９　ｍｇ、　ヒドロシンナ
モイルクロライド９４ｍｇ及びジイソプロピルエチルア
ミン７２ｍｇから、白色固体として、Ｎ−［３（Ｓ）−
［（Ｎ−ヒドロシンナモイル−Ｌ−アスパラギニルコア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステル２１４ｍｇ
を得た（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶）：　Ｍ
Ｓ　：　ｍ／ｅ５８１　［Ｍ＋Ｈ］”。 実施例２５ 実施例２１に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ
、−ブチルエステル２７０ｍｇ１１−ナフトイルクロラ
イド１１４ｍｇ及びジイソプロピルアミン７７ｍｇから
、シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の
１０％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけた
後、白色固体として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（１−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギ
ニルコアミノ］−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ、−ブチルエステル１３０ｍｇが得られた；　
ＭＳ　：　ｍ／ｅ６０３［Ｍ＋Ｈド。 実施例２６ 実施例２１に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］　−Ｌ−７’ロリンｔｅ
ｒｔ、−ブチルエステル２７０　ｍｇｘ　シンナモイル
クロライドｌｏｏｍｇ及びジイソグ口ピルエチルアミン
７７ｍｇから、シリカゲル上で、溶離するｔ；めにジク
ロロメタン中の１０％メタノールを用いてクロマトグラ
フィーにかけた後、白色固体として、Ｎ　−［３−（Ｓ
）−［（Ｎ−シンナモイル−し−アスパラギニル）アミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル９９　ｍｇが
得られた；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ５７９［Ｍ十Ｈド。 実施例２７ 乾燥テトラヒドロフラン１０＋ｎＱ中のＮ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリン
【ｅｒｔ
、−ブチルエステル２７０ｍｇ及び４−フェニル酪酸９
８ｍｇの溶液を氷／塩混合物中で冷却した。ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール８１ｍｇ１Ｎ−エチルモルホリン６
９ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド１３６＋ｎ
ｇを加え、混合物を６４時間撹拌した。次に混合物を酢
酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を重炭酸ナト
リウム水溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒
を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、溶離するために
系Ｇを用いてクロマトグラフィーにかけ、白色固体とし
て、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（
Ｓ）−［［Ｎ−（４−フェニルブチリル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ１ブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、
−ブチルエステル７９ｍｇが得られた；　Ｍ　Ｓ　：　
ｍ／ｅ５９５［Ｍ十Ｈド。 実施例２８ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｌ　−７’ロリンｔｅｒ
ｔ、−ブチルエステル２４９ｍｇ、２−ナフチル酸ｒＭ
　１０４　ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール７５ｍ
ｇ、Ｎ−エチルモルホリン６４ｍｇ及びジシクロへキシ
ルカルボジイミド１２６ｍｇから、シリカゲル上で、溶
離するためにジクロロメタン中の１０％メタノールを用
いてクロマトグラフィーにかけた後、白色固体として、
Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ　）−［［Ｎ　−
［（２−す７チル）アセチル］−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ、−ブチルエステル６２ｍｇが得られた；ＭＳ　　ｍ
／ｅ６１７［Ｍ＋Ｈ］’。 実施例２９ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（ｓ　
）−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ、−ブチルエステル２７０　ｍｇｓ　４−メトキシヒ
ドロコハクｌＥＪＩ０８ｍｇ、　　ヒドロキシベンゾト
リアゾール８１ｍｇ、Ｎ−エチルモルボリン６９ｍｇ及
びジシクロへキシルカルボジイミド１３６ｍｇがら、シ
リカゲル上で、溶離するために系Ｇを用いてクロマトグ
ラフィーにかけた後、白色固体として、Ｎ　−［２（Ｒ
）−ｔニトロキシ−３（Ｓ）−４ｆＮ−（４−メトキシ
ヒドロシンナモイル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］
−４−７エニルブチル］−Ｌ　−−７’ロリンｔｅｒｔ
、−ブチルエステル１１３ｍｇが得られｆ：　　；　　
ＭＳ　　　：　　ｍ／ｅ６　　１　　１　　［Ｍ＋Ｈ］
”。 実施例３０ ジシクロへキシルカルボジイミド０．１７ｇ、　ヒドロ
キシベンゾトリアゾールＯ，０１６ｇ及びＮ−エチルモ
ルホリン０．０９ｇをテトラヒドロ７ラン１０ｍｆｆ中
のＮ−［３（Ｓ）−アミノ−２（ＲまたはＳ）−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−プロリンｔａｒｔ、
−ブチルエステル０．２３８ｇ及びＮ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギン０゜２１０ｇの撹拌
された溶液にＯｏＣで加えた。混合物を１６時間撹拌し
、次に濾過した。濾液を酢酸エチル及び水量に分配し、
有機相を重炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で
、溶離するために酢酸エチル／メタノール（９：ｌ）を
用いてクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／　ｎ　
−ヘキサンから再結晶させた後、白色固体として、Ｎ−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギニル１アミノ］−２（ＲまたはＳ）−ヒ
ドロキシー５−メチルヘキシル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ、−ブチルエステル０．１３ｇを得た；ＭＳ：ｍ／ｅ
５４９　［Ｍ＋　Ｈド。 出発物質として用いたＮ−［３（Ｓ）−アミド−２（Ｒ
またはＳ）−ヒトキロシー５−メチルへキシル１−Ｌ−
プロリンｔｅｒｔ、−エステルを次の如くして製造した
： （ｉ）ジメチルホルムアミ１１０ｍｆｆ中の３　（Ｓ　
）−（ベンジルオキシホルムアミド）−１，２（Ｒまた
はＳ）−エポキシ−５−メチルヘキサン１．３１ｇ及び
プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル０．８５５ｇの溶
液を１００℃で１６時間撹拌し、次に溶媒を蒸発除去し
た。残渣を酢酸エチル及び水量に分配した。有機相を塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、そして蒸発させた。′残渣
をシリカゲル上で、溶離するために酢酸エチル／酢酸／
エタノール（４：　ｌ　：ｌ）を用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。はぼ０．２４のＲｆ値を有する物質をシ
リカゲル上で、溶離するために系Ｈを用いて再びクロマ
トグラフィーにかけ、無色の油状物として、Ｎ−［３（
Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒまたは
Ｓ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］　−Ｌ−プロ
リンｔｅｒｔ、−ブチルエステル０．３５８ｇを得ｆ：
　　；　　ＭＳ　　：　　ｍ／ｅ４　３　５　　［Ｍ＋
Ｈ］”。 （ｉｉ）！タノール２０＋Ｊ中のＮ−［３（Ｓ）−（ベ
ンジルオキシホルムアミド）−２（ＲまたはＳ）−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ
、−ブチルエステル０．３５ｇの溶液を炭素に担持させ
た１０％パラジウム上で１６時間水素添加した。触媒を
濾別し、濾液を蒸発させ、無色のゴム状でＮ−［３（Ｓ
）−アミノ−２（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステ
ル０．２３８ｇを得た；ＭＳ　：　ｍ／ｅ３０１　［Ｍ
＋　Ｈド。 実施例３１ ジクロロメタンＳｍＱ中のＮ−［３（Ｓ）−［［Ｌ−ア
スパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエ
ステル０．２８ｇ及びベンジルイソシアネート０．０８
３ｇを２０°Ｃで２時間撹拌した。次に溶媒を蒸発除去
し、残渣をジエチルエーテルと共に砕解し、白色固体と
して、Ｎ　−［３（Ｓ）−［［Ｎ　−（ベンジルカルバ
モイル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅ
ｒｔ、−ブチルエステル０．１７４ｇを得た；　ＭＳ　
：ｍ／ｅ５８２　［Ｍ＋Ｈ］”。 実施例３２ ジクロロメタ７５ｍＱ中のＮ−［３（Ｓ）−［［Ｌ−ア
スパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル１−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエ
ステル０．２８ｇ、１−アダマンタンカルボニルクロラ
イド０．１２４ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．
０８１ｇの溶液を２０°Ｃで８時間撹拌した。更にｌ−
アダマンタンカルボニルクロライド０．１２４ｇ及びジ
イソプロピルエチルアミン０゜０８１ｇを加え、撹拌を
２０°Ｃで１６時間続けた。 溶液をジクロロメタン２０ｍ１２で希釈し、順次、水、
炭酸ナトリウム溶液、硫酸水素カリウム溶液及び塩化す
ｌ−ＩＪウム溶液で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、残
渣をジエチルエーテルと共に砕解し、白色固体として、
Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（１−アダマンチルカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ１−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル−し−プロリンｔｅｒｔ、
−ブチルエステル０．２ｇを得た；ＭＳ　：ｍ／ｅ６１
１　［Ｍ＋Ｈ］”。 実施例３３ ジシクロへキシルカルボジイミド０．２０８ｇ。 ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１２４ｇ及びＮ−エ
チルモルホリンＯ，１０６ｇをテトラヒドロ７ランｌＯ
ｍ＋２中のＮ”−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−フェニル−し−
プロリンアミド０．３１５ｇ及びＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギン０．２４４ｇの撹拌さ
れた溶液にＯ′Ｃで加えた。混合物を１６時間撹拌し、
次に酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を重炭
酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶
媒を蒸発除去した。 残渣をシリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン
／メタノール（９：１）を用いてクロマトグラフィーに
かけ、融点１６９〜１７１’ｃ（メタノールから再結晶
）の白色固体としてＮ　２−　［３（Ｓ　）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル１
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］−Ｎｌ−フェニル−し−プロリンアミド０．２２ｇを
得た。 出発物質として用いたＮ”−［３（Ｓ）−アミノ−２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−ＮＩ−フェ
ニル−し−プロリンアミドを次の如くして製造した： （ｉ）水素化ホウ素ナトリウム３．５ｇを無水テトラヒ
ビ０フラン５００ｍａ中の［Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−フェニルアラニルコメチルクロライド２
１ｇの氷冷し且つ撹拌された溶液に加えＩ；。撹拌を０
．５時間続け、溶媒を蒸発除去した。残渣をジクロロメ
タン及び水量に分配し、濃塩酸で注意して酸性にした。 処理後、有機相か２つのスポットを有する白色固体が得
られた。　ＲｆＯ，４及ヒ０．５　（５％メタノール／
クロロホルム）。 固体を、高いランニング成分が抽出されるまで、沸騰ヘ
キサンで抽出した。合液したｎ−ヘキサン抽出液を蒸発
させ、残渣を沸騰ｎ−ヘキサンで再抽出し、低ランニン
グ成分の少量（０，５ｇ）を除去した。この方法で融点
１５１〜１５３℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結
晶）の３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−１
−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノール１１．
５ｇが’４らｔｔだ。 （■）水酸化カリウム２．２４ｇを含むエタノール３０
０ｍβ中の３　（Ｓ　）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−１−クロロ−４−フェニル−２（Ｓ）−ブタノー
ル１１．４ｇの溶液を１５分間放置した。溶媒を蒸発除
去し、残渣を水及びジクロロメタン間に分配した。処理
し、灰色がかった白色固体として、粗製の３　（Ｓ　）
−（ベンジルオキシホルムアミド）−１，２（Ｓ）−エ
ポキシ−４−フェニルブタン１０．１ｇが得られ、この
ものを更に精製せずに用いた。 （ｉｎ）ジメチルホルムアミド５ｍ（２中の３　（Ｓ　
）−（ベンジルオキシホルムアミド）−１，２（Ｓ）−
エポキシ−４−フェニルブタン０．５９４ｇ及びＮｌ−
フェニル−プロリンアミド０．３８ｇの溶液を９０°Ｃ
に１６時間、次に１２０°Ｃに８時間加熱した。溶媒を
蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、溶離するためにジ
エチルエーテル／メタノール（９６：４）を用いてクロ
マトグラフィーにかけ、融点１３３〜１３５℃（ジエチ
ルエーテルから再結晶）の白色固体として、Ｎ”−４３
（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　＋　Ｎ　ｌ−フェ
ニル−Ｌ−７”ロリンアミド０．４８ｇを得た。 （ｉｖ）エタノール２０ｍ１２中のＮ’−［３（Ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］−Ｎ１−フェニル−Ｌ−プロ
リンアミド０．４５ｇの溶液を炭素に担持させた１０％
パラジウム上で４時間水素添加し、白色固体の形態でＮ
２−［３（Ｓ）−アミノ（２Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］　−Ｎ　ｌ−フェニル−Ｌ−プロリンア
ミド０．３１５ｇを得た；ＭＳ＋ｍ／ｅ３５４　［Ｍ＋
Ｈド。 実施例３４ 実施例３３に述べた方法と同様にして、２−［３（Ｓ　
）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−
インキノリンカルボキシアミド０．９８７ｍｇ、Ｎ−（
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン０．６
６５ｇ、ジシクロへキシルカルボジイミド５５６ｍｇ、
ヒドロキシベンジルトリアゾール０．３３７ｇ及びＮ−
エチルモルホリン０．２８７ｇから、淡いクリーム色の
泡状物として、２−［３（ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　−
ｔｅｒｔ、−ブチル−１，２，３。 ４−テトラヒドロ−３（Ｒ，Ｓ）−イソキノリンカルボ
キシアミド０．５ｇが得られた；　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｅ
６４４［Ｍ＋Ｈド。 実施例３５ 実施例３３に述べた方法と同様にして、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド０．２２５ｇ、　ヒドロキシベンゾト
リアシーＪしＯ，１３５ｇ、Ｎ−エチルモルホリン０．
１１５ｇ、Ｎ２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−ＮＩ−ベンジル−Ｌ−
プロリンアミド０．３８ｇ及びＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギン０．２６６ｇから、白色
固体として、Ｎｌ−ベンジル−Ｎ　”−［３（ｓ　）−
［［Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル１−Ｌ−プロリンアミド０．０５６ｇを得た；　
ＭＳ　：　ｍ／ｅ６１６　［Ｍ＋Ｈド。 実施例３６ エタノール５０ｍＱ中のＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミ）７）−４−（４−フルオロフェニル）
−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ、−ブチルエステル２７０ｍｇを炭素に担持させたｌ
Ｏ％パラジウム３０ｍｇ上で２時間水素添加した。触媒
を濾別し、濾液を蒸発させ、油が得られ、このものを実
施例１に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル パラギン１５８ｍｇとカップリングさせた。粗製の精製
物をシリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中
の１０％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ
た。融点１６３〜１６４°Ｃの白色固体として、Ｎ−［
３（Ｓ）−［［Ｎ−　（、ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−”アスパラギニル］アミノ］−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−Ｌ−プ
ロリンｔｅｒｔ　、−ブチルエステル１２０ｍｇが得ら
れた。 出発物質として用いたＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオキ
シホルムアミ）７）−　４−（４−フルオロフェニル）
−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］−Ｌ−プロリンｔａｒ
ｔ．−ブチルエステルを次の如くして製造した＝（ｉ）
実施例１　９（ｉ）に述べた方法と同様にして、Ｎ−（
ベンジルオキシカルボニル）−３−（４−フルオロフェ
ニル）−ＤＬ−アラニン７、７０ｇをクロロギ酸イソブ
チル７、７０ｇで処理し、次いでジアゾメタンと反応さ
せ、融点９７°Ｃの黄色固体として、ベンジル［２−（
４−フルオロフェニル）−１（ＲＳ）−（２−ジアゾア
セチル）エチル］カルバメート７、１　５ｇを得た。 （１）上記の生成物を、実施例１９（ム）に述べた方法
と同様にして、塩化水素で処理し、［Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｄ
Ｌ−アラニル］メチルクロライド６。 ７０ｇを得た。 （ｉｉｉ）上記の生成物６．３０ｇを、実施例１９（ｉ
ｉｉ）に述べた方法と同様にして、水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元し、アルコールの混合物５．８３ｇを得た。 この混合物をシリカゲルのカラムで、溶離するＩ；めに
ジクロロメタン中の２％メタノールを用いてクロマトグ
ラフィーにかけ、白色固体として、スレオ−３−（ベン
ジルオキシホルムアミドクロロ−４−（４−フルオロフ
ェニル）−　２　−　−ブタノール０．９５ｇを得た。 更にカラムを同−溶媒系で溶離し、融点１４８〜１４９
°Ｃの白色固体として、エリスロー３−（ベンジルオキ
シホルムアミ１７）−１１７ｃ１ロー４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−ブタノール３．２５ｇを得た。 （ｉｖ）実施例１９（ｉｖ）に述べた方法と同様にして
、エリスロー３−（ベンジルオキシホルムアミド）−１
−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２ブタノー
ル３．２０ｇをエタノール性水酸化カリウム溶液で処理
し、白色固体として、エリスロー３−（ベンジルオキシ
ホルムアミド）−１．２−エポキシ−４−（４−フルオ
ロフェニル）ブタン２．０３ｇを得た；　Ｍ　Ｓ　：　
ｍ／ｅ［Ｍド。 （ｖ）上記の生成物０．６３ｇを、実施例１９（Ｖ）に
述べた方法と同様にして、Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．　−
ブチルエステルで処理した。粗製の生成物をシリカゲル
のカラムで、溶離するためにジクロロメタン中の５％メ
タノールを用いてクロマトグラフィーにかけた。無色の
油としてＮ−［３（Ｒ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ｌ７）−　４−（４−フルオロフェニル）−２（Ｓ）−
ヒドロキシブチル］−　Ｌ　−　７’ロリンｔｅｒｔ．
−ブチルエステル０．２６ｇが得られた：ＮＭＲ（ＣＤ
（４３、３００Ｍ　Ｈ　ｚ）８１．４７（９ｉ１，　ｓ
）、１、７５−１．９５（４Ｈ，　ｎ）、２．０５−２
．１５（ＩＨＳｍ）、２．２５−２、３５（ＩＨＳｍ）
、２．５０−３．００（４Ｈ，　ｍ）、３．２０（２Ｈ
Ｓｍ）、３、５８（ＬＨ，　ｍ）、３．８５（ＩＨ，　
ｍ）、４．８８（ＩＨ，　ａ）、５．００（２Ｈ，　ｄ
ｄ）、６．９４（２Ｈ，　ｔ）、７．１３−７−３７（
７Ｈ１ｍ）。 更に同一溶媒で溶離し、無色の油として、Ｎ−［３　（
Ｓ　）−　（ベンジルオキシホルムアミド）−４−（４
−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］
−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステル０．２７５
ｇを得た； Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ　ｓ、３００Ｍ　Ｈ　
ｚ）δ１．４２（９Ｈ，　ｓ）、１．７５−１．９５（
４ＨＳ　ｍ）、２．０５−２．２０（ｌＨｌ　ｍ）、２
．５４−２．８０（３Ｈ，ｍ）、２．８５−２．９８（
２Ｈ，ｍ）、３．０３−３．２４（２Ｈ。 ｍ）、３．４４（ＩＨ％ｍ）、３．９２（ＩＨ，ｍ）、
４．８８−５．０６（３Ｈ。 ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｔ）、７．１０−７．４０（７
ＨＳ　ｍ）。 実施例３７ エタノール２ＯｍＱ中のＮ−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミド キシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチル１−Ｌ−−
ｔロリンｔｅｒｔ．−７’チル−ブチルエステル７３Ｑ
ｍｇの溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム５　０
ｍｇ上で２時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸
発させ、油が得られ、このものを、実施例１に述べた方
法と同様にして、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギンとカップリングさせた。粗製の生成物
をシリカゲルのカラムで、溶離するためにジクロロメタ
ン中の１０％メタノールを用いてクロマトグラフィーに
かけた。白色固体として、Ｎ−　［３　（Ｓ）　−　［
　［Ｎ（ヘンシルオキシカルボニル）−Ｌ〜アスパラギ
ニル１アミノ］　−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４
−メトキシフェニル）ブチル］　−Ｌ−７’ロリンｔｅ
ｒｔ．−ブチルエステル８　２ｍｇが得られる；Ｍｓ　
：　ｍ／ｅ　６　１　３　　［Ｍ＋Ｈ］　”出発物質と
して用いたＮ−［３　（Ｓ）−　（ベンジルオキシホル
ムアミド）　−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−メ
トキシフェニル）ブチル１−Ｌープロリンｔｅｒｔ．−
ブチルエステルを次の如くして製造した： （ｉ）実施例１９（ｉ）に述べた方法と同様にして、Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（４−メトキシ
フェニル）−Ｌ−アラニン３．ｌｏｇをクロロギ酸イソ
ブチル、次いでジアゾメタンで処理し、融点８８〜９０
°Ｃの淡黄色固体として、ベンジル［２−（４−メトキ
シフェニル）１　（Ｓ）−　（２−ジアゾアセチル）エ
チル１カルバメート２．８３ｇを得た。 （ｉｉ）上記の生成物２．８０ｇを、実施例１９（ｉｆ
）に述べた方法と同様にして、塩化水素で処理し、融点
１０７°Ｃの白色固体として、［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−３−　（４−メトキシフェニル）−Ｌ−
アラニルコメチルクロライド２。 ８５ｇを得た。 （１ｉ）上記の生成物を、実施例１９（ｉｉ）に述べた
方法と同様にして、水素化はう素ナトリウムで処理した
。粗製の生成物をジクロロメタン中の５％メタノール３
０ｍＱと共に破解し、白色固体として、’３　（Ｓ）　
−　（、ベンジルオキシホルムアミ）７）−１−クロロ
−４−（４−メトキシフェニル）−２（Ｓ）−ブタノー
ル１．１５ｇを得た；ＭＳ：ｍ／ｅ３６３，３６５　［
Ｍ］　” （１ｖ）上記の生成物を、実施例１９（ｉｖ）に述べた
方法と同様にして、エタノール性水酸化カリウム溶液で
処理し、融点８６〜８７°Ｃの白色固体として、３　（
Ｓ）　−　（ベンジルオキシホルムアミド）−１．２　
（Ｓ）−エポキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブタ
ン０．８６ｇを得た。 （ｖ）上記の生成物０．５１ｇを、実施例１９（ｖ）に
述べた方法と同様にして、Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．ーブ
チルエステルで処理し、無色の油として、Ｎ−　［３　
（Ｓ）−　（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］
−Ｌ−プロリンｔａｒｔ．−ブチルエステル０．６３ｇ
を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ４９８［Ｍ］＋ 実施例３８ エタノール２００＋＋＋Ｑ中のＮ２−　［３　（Ｓ）ン
ジルオキシホルムアミド）　−　４　−　（４　−ｔｅ
ｒｔ。 ブトキシフェニル）　−２　（Ｒ）　−　ヒドロキシブ
チル］　−　Ｎ　’　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｌ−プ
ロリンアミド１、５８ｇの溶液を炭素に担持させたｌＯ
％パラジウムｌｏｏｍｇ上で４時間水素添加した。触媒
を濾別し、濾液を蒸発させ、油が得られ、このものを実
施例１に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギン０．７４ｇと反応さ
せた。粗製の生成物をシリカゲルのカラムで、溶離する
ためにジクロロメタン中の１０％メタノールを用いてク
ロマトグラフィーにかけた。白色固体として、Ｎ”−［
３　（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギニルコアミノ］　−　４　−　（４　−
ｔｅｒｔ．−ブ（べ トキシフェニル）　−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］Ｎ
　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド０．
５９ｇが得られた；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　６５４　［
Ｍ＋Ｈド。 出発物質として用いたＮ２−　［３（Ｓ）−（ベンジル
オキシホルムアミド）　−４−（４−ｔｅｒｔ、−ブト
キシフェニル）　−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］　−
Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミドを
次の如くして製造した： （ｉ）実施例１９　（ｉ）に述べた方法と同様にして、
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル（　４　−　ｔｅｒｔ
．−ブトキシフェニル）−Ｌ−アラニン（シンクロヘキ
シルアンモニウム塩７．４５ｇから製造したもの）をク
ロロギ酸イソブチルで処理し、次いでジアゾメタンと反
応させ、融点８０〜８２°Ｃの黄色固体として、ベンジ
ル［２〜（４−ＬｅｒＬ．−ブトキシフェニル）−１　
　（Ｓ）−　（２−ジアゾアセチル）エチル］カルバメ
ート３．５８ｇを得た。 （ｉｉ）実施例１９（ｉｉ）に述べた方法と同様にして
、上記のカルバメートを塩化水素で処理し、［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）　−３−　（４ｔｅｒｔ．−
ブトキシフェニル）−Ｌ−アラニルコメチルクロライド
