JPH02289540A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノ酸誘導体に関する。とくに、本発明は一
般式 式中　Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２はエチル、
プロピル、イングロビル、イミダゾルー２−イル、イミ
ダゾルー４−イル、ピラゾル−３−イル、チアゾルー４
−イル、チエシー２−イル、エトキシカルボニル、ｔ−
ブチルカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメ
チルまたはｔ−ブトキシであり　Ｒ３はイソブチル、シ
クロヘキシルメチル Ｒ’ハ：トｔ７、７　ミ／　ｔタハ式−　Ｎ　ＣＲ　’
ＸＲ　’）の基であり、モしてＡは基 ｐ・ の１つであり、ここでＲ″はアルキル、アルコキシアル
キルまたは置換されていてもよいフェニル、フェニルア
ルキルまたはフェニルスルホニルアルキルであり、モし
てＲ１はアルキル、アルコキシアルキル、置換されてい
てもよいフェニル、フェニルアルキルまたはフェニルス
ルホニルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニ
ル、アリールアルコキシカルボニル、置換されていても
よいベンズイミダゾロニルまたはアシル化されていても
よいアミノ酸またはアシル化されていてもよいジペプチ
ドの残基であるか、あるいはＲ１およびＲ６は、それら
が結合する窒素原子と一緒になって、５または６員の複
素環、５または６員のラクタム、または５または６員の
イミドであり、ただしＲ“がアルカノイル、アルコキシ
カルボニルまたはアリールアルコキシカルボニルである
とき、Ａは基（ｂ）であることはできず、点線は追加の
結合であることができ　Ｒ７はフェニル、置換フェニル
、ベンジルまたは置換ナフチルであり、そしてＲ月よ水
素、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニ
ルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテ
ロシクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカルボ
ニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、置換アミノ
カルボニルアルキル、アミノアルキルカルボニルアルキ
ル、置換アミノアルキルカルボニルアルキル、アミノア
ルキルスルホニルアルキル、置換アミノアルキルスルホ
ニルアルキル、アルコキシカルボニルヒドロキシアルキ
ル、アルキルカルボニルヒドロキシアルキル、シクロア
ルキルカルボニルヒドロキシアルキル、ヘテロシクロア
ルキルカルボニルヒドロキシアルキル、アリールカルボ
ニルヒドロキシアルキル、アミンカルボニルヒドロキシ
アルキル、置換アミンカルボニルヒドロキシアルキル、
ジアルコキシホスホルオキシアルキル、ジフェニルオキ
シホスホルオキシアルキル、アリールアルキル、アルコ
キシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニル
アミノ、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル
アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ
アルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールス
ルホニルアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ア
リールアルキルスルフィニルアルキルまたはアリールア
ルキルスルホニルアルキルであり、ただしＲ７がフェニ
ル、ベンジルまたはα−ナフチルであるとき、Ｒａはア
ルコキシカルボニルアミノまたはアリールアルコキシカ
ルボニルアミノ てＺと結合したＮ−および／またはα−メチル化されて
いてもよいフェニルグリシン、シクロヘキシルグリシン
、フェニルアラニン、シクロへキシルアラニン、４−フ
ルオロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン
、チロシン、０−メチルチロシン、α−ナフチルアラニ
ンまたはホモフェニルアラニンの二価の残基であり、そ
してＺは水素またはアシルである、 で示されるアミノ酸誘導体、光学的に純粋なジアステレ
オマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー
のラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体の混合物
の形態の化合物ならびにこれらの化合物の製剤学的に使
用可能な塩類に関する。 本発明は、要約すれば、次の通りであるニー数式 式中、Ｒ１、ＨｔＨ＋およびＲ６は上に記載の意味を有
する、 を有し、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレ
オマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体まＩ；は
ジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態の化合物な
らびにこれらの化合物の製剤学的に使用可能な塩類は、
自然酵素のレニンの活性を阻害し、したがって製剤学的
調製物の形態で、高血圧および心不全の制御および予防
において使用することができる。それらは種々のそれ自
体既知の方法によって調製することができる。 これらの化合物は新規であり、そして価値ある薬理学的
性質により区別される。 本発明の目的は、式Ｉの化合物および製剤学的に使用可
能な塩類および治療学的に活性な物質としての使用、こ
れらの化合物の調製、これらを含有する薬物、ならびに
病気の制御または予防においてまたは健康の改良におい
て、ことに高血圧および心不全の制御および予防におい
て式■の化合物および製剤学的に使用可能な塩類を使用
することである。 この説明において使用する一般用語の次の定義は、問題
の用語が単独でまたは組み合わせで現れるかにかかられ
らず、無関係に適用される。 この説明において使用する用語「アルキル」は、１〜８
、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖状およ
び分枝鎖状の、飽和の炭化水素残基、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、５ｅＣ−ブチル、

