PT93658A - Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com accao inibidora da renina - Google Patents

Description

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1·-Λ0ΜΜΙΙζΜ_ΜΰΕΈΛ0. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOÃCIDOS COM ACÇÃO INIBIDORA ΌΑ RENINA" A ;presente invenção diz respeito a derivados de aminoãoi-dos3 especialmente a derivados de aminoãcidos de formula geral

na qual i? * + 1 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R0 representa um grupo etilo3 propilo3 isopropilo3 imida sol-2-ilo3 imidazol-4-ilo3 pirazol-Z-ilo 3 tiazol-4--ilo3 tien-2-ilo3 etoxioarbonilo 3 t_-butilcarbonilmeti_ lo3 benziloxicarbonilmetilo ou t_-butoxi; R2 representa um grupo isobutilo3 ciclo-hexilmetilo ou benziloj A representa um grupo de fórmula geral 6

ou -J-Z (b) em que R^ representa um grupo fenilo eventualmente substituídoj benzilo ou naftilo e R^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonilalqui-lo3 alquilcarbonilalquilo3 cicloalquilcarbonilalqui-lo3 heterocioloalquiloarbonilalquilo3 arilcarbonilal^ quilo3 aminocarbonilalquilo e eventualmente substituí_ do3 aminoalquilearbonilalquilo eventualmente substituído3 aminoalquilsulfonilalquilo eventualmente subs_ tituído3 alcoxiearbonil-hidroxialquilLó, alquilcarbo— nil-hidroxialquilo3 cicloalquilcarbonil-hidroxialqui_ lo3 heterocicloalquilcarbonil-hidroxialquilo 3 laril— oarbonil-hiâroxialquilo3 aminocarbonil—hidroxialqui— lo eventualmente substituído3 dialcoxifosforoxialqui_ lo3 difeniloxifosforoxialquilo, arilalquilo3 alcoxi-cavbonilamino3 arilalcoxicarbonilamino, alquiltioal-quilo3 alquilsulfinilalquilo3 alquilsulfonilalquilo3 ariltioalquilo3 arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, arilalquiltioalquilo3 arilalquilsulfinilalqui^ lo ou arilalquilsulfonilalquilo3 com a condição de Rç não representar um grupo alcoxicarbonilamino ou arilalcoxicarbonilamino quando R^ representa um grupo fenilo3 benzilo ou naftilo3 Z representa um gru

V -3- po aeítoj ϊ representa ο restduo bivalente eventualmente N- e/ou ^C-metilado de finilglicinaj ciclo-he_ xilglicina3 fenilalanina3 ciclo-hexilalanina3 4-fluo_ rofenilalanina3 4-clorofenilalanina3 tirosina3 O-me-tiltirosina3 -naftilalanina ou homofenilalanina li_ gado ao grupo ae-Llo N-terminal representado pelo sim_ bolo Z3 e a linha a ponteado representa uma ligação adicional e representa um grupo aleanotlo3 arilearbonilo ou 23 2--dialquilvinilo ou um grupo de formula geral

(e) (a) (d) em que R^ representa um grupo alquilo3 arilo3 hete-roarilo3 alquilaminocarbonilo3 arilalquilaminocarbo_ nilo ou heteroarilalauilaminocarbonilo3 Rg represen ta um grupo alcoxi3 Rg representa um átomo de hidro_ génio ou um grupo hidroxi e R^q representa um grupo azidometilo ou um grupo de formula geral

/ 12 -4 R -CE2-OR11

CH2-N ou -(CH2)—R7 Έ 13 (f) (g) (h)

NH ou e)3 em que R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo3 arilalquilo3 arilo3 -alaanoílo3 arilalquioarbonilo 3 heteroarilalquilcarbonilo ou at quilcarbamoílo3 R^2 e representam3 eada um3 inde_ penâentemente, um átomo de hidrogénio3 um grupo alquilo3 arilalquilo3 het er o ar il alquilo 3 arilo3 aleanoí_ lo3 alooxiearbonilo3 arilalquiloarbonilo, arilaleoxi_ carbonilo3 heteroaritalquilcarbonilo3 heterocieloal-quiloarboniloj alquilearbamoilo ou um grupo de fármu la geral > NH-R^^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilalcoxiearbonilo ou R^2 e R23 PePvesen^am3 eonjuntamente eom o átomo de azoto a que estão ligados3 um heteroaiolo pentago nal ou hexagonal ou um grupo benzimidazolonilo even— tualmente substituído e n representa zero ou o numero inteiro 1 ou 23 sob a forma de dias ter eãmeros optieamente puro s3 misturas de dias_ tereomeros, racematos diastereomérieos ou misturas de raaematos -5-( / diastereomêricos3 bem como aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Estes compostos que são novos distinguem-se pelas suas im portantes propriedades farmacodinamicas. São objecto da presente invenção os compostos de formu la geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico per se e como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico 3 a preparação destes compostos3 os medicamentos que os contem bem como a preparaçao destes medicamentos e a utilização dos compostos de formula geral I e dos seus sais aeeitáveis sob o ponto de vista farmacêutico no controlo ou prevenção de doenças ou com fins profilácticos3 especialmente no controlo ou prevenção da pressão sanguínea elevada ou de insuficiência cardíaca.

As definições que se seguem3 respeitantes aos termos e ex pressões gerais que se utilizam na presente memória descritiva 3 utilizam-se independentemente de se apresentarem individualmente . ou em associação. 0 termo, "alquilo" utilizado na presente memória descritiva significa restos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada com 1 a 83 de preferência l a 4 átomos de carbono como3 por exemplo3 grupos metilo3 etilo3 n-propilo3 isopropilo3 n-—butilo3 isobutilo3 sec-butilo3 t-butilo3 pentilo3 hexilo ~o.u: :.o.u-tros similares. 0 termo "alcoxi" significa grupos éter alquílicos em que

o termo "alquilo" tem o significado definido antes como3 por exem pio3 grupos metoxi3 etoxi3 propoxi3 isopropoxi3 butoxi3- isobutoxi3 sec-butoxij t_-butoxi ou outros similares. 0 termo "oioloalquilo” significa restos de hidro carbonetos cíclicos saturados com 3 a 83 de preferencia 3 a 6 ãtomos de carbono como3 por exemplo3 grupos ciclopropilo3 ciclobutilo3 ciclopen_ tilo3 ciclo-hexilo ou outros similares. 0 termo "heterocicloalquilo" diz respeito de igual modo a restos de hidr o carbonetos cíclicos saturados pentagonais a octogo_ nais3 de preferencia pentagonais ou hexagonais em que um ou dois grupos metileno e/são substituído (s) por um ou dois ãtomos de oxi_ génio ou de enxofre ou de azoto3 eventualmente3 alquil—3 finilal-quil-3 alcanoíl-3 ou alcanoíloxi - substituído como3 por exemplo3 um grupo piperidinilo3 pirazinilo3 N-benzilpirazinilo3 morfolini-lo3 N-metil-piperidinilOj N-benzilmorfolinilo ou outros similares. 0 termo "alcanoílo!l significa um resto ácido de um ácido alcanÕico de cadeia linear ou ramificada com 1 a 83 de preferencia 1 a 4 3 ãtomos de carbono como3 por exemplo3 grupos formilo3 acetilo3 pro_ pioniloj butirilo3 valerilo3 isovalerilo ou outros similares. f naftilo3 indenilo3 antri_ 0 termo "arilo" designa um resto de hidrocarboneto:aromático monocíclico ou bicvclico com 6 a 14 ãtomos3 eventualmente 3 mono- ou multi- substituído por ãtomos de halogêneo ou grupos al_ quilo3 alcoxi3 alcanoíloxi3 amino3 alquilamino3 dialquilamino3 αΙ_ quilo arbonilamino3 hidroxi3 trifluorometilo ou nitro3 como3 por exemplo3 um grupo fenilo3 ^C- ou lo ou fenantrilo ou outros similares. 0 termo "arilalquilo” designa grupos alquilo de eadeia li near ou ramificada em que um ou mais átomos de hidrogénio é/são substituido(s) por grupos arilo como3 por exemplo3 um grupo benzi lo3 difenilmetilo3 tritilo3 ou |3- naftilmetilo3 2-fenileti_ lo3 3-fenil-2-propilo3 4-fenil-3-butilo3 2-($t- ou ^— naftil)--etilo3 3- -naftil-2-prgpilo3 4-*Krnaftil-3-butilo ou outro si milar3 pelo que o resto aromático pode3 em cada caso3 ser mono-ou multi- substituído como se indicou .antes. A expressão "fenilo substituido" designa um grupo fenilo3 eventualmente3 mono- ou multi- substituído por um ãtomo de halogé neo ou um grupo alquilo3 alcoxi3 alcoxialcoxi 3 alcanoílo3 alca-noíloxi3 hidroxi ou trifluorometilo como3 por exemplo3 um grupo 4-hidroxifenilo 3 4-metoxifenilo3. 4-metilfenilo3 4-clorofenilo3 4--etoxietoxifenilo ou outro similar. Exemplos de grupos benzimida zolonilo eventualmente substituídos são os grupos benzimiãazoloni_ lo3 3-metilbenzimidazolonilo3 3-isopropilbenzimidazolonilo3 3—bu— tilbenzimiâazolonilo 3 3-morfolinoetilbenzimidazolonilo3 3-benzil-benzimidazonilo ou outros similares. A expressão "heterociclo pentagonal ou hexàgonal" diz res_ peito a hetevo ciclos pentagonais ou hexagonais com3 pelo menos 3 um ãtomo de azoto e3 eventualmente3 um ãtomo adicional de oxigé-nio3 azoto ou enxofre como elementos do núcleo3 que pode ser subs_ tituído no segundo ãtomo de azoto por um grupo alquilo3 fenilo3 fenilalquilo ou hiâroxialquilo ou num ãtomo de carbono por um gru po alquilaminOy arilalquilamino3 alquilo3 fenilo ou fenilalquilo -8- oomo3 por exempZo3 um grupo piperidiniZo3 4-benziZamino-piperidi-niZo3 piraziniZo 3 piperaziniZo3 B-hidroxietiZpiperaziniZo3 morfo-ZiniZo3 tiomorfoZiniZo3 pirroZidiniZo3 tiazoZidiniZo3 imidazoZidiL niZo3 oxazoZidiniZo ou outro similar. 0 termo "heteroariZo" designa um resto de hidroearboneto aromãtieo mono- ou bieíeZieo em que um ou mais ãtomos de earbono ê/são substituído(s) por um ou dois ãtomos de azoto e/ou um ãtomo de oxigénio ou de enxofre e que ê evtntuaZmente substituído num ãtomo de azoto por um grupo aZquiZo3 feniZo ou feniZaZquiZo e/ou num ou mais ãtomos de earbono por um ãtomo de haZogêneo ou um gru po aZquilo3 feniZo, feniZaZquiZo3 hidroxi3 aZeoxi3 feniZaZeoxi ou oxo e que pode ser paroialmente saturado3 oomo3 por exemplo3 um grupo pirroZiZo3 furiio3 tieniZo3 imidazoZiZo3 pirazoZiZo3 oxazo_ ZiZo3 tiazoZiZo3 piridiZo3 piraziniZo3 pirimidiniZo3 indoZiZo3 qui_ noZiZoj isoquinoZiZo ou quinoxaZiniZo3 eomo3 por exempZo3 um grupo 2- ou 8-pivroZiZo3 feniZpirroZiZo3 aomo3 por exempZo3 um grupo 4- ou 5-feniZ-2-pirroZiZo3 2-furiZo3 2-tieniZo3 2-imidazoZiZo3 2-3 3- ou 4-piridiZo3 .2-3 3- ou 5-indoZiZo3 2-indoZiZo substituído 3 aomo3 por exempZo3um grupo l-metiZ-3 ~S-metiZ-3 5-metoxi-3 S-ben-ziZoxi-3 S-eZoro- ou 43 5-dimetiZ-2-indoZiZo3 l-benziZ-2-inâoZiZo3 Z-benziZ-3-indoZilo3 43 5,637-tetra-hidro-2-indoZiZo3 2-3 3- ou 4~-quinoZZZo3 4-hidroxi-2-quinoZiZo 3 1-3 3- ou 4-isoquinotiZo3 1--oxo-132-ãi-hidro-3-isoquinoZiZo3 2-quinoxaZiniZo3 2-benzofuraniZo3 2-benzoxazoZiZo3 2-benzotiazoZiZo3 2-benzimidazoZiZo ou outro si-miZar. 0 termo "haZogêneo" diz respeito aos quatro haZogêneos 3 fZuor3 eZoro3 bromo e iodo. -Θ

Α expressão "amino substituído1' significa um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquilo3 arilalquilo3 alca-noílo3 alcoxicarbonilo ou arilalcoxicarbonilo ou um grupo amino dissubstituído por um grupo alquileno eventualmente interrom^ pião por um átomo de oxigénio ou de enxofre ou por um átomo de azoto3 alquilfenilalquil-3 alcanoil- ou alcanoiloxi-substituído. 0 termo "acilo" diz respeito a um grupo .acilo de um áci_ do carboxílico, de um semi-ester de ácido carbonico3 de um ácido carbamico ou tiocarbamico eventualmente R-substituído 3 de uma oxa lamida eventualmente N-substituíâa3 de um ácido sulfónico ou de um ácido amido-sulfonico eventualmente N-substituído3 especialmen te os que apresentam a formula geral parcial R^-CO-3 R -O-CO- 3 (Rb) (Rb)N-CO-a (Rb) (Rb)N-CS-3 (Rb) (Rb)N-CO-CO-, %-SO2~ ou (Rb) (Rb)N-S-SOg-j em que Ra representa um resto de hidrocarboneto ali_ fático3 cicloalifático3 cicloalifático-alifático saturado ou insa turado e eventualmente substituído3 com ate 183 de preferencia 103 átomos de carbono que eventualmente constituem uma função amino 3 monoalquilamino3 dialquilamino3 alcanoílamino ou alcanoiloxiamino3 um resto de hiãrocarboneto aromático3 heteroaromãtico3 aromático--alifático ou heteroaromático-alifático eventualmente substituído com ate 183 de preferencia 103 átomos de carbono ou um resto hete_ rocíclico pentagonal ou hexagonal saturado3 eventualmente substi-tuído3 e Rb representa um átomo de hidrogénio ou tem o significado definido antes para o símbolo R. 0 termo "acilo" diz também respeito a restos monovalentes de um aminoácido acilado ou de um dipeptiâo acilado ligado através do grupo carboxilo* -2 0-

Um resto de hiâr o carboneto alifãtico 3 cicloalifãtico :o.u cicloalifãtico-alifatiço3 saturado ou insaturado e eventualmente substituído representado pelos símbolos Re R^ ê3 por exemplo 3 um grupo alquilo3 aleenilo3 aleinilo3 mono-3 bi- ou tricicloalqui_ lo3 monoaicloalcenilo3 bicicloalceniío3 eioloaltuilalquilo3 ciclo alquilaicenilo ou cicloalcenilalquilo3 eventualmente substituí_ do. A expressão "alquilo substituído" significa um resto alqui_ lo em que um ou mais átomos de hidrogénio podem estar substituídos por ãtomos de halogéneo ou grupos hidroxi3 alaoxi3 ariloxi3 alca-noiloxi3 hidroxi-sulfoniloxi3 carboxilo3 alcoxiaarbonilo3 carbamoí lo3 alquilcarbamoílo3 dialquilcarbamoílo3 ciano3 fosfono eventual_ mente esterifiçado3 amino ou oxo3 pelo que os substituintes se en contram presentes na posição 1 do resto alquilo apenas quando este se liga ao grupo carbonilo na formula geral parcial R^-CO-.

Exemplos de grupos alquilo substituídos são os grupos 2— -hidroxietiloj metoximetilo3 2-metoxietilo3 fenoximetilo3 ou P - naftoximetilo3 acetoximetilo3 2-acetoxietilo3 clorometilo 3 bromometilo3 2-cloro- ou 2-bromoetilo3 hidroxi-sulfoniloximetilo3 2-hidroxi-sulfoniloxietilo3 carboximetilo3 2-carboxietilo3 metoxi carbonilmetilo3 2-metoxicarboniletilo3 etoxicarbonilmetilo3 2-eto_ xicarboniletilo3 carbamoílmetilo3 2-carbamoíletilo3 metilcarbamoíl metilo3 dimetilcarbamoílmetilo3 cianometilo3 2-cianoetilo3 2—oxo— propilo3 2-oxobutilo3 hidroxicarboximetilo3 l-hidroxi-2-carboxi-etilo3 hidroxietoxiearboniletilo3 hiâroximetoxiearboniletilo3 ace toximetoxicarbonilmetilo3 132-di-hidroxi-2-carboxietilo3 13 2-âi--hidroxi-2-etoxicarboniletilo3 132-di-hidroxi-2-metoxicarbonileti lo3 13 2-diaeetoxi-2-etoxicarboniletilo 3 13 2-diaaetoxi-2-metoxicar_ boniletilo 3 1- -naftoxi-3-carboxipropilo3 l-ty.—naftoxi—2-etoxi-aarboniletilo 3 l-^-naftoxi-3-tp-butoxicarbonilpropilo3 1-^C-nafto-xi-2-benziloxicarboniletilo 3 1- ^L-naftoxi-3-carbamoÍlpropilo3 -naftoxicianometilo3 1-X -naftoxi~-3-cianopropito 3 1 naftoxi- -4-dimetilaminobutilo ou l-^L-naftoxi-3-oxobutiló. 0 termo "alcenilo" diz respeito a restos de hidrocarbone-tos insaturados de cadeia linear ou ramificada com 2 a 83 de preferencia 2 a 43 átomos de carbono3 pelo que a ligação dupla se en contra presente na posição 1 do resto alcenilo apenas quando este se liga ao grupo aarbonilo na formula geral parcial R^-CO—, Exemplos de grupos alcenilo são os grupos vinilo3 alilo3 2-butenilo ou 3-butenilo. Os restos alcenilo podem comportar os mesmos subs_ tituintes dos grupos alquilo. 0 termo "alcinilo" diz respeito a restos de hiârocarbone-tos com 2 a 83 de preferencia 2 a 43 ãtomos de carbono que compor_ tam uma ligação tripla3 como por exemplo3 um grupo etinilo3 l-pro_ pinilo ou 2-propinilo. 0 termo "bicicloalquilo" diz respeito a restos de hidro-carbonetos saturados bidclicos com 5 a 103 de preferencia 6 a 93 ãtomos de carbono tais como os grupos biciclo/f 33130 Jhex-l-ilo3 biciclo£ Z3I3O jfhex-2~ilo3 biciclo/ff 33 13 0 Jhex-3-ilo 3 biciclo£f43 l30 jThept-l-ilo 3 bicicloC 4 3 13 0JJhept-4-ilo 3 bicicloJZ 23 23 Ifjliept--2-H03 biciclo£ 33 23 lJJootT2-ilo3 biciclojff 3 3 3 3 0 fJoct-3-ilo 3 bi-cieloi^ 3-331 Jnon-9-ilo3 ou |5— deca-hidronaftilo e outros similares-m -12- 0 termo "tricicloalquilo" diz respeito a restos ãe hiãro-aarbonetos saturados tridclicos aom 8 a 10 átomos de carbono, co_ mo3 por exemplo3 o grupo 1-adamantilo. 0 termo " dcloalcenilo" diz respeito a um resto de hidro-carboneto dclico insaturado com S a 8s de preferencia 3 a 6, ãto_ mos de carbono3 como3 por exemplo, um grupo l-cialo-hexenilo3 1,4--hexaãienilo e outros similares. 0 termo "bictaloalcenilõ" diz respeito a um resto de hidro carboneto insaturado bidclico com 5 a 103 de preferencia 7 a 103 átomos de carbono3 como3 por exemplo3 um grupo 5-norbornen~2-ilo3 biciclo£ 23 23 2J7octen-2-ilo3 hexa-hidro-4 3 7-metanoind—l-en—6—ilo e outros similares.

Os grupos ciclopropilmetilo3 ciclobutilmetilo3 ciclopen-tilmetilo3 ciclo-hexilmetilo e outros similares são exemplos de grupos cicloalquilalquilo.

Os grupos ciclo-hexilvinilo e ciclo—hexilalilo e outros similares podem ser considerados como exemplos de grupos cicloal— quilalcenilo.

Os grupos l-ciclo-hexenilmetilo3 13 4-ciclo~hexadienilmeti_ lo e outros similares são exemplos de grupos cicloalcenilalquilo.

Os restos de hiârocarbonetos cicloalifáticos e dcloalifa_ tico-alifáticos citados antes podem comportar substituintes similares, como3 por exemplo3 grupos alquilo.

Restos de hidro carbonetos aromáticos e aromãtico-alifãti-cos3 eventuatmente substituídos são3 por exemplo3 grupos eventual_ mente substituíâos3 arilo3 arilalquilo e arilaloenilo. Exemplos de grupos arilaloenilo são os grupos estirilo3 3-fenilalilo 3 2- -naftil)-vinilo3 2-( j?> -naftil) -vinil o ou outros similares.

Num resto de hidrooarboneto heteroaromãtioo ou heteroaro-mãtioo-alifãtioo3 o heterooiclo ê mono-3 bi-3 ou tri—oíolico e oon têm um ou dois ãtomos de azoto e/ou um átomo de oxigénio ou de en xofre e está ligado a um grupo -C0-3 -0-C0-3 y N-C0-,3^)N-CS-3 yN-CO-CO-, -SO23 ou yN-S02 por um dos seus ãtomos de earbono do. núcleo. Exem^ pios destes restos de hidrooarbonetos heteroaromãtioos são os gru pos pirrolilo3 furilo3 tienilo3 imidazolilo, pirazolilo3 oxazoli_ lo3 tiazolilo3 piridilo3 pirazinilo3 pirimidinilo3 inâolilo, qui-nolilo3 isoquinolilo3 quinoxalinilo3 |3-carbolinilo ou um derivado destes restos benzooondensaâo3 ou oiolopenta—3 oiolo-hexa- ou ciolo-heptaaondensaâo. 0 resto heteroaromãtioo pode comportar substituintes no ãtomo de azoto3 oomo3 por exemplo3 grupos alqui-lo3 fenilo ou fenilalquilo3 tal como um grupo benzilo3 e/ou em um ou mais ãtomos de carbono3 eomo3 por exemplo3 ãtomos de halogêneo ou grupos alquilo3 fenilo3 fenilalquilo3 hidroxí3 alcoxi3 fenilal ooxi ou oxo e pode apresentar-se paroialmente saturados. Exemplos destes restos heteroaromãtioos são os grupos 2- ou 3-pirrolilo 3 fenilpirrolilo3 oomo3 por exemplo3 os grupos 4- ou S-fenil-2-pir-rolilo3 2-furilo3 2-tienilo3 2-imidazolilo3 2-3 3- ou 4-piridilo3 2-3 3- ou 5-indolilo3 2-indolilo substituído3 como3 por exemplo 3 grupos l-metil-3 5-metil-3 5-metoxi-3 5-benziloxi-3 S-cloro- ou 43S-dimetil-2-indolilo3 l-benzil-2-inâolilo3 l-benzil-3-indolilo3 43 53 63 7-tetra-hidro-2-indolilo3 ciclo-hepta/Γ b JJ-S-pirrolilo3 2-3 -14- / 3- ou ú~quinolilo3 4-hidroxi-2-q,uinolilo3 l-3 3— ou 4-isoquinoli-los 1-oxo-l 32-di-hidro-3-isoquinolilo 3 2-quinoxalinilo 3 2-benzofu ranilo3 2-benzoxazolilo 3 2-benzotiazolilo 3 benz£ e fJindol-2-ilo 3 p-carbolin-3-ilo e outros similares.

Exemplos de restos de hidroaarbonetos heteroaromãticos-ali fâtiaos são os grupos 2- ou Z-pirrolilmetilo3 2-3 3- ou 4—piriâil_ metito3 2-(2-3 3- ou 4-piriâil)-etilo3 4-imidazolilmetilo3 2-(4--imidazotil)-etilo3 2-indolilmetilos 3-indolilmetilo3 2-(3-indo-lil)-etilo3 2-quinolilmetilo e outros similares.

Um resto heterociclico saturado pentagonal ou hexagonal tem pelo menos 1 átomo de carbono3 1 a 3 átomos de azoto e3 even-tualmente3 1 átomo de oxigénio ou de enxofre como membros do núcleo e liga-se ao grupo -CO- ou -0-C0-3 }N-CO-3 }n-CS-3 }N-CO-CO-3 -SOg- ou ^N-SOg- através de um dos seus átomos de carbono do núcleo. 0 heterociclo pode comportar substituintes em um dos seus átomos de carbono ou em um átomo de azoto do núcleo3 como par exemplo, grupos alquilo3 tal como o grupo metilo ou etilo3 fenilo ou fenil_ alquilo3 tal como grupos benzilo ou em um dos seus átomos de carbonoj comoj por exemplos grupos hiãroxi ou oxo e/ou apresentar-se benz-condensado através de dois átomos de carbono adjacentes. 1 Exemplos destes restos são os grupos pirrolidin-3—ilo3 4-hidroxi--pirrolidin-2-ilo3 S-oxopirrolidin-2-ilo3 piperidin‘-2-ilo 3 piperi_ din-3-ilo3 l-metilpiperidin-2-ilo3 l-metilpiperidin-3-ilo3 l-metil_ piperidin-4-ilo3 morfolin-2-ilo3 morfolin-3-ilo3 tiomorfolin-2-ilo3 tiomorfolin-3-ilo3 l34-dimetilpiperazin-2-ilo3 2-indolinilo3 3-in dolinilo3 l3 23 33 4-tetra-hidroquinol-2-3 -3- ou -4-ilo3 l3 23 33 4-te_ tra-hidroisoquinol-l-j -3- ou -4—ilo3 l-oxo—l3 23 33 4-tetra-hiâro_ -1/5-

isoquinol-Z-ilo e outros similares.