３．６ｇが得られ、このものを更に精製せずに用いた。 （ｉｉ）実施例１９（ｉｉｉ）に述べた方法と同様にし
て、上記のクロライドを水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、アルコールの混合物が得られ、このものを熱ｎ−ヘ
キサンと共に破解し、白色固体３。 １４ｇを得た。この固体を酢酸エチル及びｎ−ヘキサン
の混合物から再結晶させ、白色固体として、３　（Ｓ）
　−　（ベンジルオキシホルムアミド）−４−　（　４
　−　ｔｅｒｔ．−ブトキシフェニル）−１−クロロ−
２（Ｓ）−ブタノール１　、８　８　ｇを得た；ＮＭＲ
　（ＣＤＣ　ｒ　ｓ．２　５　０ＭＨｚ）δ１．３５（
９Ｈ，ｓ）、２．８５−３．０５　（３Ｈ，ｍ）。 ３、５０−３．７０　（２Ｈ．ｍ）、３．８０−３．９
０　＜ＩＨ，ｍ）、３．９２−４−０４　（ＩＨ，ｍ）
。 ４、８５　（ＩＨ，ｄ）、５．００−５．１　０　（２
）ｆ。 ｍ）、６．９３　（２Ｈ，ｄ）、７．１　０　（２Ｈ。 ｄ）、７．２５−７．４０　（５Ｈ．ｍ）。 （　ｉｖ　）実施例１９（ｉｖ）に述べた方法と同様に
して、上記の生成物５．５２ｇをエタノール性水酸化カ
リウム溶液で処理し、無色のゴムとして、３　（Ｓ）　
−　（ベンジルオキシホルムアミド）−４（　４　−　
ｔｅｒｔ．−ブトキシフェニル）−１．２　（Ｓ）−エ
ポキシブタン４．９８ｇを得た．ＮＭＲ（　Ｃ　Ｄ　Ｃ
　ｌ　ｓ　、　２　５　０　Ｍ　Ｈ　Ｚ　）δ１．３６
　（９Ｈ。 ｓ）、２．７５−３．０５　（５Ｈ，ｍ）、３．７６（
ＩＨ，ｍ）、４．７３　（ＩＨ，ｄ）、５．０７　（２
Ｈ，ｓ）、６．９５　（２Ｈ，ｄ）、７．１　０　（２
Ｈ。 ｄ）、７−２５−７．４０　（５Ｈ．ｍ）。 （Ｖ）実施例１９（ｖ）に述べた方法と同様にして、上
記の生成物２．５０ｇをＮ　’　−　Ｌｅｒｔ．−ブチ
ル−Ｌ−プロリンアミドで処理し、無色の油として、Ｎ
２−　［３　（Ｓ）−　（ベンジルオキシホルムアミド
）　−　４−（４−ｔｅｒｔ．−ブトキシフェニル）−
２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］　−　Ｎ　’　−　ｔｅ
ｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド１．５８ｇを得た
；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５　３　９　［Ｍ］　”実施例３
９ トリフルオロ酢酸５ｍＱ中のＮ２−　［３　（Ｓ）［［
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ルコアミノ−４　−　（４−ｔａｒｔ．−ブトキシフェ
ニル）　−２　（Ｒ）−ヒドロキシブチル］Ｎ　’　−
　ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド２００ｍｇ
の溶液を室温で２０時間撹拌した。この溶液を過剰量の
飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、混合物をジクロロ
メタン各３０ｍＱで３回、そして酢酸エチル各３０ｍＱ
で３回抽出した。合液した抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させ、無色のゴム１　０　０ｍｇを得
た。このものをシリカゲルのカラムで、溶離するために
ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いてクロマト
グラフィーにかけ、ガラス様固体４２ｍｇを得た。 この固体をジエチルエーテル１ｍ（２及びｎ−ヘキサン
１ｍＱの混合物と共に破解し、ガラス様固体として、Ｎ
２−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］　−２　
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキンフェニル）
ブチル］　−　Ｎ　’　−　ｔｅｒｔ．−プチルーＬ−
プロリンアミトドリフルオロアセテート２８ｍｇを得た
；　Ｍ　Ｓ　：　ｍ　／　ｅ　　５９８　　［Ｍ　　Ｃ
Ｆ　３ＣＯ□］＋ 実施例４０ 実施例１に述べた方法と同様にして、Ｎ”−［３（Ｓ）
　−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−
ブチル−Ｌ−プロリンアミド及びＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸４−メチルエステル
から、融点５５〜６０°Ｃのガラス状固体として、Ｎ”
−［３（Ｓ）［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）　
−４−０−メチル−Ｌ−α−アスパルチル］アミノ１−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ　’　
−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミドが得られ　
ｆ：　　；　　ＭＳ　　　：　　ｍ／ｅ　　５　９　７
　　　［Ｍ＋Ｈ］　　　”実施例４１ 実施例１に述べた方法と同様にして、Ｎ”−［３（Ｓ）
−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル１Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブ
チル−Ｌ−プロリンアミド及びＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−メチオニンから、融点１３２〜１３３
℃の白色固体として、Ｎ２−　［３（Ｓ）−［［Ｎ−（
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−メチオニル］アミノ
］　−２（Ｒ）ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ
　’　−ｔｅｒｔ。 −ブチル−トープロリンアミドが得られた。 実施例４２ 実施例１に述べた方法と同様にして、Ｎ”−［３（Ｓ）
−（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］Ｎ’−ｔａｒｔ、−ブチル
−Ｌ−プロリンアミド及びＮ。 ３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジ
ンから、無色のガラスとして、Ｎ”−［３（Ｓ）−［［
Ｎ、３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒス
チジルコアミノ］　−２（Ｒ）ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］Ｎ’−ｔｅｒｔ。 ブチル−し−プロリンアミドが得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ
　７３９　　［Ｍ＋Ｈ］　＋ 実施例４３ ２Ｍ塩酸ＢｍＱ中のＮ”−［３（Ｓ）−［［Ｎ。 ３−ビス（ベンジルオキシカルボニル スチジル１アミノ］　−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４フ
エニルブチル］　−Ｎ’−ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｌプロ
リンアミド３　０ｍｇの溶液を室温で一夜撹拌した。混
合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和し
、ジクロロメタン各ＬＯｍＱで２回抽出しＩ；。合液し
た抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発
させた。粗製の生成物をジエチルエーテルと共に破解し
、融点１００°Ｃ（分解）の白色固体として、Ｎ２−　
［３　（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−ヒスチジルコアミノ］　−２　（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　−　Ｎ　’　−　ｔｅｒｔ
．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド１　４ｍｇを得た；　
ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６　０４　　［Ｍ］　” 実施例４４ 実施例２１に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３　（Ｓ
）−　［　［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］２　（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔ
ｅｒｔ．−ブチルエステル２２４ｍｇ。 ベンジルクロライド７　０ｍｇ及びジイソプロピルエチ
ルアミン６　５ｍｇから、シリカゲル上で、溶離するた
めにジクロロメタン中の１０％メタノールを用いてクロ
マトグラフィーにかけ、メタノール／ジエチルエーテル
から再結晶させた後、白色固体としてＮ．−　［３　（
ｓ）　−　［　（Ｎ−ベンゾイル−し−アスパラギニル
）アミノ］　−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ．−ブチルエステル２
０ｍｇが得られた；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５　５　３　［
Ｍ＋Ｈ］　＋実施例４５ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ［３　（Ｓ）
−　［　［Ｌ−アスパラギニルコアミノ１２　（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅ
ｒｔ．−ブチルエステル２２４ｍｇ。 ｌ−ナフチル酢酸９　３　ｒｎ　ｇ　Ｎ　ヒドロキシベ
ンゾトリアソール６　８ｍｇ％Ｎ−エチルモルホリン５
８ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド１１３ｍｇ
から、シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン
中の１０％メタノールを用いてクロマトグラフィーにか
け、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた後
、白色固体として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（
Ｓ）　−［［Ｎ−［２−（１−ナフチル）アセチル］−
Ｌ−アスノくラギニル）アミノ］−４−フェニルブチル
］−Ｌ　−７’ロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル１０
６ｍｇが得られ　ｔ：；ＭＳ：ｍ／ｅ６１７　　　［Ｍ
＋Ｈ］　　　”実施例４６ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
ｒ−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］２　（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ、−ブチルエステル４９３ｍｇ。 キナルジン酸１９０ｍｇ１　ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１４９ｍｇ、Ｎ−エチルモルホリン１２７ｍｇ及び
ジシクロへキシルカルボジイミド２４９ｍｇから、シリ
カゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の１０％
メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、メタノ
ール／ジエチルエーテルから再結晶させた後、白色固体
として、Ｎ［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）Ｌ−アス
パラギニル）アミノ］　ブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ、−ブチルエステル１６７ｍｇが得うれ　ｔ：；ＭＳ
　　　：ｍ／ｅ６０４　　　［Ｍ＋Ｈ］　　　”実施例
４７ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
　−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒ
ｔ、−ブチルエステル２３４　ｍ　ｇ　ｓ４−クロロヒ
、ドロケイ皮酸９６ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル７０ｍｇ、Ｎ−エチルモルホリン６０ｍｇ及びジシク
ロへキシルカルボジイミドｌ１８ｍｇから、シリカゲル
上で、溶離するために系Ｇを用いてクロマトグラフィー
にかけた後、白色固体として、Ｎ−［３（Ｓ）−［［Ｎ
−（４−クロロヒドロシンナモイル）−Ｌ−アスパラギ
ニル）アミノ］　−（２Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］　−Ｌ−７’ロリンｔｅｒｔ、−ブチルエス
テル１７１ｍｇが得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ６１５　　［
Ｍ十Ｈ］　” 実施例４８ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］２　（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ
．−ブチルエステル２３４ｍｇ。 インキノリンカルボン酸９０ｍｇ、　ヒドロキシベンゾ
トリアゾール７０ｍｇ、Ｎ−エチルモルホリン６０ｍｇ
及びジシクロへキシルカルボジイミド１１８ｍｇから、
シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の１
０％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル／Ｎ−ヘキサンから再結晶させた後、淡いクリ
ーム色の固体として、Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（１−イソキノリルカルボニル）−Ｌ
アスパラギニル）アミノ１−４−フェニルブチル］−Ｌ
−プロリンｔｅｒｔ、−ブチルエステル１４５　ｍ　ｇ
が得られた；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　６０４　　［Ｍ＋
Ｈド。 実施例４９ 実施例２１に述べた方法と同様にして、Ｎ２−［３（ｓ
）　−［［ｔ、−アスパラギニルコアミノ１２　（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ　’　−ｔｅｒ
ｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド２０９ｍｇ、２−ナ
フトイルクロライド８９ｍｇ及びジイソプロピルエチル
アミン６１ｍｇから、白色固体として、Ｎ　’　−ｔｅ
ｒｔ．−ブチル−Ｎ２−　［２（Ｒ）ヒドロキシ−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギ
ニル）アミノ］　−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリ
ンアミド１９１ｍｇが得られた；ＭＳ　：ｍ／ｅ６０２
　［Ｍ＋Ｈ］　”出発物質はＮ２−　［３（Ｓ）−［［
Ｎ−（、ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニルコアミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プ
ロリンアミド、ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５８２　　［Ｍ＋Ｈ
］　”、を水素添加することによって製造した。後者の
化合物は実施例３３に述べた方法と同様にして、但し、
Ｎ１−フェニル−し−プロリンアミドの代りに、節（ｉ
ｎ）においてＮ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−ブロ
リンアミドを用いて得られた。 実施例５０ ジメトキシエタン５０ｍ＜２中の１−　［３（Ｓ）アミ
ノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　　
Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチル−オクタヒドロ−シクロペンタ
［ｂｌ　ピロール−２−カルボキシアミド（４種のジア
ステレオマー）２．７９８ｇ及びＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギンコハク酸イミドエステ
ル２．７２ｇの溶液を２０°Ｃで２時間撹拌し、次に溶
媒を蒸発除去した。残渣を酢酸エチルに採り入れ、この
溶液を炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム溶液で
洗浄した。有機溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で
、溶離するために系Ｇを用いてクロマトグラフィーにか
けた。酢酸エチルから再結晶後、白色固体として、ｌ−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギニル１アミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチ
ル−オクタヒドロ−（３ａＳ、６ａＳ）−シクロペンタ
［ｂｌ　ピロール−２（Ｓ）−カルボキシアミド４３４
ｍｇが得られｆ：　　；　Ｍｓ　　　：ｍ／ｅ　　　６
２２　　　［Ｍ＋Ｈ］　　　”；　　　Ｒｆ　　　：　
　　０゜２２゜ 出発物質として用いたｌ−［３（ｓ）−アミノ−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ　−ｔａｒ
ｔ、−ブチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂｌ　　
ピロール−２（Ｓ）−カルボキシアミドを次の如くして
製造した： （ｉ）エタノール５０ｒｎＱ中の３　（Ｓ）　−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−１，２（Ｓ）−エポキシ−
４−フェニルブタン２．９８ｇ及びＮ−ｔｅ’ｒｔ、−
ブチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂｌピロール−
２−カルボキシアミド２．１ｍｇの溶液を還流下で１０
時間加熱し、次に溶媒を蒸発除去した。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離するために系Ｈを用いてクロマトグラフィ
ーにかけ、４種のジアステレオマーの混合物として、ｌ
−［３（Ｓ）（ベンジルオキシホルムアミド）　−２（
Ｒ）　−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　−
ｔｅｒｔ、−ブチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ
ｌ　ピロール−２−カルボキシアミド４．７ｇを得た；
ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５０８　　［Ｍ＋Ｈ］　”（ｉｉ）
ｘ９／−ル９０ｍ１２中（７）１−　［３（Ｓ）−（ベ
ンジルオキシホルムアミ）７）　−２（Ｒ）　−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ。 ブチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂｌ　　ピロー
ル−２−カルボキシアミド（４種のジアステレオマー）
４．６ｇの溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム上
で、２０℃及び大気圧下で７２時間水素添加した。触媒
を濾別し、濾液を蒸発させ、帯褐色油としてｌ−［３（
Ｓ）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　
−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−オクタヒドロ−シクロペ
ンタ　［ｂｌ　　ピロール−２−カルボキシアミド（４
種のジアステレオマー）２．９５８ｇを得た；ＭＳ：ｍ
／ｅ３７４　　［Ｍ＋Ｈ］＋ 実施例５１ 実施例２７に述べた方法と同様にして、ｌ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチ
ル−オクタヒドロ−（３ａＳ、６ａＳ）−シクロペンタ
　［ｂｌ　ピロール−２（Ｓ）　−カルボキシアミド３
１０ｍｇ、キナルジン酸１１１　ｍ　ｇ　、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール８６ｍｇ。 Ｎ−エチルモルホリン７４ｍｇ及びジシクロヘキシルカ
ルボジイミド 上で、溶離するためにジクロロメタン／メタノール（９
：ｌ）を用いてクロマトグラフィーにかけた後、白色固
体として、Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−オクタヒドロ
−１−　［２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
　（ｓ）−　［　［Ｎ−　（２−キノリルカルボニル）
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ１ブチル］（３ａＳ，６
ａＳ）−シクロペンタ　［ｂｌ　　＋：”。 ールー２（Ｓ）−カルボキシアミド２　０　０ｍｇが得
られた；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６　４　３　　［Ｍ＋Ｈ
］　”出発物質として用いたｌ−　［３　（Ｓ）　−　
［　［Ｌーアスパラギニル］アミノ］　−２　（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−７エ＝ルブチル］　−　Ｎ　−　ｔｅ
ｒｔ．−ブチル−オクタヒドロ−（３ａＳ，６ａＳ）−
シクロペンタ［ｂｌ　ピロール−２　（Ｓ）−カルボキ
シアミドを次の如くして製造した： 工タ／−ル２ＱｍＱ中の１−　［３（Ｓ）　−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコ
アミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４フェニルブチル
］−Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチル−オクタヒドロ−（３ａ　
Ｓ、　　６　ａ　Ｓ）−シクロペンタ　［ｂ］ピロール
−２（Ｓ）−カルボキシアミド３９７ｍｇの溶液を炭素
に担持させた１０％パラジウム上で、２０℃及び大気圧
下で４時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せ、淡黄色のゴムとして、１−　［３（ｓ）−［［ｔ−
アスパラギニルコアミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−
オクタヒドロ−（３ａＳ、６ａＳ）−シクロペンタ［ｂ
］　ピロール−２（Ｓ）−カルボキシアミド３１２ｍｇ
を得た；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　４８８　　［Ｍ＋Ｈ］　”
実施例５２ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎｚ−［３（ｓ
）−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ　’　−ｔａｒｔ、
−ブチル−Ｌ−プロリンアミド２９−５ｍｇ、６−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−２＝ナフト工酸２０４ｍｇ
、ヒドロキシベンゾトリアゾール２０ｍｇ％Ｎ−メチル
モルホリン７７ｍｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミ
ド１５１ｍｇから、シリカゲル上で、溶離するために系
Ｇを用いてクコマドグラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ
−ヘキサンから再結晶させた後、灰色がかった白色固体
として、Ｎ”−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［６−（ベンジル
オキシカルボニル）−２−ナフトイル］−Ｌ−アスパラ
ギニルコアミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシー４−フェ
ニルブチル］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ。 −ブチル−Ｌ−プロリンアミド３４０ｍｇが得られた；
　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　７３６　［Ｍ十Ｈ］　”実施例
５３ インプロパツール１００ｍ１２中のＮ２−　［３（Ｓ）
−［［Ｎ−［６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−
ナフトイル］−Ｌ−アスパラギニル】アミノ］　−２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　　Ｎ　’　
−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド２９４ｍｇ
を炭素に担持させた１０％パラジウム上で、２０℃及び
大気圧下にて１６時間水素添加した。触媒を濾ＥＩＩ　
Ｉ、、濾液を蒸発させ、メタノール／酢酸エチルから再
結晶させ、白色固体として、Ｎ”−［３（Ｓ）−［［Ｎ
−［６−カルボキシ−２−ナフトイル］−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロ
リンアミド１４５ｍｇを得た；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６４
６　［Ｍ＋Ｈ］　”実施例５４ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ２［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、
−ブチル−Ｌ−プロリンアミド２９５ｍｇ、４−　（ベ
ンジルオキシカルボニル）安息香酸１７１ｍｇ、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール９０ｍｇ、Ｎ−エチルモルホリ
ン７７ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド１５１
ｍｇから、シリカゲル上で、溶離するために系Ｇを用い
てクロマトグラフィーにかけ、酢酸ジエチル／ｎ−へキ
サンから再結晶させた後、灰色がかった白色固体として
、Ｎ”−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［４−（ベンジルオキシ
カルボニル スパラギニルＪアミノ］　−２　（Ｒ）−ヒドロキシ４
−フェニルブチル］　−　Ｎ　’　−　ｔｅｒｔ．−ブ
チル−Ｌプロリンアミド３９０ｍｇを得た；　Ｍ　Ｓ　
：　ｍ　／ｅ６８６　　［Ｍ＋１−ＩＦ　” 実施例５５ イングロバノール１００ｍ（２中のＮ２−　［３　（Ｓ
）−　［　［Ｎ−　［４−　（ベンジルオキシカルボニ
ル）ベンゾイル］ーＬーアスパラギニル］アミノ］２　
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−ｔ
ａｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド２７４ｍｇを炭
素に担持させた１０％パラジウム上で、２０°Ｃ及び大
気圧下にて１６時間水素添加した。 触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、メタノール／酢酸エチ
ルから再結晶させ、白色固体として、Ｎ２−［３　（Ｓ
）−　［　［Ｎ−　［４−カルボキシベンゾイル］ーＬ
ーアスパラギニル〕アミノ］　−２　（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　−　Ｎ　’　−　ｔｅｒ仁
。 −プチルーＬ−プロリンアミド１９３ｍｇを得た：ＭＳ
　：　ｍ／ｅ　５９６　［Ｍ＋Ｈ］　”実施例５６ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ２−［３（Ｓ
）−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、
−ブチル−Ｌ−プロリンアミド２２８ｍｇ５４−二トロ
ケイ皮酸９８ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール６９
ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン５９ｍｇ及びジシクロへキ
シルカルボジイミド１１６ｍｇから、シリカゲル上で、
溶離するためにジクロロメタン／メタノール（９：　１
）を用いてクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジ
エチルエーテルから再結晶させた後、白色固体として、
Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｎ２−［２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−［４−ニトロシンナモイ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フェニルブ
チル］−Ｌ　−７’ロリンアミトロ８ｍｇが得られた；
　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６２３　［Ｍ＋Ｈド。 実施例５７ エタノール２０ｍＱ中のＮ　’　−ｔａｒｔ、−ブチル
−Ｎ”−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）　−［［Ｎ
−［４−ニトロシンナモイル）−Ｌ−アスパラギニル］
アミノ］−４−フェニルブチル］−Ｌ　−７’ロリンア
ミド２００ｍｇの溶液を炭素に担持させた１０％パラジ
ウム上で、２０℃及び大気圧下にて５時間水素添加した
。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離するためにジクロロメタン／メタノール（９
：　ｌ）を用いてクロマトグラフィーにかけ、メタノー
ル／酢酸エチルから再結晶させ、白色固体として、Ｎ２