【−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどを意味する。用語「アルコキシ」は、用語「
アルキル」が上の意味を有する、アルキルエーテル基、
例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシなどを意味する。用語「シクロアルキル」は、
３〜８、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、飽和
の環状炭化水素残基、例えば、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどを意味する。用語「ヘテロシクロアルキル
」は、同一の方法で、飽和の３〜８員、好ましい５また
は６員の環状炭化水素残基を意味し、ここで１つまたは
２つのメチレン基は１つまたは２つの酸素、イオウまた
は窒素により置換されており、前記窒素はアルキル、フ
ェニルアルキル、アルカノイルまたはアルカノイルオキ
シで置換されていてもよく、例えば、ピペリジニル、ピ
ペリジニル、Ｎ−ベンジルモルホリニルなどである。用
語「アルカノイル」は、１〜８、好ましくは１〜４個の
炭素原子を有する、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカン
酸の酸残基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、インバレリルなどを意味する
。用語「アリール」は６〜１４個の炭素原子を有する、
単環または二環の芳香族炭化水素残基を意味し、前記基
はアルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボ
ニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはニトロにより一置換または多置換されていても
よく、例えば、フェニル、ａ−またはβ−ナフチル、イ
ンデニル、アントリルまたはフェニルアントリルなどで
ある。用語「アリールアルキル」は、ｌまたは２以上の
水素原子がアリールにより置換されている直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基、例えば、ベンジル、ジフェニ
ルメチル、トリチル、α−またはβ−す７チルメチル、
２−７ｘニルエチル、３−フェニル−２−’ロピル、４
−　フェニル−３−ブチノｂ、２−（α−またはβ−ナ
フチル）エチル、３−ａ−す７チルー２−プロピル、４
−ａ−ナフチル−２−ブチルなどを意味し、ここで芳香
族残基は各場合において上に示したように一置換または
多置換されていてもよい。用語「置換フェニル」は、ア
ルキＪＬ／、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アル
カノイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
またはトリフルオロメチルにより一置換または多置換さ
れていてもよいフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェ
ニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４
クロロフエニル、４−エトキシエトキシフェニルなどを
意味する。置換されていてもよいベンズイミダゾロニル
の例は、ベンズイミドゾロニル、３−メチルベンズイミ
ドゾロニル、３−イソプロピルベンズイミドゾロニル、
３−ブチルベンズイミドゾロニル、３−モルホリノエチ
ルベンズイミドゾロニル、３−ベンジルベンズイミドソ
ロニルなどである。用語「５または６員の複素環」は、
環員として少なくとも１つ窒素原子および必要に応じて
追加の酸素原子、窒素原子またはイオウ原子を有する飽
和の５または６員の複素環、例えば、ピペリジニル、ピ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジ
ニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリ
ジニルなどに関する。用語［５または６員のラクタム」
は、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカン酸の環状アミド
に関する。用語「５または６員のイミド」は、同一方法
において、二塩基酸、例えば、コハク酸、グルタル酸、
フタル酸などの環状ジアミドに関する。 用語「置換アミノ」は、アルキル、アリールアルキル、
アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコキシカルボニルにより一置換または二置換されてい
るか、あるいはＣ、−Ｃ、アルキレンにより二置換され
ているアミノを意味し、前記Ｃ，−Ｃ，アルキレンは酸
素またはイオウにより中断されているか、あるいはアル
キル、フェニルアルキル、アルカノイルまたはアルカノ
イルオキシで置換されていてもよい窒素原子により中断
されていてもよい。用語「アシル」はカルボン酸、Ｎ−
置換されていてもよいカルバミン酸またはチオカルバミ
ン酸、スルホン酸またはＮ−置換されていてもよいアミ
ノホスホン酸のアシル基、ことに次の部分的式を有する
ものに関する：Ｒ’−〇〇−１Ｒ’−０−ＣＯ−（Ｒゝ
）（Ｒゝ）　Ｎ−Ｃ０−（Ｒ”″）（Ｒゝ）Ｎ−Ｃ３−
１Ｒゝ−ＳＯ。 −または（Ｒ’）（ＲつＮ−３ｏ、　−１式中Ｒ１は１
８個まで、好ましくは１０個までの炭素原子を有する非
置換もしくは置換の、飽和もしくは不飽和の、脂肪族、
脂環族、脂環族−脂肪族の炭化水素残基、前記基はアミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノ
イルアミノまたはアルカノイルオキシアミノにより官能
化されていてもよいｉ１８個まで、好ましくは１０個ま
での炭素原子を有する非置換もしくは置換の、ヘテロ芳
香族、芳香族−脂肪族またはへテロ芳香族−脂肪族の炭
化水素残基；まｔ；は非置換もしくは置換の、飽和の５
または６員の複素環残基であり、そしてＲ１は水素であ
るか、あるいはＲ“の意味を有する。 用語「アシル」は、まｔ；、カルボキシル基を経て結合
した、°アシル化されていてもよいアミノ酸またはアシ
ル化されていてもよいジペプチドの１価の残基に関する
。 非置換もしくは置換の、飽和もしくは不飽和の、脂肪族
、脂環族まｔ；は脂環族−脂肪族の炭化水素残基Ｒ―ま
たはＲｈの例は、次のとおりである：非置換もしくは置
換のアルキル、アルケニル、アルキニル、モノ−ビーま