Como restos de um aminoãcido ligados através do grupo ear_ boxilo consideram-se -aminoãeidos naturais com a configuração L3 homólogos destes aminoãeidos3 aomo aqueles em que a cadeia lateral do aminoãeido estã alongada ou reduzida por um: ou dois grupos me_ tileno e/ou estã substituído um grupo metilo por um ãtomo de ..hidrogénio 3 -aminoãeidos aromãticos substituídos eomo3 por exem- plo3 fenilalanina ou fenilglieina substituídos em que o substituin_ te Ó3 por exemplo3 um ãtomo de halogéneo tal eomo um ãtomo de flúo.r3 eloro3 bromo ou iodo3 ou um grupo metilo3 hidroxi3 aleoxi3 tal eomo um grupo metoxi3 aleanoíloxi3 tal eomo um grupo aeetoxi3 amino3 alquilamino3 tal eomo um grupo metilamino3 dialquilamino, tal eomo um grupo ãimetilamino., tal como urh grUpo aeetilamino, ou pivaloíl amino, aleoxiaarbonilami.no, tal õomo 'um grupo t-butoxiearbonilamino, arilmeto-xiearbo.nilami.no, tal eomo .um- grupo benzi loxioarb onilamino, amino e/ou nitro e pode apresentar-se individualmente ou em maior número3 fenilalanina ou fenilglieina3 benz~eondensados3 tal eomo - naftilaianina ou fenilalanina ou fenilglieina hidrogenadas3 tal eomo aielo-hexilalalanina ou cielo-hexilglieina3 um amino- ãeido benz-eondensado eíelieo pentagonal ou hexagonal3 tal como o ãeido indolino-2-earboxílieo ou o ãeido 13 23 Z,4-tetra-hidroiso-quinolino-Z-aarboxílieo 3 um 0L-aminoãeido natural ou homólogo em que um grupo earboxíliao da eadeia lateral se encontra presente sob uma forma esterifieada ou amidada3 por exemplo3 sob a forma de um grupo éster alquílieo3 tal eomo um grupo metoxi-carbonilo ou t-butoxicarbonilo3 ou sob a forma de um grupo earbamoílo3 um grupo alquilo arbamoílo 3 tal como um grupo metilearbamoílo3 ou um gru po dialquilearbamoíl3 tal eomo um grupo dimetilearbamoílo3 em que um grupo amino de cadeia lateral se encontra presente sob a forma adiada, por exemplo3 sob a forma de um. grupo alcano-ílamino, tal como um grupo aeetilamino ou pivaloílamino, sob a forma de um gru po alcoxicarbonilamino, tal eomo um grupo t_—butoxiaarbonilamino ou sob a forma de um grupo arilmetoxiearbonilamino, tal eomo um grupo benziloxicarbonilamino3 ou em que um grupo hidroxi da -cadeia lateral se encontra presente sob uma forma et erificada ou esterificada, por exemplo3 sob a forma de um grupo alcoxi, tal co_ mo um grupo metoxi3 sob.a forma de um grupo arilalcoxi3 tal como um grupo benziloxi3 ou sob a forma de um grupo alaanotloxi inferior3 tal como um grupo acetoxi ou epímeros destes aminoâeidos 3 isto e3 com a configuração D não natural. São exemplos destes aminoâeidos a glicina, a alanina3 a valina3 a norvalina3 a leucina, a isoleucina3 a norleucina3 a se-rina3 a homoserina3 a treonina3 a metionina3 a cisteína3 a proli-na3 a trans-3- e a trans-4-hidroxiprolina3 a fenilalanina3 a tiro_ sina3 a 4-nitrofenilalanina, a 4-aminofenilalanina3 a 4-clorofe-

a aielo-hexilalanina, a ciclo-hexilglicina, o triptofano, o acido

glutamina, a histidina, a arginina, a lisina3 a N-tg-butoxiearbo-nil-lisina, a h-hiãroxilisina, a ornitina3 a N~pivaloÍlornitina3

-11- Χ=, % pos alquilo3 oomo3 por exemplo3 grupos metilo ou etilo para aumen tar a estabilidade do composto de formula geral I contra a degradação enzimãtica. 0 resto de um dipéptido ligado através do grupo carboxilo é constituído por dois dos aminoãaidos citados antes.

As expressões "aminoãcido acilaâo" ou "ãipêptdo acilado" dizem respeito a um dos aminoãaidos citados antes ou a um dipepti_ do constituído por dois dos aminoãcidos citados antes que comporta no N-terminal como substituinte o resto acilo de um ãaido car— boxílicoj de um semi-ester do acido carbónico 3 de um acido tiocar_ bãmico ou carbamico eventualmente N-substituído3 âe uma oxalamiâa eventualmente N-substituí da, de um ãaido sulfónico ou de um ãcido amido-sul fónico eventualmente- N-substituído. A expressão "sais apropriados sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais derivados de ãcidos orgânicos ou inorgânicos como3 por exemplo3 ãcido clorídrico3 ãcido bromídrico3 ãcido azó— tico3 ãcido sulfurico3 ãcido fosfórico3 ãcido cítrico3 ãcido fór-mico3 ãcido maleico3 ãcido acêtico3 ãcido succínico3 ãcido tartã-rico 3 ãcido metanossulfónico, ãcido pg-toluenos sul fónico e outros similares. k luz dos conhecimentos actuais e tendo em consideração a natureza do composto que se pretende converter em sal qualquer entendido na matéria poderã preparar facilmente estes sais.

Os compostos de fórmula geral I tem, pelo menos3 tres átomos de carbono assimétricos e apresentam-se3 consequentemente, na forma de dias.teweÓmeros opticamente puros, misturas de diaster&óme- 18-

ros3 raeematos diastereomeriaos ou mistura de raeematos diastere— omericos. A presetne •invenção -inclui todas estas formas. Utilizando técnicas convencionais eomo3 por exemplo3 eromatografia em eoluna3 eromatografia em eamada fina3 RPLC ou outros similares3 podem separar-se misturas de diastereomeros3 raeematos diastereo-mêricos ou misturas de raeematos diastereomerieos.

Preferem-se os compostos de formula geral I na qual R^ re_ presenta um átomo de hidrogénio. 0 símbolo R2 representa3 de pre_ ferencia3 um grupo imiâazol-2-ilo3 imidazol-4-ilo ou tiazol-4-ilo3 especialmente imidazol-4-ilo. São ainda preferidos os compostos de formula geral I na qual Rg representa um grupo ciclo-hexilmeti^ lo. 0 símbolo R^ represenda3 de preferencia3 um grupo aleanoíto ou um grupo de formula geral -CR-CR-R ? ou

l· CR \ R 10 (c) ou (e) especialmente um grupo alcanoílo ou um grupo de fórmula geral (e). 0 símbolo Ry representa3 de preferencia3 um grupo heteroarilalquilaminocarbonilo3 de preferencia um grupo piridilal_ quilaminocarbonilo. 0 símbolo R^q representa3 de preferencia3 um grupo de fórmula geral y i2 — (EEPn -BE2-°R11 —— CH0-N ou \ R1Z (f) (g) (h) -19- Τί especialmente um grupo de fórmula geral (g) ou (h) em que n repre_ senta zero e Ry representa um grupo alquilaminocarbonilo. 0 símbolo representa, de preferencia, um grupo aleanoílo. 0 símbo_ lo R^^ representa, ãe preferencia, um átomo de hidrogénio. Oe -pre_ fereneia, o símbolo R^ representa um grupo alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo ou heteroarilalquilearbonilo, especialmente um grupo arilalquilo ou heteroarilalquilo. Ainda relativamente ao símbolo R^% ° seu significado de maior preferência ê um grupo fe-nilalquilo ou piridilalquilo. São também preferidos os compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo ãe fórmula geral -Ί-Ζ (b) 1 representa, de preferencia, o resto bivalente da fenilalanina ligado ao grupo representado pelo símbolo Z no N-terminal. Z representa, de preferência, um grupo de fórmula geral Ra~0-C0- ou o resto de um -aminoãcido, de preferência da prolina, acilaâo por este grupo em que Ra representa um resto de um: hidrocarboneto alifãtico saturado eventualmente substituído, contendo até 10 ãto_ mos de carbono ou um resto de um hidrocarboneto aromático, even-tualmente substituído com até 18 átomos de carbono, especialmente, o resto de um hidrocarboneto alifãtico saturado com até 6 átomos de carbono, muito especialmente um grupo tp-butilo. Quando o símbolo A representa um grupo de fórmula geral

(a)3 são então preferidos os compostos de formula geral I na qual Rç representa um grupo fenilo eventualmente substituído3 especial_ mente um grupo fenilo. 0 símbolo Rg representa3 de preferencia 3 um grupo alquilcarbonilalquilo 3 aminoalquilearbonilalquilo eventualmente substituído 3 aminoalquilsulfonilalquilo3 aminoalquilsul_ fonilalquilo ou alquilsulfonilalquilo substituídos 3 de preferencia alquilcarbonilalquilo ou alquilsulfonilalquilo3 espeoialmente um grupo alquil (C-carbonilmetilo ou alquil (G-sulfonil-metilo.

Do que acabámos de referir conclui~se que são especialmen^ te preferidos os compostos de formula geral I na qual Rrepresen ta um átomo de hidrogênio3 R^ representa um grupo imidazol-4-ilo3 i?2 representa um grupo ciclo-hexilmetilo 3 R^ representa um grupo alcanoílo ou um grupo de fórmula, geral

-CE \ (e)

R 10 (e)3 Rjq representa um grupo de fórmula geral (g) ou um grupo de fórmula geral (h)

R

CE / 12 2

N \ ou (CH2}n-*7

R 13

Cg) (h) em que n representa zero e R? representa um grupo alquilaminocar bonito3 representa um átomo âe hidrogénio3 R^3 representa um grupo arilalquilo ou heteroarilalquilo3 de preferência fenilalqui to ou piriditatquilo3 ΐ representa o resto bivalente de fenilala-nina tigado ao grupo representado peto símbolo Z no N—terminal e Z representa o grupo de formula geral R —Q—CO— ou o resto da pro— tina aeilado por este grupo3 em que Ra representa um resto de um hidrocarboneto alifãt.ieo saturado com até 6 ãtomos de carbono3 de preferência um grupo t-butilo. São especialmente preferidos os seguintes compostos de formula geral I: CS)-N—£ (IS3 2S3 4R )-4-£ (butilearbamoiDmetilJJ—l—Cciclo--hexilmetil)—2-hidroxi-5—metil -hexilJJ-tyr£ (R) -Qfc-C.333—âimetil—2— -oxobutil)—hidrocinamamido J-imidazol—4—propionamida, £ cs) £ cs) -i-££cis3 2S3 4R) -4-£ Cbutilcarbamoil)-me- ti l fJ-l—C ciclo— hexi Imeti l) —2-hidroxi—5—meti l—hexil JJ—carbamoil fj— -2-imidazol—4—iletil£carbamoil£fenetil£—carbamato âe tg~butilo3 (S)~N-£ (IS3 2S3 4S)-l-Cciclo~hexilmetil)-2-hiâroxi--4-isopropil—oxodecil CR)-b(pC3j 3-âimetil-2-oxo—butiVJ-hi drocinamamido f2-imidazol-4-propionamida3 (S)-n-£ (IS3 2S3 4S3E)-l-Cciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-4-—isopropil-6—£ C2-piriâilmetil)~carbamoilff—S-hexeni{j^ír£ CR)^ir -C33 Z-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido J-imidazol-4-propiona-mida, -22

jC (S)-^(r£fj.S) —l~£ £ (lS32S34S)—l—(oÍGlo—hex£lmet£l)—2-h£. drox£-4—isopropil—6—(prop£on£lox£) —hexil J—earbamoil £f—2—£m£âa~ zol-4-iletil£-carbamo£l£-fenet£lfJ-oarbamato de t—butilo3 (R)-2-£ £( S )-*)(-£ £(R e S)-l-£ £(lS32S34S)-l-(o£olo-hex£l metil £J -2-kidroxi-4 -isopropi l-6-(p£valoi loxil-hexil ffj -carbamoil J~ -2-imidazol-4-iletil £-oarhamoil J-fenetilfJ-carhamoilJ-l—pirro" , lidinooarboxilato de t_—hut£lo. (2S ou R3 3S35S36$}—6-(BoG—D—Pro—Phe—E£s—NE}-7—o£Glo—he·^ xil-3-isoprop£l-l-(fenet£lam£no1-2 3 5-heptanodio l, (2R ou S3 3S3 5S36S]-6-(Boo-D-Pro-Phe—E£s—NH}-7—e£elo—he— xil-3-isopropi1-1-(fenetilamino)-23S-heptanodiol e (2RSj3S35S36S)-6-(Boe-D-Pro-Phe-Eis-NEJ-7-GÍGlo-hexil-3--isopropil-l-£ (2-p£r£d£lmetil). -amino£-23 S-heptanodiol.

Os compostos de fórmula geral I na forma de âiastereóme-ros optioamente puros3 misturas de âiastereómeros3 raoematos de âiastereomerêricos ou raeematos de misturas de d£astereomérÍGos3 bem oomo os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmaoeuti_ go podem preparar-se a) fazendo reagir um aomposto de fórmula geral -23- -23-

(II) na qual

Re R^ tem os signiftoados definidos antes3 eom um agente de aoilação eapaz de fovneeer um gvupo de formula geral

em que R 3 R j Y e Z e a linha a ponteado tem os signifieados o b definidos antes3 ou b) fazendo reagir um eompostos de formula geral -24-

na qual RZ e R4 tem os signiftoados definidos antes3 eom um com-postos de formula geral

R l 0 yN yC'a' X/

-OH (IV) 2

R na qual R^3 Rg e A tem os significados definidos antes3 ou um seu derivado activado.3 ou c) fazendo reagir um composto correspondente d formula geral I3 mas na qual Z representa um átomo de hidrogénio e os -25-

stmbolos restantes tem os signifaedos definidos antes3 com um ami noãeido aeilado ou um dipêptido aeilaâo3 ou d) para a preparação de aompostos de formula geral I na qual 2? representa um grupo imidazol-2—ilo3 imidazol—4—ilo ou pi razol-Z-ilo e/ou R^2 representa um átomo de hidrogénio3 removendo o grupo proteetor do ãtomo de azoto e/ou o grupo representado pelo símbolo Rj2 de um composto de formula geral

(V) na qual R^ representa um grupo etilo3 propilo3 isopropilo3 tia_ zolil-4—ilo3 tien-2-ilo 3 etoxiearbonilo3 t^-butilcar_ bonilmetilOj benziloxicarbonilmetilo3 tj-butoxi ou um grupo eventualmente N-protegido3 imidazol-2-ilo3 imidazol-4-ilo ou pirazol-Z-ilo, R41 representa um grupo aloanotlo3 arilearboniloou 23 2--dialquilovinilo ou um grupo de formula geral c)3 â) ou e}3 oitadas antes3 e R^3 R2 e A tem os signif-toados definidos antes3 com a condição de R' representar um grupo imidazol-2-ilo3 imidazol-4-ilo3 ou pirazol—Z—ilo N-protegidos e/ou R^2 representar um grupo de formula geral e]3 citada antes3 na qual R^q representa um grupo de formula geral g)3 citada antes3 e R^^ representa um grupo arilalquilo3 alcoxicarbonilo ou arilalcoxicarbo— nilo facilmente vemovivel3 e e) separando eventualmente3 uma mistura de racematos âiastereomêricos nos racematos ãiastereomêricos ou diastereome-ros opticamente puros3 e/ou fj separando eventualmente3 uma mistura de. diastereome-ros nos diastereomeros opticamente puros3 e/ou g). separando eventualmente3 um composto resultante num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A acilação de um composto de formula geral II realiza-se utilizando técnicas conhecidas per se. São agentes de acilação especialmente apropriados os derivados de ácidos activaâos3 como3 por exemplOj ésteres·, ésteres mistos3 halogenetos de ácido e ani dridos de acido ou anidridos de ácido mistos, A reacção reali— za-se no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dis_ solventes inertes nas condições reacaionais 3 a uma temperatura compreendida entre cerca de 0 C e a temperatura aml·iente, Como dissolventes utilizam—se especialmente hidrocarbonetos aromãti— cos3 comoj por exemplo3 o benzeno3 o tolueno3 ou o xileno3 hiâro_ carbonetos clorados tais como o cloreto de metilo ou o clorofor-mio3 éteres tais como o éter etilico3 o tetra—hidrofurano ou o dioxano, ou outros similares. Quando o agente de acilação ê um péptido3 a reacção- realizasse em condições convencionais da qut— mica dos péptidos3 isto ê3 de preferencia na presença de um agen te de condensação tal como o BBTU Chexafluorofosfato de 0—benzo_ triazolil-N3N3B,3N,—tetrametiluronio)3 o BOI Chexafluoro fosfato de benzotriazol-l-iloxi—bis Cdimetilamino ) -fosfÕnio 13 o BOPC (clo_ reto de bis(2-oxo—2-oxazolidinill-fos final, o HQBT (N—hidroxiben zotriazol)3 o DBU (1, 8-diazabiciclo/f S,430 J/unãec-7-enol 3 o DCC (diciclo-hexilcarbodiimidal, o EDC Cdoriãrato de E-etil-B'-(3-—dimetilaminopropil)-carbodiimida3 a base de Eunig Cetildiisopro_ pilamina) ou outros similares, A reacção realiza—se3 de preferen cia3 no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes inerte nas condições reaccionais3 a uma temperatura compreendida entre cerca de Q°C e SO°C3 de preferencia a uma tem peratura próxima da temperatura ambiente, Como dissolventes uti lizam-se3 de preferencia, especialmente a dimetilformamida, o cloreto de metileno, o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano ou outros similares, A reacção de um composto de formula geral III com um com posto de formula geral IV realiza-se também mediante métodos co- ~28-

nhecidos per se na química âos pêptiãos3 isto ê3 em eondigões si milares âs citadas antes para a reacção de um composto de formula geral I.I com um péptido. São exemplos de derivados de um compos-to de formula geral IV activados apropriados3 os halogenetos de acião3 anidridos de ãcido3 anidridos mistos3 esteres3 esteres e outros similares. A reacção de um composto de formula geral '1 na qual Z re presenta um átomo de hidrogénio com w aminóãaiáo 'acilado ou um dipépti do acilado de acordo com a variante c) do processo citado antes3 realiza-se também mediante métodos conhecidos per se na química dos péptiâos3 isto é3 em condições similares as citadas antes pa_ ra a reacção de um composto de formula geral II com um péptido.

De acordo com avariante d), do processo citado antes a ei são do(s) protector(es) do átomo de azoto realiza—se também de acordo com métodos conhecidos per se que dependem da natureza do grupo protector a remover. Contuâo3 esta cisão realiza—se fa cilmente por hidrólise ácido ou bãsica, Para realizar a hidrõli se acida é vantajoso utilizar uma solução de um acido mineral3 como3 por exemplo3 o ácido clorídrico3 o acido bromíârico3 o ãci_ do trifluoroacético3 o ácido sulfãrico3 o ácido fosfórico ou outro similar3 no seio de .um dissolvente- inerte ou de uma mistura de dissolventes inerte% São dissolventes apropriados3 os álcoois tais como o metanol ou etanol3 :éteres tais como tetra-hidrofura no ou dioxano3 hidrocarbonetos clorados tais como cloreto de me-tileno ou outros similares» Para:realizar a hidrólise bãsica po_ de utilizar-se carbonatos e hidróxidos de metais alcalinos tais como o hidróxido de sódio ou de potássio ou o carbonato de sódio ou de potássio3 aminas orgânicas tais como a piperidina ou outros similares. Como agentes soluhilizantes podem adicionar—se dissol ventes orgânicos inertes3 como os mencionados antes para a hãdró Use acida. A temperatura reaccional3 quer para a hidrólise dei da quer para a hidrólise bâsica3 pode variar no intervalo compre enãião entre 0°C-_ e a temperatura de refluxot embora esta reacçao se realize3 de preferencia3 a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, Removesse facilmente o resto t-butoxicarbonilo com acido trifluoroacético ou acido fór-mico3 eventualmente na presença de um dissolvente inerte. 0 gru po protector Fmoc ê removido 3 de preferencia3 com piperidina* a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. 0 grupo benzilo_ xicarhonilo pode ser removido utilizando uma técnica convencional mediante hidrólise acida* como se descreveu antes* ou por hidro-genÓlise. 0 grupo benzilo e facilmente removido por hidrogenóli_ se.

Os compostos iniciais de fórmula geral II são novos e são também objectò. da presente' invenção. Estes compostos podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral III com histidina* eventualmente N-metilada* leucina3 norleucina3 norva— lina* tiazolilalanina* tienilalanina* ester ettlico do acido as — pãrtico* ester tp~butÍlico do acido glutãmiao* ester benztlico do acido glutãmiao ou tp-butoxiserina, Esta reacçao realiza-se também utilizando métodos conhecidos per se na quimica dos pêpti— dosj isto ê3 em condições similares ãs descritas antes para a reacção de um composto de fórmula geral II com um dipeptido.

Os compostos iniciais de fórmula geral III também são no vos e são obgecto da •presente invenção, Podem preparar—se3 por exemplo3 removendo o grupo proteator do radicai amino e3 simulta^ neamente3 também o(s) grupo (s) protector(es) do átomo de oxigénio quando necessário3 num composto de formula geral

CVI) (VII) em que B representa um grupo protector do radical amino3 de preferencia um grupo t-butoxicarbonilo ou benziloxi aarbonilo 3 representa um grupo -CH ^—OR (f) ou um grupo alquil_ aminocarboniletilo3 arilalquilaminocarboniletilo ou heteroarilalquilaminocarboniletilo3 e R^s representa um grupo protector do átomo de oxigénio 3 de preferencia um grupo tetra-hiâropiranilo - \ou l-eto_ xietiloou R^5 representa um grupo alquilaminocar -bonilo3 arilalquilaminocarbonilo ou heteroarilalquil- t .¾

Slr /

A* f aminoearbonilo e R^q representa um ãtomo de hidroge_ nio ; e R£2 representa um grupo aleanotlo3 ariloarhonilo ou 23 2-—dialquilvinilo ou um dos grupos de formula geral 0 Í-Τ' l /9 CH=CH-~R J V ou ~ - CE 7 \ Rio Ce) Cd) Ce) eom a eonâiçãó de ~Rg representar-um ãtomo Jde hidrogénio no grupo de formula geral R / 9

•CE \ R

Ce) 10 quando R^ representa um grupo de formula geral -CH2-ORu cu ~(CB2!n~-R7 (f) (hl em que n representa zero ou o numero inteiro 2 e R^ -32-

representa um grupo alquilaminocarbonilo3 arilalquil_ aminoo ar bonito ou heteroarilalquilaminocarbonilo; e R^ tem os significados definidos antes, A cisão do grupo protector do ãtomo de azoto et quando a-plicãvel 3 do(s) grupo (s) protector(es) do ãtomo de oxigénio rea liza-se também de acordo com métodos conhecidos per ses por exem— pio3 no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dis_ solventes inertes nas condições reaccionaiS3 a uma temperatura com_ preendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente·Λ utilizando um acido tal como o acido clorídrico} o acido trifluoroacetico ou outro similar. São dissolventes apropriados éteres tais como te-tra-hidrofurano ou ά%οχαηοΛ álcoois tal como o metanol ou hiãro— carbonetos clorados tal como o cloreto de metileno ou outros simi lares. Nestas condições reaccionais3 removem—se/remove—se3 simul taneamente3 como se descreveu antes4 os grupos protectores do ãto_ mo de oxigénio num composto de formula geral VI na qual R16 repre^ senta um grupo protector de oxigénioou o núcleo oxazolidinico de um composto de formula geral VII3 respectivamente.

Os compostos iniciais de fórmula geral IV são conhecidos ou podem obter—se utilizando uma técnica de preparação anãloga ã dos compostos conhecidos,

Os compostos de formula geral VI e VII são também compostos novos e são objecto da presente invenção. Podem preparar-se de acordo com métodos conhecidos per se Λ a partir de compostos de formula geral VIII, Nos Esquemas I a IV3 que se apresentam se_ -ZZ-t τ' guidamente3 encontram-se resumidas as técnicas de preparação, Nes_ tes EsquemaSj representa um grupo alquilo3 arilo ou heteroari^ lo3 Ry2 representa um grupo alquilaminocarbonilo3 arilalquilamino^ carbonilo ou heteroarilalquilaminocarbonilo3 R^ representa um grupo alquilo ou arilo3 Rj21 Q ^131 J?õPz>õSen^am3 cada um3 indepen temente3 um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 3 arilalquilot heteroarilalquilo ou arilo ou Rj21 e ^131 TePvesenl'am3 considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados3 um he terociclo pentagonal ou hexagonal ou um grupo benzimidazolâhilo eventualmente substituído3 ^2 61 rePresenta um grupo protector do ãtomo de oxigénio3 Et representa um grupo etilo e X representa um grupo p_—tolilsulfonilo3 metil—sulfonilo3 trifluorometilsulfonilo ou p-bromobenzeno-sulfonilo e B3 R^3 R^ e R^ tem os significados definidos antes. Relativamente ãs condições reaecionais estas estão referenciadas na secção experimental, -34- C c

-35-

S *

» * * -36- \

-3?-

38-

é* Of,

Deve notar—se que os compostos de formula geral XXXIX 3 XLII e LIV são compostos de fórmula geral VI3 citada antes3 enquanto os compostos de fórmula geral XI3 XIII-XVII3 XIX3 XXII3 XXIII3 XXV-XXVIII, XXXIII-XXXV3 XLIII-XLVII, XLIX e LI são compos_ tos de fórmula geral VII citada antes,

Todos os compostos representados no Esquema I a IV3 com excepção dos de formulas gerais VIII e XXIX3 são compostos novos e co mo tal são objecto da presente Invenção.

Os compostos de fórmula geral VIII são também compostos novos e podem preparar—se fazendo reagir um aldeído de fórmula ge_ ral R 7

LV na qual B e R? tem os significados definidos antes, ó com um composto âe formula geral

LVI na qual R^7 representa um ãtomo de cloro, bromo ou de iodo, de preferência um ãtomo de bromo, a uma resolução de Grignard. Esta reacção realiza-se também de acordo com métodos conhecidos per se , por exemplo, no seio de um dissolvente inerte nas condições reaocionais como, por exemplo, um êter, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 50°C, de preferencia ã temperatura ambiente, Faz—se reagir de pois um composto resultante de formula geral

(LVII) na qual B e Rg têm os significados definidos antes, com 2,2-dimetoxipropano na presença de acido p-tolueno-sulfoni-co para se obter o composto pretendido de formula geral VIII.