−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（４−アミノヒドロシンナモイ
ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ１ｔｅｒｔ、−ブチ
ル−Ｌ−プロリンアミド４０ｍｇを得　Ｉ：；ＭＳ　　
　：　　ｍ／　　ｅ　　５　９　５　　　［Ｍ＋Ｈ］　
　　”実施例５８ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ２−［３（ｓ
）　−［［ｔ、−アスパラギニル］アミノ１−２　（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ　’　−ｔ
ｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド４１８ｍｇ、ｌ
−アセチル−１，２，３，４−テトラヒトａ−２（Ｒ，
ｓ）−キノリンカルボン酸２０５　ｍ　ｇ　％　ヒドロ
キシベンゾトリアゾール１２７ｍｇ１Ｎ−メチルモルホ
リン１０８ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド２
１２ｍｇから、シリカゲル上で、溶離するためにジクロ
ロメタン／メタノール（９：　ｌ）を用いてクロマトグ
ラフィーにかけ、ジクロロメタン／ジエチルエーテルか
ら再結晶させた後、白色固体として、Ｎ”−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−［（１−アセチル−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロ−２（Ｒ，Ｓ）−キノリル）カルボニル］−Ｌ−
アスパラギニル〕アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル−Ｎ２ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロ
リンアミド（２種のジアステレオマー）２２０ｍｇが得
られた；ＭＳ：ｍ／　ｅ　６４９　［Ｍ＋　Ｈ３＋。 実施例５９ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ２−［３（ｓ
）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル１−　Ｎ　’　−ｔｅｒ
ｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド４１８ｍｇ１　ｌ、
２，３．４−テトラヒトａ−１−オキソ−３（Ｒ３）−
イソキノリンカルボン酸１７９　ｍ　ｇ　ｓ　ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１２７　ｍｇ。 Ｎ−メチルモルホリン１０８ｍｇ及びジシクロへキシル
カルボジイミド２１２ｍｇから、シリカゲル上で、溶離
するために系Ｉを用いてクロマトグラフィーにかけ、メ
タノール／ジエチルエーテルから再結晶させた後、白色
固体として、Ｎ　’−ｔｅｒｔ。 −ブチル−Ｎ２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［（１，２゜３
．４−テトラヒドロ−１−オキソ−３（ＲまたはＳ）−
イソキノリル）カルボニル パラギニル］．アミノ］　−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］　−Ｌ−プロリンアミド（ジアス
テレオマーＡ）１　３　２ｍｇＳＭＳ　：　ｍ／ｅ　５
２１［Ｍ＋Ｈ］”；及びメタノール／ジエチルエーテル
から再結晶させた後、白色固体として、Ｎｌ−ｔｅｒｔ
．−ブチル−Ｎ”−［３（Ｓ）−［　［Ｎ−　［（１。 ２、３．４−テトラヒドロ−１−オキソ−３　（Ｒまた
はＳ）−イソキノリル）カルボニル］　−Ｌ＝アスパラ
ギニル］アミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］−Ｌ−７’ロリンアミド（ジアステレオマ
ーＢ）６６ｍｇ、ＭＳ　：　ｍ／ｅ６２１［Ｍ＋Ｈド、
が得られた。 実施例６０ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ２−［３（Ｓ
）−［［Ｌ−アスパラギニル１アミノ１−２　（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ　’　−ｔａｒ
ｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド４１８ｍｇ、２−ア
セトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−す７
トエ酸２１８　ｍ　ｇ　％　ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１２７ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン１０８ｍｇ及び
ジシクロへキシルカルボジイミド２１２ｍｇから、シリ
カゲル上で、溶離するためにジクロロメタン／メタノー
ル（９：　ｌ）を用いてクロマトグラフィーにかけた後
、白色固体として、Ｎ２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−［２（
Ｒ又はＳ）−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフトイル］−Ｌ−アスパラギニル］アミノ
］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　
−Ｎ’−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド（ジ
アステレオマーＡ）１４２ｍｇ、ＭＳ　：ｍ／　ｅ　６
６３　［Ｍ十Ｈ］’、及び白色固体トシテ、Ｎ”−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−［２（Ｒ１たは５）−７セトアミドー
１．２．３．４−テトラヒドロ−２＝ナフトイル］−Ｌ
−アスパラギニル１アミノコ２　（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］Ｎ　’−ｔｅｒｔ、−ブチルーＬ
−プロリンアミド（ジアステレオ？−Ｂ）　８０ｍｇ、
　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６６３［Ｍ十Ｈド、が得られた。 実施例６１ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ２［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニル］アミノ１−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、
−ブチル−Ｌ−プロリンアミド２０９　ｍ　ｇ　ｓ　キ
ナルジン酸８１ｍｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール６
３ｍｇ５Ｎ−二チルモルホリン５４ｍｇ及びジシクロヘ
キシルカルボジイミド６ｍｇから、シリカゲル上で、溶
離するためにジクロロメタン／メタノール（９：ｌ）を
用いてクロマトグラフィーにかけた後、白色固体として
、Ｎ２−［２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
（Ｓ）−　［　［Ｎ−　［２−キノリルカルボニル］−
Ｌ＝アスパラギニルコアミノ〕　ブチル］　−　Ｎ　’
−ｔｅｒｔ。 −ブチル〜Ｌープロリンアミド８　８ｍｇが得られ！：
　　；　　ＭＳ　　　：　　ｍ／ｅ　　６　　０　　３
　　［Ｍ＋Ｈ　　ド。 実施例６２ テトラヒドロフラン２５ｍＱ中の１−　［３　（ｓ）ア
ミノ−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−２（Ｓ）−ピペリ
ジンカルボキシアミド８４４ｍｇ及びＮ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンコハク酸イミドエ
ステル８８２ｇの溶液を２０°Ｃで１６時間撹拌し、次
に蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、有機溶
液を飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄した。溶媒を
蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、溶離するためにジ
クロロメタン／メタノール（９　：　ｌ）を用いてクロ
マトグラフィーにかけた。淡いクリーム色の固体として
、１−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ．−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド
４６１ｍｇが得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ５９６　　［Ｍ＋
Ｈ］　” 出発物質として用いたｌ−　［３　（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−　Ｎ　−
　ｔａｒｔ．−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキ
シアミドを次の如くして製造した：（ｉ）−１タノ一ル
７０ｍＱ中のＮ　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−２（Ｓ）−
ピペリジンカルボキシアミド２。 ５　７　６　ｇ及ヒ３　（Ｓ）　−　（ベンジルオキシ
ホルムアミド）−１．２　（Ｓ）−エポキシ−４−フェ
ニルブタン４．１５８ｇを還流下で１６時間加熱した。 溶媒を蒸発除去し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、
活性化したケイ酸マグネシウムｌｏｇで処理した。次に
溶媒を蒸発除去し、無色のガラスとして、ｌ−　［３　
（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）　−２　（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ
、−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド６
．１６ｇが得られた；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　４８２　［Ｍ
＋Ｈ］　”（ｉＱ　　−ｒ−タノール８０ｍ＜２中の１
−　［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）　−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　
−ｔｅｒｔ、−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキ
シアミド１゜２５２の溶液を炭素に担持させた１０％パ
ラジウム上で、２０℃及び大気圧下で１６時間水素添加
した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ、淡黄色のゴムと
して、１−　［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ。 −ブチルー２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド０．
８４４１を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ３４８　　［Ｍ＋Ｈド。 実施例６３ 実施例２１に述べた方法と同様にして、ｌ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチ
ル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド２２６＋ｎ
、？、２−ナフトイルクロライド９３ｍ２及びジイソプ
ロピルエチルアミン６３ｍｊＦから、シリカゲル上で、
ジクロロメタン／メタノール（９：　１）を用いてクロ
マトグラフィーにかけた後、白色固体として、Ｎ　−ｔ
ｅｒｔ、−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（
Ｓ）　−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］４−フェニルブチル］　−２（Ｓ）−ピ
ペリジンカルボキシアミド７６ｍ２が得られた；　Ｍ　
Ｓ　：　ｍ／ｅ６１６　　［Ｍ十Ｈ］”。 出発物質として用いたｌ−［３（Ｓ）　−［［Ｌ−アス
パラギニルコアミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−２（
Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミドは、１−　［３（Ｓ
）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−７ｘ＝ルプチ
ル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−２（Ｓ）−ピペリ
ジンカルボキシアミドを水素添加することによって製造
した。 実施例６４ 実施例２７に述べた方法と同様にして、ｌ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチ
ル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド２２６　ｍ
Ｌキナルジン酸８５ｍ、９、Ｎ−エチルモルホリン アゾール６６ｍｊＦ及びジシクロへキシルカルボジイミ
ドｌｌ１ｍ，？から、シリカゲル上で、溶離するために
ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いてクロマ
トグラフィーにかけた後、白色固体として、Ｎ　−　ｔ
ｅｒｔ．−ブチル−１−　［２　（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニル−３　（Ｓ）　−　［　［Ｎ−（２−キノ
リルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノ１ブチ
ル］　−２　（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミドｌｏ
ｏｍ，？が得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ６１７［Ｍ＋Ｈド。 実施例６５ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ２−［３　（
Ｓ）−　［　［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２　（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−　Ｎ　’　
−　ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド２２８ｍ
１１３−インキノリンカルボン酸８８ｍｊＪ、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール６９ｍ，？、Ｎ−エチルモルホリ
ン５９＋ｎｊ？及びジシクロへキシルカルボジイミド１
１６ｍ，９から、シリカゲル上で、溶離するためにジク
ロロメタン／メタノール（９：ｌ）を用いてクロマトグ
ラフィーにかけた後、白色固体として、Ｎ　’　−　ｔ
ｅｒｔ．−ブチル−Ｎ”−　［２　（Ｒ）−ヒドロキシ
−３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（３−インキノリルカル
ボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フェニ
ル−ブチル］−Ｌ−グロリンアミド８８ｍ２が得られた
；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ６　０　３　［Ｍ＋Ｈ］”。 実施例６６ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ２−［３　（
Ｓ）　−［　［ｔ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−　Ｎ　’　−
　ｔａｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド２２８ｍｌ
？、３−キノリンカルボン酸８８ｍ，？，　ヒドロキシ
ベンゾトリアソール６９ｍｌ，Ｎ−エチルモルホリン１
６ｍ，？から、シリカゲル上で、溶離するためにジクロ
ロメタン／メタノール（９：ｌ）を用１．Ｘでクロマト
グラフィーにかけた後、白色固体として、Ｎ　’　−ｔ
ｅｒｍ、−ブチル−Ｎ”−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノ］ブチル］−Ｌ−
プロリンアミド８６ｍ２が得られた； ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　６０３　［Ｍ＋Ｈド。 実施例６７ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ２−［３（Ｓ
）−［［Ｌ−アスパラギニル１アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ
、−ブチル−Ｌ−プロリン２９５　ｍｌ。 ３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトエ酸
２１４　ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール９０ｍ１
、Ｎ−エチルモルホリン７７ｍ２及びジシクロヘキシル
カルボジイミド ゲル上で、溶離するために系Ｇを用いてクロマトグラフ
ィーにかけ、メタノールから再結晶させた後、白色固体
として、Ｎ”−　［３　（ｓ）　−　［　［Ｎ−［３−
ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル］　−
Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］Ｎｌｔｅｒｔ．ーズチルーＬ−
プロリンアミド３８０ｍｌが得られた；　ＭＳ　＝　ｍ
／　ｅ　７　５　１　　［Ｍ＋Ｈド。 実施例６８ テトラヒドロフラン１０ａ＋１中の１−　［３　（Ｓ）
−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］　−　Ｎ　−　ｔａｒｔ．−ブチル−２．３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−（ＲまたはＳ）−カル
ボキシアミド（ジアステレオマーＡ）２１６ｍｇＳＮ　
　（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンｌ
　５　１　ｍｇ，ヒドロキシベンゾトリアゾル７６ｍｇ
，Ｎ−エチルモルホリン６ シクロへキシルカルボジイミド１２８ｍｇの溶液を２０
°Ｃで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシ
リカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン／メタノ
フル（９２：８）を用いてクロマトグラフィーにかけた
。淡いクリーム色の固体として、ｌ　−　［３−（Ｓ）
−［［Ｎ−　（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アス
パラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−２．３−ジ
ヒドロ−ＩＨ−インドール−２（ＲまたはＳ）−カルボ
キシアミド（ジアステレオマーＡ）７０ｍｇが得られた
；ＭＳ：ｍ／ｅ６３０［Ｍ＋Ｈド 出発物質として用いた１．−［３−（Ｓ）−アミノ−２
−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｎ　−　
ｔｅｒｔ．−ブチル−２．３−ジヒドｌ：ｌーＩＨーイ
ンドール−２（ＲまたはＳ）−カルボキシアミドを次の
如くして製造した： （ｉ）ジメチルホルムアミド５ｍｌ中のＮ　−　ｔａｒ
ｔ。 −ブチル−２．３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−２（
ＲまたはＳ）−カルボキシアミド８　９　１　ｍｇ及び
３　（Ｓ）　−　（ベンジルオキシホルムアミド−１．
２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの溶液を１４
０’ｏに４０時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残渣を
シリカゲル上で、溶離するためにジエチルエーテル／ｎ
−ヘキサン（２：Ｉ）を用いてクロマトグラフィーにか
けた。淡黄色消として、Ｉ−［３（Ｓ）−（ベンジルオ
キシホルムアミ）７）　−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］　　Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−２．
３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−２（ＲまたはＳ）−
カルボキシアミド（ジアステレオマーＡ　）　３　０　
０　ｍｇｓＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５　１　６　［Ｍ十Ｈ
ド、及び淡黄色消として、ｌ−　［３　（Ｓ）−　（ベ
ンジルオキシホルムアミｌ７）　−２　（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ．
−ブチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−２　
（ＲまたはＳ）−カルボキシアミド（ジアステレオマー
Ｂ）２９０ｍｇ。 ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５　１　６　［Ｍ＋Ｈ］　”　、
が得られた。 （ｉｉ）　エタノール２０社中の１−　［３　（Ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド）−２　（Ｒ）ヒドロキ
シ−４−フェニルブチルＩＮ−ｔｅｒｔ．−ブチル−２
．３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−２（ＲまたはＳ）
−カルボキシアミド（ジアステレオマーＡ）３００ｍｇ
の溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム上で、２０
°Ｃ及び大気圧下にて１６時間水素添加した。触媒を濾
別し、濾液を蒸発させ、帯褐色油として、１−　［３（
Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル１−　Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−インドール−２（ＲまたはＳ）−カルボキシ
アミド２１６ｍｇを得た・ 実施例６９ 実施例６８に述べた方法と同様にして、ｌ−［３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−２（ＲまたはＳ）−カルボキシアミ
ド（ジアステレオマーＢ）２２３ｍｇ、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンｌ　５１　ｍｇ
、ヒドロキシベンゾトリアゾール７６ｍｇ５Ｎ−エチル
モルホリン６５ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミ
ド１２８ｍｇから、淡いクリーム色の固体として、ｌ−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ペンジルオセシ力ルボニル）−
Ｌ−アスパラギニルコアミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−７ｘ＝ルブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチ
ル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｒまた
はＳ）−カルボキシアミド（ジアステレオマーＢ）２１
０ｍｇが得られた；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　［Ｍ＋Ｈド 実施例７０ ジクロロメタン５ｍｌ中のＮ”−［２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリル
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノコ　ブチル
］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンア
ミド０．４２２１及び３−クロロ過安息香酸１４２ｍｇ
の溶液を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、
残渣をシリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン
／メタノール（９：１）を用いてクロマトグラフィーに
かけ、白色固体として、Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル
−Ｎ”−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（
Ｓ）［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］アミノ］ブチル］−Ｌ−プロリンアミドＮ２
−オキシド２８９ｍｇを得た；ＭＳ：ｍ／ｅ　６１９　
［Ｍ＋Ｈ］　” 実施例７１ ジクロロメタン５ｍｌ中のＮ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチ
ル−Ｎ”−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
　（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−
アスパラギニル］アミノ］ブチル］　−Ｌ−プロリンア
ミドＮ２−オキシドＯ，１２３ｍｇ及び３−クロロ過安
息香酸３５ｍｇの溶液を２５℃で２４時間撹拌した。更
に３−クロロ過安息香酸７０ｍｇを加え、混合物を２０
℃で４８時間撹拌した。この溶液を炭酸ナトリウム水溶
液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に溶媒を蒸発除
去した。残渣をシリカゲル上で、溶離するために系Ｊを
用いてクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから再結
晶させ、灰色がかった白色固体として、Ｎ　’　−ｔｅ
ｒ【、−ブチル−Ｎ”−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（
Ｓ）−［［Ｎ−（１−才キシト−２−キノリルカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノ］４−フェニルブチ
ル］−Ｌ−プロリンアミドＮ２オキシド７０ｍｇを得た
；ＭＳ　：ｍ／ｅ６３５　［Ｍ＋Ｈド 実施例７２ 乾燥ジメチルホルムアミド０．５１中の３−［３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−７二二ルブチル
］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリ
ジン力ルポキシアミドニ臭化水素酸塩９８ｍｇの溶液を
撹拌し、氷／塩浴中で一１Ｏ℃に冷却し、一方、Ｎ−エ
チルモルホリン４４ｍｇ、続いてＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル スパラギンコハク酸イ．ミドエステル７６ｍｇを加えた
。混合物を室温に加温し、次に一夜撹拌した。 ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発除去し、残渣ヲク
ロロホルムに溶解した。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残ったゴムを
シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の４
％メタノールを用いて、フラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。 無色の泡状物として、３−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル ニルコアミノ］　−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−７二
二ルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−４（Ｒ）−チ
アゾリジンカルボキシアミド６６ｍｇが得られた。分析
的に純粋な生成物は酢酸エチルから再結晶させて得られ
た；ＭＳ：ｍ／ｅ６００　　［Ｍ十Ｈ］＋ 出発物質として用いた３−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ、−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジン力ルポキシアミ
ドニ臭化水素酸塩を次の如くして製造した： （ｉ）乾燥テトラヒドロフラン４２ｍ１中のＮ−ペンジ
ルオキシ力ルポニル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボン
酸２．６７ｆＩの溶液を撹拌し、氷／塩浴中で一１５℃
に冷却し、一方、Ｎ−エチルモルホリン１．１５．？、
次いで２分後に、クロロギ酸イソブチル１．８７．？を
加えた。更に３分後、ｔｅｒｔ、−ブチルアミン０．７
３９を滴下し、混合物を室温に加温し、そして−夜撹拌
した。テトラヒドロ７ランを減圧下で蒸発除去し、残渣
をジクロロメタンに溶解した。この溶液を順次、水、１
０％クエン酸溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び
水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、そして蒸発させ、ジエチルエーテル／ヘキサンから
再結晶後、９６〜９８℃で溶融する固体として、３−（
ベンジルオキシカルボニル）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブ
チル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド２．８
５１を得た。 （ｉｉ）　３−　（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎｔ
ｅｒｔ、−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシ
アミド３．２２及び氷酢酸中の３２％（Ｗ／　ｗ　）臭
化水素１０−の混合物を室温で２時間撹拌した。生じた
溶液をジエチルエーテル中に注ぎ、沈殿した生成物の臭
化水素酸塩を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、次い
で水に溶解した。この溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液
の添加によってアルカリ性にし、ジクロロメタンで２回
抽出した。 合液したジクロロメタン抽出液を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、融点
６８〜７１℃の結晶性固体として、Ｎ　−ｔｅｒむ、−
ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド１．
５７７を得た。 （ｉｉｉ）イソプロパツール１３０ｍ１中のＮ　−Ｌｅ
ｒｔ。 −ブチルシー４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド
３．２２及び３　Ｃ３）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン５
．Ｏ２の混合物をアルゴン下にて撹拌し、そして還流下
で９０°Ｃに３日間加熱した。 この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、
溶離するためにジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（２：
　ｌ）を用いて、フラッシュクロマドグラフイーによっ
て精製した。３−　［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホル
ムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、　−ブチル−４（Ｒ）−チア
ゾリジンカルボキシアミド３．４７：ｊが得られた。酢
酸エチルから再結晶させ、融点６２〜６５°Ｃの分析的
に純粋な物質を得　ｔこ　。 （ｉｖ）　３　　　［３（Ｓ）　　　（ベンジルオキシ
ホルムアミ）７）　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］　−Ｎ−ｔｅｒｔ、−４（Ｒ）−チアゾリ
ジンカルボキシアミド２２及び氷酢酸中の３２％（ｗ　
／　ｗ　）臭化水素４　、１　ｍｌの混合物を室温で１
時間撹拌した。生じた溶液を無水ジエチルエーテルで希
釈し、沈殿した生成物を速かに濾別し、新しいジエチル
エーテルで洗浄した。白色固体として、３−　［３（Ｓ
）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−４（Ｒ）−チアゾ
リジンカルボキシアミドニ臭化水素酸塩２．０１．？が
得られた。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）　：δ（Ｄｚ
Ｏ）　１−３７　（９Ｈ，ｓ）、３．０　（２Ｈ，ｍ”
）、３．０９　（２Ｈ，ｄｑ）、３．２９　（２Ｈ，ｄ
）、３．８５　（２Ｈ，ｍ）、４．１６　（ＩＨＳｍ）
、４．３　（２Ｈ，ｑ）そして７．４２　（５Ｈ，ｍ）
ｐｐｍ。 実施例７３ 実施例２１に述べた方法と同様にして、３−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチルコ−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブ
チル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド１１０
ｍｇ１２−ナフトイルクロライド４６ｍｇ及びジイソプ
ロピルエチルアミン１ｍｇから、シリカゲル上で、溶離
するためにジクロロメタン中の２％メタノールを用いて
、フランシュクロマトグラフィーにかけた後、Ｎ−ｔｅ
ｒｔ。 −ブチル−３−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）’−
［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギル］アミ
ノ］−４−フェニルブチル］　−４（Ｒ）−チアゾリジ
ンカルボキシアミド８３ｍｇが得られた；　ＭＳ　：　
ｍ／　ｅ　６２０　　［Ｍ＋ｌ（］”出発物質として用
いた３−［３（ｓ）　−［［Ｌ−アスパラギニルコアミ
ノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカ
ルボキシアミドを次の如くして製造した： ３−　［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチ
ル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシアミド１７０ｍ
ｇ及び氷酢酸中の３２％（Ｗ／　ｗ　）臭化水素０．３
ｍＡの混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液をジエ
チルエーテルで希釈し、沈殿した固体を速かに濾別し、
ジエチルエーテルで洗浄し、そして水に溶解した。溶液
を炭酸カリウムの添加によってアルカリ性にし、クロロ
ホルムで３回抽出した。合液したクロロホルム抽出液を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せ、３−　［３（Ｓ）−［［Ｌ−アスパラギニルコアミ
ノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジ
ンカルボキシアミドｌｌｏｍｇを得た；ＭＳ　：　ｍ／
　ｅ　４６６　［Ｍ＋Ｈド実施例７４ エタノール３０−中のＮ２−　［３（Ｓ）　−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコ
アミノ］　　　４−　（４−１ｅｒｔ、−ブトキシフェ
ニル）−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］　−Ｎ　１−ｔ
ａｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド３３０ｍｇの溶
液を炭素に担持させたｌＯ％パラジウム触媒５０ｍｇ上
で３時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、実施例２１に述べ
た方法と同様にして、ジイソプロピルエチルアミン７２
ｍｇ及び２−ナフトイルクロライド１０６ｍｇで処理し
、灰色がかった白色固体として、Ｎ”　　［４（４−ｔ
ａｒｔ、−ブトキシフェニル）　−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３（Ｓ）−［、［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−ア
スパラギニル］アミノ］ブチル］　−Ｎ　’　−ｔｅｒ
ｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド１６５ｍｇを得た。 実施例７５ 酢酸エチル中の３．５Ｍ塩化水素４０ｍＡ中のＮ２［４
（４−ｔｅｒｔ、−ブトキシフェニル）−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ
−アスパラギニル］アミノ］ブチル］　−Ｎ　’　−ｔ
ｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド９０ｍｇの溶液
を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を
ジエチルエーテルと共に砕解し、そして濾過し、融点１
７１−１７４°Ｃの白色固体として、Ｎ”−［２（Ｒ）
−ヒドロキシ４−（４−ヒドロキシフェニル）　−３（
Ｓ）　−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］ブチル］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブ
チル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩８０ｍｇを得た。 実施例７６ 乾燥テトラヒドロフラン３ｍｊａ中の２−　［３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリド［３，４−ｂｌインドール＝１−カル
ボキシアミド（異性体Ａ）５９ｍｇ及びＮ−（ベンジル
オキシカルボニル ンコハク酸イミドエステル７１ｍｇの溶液を室温で１６
時間撹拌し、次に蒸発させた。残渣をジクロロメタンに
溶解し、この溶液を水で２回、そして飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発除去し
、粗製の生成物１０３ｍｇを得た。この生成物３２ｍｇ
を、溶離するためにアセトニトリル中の５５％０．０５
Ｍギ酸アンモニウムを用いて、逆相高速液体クロマトグ
ラフィーによって精製した。無色の油として、２−［３
（Ｓ）−　［　［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニルコアミノ］　−２　（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−
ブチル−１　、２　、３　、４−テトラヒドロピリド［
３．４−ｂ］　インドール−１　（ＲまたはＳ）−カル
ポキジアミド（異性体Ａ）９．９ｍｇが得られた；ＭＳ
：ｍ／ｅ６８３　［Ｍ＋Ｈド 上記の異性体Ａに対する方法と同様にして、２−　［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−！。 ２．３．４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂｌ　イン
ドール−１（ＲまたはＳ）−カルボキシアミド（異性体
Ｂ）から、２−　［３（Ｓ）　−［［Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−アスノ（ラギニル］アミノ］　
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル］　−Ｎ　−ｔ
ｅｒｔ、−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ド［３，４−ｂｌ　インドール−１−カルボキシアミド
（異性体Ｂ）を製造し、同様の方法で精製し、無色の油
を得た；ＭＳ：ｍ／ｅ６８３［Ｍ＋Ｈド 出発物質として用いた２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ、−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［
３，４−ｂｌインドール−１−カルボキシアミドを次の
如くして製造した： （ｉ）２Ｍ水酸化ナトリウム溶液７ｍｌ中の１゜２．３
．４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール−
１−カルボン酸３．０２の氷で冷却した溶液に、水１７
−及びジオキサン１７−を加え、交互に２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液１２．５−及びジオキサン９ｍｌ中のクロロ
ギ酸ベンジル３．６ｔｎｌの溶液を加えた。添加終了後
、混合物を室温で一夜撹拌し、次にジオキサンを減圧下
で蒸発除去した。得られた溶液を水で希釈し、ジエチル
エーテルで２回洗浄し、１ＭｔＥａ２５−で酸性にし、
酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合液し、水で
２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せ、２−ベンジルオキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロピリド［３，４−ｂｌインドール−１−カ
ルボン酸、ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３５１　　［Ｍ＋Ｈド　
４．５４１が得られ、このものを更に精製せずに用いた
。 （ｉｉ）無水テトラヒドロフラン４５−中の２−ベンジ
ルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リド［３，４−ｂ］インドール−ｌ−カルボン酸４．５
１の溶液を、乾燥管で保護しながら、氷／アセトン浴で
冷却した。Ｎ−エチルモルホリン１．８２ｍｊ及びクロ
ロギ酸イソブチル１．８２ＩＩＩＪ２を加え、混合物を
１０分間撹拌し、次にｔｅｒｔ、−ブチルアミン２．１
ｍｇを加えた。混合物を０℃で４０分間、そして室温で
４５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回、０．
５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回、そして再び水で洗浄
した。 この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾
固させた。酢酸エチル及びｎ−ヘキサンから再結晶させ
、ｔｅｒｔ、−ブチル−２−ベンジルオキシカルボニル
−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂｌ
インドール−１−カルボキシアミド１．２１＃を得た；
ＭＳ　：　ｍ／ｅ　４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。母液をシリカ
ゲル上で、溶離するために酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（
１：　１）を用いてクロマトグラフィーにかけ、更に同
一物質０．７６７が得られた。 （ｉｉｉ）　ｔｅｒｔ、−ブチル２−ベンジルオキシカ
ルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３゜
４−ｂ１インドール−１−カルボキシアミド１゜６２２
を酢酸中の臭化水素の４５％溶液ｌ０ＩＩｌｌに溶解し
た。３０分後、溶液を蒸発させ、残渣を水に採り入れた
。濾過後、濾液をジエチルエーテルで３回洗浄し、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって中和した。生成
物を濁った水層から酢酸エチルで抽出した。合液した有
機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
、融点１４４℃の白色結晶性固体としてｔｅｒｔ　、−
ブチルｌ。 ２．３．４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂｌ　イン
ドール−１−カルボキシアミド０．８４９を得た。 （ｉｖ　）メタノール２０ｍ２中ｔｅｒｔ、−ブチル１
，２゜３．４−テトラヒドロピリド［３，１−ｂｌ　イ
ンドール−１−カルボキシアミド０．６０．９及び３（
Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−ｔ。 ２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン０．６６１の
溶液をアルゴン下にて還流下で１６時間加熱し、次に蒸
発させて透明な油を得た。２種のジアステレオマー生成
物をシリカゲル上で、溶離するためにｎ−ヘキサン／酢
酸エチル（３：　ｌ）を用いて、フラッシュクロマトグ
ラフィーによって分離した。２−　［３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−
１，２，３，４テトラヒドロピリド［３，４−ｂｌ　イ
ンドール−１−カルボキシアミドの異性体Ａ２６ｇｍｇ
。 ＭＳ　：　ｍ７’ｅ　５６９　［Ｍ＋Ｈド、及び同一化
合物の異性体８６５ｍｇ、　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５６
９　［Ｍ十Ｈ１＋、が得られた。 （ｖ）　エタノールＳ　ｍｊｔ中の２−　［３（Ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、　−ブ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３゜４−
ｂ］インドール−１−カルボキシアミド（異性体Ａ）１
５０ｍｇの溶液を木炭に担持させた１０％パラジウム上
で、３．４気圧の圧力下にて２０００で１６時間水素添
加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、２−［３（Ｓ
）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ。 −ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，
４−ｂｌインドール−１−カルボキシアミド（異性体Ａ
）１２０ｍｇを得た；ＭＳ：ｍ／ｅ４３５［Ｍ＋Ｈド 同様の方法で、２−　［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホ
ルムアミド）　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−１，２゜３．４−
テトラヒドロピリド［３，４−ｂｌ　インドール−１−
カルボキシアミド（異性体Ｂ）から、２−　［３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−！　、２．３．４−
テトラヒドロピリド［３，４−ｂｌインドール−Ｉ−カ
ルボキシアミド（異性体Ｂ）、ＭＳ　：　ｍ／ｅ　４３
５　［Ｍ＋Ｈ］　”　、を製造した。 実施例７７ 実施例７０に述べた方法と同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ、
−ブチル−１−［２（Ｒ）、−ヒドロキシ−３（Ｓ）−
［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノー４−フェニルブチル］　−２（Ｓ）−ピ
ペリジンカルボキシアミド１５４ｍｇ及び３−クロロ過
安息香酸５１ｍｇから、白色固体として、Ｎ　−ｔａｒ
ｔ、−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３（Ｓ）　−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル パラギニル］アミン］ブチル１−２−ピペリジンカルボ
キシアミドｌ−オキシドｌ１４ｍｇを得た；ＭＳ　：　
ｍ／　ｅ　６　３　３　［Ｍ＋Ｈド実施例７８ 実施例２７に述べた方法と同様にして、ｌ−［３　（Ｓ
）−　［　［Ｌ−アスパラギニル１アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−　Ｎ　−　ｔｅ
ｒｔ．−ブチル−２（ｓ）−ピペリジンカルボキシアミ
ド２３０ｍｇ，３−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸１
　３　９　ｍｇ，ジシクロへキシルカルボジイミド１１
３ｍｇ，ヒドロキシベンゾトリアゾール６８ｍｇ及びＮ
−エチルモルホリン５８ｍｇから、シリカゲル上で、溶
離するために系Ｇを用いてクロマトグラフィーにかけた
後、泡状物として、ｌ−　［３　（ｓ）−　［　［Ｎ−
　（３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アス
パラギニルコアミノ１−２　（Ｒ）　−４−−ｙエニル
ブチル］　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ。 −ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド２４
２＋ｎｇが得られた；ＭＳ　：ｍ／ｅ７２２　　［Ｍ＋
Ｈ１＋ 実施例７９ エタノール５ｍβ中の１−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ
−（３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アス
パラギニルコアミノ］　−２　（Ｒ）−ヒトａキシ−４
−フェニルブチル］　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−ブチル
−２　（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド１８１ｍｇ
の溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム上で、２０
°Ｃ及び大気圧下にて１６時間水素添加した。触媒を濾
別し、濾液を蒸発させた。ジエチルエーテルと共に砕解
した後、淡黄色の固体として、Ｎ　−　Ｌｅｒｔ．−ブ
チル−１−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−（３−ヒドロ
キシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ
］　−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
　−２　（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド１１０ｍ
ｇが得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ６３２［Ｍ十Ｈド 実施例８０ 実施例２７に述べた方法と同様にして、シス−１−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチル−デカヒドロ−２−
（ＲまたはＳ）−キノリンカルボキシアミド４００ｍｇ
％Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ン１２６６ｍｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド シベンゾトリアゾール１３５ｍｇ及びＮ−二チルモルホ
リンｌ１５ｍｇから、シリカゲル上で、溶離するｔ二め
にジクロロメタン／メタノール（９　４　：　６）を用
いてクロマトグラフィーにかけた後、白色固体として、
シス−１−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］　
−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−
　Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−デカヒドロ−２（Ｒま
たはＳ）−キノリンカルボキシアミド２２５ｍｇが得ら
れた；　ＭＳ　＝　ｍ／ｅ　６　５　０　［Ｍ＋Ｈ］　
”出発物質として用いたシス−１−　［３　（Ｓ）−ア
ミノ−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−デカヒドロ−２　（Ｒまた
はＳ）−キノリンカルボキシアミドを次の如くして製造
した： （１）エタノール３２ＩＩＩｊ２中の３　（Ｓ）　−　
（ベンジルオキシホルムアミド）−１．２　（Ｓ）−エ
ポキシ−４−フェニルブタン２．３７６７及びシス−　
Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−デカヒドロ−２　（Ｒ，
Ｓ）−キノリンカルボキシアミド１．９０４．９の溶液
を８０°Ｃで２４時間撹拌した。更に３　（Ｓ）　−（
ベンジルオキシホルムアミド７）−１．２（Ｓ）−エポ
キシ−４−フェニルブタン０．４７４，？を２回に加え
、混合物を８０℃で更に５時間撹拌した。溶媒を蒸発除
去し、残渣をシリカゲル上で、溶離するためにジクロロ
メタン／メタノール（９７、５　：　２．５）を用いて
クロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテル／ｎ−ヘ
キサンから再結晶させ、白色固体として、シス−１−　
［３　（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）　−２
　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−　Ｎ
　−　ｔｅｒｔ．　−ブチル−デカヒドロ−２（Ｒまた
はＳ）−キノリンカルボキシアミド（異性体Ａ）１．１
７Ｆ、ＭＳ　二ｍ／　ｅ　５　３　６　［Ｍ＋Ｈ］”　
、及び淡黄色ノコムとして、シス−１−　［３　（Ｓ）
−　（ベンジルオキシホルムアミド）　−２　（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．−
ブチル−デカヒドロ−２　（ＲまたはＳ）−キノリンカ
ルボキシアミド（異性体Ｂ）　１．１　４　６１　、Ｍ
Ｓ　：　ｍ／ｅ５３６　［Ｍ十Ｈ］＋、が得られた。 （ｉ）エタノール２５−中のシス−ｌ−［３（Ｓ）−　
（ベンジルオキシホルムアミ）７）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル１−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル
−デカヒドロ−２（ＲまたはＳ）−キノリンカルボキシ
アミド（異性体Ｂ）０．５３、？の溶液を炭素に担持さ
せた１０％パラジウム上で、２０°Ｃ及び大気圧下にて
１６時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ
、無色のゴムとして、シス−１−　［３　（Ｓ）−アミ
ノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル１−Ｎ
−　ｔｅｒｔ．−ブチル−デカヒドロ−２　（Ｒまたは
Ｓ）−キノリンカルボキシアミド４００ｍｇを得た。 実施例８Ｉ 乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｊ２中のトランス−２−
　［３　（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−デカヒド
ロ−（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミド５６１ｍｇ及びＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギン３７２ｍｇの溶液を氷／
塩混合物中で冷却した。ヒドロキシベンズトリアソール
１８９ｍｇ，Ｎ−エチルモルホリン ド３１７ｍｇを加え、混合物を１６時間撹拌した。 次に混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾
液を重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム溶液で
洗浄した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、
溶離するためにジクロロメタン／メタノール（９：ｌ）
を用いてクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジエ
チルエーテルから再結晶させ、白色固体として、トラン
ス−２−［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル−ヒｔ’ｃ７キシー４−７エ＝ルブチル］　
−Ｎ　−ｔｅｒｔ。 −フチルーデカヒドロ　（４ａＲ，８ａＲ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキシアミド４３４ｍｇを得た；
ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６５０　　［Ｍ＋Ｈド出発物質とし
て用いたトランス−２−［３（Ｓ）アミノ−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ
、−デカヒドロ−（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキシアミドを次の如くして製造した： （ｉ）エタノール６−中のトランス−Ｎ　−ｔａｒｔ。 −ブチル−デカヒドロ−（４ａ　Ｒ，８ａ　Ｓ）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド４４０ｍｇ及び
３　（Ｓ）　−（ベンジルオキシホルムアミド）−１，
２（Ｓ）−エトキシ−４−フェニルブタン５４９ｍｇの
溶液を６０℃で７時間撹拌した。更に３　（Ｓ）　−（
ベンジルオキシホルムアミド）−１゜２（Ｓ）−エトキ
シ−４−フェニルブタン５４ｍｇを加え、この溶液を２
０°Ｃで１６時間撹拌した。 溶液を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、溶離するた
めにｉＨを用いてクロマトグラフィーにかけ、白色固体
として、トランス−２−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
ホルムアミド）　−２（Ｒ）　−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル−Ｎ　−ｔｅｒｔ、　−ブチル−デカヒドロ
−Ｃ４ａ　Ｒ，８ａ　Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−
カルボキシアミド７７１ｍｇを得た；　ＭＳ　：　ｍ／
ｅ　５３６　　［Ｍ＋Ｈ］　”（ｉｉ）エタノール４０
−中のトランス−２−［３（Ｓ）　−（ベンジルオキシ
ホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチル−デカヒドロ−（４ａ
Ｒ，８ａＳ）インキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミ
ド７４７ｍｇの溶液を炭素に担持させた１０％パラジウ
ム上で、２０°Ｃ及び大気圧下にて５時間水素添加した
。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、淡黄色の固体として
、トランス−２−［３（Ｓ）−アミノ２　（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ　−ｔａｒｔ、−ブチ
ル−デカヒドロ−（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノリン−
３（Ｓ、、）−カルボキシアミド５６１　ｍｇを得た。 実施例８２ 実施例２７に述べた方法と同様にして、ｌ−［３（Ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］２　（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−７エニルブチル〕−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブ
チル−２（ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド２７６ｍ
ｇ、ｌ−ベンジルオキシ−２−ナフトエｌ！！１６７ｍ
ｇ、　ヒドロキシベンゾトリアゾール８１ｍｇ、Ｎ−エ
チルモルホリン６９’ｍｇ及びジシクロへキンルカルポ
ジイミド１３６ｍｇから、シリカゲル上で、溶離するた
めにジクロロメタン／メタノール（９：　Ｉ）を用いて
クロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジエチルエー
テルから再結晶させた後、白色固体として、ｌ−［３（
Ｓ）−［［Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−ナフトイル
）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］　−２（Ｒ）ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ。 −ブチルー２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド９７
ｍｇが得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ７２２　　［Ｍ＋Ｈ］” 実施例８３ 実施例７９に述べた方法と同様にして、１−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２ナフトイル）−Ｌ
−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］−Ｎ　−ｔａｒｔ、−ブチル−２
（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド１１９ｍｇから、
活性化したケイ酸マグネシウム上で、溶離するためにジ
クロロメタン／メタノール（９：　ｌ）を用いてクロマ
トグラフィーにかけた後、Ｎ　−ｔｅｒｔ．−ブチル−
１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）　−［［Ｎ−（
１ヒドロキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニル
］アミノ］−４−フェニルブチル］　−２（Ｓ）−ピペ
リジンカルボキシアミド６７ｍｇを得た；ＭＳ　：　ｍ
／ｅ　６３１　［Ｍ＋Ｈド実施例８４ 実施例２７に述べた方法と同様にして、■［３（Ｓ）−
［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］２　（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル
−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミｈ’２７６ｍｇ
、３−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトエ酸
１８３　ｍｇｓ　ヒドロキシベンゾトリアゾール８１ｍ
ｇ、Ｎ−二チルモルホリン１３８ｍｇ及びジシクロへキ
シルカルボジイミド１３６ｍｇから、シリカゲル上で、
溶離するために系Ｊを用いてクロマトグラフィーにかけ
た後、Ｎ　−ｔａｒｔ、−ブチル−１−Ｅ３　（Ｓ）−
Ｅｌ　　（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−１Ｈ−ベンズ〔ｆ］イソインドルー２−イル）−３
−カルバモイルプロピオンアミド］　−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］　−２（Ｓ）−ピペリジ
ンカルボキシアミド９８ｍｇが得られた；ＭＳ：　ｍ／
ｅ　６４２　　［Ｍ＋Ｈ］” 実施例８５ 乾燥テトラヒドロフラン２０−中のＮ”−［３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）
　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミ
ド６５０ｍｇ及びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−
８−メチル−Ｌ−システィン５３８ｍｇの溶液を氷／塩
混合物中で冷却した。ヒドロキシベンゾトリアゾール２
７０ｍｇ、Ｎ−エチルモルホリン２３０ｍｇ及びジシク
ロへキシルカルボジイミド４１２ｍｇを加え、混合物を
１６時間撹拌した。 混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。 濾液を重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶
液で洗浄した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上
で溶離するために系Ｇを用いてクロマトグラフィーにか
け、Ｎ２−　［３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−５−メチル−Ｌ−システイニルコアミノ］　
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルＩＮ’−
ｔａｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド８００ｍｇを
得た；ＭＳ：ｍ／　ｅ　５８５　　［Ｍ＋Ｈ］” 出発物質として用いたＮ”−［３（Ｓ）−アミノ−２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ　’　−ｔ
ｅｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミドを実施例３３の
出発物質に対する方法と同様にして、但し、Ｎ１−フェ
ニル−Ｌ−プロリンの代りに、節（ｉｉＩ）においてＮ
　’　−ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミドを用
いて製造した。 実施例８６ メタノール２−中のＮ２−　［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−８−メチル−Ｌ−システイ
ニルコアミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］　−Ｎ’−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリ
ンアミド１９３ｍｇの溶液を−７０００に冷却した。メ
タノール５ｍｊ２中の３−クロロ過安息香酸６２ｍｇの
溶液を加え、混合物を一７０°Ｃで３０分間撹拌した。 次に溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、溶離す
るために系Ｇを用いてクロマトグラフィーにかけ、ジア
ステレオマーのｌ：ｌ混合物として、Ｎ”−［３（Ｓ）
　−［［Ｎ−ペンジルオキシカルポニル）−３−（メチ
ルスルフィニル）−Ｌ−アラニルコアミノ］　−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド６２ｍｇを得
た；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６　０　１　［Ｍ＋Ｈ］　”
実施例８７ メタノール４−中のＮ”−　［３　（Ｓ）　−　［　［
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル し一システイニル］アミノ］　−２　（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　　Ｎ　’　−　ｔｅｒｔ．
−ブチル−Ｌ−プロリンアミド４５０ｍｇの溶液を一７
０°Ｃに冷却した．３−クロロ過安息香酸１６６ｍｇを
１０分間にわたって一部づつ加え、この溶液を一７０℃
で１５分間撹拌し、次に２０℃に加温した。 溶液を再び一７０°Ｃに冷却し、更に３−クロロ過安息
香酸３３ｍｇを加え、混合物を一７０°Ｃで３０分間撹
拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣をジクロロメタン及び
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液間に分配した。有機相を蒸発
させ、残渣をシリカゲル上で、溶離するために系Ｇを用
いてクロマトグラフィーにかけ、Ｎ２−　［３　（Ｓ）
−　［　［Ｎ−　（ベンジルオキシカルボニル）−３−
　（メチルスルフィニル）−Ｌ−アラニルコアミノ］　
−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　　
　Ｎ　’　−　ｔｅｒｔ．−ブチルトープロリンアミド
Ｎ２−オキシド（ジアステレオマーＡ）　１　０　０ｍ
ｇ，　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６　１　７　［Ｍ＋Ｈ１＋、
及びＮ”−　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジル
オキシカルボニル ル ドロキシ−４−フェニルブチル］　−　Ｎ　’　−　ｔ
ｅｒｔ．　−ブチル−し−プロリンアミドＮ２−オキシ
ド（ジアステレオマーＢ）　１５４ｍｇ５Ｍ５　：　ｍ
／　ｅ　６１７　［Ｍ十Ｈド、が得られた。 実施例８８ メタノール５−中のＮ２−　［３（ｓ）−［［Ｎ（ベン
ジルオキシカルボニル）−３−（メチルスルフィニル）
−Ｌ−アラニル１アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキン−４
−フェニルブチル］Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ
−プロリンアミドＮ２−オキンド（２種のジアステレオ
マー）１５４ｍｇの溶液を３−クロロ過安息香酸８４ｍ
ｇで処理し、溶液を２０°Ｃで１６時間撹拌した。溶媒
を蒸発除去し、残渣をジクロロメタン及び２Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液間に分配した。有機相を蒸発させ、残渣ヲ
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶させ　Ｎ２［３（Ｓ
）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（メ
チルスルホニル）−Ｌ−アラニル１アミノ］　−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−Ｎ’−ｔｅ
ｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミドＮ２−才キシト−
水和物２８ｍｇを得た；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６３３　［
Ｍ＋Ｈド実施例８９ 実施例２７に述べた方法と同様にして、シス−１−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブチル−デカヒドロ−２（
ＲまたはＳ）−キノリンカルボキシアミド４００ｍｇ、
　Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニル へキシルカルボジイミド２　６　６　ｍｇｓ　ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１３５ｍｇ及びＮ−エチルモルホ
リンｌ１５ｍｇから、シリカゲル上で、溶離するために
ジクロロメタン／メタノール（９　４　：　６）を用い
てクロマトグラフィーにかけた後、白色固体として、シ
ス−１−　［３　（Ｓ）　−［　［Ｎ−　（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミン］　−
２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
ｔｅｒｔ．−ブチル−デカヒドロ−２（ＲまたはＳ）−
キノリンカルボキシアミド２２５ｍｇが得られた；　Ｍ
Ｓ　：　ｍ／ｅ　６　５　０　　［Ｍ＋Ｈ］＋。 出発物質として用いたシス−１−　［３　（Ｓ）−アミ
ノ−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−デカヒドロ−２（ＲまたはＳ
）−キノリンカルボキシアミドを次の如くして製造した
： （ｉ）エタノール３２ｍβ中の３　（Ｓ）　−　（ベン
ジルオキシホルムアミド）−１．２（Ｓ）−エポキシ−
４−フェニルブタン２．３７６７及びシスＮ　−　ｔｅ
ｒｔ．−ブチル−デカヒドロ−２　（Ｒ，Ｓ）キノリン
カルボキシアミド１．９０４１の溶液を８０°Ｃで２４
時間撹拌した。更に３　（Ｓ）　−（ベンジルオキシホ
ルムアミド）−１．２　（Ｓ）ーエポキシー４ーフェニ
ルブタン０．４７１を２回に加え、混合物を８０℃で更
に５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル
上で、溶離するためにジクロロメタン／メタノール（９
７。 ５　：　２．５）を用いてクロマトグラフィーにかけ、
ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、シス
−１−　［３　（Ｓ）−　（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−デカヒドロ−２（
ＲまたはＳ）−キノリンカルボキシアミド（異性体Ａ）
１．１　７２　、ＭＳ　：ｍ／ｅ５３６　［Ｍ十Ｈｌ”
、及び淡黄色ゴムとして、シス−１−［３（Ｓ）−　（
ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎｔｅｒｔ．−ブチル−デカ
ヒドロ−２（ＲまたはＳ）−キノリンカルボキシアミド
（異性体Ｂ）１．１４６５’、ＭＳ：ｍ／ｅ５３６　　
［Ｍ十Ｈド、を得ｔこ　。 （ｉｉ）エタノール２５ａＪ中のシス−１−［３（Ｓ）
−　（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル１−Ｎｔｅｒｔ．−ブチル
−デカヒドロ−２　（ＲまたはＳ）−キノリンカルボキ
シアミド（異性体Ｂ）０．５３５２の溶液を炭素に担持
させた１０％パラジウム上で、２０°０及び大気圧下に
て１６時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せ、無色のゴムとして、シス−１−　［３　（Ｓ）−ア
ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−
Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−デカヒドロ−２（ＲまたはＳ
）−キノリンカルボキシアミド４００ｍｇを得た。 実施例９０ 実施例２７に述べた方法と同様にして、Ｎ−［３（ｓ）
−［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ
、−ブチルエステル２７ｍｇ及び２−インドールカルボ
ン −　［３　（Ｓ）−　［　［Ｎ−（２−インドリルカル
ボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］　−２　（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ．−ブチルエステル１５ｍｇが得られた：ＭＳ
　：　ｍ／ｅ　５　９　２　［Ｍ＋Ｈド実施例９１ 実施例７２に述べた方法と同様にして、３［３　（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］　−　Ｎ　−　ｔｅｒｍ−ブチル−テトラヒドロ−２
Ｈ−１．３−チアジン４　（Ｒ及びＳ）ーカルボキシア
ミド２４０ｍｇ及びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−アスパラギンコ／）り酸エミドエステル２３４ｍ
ｇから、２種のジアステレオマーの混合物として、３−
　［３　（ｓ）−　［　ＥＮ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］　−２　（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．
−ブチル−テトラヒドロ−２８−１．３−チアジン−４
　（Ｒ及びＳ）−カルボキシアミド１６２ｍｇが得られ
た。シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中
の３％メタノールを用いて、フラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、極性の小さいジアステレオマ＝（異性体Ａ
）　２　０ｍｇ，　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　６　１　４　
［Ｍ＋Ｈ１４、そしてジクロロメタン中の５％メタノー
ルを用いて、より有極性のジアステレオマー（異性体Ｂ
）　３　２ｍｇ，　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　６　１　４　
［Ｍ＋Ｈ］＋。 出発物質として用いた３−［３（ＳＬ）−アミノ−２　
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−　Ｎ　−
　ｔｅｒｍ．−ブチル−テトラヒドロ−２Ｈ−１。 ３−チアジン−４　（Ｒ及びＳ）−カルボキシアミドは
公知のテトラヒドロ−２Ｈ−１．３−チアジン−４（Ｒ
及びＳ）−カルボン酸から、公知の方法においてＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル化、統いて実施例７２（ｉ）〜
（　ｉｖ　）に述べた方法と同様にして反応させ、そし
て得られたジヒドロブロマイドの重炭酸ナトリウム溶液
による塩基化によって製造しｌ：。 実施例９２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ−
アラニン０．１２２１を乾燥ジメチルホルムアミド２ｍ
２に溶解した。この溶液を撹拌し、氷／塩浴中で冷却し
、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０６６１及びジシ
クロへキシルカルボジイミド０．１３で処理した。混合
物を５分間撹拌し、次に乾燥ジクロロメタン２．５−中
のＮ２−［３　（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］　　Ｎ　’　−　ｔｅｒｔ．−
ブチル−Ｌープロリンアミド０．１　６　３２で処理し
た。混合物を室温に加温し、次に一夜撹拌した。生じた
ジシクロへキシルフレアを濾別し、塩化メチレンで洗浄
した。合液した濾液及び洗液を真空下にて４０℃で蒸発
させ、油が得られ、この油を酢酸エチル及び水量に分配
した。有機相を順次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸すトリク
ム上で乾燥した。溶媒を蒸発除去し、油が得られ、この
ものをシリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン
中の１４％メタノールを用いてクロマトグラフィーにか
けた。かくして生成物５０ｍｇが得られ、このものをジ
エチルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、融点６
５〜７０℃（軟化点）の固体として、Ｎ”−　［３　（
Ｓ）−　［　［Ｎ−　（ベンジルオキシカルボニル）−
３−シアノ−し−アラニルコアミノ］、−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−　Ｎ　’　−　Ｌｅ
ｒＬ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド半水和物０．０４
５ｊ’を得た。 出発物質として用いたＮ２−　［３　（Ｓ）−アミノ−
２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−　Ｎ
　’　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミドを
次の如くして製造した。： （ｉ）乾燥インプロパツール１０ｍｉ中の３（Ｓ）−（
ベンジルオキシホルムアミド）−１．２（Ｓ）ーエポキ
シー４ーフェニルブタン０．４２５７及びＬ−プロリン
ｔｅｒｔ、−ブチルアミド０．２４１？の溶液を８０°
Ｃに２０時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発除去し、残
渣をシリカゲル上で、ジクロロメタン中の５％メタノー
ルを用いてクロマトグラフィーにかけた。白色泡状物と
して、Ｎ２−　［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムア
ミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
Ｎ　’　−ｔｅｒｍ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド０
．４４２が得られた。 （ｉｉ）エタ／−ル４０ｍβ中のＮ２−　［３（Ｓ）（
ベンジルオキシホルムアミド）　−２（Ｒ）　−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル）　−Ｎ　’　−ｔｅｒＬブ
チル−Ｌ−プロリンアミド０．４６９の溶液を炭素に担
持させた１０％パラジウム４０ｍｇ上で、室温及び大気
圧下にて水素添加し、放置した際に結晶化するゴムとし
て、Ｎ２−　［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　　　Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、
−ブチル−Ｌ−プロリンアミド０．３３７を得た。 実施例９３ Ｎ”−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］　−Ｎ’−ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ
−プロリンアミド０．１６７Ｊを乾燥ジメチルホルムア
ミドＩＯ−に溶解し、溶液を０°０で撹拌し、一方、Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルグリシ
ンコハク酸イミドエステル０．１９　ｉ、ｔを固体とし
て加えた。得られた溶液を０°Ｃで１時間撹拌し、次に
４°Ｃで一夜保存した。 次に溶液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水
量に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エ
チルで逆抽出した。合液した有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させ、ゴムが得られ、このものをシリカ
ゲル上で、溶離するためにアセトン／ジクロロメタン（
１：　１）を用いてクロマトグラフィーにかけた。合液
した生成物を含むフラクションを蒸発させ、ゴムが得ら
れ、このものをジエチルエーテルと共に再蒸発させ、固
体０．１２７＆を得た。この固体をジクロロメタンで抽
出し、合液した有機相を蒸発させ、生じた固体をジエチ
ルエーテルと共に砕解した。 かくして、融点１０１〜１０３°Ｃの固体として、Ｎ”
　　［３（Ｓ）　　　［ＥＮ−Ｃベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−フェニルグリシルコアミノ１２　（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−７エニルブチルｊＮ　’　−ｔｅｒｔ
、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド０．０５２か得られた
。 実施例９４ 実施例９２に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−７エニルアラニン０．１５９
、ヒドロキシベンゾトリアゾル０．０６６２、ジシクロ
へキシルカルボジイミド０．１２及びＮ２−　［３（ｓ
）−アミ／−２（Ｒ）−ヒドロキンー４−７エニルブチ
ル］　　Ｎ１ｔｅｒｔ、−ブチル−Ｌ−プロリンアミド
０．１６６．？かも、融点７８〜８０°Ｃの白色固体と
して、Ｎ２−　［３（Ｓ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル１アミノ］　−２（
Ｒ）〜ヒドロキシー４−フェニルブチル］　−Ｎ１ｔｅ
ｒｔ、−ブチル−Ｌ〜プロリンアミドｏ、Ｂが得られた
。 実施例９５ 実施例９２に述べた方法と同様にして、Ｎ（ベンジルオ
キシカルボニル シル−Ｌ−アラニン０．１５２．ｌ　ヒドロキンベンゾ
トリアゾール０．０６６、？、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド０．１ｆｌ及びＮ２−　［３　（Ｓ）　−アミ
ノ−２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　
−Ｎ’−ｔａｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド０．
１６ｆｌから、融点７１〜７５℃のＮ２［３　（Ｓ）−
　［　［Ｎ−　（ベンジルオキシカルボニル）−３−シ
クロへキシル−Ｌ−アラニル１アミノ］　−２　（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−　Ｎ　’　−
　ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド０、１２か
得られた。 実施例９６ 実施例９２に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル ン０．１７　、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０５
２、ジシクロへキシルカルボジイミド０．０７８９及び
１−　［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］　−４−（ｔｅｒｔ。 ブトキシカルボニル）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブチル−
２−（Ｒ及びＳ）−ピペラジンカルボキシアミド０．１
７２から、ジエチルエーテルと共に砕解した後、白色固
体０．１１２が得られた。この固体をシリカゲル上で、
溶離するためにジクロロメタン中の１０％メタノールを
用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し
た。溶離された最初の生成物（異性体Ａ）はｌ−［３（
Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ア
スパラギニル１アミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］　−４−（ｔｅｒｔ、−ブトキシカ
ルボニル）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−−ブチル−２（Ｒまた
はＳ）−ピペラジンカルボキシアミド０．０４３９であ
った；ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６９７　　［Ｍ＋Ｈ］”溶離
された第二の生成物（異性体Ｂ）は１−［３（Ｓ）−［
［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル１アミノ］　−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］　−４−ｔｅｒｔ、　−ブトキシカルボニル （ＲまＩ；はＳ）−ピペラジンカルボキシアミド０、０
０７７であった；ＭＳ：ｍ／ｅ６９７　［Ｍ＋Ｈ］＋ 出発物質として用いた１−　［３　（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−　４　−
　（ｔａｒｔ．−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ
．−ブチル−２　（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキ
シアミドを次の如くして製造した＝（ｉ）２−ピペラジ
ンカルボン酸０．６５ｇを水５ｍＱ及びジオキサン５ｍ
ｆｆの混合物に溶解し、重炭酸ナトリウム０．４２ｇで
処理し５分間撹拌した。ジ（ｔｅｒｔ．−ブチル）ジカ
ルボネート１．０９ｇを加え、混合物を一夜撹拌した。 この混合物を蒸発によって濃縮し、残渣を酢酸エチルで
完全に抽出した。 この方法をｐＨ６及びｐＨ値４でくり返し行った。 次にｐＨ値４の水層をｎ−ブタノールで抽出した。 合液した有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させ、融点２２６〜２２９℃のクリーム色の固体と
して、４−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−２−
ピペラジンカルボン酸０．３４ａｌｌ！だ。 （　ｉｉ　）　４　−　（ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニ
ル）−ピペラジン−２−カルボン酸０．１ｇをＩＮ水酸
化ナトリウム溶液１０ｍ４に溶解し、ｏｏｃに冷却し、
クロロホルムギ酸ベンジル０．２ｇで処理した。混合物
を室温に加温し、−夜撹拌した。混合物をジエチルエー
テルで抽出した。水相を２Ｍ塩酸でｐＨ値４の酸性にし
、酢酸エチルで抽出し、白色固体としてｌ−（ベンジル
オキシカルボニル）−４　−（ｔａｒｔ。 ブトキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸を
得た。 （ｉｉ）ｌ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔ
ｅｒｔ．ブトキシカルボニル）−２−ピペラジンカルボ
ン酸０．２　８　５ｇを乾燥テトラヒドロフラン１０ｍ
Ｑに溶解し、撹拌しながらー１５°Ｃに冷却した。 Ｎ−エチルモルホリン０．０９ｇｓ次いでクロロギ酸イ
ソブチル０．１　０　７ｇを直に加えた。混合物を５分
間撹拌し、ｔｅｒｔ．−ブチルアミン０．２ｇを加えた
。撹拌を一夜続け、混合物を室温にした。溶媒を室温で
除去し、黄かっ色の油が得られ、このものを酢酸エチル
及び水量に分配した。有機相を順次、１０％クエン酸溶
液、重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸
発除去し、淡褐色油そしてｌ（ベンジルオキシカルボニ
ル）−４−（ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル）　−　Ｎ
　−　ｔｅｒｔ．ブチル−２−ピペラジンカルボキシア
ミドＯ．１８５ｇを得た；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　４　２