たはトリシクロアルキル、モノシクロアルケニル、ビシ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ルアルケニルまたはシクロアルキニルアルキル。「置換
アルキル」は、ｌまたは２以上の水素原子がヒドロキシ
、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒ
ドロキシスルホニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジア
ルキルカルバモイル、シアノ、ホスホノ、エーテル化ホ
スホノ、アミノまたはオキシにより置換されることがで
きる、アルキル残基を意味し、ここで置換は部分的式Ｒ
ゝ−Ｃ〇−中のカルボニル基に結合しているとき、アル
キル残基の１＝位置に存在する。 置換アルギルの例は、次のと村りである：２−ヒドロキ
シエチル、メトキシメチル、２−メチルエチル、フェノ
キシメチル、α−またはβ−ナフトキシメチル、アセト
キシメチル、２−アセトキシエチル、クロロメチル、ブ
ロモメチル、２−クロロ−または２−ブロモエチル、ヒ
ドロキシスルホニルオキシメチル、２−ヒドロキシスル
ホニルオキシエチル、カルボキシメチル シエチル、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカ
ルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、２−エト
キシカルボニルエチル、カルバモイルメチル、２−カル
バモイルエチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチル
カルバモイルメチル、シアノメチル、２−シアノエチル
、２−オキソプロピル、２−オキソブチル、ヒドロキシ
カルボキシメチル、■ーヒドロキシー２ーカルボキシエ
チル、ヒドロキシエトキシカルボニルエチル、ヒドロキ
シメトキシカルボニルエチル、アセトキシメトキシカル
ボニルメチル、１，２−ジヒドロキシ−２−カルボキシ
エチル、１．２−ジヒドロキシ−２−エトキシカルボニ
ルエチル、ｌ，２−’；アセトキシ２ーメトキシカルボ
ニルエチル、ｌ−σーナフトキシー３ーカルボキシプロ
ピル、■ーαナフトキシー２ーエトキシカルボニルエチ
ル、ｌ−α−ナフトキシ−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
ピル、ｌ−α−す７トキシー２ベンジルオキシカルボニ
ルエチル、ｌ−α−ナフトキシ−３−カルバモイルプロ
ピル、ａ−ナフトキシシアノメチル、１−σ−ナフトキ
シー３−シアノプロピル、１−ａ−す７トキシ〜４−ジ
メチルアミノブチルまたは１−ａ−ナフトキシ−オキソ
ブチル。 用語「アルケニル」は、２〜８個、好ましくは２〜４個
の炭素原子を有する、直鎖状もしくは分枝鎖状の、不飽
和の炭化水素残基に関して、ここで二重結合は部分的式
Ｒゝ−Ｃ〇−中にカルボニル基に結合しているときにの
みアルケニル残基の１−位置に存在することができる。 ビニル、２−ブテニルまたは３−ブテニルはこのような
アルケニル残基の例である。アルケニル残基は、アルキ
ル残基と同一の置換基で置換されることができる。 用語「アルキニル」は、三重結合を含有する、２〜８個
、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素残基
、例えば、エチニル、ｌ−プロピニルまたは２−プロピ
ニルに関する。用語「ビシクロアルキル」は、５〜１０
個、好ましくは６〜９個の炭素原子を有する、二環の飽
和炭化水素残基、例えば、ビシクロ［３，１，０１ヘキ
シ−１−イル、ビシクロ［３，１，０］ヘキシ−２−イ
ル、ビシクロ［３，１，０］ヘキシ−３−イル、ビシク
ロ［４，１，Ｏ］ヘプト−１−イル、ビシクロ［４゜１
．０１ヘプト−４−イル、ビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル、ビシクロ［３，２，１１オクト−２−イ
ル、ビシクロ［３，３，０１オクト−３−イル、ビシク
ロ［３，３，ｌ］　ノン−９−イル、ａ−またはβ−デ
カヒドロナフチルなど。 用語「トリシクロアルキル」は、８〜ｌＯ個の炭素原子
を有する、二環の炭化水素残基、例えば、１−アダマン
チルに関する。 用語「シクロアルケニル」は、３〜８個、好ましくは３
〜６個の炭素原子を有する、不飽和の炭化水素残基、例
えば、ｌ−シクロへキセニル、１゜４−シクロへキサジ
ェニルなどに関する。 用語「ビシクロアルキル」は、５〜ｌＯ個、好ましくは
７〜１０個の炭素原子を有する、二環の不飽和炭化水素
残基、例えば、５−ノルボルネン−２−イル、ビシクロ
［２，２，２］オクチン−２−イル、ヘキサヒドロ−４
，７−メタノイド−ｌ−二ン−６−イルなどに関する。 シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどはシクロアル
キルの例である。シクロヘキシルビニルおよびシクロヘ
キシルアリルはシクロアルキルアルケニルの例として列
挙することができる。 ｌ−シクロへキセニルメチル、１．４−シクロヘキサジ
ェニルメチルなどはシクロアルケニルアルキルの例であ
る。 述べた脂環族残基および脂環族−脂肪族残基は、アルキ
ルと同一の置換基により置換されることができる。 置換されていてもよい芳香族または芳香族−脂肪族炭化
水素残基は、例えば、非置換もしくは置換のアリール、
アリールアルキルまたはアリールアルケニルである。ス
チリル、３−フェニルアリル、２−（ａ−ナフチル）ビ
ニル、２−（β−す７チル）ビニルなどはアリールアル
ケニルの例である。 へ・テロ芳香族またはへテロ芳香族−脂肪族炭化水素残
基において、複素環は単環、二環および二環であり、そ
して１つまたは２つの窒素原子および／または酸素また
はイオウ原子を含有し、そしてその環炭素原子の１つで
基−ｃｏ−−ｏ−ｃｏ−１＞Ｎ−Ｃ０−１＞Ｎ−Ｃ５−
１＞Ｎ−Ｃ０−Ｃ０−−ＳＯ２−または＞Ｎ−５ｏ！−
と結合している。このようなヘテロ芳香族炭化水素残基
の例は、ピロリル、フリル望チエニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、オキサシリル、チアゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソ
キノリル、キノキサリニル、β〜カルボリニルまたはこ
れらの残基のベンズ−融合、シクロペンタ−、シクロヘ
キサ−またはシクロヘプタ−融合誘導体である。ヘテロ
芳香族残基は、窒素原子上でアルキル、フェニルまたは
フェニルアルキル、例えば、ベンジルによりおよび／ま