Os compostos iniciais de formula geral V na qual R^ *»£ presenta um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou pirazol-Z-—ilo N—protegidos são também compostos novos e são objecto da presente invenção, Podem preparar—se, por exemplo, fazendo rea gir um composto de formula geral III com um composto corresponf dente ã formula geral IV, mas na quam Rrepresenta um grupo imf dazol-2-ilo 3 imiãazol-4-ilo ou pirazol-3—ilo 3 N—protegidos ou :um seu derivado activado. Esta reaoção realiza—se de acordo oom me_ todos conhecidos per se na química dos péptiãos3 isto é3 em condições similares ãs aitadas antes para a reaoção de um composto de fórmula geral III oom um composto âe fórmula geral IV,

Os eompostos restantes de fórmula geral V são compostos de formula geral I e podem preparar-se de acordo com técnicas taãas antes para a preparação de compostos de fórmula geral I,

Os compostos de formula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico exibem acção inibidora da enzi_ ma natural renina. Esta enzima passa dos rins para o sangue e at provoca a cisão do angiotensinogenio com formação do decapép-tido angiotensina I que depois ó cindido nos pulmoes3 nos rins e em outros órgãos no octapeptiâo angiotensina II, A angiotensina II aumenta a pressão sangutnea não apenas directamente por constrição arterial3 mas também indirectamente por lihertagao pela glândula supra-renal da aldosterona3 uma hor_ mona que retém o ião sódio3 encontrando-se associado a este aumento âe pressão sangutnea um aumento do volume dos fluidos ..extra-celulares, Atribui-se este aumento ã -acção da própria angiotensina II ou ao heptapéptido angiotensina III que se forma a partir da primeira como produto de cisão, A inibição da acti_ vidaâe enzimãtica da renina conduz a uma diminuição na formação de angiotensina I e3 consequentemente3 ã formação de uma menor .q.uan tidade de angiotensina II, A concentração reduzida desta hormona peptidica activa é o que permite explicar a capacidade dos -41- ( inibidores da renina para diminuírem a pressão sanguínea. A actividade dos inibidores da renina pode demonstrarase experimentalmente através do ensaio irp vitro que seguidamente se descreve:

Ensaio in vitro com renina humana pura

Este ensaio realizou~se em tubos de ensaio Eppendorf. A mistura de incubação é constituída por Cl] 100 y.1 de renina hu^ mana em tampão A (solução de fosfato de sodio 031 Mf pE 73 43 contendo 0,17o albumina de soro de bovino 3 a 03l % de aziãa de sodio e acido etilenodiaminotetraaQetico 1 mM}3 suficiente para uma activida— de de renina de 2 a 3 ng de angiotensina I/ml/h.(21 145 yl de tampão A; (3) . 30 jil de um substrato do tetradecapéptido renina humana 10 jiM (hTD} em acido clorídrico 10 mMj (4) IS jil de dime_ tilsulfoxido eventualmente adicionado de um inibiãor; (5) 10 ja.1 de solução 0,03 molar de sulfato de hidroxiquinolina em agua.

Incubam-se as amostras3 em triplicado3 durante 3 horas ãs temperaturas de 37° C ou 4° C. Para avaliar a produção de angiotensina I (através de um radioimunodoseamento padrão (RIA) ; conjunto de fase solida para doseamento clinico13 utilizam—se 2 amostras de 100 jaI por cada tubo de ensaio. As reactividades cruzadas do anticorpo utilizado no RIA são: angiotensina I3 1007o; angiotensina II3 0,0013%3 hDT (angiotensina I-Val—Ile—His-Ser—0H)3 03Q9%. Determina~se a produção de angiotensina I através das diferenças entre a experiência realizada a 37°q e a realizada a -42-

Realizam—se os controlos seguintes; a) - Incubação de amostras de hTD sem renina e sem Inibi dor âs temperaturas de 37° e 4°C, A diferença en~ tre estes dois valores dá o valor base da produção de angiotensina I, b) - Inoubação de amostras de hTD com renina mas sem ini âidor ãs temperaturas de 37°Ce é®C% A diferença entre estes dois valores dá o valor máximo da produ^ ção de angiotensina I,

Para acada amostra subtraísse ao valor determinado da produção de angiotensina I o valor base da produção da mesma subs_ tãncia. A diferença entre o valor máximo e o valor base dâ o valor da hidrólise máxima do substrato pela renina (=100%},

Os resultados apresentam—se sob a forma de valores de 01 que representam a concentração do inibidor que inibe em 50% a actividade enzimàtica. Os valores de Cl^ determinam-se a partir de uma curva de regressão linear representada num gráfico logit— -log.

No quadro seguinte podemos observar os resultados obti dos neste ensaio;

Quadro

Compostos

Valores de em umol/litro A 03 003 B 03 009 C 03 007 D 03 013 E 03 009 F 03 010 G 03 021 E 03 004 I 03 008 A - (S)-N—£ (lS32S34R)-*-4^v£butilcarhamoill~~metil JJ—l^Coiclo^he^ xilmetil)-2-hidroxi-5-meti 1-h.exilJ"^Lr£ CR)-^ír (3* 3~dimet£l-2-oxo_ butil-^hidrooinamamido £7imidazol—4~propionamida; B ~ jC (S)-%-££(S)^1-C£tlS* 25, 4R)-4-[CbutilGarbamoil}-metil J-l--(oÍGlo-hex£lmetil)~2~hidroxi~5-metil~hexil£~carbamo'tl£7'-2'-imida-· dazol—4—iletil £—oarbamoil £-fenetil £—carbamato de tp-butilo; C = CSJ-NClS32S34Sl-l-(ciolQ-h.e.xilmetill-2-hidroxi-4-isopro-pil-^S-oxodeail J7-tyr/* (R]-$(p(33 3-âvmetil~2-~oxo~--but%i £ —hidro cina~ mamido £~imidazol-4~prop£onamidas D - (S)-N-£ (lS32S34S3E).~l-Ceielo-:hex'Ílmet%ll-2-hiâroxi-4'-€sopro_ pil-6-£ C2-piridilmetil)-carbamoil£^5-hexenil£^C-£ CRl^-(3» 3--ãimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido £-imidazol-4-propionamida; E = (S)-ty-££ (S)~l—£jr(lS32S34S)—l—Cciclo-hexilmetil}-~2—hiãro^ xi-4-isopropil-6-(propioniloxi)-hexil £ —carbamoil £-2—imiâazol-“4-iletil£-carbamoil £-fenetil£-carbamato de £-butilo; F = (R)-2-££ (S)-ty-££ CR e S)-l~££ClS32S34S)-l-íciclo-hexilme til£-2-hidroxi-4—isopropil—6—Cpivaloiloxil—hexilt£-carbamoil£--2-imiâazol—4—iletil£-earbamoil £ —fenetil £ -carbamoiljl -1-pirro-lidinocarboxilato de b-butilo; G = (2S ou R3 3S» 5S3 6S) — 6-(Boc~D-Pro-Phe—His—NH) —7 — ciclo-hexil — 3-~isopropil—l-(fenetilamino1—2» 5-heptanodiolj H - C2R ou S33S35S36S}-6-CBoe-D-Pro-Phe-His-NH)-7-aiclo-hexil-3--isopropil-1-(fenetilamino 1-2» 5-heptanodiol e I - C2RS3 3S3 5S3 6S1-6-(Boc—D-Pro-Phe-Eis-NHl-7-oiclo-kexil-3-iso-propil-l-£ ( 2—piridilmetil lamino £-2» 5-heptanodiol,

Os compostos de formula geral I bem oomo os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem utilizar—se oomo medicamentos» por exemplo3 sob a forma de composições farma ceuticas. Estas composições farmacêuticas podem administrar-se por via entérica tal como a via oral» por exemplo sob a forma de comprimidos» comprimidos revestidos3 drageias» cápsulas de ge_ latina dura e mole3 soluções» emulsões ou suspensões; a via nasal» por exemplo sob a forma de nspraysn nasais; ou a via rectal3 por exemplo sol· a forma de supositórios, Contudo, também se podem administrar por via parenteral, por exemplo por via intramus_ cular ou endovenosa, sol· a forma de soluções infectáveis.

Para a preparação de oomprimidos, comprimidos revestidosy drageias e ;capsulas de gelatina dura misturam—se os compostos de fórmula geral I, l·em como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com excipientes inorgânicos ou orgânicos inertes, sob o ponto de vista farmacêutico, A lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais , etc., podem ser utilizados, por exemplo, como excipientes para comprimidos, drageias e capsulas de gelatina dura,.

Os excipientes apropriados para preparar cápsulas de ge— tina mole são, por exemplo, os Óleos vegetais, ceras, gorduras, poliôis semi-sólidos ou líquidos, etc,

Os excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose, etc,.

Os excipientes apropriados para soluções infectáveis são, por exemplo, a egua, os álcoois, os polióis, o glicerol, óleos vegetais, etc.

Os excipientes apropriados para supositorios·· são, por exemplo, os óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras polióis semi—liquidos ou liquidos, etc, -46- 4s composições farmacêuticas podem conter ainda agentes conservantes, agentes solubilizantes, substâncias capazes de au^ mentar a viscosidade, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes3 agentes edulcorantes, agentes corantes 3 agentes aromatizantes3 sais que permitem variar a pressão osmõ-tica3 tampões, agentes de revestimentos ou antioxidantes, Podem conter ainda outras substâncias importantes sob o ponto de vista terapêutico.

De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I3 bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico3 podem utilizar—se no controlo ou prevenção da pressão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca, A posolo_ gia pode variar entre limites muito afastados e depende3 eviden— temente3 das necessidades individuais para cada caso particular, Na generalidade, no caso de administração oral e suficiente, em princípio, uma dose diária compreendida entre cerca de 3 mg e cerca de 3 g, de preferencia uma quantidade compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de l g, por exemplo uma quantidade aproxi mada de 3Q0 mg por indivíduo, dividida de preferencia, em 1 a 3 doses unitárias, que podem ser do mesmo valor, embora se possa exceder o limite máximo citado antes quando for considerado necessário, Normalmente, as crianças, são tratadas com metade das doses administradas aos adultos«

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção mas nao a limitam. Todas as temperaturas são expressas em graus Cel_ sius. Utilizam—se as abreviaturas seguintes ou associações das mesmas, -47- V_, s

Boc Fmoo E-Eis-OH E-Phe-OE E-D-Pro-OE E-Phe-His-OH

(Phe-Eis-NE) (Fmoc) 2^s~OH Boa-Phe-Eis(Boe)-OH - tg-òutoxicarbonilo - 9-fluorenilmetoxicarbonilo = L—histiãina - L-fenilalanina = D—prolina - (S]—2—amino—3—fenilpropilf/-L—h.is_ tidina - L-fenilalanil-L-histiãinámidò ’ - J—im—di—Fmoc-L—histidina = Boe—L-fenilalaninil—N—im—Boc—L—histi— dina

Exemplo 1 Ã temperatura ambiente agita-se3 durante 2 dias3 uma mis_ tura de 290 mg {0,36 mmolel de C C2RS, 3S, 5S, OS 1-7-ciclo-hexil--2, 5—di-hidnoxi-3—isopropil-6—/f£ N—(3-fenil-L—alanil1-L-histi— dil fj-amino f7~hepti IJ -(2-piriâilmetil1-carbamato de benzilo, 86 mg (Q34Q mmole)3 de Boc-D-Pro-OE, 0f 092 ml (0,73 mmole1 de 4—etilmorfolina3 108 mg (Q38Q mmole1 de EQBT3 84 mg (0,44 mmolel de EDO e 10 ml de âimetilformamiâa* Verte-se depois a mistura reaeeional sobre 70 ml de uma solução 2N de hidrogenoearbonato de sódio arrefecida com gelo e extrai-se com 3 x 150 ml de acetato de etilo, Lavam-se os extractos orgânicos sucessivamente com 70 ml de uma solução de hidrogenoearbonato de soâio e 70 ml de uma solução saturada de cloreto de sodio, reúnem—se3 secam—se e evaporam-se. Uma eromatografia do resíduo resultante sobre 25 g de gel de síHQa utilizando como eluente uma mistura âe cloreto

de metileno, metanol e amoníaco a 14:1:0,1 ãâ, apos recristaliz-ação de uma mistura ' ã&cí.oxgto de metileno/éter/hexano, 280 mg de £ (2RS, 3S, 5S, 63) -6—(Boc—D-Pro—Phe—His—NH)—7-ciclo—hexil—2, 5-di—hidroxi--3-isopropil-heptil £-(.2-piriâilmetil)-carbamato de benzilo sob a forma de um solido branco, P. F,; 108°C, 0 £ (2RS, 3S, 5S, 6S)-7-ciclo-hexil-2, 5-di-hidroxi-3-isopro_ pil-6-£ £ N-(3-f enil—L-alanil)-L—histidil £—amino £ —heptil £ -(2--piriâilmetil)-carbamato de benzilo utilizado como composto ini— ciai preparou-se do seguinte modo:

Sob atmosfera de ãrgon aqueceram—se sob refluxo durante 24 horas, 100 mg (03 27 mmolesl de £ (IS 3 2S 3 4S 3 5RS). —l-(ciclo—he — xilmetil)-53 6-epoxi-2-hidroxi-4-isopropil-hexil ff-carbamato de t-butilo e 0,136 ml (1,3 5 mmoles) de 2-aminometilpiriãina em 5 ml de metanol. Evapora-se depois a mistura reaccional até a secura e cromatografa-se o resíduo sobre 20 g de gel de sílica utilizan do-se como eluente uma mistura de cloreto de metileno, metanol e amoníaco a 14:1:0,1, obtendo-se 100 mg de £ (1S,2S,4S,5RS}—1 — -(cialo-kexilmetill—2, 5-di—hidro-4-isopropil—6-(2-piridilmetil) — -hexil £-carbamato de t—hutilo sob a forma de um óleo, EU:477 (M+E+). temperatura ambiente agita-se durante 90 minutos uma mistura de 770. mg (1,49 mmoles) de £ (1S,2S,4S, 5RS)-1-(ciclo-he-xilmetil)—2, 5—di—hidro—4—isopropil—6—(2—piriâilmetil1—hexil£— —carbamato de t—butilo, 0,414 ml (2,9.7 mmoles) de trietilamina, 4,44 mg (1,784 mmoles) de N—Cbenziloxi-carboniloxil—succinimida e 20. ml de cloreto de metileno, Evapora—se depois a mistura -49- reaccional até a secura sobre pressão reduzida e dissolvesse o residuo em 250 ml de éter, Lava~se a solução etérea, sucessiva mente3 com 80 ml de uma solução 2 N de hidrogenocarbonato de sodio e uma solução de cloreto de sodio, seca—se e evapora—se sob pressão reduzida, deixa-se o... residuo resultante Cl, 2 g ) em repouso durante toda a noite em 3 ml de uma solução metanoli ca de acido elortârico 3N3 depois do que se evapora a mistura ate à secura sob pressão reduzida, Uma cromatografia do residuo sobre 100 g de gel de silica utilizando-se como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol/amoniaco (150;1Q;11 dâ 640 mg de (2RS3 3S, 5S, 6S)—6-amino—7—ciclo—kexil—3-isopropil—l-Jf C2—piri_ dilmetiD-amino J-2, 5-heptanoâiol sob a forma de um oleo, EM: 17 7 (M+H+). Ã temperatura ambiente agita—se durante toda a noite uma mistura de 350 mg (03 68 mmole ) de (2RS-3S, 5S, 6S)—6-amino-7-ci-c lo—hexil—3—isopropil—l—ff (2—piridilmetil)' -amino ff—23 5—heptano— diol3 450 mg (0.3 75 mmolel de CFmoc) ç>His—OE3 03 1 7 ml (1,37 mmoles) de 4-etilmorfolina3 203 mg (135 mmoles) de HOBT3 157 mg (03 82 mmo_ le) de EDO e 10 ml de dimetilformamiãa3 depois do que se verte sobre 70 ml de uma solução 2N de hidrogenocarbonato de sodio 3 arrefecida em gelo e extrai com 3 x 150. ml de acetato de etilo , Lavam-se os extratos orgânicos3 sucessivamente3 com 70 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sédio e 70 ml de uma solução sa^ turada de cloreto de sodio3 reúnem—se3 secam—se e evaporam-se . Ã temperatura ambiente agitam-se durante 235 horas 910 mg do residuo em 30 ml de cloreto de metileno e 1 ml de piperidina, Eva pora-se depois a mistura reaccional e tritura-se o residuo com hexano, Uma filtração do precipitado resultante dâ 620 mg de um -50- solido que se cromatografa sobre 50 g de gel de stlica utilizan do como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol/amo— niaco (14:1:0,1], Oeste modo obtêm-se 360 mg de £ (2RS, 3S, 5S, 6S}' —6-£ (S) ~tyramino—4-imidazolpropionamido £-7—oiclo—hexil—2, 5—ãi—hi droxi-3-isopropil-heptil £-(2-piridilmetill-aarhamato de benzilo sob a forma de uma espuma, EM: 649 CM+R) , Ã temperatura ambiente agitasse durante toda a noite uma mistura de 340 mg C03 52 mmolel de £ (2RS,3S,5§,6S)—6-£(Sl'Jb(^ami no-4-imiâazolpropionamido£—7—ciclo—hexil—2, 5-ãi-hidroxi—3—iso— propil-heptil£-(2-piriâilmetill—carbamato de benzilo, 225 mg (0,58 mmole) de Fmoc-Phe-OH, Q3132 ml (1*05 mmolel de 4-etilmor— folina, 155 mg (1315 mmoles) de HOBT, 121 mg C03 63 mmolel de EDC e 10 ml de dimetilformamida, Verte-se depois a mistura reaccio— nal sobre 70 ml de uma solução 2N de Uiârogenocarbonato de so — dio arrefecida em gelo e extrai-se com 3 x 150 ml de acetato de etilo. Lavam—se os extratos orgãnicos3 sucessivamente3 com 70 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sodio e 70 ml de uma solu ção saturada de cloreto de sodio3 reúnem-se* secam-se e evaporam— -se. Ã temperatura ambiente agitam— se, durante 2,5 horas, 640 mg do restduo em 30 ml de cloreto de metileno e 1 ml de piperidina Evapora—se, depois, a mistura reaccional e oromatografam—se 50Q mg do restduo sobre 50 mg de gel de stlica utilizando amo eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol/amoniaco (14:1:0,1l , A recristalização de 320. mg do produto bruto numa mistura de clo_ reto de metileno/eter/hèxano dâ 280 mg de £ (2RS,3S, 5S,6Sl~7-ci-clo-hexil-2, 5-di-hidroxi~3—isopropil-6—£ (R-(3—f enil-L-alanill -l--histidil£-amino£-heptil£-(2-piridilmetil]-carbamato de benzi^ lo, sob a forma de um sSlido branco» P»Ft 94°C,.

Exemplo 2 λ temperatura ambiente e ã pressão atmosférica hidroge— nam-se, durante 4 horas, IQQ mg (0,1 mmolel de £ C2RS,3S,5.S,6Sj--6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH J —7—ciclo—hexi1—2, 5—di—hidroxi—3—isopro— pil-hepti IJ -(2-piridilmetill-carbamato de benzilo em 15 ml de solução metanolica IN de amoniaco, na presença de 40 mg de paládio a 5% sobre aarvão. Concluída a absorção de hidrogénio3 sepa ra-se o catalisador por filtração, evapora-se o filtrado até ã secura sobre pressão reduzida e recristaliza-se o resíduo numa mistura de cloreto de metileno/êter. Obtem-se, deste modo, 00 mg de (2RS, 3S, 5S3 6S) -6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NR) —7-ciclo-hexil—3-isopro_ pil-l-£ í2-piridilmetil)-amino J^—2, 5-heptaneãiol sob a forma de um solido branco. P.F, 1Q3°C,

Exemplo 3

Preparam-se os compostos seguintes utilizando uma técnica similar d descrita no Exemplo 1 a partir do c (1S32S,4S3 5RS) --1-(ciclo-hexilmetil)—5, S—epoxi-2—hidroxi—4-isopropil-hexilJ—car_ hamato de t-butilo mediante reacção com uma amina, introdução do grupo prvtector do radical carbobenzoxi e cisão do grupo protec— tor Boc3' reacção com (Fmoc)^Ris-OR e cisão do gruvo protector Fmoc com piperiâina, reacção com Fmoc-Phe-OH e cisão âô'grupo protector Fmoc com piperidina e reacção com com Boc-D-Pro-OH. - Utilizando butilamina, obtém—se o £ L2RS,3 ff,5S,ffff)—8— -•CBoG-~D~Pro^Phe-~His-NE) -'7-ciclo~hexil~23 5^di-^iiâroxi— —3~isopropil~heptil ff-^butilcarbamato de benzilo sob a forma de um solido branco, P, P, 111°Ç (apos recris~· talização numa mistura de cloreto de metileno/êter/he xano), EM: 959 (Μ+Ε)*3 e utilizando fenetilamina3 obtêm-se o (2S ou R33S35S36S) (Boc-D—Pro—Phe—His—EE)-7 —ciclo—kexil-23 5-âi-hidro xi-3-isopropil-heptil J/—fenetilcarbamato de benzilo sob a forma de um solido branco, P.P, Q8°C, CapÓs recristalização numa mistura de cloreto de metileno/ *4 ·4* /eter/hexanol, EM; 1007 (M+El ,

Exemplo 4

Os dois- compostos epimêricos seguintes prepararam-se utilizando uma técnica similar a descrita no Exemplo 1: " a partir do C C2S ou R33S3 5S36S)-7-ciclo-hexil-23 5-âi--hidroxi-6—CRis-NR) -3-isopropil—h.eptilJ—fenetilaarba-mato de benzilo e de Boc-Phe-OE3 obtêm—se o £ (2S ou R,3 33j SS3 6Sl-6-£jHN- (tg~butoxicarbonill-3—fenil—L—ala_ nil jf—E—histidil—amino—7 —ciclo—hexil—23 5—di—kidro_ xiS—isopropil-heptilJJ-fenetil-carbamato de benzilo sob a forma de um solido branco, EM; 910 (M+E) +3 e - a partir do £ (2R ou S33S3 58,681-7-ciclo-bexil-2A 5--âi —hi d r o x i—6-( Hi s - E H) — 3 —i s o p r o p i l -h e p t i l ffj-f g n e t i l — -5

carbamato de benzilo e de Boc—Phe—OH, obtêm-se o ou S, 3Sj 5S, SS). -6-f3-®~ (t^-butoxicarbonil) -Z—fenil—L— —alanil ff-L-histidil fj~~amino J7—7 —ciclo-^hexil—2, S—di--hidroxi—S—isopropil—heptilfff-fenetilcarbamato de ben zilo sob a forma de um sólido branco, P. F. 80°C (eom decomposição3 apos recristalização em uma mistura de de cloreto de metileno/éter/metanol/hexano), EM; 910. (M+H)+.

Os compostos epiméricos £f (2S ou S ,3S ,5S,6S) -7 -ciclo-he^ xil-23 5-di-hiãroxi-6-(His-NH)-3-isopropil-heptil fj-f enetilcarba^ mato de benzilo e £ (2R ou S3 3S3SS,6S)-7-ciclo—hexiÍ-23 5-di-hi— droxi-6-(Bis—NH)—3—isopropil-heptilãf-fentilaarbamato de benzilo utilizados como compostos iniciais prepararam-se utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 13 fazendo reagir o £ (IS, 2S3 4S3 5RS)~l — (ciclo-hexilmetil)—53 6-epoxi-2-hidroxi-4-isopropil--hexi ij- carbamato de t-butilo com fenetilamina, introduzindo o grupo protector do radical carbobenzoxi e removendo o grupo pro-tector Boc com acido clortdrico no seio de metanol, fazendo reagir o composto obtido com (Fmoc)^Bis-OE e removendo o grupo pro — tector Fmoc com piperidina e subsequentemente separando os dois compostos epiméricos, ambos sob a forma de uma espuma branca , por cr ornato grafia em coluna. EM; 662 (M+H) ,

Exemplo 5

Prepararam-se os compostos seguintes utilizando uma técnica similar d descrita no Exemplo 2 mediante cisão hidrogenoli- tica do grupo protector do radical carbobenzçxi; - a partir do £2RS3 3S3 5S3 6S)-6-(Boc-D^Pro^Phe^Eis^NE)--7-ciclo-hexil-2 3 5-di-liidroxi-3^isõpropil-heptilJ/-bu tilcarbamato de benzilo obtêm-se o (2RS33S3SS36S)~6--(Boc-D-Pro-Phe—Eis^NE) -l—Cbutilaminol-7—ciclo^hexil--3-isopropil-235—keptanodiol sob a forma de um sólido branco, P.F, 11Q°C Capos recristalizagdo numa mistu— va de etoveto de met%teno/eter). EM; 825 (M+H) j - a partir de (28 ou R33S35S36S)—6-£(Boc-D—Pro~Phe—Eis— -NE)-7-ciclo-hexil-2 3 6-di^hidroxi—3-isopropil-heptilJ-fenetilcarbamato de benzilo3 obtêm-se o (2R ou S33S3 SS36S)-6-(Boc-D-Pro—Phe-Eis-NE)-7—ciclo-hexil-3-iso-propil—l-(fenetilamino)-235-heptanodiole -e o oampos_ to epimevico (2S ou R3 3S3 SS3 SS)-6-(Boc-D-Pro-Pke-Eis-—NE)—7—ciclo—hexil—3—isopropil-l—(fenetilamino)—23 5— —heptanodiol3 cada um deles sob a forma de uma espuma, EM (cada um); 873 (M+E) 3 que se separaram por cromato_ grafia em coluna; - a partir de £(28 ou R33S35S36S)~6-££-{N-(t-butoxicar bonil)-3-f enil-L-alanil J-L-histidil£-amino £ -7-ciclo-hexÍl-23 S-di-hidroxi~3-isopropil-heptil£-fenetil carbamato de benzilo3 obtêm-se o C m\-cr (si-i--sras, 2S34S3S8 ou R) -l-ciclo-hexil-2 3 5-di ·<-hidroxi--4-isopropil-6-Cfenetilamino)-kexil£-carbamoilJ-2--imidazol—4—iletil J —carbamoil£—fenetil £—carbamato de t-butilo sob a forma de uma espuma EM:- ,776 , -55 (M+e£3 e - a partir ãe £ Í2R ou S33S35S36S)-6-£ £ 'N^N-í.t-buto-xicarbonil} —3—f enil-L-alanil £ —L—histidil £~amino £ --7-ciclo-hexil-2 3 5-ãi-hidroxi-3-isopropil-heptil£-fe_ netilcarbamato de benzilo3 obtém—se o £ CS) Ό£-£ £ CS)~ ~Ί~££ C1S3 2S3 4S3 SR ou SJ-l-eiclo—hexil—23 5-di-hiãro-x i-4 —i so p r o p i 1 - 6 — (fe n e t i l a m % η o) —h e x i l £-c ar h amo. íl· £--2-imiâazol-4-iletil J-c arbamo nj -fenetil^f-carbama— to de t-butilo sob a forma de uma espuma.. · EMf 776 (M+H)+,

Exemplo 6

Em 53 5 ml de metanol dissolveram—se 490 mg de (Q3 565 mmo le) de CS)-N—£ (IS3 2S34S3 5S ou Rl-l-(ciclo-hexilmetil)-23 5—di—ki_ droxi-6-£ 4 — (2—hiãroxietil)—l-(piperazinil£~4—isopropil—hexil £-~ ~^r£ (R)~%~C33 3-dimetil-2—oxobutil].-hidrocinamamido £-3-t_-butoxi carbonilimiâazol-4-propionamida3 tratou~se eom 23 mg de carbonato de potássio e agitou-se ã temperatura ambiente durante 5 horas, Evapora—se depois a mistura reaccional e eromatografa-se o residuo sobre 35 g de gel de sílica utilizando como eluente uma misdura a 110:10:1 de cloreto de metileno/metanol/amoníaco obten do—se 347 mg de (Sl-N-£(1S32S34S35S ou R}—l—Cciclo—hexilmetil)--23 5-di-hidroxi-6-£ 4-(2-hidroxietil) -1-piperazinil£-4-isopro-pil—hexil J-StrC (R)-%~(53 3-dimetil-2-oxobutill-hidrocinamamido£-—imidazol—4—propionamida sob a forma de uma espuma branca, EM: 768 (M+H)+,

A (SJ-N-/^ (1S3 2S34S3 5S ou Rl-l-(ciclo-hexilmetill-23 5--di-hidroxi-6-/T4-C2-kiâroxietil). -1-piperazinil J-4-isopropil— -hexil j[-^trC (R),“£^r(33 3-âimetil-2-oxobutil)-hidvoainamamiâa fj-—3—t_-butoxicarbonilimidazol—4—propionamida utilizada como compos_ to inicial preparou-se do seguinte modo: Ã temperatura ambiente e ã pressão de 440· KPa3 bidrogena ram-se3 de acordo com o método descrito por J, Boger et al, em J, Med, Chem.3 28 3 C1985) 17793 na presença de roâio a 5% sobre óxido de alumÍnio3 31533 g (1328 mmoles) de éster metilico da t-—butoxicarbonil-L-fenilalanina, Obtiveram-se 315 33 g de 2-t^-bu-toxicarbonilamino-3-ciclo-hexilpropionato de metilo sob a forma de um Óleo que se utilizou directamente na fase seguinte, Ã temperatura de -75°C adicionaram-se3 gota a gota3 durante 90 minutos3 750 ml C75Q mmolesl de uma solução a 20% de hi_ dreto de diisobutil-alumtnio em bexano3 a 853õl g C30.0 mmoles) de 2-t—butoxicarbonilamino-3-ciclo-kexilpropionato âe metilo em 132 litros de tolueno,· Conclutda a adição3 agita-se a mistura reaccional ã temperatura de -75°C durante mais 10 minutos. Adicionam-se depois3 gota a gota3 cada um deles durante 25 minutos3 a uma temperatura compreendida entre —750 e 70°C9 inicialmente 70 ml de metanol e depois 840 ml de uma solução saturada de tar_ tarato de sódio e potássio, Extrai—se depois a solução reaceio_ nal leitosa3 aquecida lentamente até ã temperatura ambiente3 com eter e secam-se os estrados e evaporam-se3 obtendo—se 82 g de 2-t^-butoxiaarbonilaminO-3-ciclo-hexilpropilalâeÍdo sob a forma de um óleo que se utiliza na fase seguintex sem mais purificação .