　０　［Ｍ＋Ｈド。 （ｉｖ）ｌ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔ
ｅｒｔ．ブトキシカルボニル）　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ
．ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド１．１ｇを
エタノール４０ｍ１２に溶解し、炭素に担持させたｌＯ
％パラジウムＯ．１ｇを加え、この混合物を室温及び大
気圧下で水素添加した。触媒を濾別した。濾液を蒸発さ
せ、粗製の生成物０．７４ｇが得られ、このものをシリ
カゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中の５％メ
タノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。溶媒を蒸発後、油として、４−（ｔｅｒｔ．ブトキ
シカルボニル）　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ．ブチルー２−
ピペラジンカルボキシアミド０．４４ｇが得られた；Ｍ
Ｓ　：ｍ／ｅ　２８６［Ｍ＋Ｈド。 （ｖ　）　４−　（ｔｅｒｔ、ブトキシカルボニル）−
Ｎ−ｔｅｒＬ、ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミ
ド０゜３９５ｇを乾燥イソプロパツール５０ｍ（２に溶
解し、３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−１
，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン０．４１３
ｇで処理した。混合物を室温で７２時間撹拌した。 溶媒を蒸発除去し、褐色の半固体物質が得られ、このも
のをシリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中
の５％メタノールを用いて、フラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製した。ジアステレオマーの混合物とし
て、！−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド
）−２（Ｒ）−ヒドロキ／−４−フェニルブチル］　−
４−（ｔｅｒｔ、ブトキシカルボニル）　−Ｎ　−ｔｅ
ｒｍ、ブチル−２（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキ
シアミド０．２３４ｇが得られｌこ　。 （ｖｉ）１−　［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムア
ミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチルｌ
−４−（ｔｅｒｔ、ブトキンカルボニル）−Ｎ　−ｔｅ
ｒｔ、ブチル−２（Ｒ及びＳ）−ピペラジンカルボキシ
アミド０゜２３４ｇをエタノール２０ｍＱに溶解し、炭
素に担持させ１０％パラジウムｌｏ、ｏｍｇで処理した
。混合物を室温及び大気圧下で２．５時間水素添加し、
１−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］　−４−（ｔｅｒｔ、ブトキシカルボ
ニル）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、ブチル−２（Ｒ及びＳ）−
ピペラジンカルボキシアミドＯ，１７ｇが得られ、この
ものを更に精製せずに用いた。 実施例９７ １−［３（Ｓ　）−［［Ｎ　−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−４−（ｔｅｒｔ、ブ
トキシカルボニル）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、ブチル−２（
ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキンアミド（異性体Ａ
）０．０３５ｇを酢酸エチル５ｍ（２に溶解し、酢酸エ
チル中の塩化水素の飽和溶液５滴で処理した。混合物を
室温で１時間放置し、処理し、エタノール／ジエチルエ
ーテルから再結晶後、融点１７５〜１８０°Ｃの１−［
３（Ｓ　）−［［Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−アスパラギニル１アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　−ｔｅｒｔ。 ブチル−２（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキシアミ
ド塩酸塩（異性体Ａ）０．０２４ｇを得た。 実施例９８ １−［３（Ｓ　）−［［Ｎ　−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキン−４−フェニルブチル］　−４−（ｔｅｒｔ、
ブトキシカルボニル）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、ブチル−２
（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキシアミド（異性体
Ｂ）０．０１ｇを実施例９７に述べた如くして酢酸エチ
ル中の塩化水素で処理し、極めて吸湿性の固体として、
１−［３（Ｓ　）−［［Ｎ　−（、ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−アスパラギニル１アミノ］−２（Ｒ）−
ヒドロキン−４−フェニルブチル］−Ｎ　−ｔｅｒｔ、
フチルー２（ＲまたはＳ）−ピペラジンカルボキシアミ
ド塩酸塩０．００７ｇを得た；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　
５９７［Ｍ＋Ｈド。 実施例９９ 実施例９２に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキ７カルポニル）−３−シアノ−し−アラニン０．０
９１ｇ、　　ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０５ｇ
、ジシクロへキシルカルボジイミド０゜０７６ｇ及びｌ
−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］　−４−（ｔｅｒｔ、ブトキシカルボニ
ル）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、ブチル−２（Ｒ，Ｓ）−ピペ
ラジンカルボキシアミド０．１６４ｇから、融点８０〜
８５°Ｃの黄褐色固体として、■−［３（Ｓ　）−［［
Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シアノ−し
−アラニル１アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］　−４−（ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−ｔｅｒｔ、ブチル−２−ピペラジンカルボキ
シアミドのジアステレオマーの６０＝４０混合物０．０
７５ｇが得られた。 実施例１００ 実施例９２に述べた方法と同様にして、３−シアノ−Ｎ
−（２−ナフトイル）−Ｌ−アラニン０゜１０８　ｇｓ
　ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０５４ｇ１ジシク
ロへキシルカルボジイミド０．０８３ｇ及びｌ−［３（
Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］　−４−（ｔｅｒｔ、　７’トキシカルポニル）
　−Ｎ　−ｔａｒｔ、ブチル−２（Ｒ，Ｓ）−ピペラジ
ンカルボキシアミド０．１８ｇから、固体として、４−
　（ｔｅｒｔ、ブトキシカルボニル）　−Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ、ブチル−１−［３（Ｓ）−［［３−シアノ−Ｎ−（
２−ナフトイル）−Ｌ−アラニル］アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−２（Ｒ，Ｓ）−
ピペラジンカルボキシアミドの異性体のｌ：ｌ：ｌ：ｌ
混合物０．０１５ｇを得た。 出発物質として用いた３−シアノ−Ｎ−（２−ナフトイ
ル）−Ｌ−アラニンは次の如くして製造した： ３−シアノ−Ｌ−アラニン０．ｌｌ４ｇをＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液５ｍＱに溶解し、０℃にて２−ナフトイル
クロライド０．２８５ｇで処理した。２Ｍ塩酸で酸性に
し、シリカゲル上で、溶離するためにジクロロメタン中
の２５％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ
た後、融点９５−１００°Ｃの３−シアノ−Ｎ−（２−
ナフトイル）−Ｌ−アラニン０．０４９ｇを得た。 実施例１０１ 実施例９２に述べた方法と同様にして、ｌ−３Ｃ５）−
［［Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］　−４−（ｔ　ｅ　ｒ【、
ブトキシカルボニル）−４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　、ブチル
２（ＲおよびＳ）−ピペラジンカルボキシアミド０゜０
４８ｇ、キナルジン酸０．０１５ｇ、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール０．０１２ｇ及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド０．０１８ｇから、シリカゲル上で、ジクロロ
メタン中の１０％メタノールを用いてクロマトグラフィ
ーにかけ、純粋な異性体へ０．００４ｇ、　４−（ｔ　
ｅ　ｒ　ｔ　、ブトキシカルボニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ、
ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ４−フェニル−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−ア
スパラギニル１アミノ１ブチル］−２（ＲまたはＳ）−
ピペラジンカルボキシアミド、ＭＳ　：　ｍ／ｅ　７１
８　［Ｍ＋Ｈ］　、及び単一な異性体ＢＮ　４−（ｔ　
ｅ　ｒ　ｔ　、ブトキシカルボニル）−Ｎ　−ｔｅｒｔ
、ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニルＬ−ア
スパラギニル１アミノ１ブチル］−２（ＲまたはＳ）−
ピペラジンカルボキシアミド、ＭＳ：ｍ／　ｅ　７　１
　８　　［Ｍ＋Ｈ］　、０．０　０　３ｇが得られた。 出発物質として用いたｌ−３（Ｓ）−　［　［Ｌ−アス
パラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］　−４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ．ブトキシカ
ルボニル）−４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　、ブチル−１−［２
（Ｒ及びＳ）−ピペラジンカルボキシアミドは次の如く
して製造し　ｌこ　： １−３（Ｓ）−　［　［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］　−４−（ｔ　ｅ　ｒ　
ｔ．ブトキシカルボニル）−Ｎ−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　、ブ
チル−２（Ｒ，Ｓ）ピペラジンカルボキシアミド０．０
６ｇ（即ち異性体Ａ及びＢの分離に対してすでに述べた
実施例９６の方法）をメタノール２０ｍ０に溶解し、炭
素に担持させたパラジウム０．０３ｇを加え、室温及び
大気圧下で２時間で水素添加した。触媒を濾別し、濾液
を蒸発させ、ｌ−３（Ｓ）−　［　［Ｌ−アスパラギニ
ル１アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル］　−４−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ．ブトキシカルボニル
）−４−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ　、ブチル−２−ピペラジンカ
ルボキシアミド０．０４８ｇが得られ、このものを更に
精製せずに用いた。 実施例１０２ 実施例９２に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−３−シアノ−し−アラニンＯ．１
５１ｇ，　ヒドロキシベンゾトリアゾール０。 ０８２ｇ，ジシクロへキシルカルボジイミド０。 ２１６ｇ及び１　−３　（Ｓ　）−アミノ−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］ーＮーｔｅｒｔ．ブ
チル−２（Ｓ）−ピペラジンカルボキシアミド０．２１
２ｇから、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶
後、融点７４〜７７℃の白色固体として、■＝３（ｓ）
−　［　［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−シ
アノ−し一アラニン］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］ーＮーｔｅｒｔ．ブチル−２（
Ｓ）−ピペラジンカルボキシアミド０．０８５ｇが得ら
れた。 実施例１０３ 実施例９２に述べた方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸０゜３７２Ｌ
　ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１８９ｇ１ジシク
ロへキシルカルボジイミド０．２８８ｇ及びＮ”−［３
（Ｓ）−７ミ／−２（Ｒ）−ヒトｏキテ シー４−（２−ナフール）ブチル］−Ｎ’−ｔｅｒｔ。 ブチル−Ｌ−プロリンアミド０．５４ｇから、イソプロ
パツール／ｎ−ヘキサンから再結晶後、融点１４９〜１
５１’ｏの、Ｎ”−３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンブチル］
　−Ｎ’−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、ブチル−し−プロリンアミ
ド０．１０５ｇを得た。 出発物質として用いたＮ”−［３（Ｓ）−アミノ−２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−（２−す７（ンル）ブチルＩＮ
’−ｔｅｒｔ、ブチル−し一プロリンアミドは次の如く
して製造した： （ｉ）水１２泊！中の３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニン５ｇ及び水酸化ナトリウム０．９３ｇを０収率に冷
却し、撹拌しながら水９Ｉｌｌｌ中の水酸化ナトリウム
１．４ｇの溶液及びベンジルクロロホルメート５１１Ｎ
を１０分間で同時に加えた。撹拌を２時間続け、混合物
を室温に至らしめた。混合物を水で希釈し、次いでジエ
チルエーテルで抽出した。水性相を濃塩酸４潰ｌで酸性
化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で
逆洗性した。−緒にした酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させそして石油エーテル（
沸点４０−６０℃）で摩砕して、融点１０９−１１１℃
のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−ナフ
チル）−Ｌ−アラニン７．５ｇを得た。 （ｉｉ）乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ１中のＮ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−３−（２−ナフチル）−Ｌ
−アラニン７．５ｇの溶液を一８℃で撹拌し、Ｎ−エチ
ルモルホリン３．５ｗ＋ｉ’で処理し、続いてインブチ
ルクロロホメート４ｍｌを１０分間に滴下により加えた
。混合物を一８℃で更に２０分撹拌し、冷（０℃）無水
ジエチルエーテルを加えた。 得られる白色法でんをろ別し、この冷ろ液を、ジエチル
エーテル中のジアゾメタンの撹拌された冷（−８°Ｃ）
溶液１００ｍｆに滴下により加えた。冷却を止め、溶液
を３時間撹拌した。撹拌しながら水を加えた。有機相を
順次に水、炭酸水素ナトリウム溶液、塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を蒸発により除去して、黄色油を得、このものを石油
エーテル（沸点４０−６０℃）により蒸発させると、固
体９．４ｇが得られた。この固体をジエチルエーテルで
摩砕しそして４℃で一夜冷凍すると、ベンジル［３−ジ
アゾ−１（Ｓ）−［（２−ナフチル）メチル］−２−オ
キソブ口ビルコ力ルバメート３．２ｇが得られた。 （ｉｉｉ）ベンジル［３−ジアゾ−１（Ｓ）−［（２−
ナフチル）メチルロー２−オキソプロピル］カルバメー
ト３．１３ｇを無水ジエチルエーテル２００ｍｆに溶解
し、撹拌しながらこの溶液に塩化水素ガスを吹き込んだ
。１時間の後、最初に沈でんした固体はより顆粒状にな
り、過剰の塩化水素は放出された。次いで溶媒を室温で
の蒸発により除去し、得られる白色固体を乾燥し、真空
中で水酸化ナトリウム上で２時間同伴塩化水素を除去し
た。得られるベンジル［３−クロロ−１（Ｓ）−［（２
−ナフチル）メチルロー２−オキソプロピル］カルバメ
ートを直ちに次の工程で使用した。 （ｉｖ）前記ベンジル［３−クロロ−１（Ｓ）−［（２
−ナフチル）−メチルロー２−オキソプロピル］カルバ
メートを１０％水性テトラヒドロフラン１００ｍＮに溶
解し、０°Ｃに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．４
５６ｇを注意深く固体として加えた。混合物を０℃で１
時間次いで室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させて固
体を得、このものをジクロロメタンと水とに分配した。 撹拌した混合物を濃塩酸で注意深く酸性化してｐＨ１と
した。 相を分離し、水性相をジクロロメタンで逆抽出した。−
緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそし５て蒸発
させて、融点１５５−１６０°Ｃめ川製生成物４．３２
５ｇを得た。この粗製生成物を沸騰ｎ−ヘキサンで抽出
した。蒸発による溶媒の除去の後、残留物を酢酸エチル
／ｎ−ヘキサンから再結晶して、融点１７３−１７４℃
の純粋なベンジル［３−クロロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−１（ｓ）−［（２−ナフチル）−メチル］プロピルｊ
カルバメート１．０４６ｇが得られた。 （Ｖ）ベンジル［３−クロロ−２（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピル−１（Ｓ）−［（２−ナフチル）メチル］プロピ
ル］カルバメート１．０２ｇをエタノール４゜ｅｅｌ中
でエタノール中の０．７Ｍ水酸化カリウム溶液４ｍｌと
共に０．７５時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、
残留物をジクロロメタンと水に分配した。有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、白色固体を得、
このものを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶した。 ３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−１，２（
Ｓ）−エポキシ−４−（２−ナフチル）ブタン０．８７
９ｇが、融点１１５−１１６℃の白色固体として得られ
た。 （ｖｉ）乾燥イソプロパツール１０ｍ１中の３（ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド７）−１，２（Ｓ）−エ
ポキシ−４−（２−ナフチル）ブタン０．４６５ｇ及び
Ｌ−プロリンｔｅｒｔ、ブチルアミド０．２５１ｇを８
０℃で２３時間加熱し、そして実施例９２（ｉ）に記載
の如く処理して、Ｎ”−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
ホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（２−ナ
フチル）ブチル］−Ｎ’−ｔｅｒｔ、ブチル−し−プロ
リンアミド０．４８３ｇが約７５−８５℃で融解する白
色フオームとして得られた。 （ｖｉｉ）Ｎ２　［３（Ｓ）　　（ベンジルオキシホル
ムアミド））−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−（２−ナフ
チル）ブチル］−Ｎ’−ｔｅｒｔ、ブチル−し−プロリ
ンアミド０．７２５ｇの溶液をエタノール２５ｍ１に溶
解し、そして室温で大気圧下に炭素上の１０％パラジウ
ム０．５ｇの上で２０時間水素化した。 触媒をろ別し、ろ液を蒸発させて、Ｎ２−［３（Ｓ）−
アミノー２（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−（２−ナフチル）
ブチル］−Ｎ’−ｔｅｒｔ、ブチル−Ｌ−プロリンアミ
ド０．５４ｇが白色フオームとして得られ。 このものを更に精製しないで使用した。 実施例１０４ 実施例９２に記載の方法と同様にして、Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン０゜１３３ｇ、
ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０６８ｇ、ジシクロ
へキシルカルボジイミド０．　１０３ｇ及びＮ”−［３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ　、ブチル−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド０゜１６ｇから、分
配溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタンを使
用し、クロマトグラフィー用にジクロロメタン中の２０
％メタノールを使用し、ジエチルエーテルでの再蒸発を
行って、融点１１５℃のＮ’−［３（Ｓ）−［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルアミノ
］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−
Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンアミド０．１ｇが得られた。 出発物質として使用したＮ２−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−ｔ
ｅｒｔ、ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−ブロリン
アミドは、下記の如くして製造した。 （ｉ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−ヒープロリン２．６５ｇを乾燥テトラヒド
ロフラン１０Ｉ１１に溶解し、磁性撹拌器で撹拌しなが
ら一１０℃に冷却した。Ｎ−エチルモルホリン１．１５
ｇを加え、続いて直ちにインブチルクロロホルメート１
．３６ｇを加えた。混合物を一１０℃で３０分撹撹拌、
次いでｔｅｒｔ、ブチルアミン２．１９ｇを加えた。撹
拌を一１０℃で１時間続け、混合物を２時間で室温に加
温させ、次いで２時間放置した。溶媒を真空中での蒸発
により除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。 有機相を１０％クエン酸溶液及び炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
蒸発により除去して、固体を得、このものをジエチルエ
ーテルで摩砕し、ろ別した。 粗製生成物２．２３ｇが得られ、これを酢酸エチル／ジ
エチルエーテルから再結晶して、融点１２８−１３０℃
のＮ２−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ’−ｔｅｒ
ｔ、ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミ
ド１．５７ｇを得た。 （ｉｉ）Ｎ２−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎｌ−ｔ
ｅｒｔ、ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
アミド０．２２４ｇをエタノール２０ｍｊ！に溶解し、
炭素上の１０％パラジウム５０蒙８の上で室温で大気圧
下に２時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させ
て、Ｎ’−ｔｅｒｔ、ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンアミド０．１３ｇを得、このものを更に精
製しないで次の工程で使用した。 （ｉｉｉ）乾燥イソプロパツール１０ｍ１中のＮ’−ｔ
ｅｒｔ、ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
アミド０．１３ｇ及び３（Ｓ）−（ベンジルオキシホル
ムアミド）−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルフ
タン０．２０８ｇを８０℃で２時間加熱した。 実施例３３（ｉｉｉ）に記載の方法と同様にして、ジエ
チルエーテルによる摩砕の後、Ｎ２−［３（Ｓ）−（ベ
ンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブチル］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ　、ブチ
ル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド０．２
３６ｇが融点１３５℃の白色ゼラチン状固体として得ら
れた。 （ｉｖ）Ｎ２　［３（Ｓ）　　（ベンジルオキシホルム
アミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］　−Ｎ　’　−ｔｅｒＬ　、ブチル−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンアミド０．２２６ｇをエタノール
２ｏＩｌ＆に溶解し、室温で大気圧下に２時間炭素上の
１０％パラジウム４０ｍｇの上で水素化した。触媒をろ
過により除去し、ろ液を蒸発させて、Ｎ２−［３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルプチル
コーＮ’−ｔｅｒｔ、ブチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
ヒープロリンアミド０．１６ｇがガムとして得られ、こ
れを更に精製しないで使用した。 実施例１０５ 分配溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタンを
使用し、クロマトグラフィーのためにジクロロメタン中
の２０％メタノールを使用し、ジエチルエーテルによる
再蒸発を行って、実施例９２に記載の方法と同様にして
、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ン０．０６７ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０
３４ｇ、ジシクロへキシルカルボジイミド０．０５２ｇ
及びＮ２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ　、ブ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−ヒープロリンアミド０．
０８ｇから、約１４０℃で融解するクリーム色の固体と
して、Ｎ２−［３（ｓ＞−［［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシー４−フェニルブチル］　−Ｎ　’　−ｔ
ｅｒｔ　。 ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド０
．０３ｇが得られた。 出発物質として使用したＮ２−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−ｔ
ｅｒｔ、ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
アミドは下記の如くした製造した。 （ｉ　）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１．７ｇを乾燥ジメチルホ
ルムアミド１５ｍＮに撹拌しながら溶解し、溶液を０℃
に冷却した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを加え、混
合物を撹拌しながら温度を２０℃に上昇させた。次いで
混合物を室温で一夜撹拌した。得られるジシクロヘキシ
ル尿素をろ別し、ろ液を〜１０℃に冷却した０次いでｔ
ｅｒｔ、ブチルアミン２１１を撹拌しながら加えた。撹
拌を続けながら混合物を室温に加温せしめ、次いで混合
物を一夜撹拌した。分離した固体をろ別し、ろ液を真空
中で蒸発させてガムが得られ、これを＃酸エチルと水に
分配した。有機相を１０％クエン酸溶液、次いで炭酸水
素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。水性相を酢酸エチル
で逆抽出した。−緒にした有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させて固体を得、これを溶離のためにジ
クロロメタン中の５％メタノ−を使用するシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１■
製生成物１．３６８が得られ、これを酢酸エチル／ジエ
チルエーテル／石油エーテル（沸点４〇−６０℃）（１
：４：４）から再結晶し、次いで冷蔵庫で４℃で一夜保
存した。かくして融点１３１−１３２℃のＮ２−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ、ブチル−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド１．１２７ｇが
得られた。 （ｉｉ）Ｎ”　　（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎｔ
ｅｒｔ　、ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンアミド０．２２４ｇを、実施例１０４（ｉｉ）に記載
の方法と同様にして水素化して、Ｎ’−ｔｅｒｔ。 ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド０
．１３５ｇがガム状固体として得られ、これを精製しな
いで次の工程で使用した。 （ｉｉｉ＞乾燥エタノール１０ｍ１中のＮ’−ｔｅｒｔ
、ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド
０．１３５ｇ及び３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムア
ミド）−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン
０．２０８ｇを室温で４日間撹拌した。溶離のためにジ
クロロメタン中の１０％メタノールを使用してクロマト
グラフィーを行うことを除いては、混合物を実施例９２
（ｉ）に記載の如くして処理した。Ｎ２−［３（Ｓ）−
（ベンジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ、ブ
チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド０．
１１ｇがフオームとして得られた。 （ｉｖ）Ｎ２　［３（Ｓ）　　（ベンジルオキシホルム
アミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ　、ブチル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンアミド０．１１ｇをエタノール１
０Ｉ１１１に溶解し、炭素上の１０％パラジウム２ｏ…
ｇの上で室温で大気圧下に２時間水素化した。触媒をろ
別し、ろ液を蒸発させて、Ｎ２−［３（Ｓ）−アミノ−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−
ｔｅｒｔ、ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンアミド０．０８ｇがガムとして得られ、これを更に精
製しないで使用した。 実施例１０６ 分配溶媒として酢酸エチルの代わりにジクロロメタンを
使用し、クロマトグラフィーのためにジクロロメタン中
の２０％メタノールを使用し、ジエチルエーテルによる
再蒸発を行って、実施例９２に記載の方法と同様にして
、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ン０．１０５８、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０
５４ｇ、ジシクロへキシルカルボジイミド０．０８２ｇ
及びＮ２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］　　４　（Ｒ）　　（ｔｅｒｔ
、ブトキシホルムアミド）　　Ｎ’　　ｔｅｒｔ、ブチ
ル−し−プロリンアミド０．１７ｇから、融点１７０−
１７５℃のオフホワイト（ｏｆ［−ｗｈｉｔｅ）の固体
として、Ｎ２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　　４（Ｒ）　
　（ｔｅｒｔ、ブトキシホルムアミド）　−Ｎ　’　−
ｔｅｒｔ　、ブチル−し−プロリンアミド０．０４５ｇ
が得られた。 出発物質として使用したＮ２−［３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−４（Ｒ）
　　（ｔｅｒｔ、ブトキシホルムアミド）−Ｎ’−ｔｅ
ｒｔ　、ブチル−し−プロリンアミドは、下記の如くし
て製造した。 （ｉ　）Ｎ２−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ’−
ｔｅｒｔ　、ブチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンアミド０．３２ｇを乾燥ピリジン５ｍＺに撹拌しな
がら溶解し、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライ
ド０．８２ｍ１で滴下により処理した。 この溶液を更に２時間Ｏ℃で撹拌した。混合物を氷と水
の混合物に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。−緒に
した有機抽出物を２Ｍ塩酸、次いで炭酸水素ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。蒸発の後、Ｎ２−（ベンジルオキシカルボニル）　
−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ　、ブチル−４（Ｓ）−（メタン
スルホニルオキシ）−Ｌ−プロリンアミド０．５ｇが油
として得られ、これを更に精製しないで使用した。 （ｉｉ）Ｎ２（ベンジルオキシカルボニル）Ｎｌ−ｔｅ
ｒｔ、ブチル−４（Ｓ）−（メタンスルホニルオキシ）
−Ｌ−プロリンアミド０．５ｇを乾燥ジメチルホルムア
ミド１０ｍ１に溶解し、アジ化ナトリウム０．３３０ｇ
で処理した。不均一混合物を撹拌し、７５℃で１８時間
加熱した。混合物をオイルポンプの真空下に蒸発させて
、固体を得、これを酢酸エチルと水に分配した。酢酸エ
チル相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を蒸発により除去して、Ｎ２
−（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｒ）−アジドＮ
　’　−ｔｅｒｔ　、ブチル−し−プロリンアミド０゜
３４５ｇがガムの形態で得られた。 （ｉｉｉ）Ｎ２−（ベンジルオキシカルボニル）−４（
Ｒ）−アジドーＮ’−ｊｅｒｋ、ブチル−し−プロリン
アミド０．３４５ｇを乾燥テトラヒドロフラン５１Ｉ１
１に溶解し、溶液を蒸発させた。残留ガムを乾燥テトラ
ヒドロフラン１０ｎ　１に溶解し、窒素雰囲気下にトリ
フェニルホスフィン０．２６２ｇで処理した。得られる
溶液を窒素雰囲気下に室温で１８時間放置した。水０．
０２７ｇを加え、溶液を室温で２４時間放置した。次い
で、溶媒を蒸発により除去し、残留ガムを水とジエチル
エーテルに分配した。水性相をジエチルエーテルで逆抽
出した。 次いで水性相を蒸発させて、Ｎ２−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４（Ｒ）−アミノ−Ｎ’−ｔｅｒｔ、ブチ
ル−し−フ゛ロリンアミド０．０９ｔｒがガムとして得
られた。室温で放置した後、ジエチルエーテル抽出物を
一緒にし、蒸発させて油０．７ｇを得、これを溶離用に
ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用するシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにかけて、更に０．１６ｇ
のＮ２−（ベンジルオキシカルボニル）−４，（Ｒ）−
アミノ−Ｎ’−ｔｅｒｔ。 ブチル−し−プロリンアミドがガムとして得られた。 （ｉｖ）Ｎ２（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｒ）
−アミノーＮ’−ｔｅｒｔ、ブチル−Ｌ−プロリンアミ
ド０．２１ｇをジオキサン’５ｍｌと水’５ｍｌの混合
物に溶解した。炭酸水素ナトリウム０．０５６ｇを加え
て溶液を得、これに０．１４４ｇのジ（ｔｅｒｔ、ブチ
ル）ジカーボネートを加えた。得られる混合物を室温で
一夜撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を水と
ジエチルエーテルに分配した。 水性相をジエチルエーテルで次いで酢酸エチルで逆抽出
した。−緒にした有機抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しな。乾燥した抽
出物を一緒にし、蒸発させて、Ｎ２−（ベンジルオキシ
カルボニル）−４（Ｒ）　　（ｔｅｒｔ、ブトキシホル
ムアミド）　　Ｎ’　　ｔｅｒｍ、ブチル−Ｌ−プロリ
ンアミド０．２７ｇがオフホワイトなフオームとして得
られた。 （ＶＡＮ２−（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｒ）
−（ｔｅｒｔ、ブトキシホルム７　ミド）　　Ｎ　’　
　ｔｅｒｔブチル−Ｌ−７０リンアミド０．２５ｇをエ
タノールに溶解し、炭素上の１０％パラジウム０．１ｇ
の上で室温で大気圧下に４時間水素化した。触媒をろ別
し、ろ液を蒸発させて、４　（Ｒ）−（ｔｅｒｔブトキ
シホルムアミド）　　Ｎ’　　ｔｅｒｔ、ブチル−し−
プロリンアミド０．１７ｇがガラス状↑勿として得られ
、これを更に精製しないで使用した。 （ｖｉ）乾燥エタノール１５ＩＩｌ！中の４　（Ｒ）　
−（Ｌｅｒｔブトキシホルムアミド）　−Ｎ　’　−ｊ
ｅｒｔ　、ブチル−Ｌ−プロリンアミド０．１７ｇ及び
３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−１，，２
（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン０．１７ｇを撹
拌し、得られる溶液を室温で４．５日間放置した。次い
で溶液分４０℃で９６時間加熱した。溶雛のためのジク
ロロメタン中の１０％メタノールを使用してクロマトグ
ラフィーを行うことを除いて、実施例９２（ｉ）に記載
の如く処理して、Ｎ２−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシ
ホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］　　４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ、ブトキシホルムア
ミド）　　Ｎ’　　ｔｅｒｔ、ブチル−し−プロリンア
ミド０．２３ｇがガムとして得られた。 （ｖｉｉ）Ｎ２　［３（Ｓ）　　（ベンジルオキシボル
ムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ルコー４　（Ｒ）　−（ｔｅｒｔ　、ブトキシホルムア
ミド）−Ｎ’−ｔｅｒＬ、ブチル−し−１０リンアミド
０．２２ｇをエタノール１０ｍ１に溶解し、炭素上の１
０％パラジウム０．０５ｇの上で室温で大気圧下に２時
間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させて、Ｎ２
−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−４（Ｒ）　　（ｔｅｒｔ、ブトキシホ
ルムアミド）　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ　、ブチル−し−
プロリンアミド０．１７ｇがガムとして得られ、これを
更に精製しないで使用した。 実施例１０７ 実施例２７に記載の方法と同様にして、２−［［３（Ｓ
）−［［Ｌ−アスパラギニル］アミン］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルコブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ。 ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３゜４
−ｂ］インドール−１（Ｒ又はＳ）−カルボキサミド、
（異性体Ｂ）、１６２ｍｇ、キナルジン酸５５ｍｇ、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール４３＋＊ｇ、Ｎ−エチ
ルモルホリン０．０４ｍ１及びジシクロへキシルカルボ
ジイミド６６…ｇから、溶離のために酢酸エチル中の３
％メタノールを使用するシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーの後、Ｎ−ｔｅｒｔ、ブチル−１，２，３４−テト
ラヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニル］アミノ］ブチル］ピリド［３，４−
ｂ］インドール−１（Ｒ又はＳ）−カルボキサミド９５
＋１１１１が得られた０ＭＳ　：ｎ／ｅ７０７　［Ｍ　
＋　Ｈド 出発物質として使用した２−［［３（Ｓ　）−［［Ｌ　
−アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−
４−７ｘ　ニルコブチル］　　Ｎ　　ｔｅｒｔ、ブチル
−１゜２．３．４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］
インドール−１（Ｒ又はＳ）−カルボキサミドは、２−
［３（Ｓ）　−［［Ｎ　−（ベンジルオキシカルボニル
）−り一アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ、ブチル−
１，２゜３．４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］イ
ンドール−１（Ｒ又はＳ）−カルボキサミドを水素化す
ることにより製造した。 実施例１０８ 乾燥テトラヒドロフラン６ｍｌ中のトランス−２−［３
（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−２（Ｒ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｊｅｒｋ、
ブチル−デカヒドロ−（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキサミド１５４ｍｇ及びキナルジ
ン酸５２ｍｇの溶液を氷／塩混合物中で冷却した。ヒド
ロキシベンゾトリアゾール４１１Ｉ１ｇ、Ｎ−エチルモ
ルホリン３５ｍｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド
６８ｍｇを加え、この混合物を６４時間撹拌した。混合
物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
次いで蒸発させた。残留物を溶離のためにジクロロメタ
ン／メタノール（９：１）を使用するシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにかけて、トランス−Ｎ−ｔｅｒｔ。 ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニル−３（Ｓ　）　−［［Ｎ　−（２−キノリル
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］
　　（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノリン−３（ｓ）−カ
ルボキサミド５０ＩＴ１ｇが白色固体として得られた。 ＭＳ：ｍ／ｅ　　６７１　　［Ｍ＋Ｈ］”出発物質とし
て使用したトランス−２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパ
ラギニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ、ブチル−デカヒドロ−（
４ａＲ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ
サミドは、トランス−２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニルーアスパラギニル］アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−　Ｎ　
−　ｔｅｒｔ　、ブチル−デカヒドロ−（４ａＲ，８ａ
Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドを水素
化することにより製造した。 実施例１０９ 乾燥テトラヒドロフラン７糟！中の１−［３（Ｓ）−ア
ミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］ー
Ｎーｔｅｒｔ．ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキ
サミド１．０２ｇ及びＮ−（ｔｅｒｔ．ブトキシカルボ
ニル＞−Ｓ−メチル−Ｌ−システィン６８５ＩＩ１ｇの
溶液を．氷／塩混合物中で冷却した．ヒドロキシベンゾ
トリアゾール３９４ｎｇ．Ｎ−エチルモ！レホリン３３
５輸ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド６６ した．混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。 ろ液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、次いで蒸発させた。溶媒を蒸発により除去
し、残留物を、溶離のためにジクロロメタン／メタノー
ル（９６：４）を使用するシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにかけて、１−［３（Ｓ　）　　［［Ｎ　−　（
ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル）−り一システイニル］
アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］ーＮーｔｅｒｔ．ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカル
ボキサミド６３０＋ａｇが白色固体の形態で得られた。 ＭＳ：　　ｍ／ｅ　　５６３　　［Ｍ＋Ｈド 実施例１１Ｏ Ｎ−ｔｅｒｔ、ブチル−１−［３（Ｓ　）−［（Ｌ−シ
ステイニル）アミン］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキサミド
６５０ｍｇ及びキナルジン酸２４２＋ｓｇの溶液を氷／
塩混合物中で冷却した。ヒドロキシベンゾトリアゾール
１８９Ｂ、Ｎ−エチルモルホリン１６１Ｂ及びジシクロ
へキシルカルボジイミド３１７ｍｇを加え、混合物を６
４４時間撹拌た。混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過し
た。ろ液を次いで蒸発させた。残留物をジクロロメタン
と炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。残留物を、溶離のた
めにジクロロメタン／メタノール（１９：１）を使用す
るシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−ｔ
ｅｒｔ、ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル
）−Ｌ−システイニルコアミノコブチル］−２（Ｓ）−
ピペリジンカルボキサミド３５０ｎｇが白色固体として
得られた。ＭＳ：　　ｍ／ｅ　　６２０　　［Ｍ＋Ｈド 出発物質として使用したＮ−ｔｅｒｔ、ブチル−１−［
３（Ｓ）−［（ｔ、−システイニル）アミノ］−２（Ｒ
）−ヒドロキシー４−フェニルブチル］−２（Ｓ）−ピ
ペリジンカルボキサミドは、下記の如くして製造した。 トリフルオロ酢酸７−１中の１−［３（Ｓ　）−［［Ｎ
（ｔｅｒｔ、ブトキシカルボニル）−Ｌ−システイニル
コアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔｅｒｔ、ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカ
ルボキサミド９３０ｎｇの溶液を、２０℃で１時間撹拌
した。次いで、混合物を蒸発乾固し、残留物をジクロロ
メタンと炭酸水素ナトリウノ、水溶液に分配した。有機
相を蒸発させて、Ｎ　　ｔｅｒｔ。 ブチル−１−［３（ｓ　）−［（Ｌ−システイニル〉ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキサミド６５０ｍｇが、
無色のガムとして得られた。ＭＳ：　　ｍ／ｅ　　［Ｍ
＋Ｈド 実施例１１１ 水０．５ｍｌ及びジメチルホルムアミド０．２５ｒａｌ
中の４（Ｒ〉−アミノ−Ｎ　”−［３（Ｓ　）−［［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル
コアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ　、ブチル−し−プロリン
アミド塩酸塩１２ｎｇ及び炭酸水素ナトリウム２１ｍｔ
ｒの０℃に冷却されて撹拌された溶液に、蒸留したばか
りのアセチルクロライド１５ｍｇを加えた。混合物を０
℃で５時間激しく撹拌し、次いで室温に一夜放置した。 混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。−緒
にしたジクロロメタン抽出物を蒸発させてガムを得、こ
れを、溶離のためにジクロロメタン中の２０％メタノー
ルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。４（Ｒ）−アセチルアミノ−Ｎ２
−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］　−Ｎ　’　−Ｌｅｒｔ　、
ブチル−し−プロリンアミド２ｍｇが、半固体として得
られた。 ＭＳ：　ｎ／ｅ　　６３９［Ｍ＋Ｈド 出発物質として使用した４（Ｒ）−アミノ−Ｎ２−［３
（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アスパラギニルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］　　Ｎ’　　ｔｅｒｔ、ブチル−Ｌ
−プロリンアミド塩酸塩は、下記の如くして装造した。 Ｎ２−［３（Ｓ）−［［Ｎ”−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミン］−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］　−４（Ｒ）　−（ｔ
ｅｒｔ、ブトキシホルムアミド）　−Ｎ　’　　ｔｅｒ
ｔ　、ブチル−Ｌ−プロリンアミド２９ｍｇを、酢酸エ
チル中の塩化水素の飽和溶液０．５ｍ／に溶解し、室温
で１時間放置した。この溶８！分蒸発させ、残留物をジ
エチルエーテルで摩砕し、４℃で一夜保存した。 分離した固体をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄して、
４（Ｒ）−アミノ−Ｎ２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ
］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］　−
Ｎ　’　−ｔｅｒｔ　、ブチル−し−プロリンアミド塩
酸塩１９ｎ＋ｇが、融点２０６−２１０℃の固体として
得られた。 下記の実施例により活性成分として式（１）の化合物又
はその製薬学的に許容しつる酸付加塩を含有する製剤の
製造を説明する。 実施例Ａ 活性成分の水性溶液を無菌ろ過し、無菌ゼラチン溶液と
共に加温しながら混合する。この無菌ゼラチン溶液は保
存剤としてフェノールを含有しており、そして得られる
溶液１．００ｍ１が活性成分３．０ｍｇ、ゼラチン１５
０．０ｍｇ、フェノール４．７Ｂ及び１．Ｏｍｆとする
に十分な量の蒸留水を含むような量で使用する。混合物
を無菌条件下に１．０ｍＮ容量の小びんに充てんする。 ０発 明 者 ガレス・ジョン・ ス トマ イギリス国ハートフォードシャー・ウェルウィン・オー
クランズ・ウッドランドウェイ　２ビー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、ｎは０または１を表わし；Ｒ＾１はアルコキシカ
    ルボニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、シ
    クロアルキルカルボニル、アラルカノイル、アロイル、
    ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリ
    ールスルホニル、モノアラルキルカルバモイル、シンナ
    モイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカ
    ノイルを表わし、そしてＲ＾２は水素を表わすか、或い
    はＲ＾１及びＲ＾２は、これらが結合した窒素原子と一
    緒になって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） の環式イミド基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは共に芳香
    族系を表わし；Ｒ＾３はアルキル、シクロアルキル、ア
    リール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ
    アルキル、アルキルスルフィニルアルキル、カルバモイ
    ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを表わ
    すか、ｎが０を表わす場合、またＲ＾３はアルキルチオ
    アルキルを表わすことができ、或いはｎが１を表わす場
    合、またＲ＾３はアルキルスルホニルアルキルを表わす
    ことができ；Ｒ＾４はアルキル、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルを表わ
    し；Ｒ＾５は水素を表わし、そしてＲ＾６はヒドロキシ
    を表わすか、またはＲ＾５及びＲ＾６は共にオキソを表
    わし；Ｒ＾７及びＲ＾８は共にトリメチレンまたはテト
    ラメチレン基を表わし、該基は随時ヒドロキシ、アルコ
    キシカルボニルアミノまたはアシルアミノで置換されて
    いてもよいか、該基の１個の−ＣＨ＿２−基は−ＮＨ−
    、−Ｎ（アルコキシカルボニル）−、−Ｎ（アシル）−
    または−Ｓ−にとって代わっていてもよいか、或いは融
    合したシクロアルカン、芳香族またはヘテロ芳香族環を
    もち；そしてＲ＾９はアルコキシカルボニル、モノアル
    キルカルバモイル、モノアラルキルカルバモイル、モノ
    アリールカルバモイルまたは式▲数式、化学式、表等が
    あります▼（ｂ） の基を表わし；ここで、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は各
    々アルキルを表わす、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、ｎが０を表わし、Ｒ＾３がアルキル、シクロアルキ
    ル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、
    シアノアルキル、アルキルチオアルキル、カルバモイル
    アルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを表わし
    、そしてＲ＾７及びＲ＾８が共にトリメチレンまたはテ
    トラメチレン基を表わし、該基の１個の−ＣＨ＿２−基
    は−ＮＨ−または−Ｓ−にとって代わっていてもよいか
    、或いは融合したシクロアルカン、芳香族またはヘテロ
    芳香族環をもつことができる特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３、Ｒ＾１がアルコキシカルボニル、アラルコキシカル
    ボニル、アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、ア
    ラルカノイル、アロイル、ヘテロシクリルカルボニルま
    たはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカノイル、
    好ましくはベンジルオキシカルボニル、２−ナフトイル
    、１−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−
    ２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル
    、２−キノリルカルボニルまたは３−キノリルカルボニ
    ルを表わし、そしてＲ＾２が水素を表わす特許請求の範
    囲第１項または第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾３がアルキル、シアノアルキル、アルキルチオ
    アルキルまたはカルバモイルアルキル、好ましくはシア
    ノメチル、メチルチオメチルまたはカルバモイルメチル
    を表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の
    化合物。 ５、Ｒ＾４がアラルキル、好ましくはベンジルを表わす
    特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＾５が水素を表わし、そしてＲ＾６がヒドロキシ
    を表わす特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
    化合物。 ７、−Ｎ（Ｒ＾７）−ＣＨ（Ｒ＾８）（Ｒ＾９）が基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）、▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｄ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）、▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｆ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）、▲数式、化
    学式、表等があります▼（ｈ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）及び▲数式、
    化学式、表等があります▼（ｊ） 式中、Ｒ＾９は特許請求の範囲第１項に示した意味を有
    し、Ｒ＾１＾２は水素、ヒドロキシ、アルコキシカルボ
    ニルアミノまたはアシルアミノを表わし、Ｒ＾１＾３は
    水素、アルコキシカルボニルまたはアシルを表わし、ｍ
    は１または２を表わし、そしてｐは１または２を表わす
    、 の基の１つ、好ましくは式（ｃ）、但しＲ＾１＾２は水
    素を表わし、そしてｍは２を表わすか、またはＲ＾１＾
    ２はｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノを表わし、
    そしてｍは１を表わす、の基、式（ｄ）、但しＲ＾１＾
    ３はｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルを表わす、の基、
    式（ｅ）、但し、ｍは１を表わす、の基、式（ｆ）、但
    し、ｍ及びｐは双方１を表わす、の基或いは式（ｇ）、
    （ｉ）または（ｊ）の基を表わす特許請求の範囲第１〜
    ６項のいずれかに記載の化合物。 ８、Ｒ＾９がアルコキシカルボニル、モノアルキルカル