ｌ；は１または２以上の炭素原子上でアルキル、フェニ
ル、フェニルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
キシ、フェニルアルコキシまたはオキシにより置換され
ることができ、そして部分的に飽和されていることがで
きる。このようなヘテロ芳香族残基の例は、次のとおり
である：２−または３−ピロリル、フェニルピロリル、
例えば、４−または５−フェニル−２−ピロリル、２−
フリル、２−チエニル、２−イミタソル、２−３または
４−ピリジル、２−イミダシル、２−３−または４−イ
ンドリル、置換２−インドリル、例えば、■−メチルー
　５−メチル−５−メトキシ−５−ベンジルオキシ−５
−クロロ−または４．５−ジメチル−２−インドリル、
ｌ−ペン・ツルー２−インドリル、ｌ−ベンジル−３−
インドリル、４．５．６．７−テトラヒドロ−２−イン
ドリル、シクロへブタ　［ｂ］−５−ピリジル、２−　
３−または４−キノリル、４−ヒドロキシ２−キノリル
、ｌ−３−または４−イソキノリル、ｌ−オキソ−１，
２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル
、２−ベンゾフラニル、２−ベンズオキサシリル、２−
ベンズチアゾリル、ベンズ［ｅｌ　インドリル−２−イ
ル、β−カルボリン−３−イルなと。 ヘテロ芳香族−脂肪族炭化水素残基の例は、次のとおり
である：２−または３−ピロリルメチル、２−３−また
は４−ピリジルメチル、２−（２３−または４−ピリジ
ル）エチル、４−イミダゾリルメチル、２−　（４−イ
ミダゾリル）エチル、２−インドリルメチル、３−イン
ドリルメチル、２−（３−インドリル）エチル、２−キ
ノリルメチルなど。 飽和５または６員の複素環残基は、環溝成員として少な
くとも１つ炭素原子、１〜３個の窒素原子および必要に
応じて１個の酸素またはイオウ原子を有し、そしてその
環炭素原子の１つで基−ＣＯ−まには一〇−ＣＯ−１）
Ｎ−ＣＯ−１〉ＮＣ５−１＞Ｎ−Ｃ０−Ｃ０−−３ｏ２
−または＞Ｎ−３ｏ、−と結合している。複素環は、そ
の炭素原子上で、あるいは環の窒素原子上で、アルキル
、例えば、メチルまｔ；はエチル、フェニルまたはフェ
ニルアルキル、例えば、ベンジルにより置換されている
か、あるいはその炭素原子の１つ上でヒドロキシまたは
オキシにより置換されているすることができるおよび／
または２つの隣接する炭素原子上で融合することができ
る。このような残基の例は、次のとおりである：ピロリ
ジンー３−イル、４−ヒドロキシピロリジン−２−イル
、５−才キソビ口リジン−２−イル、ピペリジン−２−
イル、ピペリジン−３−イル、ｌ−メチルピペリジン−
２−イル、■−メチルピペリジンー３−イル、ｌ−メチ
ルピペリジン−４−イル、モリホリン−２−イル、モリ
ホリン−３−イル、チオモリホリン−２−イル、チオモ
リホリン−３−イル、ｌ、４−ジメチルピペラジン−２
−イル、２インドリニル、３−インドリニル、１．２，
３゜４−テトラヒドロキノルー２−イル、−３−イルま
たは−４−イル、ｌ　、２．３．４−テトラヒドロイン
キツルー２−イル、−３−イルまたは−４−イル、１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロインキツルー３
−イルなと。 カルボキシ基を経て結合したアミノ酸の残基として、次
のものが考えられる：Ｌ−立体配置を有する自然α−ア
ミノ酸、このようなアミノ酸の同族体、ここでアミノ酸
側鎖は１つまたは２つのメチレン基により延長または短
縮されておりおよび／またはメチル基は水素により置換
されている；置換芳香族α−アミノ酸、例えば、置換フ
ェニルアラニンまたはフェニルグリシン、ここで置換基
はアルキル、例えば、メチル、ハロゲン、例えば、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシ、アルコキシ
、例えば、メトキシ、アルカノイルオキシ、例えば、ア
セトキシ、アミノ、アルキルアミノ、例えば、メチルア
ミノ、ジアルキルアミ、ノ、例えば、ジメチルアミノ、
アルカノイル、例えば、アシルアミノまたはピバロイル
アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、例えば、（−ブ
トキシカルボニルアミノ、アリールメトキシカルボニル
アミノおよび／またはニトロであることができ、そして
単一にあるいは多数に存在することができる；ベンズ融
合したフェニルアラニンまｔ；はフェニルグリシン、例
えば、α−ナフチルアラニンまたは水素化されたフェニ
ルアラニンまたはフェニルグリシン、例えば、シクロへ
キシルアラニンまたはシクロへキシルグリシン；５また
は６員の環状ベンズ融合α−アミノ酸、例えば、インド
リン−２−カルボン酸またはｌ　、２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；自然または同族
のａ−アミノ酸、ここで側鎖中のカルボキシ基はエステ
ルまたはアミド化した形態で、例えば、アルキルエステ
ル基、メトキシカルボニルまたは１−ブトキシカルボニ
ル ル基として、アルキルカルバモイル基、例えば、ジメチ
ルカルバモイル基、例えば、ジメチルカルバモイルとし
て存在する、ここで側鎖のアミノ基はアシル化された形
態で、例えば、アルカノイルアミノ基、例えば、アセチ
ルアミノまたはピバロイルアミノとして、アルコキシカ
ルボニルアミノ、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノとしであるいはアリールメトキシカルボニルアミノ、
例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノとして存在す
るか、あるいは側鎖のヒドロキシはエーテル化さ４た形
態で、例えば、アルコキシ基、例えば、メトキシとして
、アリールアルコキシ基、例えば、ベンジルオキシとし
て、あるいは低級アルカノイルオキシ基、例えば、アセ
トキシとして存在する；またはこのようなアミノ酸のエ
ピマー、すなわち、非自然のＤ−立体配置をもつエピマ
ー。このようなアミノ酸の例は、次のとおりであるニゲ
リシン、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イ
ソロイシン、ノルロイシン、、セリン、ホモセリン、ス
レオニン、メチオニン、システィン、プロリン、トラン
ス−３−およびトランス−４−ヒドロキシプロリン、フ
ェニルアラニン、チロシン、４−ニトロフェニルアラニ
ン、４−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニル
アラニン、β−フェニルセリン、フェニルグリシン、α
−す７チルアラニン、シクロへキシルアラニン、シクロ
ヘキシルグリシン、トリプトファン、インドリン−２−
カルボン酸、１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、
アミノマロン酸、アミノマロン酸モンアミド、グルタミ
ン厳、グルタミン七ノーｔーブチルエステル、グルタミ
ン、Ｎ−ジメチルグルタミン、ヒスチジン、アルギニン
、リジン、Ｎ−ｔ−ブチルカルボニルリジン、δ−ヒド
ロキシリジン、オルニチン、Ｎ−ピバロイルオリニチン
、α．γ〜ジアミノ酪酸またはａ．β−ジアミノプロピ
オン酸など。カルボキシ基を経てアミノ酸の残基は、ア
ルキル、例えば、メチルまたはエチルによりＮ−末端で
置換されていて、酵素による劣化に対して式ｌの化合物
の安定性を増加することができる。 カルボニル基を経て結合したジペプチドの゛残基は、前
述のアミノ酸の２つから成る。 用語「アシル化アミノ酸」または「アシル化ジペプチド
」は、前述のアミノ酸の１つまたは前述のアミノ酸の２
つからのジペプチドに関し、それらはカルボン酸、炭酸
の半エステル、Ｎ−置換されていてもよいカルバミン酸
またはチオカルバミン酸、Ｎ−置換されていてもよいオ
キサルアミド、スルホン酸、またはＮ−置換されていて
もよいアミドスルホン酸のアシル残基によりＮ−置換さ
れている。 用語「製剤学的に使用可能な塩類」は、次の無機まＩ；
は有機の酸との塩類を包含する：塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸
、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−４ルエン
スルホン酸など。このような塩類は、当業者により、塩
に転化すべき化合物の性質を考慮して容易に調製するこ
とができる。 式ｌの化合物は、少なくとも３つの不斉炭素原子を有し
、したがって光学的に純粋なジアステレオマー、ジアス
テレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体また
はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在す
る。本発明はすべての形態を包含する。ジアステレオマ
ーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアス
テレオマーのラセミ体の混合物は、通常の方法Ｉこより
、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグ
ラフィー、ＨＰＬＣなと゛により分書４することができ
る。 Ｒ１が水素である、式ｌの化合物は好ましい。 Ｒ２は好ましくはイミダゾルー２−イル、イミダゾルー
４−イルまたはチアゾルー４−イル、とくにイミダゾル
ー４−イルである。さらに、Ｒ３はンクロヘキシルメチ
ルである、式Ｉの化合物は好ましい。Ｒ４は好ましくは
−Ｎ　ＣＲ’ＯＲ’）である。 好ましくは　Ｒ５はアルキル、好ましくはメチルであり
、Ｒ“はアンル化されていてもよいアミノ酸またはアン
ル化されていてもよいジペプチドの残基、とくにヒスチ
ジンまたはフェニルアラニンのアシル化残基またはヒス
チジンおよびフェニルアラニンからのジペプチドのアシ
ル化残基であるか、あるいはＲ５およびＲａは、それら
が結合する窒素原子と一緒になって、５または６員のラ
クタムである。Ａが基（ａ）である、式■の化合物は、
また、好ましい。Ｒ′は好ましくはフェニルまたは置換
フエニノ呟　とくにフェニルである。Ｒ８の好ましい意
味はアルキルカルボニルアルキル、アミノアルキルカル
ボニルアルキル ルキルカルボニルアルキル、アミノアルキルスルホニル
アルキル、置換アミノアルキルスルホニルアルキルまた
はアルキルスルホニルアルキル、とくにアルキルカルボ
ニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキル、好ま
しくはＣ．−Ｃ．アルキルカルボニルメチルまたはＣ，
−Ｃ，アルキルスルホニルメチルである。Ａは基（ｂ）
であり、ここでＹはＮ−末端においてＺと結合した二価
の残基である。Ｚは好ましくは基Ｒ”−Ｃ−Ｃｏ−であ
り、ここでＲ１は１０個までの．炭素原子を有する置換
されていてもよい飽和脂肪族炭化水素残基残基または１
８個までの炭素原子を有する置換されていてもよいヘテ
ロ芳香族炭化水素残基、非常にとくに基Ｒ“−Ｃ−ＣＯ
−であり、ここでＲ１は６個までの炭素原子を有する飽
和脂肪族炭化水素残基または１０個までの炭素原子を有
するヘテロ芳香族残基である。 上から理解されるように、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はイ
ミダゾルー４−イルであり、Ｒ３はシクロヘキシルメチ
ルであり、Ｒ４は基−Ｎ　ＣＲ’ＸＲ’）であり、Ｒｓ
はメチルであり、Ｒａはヒスチジンまたはフェニルアラ
ニンのアシル化残基またはヒスチジンおよびフェニルア
ラニンからのジペプチドのアシル化残基であり　Ｒ７は
フェニルであり、そしてＲａはＣ，−Ｃ，アルキルカル
ボニルメチルまたはＣ，−Ｃ，アルキルスルホニルメチ
ルであるものは、とくに好ましい。 式Ｉの非常にとくに好ましい化合物は、次のとおりであ
る： （Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソピペ
リジノ）プロピル１−α−［（Ｒ）α−（３　３−ジメ
チル−２−オキソ−ブチル）ヒドロシンナムアミド１イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド、 （ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ，２ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−３−　［（Ｓ）−α−［（Ｒ）α−（３
．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムア
ミド］−Ｎ−イソプロピルイミダゾルー４−プロピオン
アミド１−２−ヒドロキシプロピル］−α−［（Ｒ）−
α−（３．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［［（Ｓ）■−α
−［（Ｓ）−α−（３．３−ジメチル−２−オキソブチ
ル）ヒドロシンナムアミド］−２イミダゾルー４−イル
エチル１　メチルアミン１プロピル］　−α−　［（Ｒ
）−α−（３．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒド
ロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミ
ド、（ｓ）　−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｓ）　−ｔ−　（ン
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｓ）
３−（イミダゾルー４−イル）−２−ヒドロシンナムア
ミド−Ｎ−メチルプロピオンアミド］　プロピル］−α
−［（Ｒ）−α−（３．３−ジメチル−２−オキツブチ
ル）ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４−プロピ
オンアミド、ｔ−ブチルしくＳ）−α−［　［　（Ｓ）
　−［　［（ＩＳ．２Ｓ）−３−　［　［（Ｓ）−１−
　［（Ｓ）−α−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヒ
ドロシンナムアミド１−２−イミダゾルー４−イルエチ
ル］メチルカルバモイル］　−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシプロピル１カルバモイル］−２
−イミタソルー４−イルエチル］カルバモイル１フェネ
チル］カルバメート、 ｔ−ブチル［（Ｓ）−ａ−［［（２Ｓ、３Ｓ）−３−［
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−α−（１−ｔ−ブトキシホルム
アミド）ヒドロシンナムアミド１−３−イミダゾルー４
−イルプロピンアミド］−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシブチル］メチルカルバモイル１７エネチルＪカ
ルバメートおよび （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−３−７タルイミドプロビル
】　−α−［（Ｒ）　−ａ　−（３，３−ジメチル−２
−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾール
−４−グロピオンアミド。 光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの
混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレ
オマーのラセミ体の混合物の形態の式、Ｉの化合物なら
びにこれらの化合物の製剤学的に有用な塩類は、 ａ）−数式 式中、Ｒ′、Ｒ１、 味を有する、 の化合物を基 ｐ魯 Ｒ３およびＲ′は上に記載の意 式中、Ｒ７、Ｒ畠、Ｙ％Ｚおよび点線は上に記載の意味
を有する、 を生ずるアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）−数
式 式中、Ｒ３およびＲ４は上に記載の意味を有する、の化
合物を一般式 式中、Ｒ１、Ｒ１およびＡは上に記載の意味を有する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
いは ｃ）Ｚが水素であり、そして残りの記号が上に記載の意
味を有する式Ｉの化合物を、アシル化されていてもよい
アミノ酸またはアシル化されていてもよいジペプチドと
反応させるか、あるいはｄ）Ａが遊離アミノ基であるお
よび／またはＲ４がアミノであるおよび／またはＲ２が
イミダゾルー２−イル、イミダゾルー４−イルまたはピ
ラゾル−３−イルである式Ｉの化合物を調製するため、
ＡがＮ−保護されたアミノ基を含有する式！の対応する
化合物からおよび／または式１に相当するが、Ｒ４がＮ
−保護されｔ；アミノであるおよび／またはＲ１がＮ−
保護されたイミダゾルー２−イル、イミダゾルー４−イ
ルまたはピラゾル３−イルである化合物から、Ｎ−保護
基を切り放すか、あるいは ｅ）Ｒ’が５または６員のイミドである、式Ｉの化合物
を調製するため、Ｒ６がアミノである、式Ｉの対応する
化合物を、二塩基酸の無水物と反応させるか、あるいは ｆ）Ｒ’はアルキル、アルコキシアルキルまたは置換さ
れていてもよいフェニル、フェニルアルキルまたはフェ
ニルスルホニルアルキルでアリ、モしてＲ６はアルキル
、アルコキシアルキル、置換すしていてもよいフェニル
、フェニルアルキルまたはフェニルスルホニルアルキル
、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアル
コキシカルボニルまたはアシル化されていてもよいアミ
ノ酸またはアシル化されていてもよいジペプチドの残基
である式Ｉの化合物を調製するため、式Ｉに相当するが
、Ｒ６が水素でありそしてＲ５がアルキル、アルコキン
アルキルまたは置換されていてもよいフェニル、フェニ
ルアルキルまたはフェニルスルホニルである化合物を、
残基Ｒ６を生ずるアシル化剤と反応させ、そして ｇ）必要に応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合
物をジアステレオマーまたは光学的に純粋なジアステレ
オマーに分割し、および／またはｈ）必要に応じて、ジ
アステレオマーの混合物を光学的に純粋なジアステレオ
マーに分割し、および／または ｉ）必要に応じて、得られる化合物を製剤学的に使用可
能な塩に転化する、 ことによって製造することができる。 式！■の化合物のアシル化は、それ自体既知の方法によ
って実施する。ことに適当なアシル化剤は、活性化され
た誘導体、例えば、エステル、混合エステル、酸ハライ
ドおよび酸無水物または混合酸ハライドである。この反
応は、約０°Ｃ〜室温のの温度において反応条件下に不
活性である有機溶媒または溶媒混合物中で実施する。溶
媒として、溶媒として、ことに芳香族炭化水素、例えば
、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、塩素化炭化水素
、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム、エーテル
、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ランまた
はジオキサンなどである。アシル化剤がペプチドである
とき、この反応はペプチド化学的において通常の反応条
件下に、すなわち、縮合剤、例えば、ＨＢＴＵ　（ｏ−
ベンゾトリアゾリル−Ｎ　、Ｎ　、Ｎ″、Ｎ′−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯ
Ｐ（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−ビス−（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート
）、ＢＯＰＣ（ビス（２−オキソ−２−オキソゾリジニ
ル）ホスフィンクロライド）、ＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール）、ＤＢＬＪ（１，８−ジアザビ
シクロ［５，４，０１ウンデク−７−エン）、ＤＣＣ（
ジシクロヘキシルカルボジイミド メチルアミノプロピル）カーポジイミドヒドロクロライ
ド）、ヒューニヒ（　Ｈ　ｕｎｉｇ）塩基（エチルジイ
ソプロピルアミン）などの存在下に実施する。 この反応は便利には反応条件下に不活性の有機溶媒また
は溶媒混合物中で、約Ｏ℃〜５０℃の温度において、好
ましくはほぼ室温において実施する。 溶媒として、ことにジメチルホルムアミド、塩化メチレ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが考えら
れる。 式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、また、
ペプチド化学においてそれ自体既知の方法に従い、すな
わち、式１１の化合物とペプチドとの反応について記載
したのと同一条件下に実施する。式１ｖの化合物の適当
な活性化誘導体の例は、酸ハライド、酸無水物、混合無
水物、エステル、混合エステルなどである。 変法Ｃ）に従うＺが水素である式Ｉの化合物と、アシル
化されていてもよいアシル化剤またはアシル化されてい
てもよいジペプチドとの反応は、また、ペプチド化学に
おいてそれ自体既知の方法に従い、すなわち、式ＩＩの
化合物とペプチドとの反応について記載したのと同一条
件下に実施する。 変法ｄ）に従うＮ〜保護基の切り放しは、また、切り放
しすべきＮ−保護基の性質に依存して、それ自体既知の
方法において実施する。しかしながら、切り放しは、便
利には酸性または塩基性の加水分解により実施する。酸
性加水分解のために、不活性溶媒または溶媒混合物中の
鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸などの溶液を
有利には使用する。適当な溶媒は、アルコール、例えば
、メタノールまたはエタノール、エーテル、例えば、テ
トラヒドロフランまたはジオキサン、塩素化炭化水素、
例えば、塩化メチレンなどである。塩基性加水分解のた
めに、アルカリ金属の水酸化物および炭酸塩、例えば、
水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムまたは炭酸ナトリウム、有機アミン、例えば、ピペ
リジンなどを使用することができる。不活性有機溶媒、
例えば、酸性加水分解について前述のものを可溶化剤と
して添加することができる。酸性および塩基性の加水分
解のための反応温度は約り℃〜還流温度の範囲において
変化することができ、この反応は約Ｏ℃〜室温において
実施する。ｔ−ブトキシカルボニル残留物は便利にはト
リフルオロ酢酸またはギ酸を使用して不活性溶媒の存在
下にまたは不存在下に切り放す。Ｆ　ｍ　ｃ保護基は、
便利には、約室温において切り放す。ベンジルオキシカ
ルボニル基は、既知の方法において、前述の酸性加水分
解によるか、あるいは加水素分解的に切り放すことがで
きる。 Ｒ４がアミノである式１の化合物と無水物または二塩基
酸との反応は、また、それ自体既知の方法において反応
条件下に不活性である有機溶媒中で、はぼ室温〜還流温
度において実施する。適当な溶媒は芳香族炭化水素、例
えば、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドなどである。 式！に相当するが、Ｒ６が水素であり、そしてＲ８がア
ルキル、アルコキシアルキルまたは置換されていてもよ
いフェニル、フェニルアルキルまたはフェニルスルホニ
ルアルキルである化合物を、残基Ｒｍを生ずるアシル化
剤でアシルする反応は、また、それ自体既知の方法によ
って実施する。適当なアシル化剤は、酸ハライド、酸無
水物、混合無水物、酸アジド、エステル、混合エステル
などである。この反応は反応条件下に不活性の有機溶媒
または溶媒混合物中で、はぼ室温〜反応混合物の還流温
度において、好ましくはほぼ室温において実施する。こ
の反応は酸結合剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの存在下にまた
は不存在下に実施することができる。 式ＩＩの出発物質は新規でありそして、また、本発明の
目的である。これらの化合物は、好ましくは、式ＩＩＩ
の化合物をＮ−メチル化されていてもよいヒスチジン、
ロイシン、ノルロイシン、ノルバリン、チエニルアラニ
ン、チエニルアラニン、アスパラギン酸エチルエステル
、グルタミン酸ｔ−ブチルエステル、グルタミンベンジ
ルエステルまたはｔ−ブトキシセリンと反応させること
によって調製することができる。この反応は、また、ペ
プチド化学においてそれ自体既知の方法に従い、すなわ
ち、式！■の化合物とペプチドとの反応について記載し
たのと同一条件下に実施する。 式ＩＩＩの出発物質は、また、新規でありそして本発明
の目的である。これらの化合物は、例えば、−数式 式中、Ｂはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカル
ボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、モして
Ｒ３およびＲ県は前述の意味を有する、 の化合物中のアミノ保護基を切り放すことによって調製
することができる。 Ｎ−保護基の切り放しは、また、それ自体既知の方法に
おいて、例えば、反応条件下に不活性の有機溶媒または
溶媒混合物中で、約り℃〜室温において、酸、例えば、
塩酸、トリフルオロ酢酸などを使用して実施する。適当
な溶媒はエーテル、例えば、テトラヒドロ７ランまたは
ジオキサン、アルコール、例えば、メタノールまたは塩
素化炭化水素、例えば、塩化メチレンなどである。 式ｌ■、の出発物質は既知であるか、あるいは既知の化
合物の調製に類似する方法で得ることができる。 式■の化合物は、また、新規でありそして本発明の目的
である。Ｒ４がアミノ・まＩ；は基−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ″
）であるものは、例えば、−数式％式％ 式中、Ｒ″およびＲ６は前述の意味を有する、のアミノ
化合物を、−数式 式中、ＢおよびＲ３は前述の意味を有する、のエポキシ
ドと反応させることによって調製することができる。 式Ｖｌのアミノ化合物と式ＶＩＩのエポキシドとの反応