Durante 235 horas adiciona-se3 gota a gota3 uma solução de 1793 7 g (13Q1 mmoles) de 4-bromo-3—isopropil—l-buteno £preva rado de acordo com o método descrito por R, G, Helquist ’ Tetrahedr.on Letters (1982] 2533j em 900 ml de éter a 24365 g de limalha de magnésio em 300. ml de éter sob atmosfera de ãrgon e a uma temperatura compreendida entre 3Q°C e a temperatura de reflu xo do dissolvente. Concluída a adição aquecesse a mistura reac — eional até ã temperatura de refluxo durante 335 horas. X mistura reaccional3 arrefecida até ã temperatura de -60°C3 adiciona-se gota a gota3 durante 75 minutos uma solução de 82 g de 2—t—buto— xicarbonilamino-3-ciclo-hexilpropilaldeÍdo em 900 ml de eter3 o que eleva a temperatura até valores compreendidos entre —60°C e -70°C. Concluída a dição3 retira-ee o banho de arrefecimento e agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente sob atmosfe ra de ãrgon durante 21 horas. Arrefece-se depois até ã temperatura de 5°C e adicionam-se cautelosamente3 com agitação3 225 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio3 enquanto a temperatura sobe até 20°C, Separam-se as duas fases e seca-se ·α fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se3 obtendo-se assim 12735 g de um Óleo amarelo, A separação cromatogrãfica deste óleo sobre 23 5 kg de gel de sílica utilizando como eluente clore_ to de metileno com 23 5% de éter ââ 333 9 g de foCS3 S) -^—t—bu t oxi_ carbonilamino—^r£ .(S)-2-isopropil-3-butenil fj-ciclo-hexilpropa-nol3 13,62 g de (PCS3jSs]-f -t-butoxicarbonilamino (R] -2—isopro^ pil-3-butenilf/-ciclo-hexilpropanol3 bem como 3535 g de uma mistura dos dois diastereÓmeros citados antes sob a forma de Óleos, EM: 354 (Μ+Ή}+, ií temperatura ambiente agita—se durante toda a noite 130 g -58

(2,83 mmoles) de HS,^S) f -t—butoxiearboni lamino—ff (S)—2—iso— propiZ-3—butenil^—cicZo—hexiZpropanoZ'em 15 ml de 2,2—dimetoxi propano e 30 mg de acido pp-toZueno-sulfónico, Verte-se depois a mistura reaccional sobre uma soZução 2N de hidrogenocarbona^ to de sodio e extrai-se eom 3 x 150 mZ de êter, Lavam-se os ex^ tractos etéreos eom ãgua3 reúnem—se, seeam—se e evaporam-se, ob_ teve-se 1,2 g de (4S, 5S)-4-(eielo—hexitmetiZl -5-Γ (S )—2—isopro_ piZ-3—buteniZff—3-oxazoZidino.carboxiZato de t_—butilo sob a forma de um oZeo, EM: 393 (M+BJ*,

Trata-se 1,2 g Caproximadamente 3 mmoZes) de (4S,5SI—4--(eicZo—hexilmetiZ)—5 -r (Sl-2—isopropiZ-3-buteniZff—3—oxazoZiãi noearboxiZato de t^-butilo: em. 50 mZ de aZoreto de metiZeno, su— eessivamente, com 1,2 g de hidrogenocarbonato de sodio e 1,27 g (6 mmoZes). de acido m-cZoroperbenzoico a 85%, Agita-se depois a mistura reaccionaZ ã temperatura ambiente durante toda a noite, verte-se sobre uma solução 2N de hidrogenocarbonato de sodio e extrai—se com 2 x 200 mZ de cZoreto de metiZeno, Lavam—se os extractos orgânicos eom uma soZução 2N de hidrogenocarbonato de sodio e com agua, reúnem—se, secam-se e evaporam— se« A cromato_ grafia de 1,2 g do restduo resultante sobre 90 g de gel de stlf ca utilizado como eluente numa mistura de tolueno e acetato de etilo a 98:2' dd 535 mg de (4S, 5S)— 4—CcicZo—hexiZmetiZ 1—5—ff (2S, 3R ou S}—3,4—epoxi—2—isopropiZbutiZff—2,2~dimetiZ-3-oxazoZidino_ carboxilato de t-butilo, que era o componente mais polar, e 465 mg do composto epimêrico, o (4S,5S)-4-(cicZo-hexiZmetiZ)—5-ff(2S,3S ou Rl-3, 4-epoxi-2-isopropiZbutiZ ff—2, 2-âimetil—3-oxazolidinocar-boxilato de t—butilo, que era o componente menos polar, ambos sob a forma de um oleo. EM (ambos): 409. (M+H) +, -55-

Utilizando uma técnica similar :â descrita no Exemplo 13 converteu-se o (4S3 5S)—43 (ciclo-hexilmetil)-S-ff (2S33R ou S)-334--epoxi-2-isopropilbutil f]-23 2-dimetil—3—oxazoliâino—carboxilato de t^-butilo na (S)-N-/f (IS3 2S3 4S3 5S ' ou R)-l-(òiòlo-exilmetill-23 5--di-hidroxi-6-/jl-(2-hidroxietil) -l-piperazinil ff -4-isopropil-he-xil ff-^C (R)-$C-(33 3-dimetil-2-oxobutil) -hiãrocinamamido y-3-tg--butoxicarbonilimidazol—4—propionamida mediante veacgão com R—hi_ ãroxietilpiperazina3 observando se a formação âe (4S3 5S) —4—(ciclo--hexilmetiD—S—ff(2S33R ou S).-3-hiâroxi-4-£4 — (2—}iiâroxietil).—l·— -piperaziniiy-2-isopropilhutiiy-23 2-dimetil-3—oxazolidinocarbo_ xilato de tg-butilo £ um oleo‘ EM? 539 (ΜφΗ) fj3 cisão do grupo protectór Boo oom acido clorídrico no seio do metanol oom abertu^ ra simultânea do núcleo oxazoliãínico e reacção com l—(t-butòxi-carbonil)-N-£(R)-Ht(33 3-ãimetil-2—oxobutil)-hidvo—ainamoíTy—L--histidina. A l-ítg-butoxicarboniD-N-f^ VR)'sKr^3)3-dimetil-2-oxobutil)--hidrocinamotl J~L -histiâina que se .utilizou como composto inicial preparou-se do seguinte modo;

Sob atmosfera de azoto e ã temperatura ambiente tratase uma suspensão de 33 0 g (12 mmoles) de acido (R) -^-(pivaloílmetil) --hidrocinâmico (ver pedido âe patente âe invenção europeia nQ 0 184 550) e 23 66 g (ll mmoles) de âieloridrato do éster metí_ lico da L—histiâina em 340 ml de ãimetilformamida com 3345 g (34 mmoles) de trietilamina e 43 58 g (12 mmoles) de HBTV, Agita-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 5 horas e eva pora-se depois sob vazio elevado,. Dissolve-se o resíduo em 500 ml -60

.s de acetato de etilo e lava-se3 sucessivamente3 eom 100 ml de ãgua3 3 x 100 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e 100 ml de solução saturada de eloreto de sodio, Seca-r se a fase orgânica sobre sulfato de sÓâio3 evaporasse sol· pressão reduzida e obtem-se um produto bruto amarelado que se croma— tografa sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e metanol 95:5 contendo 031% de amoníaco, Obtem-se3 deste moâo3 33 6 g de éster metálico da Ν-/Γ CR)-^(rC33 3--dimetil-2—Qxobutil)—hiânocinamoÍlJ7-L—histidina sob a forma de uma espuma incolor, EM: 399 (M+R)*, Ã temperatura ambiente agita-se durante 15 horas uma solução de 33 56 g (83 9 mmoles) de s-rcm-si- (3λ3—dimetil-2-oxobu— tiD-hidrocinamoílJJ-L-kistidina e 93 36 ml de uma solução l R de hidróxido de sodio em 50 ml de metanol3 depois do que se evapora sob pressão reduzida sob arrefecimento, Dissolve-se o resíduo em 70 ml de dioxano e 30 ml de ãgua3 adiciona-se3 gota a gota 3 â temperatura ambiente3 uma solução de 2395 g'.(13-t5 mmoles). de dicarbonato de di—t_-butilo em 100 ml de dioxano' e agita-se depois mistura â temperatura ambiente- durante 15 horas, Para o proces_ samento3 concentra-se a solução reaccional ate aproximadamente 1/3 do seu volume3 sob pressão reduziâa3 e dilui-se depois com 200 ml de acetato de etilo. Apos a adição de 50 ml de ãgua gela da3 ajusta-se o pH da mistura reaccional ate 235 e satura-se a fase aquosa eom cloreto de sódio sólido, Extrai-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo e secam-se as fases reunidas de aeetato de etilo sobre sulfato de sodio e evapora-se, Obtêm-se um produto bruto que se eromatografa sobre g.el de sílica . 3 utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e meta -61

nol a 95:5 que contém 031% de acido acético, obtendo-se 5,5 g de 1- (t-butoxicarbonil) -R-£ (R) ~^~(33 3-ãimetil—2-oxobutil1-hidroci-namoílJJ-L-histiâina sol· a forma de um pô incolor, EM: 486 (M+E)+.

Exemplo 7

Preparam-se os compostos seguintes utilizando uma técnica similar d descrita no Exemplo 6: - A partir da CS)-N-£ UB, 2S,4S3 5E ou S)-6-Cdibenzilami-no}—l— (.ciclo— hexilmetil 1—23 5-di~hidroxi-4-isopropiÍ-hexil£-y~/ *£ (Rl-\-(33 3-dimetil-2-oxobutil l—hiârocinamamião £-3-tp-butilcar-bonilimidazol-4-propionamida, obtêm-se a (Sl-N-£ CIS32S34S35R ou S) -6-ãibenzilamino) -1-Cciclo—hexilme til) —23 5-di-hidroxi-4-isopro_ pil-hexilJJ-Mr£ (R)~^t-(33 3-âimetil-2-oxobutil)-kidrocinamamido J--imidazol-4—propionamida sob a forma de uma espuma. EM:835 (M+E)+; — a partir da (S}-N—J£(IS3 2S34S, 5R ou Sl-6—£4-(henzil-amino)-piperidino)—1-Cciclo-hexilmetil1-2 35-di—hidroxi-4-isopro-pil-hexil J-X-fCR)-*- (3,3-dimetil-2-oxobutill—hidrocinamamiâgy--3-t_-butoxicarbonilimidazol—4-propionamida3 obtém-se a (S1—N~£(1S3 2S34S35R ou Sl-6 4—(benzilamino1 —piperiãino £—l — Coiclo—hexil— metil)~23 5-di-hidroxi-4—isopropil-hexilf7-Wx£ (R)-§tr(33 3—dimetil--2-oxobutill-hiãrocinamamiâoff-imidazol-4-propionamida sob a forma de um solido branco* P, F, 81°C (com decomposição após recrisp talização em uma mistura de cloreto de metileno/eter/hexano. EM: 828 CM+E) +> e - a partir da (S)-E—£ (ISs2S94S,5R ou S)-6-azido-l-ciclo--hexilmetil)-2 3 S-âi-hidroxi-4-isopropil-hexil JJ(R)-^ir(Z3 Z-—ãimetil—2—oxobutil)—kidrocinamamido^?-Z—t-butoxicarbonilimida— zol-4-propionamida3 obtêm-se a (Si-R-f (IS, 2SA4S3 5R ou S)-6-azi âo-l-(ciclo-hexilmetil)—2 3 5-di-hidroxi-4—isopropil-hexilJJ-^(r ' ~C (R)~^(r(S3 Z-dimetil—2-oxobutil)-TiidrocinamamidofJ-imidazol-4— -propionamida sob a forma de uma espuma branca, EM: 680 CM+E)

As propionamidas utilizadas como compostos iniciais preparam-se como se segue3 utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 6: (S)—N—A (1-S3 2S3 4S35R ou S)-6-Cdibenzilamino)-l-(ciclo-hexilmetil)— —23 5—di—hidroxi—4—is.opropil—hexilfJ—§tr£(Ri-tyrCZ3 Z—âimetil—2—οχο— butil)-hidrocinamamido J-S- t—butilcarbonilimidazol—4—propionami— da

Fazendo reagir o (_4St 5S) -4-Cciclo-hexilmetil 1-S-jC (2S* SR ou S)-Z3 4—epoxi—2-isopropilbutilfJ—23 2-dimetil—Z—oxazolidino-oarboxilato de tp~butilo com NyR—dibenzilamina obteve—se 0 (4S35S) — ~4-oiclo-hexilmetil) -S—£ (2SaSR ou. Sl-4—Cdibenzilaminol—Z-Tiidro-xi-2-isopropilbutil J-2, 2-dimetil-Z-oxazoliâinoca^boxilato de -t— tr* -butilo sob a forma de um Ôleot EM: 606 (M+E) +, a partir do qualΛ por cisão do grupo protector Boc com abertura simultânea do núcleo oxazolidtnico com ácido clortdrico no seio de metanol e veaa_ ção subsequente com l-Ct-butoxicarbonil)-R-/^ CRJ-^rCSjZ-dimetil-~~2—oxobutil) -hiâroainamoÍlJJ-I,—histidinaa se preparou a propiona -63

mida citada antes que se utilizou na fase seguinte3 sem mais -purificação . (S)-R-/úf (1S32S34S3 5R ou S)-6'-fj 4-(benzilamino1-piperiâino)—1—Cci clo-hexilmetil)-2 3 5-di-hidroxi-4-isopropil-hexil R)-Mr (3 3 3- -dimetil—2-oxobutil)—hidrocinamamido fJ—Z—t—butoxicarbonilimida-—ol-4—propionamida «·*

Fazendo reagir o (4S35S)-4—(eiclo-hexilmetill-5-£ (2S3 3R ou S)-33 4-epoxi-2-isopropilbutilJJ-23 2-dimetil—3-oxazolidino— carboxilato de t-Òutilo com 4-benzilaminopiperidina3 obteve-se o (4S35S)-5-r (2S3 3R ou S)-4-/f {benzilamino) -piperidino fj-3—hidroxi— -2-isopropilbutil j'-4-(ciclo—hexilmetil)—23 2-âimetil—Z—oxazolidf noaarboxilato de t_-butilo sob a forma de um oleo3 EM; 599 (M+E} 3 a partir do qual3 mediante cisão do grupo protector Boc com aber^ tuva simultânea do núcleo oxazolidínico com acido clorídrico no seio de metanol e fazendo reagir depois com 1-ft-butoxicarbonil)— -N-£ (R )-^(3j 3-dimetil-2-oxobutiD-iiidrocinamo.il· J-L-histidina3 se preparou a propionamida citada antes que se utilizou na fase seguinte3 sem mais purificação, (Sl-N-jT (1S3 2S3 4S3 SR ou S)-6-azido-l-(ciclo~hexilmetill-23 5-di-—hidroxi—4-isopropil—hexilJJ-^lr/f CR) ~^j~(Z3 3-dimetil-2—oxobutil) -—hidrocinamamiâo ãJ-Z-t—butoxiearboni-limidazol—ú—propionamiãa

Fazendo reagir o (4St5S)-4—(ciclo-hexilmetil)-5 -C (2S33R ou S)—3j4-epoxi-2-isopropilbutil ff-23 2-dimetil-3-oxazolidinocar-boxilato de t_-butilo com azida de amônio3 obteve-se o (4S3 5S)-5--£ C2S33R ou S}.-4-azido~3-hiâroxi—2-isopropilbutiD-4-(ciclo-he- -64 xilmetil)-2, 2-dimetil-3-oxazotidinocarboxitato de t-butito sol· a «*** forma de uma espuma branca, EM: 453 (M+E) , a partir da qual3 por cisão do grupo protector Boa com abertura simultânea do núcleo oxazolidínico com acido clorídrico no seio de metanol e reacção subsequente com l-^-butóxicarboniD-N- £ (33 3—dimetil-2-oxo butil)-hiãrocinamoíl fí—L-histiâina, se preparou a propionamida citada antes que se utilizou directamente na fse seguinte,

Exemplo 8

Sol· atmosfera de ârgon, aqueceu-se sol· refluxo durante 8 horas uma mistura de 410 g Cl mmole) de £ (IS, 2S,4S, 5RS)-l-(ciclo--hexilmetil)-53 6-epoxi-2-hidroxi-4-isopropil-hexil-carbamato de t_-butilo3 0, 38 ml (2,5 mmoles). de malonato de âietito, 3,02 ml (3,5 mmoles) de uma solução etanolica 1,16 N de etilatio de sódio e 4 ml de etanol, Extrai~se depois a mistura reaccional com 3 x x 150 ml de acetato de etilo e lavam—se os extractos orgânicos com 2 x 70 ml de agua, reunem-se, seca-se sobre sulfato de magné sio e evapora-se, Cromatografam—se os 460 mg ão óleo residual sobre 30. g de gel de sútica, utilizando, como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etilo (95:5), obtendo-se 16Q mg de um óleo. Utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 6 , trata-se este óleo com uma solução metanólica de acido clorídrico para remover o grupo protector Boc- com abertura simultânea do núcleo oxazolidinico e faz-se reagir, depois, com Bóc-Phe-His (Boc)-OH (ver patente de invenção norte—americana nÇ 4 599 198), Mediante cisão do grupo protector Boc do núcleo imidazôlico com carbonato de potássio em metanol3 obtiveram—se 62 mg (rendimento -65-

ãe S7t) de £ (S)-Oi-£ £ (S)-l-££ (IS, 2S, 4S1 —1—(ciclo-hexilmetil) --2-hidroxi—5—metil-4-£ (2RS, 4RSl-tetra-hiâro—4—(metoxiearbonill— -5-oxo-2-furil£-Tiexil£-carbamoll£-2-imidazol-4-iletil £-carba mol U —fene til £ -carbamato de t-butilo sob a forma de um solido braneo. P.F» 95°C (apos reeristalização numa mistura de cloreto de metileno/éter/hexanol, EM: 754 (M+H) +,

Exemplo 9

Em 8 ml de acetonitrilo dissolvem—se 174 mg (0,5 mmolel de (2S, 3S, 5S)-2-amino—l—ciclo—hexil-5-isopropil-7-fenoxi~3-hepta nol, trata—se a solução com 0,102 ml (0,5 mmole) de base Hunig ,

S20 mg (0,5 mmolel de BOP e 204 mg (0,5 mmolel de Boc-Rhe-Ris-OE e agita—se a mistura reaccional d temperatura ambiente durante 3,5 horas, Trata-se depois a mistura reaeaional eom aoetato de

etilo e lava-se a fase orgânica uma vez com ãeião clorídrico IN e outra vez com uma solução 2N de carbonato de sodio, seca-se so bre sulfato de sodio e evapora-se sob pressão reduzida, Uma cro_ matografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluen— te uma mistura- de cloreto de metileno e metanol (15:1) dã 226 mg (rendimento de 60%) ãe £ (S)-^-££l-£ £ (lS,2S,4S)-l-(ciclo-he- xilmetil)-2-hiãroxi-4~isopropil-6-fenoxi-hexil£-carbamoÍl £-8— -imidazol—4-iletil£-carbamotl£-fenetil_7-aarbamato de t-butilo, /* sob a forma de uma resina, EM: 732 (Μ+Ξ) , 0 (2S, 3S,5Sl—2—amino-l-ciclo-hexil-5-isopropil-7-fenoxi--3-heptanol utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo: -66-.

Em 50 ml de 232-dimetoxipropano dissolvem-se 830 g (223 6 mmolesJ de fiLS3^S)-^-t-butoxicarbonilamino-Qi-/* (S)-2-iso-propil-3-butenil 03'-oiclo-hexilpropanoli trata-se oom 0}8 g’de hidrato do aeido pg-toluenos sul fónico e agita—se d temperatura am biente durante uma noite„ Após o processamento usual3 obtêm-se 53 34 g (133 56 mmoles) do produto bruto3 que se dissolve em 200 ml de hexano e trata-se3 gota a gota3 rapidamente3 com 03S ml do com plexo borano-sulfureto de dimetilo (5 mmoles calculados em hidre_ to de boro) mediante arrefecimento com gelo e aquecimento subsequente sob refluxo durante 1 hora. Depois3 deixa-se arrefecer a mistura reaccional ate d temperatura ambiente3 juntam-se3 suces— sivamente3 30 ml de etanol e l367 ml de uma solução 3N de hidróxido de sódio e3 finalmente3 adiciona-se3 gota a gota3 com arrefecimento com gelo 1367 ml de perôxidç de hidrogénio a 30%, Con cluida a aãição3 aquece-se a mistura reaccional sob refluxo durante 1 hora. Verte-se depois a solução sobre 200 ml de agua 3 extrai—se com acetato de etilo3 secam—se os extractos sobre sulfato de sódio e evaporam-se atê d secura sob pressão reduzida , Uma cromatografia rãpida do resíduo sobre gel de sílica utilizar^ do como eluente uma mistura de éter e eter de petróleo (1:1) dã 4 g (rendimento de 71%) de 4-Cciclo-hexilmetil)-5-(4-hiãroxi-2-—isopropilbutil) —23 2-dimetil—3—oxazolidinocarboxilato de t^butif·: lo3 sob a forma de um sólido amarelo pãlido, EM: 396 (M—CH^)+,

Trata-se uma solução de 130 g (2343 mmolesΣ de 4-(ciclo— -hexilmetil)~5—(4-hidroxi-2-isopropilbutil)-232-ãimetil-3-oχαζοί idinocarboxilato de t-butilo em 70 ml de tetra-hidrofurano3 su-cessivamente3 com 03 637 g (23 56 mmoles). de trifenilfosfina e 228 mg (2343 mmoles) de fenol. Adiciona-se3 depois3 gota a gota3 -67*i durante 5 minutos, 0,418 g (2342 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo em 10 ml de tetra-hiãrofurano t Agita— se3 depois3 a mis tura reaccional ã temperatura ambiente durante 20 noras, evapo-ra-se3 subsequentemente3 sob pressão reduzida e trátà-se3 final_ mente3 aom uma mistura de êter etilieo3 e êtev de petróleo, Se_ para-se depois o sólido resultante por filtração e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Uma aromatografia rãpida do re-szduo sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de eter e éter de petroleo (2:3) dã 459 mg (rendimento de 39%) de (4S35S)-4-(ciclo—hexilmetil)—5-£*(S)-2-isopropil-4-fenoxibutil)-2,2-dÍmetilbutil-3-oxazolidinocarboxilato de t—butilo sob a forma de uma resina amarelo pálido, EM: 486 (M-CB'^) +.