    バモイルまたは特許請求の範囲第１項に示した式（ｂ）
    の基、好ましくはｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、イ
    ソブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ．−ブチルカルバモイ
    ルまたは特許請求の範囲第１項に示した式（ｂ）、但し
    、Ｒ＾１＾０はｓｅｃ．−ブチルを表わし、そしてＲ＾
    １＾１はイソブチルを表わす、の基を表わす特許請求の
    範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物。 ９、Ｒ＾１がベンジルオキシカルボニル、２−ナフトイ
    ル、１−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ
    −２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイ
    ル、２−キノリルカルボニルまたは３−キノリルカルボ
    ニルを表わし、Ｒ＾２が水素を表わし、Ｒ＾３がシアノ
    メチル、メチルチオメチルまたはカルバモイルメチルを
    表わし、Ｒ＾４がベンジルを表わし、Ｒ＾５が水素を表
    わし、Ｒ＾６がヒドロキシを表わし、そして−Ｎ（Ｒ＾
    ７）−ＣＨ（Ｒ＾８）（Ｒ＾９）が特許請求の範囲第７
    項に示した式（ｃ）、但し、Ｒ＾１＾２は水素を表わし
    、そしてｍは２を表わすか、またはＲ＾１＾２はｔｅｒ
    ｔ．−ブトキシカルボニルアミノを表わし、そしてｍは
    １を表わす、の基、特許請求の範囲第７項に示した式（
    ｄ）、但し、Ｒ＾１＾３はｔｅｒｔ．−ブトキシカルボ
    ニルを表わす、の基、特許請求の範囲第７項に示した式
    （ｅ）、但し、ｍは１を表わす、の基、特許請求の範囲
    第７項に示した式（ｆ）、但し、ｍ及びｐは双方１を表
    わす、の基或いは特許請求の範囲第７項に示した式（ｇ
    ）、（ｉ）または（ｊ）の基を表わし、そしてＲ＾９が
    ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、イソブチルカルバモ
    イル、ｔｅｒｔ．−ブチルカルバモイルまたは特許請求
    の範囲第１項に示した式（ｂ）、但し、Ｒ＾１＾０はｓ
    ｅｃ．−ブチルを表わし、そしてＲ＾１＾１はイソブチ
    ルを表わす、の基を表わす特許請求の範囲第１〜８項の
    いずれかに記載の化合物。 １０、Ｎ＾２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
    カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ
    またはＳ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ＾
    １−ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｌ−プロリンアミド或いはＮ
    ＾２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
    ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（ＲまたはＳ
    ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ＾１−イソ
    ブチル−Ｌ−プロリンアミドである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １１、Ｎ＾２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシ
    カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ
    ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ＾１−ｔｅ
    ｒｔ．−ブチル−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシア
    ミド、 Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
    −３−（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アス
    パラギニル］アミノ］−４−フェニルブチル］−２（Ｓ
    ）−ピペリジンカルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
    ）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
    キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル
    −オクタヒドロ−（３ａＳ，６ａＳ）−シクロペンタ［
    ｂ］ピロール−２（Ｓ）−カルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
    −Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
    ２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 ２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
    ）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
    キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル
    −１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］
    インドール−１−カルボキシアミド、 Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−３−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
    −３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−ナフトイル）−Ｌ−アスパ
    ラギニル］アミノ］−４−フェニル］−４（Ｒ）−チア
    ゾリジンカルボキシアミド、Ｎ＾１−ｔｅｒｔ．−ブチ
    ル−Ｎ＾２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−
    ３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル］アミノ］−Ｌ−プロリンアミドＮ＾
    ２−オキシド、１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオ
    キシカルボニル）−３−シアノ−Ｌ−アラニル］アミノ
    −２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
    ｔｅｒｔ．−ブチル−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシ
    アミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
    ）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
    キシ−４−フェニルブチル］−４−（ｔｅｒｔ．−ブト
    キシカルボニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−２（Ｒま
    たはＳ）−ピペラジンカルボキシアミド、 １−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
    ）−３−シアノ−Ｌ−アラニル］アミノ］−２（Ｒ）−
    ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−４−（ｔｅｒｔ．
    −ブトキシカルボニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−２
    （ＲまたはＳ）−ピペリジンカルボキシアミド、 Ｎ＾２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
    ニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒ
    ドロキシ−４−フェニルブチル］−４（Ｒ）−（ｔｅｒ
    ｔ．−ブトキシホルムアミド］−Ｎ＾１−ｔｅｒｔ．−
    ブチル−Ｌ−プロリンアミド、１−［３（Ｓ）−［［Ｎ
    −（ベンジルオキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラ
    ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
    ルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−２（Ｓ）−ピペ
    リジンカルボキシアミド、 Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
    −４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニル
    カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］
    −２−ピペリジンカルボキシアミド１−オキシド、 Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−１−［３（Ｓ）−［［Ｎ−（
    ３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）−Ｌ−アスパラギニ
    ル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
    チル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 トランス−２−［３（Ｓ）−［［Ｎ−ベンジルオキシカ
    ルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）
    −ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ．
    −ブチル−デカヒドロ−（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノ
    リン−３（Ｓ）−カルボキシアミド、 ４−（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ｔｅｒ
    ｔ．−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
    ニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル
    ）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−２（Ｒま
    たはＳ）−ピペラジンカルボキシアミド、 Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
    −３（Ｓ）−［［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフトイ
    ル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−４−フェニルブ
    チル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド、 トランス−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−デカヒドロ−２−
    ［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［
    ［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
    ニル］アミノ］ブチル−（４ａＲ，８ａＳ）−イソキノ
    リン−３（Ｓ）−カルボキシアミド及び Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
    −４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリニル
    カルボニル）−Ｌ−システイニル］アミノ］ブチル］−
    ２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミド から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−１−［２（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノ
    リニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブ
    チル］−２（Ｓ）−ピペリジンカルボキシアミドである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−オクタヒドロ−１−［
    ２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［
    Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
    ル］アミノ］ブチル］−（３ａＳ，６ａＳ）−シクロペ
    ンタ［ｂ］ピロール−２（Ｓ）−カルボキシアミドであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、Ｎ−ｔｅｒｔ．−１，２，３，４−テトラヒドロ
    −２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ
    ）−［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）−Ｌ−アス
    パラギニル］アミノ］ブチル］ピリド［３，４−ｂ］イ
    ンドール−１（Ｒ＾またはＳ）−カルボキシアミドであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ｒ＾３はアルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノアルキ
    ル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアル
    キル、カルバモイルアルキルまたはアルコキシカルボニ
    ルアルキルを表わし；Ｒ＾４はアルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキ
    ルを表わし；Ｒ＾５は水素を表わし、そしてＲ＾６はヒ
    ドロキシを表わすか、或いはＲ＾５及びＲ＾６は共にオ
    キソを表わし；Ｒ＾７及びＲ＾８は共にトリメチレンま
    たはテトラメチレン基を表わし、該基は随時ヒドロキシ
    、アルコキシカルボニルアミノまたはアシルアミノで置
    換されていてもよいか、該基の１個の−ＣＨ＿２−基は
    −ＮＨ−、−Ｎ（アルコキシカルボニル）−、−Ｎ（ア
    シル）−または−Ｓ−にとって代わっていてもよいか、
    或いは融合したシクロアルカン、芳香族またはヘテロ芳
    香族環をもち；そしてＲ＾９はアルコキシカルボニル、
    モノアルキルカルバモイル、モノアラルキルカルバモイ
    ル、モノアリールカルバモイルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） 基を表わし；ここで、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１はアル
    キルを表わす、 の化合物。 １６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、ｎは０または１を表わし；Ｒ＾１はアルコキシカ
    ルボニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、シ
    クロアルキルカルボニル、アラルカノイル、アロイル、
    ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリ
    ールスルホニル、モノアラルキルカルバモイル、シンナ
    モイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカ
    ノイルを表わし、そしてＲ＾２は水素を表わすか、或い
    はＲ＾１及びＲ＾２は、これらが結合した窒素原子と一
    緒になって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） の環式イミド基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは共に芳香
    族系を表わし；Ｒ＾３はアルキル、シクロアルキル、ア
    リール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ
    アルキル、アルキルスルフィニルアルキル、カルバモイ
    ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを表わ
    すか、ｎが０を表わす場合、またＲ＾３はアルキルチオ
    アルキルを表わすことができ、或いはｎが１を表わす場
    合、またＲ＾３はアルキルスルホニルアルキルを表わす
    ことができ；Ｒ＾４はアルキル、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルを表わ
    し；Ｒ＾５は水素を表わし、そしてＲ＾６はヒドロキシ
    を表わすか、またはＲ＾５及びＲ＾６は共にオキソを表
    わし；Ｒ＾７′及びＲ＾８′は共にアミノで置換される
    トリメチレンまたはテトラメチレン基を表わし；そして
    Ｒ＾９はアルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモ
    イル、モノアラルキルカルバモイル、モノアリールカル
    バモイルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） の基を表わし；ここで、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は各
    々アルキルを表わす、 の化合物。 １７、治療的活性物質として使用するための特許請求の
    範囲第１〜１４項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体。 １８、ウィルス感染の処置または予防において使用する
    ための特許請求の範囲第１〜１４項のいずれかに記載の
    アミノ酸誘導体。 １９、（ａ）ｎが０を表わす式 I の化合物を製造する
    ために、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ
    ＾９は特許請求の範囲第１項に示した意味を有する、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は特許請求の範囲第１
    項に示した意味を有する、 の酸またはその反応性誘導体と反応させるか、（ｂ）ｎ
    が０を表わし、Ｒ＾５が水素を表わし、そしてＲ＾６が
    ヒドロキシを表わす式 I の化合物を製造するために、
    ｎが０を表わし、そしてＲ＾５及びＲ＾６が共にオキソ
    を表わす式 I の化合物を還元するか、 （ｃ）ｎが０を表わし、Ｒ＾１がアルカノイル、シクロ
    アルキルカルボニル、アラルカノイル、ヘテロシクリル
    カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル
    、シンナモイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミ
    ノアルカノイルを表わし、そしてＲ＾２が水素を表わす
    か、またはＲ＾１及びＲ＾２が、これらが結合した窒素
    原子と一緒になって、特許請求の範囲第１項に示した式
    （ａ）の環式イミド基を表わす式 I の化合物を製造す
    るために、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾
    ８及びＲ＾９は特許請求の範囲第１項に示した意味を有
    する、 の化合物を、アルカノイル、シクロアルキルカルボニル
    、アラルカノイル、アロイル、ヘテロシクリルカルボニ
    ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シンナ
    モイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカ
    ノイル基を付与する試薬、或いは特許請求の範囲第１項
    に示した式（ａ）の環式イミド基を形成する試薬と反応
    させるか、（ｄ）ｎが０を表わし、Ｒ＾１がモノアラル
    キルカルバモイルを表わし、そしてＲ＾２が水素を表わ
    す式 I の化合物を製造するために、上記式IVの化合物
    を一般式 Ｒ＾１′−Ｎ＝Ｃ＝ＯＶ 式中、Ｒ＾１′はアラルキルを表わす、 の化合物と反応させるか、 （ｅ）Ｒ＾３がアルキルスルフィニルアルキルを表わし
    、そしてｎが０を表わす式 I の化合物を製造するため
    に、Ｒ＾３がアルキルチオアルキルを表わし、そしてｎ
    が０を表わす式 I の化合物を酸化するか、 （ｆ）ｎが１を表わす式 I の化合物を製造するために
    、ｎが０を表わす式 I の化合物を酸化するか、 （ｇ）ｎが１を表わし、Ｒ＾１が芳香族Ｎ−ヘテロシク
    リルカルボニルＮ−オキシド基を表わし、そしてＲ＾２
    が水素を表わす式 I の化合物を製造するために、ｎが
    １を表わし、Ｒ＾１が芳香族Ｎ−ヘテロシクリルカルボ
    ニル基を表わし、そしてＲ＾２が水素を表わす式 I の
    化合物を酸化するか、（ｈ）ｎが１を表わし、そしてＲ
    ＾３がアルキルスルホニルアルキルを表わす式 I の化
    合物を製造するために、ｎが１を表わし、そしてＲ＾３
    がアルキルスルフィニルアルキルを表わす式 I の化合
    物を酸化するか、 （ｉ）Ｒ＾１がカルボキシ−置換されたアロイル、ヒド
    ロキシ−置換されたアロイルまたはヒドロシンナモイル
    を表わし、そしてＲ＾２が水素を表わす式 I の化合物
    を製造するために、Ｒ＾１がベンジルオキシカルボニル
    −置換されたアロイル、ベンジルオキシ−置換されたア
    ロイルまたはシンナモイルを表わし、そしてＲ＾２が水
    素を表わす式 I の化合物を触媒的に水素添加するか、 （ｊ）Ｒ＾３がイミダゾル−４−イルを表わし、そして
    ／またはＲ＾４がヒドロキシ−置換されたアリールまた
    はヒドロキシ−置換されたアラルキルを表わし、そして
    ／またはＲ＾７及びＲ＾８が共に、１個の−ＣＨ＿２−
    基が−ＮＨ−にとって代わるトリメチレンまたはテトラ
    メチレン基を表わす式 I の化合物を製造するために、
    Ｒ＾３が１−（ベンジルオキシカルボニル）−１−イミ
    ダゾル−４−イルを表わし、そして／またはＲ＾４がｔ
    ｅｒｔ．−ブトキシ−置換されたアリールまたはｔｅｒ
    ｔ．−ブトキシ−置換されたアラルキルを表わし、そし
    て／またはＲ＾７及びＲ＾８が共に、１個の−ＣＨ＿２
    −基が−Ｎ（ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル）−にと
    って代わるトリメチレンまたはテトラメチレン基を表わ
    す式 I の化合物を強酸で処理するか、 （ｋ）Ｒ＾７及びＲ＾８が共に、アシルアミノで置換さ
    れるかまたは１個の−ＣＨ＿２−基が−Ｎ（アシル）−
    にとって代わるトリメチレンまたはテトラメチレン基を
    表わす式 I の化合物を製造するために、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、
    Ｒ＾６及びＲ＾９は特許請求の範囲第１項に示した意味
    を有し、そしてＲ＾７′及びＲ＾８′は共に、アミノで
    置換されるか、または１個の−ＣＨ＿２−基が−ＮＨ＿
    ２−基にとって代わるトリメチレンまたはテトラメチレ
    ン基を表わす、 の化合物をアシル化し、そして／または （ｌ）必要に応じて、ジアステレオマー性ラセミ体の混
    合物をジアステレオマー性ラセミ体または光学的に純粋
    なジアステレオマーに分離し、そして／または （ｍ）必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を光学
    的に純粋なジアステレオマーに分離し、そして／または （ｎ）必要に応じて、得られる式 I の化合物を製薬学
    的に許容し得る酸付加塩に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜１４項のいずれ
    かに記載の化合物の製造方法。 ２０、ｎが０を表わし、Ｒ＾３がアルキル、シクロアル
    キル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル
    、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、カルバモイ
    ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを表わ
    し、そしてＲ＾７及びＲ＾８が共に、１個の−ＣＨ＿２
    −基が−ＮＨ−または−Ｓ−にとって代わっていてもよ
    いか、或いは融合したシクロアルカン、芳香族またはヘ
    テロ芳香族環をもつ式 I の化合物を具体例（ａ）、（
    ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び／または（ｎ）に従って製造
    する特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１、特許請求の範囲第１〜１４項のいずれかに記載の
    アミノ酸誘導体及び治療的に不活性な賦形剤を含有する
    薬剤。 ２２、特許請求の範囲第１〜１４項のいずれかに記載の
    アミノ酸誘導体及び治療的に不活性な賦形剤を含有する
    、ウィルス感染の処置または予防のための薬剤。 ２３、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
    １〜１４項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体の使用。 ２４、ウィルス感染の処置または予防における特許請求
    の範囲第１〜１４項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体
    の使用。 ２５、ウィルス感染の処置または予防のための薬剤の製
    造における特許請求の範囲第１〜１４項のいずれかに記
    載のアミノ酸誘導体の使用。 ２６、特許請求の範囲第１９項または第２０項或いは明
    らかにその化学的に同等の方法で製造した一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、ｎは０または１を表わし；Ｒ＾１はアルコキシカ
    ルボニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、シ
    クロアルキルカルボニル、アラルカノイル、アロイル、
    ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリ
    ールスルホニル、モノアラルキルカルバモイル、シンナ
    モイルまたはα−アラルコキシカルボニルアミノアルカ
    ノイルを表わし、そしてＲ＾２は水素を表わすか、或い
    はＲ＾１及びＲ＾２は、これらが結合した窒素原子と一
    緒になって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） の環式イミド基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは共に芳香
    族系を表わし；Ｒ＾３はアルキル、シクロアルキル、ア
    リール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ
    アルキル、アルキルスルフィニルアルキル、カルバモイ
    ルアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルを表わ
    すか、ｎが０を表わす場合、またＲ＾３はアルキルチオ
    アルキルを表わすことができ、或いはｎが１を表わす場
    合、またＲ＾３はアルキルスルホニルアルキルを表わす
    ことができ；Ｒ＾４はアルキル、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルを表わ
    し；Ｒ＾５は水素を表わし、そしてＲ＾６はヒドロキシ
    を表わすか、またはＲ＾５及びＲ＾６は共にオキソを表
    わし；Ｒ＾７及びＲ＾８は共にトリメチレンまたはテト
    ラメチレン基を表わし、該基は随時ヒドロキシ、アルコ
    キシカルボニルアミノまたはアシルアミノで置換されて
    いてもよいか、該基の１個の−ＣＨ＿２−基は−ＮＨ−
    、−Ｎ（アルコキシカルボニル）−、−Ｎ（アシル）−
    または−Ｓ−にとって代わっていてもよいか、或いは融
    合したシクロアルカン、芳香族またはヘテロ芳香族環を
    もち；そしてＲ＾９はアルコキシカルボニル、モノアル
    キルカルバモイル、モノアラルキルカルバモイル、モノ
    アリールカルバモイルまたは式▲数式、化学式、表等が
    あります▼（ｂ） の基を表わし；ここで、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は各
    々アルキルを表わす、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩。
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