Em 13 5 ml de cloreto de metileno3 dissolvem—se 450 mg (03 9 mmole ) de (4S, 5S)-4-(ciclo-hexilmetii)-5-/£(S)-2-isopro-pil-4-fenoxibutil)-232-dimetilbutil—3-oxazoliâinocarboxilato de t-butilo e trata-se com 1,5 ml de acido trifluoroacético e 0,15 ml de agua. Agita-se depois a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 43 5 horas e verte-se depois sobre uma solução 2N-de hiârogenocarbonato de sódio, Extrai—se a solução aquosa com acetato de etilo e secam—se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio e evaporam—se sob pressão reduzida, Uma eromatografia do resíduo resultante sobre gel de sílica, utilizando como eluen_ te uma mistura de cloreto de metileno e metanol (10:11 dã 182 mg (rendimento de 58%) de (2S, 3S, 5Sl-2-amino—l-ciclo—hexil-5-isopro pil-7-fenoxi-3-heptanol sob a forma de uma resina, EM: 348 (M+H)+, -68-

Exemplo 10

Preparavam—se os compostos seguintes utilizando uma têc nioa similar ã descrita no Exemplo 9; - A partir ãe 100 mg (0,37 mmole ) de (3S35S36S.)-6.-ami-no-7-ciclo-hexil-5-hidroxi-3-isopropil-l-heptanol mediante reaa^ ção com 160 mg (034 mmole-) de Boa-Phe-His-OH3 obtêm-se 56 mg (rendimento de 27%) de ^ (S)-\—i £ (S)—l-££ (1S3 2S34S)-l-Cciclo--hexilmetil) -23 6-di-hidvoxi-4—isopropil—hexil £-earbamotl £—2—imi âazol-4-iletil £-carbamoÍl J-f enetil £-carbamato de t£butilo sob a forma de um solido amorfoEM: 656 (M+H) 3 e - a partir de 109 mg (Q34 mmole) de propionato de (3S3 5S36S)-6-amino-7-ciclo-hexil-5-hidroxi-3-isopropil-heptilo mediante reacção com 200 mg 03 5 mmole) de Boc—Phe-Eis—0H3 obtêm-se 94 mg (rendimento de 33%). de £ (S )-^i-£ L (S)-l-££ (1S32S34S)-1--(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-4-isopropil-6-(propioniloxil-he-xil £—carbamoÍl £ —2-imiãazol-4—iletil J~ carbamotl £-feneti^-car_ bamato de t-butilo sob a forma de uma resina, EM: 712 (M+E) + j e - a partir de 90 mg CQ3 248 mmole) de (2S33S35S)-2-amino--7-Cbenziloxi)-l—ciclo—hexil-5-isopropil—3—heptanol mediante reacção com 102 mg (03 248 mmole) de Boe—Phe-His-OH3 obtêm-se 50 mg (rendimento de 27%) de £ (S)-V-££ (RS)-!-££ (1S32S34S)~ -6-(benziloxi)-l-(eiclo-'hexilmetill-2-hidroxi-4-isQpropil-hexi'l£-—carbamotl J-2—Cmiâazol-4—iletil fj-carbamotl £—fenetil £-carbama_ to de t_-butilo sob a forma de uma resina« EM: 746 (M+R)+, aminas utilizadas aomo aompostos iniciais preparam-se do seguinte modo: (3S*5S*6S)-6—amino-7-ciclo-hexil—5—hidroxi-3-isopropil—l-hepta— nol

Em ãcido clorídrico 1,85 N em dioxano* dissolve-se 1*1 g (2*67 mmoles) de 4-(ciclo-hexilmetil)—5-(4—hidroxi-2-isopropil-butil)-2* 2—dimetil—3-oxazolidinocarboxilato de tp-butilo e agita--se a temperatura ambiente durante 2 horas. Verte-se* depois * a mistura reaccional sobre uma solução 2N de hidrogenocarbonato de potássio e extrai—se com acetato de etilo, Apôs secagem e evaporação dos extractos orgânicos* cromatografa-se o produto im puro resultante sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e metanol (4:1), Obtem-se 268mg (rendimento de 37%) de (3S* 5S*6S)-6-amino-7-ciclo-hexil-5-hidro_· xi-3—isopropil-l-heptanol sob a forma de uma resina, EM: 272 (M+H)+. propionato de ( 3S* SS, 6S}) -β—gminp—?-cic lo ~b:exii—5—hiãrQxi'—3—iso — propil-heptilo

Trata-se 1*0 g (2*43 mmoles) de 4-'(ciclo-hexilmetil 1—5— -(4-hidroxi-2-isopropilbutil)-2,2-dimetil—3-oxazolidinocarboxila to de t-butilo em 50 ml de cloreto de metileno com 0*38 ml (2*7 m moles) de trietilamina e 0,24 ml (2,7 mmoles) de cloreto de pro-pionilo e agita-se a temperatura ambiente durante 12 horas, Apos o processamento habitual, purifica-se o produto por cromatografia

-7Q

rápida sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter etílico e éter de petróleo (1:5), Obtêm-se 1*0 g (ren ãimento de 88%) de (4S35S)-4—(ciclo-hexilmetil)-5-^(S)-2-isopro^ pil-4-(propioniloxi)—butil £-2, 2-dimetil—3—oxazolidinocarboxila— to de i-hutilo sob a forma âe um óleo, EM: 452 (M+Hl , A partir de 950 mg (2*05 mrnoles) de (4S* 5S)-4-(ciclo-he-xilmetil)-5— £ (S)-2-isopropil-4-(propioniloxil-butil£0-2* 2-dime_ til-3-oxazoliãinocarboxilato de t_—butilo obtêm-se* removendo o grupo protector Boc com acido trifluoroacêtico de um modo similar ao descrito no Exemplo 9* 392 mg (rendimento de 59.%} de pro— pionato de (3S*SS* 6S)—6—amino-7—ciclo—hexil—5—hidroxi—3—isopro— pil-heptilo sob a forma de uma resina, EM: 528 (M+E) , (2S*3S3 5S)-2-amino-7-(benziloxi)-l-ciclo-hexil-5-isopropil-3-hep— tanol à temperatura ambiente* agita—se durante 24 horas uma mis^ tura de 50Q mg (1*2 mrnoles1 de 4—(ciclo-hexilmetil)-5—hiãroxi-2--isopropilbutil)-2* 2-dimetil-3~oxazolidinoearboxilato de- t—buti— lo em 3 ml de tolueno3 191 mg CQ35 mmolel de ioãeto de tetrabu— tilamõnio3 53 9 g (150 mrnoles) de hidróxido de soâio em 8*8 ml de agua e 1*16 ml (9*8 mrnoles) de brometo de benzilo, Adiciona—se depois agua* extrai-se. a mistura com éter etílico* secam—se os extractos etéreos sobre sulfato de soâio e evaporam—se até a. secura sob pressão reduzida, A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a1:8 de éter etílico e éter de petróleo dâ 457 mg (rendimento de 78*5%) de (4S*5S)

-5-£ (S}-2-Cbenziloxi)-2-isòpropilhutil^-4-(.ciclo-kexilmetil}- -23 2—dimetil—3—oxazolidinocarboxilato de t—butilo sob a forma *· */* de uma resina amarelo, pálido, EM: 486 ÍM-CR^} , A partir âe 450. mg (039 mmole} âe 4S3 53)-5-/^ CSl-2-Chen^ ziloxi}-2-isopropilbutil<iJ-4-(ciclo—hexilmetil)}-23 2-dimetil—3— —oxazolidinocarboxilato de t—butilo3 mediante remoção do grupo proteotor Boa oom ãeido trifluoroacêtieo de um modo similar ao ãesarito no Exemplo 93 obtiveram-se 1-O.Q mg (rendimento de 29%l de (2S3 5S} -2-amino-7-(benziloxi}-l-ciclo-hexil-5-isopropil-3-hepm * */* tanol sob a forma de uma resina, EM; 264 (M-eiclo-hexilmetilo1 ,

Exemplo 11

Utilizando uma tèenioa similar ã descrita no Exemplo 93 tratam—se 635 mg Cl3 78 mmolesl de C C.4S 35S}—4-(eiclo—hexilmetil} — -5-CS)-2—isopropil-4—Cpivaloiloxil-butiiy—23 2—dimetil—3-oxazdli^ ãinoearboxilato de- t—butilo oom uma mistura de acido trifluoro— aeêtieo/ãgua/eloreto de metileno para remover o grupo proteqtor Boa com abertura simultânea do núcleo oxazolidtnico e faz—se rea gir depois os 347 mg (rendimento de 76%} resultante âe pivaloato de (3S3 5S3 6S}—6-amino—7-ciclo~hexil-5-hidroxi—3—isopropil—hepti-lo3 utilizados sem mais purificação com Boc—Fhe-Ris-OR3 obtendo-se 280 mg (rendimento de 37%} de £ CS}-%-£ jC (RS} -l-/f £ (1S3 2S34S}-1-(ciclo-hexilmetil}-2-hidroxi-4-isopropil-6-Cpivaloilo-xi}—hexil fj-carbamoil J -2—imidazol-4—iletilJ-carbamoÍlJ—fene- t tiljc arhamato de t—butilo sob a forma de um solido amorfo, EM; 740 (M+H)+. -72- /

Utilizando uma técnica similar ã descrita antes, a partir de 270 mg (0,53 mrnole) de aarbamato de (S)—4—£(4S,5S)-3-(t--butoxicarbonil) —4—(ciclo—hexilmetil) —2, 2-dimetil-5-oxazolidi— nil £-£ 3-isopropilbutil £-butilo, obtiveram-se 80 mg (renãimen to de 25%) de carbamato de £ (3S, 5S, 6S}-6—£ £ (N-£ N-(t-butoxi-aarbonit)-3-fenit—L—alanit£-DL-histiâil£-amino£—7 —ciclo-hex·il--5-hidroxi—3—isopropil—heptil£—butÍlo sob a forma de uma resina, EM: 755 (M+H) +. 0 £ (4S, 5S)—4 — (cielo-hexilmetil)-5—(Sl—2-isopropil-4~(pi_ valoíloxi)-butil J7-2, 2-dimetil-3-oxazolidinooarboxilato de -t-bu-tilo utilizado como composto inicial preparou—se do seguinte modo :

Trataram—se 630 mg (1,53 mmoles) de 4—(ciclo—hexilmetilJ— -5-(4-hidroxi-2—isopropilbutil)-2—dimetil—3—oxazolidinocarboxi-lato de t—butilo em 20 ml de cloreto de metileno com 0,234 ml (1,7 mmoles) de trietilamina e 0,206 ml (1,7 mmoles) de cloreto de pivalotlo e agitou—se depois d temperatura ambiente durante 12 horas, Apos o processamento usual, purificou-se o produto bruto obtido, por cromatografia rápida sobre gel de silica, utilizando como eluente uma mistura de èter etilico e êter de petro_ leo (1:5), Obtiveram-se 635 mg Crendimento de 83%) de £ (4S,5S)--4- ( cielo-hexilmetil)-5-(81-2-isopropil-4—(pivalotloxi)-butil£--2,2-dimetil~3—oxazolidino-carboxilato de tp-butilo sob a forma de uma resina, EM; 480 (M~.C~B.^) +. r-73

0 carbamato ãe (S)-4-£(4S3 5S)-3-Ct-butoxicarbonilI-4--(ciclo-hexilmetil1-2 3 2-dimetil-5-oxazoliãinil J-£ 3-isopropil-butil fj-butilo utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

Trataram—se 411 mg (130 mmole) de 4—Cciclo-hexilmetil) — -5— (4-hiãroxi—2—isopropi Ibutil) —23 2—dimetil—3—oxazo lidinocarbo— xilato de t^-butilo em 5 ml de eter etilico com uma quantidade catalítica de trietilamina (aproxima dam ente Q31 mmole1 e 0Λ22 ml (23 0 mmoles) de isocianato de butilo em 5 ml de tetra—kiãro fura— no e aqueceram-se depois sob vefluxo durante 72 korasK Evaporou--se depois a solução reaccional sob pressão reduzida e purificou— -se o resíduo resultante por cromatografia rápida sobre gel de sílica3 utilizando como eluente uma mistura a 1:1 ãe eter etílico e eter de petroleo, Obtiveram-se 275 mg (rendimento de 54%) de carbamato de CS)—4 (4S3 5S)-3—Ct^-butoxicarbQnill-4-(ciclo-Tie_ xilmetil)-23 2-dimetil—5-oxazolidinil £—£3—isopropilbutil JJ-buti_ lo sob a forma de uma resina« EM: 48:5 CM-CH^l*,

Exemplo 12

Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 103 vemove-se o grupo proteetor Boc de 180 mg CQ3240 mmole) de £ (S)-~^ir[{l-[[(lS3 2S 3.4S)-1-(ciclo-hexilmetil }-2-kidroxi-4—isopropil—6— -fenoxi-hexil£—carbamoíl£-2-imidazol-4-iletil £-carbamoil£—fe^ netil J —carbamato de Ir-butilo com ácido clorídrico 138 N em dio— xano. Dissolve-se a amina livre resultante em 5 ml de acetoni-trilo e trata-se3 sucessivamente3 com 41 1KI (03 2 mmole) de base de Runig3 88 mg (032 mmole) de BOP e 43 mg (032 mmole) de Boa-D--Pro-OH e agita—se depois à temperatura ambiente durante 20 horas. Após o processamento kahitual3 cromatografa-se o produto bruto resultante sobre ge~l de s-tlica utilizando como eluente uma mistura a -lOU de cloreto de metileno/metanol, Ohtem-se 107 mg (rendimento de 64%) de (R)-£ £ (S)-l-[’['l-{[lS3 2S.4S)-l-(ciclo-he xilmetil)-2-hidroxi-4—isopropil-6-fenoxi—hexilm£-carbamoÍl£—2— -imidazol-4-ileti l £—carbamo'i l £—f ene ti l£Ll-cárbamoil-pirrolidinocarboxi lato de t-butilo sob a forma de um solido amorfo, EM: 829 (M+H)+.

Utilizando uma técnica similar a descrita antes3 a partir de 240 mg C03324 mmole) de £[S)-%r££ (.RS)—1~££ C1S32S34S)~ -1-(ciclo—hexilmetil)—2—hiâroxi—4-isopropil—6-(pivaloiloxi}—he— xil_7-earbamoilJ-2-imidazol-4-iletil£-carbamoÍl J -fenetil ff—car bamato de t-butilo3 obtem-se 124 mg (rendimento de 50%} de (R}-2-~£ £ (S)-ty.-£ £ (R e S)-l-£ £ (1S3 2Si4S)—l-Caialo—hexilmetill-2— - hi dr o x i-4-i s o p r op i l —6—(p i v a l o i l o x i ) —h ex i l £J—c a r b a m o i l £/- 2 —im i da^ zol-4-iletil J —carbamotl£—fenetil £}—earbamoilJ—1—pirrolidino— carboxilato de t-butilo sob a forma de um sólido amorfo, EM: 740 (M+R)+,

Exemplo 13

Os compostos seguintes prepararam-se utilizando uma técnica similar a descrita no Exemplo 6 mediante remoção do grupo protector Boc do núcleo imiãazólico com carbonato lâe potássio em metanol: -75

A partir da CSI-N-/. ClS)2S34S3Ej-6-(butilQarbamoil)--l-Ceialo—hexilmetil)-2-hidroxi-4-isopropil-5-hexenifJ--%-/T CR)~^rC33 3-dimetil—2-oxobutill-hidroeinamamido^-—3—t_—butoxiearbonilimidazol—4—propionamida3 obteve—se a (S)—N—C (lS32S34S3E)—6-CbutileavbamoÍll-l—Ceielo—he xilmetil)-2-hiãroxi-4—isopropil—5—hexenilJf~fi£rj£ (Rl -(333-dimetil-2-oxobutil)-hiãroeinamamidoJf-imidazol— -4-propionamida sob a forma de um solido amorfo amarelado, EM: 720 (M+H}+; a partir da CS)-N-/f ClS32S34S,E)-l-Ceiolo—hexilmetil)-2--hidroxi-4-isopropil—6-ff C2-piridilmétil 1 -earbamotlfj--5-hexenil CR) -V- (3 3 3—dimetil—2-oxobutil}-hidro— cinamamido J —S-t^-butoxicarbonil^y-imidazol^-propiona— mida3 obtve-se a (Sl-R-£ C.1S32Sy4S^El-l-Ceielo-hexil-metil)-2-hidroxi-4-isopropil-6-tC C2-piridilmetill-oar_ bamoi U —5-hexenil J-K- £ (si (3 3 3—dimetil—2-oxobu- tiD-hidrooinamamido ff-imidazol-4-propionamiãa sob a forma de um solido amorfo braneo EM: 755 (M+Hl ; a partir da CS)-R-£" ClS3 2S^48) -1-Ceialo—hexilmetil)—2--hiâroxi-4-isopropil-6—metil-5-heptenil J7-ty-£ (si-W-C33 3—dimetil—2—oxobutil)-hiãroeinamamido ^—3—t—butoxi — earbonilimidazol—4-propionamida, obteve-se a (S) -N—(1S3 2S3 4S)-l — Ceielo—hexilmetil)-2-hidroxi-4—isopropil-6-me^ til-5-heptenilf/-^C—ff> (R)-%-(33 3-dimetil-2-oxobutil 1 -hi^ âroeinamamidofj-imidazol-4-propionamiãa sob a forma de um solido amorfo, EM: 649 CM+H); - a partir da CS}-N-£ ClS3,2S34SAE)-l-lciclo-hexilmetil)--2—hidroxi—4—isopropil-6-(2—piridilJ -5—hexenil ffj-C£--£ (R)-tyr(33 3-dimetil-2-oxobutil)-hidroeinamamido £-3-—t_—hutoxioarboniHmidasol-4—propionamida3 -obteve-se. a (S) ~N—£~~CIS3 2S3 4S3 E) -l—Ceiclo-hexilmetil} -2-hidroxi-4--isopropil-6-(2-piridil1^5-hexenil£~Wr£ ÍRl^r^a 3-di-metil-2-oxobutil£~hiãrocinamamido £ -imidazol-4-propio^ namiãa sob a forma de um solido amorfo branco, EM,698 (M+B)+3 e - a partir da CS)-N-£ (lS32EA4S3El—l-Cciclo—hexilmetill — -2-hidroxi-4—isopropil-6-fenil—5—hexenil fj ~^i—£ (RI-C£--C33 3-dimetil-2—oxobutil)-hidrocinamamido£—3‘-t-buto— xicarbonilimidazol-4-propionamida3 obtereise a (SI—N--£ ClSj 2S3 4S3E)-l-(oiclo-hexilmetil)—2-hidroxi—4-iso— propil-6-fenil-5—hexenilJJ-tyr£ CR}-%-(.33 3-dimetil—2— -oxobutil J -hiãrocinamamido J -imidazol-4-propionamida sob a forma de um solido amorfo branco, EM; 679 (M+H) + ,

As propionamiãas utilizadas como compostos iniciais pre-pararam-se do seguinte modo; (S) -E—£ (1S32S34S3E) -6- (butilcarbamoil 1 -1 —(ciclo—hexilmetil) —2— -hidroxi-4-isopropil-5-âexenil£-^τ£ (R)-\~(3'3 3'-ãimetil-2-oxobu-butil)-hidr o cinamamido fJ—3—t —b'utoxi'carbonilimiâdzol-4—propionami-da

Cobrem-se 03S g (2 mmoles) de tetroxido de osmio com 25 ml 77-

de ãgua destilada e trata-se depois com 93 6 g C82 mmoles) de N.— -óxido de N-metilmorfolina. Adicionam-se depois 25 ml de ãgua e 50 ml de acetona a esta mistura e arrefece-se a mistura reac— cional ate d temperatura âe 5°C. Com agitaçao e arrefecimento3 adicionam-se depois3 gota a gota3 durante 40 minutos3 2Q.3Q g (503 8 mmoles) de (4S3 5S)-4-Ccicla—hexilmetil). —5—/f (.S)-2-isopro-pil-Z-butenilJff-Z-oxazolidinocarboxilato de t-butilo em 70 ml de acetona, Concluída a adição3 retira—se o banho de arrefecimento e agita-se a mistura reaccional durante mais 20 horas, Adiciona-se depois3 uma suspensão de 23 5 g Cl3 mmoles) de pirossulfito de sódio e 1636 g de Florisil em 80 ml de ãgua e agita-se a mistura energicamente ã temperatura ambiente durante mais 2 horas , Filtra-se depois a mistura reaccional através de Dicalit e .neutraliza-se o filtrado até o pE 7 com uma solução aquosa de b'is-sulfato de potássio, Evapora-se o dissolvente orgânico3 depois do que se extrai a fase- aquosa com acetato de etilo3 se secam os extractos de acetato de etilo sobre sulfato de sodio e se evaporam, Cromatografa-se o resíduo resultante sobre ZQ.Q g âe gel âe sílica utilizando como eluente .uma mistura de cloreto de metile— no e isopropanol, Obtem-se 19 3 5gde:(4S3 5S) -4—Cciclo-hexilmetil}--5-£ ZRS)-Z3 4-di-hidroxi-2-isopropilbutilfJ-23 2-dimetil-Z--oxazolidinocarboxilato de t^-butilo sob a forma âe um óleo que se utiliza na fase seguinte3 sem mais purificação,

Em 25.0 ml de benzeno dissolvem—se 203 0 g (46.3 8 mmoles 1 âe (4S3 5S).-4-(ciclo—hexilmetil)-5-jr Í2S3 ZRS1—Z3 4-ãi-hidroxi—2 — —isopropilbutilfJ—23 2-dimetil—Z-oxozolidinocarboxilato de t—bu—· tilo3 arrefece-se até à temperatura de 5oC e trata-se adicionan ão3 pouco. a pouco3 durante 10 minutos3 20}8 g C47 mmoles} de

/ tetraacetato de chumbo, Agita-se ã temperatura de 5o C durante 4 horas, depois do que se adicionam 500 ml de êter etílico e se agita a mistura reaccional durante mais 15 minutos, Filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado sob pressão reduzi da. Uma eromatografia do resíduo sobre ZOO g de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno dâ 15,9 g de (4S,5S) — -4-(ciclo-hexilmetil)-5-£f (S)—2-formil—3-metilbutiiy—2, 2-dime-til-3-oxazolidinocarboxiíato de t-butilo sob a forma de um oleo, EM: 380 (M-CBS)+,

Para eliminar o oleo lavam-se 330 mg de uma suspensão a 55% de hidreto de sodio em oleo mineral, com_ hexano e cobrem—se depois com 15 ml de tetra—hidrofUrano« Arrefece-se depois esta suspensão ate ã temperatura de 0°C e trata-se, gota a gota, com uma solução de 2,25 ml (11 mmolesl de fosfonoacetato de trietilo em 5 mi de tetra-hidrofurano, Concluída a adição, agita—se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 30 minutos, de_ pois do que se arrefece novamente até â temperatura de Q°C e se trata, gota a gota, durante 10 minutos com 1,50. g (3,8 mmolesl de (4S, 5S)-4-(ciclo-hexilmetil1— 5-r (SI—2—formil-3-metilbutilfJ— -2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo em 10 ml de te tra-hidro furano. Concluída a adição, agita—se a mistura reaacio_ nal ã temperatura de 0°C durante 30: minutos e depois durante 2 horas ã temperatura ambiente. Verte—se a mistura reaccional sobre agua. gelada e extrai-se com acetato de etilo, Secam-se os extractos de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio e evapcf ram-se sob pressão reduzida, Uma eromatografia do resíduo sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cio^ reto de metileno/isopropanol, âã 1,7 g de (Sl~£ C4S, 5Sl-3-(tp-bu- '78' '78' λ» / toxiearbonill-4-Cciclo-hexilmetill-2-dimetil-oxazolidinilJ-4- -isopropil-2-pentenoato de etilo que se utiliza na fase seguinte, sem mais purificação.

Dissolvem-se em 10 ml de metanol, 1,7 g (3,7 mmolesl de (S)-5-£ (4S, 5S)-3-(t-butoxicarbonill-4-(ciclo-hexilmetil1-2, 2-.I. -dimetil-5—oxazolidinil J-4 —isopropil-2-pentenoato de etilo, tra ta-se com 2 ml (18 mmoles) de uma solução de hidróxido de sódio a 28% e agita-se à temperatura ambiente durante 16 horas, Vértè--se depois a mistura reaccional sobre agua gelada, ajusta-se o valor do pH ate 5 com acido acético e extrai—se a mistura com ace tato de etilo. Secam—se os extractos de etilo 'sobre sulfato de magnésio e evaporam—se sob pressão reduzida, Uma cromatografia do resvduo sobre 20 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol dâ 1,2 g de âci_ do (Sl-S-/. (AS, 5S1 -3-(t-butoxicarbonill-4-(ciclo-hexilmetil 1.-2, 2--dimetil—5—oxazolidinil J-4 -isopropil-2-pentenóico sob a forma de um Óleo. EM: 422 (Μ-ΟΕ^Ι*.

Arrefece-se até ã temperatura de 0°C uma mistura de 0,55 g (1,26 mmolesl de acido CS j-5—Jf (4S, 5Sl-3—(t-butoxicarbonill—4—(c~i clo—hexilmetill—2, 2—dimetil—5—oxazoliâinilfJ—4—isopropil—2—pente — nóico, 0,22 g (1,6 mmolesl de HOBT, 0,14 ml Cl, A mmolesl de bu — tilamina e 8 ml de cloreto de metileno e trata-se depois, gota a gota, com uma solução de 0,29 g (1,5 mmolesl de. EDO em 2 ml de di metilformamida, Agita-se depois a mistura reaccional ã temperatura de Q°C durante 1 hora e ã temperatura ambiente durante 16 ho^ ras, depois do que se verte sobre gelo-âgua e se extrai com clore^ to de metileno. Secam—se os extractos de cloreto de metileno so—

‘8Q-J bre carbonato de potássio e evaporam—se sob pressão reduzida.

Uma cromatografia do resíduo resultante sobre 10 g de gel de s€ lica utilizando aomo eluente uma mistura de eloreto de metileno e isopropanolj da 03 53 g de CéS35Sl- 5-jT (S3E)-4—Cbutilcarbamoíl)--2-isopropil-3-butenil Jf-4-(ciclo—hexilmetil]—23 2-dimetií-3-oxa~ zolidinoeavboxilato de t-butilo sob a forma de um oleo amarelo pálido que se utiliza âireatamente na fase seguinte3 sem mais pu rifioação.

Em 183 2 ml de metanolf dissolve—se 03S3 g (13 07 mmoles}. de (4S35S)-5-£ (S3E)—4-(butilcarbamoill-2-isopropil—3-butenill--4-(ciclo-hexilmetil1-232—dimetil—3—oxazolidinoearboxilato de t-—butilo e trata-se ã temperatura de 10°C com 8,4 ml de acido clorídrico 3388 M em metanol. Agita-se depois a mistura reaccional d temperatura ambiente durante 5 horas e evapora-se. Dissolve-se o resíduo em eloreto de metileno e lava-se a solução de cloreto de metileno com uma solução 2N de híãrogendcarbonato de s£ dio3 seca-se sobre carbonato de potássio e evapora-se sob pressão reduzida, Obtem-se3 deste modo3 Q,314 g de (E3 4S3 6S3 7S1--7—amino-N—butil-8-eiclo-hexil—6—hidroxi-4-isopropil-2-octenamida sob a forma de um oleo que se utiliza na fse seguinteΛ sem mais purificação.

Utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 8, fazendo reagir a (E3 4S, 6S37S)-7-amino-N-butil-8-ciclo-he.xil-6--hidroxi-4—isopropil—2—octenamida com 1-ítòutoxicarbonill-U-£ (R) -X- C333-dimetil—2-oxobutilJ-hidrocinamoí U -L-histiãina3 obtém-se a CS1-E-£(.1S3 2S3 4S3 E1 -6-Cbutilcarbamoíli -1 —(ciclo-hexilmetil). -2—kidroxi—4—isopropil—5-hexenilJf~X—£CR).-X~· (33 3-dimetil—2—oxo- butil)—hidrocinamamido J-s -t—butoxicarbonilimidazo!-4-propionami_ da que se utiliza directamente e na fase seguinte3 sem mais 'guri ficação. (S)-N— J?(1S3 2S3 4Sj E) -l-( ciclo—hexilmetil 1-2—hidroxi^-i^sopr ovil--6-£ (2-piriâilmetil)-carbamoil fj-5~hexenit J-b£r£ - (R) -SÇ-(3, 3-di — metil-2-oxobutil)-hiãrocinamamido J-3-t —butoxicarbonilimidazol— -4-propionamida

Utilizando uma técnica similar ã deserita antes3 prepa— rou-se este compostos fazendo reagir o acido CS}—5 -£ 4S3SS)-3-- (t-butoxicarbonil) -4-(ciclo-hexilmetil) —23 2-dimetil-5—oxazolidi nil £-4—isopropi1-2-pentenoico com 2—piridilmetilamina3 removendo depois o grupo protector Boc com abertura simultânea do núcleo oxazolidtnico com ácido clorídrico em metanol e fazendo reagir com l — (t_-butoxicarbonil)-N-£~ (R)-ty,-(33 3—âimetil-2-oxobutitl-hi— ãrocinamoil -L-histidina. CS)-N-£ (1S3 2S3 4SI-l-(ciclo-hexilmetil}~2-kiâroxi-4-isopropil—6--metil-5-heptenil £-tyr£ (R}-^l-C33 3—dimeti%-2-ojxàbutil J-kidrocina-mamido J-3-t -butoxiaarbonÍlimidazol-4-propionamida

Em 2Q ml de tetra-hidrofurano suspendem-se 23 60 g (6 mmo_ les) de iodeto de isopropiitrifenilfosfonio arrefece—se ate ã tem peratura de -10°C e com agitaçãoA trata-se com 33S ml (53 6 mmo-les) de uma solução 136 M de butil—lítio em hexano,. Em seguida3 agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 1 hora3 tepois arrefece-se ate ã temperatura de —6S°C e trata-se 3 gota a gota3 com uma solução de 13 58 g (43 0 mmoles) de (4S3SS)~ -4—(ciclo-hexilmetil 1 —5—ff (S)-2—fenil—Z—metilbutilfJ—23 2-dimetil— -Z-oxazolidinocarboxilato de t_—butilõ em 10 ml de tetra—hidrofu— pano. Agitasse a mistura reaccional ãupante 2 horas/sem arrefecimento e verte—se depois sohve g elo-agua e extrai—se aom clore— to de metileno. Seeam—se os extpaetos de cloreto de metileno so_ i bpe sulfato de magnésio e evaporam—se, Uma epomatogpafia do resíduo sobre- 90 g de gel de sílica3 utilizando como eluente cloreto de ffle tileno3 da 1302 g de (4S35Sl—4-(eielo—hexilmetil}—5-£'(S)-2-iso — propil-4-metil-Z-pentenil fJ-2 3 2-dimetil-Z-oxazolidinocarboxilato „ 4. de t-butilo sol· a fopma de um oleo, EM: 421 CM+El,

Em 40 ml de metanol dissolvesse 130 g Í2XZ7 mmolesl de (4S3 5S )-4—(ciclo—kexilmetil )-5-/^ (S]—2—isopropil—4—metil—Z—pente^ nilJ7~232-dimetil—Z-oxazoliãinoeaphoxilato de t—butilo e trata— -se aom 1239 ml (50 mmoles} de acido clorídrico Z39 M em metanol. Agita-se depois a mistura reaceional à temperatura ambiente du-rante Z35 horas e evapora-se sob pressão reduzida(Dissolve—se o residuo em,cloreto de metileno e lava-se a solução de cloreto de metileno com uma solução 2N de hiârogenocarbonato de sodio 3 seca-se sobre carbonato de potássio e evapora-se sob pressão reduzida. Uma cromatografia do resíduo sobre 10 g de gel de sílicas utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol3 dã Q3Z77 g de fiLS^Sl-^-amino-H^/^ CS l-2-isopro-j_ pil-4-metil-Z-pentenil J-ciclo-hexilpropanol· sob a forma de um oleo, EM: 282 CM+H}+,

Utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 6f faz-se reagir H5íS3^S)-^-amino-$l-£ (S)-2-isopropil-4-metil-Z-pen tenilf/-ciclo-hexilpropanol com l-Cb-butoxicarbonilΪ-Ν— rcRi-q.-— (Z3 Z-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamoíl J—L—histidina3 obtendo- -es se a CS)—N-y(lS32S34S)-l-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-4-isopro_ pil-6-metil-S-heptenil (R)-^r(33 3-dimetil-2—oxobutil)-hi- drocinamamido ) —3-t_-butoxicarbonilimidazol-4-propionamida que se utiliza ãirectamente na fase seguinte, (S)-N-jf (1S3 2S3 4S3E)-l-(oiclo-hexilmetil)-2-Jiiâroxi-4—isoprópil--6-(2—piridil)-S—hexenil (R ) -Q£- C 3, 3~dimetil—2-oxobutil)~hi— drocinamamido -7 s-t -butoxicarbonilimiddzol-4-propionamida

Este composto preparou-se utilizando uma técnica similar d descrita antes3 fazendo reagir o (:4S35S)-4-(ciclo—hexilmetilJ — -S-J? (S)-2-formil-3-metilbutil fJ-23 2-dimetil-3— oxazolidino cardo -xilato de t_-butilo com iodeto de 2-piridilmetil—trifenilfosf5nio3 removendo o grupo protector Boc com abertura simultânea do núcleo oxazolidínico com acido clorídrico em metanol e fazendo rea gir a (2S, 3S3 5S)—2-amino-l-ciclo—hexil—S-isopropil—7—C2.—piridil)— -6-hepten-3-ol resultante com a l-(t^butoxicarbonil)-R-£ CRl-^i--(333-dimetii-2-oxobutil)-hidrocinamaíl£-L-histidina% (S)-N-jf (1S3 2Sj 4S ,E) -1-(ciclo—hexilmetil)..r^2-hidroxi-4—isopropil·^ -6—fenil-5-hexenil JCR}~Q6~C&3 3—âimetÍl—2—o'xobutil 1 —Jiiâroci— namamido ff-3-t-butoxicarbonili'miãazo:l-4-propionamiãa

Rreparouse tsmbêm este composto utilizando uma técnica similar d descrita antes3 fazendo reagir o (4S\, 5S]-4-(aiclo—Re-xilmetil)-S—£ (S)—2-formil-3—metilbutiiy~23 2-dimetil-3-oxazoli dinocarboxilato de tp-butilo com iodeto de benzil-trifenilfosfo — nio 3 removendo o grupo protector Boc com abertura simultânea do núcleo oxazoliãínico com acido clorídrico em metanol e fazendo

reagir o (olSJ^S)-^-amino-tÍ-£ (S3 E}-2-isopropil-4-fenil-3-bute- ' nil y~ciclo-hexilpr.opanol resultante oom a l-(t-butoxicarbonil) --N-£ (R)-^(r(S3 3-dimetil-2-oxobutil}-hidrocinamoíl J-L—histiâina,

Exemplo 14

Em 5 ml de metanol dissolvem-se 150 mg Cã322 mmoles) de (S)-N-£ (1S3 2S3 4S&E)-l-íciclo-hexilmetil) —2-hidroxi-4-isopropil--6-(2-piridil)'-5-hexenilJ-$(-£ CR) -$ί-33 3-ãimetil-2-oxobutil ff-hi drocinamamido £-imidazol-4~propionamida3 trata-se eom 031S ml (036 mmole) de acido clorídrico 33 9 M em metanol e 80. mg de pa— laâio a 10% sobre carvão e kidrogenqm-se durante 6 horas d temperatura ambiente e sob pressão atmosférica,

Concluída a absorção de hidrogénio3 elimina-se o catalisador por filtração e evapora-se o filt-qdo sob pressão reduzida, Obtêm-se assim 150 mg de dicloridrato de CSl-N-£ C1S3 2S3 4SJ-1--(ciclo-hexilmetil]-2-hidroxi-4-isopropil-6-(2-piridill-hexil£--ty.-£ CR)-%-(,33 3-dimetil-2-oxohutil1-hiârocinamamido fj-imidazol--4-propionamida sob a forma de um solido amorfo * EM} 700 (M+H;Λ

Os compostos seguintes preparam-se utilizando uma técnica similar ã descrita antes: - a partir da (Sl-11-£ Clã3.2S3.4S3E I-l-Cciclo-hexilmetill--2-hiãroxi-4-isopropil-6'-fenil-5.-hexenilã7-^i-£ (Rl-Wr —í33 3-ãimetil-2-oxobutil J -hidro cinamamiâoJ-imidazol- -8 5

-4-propionamida3 obtêm-se o oloridrato âe CS1-N -£ us3 2S3 4S)-l—(eiolo-hexilmetil)-2-hiãroxi-4-isopropil-6--f enil-hexil JJ(R)~^(-(33 3-dimetil-2-oxobutil)~ki-droeinamamido^-imidazol—4—propionamida sob a forma de um solido amorfo, EM: 699 CM+E) +; - a partir da CS)-E-£ (IS 32S34S,E)-6-CbutilaarbamoÍl )-l-— (oÍGlo~hexilmetil)—2—hidroxi—4—isoprop'Cl—5—hexenilm,7~ -*tr£ (R)\~ (3j 2-dimetil-2-oxobutil}—hidroeinamamido J--imidazol-4—r-propionamida, obtêm-se ç eloridrato de (S)-E-C (1S3 2S3 4S)-6—Cbutilearbamotl)-l—teielo-'hexil— metil) -2-hidroxi-4-isopropil-hexilCR) C33 3—di^ metil-2-oxobutil)-hidroeinamamido _J-imidazol-4-propio-namiâa sob a forma âe um solido amorfo« EM; 722 (M+E)+3 e - a partir da CS)-N—f^ClS^2S34Sp,E)-l—Coiclo-hexilmetil)- —2—hidroxi—4-isopropil—6—£ (,2—piridilmetil)—oarbamotl fj-—5-kexenil R )-^6-( 3 3 3-dimetil-2-oxobutill—hidroci^ namamido JJ-imidazol-4-propionarnidai obtêm-se o dielori^ drato de CS)-N-£(lS32SA4S)-l-Ceielo—hexilmetil)-2-hi— droxi—4-isoprppil-6-t£' (2-piridill—eavbamoíl fj—hexil 3— -b£r/~ CRJ-Q(rC33 3-dimetfl-2-oxobutil)-hidroeinamamido J-—imidazol—4—propionamiãa sob a forma de um solido'amor^ fox EM: 757 (M+E)+.

Exemplo 15

Os oompostos seguintes prepararam-se utilizando uma têe- nica similar d descrita no Exemplo 6 mediante remoção do grupo protector Boc do núcleo imidazôlico com carbonato de potássio em metanol: - a partir do C CS)-*{-££' CS)-l-£ £ ClS32S34S)-6-£ 1-Cben ziloxi)-formamido £’Ί”(eiclo—hexilmetil)—2-hidroxi—4--isopropil-hexi l £-carbamotl £-2-C 3-t-butoxicarborii 11--imiâazol-4-iletil J -carbamoil £-fenetil £-carbamato de ir-butilOj obteve—se o £ CS)-Gt-££ CSl-l-£ £ (is3 2S3 48)—6—£1-(benziloxi)—formamido £-l—Cciclo-hexilmetil) — -2-hidroxi—4-isopropil—Tiexil£—carbamoil£—2—imidazol— -4-iletil £-carbamoÍl£—fenetil£-carbamato de~ tp-buti— lo sob a forma de um solido amorfo, EM; 789 C.M+R) 3 e - a partir do £ CS)£ CS)-l-£ £ (1S3 2S3 4S)-6-C3-ben-zil-2-oxo-l-imidazolinill-hexil£-carbamoil£-fenetil£ -carbamato de b-butilo3 obteve-se o £ (s i^C-£ £ CS i-i--££ C1S3 2S3 4S}-6-C3~benzil-2-oxo-l-imidazolinil)-he-xil£-carbamoil £-2-imiãazol-4-iletii £-carbamoÍl £-fep netil£-carbamato de tp-butilo sob a forma de um solido amorfo. EM; 862 C.M+R) + %

Os carbamatos utilizados como compostos iniciais prepara^ ram—se do seguinte modo: £ (S)-tyr££ (S)-!-££ C1S, 2S34Sl-6-£ 1-CbenzÍlbxil-formamidd £--1 - Ceie lo-hexilmetil) -2-hiânoxi~4-isoprópil-hexil £-carbamoÍl £--2—(3—t-butoxÍGánboriit)-imidazol-4'-iletil £-carbamoil £-fenetil _7~ -carbamato de t-butilo -87-

Em 70 ml de tetra-hiârofurano dissolveram-se 5,0 g (12,5 mrnoles) de 4-(ciclo-hexilmetil)-5-(4—hidroxi-2—isopropiIbutil) --2, 2-âimetil-3-oxazolidinocarboxilato de tg-butilo, 4,68 g (17,8 mmoles) de trifenilfosfina e 2,48 g (17 mmoles) de ftalimida e arrefeceu-se até d temperatura de 10°C. Adicionou—se depois, go ta a gota durante 10 minutos uma solução ãe 2,8 ml (17,8 mmoles). de azodicarboxilato de ãietilo em 15 ml de tetra—hidrofurano e agitou-se a mistura reaecional ã temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporou-se depois, a mistura reaecional sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo sobre 160 g de gel de sílica utilizando como eluente uma .mistura de cloreto de metileno e he— xano. Obtiveram-se 5,4 g (4S, 5S)-4-(ciclo-hexilmetil]-5 -£ (si--2-isopropil-4-ftalimiãobutilJ/-2, 2-ãimetil-3-oxazolidinocarboxi lato de t-butilo sob a forma de um óleo, EM; 525 (M—CE~)+, 0

Em 200 ml de etanol dissolveram-se 5,4 g (9,99 mmoles) de (4S,5S)-4—(ciclo—hexilmetil1-5—£ (S)—2-isopropil—4—ftalimido— butil J~2, 2-âimetil—3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo, tratou--&e com 2,0 ml (41 mmoles). de hidrato ãe hiãrazina e aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 horas. Evapora-se, depois, a mistura reaecional sob pressão reduzida e suspendese o resíduo em éter etílico e filtra-se, A evaporação do filtrado dã 3,82 g de (4S, 5S)-5-£ (S) -4-amino-2-isopropil fj-4 -(eielo—hexilmetil)-2, 2—dime-til-3-oxazolidinocarboxilato de tg-butilo sob a forma de um óleo, EM: 395 (M-CES)+.

Em 20 ml ãe oloreto de metileno dissolvem-se 3,72 g (9,06 mmoles) de (4S, 5S)-5~£ (S)-4-amino-2-isopropil j-4-(cielo-hexil-metil)—2, 2—âimetil—3-oxazolidinocarboxilato de' t-butilo, trata- -se com ls5 ml (1037 mmolesJ de trietilamina e arrefece-se ate ã temperatura de 0°C, Adicionam-se depois a esta temperatura3 pou eo a pouco3 durante 5 minutos3 23 4ã g (10x7 mmoles1 de N-(benzi-loxicarboniloxi)—suacinimiâa, Agita—se depois a mistura reaccio nal ã temperatura ambiente durante 2 horas3 evapora—se sob pressão reduzida3 trata-se com 70 ml de êter etílico e 70 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio e agita—se ã temperatura ambien te durante 1 hora, Extrai-se depois a mistura reaccional com êter etílico e secam-se os extractos etéreos sobre sulfato de mag^ nêsio e evaporam-se. Uma cromatografia do resíduo sobre 5.0 g de gel de sílica3 utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol3 dã 4S23 g de C4S3 5Sl-5-£ (Sl-4— £l-(ben ziloxi)-formamido J-2 —isopropi Ibutil JJ-4-Cciclo-hexilmetil 1—23 2 — -dimetil—3-oxazolidinocarboxilato de- t~butilo sob a forma de um óleo. EM; 529 (M-CH. A cisão do grupo protector Bõc com abertura simultânea do núcleo oxazolidínico com acido clorídrico em metanol e reac— ção com Boc-Phe-His-(Boc 1-OH dã o £ CSl-*%.-££ CS}-l-£ C (-1S*2S3 4S}-6-£ 1 -(benziloxi) -formamido £-l—(eiclo-hexilmetill-2-hidro— x i - 4 —i s o p r o p i l —h e x i l J- c a r b a m o í l £-2 - (3 -1 -b u t o x i c a r b o n i l) —i m i da zol-4—iletil£—carbamoíl fj—fenetil J-carbamato de- t_-butilo3 que sê utiliza na fase seguinte3 sem mais purificação, £ (S)-%-£ £ CS 1-1 -££ (13 3 2S3 431-6-(3 —benzil-2—oxo-1—imidazoli— âinil) —hexil Jff—cgrbamoíl 2-(3-t~butoxicarbonil)-imidazo l —4—ií-- etH 2. -carbamoiU-fenetilfj-carbamato de t-butilo

Em 17 ml de tetra-hidrofurano dissolve-se 130 g (234 mmo -55-¾ / ί les). de 4-( ciclo-hexilmetil) - 5- (A-hidroxi—2-isopropil-butil 1 -2 3 2— -dimetil-3-oxazolidinocarboxilato de t_-butilox 03 74 g (3,3 mmoles) de l-benzil-2-benzimidazoliâinona e 0Λ92 g (3tS mmoles] de tri-fenilfosfina3 arrefece-se ate à temperatura de Q°C e trata—se com uma solução de Q381 g (33-5 mmoles} de azodicarboxilato de di—t-bu— tilo em 3 ml de tetra-hidrofurano, Agitasse depois a mistura reaccional durante 23 5 horas sem arrefecimento e evaporasse sob pressão reduzida. Uma cromatografia do resíduo sobre 36 g de gel de sílica3 utilizando como eluente uma mistura de cloreto de me— tileno e isopropanol3 dã l376 g de um produtox que se dissolve em 30 ml de metanol e se trata3 com 11 ml C4138 mmoles1 de acido clorídrico 33 8 M em metanolx com arrefecimento ..com gelo, Agita— -se a mistura reaccional resultante ã temperatura ambiente duran te 4 horas3 evapora-se3 depois3 sob pressão reduzida3 vertesse o resíduo sobre uma solução 211/ de carbonato de sodio e extrai-se com cloreto de metileno. Secam—se os extractos de cloreto de me tileno sobre sulfato de magnésio 3 evaporam-se e cromatografa-se o resíduo sobre 20 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/isapropanol/solução aquosa concen^’ trada de amoníaco, Obtém~se3 deste modo3 03 83 g de l-£ (3S'3SS3 6Sl—6—amino—7—ciclo—hexil-5—hidroxi—3-isopropil~heptil ff-3-ben— zil-2-benzimidazolinona sob a forma de um oleo ,EM:478 (M+H}+, A reacção da l—£ (3Sx5Sx6.S)-6-amino—7—ciclo—hexil-5—hi— droxi-3-isopropil-heptilJ-3—b enzil—2-benzimidazolinona com Boc— -Phe—His (Boc)-OH dã o £(S) -<%-££ (S)-1 (1S3 2S3 4S)—6—(3—ben— zil—2-oxo—l—imidazolinil]—hexil J-carbamoíl f/—2—(3^tp~butoxicarbo_ nil)-imiâazol-4-iletil£-carbamoíl 7—fenetil T-carbamato de t-bu tilo que se utiliza directamente na fase seguinte3 sem mais puri— -90- ficação.

Exemplo 16

Em 15 ml âe metanol dissolve-se 1,0 g (1,27 mmoles) de l~ (S)~%-££ (S)-l-£ £ (IS, 2S,4S)—6—£ l-(benziloxi)-formamido £— -1-(ciclo—hexiImetil)-2-hidroxi-4—isopropil—hexil £—carbamoil1 :i -2-imiâazol—4-iletil£-carbamoil£/—fenetil£-carbamato de t-bu-tilo e 0,146 g (1,27 mmoles) âe cloridrato de piridina e apos a adiçao de 0310 g de paládio a 5% sobre carvão hidrogena-se durante 2, 5 horas ã temperatura ambiente e ã pressão atmosférica, Concluida a absorção âe hidrogénio, separa-se o catalisador por filtração g evapora-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo--se 0, 87gde aloriãrato âe £ (S)-(&-/[(S)-!-[[(1SS 2S,-4S)-'6-ãmino-2ici-clo-hexilmetil1-2-hidroxi—4—isopropil—hexil£—carbamoil J-2-imi^ dazol-4-iletil £-carbamoÍl£-fenetil£—aarbamato de t_-butilo sob a forma de um solido amorfo, EM: 855 (M+U)+,

Exemplo 17

Em 5 ml de cloreto de metileno, dissolvem-se 52 mg (0,2 mmolel,-de acido di-hidrocinãmico, 45 mg (0,2 mmolel de EDC e 37 mg (Q32 mmolel de ΉΟΒΤ e trata—se a mistura reaccional com Q3Q9 ml (03 7 mmolel de N—etilmorfolina e arrefece—se3 depois, até ã temperatura de -10°C, Adicionam-se3 depois, gota a gota e a esta temperatura3 135 mg (0,195 mmolel de cloridrato de £ CS)-o(--££ (s)-i-££ (13, 2S, 431-6-amino—l—(ciclo—hexilmetill-2—hidroxi— -4-isopropil-hexil£-carbamoil £J-2-imidazol—4-iletil£—carbamoilj - -91- -fenetil£-carbamato âe t£butilo em 2 ml de dimetil—formamida e agita-se a mistura reaccional ã temperatura âe -10°C durante 1 hora e ã temperatura amhiente durante 24 horas, Verte—se3 .de pois Λ a mistura reaeoional sobre uma solução 2N âe carbonato de soâio e extrai—se oom cloreto de metileno. Secam—se os extrac-tos de eloreto de metileno sobre sulfato âe magnésio e evaporam— —se sob pressão reduzida. Uma eromatografia do restduo resulta?i te sobre 5 g âe gel de s%lica3 utilizando eomo eluente uma mistura de cloreto âe metileno e isopropanol3 da 83 mg de £ CSJ -££ (S)-l-££ (1S3 2S34S)-l-(aiclo-hexilmetil)—6-hidrocinamami— âo-2-hidroxi-4-isopropil-hexil£-carbamoÍl£-2—imidazol—4—ile-tilj —earbamoíl J —fenetil£—carbamato de t^-butilo sob a forma de um solido amorfo, EM: 787 (M+H)+t

Exemplo 18

Os compostos seguintes prepararam-se utilizando uma técnica similar ã descrita no Exemplo 17; - a partir do cloridrato de £ £ (S)-l-££ (1S3 -2S 3.4S ) -S-amino—l - (ciclo--hexilmetil) -2-hidroxi—4-isopro_ pil—hexil£ —oarbamotl£—2—imidazol—4—iletil£—carbamoi —fenetil£-carbamato de t—butilo e do acido 3-(4—piri— dil)—própionico3 obteve-se o £ (S)-MrL / (S)—l-£'£ (1S3 2S3 4S ).-l-íoiclo—hexilmetil) —2—hidroxi—4—isopropil-~6--£ 3—(4—piriâilI—propionamido£—hexil£—carbamoil£—2--imidazol-4-iletil £-carbamoÍ l£ -fenetil£—carbamato de t—butilo sob a forma de um solido amorfo, EM; 788 ÍM+E)+; -32-

a partir do eloriârato âe £ (S)~^(-£ £(S)-l-£ £ (is32S 4S)—6-amino-l-(eielo-hexilmetil)—2~laidroxi-4-isopro — pil-hexil£-carbamoil £ ^2—imidazo1-4—iletil £-carbamoil £-fenetil£-oarbamatõ de t^butilo & do doido 1 — ~benzil-4-piperiâinocarboxÍlicoΛ obteve-se o £ (SI “Z. £ (S)-l-££ (1S3 2S3 4 S)-6-(1-b enzil-4-piperidino oar boxamido)-l-(ciolo-hexilmetil)-2-hidroxi-4-isoprQvil--hexil £-carbamoil £-2-imidazol-4-ile til £-carbamoil 7- -fenetil £-carbamato de t-butilo sob a forma de. um sortido, EM: 856 CM+R}+; a partir de eloriârato 'de £íS).^r££ (SI-1—jCC (1S32S3 4S1 -6-amino-1-( cio lo—hexilme til) —2-hidroxi-4 -isopro-pil-hexil£-carbamoil J -2-imidazol-4-iletil£ —carba— moil £-fenetil £-carbamato de tp-butilo e do doido 2— £ 7-cloro-5-í2—fluorofenill-lt 3-di-hidro—2—oxo-2R.--l34-benzodiazepin-l-il£-aoetioo3 obteve-se o £ (RJ--*-£"£ (Sl-l-rr C1S, 2S, 4Sl-e-£ 2~f7-a loro—5—(2—fluo rofenil)-23 3-ãi-hidro-2-oxo-lR-£134 £benzodiazepin-l-—il £ -ao et amido £—1 - (ciclo — hexi Imeti 11—2— hidroxi— 4—iso^ propil—hexil£—carbamoil £—2—imidazol^—ilètil £—carba^ moil£-fenetil£—carbamato âe t-butilo sob a forma de um solido amorfo. EM? 983 (M+H) ; a partir de eloriârato de Crsj-^C.-££csi-i-£€ as, 2S3 4SJ-6—amino-1-(cilo-hexilmetil J —2—hidroxi— 4—isopro^ pil-hexil £-carbamoil £-2-imidazol-4—iletil£—oarba— moil £ -fenetil£-carbamato de t-butilo e do doido 3- (4—imidazolil) —propiçnioo3 obteve—se o £ (R)^(j^ -93' / ,¾ ~l- £(8)-1 ££ (lSj 2S3 4S)-l-Ca-Calo-hexilmett-l)-2-hiâro_ xi-6-£imidazol-4-propionamido J-4-isopropil-hexil_J--carbamoil J7-2-imidazol-4-iletil jf -oarbamoíl fj-fene-til £ -aarbamato de t^-butilo sol· a forma de um solido amorfo. EM: 7 77 (M+H) +Λ e — a partir do cloridrato de £ (8)-%-££ (si-i-C£ (IS, 2S34S)-6-amino-l—(ciclo~hexilmetill-2-hidroxi-4-iso-propil-hexil£-carbamotlJJ^-imidazoVA^iletil J-carba motl£-fenetil J-carbamato de t-butilo e do ãaiâo 2--benzimidazolilpentanóico, obteve—se ° £ m-q?££ isi~ -l-££ (2Sj 2S3 4S)~e-(2~benzimiâasolva'Levam'ido}-(o€— clo-hexilmetil)-2-hi.droxi-4—isopropil-hexil £-carbamotl£ — -2-imidazòl-4-iletil-çarbamoil]-fenetil-carbamãto de t_--butilo, sob a forma de um sólido amorfo. EM: 855 (M+H)+.

Os doidos utilizados como compostos inieiais são conhecidos ou podem preparar-se utilizando uma técnica similar ã da preparação dos compostos conhecidos..

Exemplo 19

Trata-se 03100 g (a,145 mmolel de cloridrato de£(Sl -££(S)-l-££ (1S3 2Sj 4Sl-6-amino—l—(.eielo-hexilmetill-2-hidroxi— -4-isopropil-hexil£-carbamotl£—2—imidazol-4—iletil£—carbamo€l£--fenetil J -carbamato de t_—butilo em 1 ml de etanol com 03Q5 ml (0325 mmolel de base de Hunig3 arrefece-se até a temperatura de 0 0 e trata-se eom 0,018 ml.(o,16 mmo.le} )de isocianato de butilo em 1 ml de etanol. Agita-se, depois, a mistura reaccional ã temperatu-ra ambiente durante 2 horas e evapora-se, depois, sob pressão re_ duzida. Uma eromatografia do resíduo sobre S g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura.de cloreto de metileno e iso_ propanol, dã Q,063 g de £ (S) -\~££ (S )-!-£'£ (18,28,481-6-(3-bu tilureíâo )-l-(eiclo-hexilmetil)-2-hiãroxi—4-isopropil—hexil£f— -carbamoíl £-2-imidazol-4-iletil JJ-earbamoílJ—fenetil £J-carba-mato de tg-butilo sob a forma de um sólido amorfo, EM; 754 (M+E)+,

Exemplo 20 À.temperatura de 7Q°C e sob atmosfera de ãrgon agita-se durante 3 horas 0,136 g (0,197 mmole). de cloridrato de fcsi-K--££ (s)-i-f £ (18, 2S, 48)-6-amino-l-(cielo-hexilmetil)-2-hidroxi--4-isopropil-hexil £J—carbamoíl £—2—imiãazol-4-ilêtil J—carbamoíl J7 —fenetiljy—carbamato de tg-butilo, 0,051 g (0,2 mmole) de £(metil^ tiò) —formimidoíl£—carbamato de benzilo e 0,07 ml (Q.,34 mmole] de base de Hunig em 1 ml de etanol absoluto, Em seguida, arrefece—se a mistura reaccional, verte—se sobre uma solução 2 N de carbonato de potássio e extrai-se com cloreto de metileno% Secam—se os extractos de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio e evaporam-se sob. pressão reduzida. Uma eromatografia do resíduo obtido, sobre 2 g de gel de sílica , utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol, dã 0,131 g de £ N-£ (38, 58, 6S)—6 -££*-£ Έ-ít-butoxicarbonil)-3—fe-nil-L—alanil£-L—histidil£/—aminoJ—7—ciclo—hexil—5—hidroxi—3—

{ -isopropil-heptil fj-amiâino £-carbamato de hensilo sob a forma de um Óleo incolor, EM: 831 CM+H]+,

Exemplo 21

Em 234 ml de metanol dissolvesse 03llã g CQ3132 mmolel de £ N-£ (3S3 5S3 6S)-6-££ Έ-JL N-Ct^-butoxicarbonil}—3—fenil—L-ala nil £-L-histidil£-amino£—7-ciclo-hexil-5—kidroxi-3-isopropil— -heptil£-amidino£-carbamato de benzilo e QtQ.15 mg C03132 mmo-le) de cloridrato de piridina e hiârogena-se na presença de 20. mg de paládio a 5% sobre carvão3 durante 3 horas ã temperatura am— biente e a pressão atmosférica, Concluída a absorção de hidroge nio3 separasse o catalisador por filtração e evapora—se o filtra do sob pressão reduzida, Obtem-se3 assim3 0374 g de cloridrato ãe (S ) -^~£ £ (S ) — 1 -£ £ (lS32S34S)—l-(ciclo~hexilmetill-6-gua- nidino-2-hidroxi—4—isopropil—hexilfJ-carbamoÍl£f—2—imidazol—4— -iletilj—carbamoíl J -fenetil J—carbamato de t-butilo sob a forma de um solido amorfo, EM; 697 CM+R)+,

Exemplo 22

Os compostos seguintes preparam-se por uma técnica similar ã descrita no Exemplo &3 mediante remoção do grupo protector Boa do núcleo imidazólico; - a partir da. £(S)-N-£ (1S3 2.S3 4S3 SS ou Rl-l-Ceiclo-hexil^ -96- metil) —2a 5-di—hidroxi-4-isopropiIdeeil f7~^C—jC (R) ~*l· (33 3—dimetil—2-oxobutil)-hidrocinamamidofJ-3-t—buto— xi-carbonilimidazol-4-propionamiãa} obtêm-se a (S}-N-~L (1S32S34S35S ou R)-l — íciclo-hexilmetil)-23 5-di—hi— droxi-4-isopropilâecil J-*Xr£ (R) (33 3-dimetil—2-oxo^ butil)-hiãrocinamamido J -imidazol-4-propionamida sob a forma de um sólido amorfo, EM.· 695 (M+E)+3 e - a partir da (S) -N-jC (1S3 2S 3 4S3 5R ou S)-l — (ciclo-hexil^ metil)-235-di-hiâroxi-4-isopropildecil J-*t£ cm -(33 3—ãimetil—2-οxobutil)-hiãrocinamamido J-3*-t-buto — xioarbonilimiãazol-4-propionamiãa3 obtêm-se a CS)—N— ~L (1S32S34S35E ou 'S)—l-íciclo—hexilmetil)—23 5-di-hi— ãroxi-4-isopropildeci cm A.- (33 3-dimetil-2-oxo_ butil)-hidrocinamamidofj-imidazol—é-propionamida sob a forma de um sólido amorfo, EM: 695 (M+E)+3 e - a partir da (S)—N—J^ (1S3 2S34S) -1-(cielo-hexilmetil)--2-hidroxi-4—isopropil-~5-oxodeeil'J-Q&-'£' (R)-%-(33 3 ~di metil—2-oxobutil)—hidroeinamamidofJ-3-t~butoxicarbonil imiâazol-4-propionamida3 obtêm-se a CSI-N -r (1S3 2S34S) --1 -Çcic lo-hexiImetil) -2-hiãroxi—4-isopropil-5-oxoãecitJ - (R)~^L“(3i 3-ãimetil-2-oxobutil fff-hidro cinamamido -.-imiãazol-4-propionamiâo sob a-forma de um solido amorfo. EM: 675 ((M-H 0)+H)+. a

As propionamiãas utilizadas como -compostos iniciais pren pararam-se do seguinte modo:

(S)-N-£ (IS, 2S, 4S, 5S ou R)-1-(eielo-hexilmetil1—2, 5-di-hidroxi--4-isopropildeei z 7-*L-£ CS]-tu- (3, 3—âimetil—2-οxobutil) -hidroci-namamido .7-3 -t—butoxiearbonilimidazol-4—propionamida

Cobre-se 0,32 g (Q3013 ãtomo—gramai de limalha de magné sio eom 10 ml de éter etilieo absoluto- e trata-se depois3 gota a gota3 eom uma solução de 1,66 ml (13 mmoles). de brometo de pen tilo em 35 ml de éter. etilieo absoluto3 de tal modo que a mistura reaeeional entre em ebulição suave, Coneluida a adição3 aque^ ee-se a mistura sob refluxo durante mais 1 aora e arrefeee-se 3 depois3 ate ã temperatura de —50°C e trata— se, gota o gota3 a esta temperatura3 com uma solução de 335 g (8,8 mmoles1 de (4S3 5S)-4-(eielo-hexilmetil 1 —5—£ (S)—2—formil-3-metilbutilJ-2, 2--dimetil-3-oxazolidinocarboxilato de t-butilo em 45 ml de éter etilieo absoluto, Apos agitação sem arrefecimento durante 1 ho ra3 a mistura reaeeional verte-se sobre gelo-ãgua e extrai-se eom éter etilieo, Seeam-se os exraetos etéreos sobre sulfato de magnésio e evaporam-se sob pressão reduzida. Uma cromatografia do resíduo sobre 50 g de gel de silica3 utilizando eomo eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol, dã 1373 g de (4S, 5S1 —4—(eielo-hexilmetil)— 5~£ (2S33S ou R)-3—hidroxi-2—isopro piloctilJ/-23 2-dimetil-3-oxazoliãinocarboxilato de - tg-butilo e 1341 g do composto epimérico (4S,5S)-4—(cielo—hexilmetil)-5-/f(2S, 3R ou S)-3-hidroxi—2~isopropiloctilfJ-2, 2-dimetil-3-oxazolidino-earboxilato de t-butilo3 assim como 0,65 g de uma mistura dos < . -f dois epvmeros, ambos sob a forma de oleos, EM: 452(ambos) (M-CS,

Mediante remoção do grupo proteetor Boe eom abertura simultânea do núcleo oxazolidínieo eom acido clorídrico em metanol -98-

e reacção com l-(t-butoxicarbonil)- *-£ (r)M- (33 3-dimetil-2-oxo-butil)-hidrocinamoÍlJ-L-histidina3 a partir do (4S3 5S1-4~(ciclo--hexilmetil)-5-£ (2S33S ou R)-3-hidroxi-2-isopropiloatil£-2, 2--dimetil-3-oxazolidinocarboxilato de i-butlla , , obtém-se < a' (S)-N-£ (1S3 2S34S3 58 ou R)-l-(ciclo—hexilmetil) —23 5-di-hidro xi-4-isopropildeci UM-r JX- (33 3—dimetil—2-oxobutil)-hidroci namamido J-3-t -butoxicarbonilimidazol—4-propionamida que se utiliza directamente na fase seguinte3 sem mais vurificaçãoK (0)-N-£ (1S3 2S3 4S3 5R ou Sl-l—(eiclo-kexilmetil}-23 5—âi—hidroxi— -4-isopropildeeil(R)-tyr(33 3-dimetil—2-oxobutil-hidrocina— mamido J-3-t —butoxicarbonilimidazol—ê—propionamida

Mediante remoçãodo grupo protector Boc oom abertura si multânea do núcleo oxazolidlnico com acido cloridrico em metanol e reacção com l-(t_-butoxicarbonil 1-Ν—/Γ (R)-^(33 3-dimetil-2-oxo-butil) —hidrocinamoll J-L -histidina3 a partir do C4S35S)-4—(ciclo — -hexilmetill-S-£ (2S33R ou S) -3‘*'kidroxi-‘2-isopvopiloctilJJ-23 2 — -dimetil-3-oxazolidinocarboxilato de- t—butilo3 obtêm-se a CSl—N— -r (1S32S34S35R ou S )-1-( eiclo-fiexilmetil) —23 5—di—hidroxi—4—iso propilâeci ij-ot-f CRI ή — (33 3—ãimetil—2—oxobutil).—hiârocinamami— do £-3-t_-butoxiearbonil-imiãazol-4—propionamida que se utiliza directamente na fase seguinte3 sem mais purificação, (S) —N—£ (1S3 2S3 4S} —1 -(cielo—hexilmetil}-2—hidroxi-4-isopropil—5— —oxodecil J-Vr£ (R)-^r Ç333-dimetil-2-oxobutil)-hiãroeinamamido -3—t-butoxiearbonilimidazol-4-propionamiãa

Em 5 ml de cloreto de metileno dissolvem-se 235 mg

-ο 9 ÍO3 5 mmole! da mistura dos epímeros (4Sj 5SI-4—(ciclo—hexilmetil}— -5-/ (2Sj3S ou R)-3—hidroxi—2—isopropiloctilff—2i2—dimetil—3—oxa^ solidinocarboxilato de t-butilo e (4Sj 5S)—4-(gígIo—hexilmetil)."7' -5-£ Í2S33R ou S)—3-hidroxi-2-isopropiloctil;f/-23 2-âimetil-'3^axa-zolidinocarboxilato de t-butilo e trata-se com 40.0 mg de penei-ros moleculares (3A)3 03 05 (03 87 mmole) de doido acético3 bem eo_ mo 280 mg (0S7 mmole) de dieromato de piridínio e agita-se d tem^ peratura ambiente durante 1 hora. Em seguidaΛ filtra-se a mistu ra reaeeional através de Dicalit e evapora-se o filtrado sob pres^ são reduzida. Uma eromatografia do resíduo sobre 5 g de gel de stliea3 utilizando eomo eluente cloreto de metileno3 dã 197 mg de de (4S} 5S)-4- (ciclo-hexilmetil) -5-/f CS) -2-isopropil-3-oxooctil JJ~ -23 2-dimetil—3—oxazolidinocarboxilato de t-butilo sob a forma de um óleo. EM; 450 (M-CE^) t

Mediante remoção do grupo protectorBoc com abertura simultânea do núcleo oxazoliâinico com acidoclorídrico em metanol e reacção com l-(t-butoxicarbonill-N~£(R).-&trC3>.3~dimetil—2-oxo — butil)-hidrocinamoíliff-L—histiâina3obtém—se a (S)-N-/f (1SA2S34S) — -l-(ciclo-hexilmetil) -2~hidroxi-4-isopropil-5-Qxodecil(R)-~^ir(33 3-dimetil—2-oxobutil)-hidrocinamamido ^S—t-butoxicarbonil imidazol-4-propionamida que se utiliza directamente na fase se-guinte3 sem mais purificação.

Exemolo 23

Em 5 ml de cloreto de metileno dissolve-se 0.34 g (0.3 5 mmo lei de (S)-E-f^ (IS 32S34Sl-4—benzoíl—l—(ciclo—hexilmetil)—2—hidro— xi-5-metil—hexilj-^(r£ CR, 3—dimetil-2—oxobutill-hidrocina— mamido J-3-t—butoxicarboni limidazo l-4-propionamida e tva.ta.~8e oom 2 ml de acido trifluoroacético a 90% e agita-se ã temperatura ambiente durante 4 horas. Verte—se depois a mistura reaccio— nal sobre uma solução 2N de hidrogenocarbonato de sodio e extrai-se com cloreto de metileno, Secam-se os extractos de cloreto de metileno sobre carbonato de potássio e evaporam-se sob pressão reduzida. Uma cromatografia do resíduo sobre 8 g de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metile no e isopropanol, dã Q,Q87 g de CSl-N—£(lS,2S,4S)-4—benzoíl—l-— (ciclo-hexilmetil)—2—hidroxi-5-metil—hexilJfr-^írjT (R2-^d—/3, 3—di— metil-2~oxobutil_J-hidrocinamamidoJ^-imidazol-4-propionamida sob a forma de um solido amorfo, EM: 699 (M+R) +, A (Sl-N-if* (IS, 2S, 4S2-4—benzoíl-l-Cciclo—hexilmetíll—2—hidroxi—5— -metil-hexil J^trf CE (3,3-dimetil-2-oxobutil2—hiãrocinamami— do JJ—3-tputòxicarbonilimiâazol—4—propionamida utilizada como com posto inicial preparou-se do seguinte modo:

Cobre—se 0, 237 g (.0, Q1 'ãtomo-grama) de limalha de magnésio com 5 ml de éter etílico absoluto e trata-se, gota a gota , com uma solução de 1,03 ml CIO mmoles) de. bromobenzeno em 30 ml de éter etílico absoluto, de tal modo que a mistura reaccional entre ligeiramente em ebulição, Aquece-se depois a místura sob refluxo durante 1 hora e arrefece—se até ã temperatura de -30^0 e trata-se, gota a gota, com uma solução de 2,60 g (6,5 mmoles2 de (4S, 5S 2 —4—Cciclo—hexilmetill—5—/^ (Sl-2-formil—3-metilbutilJJ— -2, 2-dimetil-3-oxazoliâinocarboxiiato de~ t—butilo em 35 ml 'de eter etílico absoluto cl temperatura de -15o C, Agita-se durante 1 hora sem arrefecimento 3 depois do que se v'erte sobre gelo-âgua e se extrai com éter etílico, Secam-se os extraetos etéreos sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob pressão reduzida, Vma cromatografia do resíduo sobre 40 g de gel de sílicax utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol 3 dã 331 g de (4S3 5S)-4-(ciclo-hexilmetil)-5—£(.S) —2~/? (R ou S)-0(--hidroxibenzil 3-metilbutil -23 2-dimetil-3—oxazo lidinocarbo-xilato de t_—butilo sob a forma de um óleo, EM; 458 (M-CÈ7J ,

Em 100 ml de cloreto de metileno dissolvem-se 23 2g (43 65 mmoles) de (4S3 5S)-4-(ciclo—hexilmetil)—5 -£ (si-2-£ tn ou s)-**--hidroxibenzil JJ-3-metilbutil fj-23 2-dimetil-3-oxazolidinocarboxi lato de t-butilo3 trata-se com 22 g (253 mmoles) de dioxiâo de manganês & agita-se ã temperatura ambiente durante 1 hora, Adicionam-se mais duas vezes 11 g (126 mmoles1 de dioxido de manga— nes3 em cada caso3 apos uma hora. Em seguida3 agita—se a mistura reacional durante 235 horas e depois filtra—se, Evapora-se o filtrado sob pressão reduzida e cromatografa-se sobre 2Q*g de gel de síliea3 utilizando como eluente cloreto de metileno, Ob— tem-se 13 69 g de (4S3 53)-5-^ CS 1-2—benzoíl—3-metilbutil_y-4-(oi— clo-hexilmetil)-23 2-dimetil-3—oxazolidinocarboxilato de t^tbúiilo sob a forma de um oleo, EM: 471 (M+R)+,

Em 15 ml de metanol dissolvem-se 400. mg (ã385 mmoles) de (4S353)—5—/f CS)—2—benzoíl—3-metilbutil_7—4—(ciclo-hexilmetil1» 2--dimetil-3-oxazolidinocarboxilato de t_-butilo e trata—se com 43 7 ml (18 mmoles) de acido clorídrico 339M em metanol. Agita-se depois -102

a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 20 horas βΛ em seguida3 evapora-se sob pressão reduzida, Dissolve-se o re — siduo em 5 ml de metanol e trata—se a solução oom Q32 ml Ç138 mmo les) de ortoformato de trimetil e alguns cristais do ãoido p-to-lueno-sulfonico e agita—se ã temperatura ambiente durante. 2 horas e ã temperatura- de 50°C durante mais 2 horas^ Verte-se depois a mistura reaeoional sobre uma solução 2N de hidrogenooarbo nato de sódio e extrai-se eom cloreto de metileno, Secam-se os extractos de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio e eva poram-se sob pressão reduzida obtendo-se 03 27 g de ( &-S3Jt 2 S pJ.4 S ) -Ji (ci clo-hexilmetil)-tetra-hidro-4-isopropil-S-metoxi-S-fenil-2-fura-nometanamina sob a forma de um oleo, EM; 313 (M-CH^OHl ,

Dissolvem—se em 5 ml de cloreto de metileno3 250. mg (03 72 mmole) de PÍS3 2S3 4Si-^t^Cciclo—hexilmetil) —tetra—hidro-4-isopro-pil-5-metoxi-5-fenil—2-furanometanamina e 390 mg (0Λ80 mmole} de 1- (tp-butoxicarbonil) -N-/f (Rl-%- ÍS3 3-dimetil-2-oxobutil 1—hidroci— namoil fJ-L-histidina e trata-se3 gota-a gota3 ã temperatura de -20°C3 primeiro com Qs15 ml íQ38 mmole). de base de Kunig.e depois com 0313 ml ÍO., 8 mmole) de ciano fosf anato de dietilo» Em segui-da3 agita-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 45 horas e3 depois 3 verte-se sobre água e extrai—se com cloreto âe metileno, Secam—se os· extractos de cloreto de metileno sobre carbonato de potássio e evaporam—se sob pressão reduzida, Uma cromatografia do residuo resultante sobre 10 g de gel de silicat utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e iso propanol3 âã 400 mg de CS)-N—£‘(lS32S34Sl—4-benzoÍl-l-(ciclo-he-xilmetil)-2-hiâroxi-5-metil—hexil(Ε)-^τ(5Λ 3-dimetil-2-oxo_ butil}—hidrocinamamiâo^y-3—tg~butoxicarbonilimidazol-4—propionami^ -203-/

da que se utiliza directamente na fase seguinte3 sem mais puri— fiaação.

Exemplo 24

Os eompostos seguintes preparam-se utilizando uma têeni ca similar a descrita no Exemplo 6 mediante remoção do grupo pro tector Boa do núcleo imidazolicç.* — a partir do £ (S)-££ CS ]-!-££ (ISΛ 23j 4SAEl-l-(ciclo- -hexilmetill-2-hiâroxi-4-isopropii-7-CfenetilaarbamoÍl ~6-heptenil£-carbamoÍl)~2-(3-t_-butoxicarbonii)-imida- zol-4-iletil£-carbamoÍl£-fenetil£-carbamato de tf-bu tilo obtêm-se o t-butilo'.£(S) -££ <SI-1~££ ClS'3 2S3 43 E)—lJ~Cciclo-:hexilmetil)l-2-hidroxi-4-isopropil-7-fene- tilcarbamovl) —6—heptenil £ -carbamoid £ -2—imidazol—4-il_ etil £ -carbamoi IJ -fenetil J -carbamato de t£butilo sob * a forma de um solido amorfo. EM, 799 CM+El „ e - a partir do [(S)-%~££ (3)-l-££ (lS,2S34S3E}~l-(cielo--hexilmetil)~2~hidroxi—4—isopropil-7—(2-piridilcarba— moÍD-6-heptenil J-carbamoil J-2-C3-t-butoxicarbonil1~ -imiãazol-4-iletil J —carbamoil£—fenetil£—carbamato de b-butilo3 obtêm-se o £ (S)-\-££ (s}-!-££ (js3 2S3 4S3E)—1 -(ciclo-hexilmetil1—2-hidroxi-4—isopropil—7— ~(2~piridilaarbamo:tl—6—heptenil£—carbamo:il£—2—im'Lãa_ zol— 4-iletil£-carbamoil£-fenetil£-carbamato de t-bu tilo sob a forma de um solido amorfo. EM: 786 CM+El , -1Q4-

Os carbamatos utilizados eomo compostos iniciais preparam-se do seguinte modo: £ (S)-£ £ (S)-l-jÇ£ (JS3 2S3 4S, El-l-Cciclo-hexiTmetil)-2~h.idroxi--4-isopropil-7-~-( f enetilcarbamoZi )—6:-keptenii J—carbamoi'lJ'—2-(3--t-butoxicarboni l) -imidazol-4 -ilétitJ7-carbamotlJ-fenetil fj-car-bamato de t—butilo à temperatura ambiente é durante 10 minutos adicionaram--se, gota a gota3 23 0 g (43 86 mmoles) de 4-(ciclo-hexilmetil}—5— -(4-hidroxi-2-isopropilbutil)-23 2-âimetil-3—oxazolidinocarboxila to de t—butilo em 10 ml de cloreto de metileno3 a uma suspensão de 23 74 g (7S3 mmoles) de âicromato de piridtnio em 70 ml de clq_ reto de metileno e agitam-se depois energicamente ã temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguiâa3 evapora-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e cromatografa—se o resiâuo duas vezes sobre 20 g de gel de sÍlica3 utilizando como eluente uma i mistura de cloreto de metileno e isopropanol3 para se obter l3?g de (4S35S)-4-(ciclo-hexilmetil)-5 -c CR)-2-formilmetil-3-metilbu-tilJ'-23 2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilato det-butilo sob a for_ ma de um óleo amarelado, EM: 394 (M—CE^)+,

Lava-se com hexano 0339 g. de uma suspensão de hidreto de sódio (a '50% em oleo mineral) e cobre—se com 30 ml de tetra-ki4 drofurano. Após. arrefecimento ate 0°C3 adiciona—se3 gota a go-ta3 a temperatura de Q°C3 durante 5, minutos3 uma solução de 2t4 ml (12 mmoles) de fosfonoacetato de trietilo em 5 ml de tetra—hidro furano, Em seguidax agita—se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 30 minutos, Apos novo arrefecimento atê ã tem- peratura de 0°C3 adicionam-se3 gota a gota3 durante 5 minutos 3 13 65 g (43 02 mmoles) de (4S35S)-4-(ciclo—hexilmetil)—5-£(R)—2— -formilmetil-2-metilbutil £-2, 2-âimetil-2 -oxazolidinocarboxilato de t-butilo em 10 ml de tetra—hiârofurano, Concluída a adição3 agita—se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 2 horas3 depois do que se verte sobre gelo-ãgua e se extrai com acetato de etilo. Secam-se os· extractos de acetato de etilo so bre sulfato de magnésio e evaporam—se, Uma cromatografia do resíduo sobre 20 g de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol, dâ 1,78 g de C4S, 5S)-4-(ciclo-hexilmetil}-S—£ (S,E1-5—etoxicarbonil)-2—isopropil— -4-pentenil J~Z3 2-dimetil-2—oxazolidinocarboxilato de' t—butilo *** sob a forma de um óleo, EM: 464 (M-CÍI^)*.

Em 20 ml de dioxano dissolvem-se 137 g C23 5 mmoles). de (4Ss 5S)-4-(ciclo-hexilmetil)—2—£ (S, E) —5-(etoxicarbonil)-2—iso-propil-4-pentenil £-23 2-ãimetil-2-oxazolidino-carboxilato de t_--butilo e trata-se com 7 ml (730 mmoles) de uma solução IN de hi droxiâo de sódio. Agita—se3 depois3 a mistura reaccional durante 235 horas â temperatura de 90°C3 arrefece-se e verte—se sobre gelo-ãgua. Ajusta—se depois o pH da mistura reaccional ate 2 com tampão de sulfato de potássio e de hidrogeno—sulfato de potássio de pH. 2 e extrai—se com cloreto de metileno, Secam—se os extrac tos de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio e evaporam-se sobre pressão reduzida, Uma cromatografia do resíduo sobre 18 g de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol 3 dâ 1328 g do áaido (E3S)-5- -££ fáSj 5S) -2-( t_-butoxicarbonil) -4- (ciclo-hexilmetil I -2 3 2-dime- til-8-oxazolidinítJ-metilfJ-6-metil-2-heptenÓioo sob a forma de um oleo, EM: 436 (M—CE^l+t

Arrefecesse uma mistura de Q3 63 g (1,39.. mmolesl do doido (E3 S)-S-££ (4S3 SS) -3-(t_-butoxicarbonil ) -4-(’ ciclo-hexilmetil}- * -23 2-dimetil-5-oxazolidinil £-metil£-6-metil-2-heptenoico.3 03 32 (137 mmolesl de EDC3 03 28 g (2 mmolesl de ROBT e 20 ml de clore-to de metileno3 até ã temperatura de —10°C trata—se oom 033S ml C23 7 mmoles) de N-etilmorfolina e 0A26 ml C2 mmoles) de 2-fene-tilamina em 10 ml de cloreto de metileno e agita-se d temperatu ra de -10°C durante 90 minutos e ã temperatura ambiente durante 20 horas. Verte-se3 depois3 a mistura reaooional sobre gelo-ãgua ajusta-se o pE até 3 com um tampão de sulfato de potássio e de hidrogenos sul fato de potássio de pE2 e extrai-se com cloreto de metileno, Lavam-se os extractos de cloreto de metileno com uma solução 2N de carbonato ãe sodio3 secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se sob pressão reduzida, Uma eromatografia do c resíduo resultante sobre 73 5 g de gel- de s.ilica da 03 66 g âeC4S3 5S)-4-(ciclo— hexilmetill-5-£ (S')-2-isopropil-5—CfenetilcarbamoÍl) -4-pentenil 2-dimetil-3-oxazoÍidinocarboxiíato de t-butilo sob a forma ãe uma resina incolor, EMy 539 (M—Cff ) +, ó A remoção do grupo protector Boc com abertura simultânea do núcleo oxazolidinico com acido clorídrico em metanol e uma reacção com Boc-Phe-His-CBoclOE dâ o C CS)-Cc (Sl-l-fr (1S.2S, 4S3E)-1-(ciclo—hexilmetil1-2-hidroxi—4—isovropil-7-(fenetilcar— bamoíl)—6—heptenilJ—oarbamo‘ tlJ-2 - C 3—t—-butòxicarbo.nil 1 —imida-zol—4—iletil J- earbamoil -7-j Cenetil J —carbamato de~-t-butilo que se utiliza directamente na fase seguinte3 sem mais purificação, £ (S)-^lr£ £ (S )-1 -£ £ (1S3 2S3 4'S3 E) -l-Çoiclo-hexilmetil J-2-hidro -xi-4-isopropÍl-7-(2-piridilcarbamoÍl}-6-heptenilfJ-earbamoíl£f— -2-(3-t-butoxicarbonil}-imiâazol-4-iletil J-earbamoíl£-fenetil£— -carbamato de t-butilo

Este composto é preparado mediante- uma técnica similar ã descrita antes fazendo reagir o doido (E3 S}-5-£ £(4S3 5SI~3—(t--butoxicarbonil) -4—(ciclo-hexilmetil) —2Λ 2—dimetil—5—oxazolidi-nil J-metil £-6-metil-2-heptenoico com -2-piridilmetilamina3 para se obter o (4S35S]-4 — (ciclo—hexilmetil)—5—£ (E3S)—2-isopropil—5--£ (2-piriãilmetil)-aarbamoil £-4-pentenil £-23 2-dimetil—3-oxazo^ lidinoaarboxilato de tg-butilo / sob a forma de uma resina amarelada3 EM: 541 (M+H)J3 de que se remove o grupo proteetor Boa com abertura simultânea do núcleo oxazolidínico com doido clorídrico em metanol e se faz reagir com Boa-Phe-His-(Boc1-0E3 obtendo—se finalmente o composto pretendido que se utiliza directamente na fase seguinte3 sem mais purificação,

Exemplo 25

Em 1 ml de metanol dissolvem-se 80. mg C0310 mmolej âe £ (S)-£ £ (S)-l-££ ClS3 2S3 4S3E)—l — Cciclo—hexilmetilí—2—hidroxi— -4-isopropil—7-fenetilcarbamoíl)-6-heptenil£-earbamoíl£-2-imi-ãazol-4-iletil£—carbamoíl£-f enetil £-carbamato de · t—butilo e 3 após a adição de Q3Q15 g de palddio a 5% sobre carvão3 hidroge— na-se durante 7 horas â temperatura ambiente e ã pressão atmosfe' rica. Concluída a absorção de hidrogénio separa—se o catalisador por filtração e evapora-se o filtrado sob pressão reãuzida3 obtendo-se 64 mg de £ CS }*£(-£ £ (S)-l -££ ClS3 2S, 4S]-l-Cciclo-he xilmetil)-2-hidroxi-4-isopropil-7-Cfenetilcarbamoil]-heptil£-car^ bamotl fJ-Z-imidazol^-iletilfJ-earbamoil £-fenetilJJ-carbamato de •f t_-butilo sob a forma de um solido amorfo. EM': 8Q.1 (M+Rl *

Utilizando uma téoniea similar d descrita antes3 median-te hidrogenação do £ (S] Λ~£ £ CS )-!-££ (1S.3 2S34S3E)~l-Ccialo~ -hexilmetil)-2-hidroxi-4—isopropil-7—C2—piridilcarbamoÍll-6-hep-tenill^f-carbamoÍlJ—2—imiãasol-4—iletilw^—QarbamQÍlmJr—fenetilty·— carbamato de tj-butilo 3 obtém-se o £Csi-b(r££ csi-i-££ cis3 2S3 4S)-l-(oielo-hexilmetill-2^hiãroxi-4-isopropil-7-£ C2-piridilme-til} -carbamoil £-heptil J-carbamoil £-2-imiâazol-4-iletil£'~carr-bamotlfj-fenetilj-oarbamato de t-butilo sob a forma de um pé amorfo de. eor befe, EM: 788 CM+S) *

Exemplo 26

Utilizando uma téoniea 'similar d desorita no Exemplo 63 a partir da (S)-N-£ (1S3 2S'34R)-4-£ Cbutiloarbamoil)-metil£-l--Coiolo-hexilmetil]—2-kidroxi~ S-mettl—kexil £**{-£ CRI-Ot-CS^^i metil-2-oxobutil)-hidroainamamião£~3-p-butoxioarbonilimidazol” -4-propionamiâas mediante eliminação do grupo protector Boa do núcleo imidazolico com carbonato' de potássio em metanol3 obtém— -se a CS)-N-£ (1S32S34R]-4-£ Chutilcarbamoill-metil J-l-Cciclo— —hexilmetil 1 ~2-hiâroxi-^S~metil~hexil£-%p£ CR] —b(fC33 3—âimetil— -2-oxohutil)—hidrocinamamido J -imidazol-4—propionamiâa sob a for_ ma de um solido amorfo, EM; 7Q8 CM+E] +, -109

A (S)-N-fó (1S3 2S34R)-4-/ã CbutilcarbamoiD-metilJ-l—Cci-clo-hexilmetil)-2—hidroxi-5-metil-hexi lj~*(r£ Μ) *-(3, 3-dimetil--2-oxobuti l) -hidrocinamamido £-3-tg-butòxicarbonil-imidazol-4-pro^ pionamida utilizada como composto inicial prepara—se do seguinte modo:

Em 22 ml de benzeno dissolvem-se 135 g (3X6.4 mmoles) de 4-(ciclo-hexilmetil)—5-C4-hidroxi-2—isopropilbutill-2j2-dimetil--3-oxazolidinocarboxilato de t^-butilo e trata-se com 23 85 g (18 mmoles) âe permanganato de potássio finamente pulverizado e 12ml de água. Arrefece-se depois a mistura reaccional atê ã tempera— -ura de 10°C e trata-se3 com agitação3 com uma solução de 0X51 g de cloreto de tricaprílmetilamónio em 2 ml de benzeno e, subse— quentemente3 com 234 ml (42 mmoles1 de acido acético glacial. Em seguida3 agita-se a mistura reaccional energicamente ã temperatu_ ra ambiente durante 18 horas, Para o processamento3 verte-se a mistura reaccional sobre gelo-ãgua3 descora-se com pirossulfi^ to de sódio e3 ãepois3 extrai—se com éter etílico, Secam—se os extractos etéreos sobre sulfato de magnésio e evaporam-se sob pressão reduzida. Uma cromatografia do resíduo sobre 25 g de gel de sílica3 utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol, dã lf3 g do acido (OCR, 4S)-3-butoxiea'r^· bonil)-4—(ciclo—hexilmetil)^-isopropil-23 2—dimetil-5—oxazoliâi_ nobutirico sob a forma de um óleo, EM: 410 (M-CE^)+,

Arrefece-se ate ã temperatura de -10°G uma mistura de 13 25 g (23 94 mmoles) do ácido fitR34S35S}-3-(t-butoxicanbonil)— -4-(aiclo-hexilmetil)-f-isopropil-2x 2-âimetil-5-oxazolidinobutí^ rico3 03 473 g (3X5 mmoles) de H0BT3 03 S?% g (33 5 mmoles) de EDC3 •110-, 0_, 72 ml (5,7 mmoles) de N-etilmorfolina e 60 ml de cloreto de me_ tileno e tratasè oom 0,32 g (4,4 mmoles·) de butilamina em 10 ml de cloreto de metileno, Em seguida, 'agita-se a mistura reaccio-nal durante 18 horas sem arrefecimento, depois do que se verte sobre gelo-âgua e se extrai com cloreto de metilenoDavam—se os extraotos de cloreto de metileno eom um tampão de sulfato de potássio e hidrogeno-sulfato de potássio de pE 2 e com uma solução 2N de carbonato de sodio, secam-se sobre sulfato de magnésio e evaporam—se sob pressão reduzida. Obtém—se, deste modo, 1,38 g de (4S,5S)-S -£ (R)-2-£ (butilcarbamoil£—metil__J—3—metilbutil J--4-(ciclo-hexilmetil)—2, 2—dimetil—3-oxazolidinocarboxilato de E--butilo sob a forma de um oleo% EM; 465 (M-CE Úx ó

Mediante remoção do grupo proteetor Boc com abertura simultânea do núcleo de oxazolidinico e reacção com l-(t-butoxicar_ bonil )-N-/. (R)-^L-(3, 3-dimetil-2-oxobutil)-hidroainamoil£-L-his_ tiãina, obtêm-se a (S)-N-/, (lS,2S,4R)-4-£(hutilcarbamoÍl)-me-til £-1- (ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi—5-metil-h,exil £ ^r£ (R)-H-— (3, 3—âimetil-2-oxobutil).—hiâroxicinamamiâo £—3—t-butoxioarbonil imidazol-4-propionamida que se utiliza directamente na fase seguinte, sem mais purificação ,

Exemplo 27

Utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 9, fazendo reagir a butilamida do ácido (3R, 5S, 6S)-6-amino—7-cielo--hexil-5-hidroxi-3-isopropil-heptanoico com Boc-Phe-Eis—OE, ob— tem-se o £ (S)MrC C (S)-l-£ £ (1S,2S, 4R)-4-£ Cbutilcarbamoil)— —metil £—1 — (ciclo— hexilmetil) -2- hidr o xi—5-metil—hexil £-carba-+

moí U —2~imidazol—4—iletil J-carbamoil fj—fenetil fj—carbamato de t—butilo sob a forma de um solido amorfot EM: 725 (M+R)*, 4 butilamida do doido (5R3 5S36S)-6-amino^7-ciclo-hexil--5-hidroxi-3-isopropil—keptanoico utilizada oomo composto iúi-oial preparou-se do segvinte modo:

Este oomposto foi obtido a partir do f(4S35Sl-5-£ (R)--2~C (butilcarbamoíl) -metil fj-Z-metilbutil fj-4—Cciclo—hexilme^ ' til)-23 2—âimetil-Z-oxazolidinocarboxilato de t_—butilo mediante a remoção do grupo proteetor Boe com abertura simultânea do nú-~ aleo oxazolidínico com acido clorídrico em metanol3 e foi utili zado directamente na fase seguinte3 sem mais purificação«

Exemplo A

Sob condições assépticas mistura-sej mediante um ligeiro aquecimento3 uma solução aquosa esterilizada por filtração de (S)-N-/f C1S3 2S3 4RJ -4— Chutilcarbamoíl) —metil J-1- (ciclo—hexilme— til) -2-hidroxi-5-metil—hexil (R)-^(-C33 Z-dimetil-2-oxobutill- -hidrocinamamido JJ-imidazol-4—propionamida com uma solução de ge_ latina estéril contendo fenol como agente conservante3 de modo a que 130 ml de solução tenha a composição seguinte: (S}-N-jT (1S3 2S3 4R)-*4—CbutilearbamoÍll-—metil JJ-l—íciclo-hexilmetií 1-2—hidro&i-' -5-metil—hexil CR ÍZ3 Z—dimetil— -2-oxobutil l—hidrocinamamido JJ-imidazol- —4—propionamida Z3Q wg -112-* Gelatina ISO.jQ. mg

Fenol : "4, 7 mg Água destilada q, b, p, 130 ml

Em condições assépticas acondiciona-se esta mistura em frascos-ampolas de 130 ml< '

Exemplo 5

Em 1 ml de uma solução aquosa com 20 mg de metanol dissolvem-se 5 mg de (S)-N~C ClS32^4R)—4—Cbutilcarbamoll)-metilff-l — -Cciclo-hexilmetil)-2-hiãroxi-5-metil-hexil CR).-0(,-(33 3-di^ metil-2-oxobutil-kidrocinamamido J- imidazol-4-propionamida, Es_ teriliza-se a solução por filtração e sob condições assépticas acondiciona-se em uma ampola de 2 ml3 arrefece-se até uma temperatura baixa e liofiliza—se, Antes âe administrar3 dissolve-se o liofilizaâo em 1 ml de água destilada ou 1 ml ãe soro fisiológico, Esta solução administra-se por via endovenosa ou in tramuscular, Esta solução pode também acondicionar-se em ampolas ingectâveis de câmara dupla,

Exemplo C

Suspendem-se 5Q0 mg de CS)-N-/õ(lS32S34R}-4-(butilcarba-moÍl)-metil'jf~l—Ccieio-hexilmetill-2—'kidroxi—5-metil-hexil- -c*-

335 ml de Myglyol 812 e Q3Q8 g de álcool benzilico, Acondiciona-se esta suspensão num recipiente com uma válvula doseadora , Introduz-se 53Q g de Freon 12 no mesmo precipitado através da válvula sol· pressão, Dissolve-se o Freon em uma mistura de ãlco_ ol benzilico/Myglyol. Este recipiente nebulizador contém aproxi madamente 100. aplicações,

Exemplo D

Seguindo as técnicas descritas nos Exeplos A e C3 podem preparar-se as composições galénicas correspondentes utilizando os compostos seguintes3 que são os compostos preferidos £ (s ).-4(-/ £ (s)-i-££ C"í SjSj (. gcctjio'Z-Z·) metil £—1 —(ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-5-metil—hexiljoárbamoil £--imidazol-4-iletilJ carbamoll Jfenetil £-carbamato de' tp-butilo; (S)-N-£ 1S3 2S34S)-l—Cciclo-hexilmetill-2-hidroxi-4-iso-propil-S-oxoâecil £-\-£ CE)-^-(33 3-ãimetil-2-oxo-butil J-hidro-einamamido-]^4midazol·-4~pfapionamida; CS)-N—£ (1S3 2S3 4S3 E]-l—(eiclo-hexilmetil)-2-hidroxi-4— —isopropil—6—£ (2—piridilmetil Icarbamoil £-5-hexenil £-^C-£ CRl--*Vr(33 3-dimetil—2—oxobutilI-hidrocinamamido /J—imidazol^—propio^ namida; L (S)-^í-£ £ (S)-l—££ (1S3 2S34Sl-l-(ciclo-'hexilmetil).-2--hidroxi-4-isopropil-6- (propioniloxi) -hexil £-carbamoll £-2-imi-dazol-4-iletil fj-carbamoil £fenetil £-carbamato de t_-butilo; CR}-2~£ £ CSl^-£ £ CR & Sl-1~£ £ ClS32S34S}~l-CoÍelo-he -xilmetiO-B-hidrox-í^-isçppQp-Cl-e-Cpivaloilox-CI^Rexil J-oarda-moíl J-Z-imiãazol-é-iletil J cariamoil Jfenetily-oarbamovl J-l-pivvoli-dinoearboxilato de t~õutiloj C2S ou R, 3Sj SS3 6S)..-"6'-CBoo-D-Pro-T?'he^Kis-'-‘llEl-~7'-eiclo'~he~ xil-Z-isopropil-l—Cfenetilamtnol—Zy5-heptanodiol,f (2R ou S33S35Si6Sl-6~CBoe-D-Pro-Phe-His—NHÍ~7-eielo’-he-X'Lt-3—'CsopvQp'Cl-l—(feneti-lam'ino)—2i S-heptanodiot e (2RS3 3S3 SS3 6Sl—e^CBoc—D—PrQ^Phe—His-NEl—y—e-CGlo-hexil—S— ~isopropil-l~£ 2-^pii>idilmetil)amino £~23 5-Reptanodiol,

Claims (27)

1. -115-

   R Ε I V INDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R2 representa um grupo etilo, propilo, isopropilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol-4-ilo, tien-2-ilo, etoxicarbonilo, t-butil-carbonilmetilo, benziloxicarbonilmetilo ou t-butoxi; representa um grupo isobutilo, ciclo-hexilmetilo ou benzilo? A representa um grupo de formula geral

   (a) (b) em que representa um grupo eventualmente substituído, benzilo ou naftilo e representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonil-alquilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonil-alquilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, aril-carbonilalquilo, aminocarbonilalquilo eventualmente substituído, aminoalquilcarbonilalquilo eventual-mente substituído, aminoalquilsulfonilalquilo eventualmente substituído, alcoxicarbonil-hidroxialquilo, alquilcarbonil-hidroxialquilo, cicloalquilcarbonil--hidroxialquilo, heterocicloalquilcarbonil-hidroxi-alquilo, arilcarbonil-hidroxialquilo, aminocarbonil--hidroxialquilo eventualmente substituído, dialcoxi-fosforoxialquilo, difeniloxifosforoxialquilo, aril-alquilo, alcoxicarbonilamino, arilalcoxicarbonilamino, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonil_ alquilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, aril-sulfonilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilalquilsulfinil alquilo ou arilalquilsulfonilalquilo, com a condição de Rg não representar um grupo alcoxicarbonilamino ou arilalcoxicarbonilamino quando representa um grupo fenilo, benzilo ou °(--naftilo, Z representa um grupo acilo, Y representa o resto bivalente de fenilglicina eventualmente N- e/ou C(. -metilado, ciclo-hexilglicina, fenilalanina, ciclo-hexilalanina, 4-fluorofenilalanina, 4-cloro£enilalanina, tirosina, O-metiltirosina, oG-naftilalanina ou homofenilalanina ligado ao grupo acilo representado pelo símbolo Z no N-terminal, e a linha ponteada representa uma ligação adicional, e R^ representa um grupo alcanoxlo, arilcarbonilo ou 2,2-dialquilvinilo ou um grupo de fórmula geral -CH=CH-R- (c) 0

   0 L Rr / CH \ R 10 (e) em que R7 representa um grupo alquilo, arilo,· hetero-arilo, alquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo ou heteroarilalquilaminocarbonilo, R„ representa um ' O grupo alcoxi, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi e R^q representa um grupo azidometilo ou um grupo de formula geral

   -ch2-°Ru (f) 7¾ cil0-N e Z \ (CH2>n—E7 R 13 (g) (h) ou (c) citado antes, em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilalquilo, arilo, alcanoílo, arilalquilcarbonilo, heteroarilalquil-carbonilo ou alquilcarbamoilo, R^2 e R·^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, aril-alcoxicarbonilo, heteroarilalquilcarbonilo, hetero-cicloalquilcarbonilo, alquilcarbamoilo ou um grupo de fórmula geral 14 NH-R NH na qual R14 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilalcoxicarbonilo ou R^2 e R^^ representam, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um heterociclo penta- ou hexagonal ou um grupo benzimidazolonilo eventualmente substituído e n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, sob a forma de diastereoisõmeros opticamente puros, misturas de -119

   diastereoisõmeros, racematos diastereoisomiricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   (II) na qual R^, R2, R^ e R^ têm os significados definidos antes, com um agente de acilação capaz de fornecer um grupo de fórmula geral

   ou -Y-Z (b) (a) em que Rj., Rg, Y, Z e a linha ponteada têm os significados definidos antes, ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   4 (III) (IV) na qual e têm os significados definidos antes com um composto de formula geral A R

   0 II X ,c—OH R 2 na qual Rr Rj e A têm os significados definidos antes ou um seu derivado activado, ou (c) de se fazer reagir um composto correspondente à formula geral I, mas na qual Z representa um átomo de hidrogénio e os símbolos restantes têm os significados definidos antes, com um amino ácido acilado ou um dipeptido acilado, ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou pirazol -3-ilo e/ou R12 representa um átomo de hidrogénio, de se. eliminar o grupo protector do átomo de azoto e/ou o grupo representado pelo símbolo R^2 de 11111 composto de fórmula geral

   (V) -121-

   na qual R21 representa um grupo etilo, propilo, isopropilo, tiazolil-4-ilo, tien-2-ilo, etoxicarbonilo, t-butil-carbonilmetilo, benziloxicarbonilmetilo, t-butoxi ou imidazol-2-ilo eventualmente N-protegido, imidazol--4-ilo ou pirazol-3-ilo, representa um grupo alcanollo, arilcarbonilo ou 2,2-dialquilvinilo ou um grupo de formula geral (c), (d) ou (e), citadas antes, e R^, R3 e A têm os significados definidos antes, com a condição*de-R2^ representar um grupo imidazol-2--ilo, imidazol-4-ilo ou pirazol-3-ilo, N-protegidos, e/ou R^ representar um grupo de fórmula geral (e) , citada antes, na qual R^q representa um grupo de fórmula geral (g), citada antes, e R^2 representa um grupo arilalquilo, alcoxicarbonilo ou arilalcoxi-carbonilo facilmente eliminável, e (e) de se separar, eventualmente, uma mistura de racematos dias-tereoisoméricos nos racematos diastereoisoméricos ou diastereo-isõmeros opticamente puros, e/ou (f) de se separar, eventualmente, uma mistura de diastereoisõme-ros nos diastereoisõmeros opticamente puros, e/ou -122- (g) de se converter, eventualmente, um composto resultante num seu sal aceitável sob o ponto-de vista farmacêutico.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou tiazol-4-ilo, especialmente imidazol-4-ilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R3 representa um grupo ciclo-hexilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5. 5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de formula geral I na qual representa um grupo alcanoílo ou ura grupo de fórmula geral (c) ou (e), especialmente um grupo alcanoílo ou um grupo de fórmula geral (e), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos -123- iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo heteroarilalquilaminocarbonilo, especialmente piridilalquil aminocarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R1Q representa um grupo de fórmula geral (f) , (g) ou (h) , especialmente um grupo de fórmula geral (g) ou (h) em que n representa zero e R^ representa um grupo alquilaminocarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rn representa um grupo alcanoílo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10. - Processo de acordo com as reivindicações 7 ou 9, para a preparação de compostos de formula geral I na qual repre senta um grupo alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo ou hetero- arilalquilcarbonilo, especialmente um grupo arilalquilo ou hetero arilalquilo, de preferência fenilalquilo ou piridilalquilo, carac terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (b), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa o resto bivalente de fenilalanina ligado ao grupo representado pelo símbolo Z no N-terminal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com as reivindicações 11 ou 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral R -O-CO- na qual R repre-senta um hidrocarboneto alifãtico saturado com até 10 átomos de carbono e eventualmente substituído ou um hidrocarboneto hetero- -125- ·>

    aromático com até 18 átomos de carbono e eventualmente substituído ou representa um resto de . um ^ -aminoacido como, por exemplo a prolina, acilado pelo grupo de fórmula geral citado antes, espe cialmente um hidrocarboneto alifático saturado com até 6 átomos de carbono, de preferência um grupo t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (a) e representa um grupo fenilo, eventualmente substituído, especialmente fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10 e 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilcarbonilalquilo, aminoalquiiL carbonilalquilo eventualmente substituído; aminoalguilsulfonil-alquilo eventualmente substituído ou alquilsulfonilalquilo, especialmente alquilcarbonilalquilo ou alquilsulfonilalquilo, especialL mente alquil(C1_4)-carbonilmetilo ou alquil(C^_4)-sulfonilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. . -126-
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R1 representa um átomo de hidrogénio, representa um grupo imidazol-4-ilo, representa um grupo ciclo-hexilmetilo, R^ representa um grupo alcanoilo ou um grupo de fórmula geral (e), R^Q representa um grupo de fórmula geral (g) ou (h) na qual n representa zero e R^ representa um grupo alquilaminocarbonilo, R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo arilalquilo ou heteroarilalquilo, de preferência fenilalquilo ou piridilalquilo, Y representa o resto bivalente de fenilalanina ligado ao grupo representado pelo símbolo Z no N-terminal e Z representa um grupo de fórmula geral R -0-C0- na qual R representa um hidro carboneto alifático e saturado com até 6 átomos de carbono ou representa o resto de prolina acilado pelo grupo de fórmula geral citado antes, especialmente um grupo t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem, compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração da (S)-N-/- [ (IS, 2S,4R) -4-/* (butilcarbamoil) -metil _7-l- - (ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-5-metil-hexil J- &--[ (R)- oC- - (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido _7-imidazol-4-propionami da, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -127- >iesfr v
18. 18. - Processo de acordo com a.reivindicação 1, para a prepa ração do / (3)-^--//- (S)-l-£ £ (IS, 2S,4R) -4-/Γ (butilcarbamoil) --metil J J-l- (ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-5-metil-hexil._7--carbamoil_7-2-imida2ol-4-iletil J7-carbamoil J7-fenetil _7~carbamato de t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (S) -Ν-/Γ (IS, 2S, 4S) -1- (ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-4r--isopropil-5-oxodecil_7- 'X -£ (R)- -(3,3-dimetil-2-oxobutil_7--hidrocinamamido «7-imidazol-4-propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração da (S)-N-/~ (IS,2S,4S,E)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-4--isopropil-6-/* (2-piridilmetil) -carbamoil_7-5-hexenil J- - ~£ (R) - - (3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido J7~imidazol- -4-propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compo_s tos iniciais correspondentemente substituídos.
21. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração ao £ (S)-<X -££(S)-1~££ (IS, 2S, 4S) -1- (ciclo-hexil-metil)_ -2-hidroxi-4-isopropil-6- (propioniloxi) -hexil_7-carbamoil J~2~ -imidazol-4-iletil._7-carbamoil_7-fenetil _/-carbamato de t-butilo. -128- -128-

    caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemen te substituídos.
22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração do (R)-2-££ (S)-<X -££ (r e S)-l-£ £ (1S,2S,4S) -1- -(ciclo-hexilmetil J7-2-hidroxi-4-isopropil-6-(pivaloiloxi)--hexil_7-carbamoil_7-2-imidazol-4-iletil J7-carbamoil_7-f enetil_7--carbamoil J7-l-pirrolidinocarboxilato de t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração do (2S ou R,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-ciclo--hexil-3-isopropil-l-(fenetilamino)-2,5-heptanodiol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração do (2R ou S,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-ciclo--hexil-3-isopropil-l-(fenetilamino)-2,5-heptanodiol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondente-mente substituídos.
25. 25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa ração do (2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-ciclo-hexil- -129- -3-isopropil-l-/"(2-piridilmetil)-amino_7-2,5-heptanodiol, carac-terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
26. 26.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no controlo, ou prevenção da pressão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galênica uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, sob a forma de um diastereoisõmero, uma mistura de diastereoisõmeros, um race-mato diastereoisomirico ou uma mistura de racematos diastereo-isoméricos ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
27. 27.- Método para controlar ou prevenir a pressão sanguínea elevada e a insuficiência cardíaca, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente, uma dose compreendida entre cerca de 3 mg e cerca de 3 g, de preferência entre cerca de 10 mg e cerca de 1 g, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, sob a forma de um diastereo-isomero, uma mistura de diastereoisõmeros, um racemato diastereo-isomerico ou uma mistura de racematos diastereoisomiricos ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. VA·''!

    Lisboa, 4 de Abril de 1990 O Ager.rõ Oh cm; du pr