は、また、それ肩体既知の方法において、例えば、反応
条件下に不活性である有機溶媒中で、はぼ室温〜還流温
度において実施する。適当な溶媒はアルコール、例えば
、メタノールまたはエタノール、エーテル、例えば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン
などまたはそれらの混合物である。 Ｒ４がニトロである式■の化合物は、また、それ自体既
知の方法において、例えば、−数式式中、ＢおよびＲ３
は前述の意味を有する、のアルデヒドとニトロメタンと
、強塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムｔ−ブチレートなどの存在下に、反応条件
下に不活性である有機溶媒、例えば、エーテル、例えば
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サン、アルコール、例えば、

【−ブチルアルコールなど
中で、はぼ室温〜還流温度において、好ましくは約３０
　’Ｏ〜５０°Ｃにおいて反応させることによって調製
することができる。 式Ｖｌ、Ｖｌｌおよびｖｌｉｙの化合物は、既知である
か、あるいは既知の化合物の調製に類似する方法で得る
ことができる。 式■の化合物およびそれらの製薬学的に使用可能な塩類
は、天然の酵素レニンに対して阻害活性を有する。レニ
ンは腎臓から血液に入り、アンギオテンシノゲンの開裂
させてデカペプチドのアンギオテンシン■を生成し、次
いでこれは肺、腎臓および他の器官の中で開裂してオク
タペプチドのアンギオテンシンＩＩを生成する。アンギ
オテンシンＩＩは、動脈の収縮によって直接的に、かつ
また副腎からのナトリウムイオン保持ホルモンのアルデ
ステロンの間接的に血圧を増大させ、これは細胞外流体
体積に関係づけられる。この増加は、アンギオテンシン
ＩＩそれ自体に、あるいは開裂生成物としてそれから生
成するアンギオテンシンＩＩＩに起因する。レニンの実
施例活性を阻害すると、アンギオテンシン■が減少し、
その結果、より少ない量のアンギオテンシンＩＩが生成
する。 この活性ペプチドのホルモンの濃度の減少は、レイン阻
害剤の血圧低下活性の実際の理由である。 レニン阻害剤の活性は、後述する生体外試験によって実
験的に立証することができる。 純粋なヒトレニンを使用する生体外試験この試験はエソ
ペンドルフ試験管中で実施する。 インキュベーション混合物は、次の成分から成る：（１
）２〜３ｎｇのアンギオテンシンＩ／ｍＱ／時間のレニ
ン活性のために十分な、緩衝液Ａ（０，１％のウシ血清
アルブミン、０．１％のアジ化ナトリウムおよび１ミリ
モルのエチレンジアミン四酢酸を含有する、０．１モル
のリン酸ナトリウム溶液、ｐＨ７，４）中のヒトのレニ
ンの１００μＱ　；　（２）１４５μＱの緩衝液Ａ；（
３）１０ミリモルの塩酸中のｌＯμモルのヒトのテトラ
デカペプチドのレニン基質（ｈＴＤ）の３０μａ；（４
）阻害剤を含むかあるいは含まないジメチルスルホキシ
ドの１５μα；および（５）水中のヒドロキシキノリン
サルフェートの０．０３モルの溶液のｌＯμＱから成る
。 試料を３７°Ｃまたは４°Ｃで３回の反復実験において
３時間インキュベーションする。実験の試験管につき２
Ｘ１００μＱの試料を、ＲＩＡ（標準のラジオイムノア
ッセイ；臨床的アッセイの固相キット）によってアンギ
オテンシン■の生成を測定する。ＲＩＡにおいて使用す
る抗体の交差反応性は次の通りである：アンギオテンシ
ンＩ　　ｔ。 ０％：アンギオテンシンＩＩ　　Ｏ，００１３％；ｈＴ
Ｄ（アンギオテンシンＩ−Ｖａ　ｌ−Ｉ　ｌｅ　−Ｈｌ
ｓ−５ｅｒ−ＯＨ）０．０９％。アンギオテンシンＩの
生成は、３７°Ｃにおける実験および４℃における実験
の間の差によって決定する。 次の対照を実施する： （ａ）３７℃および４℃におけるレニンの不存在下およ
び阻害剤の不存在下のｈＴＤ試料のインキュベーション
。これらの２つの値の差はアンギオテンシンＩの基底値
を与える。 （ｂ）レニンは存在するが、阻害剤が存在しない、３７
℃および４℃におけるｈＴＤ試料のインキュベーション
。これらの値の差はアンギオテンシンＩの産生の最大値
を与える。 試料の各々において、決定したアンギオテンシンＩの生
成からアンギオテンシンＩの基底値を減する。最大値と
基底値との間の差は、レニンによる最大の基質の加水分
解の値（１００％）を与える。 ＩＣ，。値として結果を記載する。ＩＣ，、値は、酵素
活性が５０％だけ阻害される阻害剤の濃度を意味する。 ＩＣ，。値はＩｏｇｉｔ−１ｏｇのプロットからの直線
の回帰曲線から決定する。 この試験において得られた結果を下表に要約する。 表 ＩＣ，。値（μモル／ｌ２） ０．０４１ ０．０４１ ０、　０２８ ０．０１９ ０、　０３０ ０．０１５ ０、　０２０ Ａ＝（Ｓ）　　Ｎ　　［（Ｉｓ、２Ｓ）　　ｌ−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキ
ソピペリジノ）プロピル］−α−［（Ｒ）−α−（３，
３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）ヒドロシンナムア
ミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド、 Ｂ−（Ｓ）−Ｎ−［（ｌｓ、２ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−ＣＣ３）−α−【（Ｒ）−α−（３
，３−ジメチル−２−オキツブチル）ヒドロシンナムア
ミド］−Ｎ−イングロピルイミダゾル−４−プロピオン
アミド］−２−ヒドロキシプロピル１−α−［（Ｒ）−
ａ−（３，３−ジメチル−２−オキツブチル）とドロシ
ンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、
Ｃ−（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［［（Ｓ）−１−
ａ　−［（Ｓ）　　ａ　−（３，３−ジメチル−２−オ
キツブチル）ヒドロシンナムアミド】−２−イミダゾル
ー４−イルエチルコメチルアミノ］　プロピル］　−α
−

【（Ｒ）−α−（３゜３−ジメチル−２−オキツブチ
ル）ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピ
オンアミド、Ｄ＝　（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２５）　−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−
［（Ｓ）−３−（イミダゾルー４−イル）−２−ヒドロ
シンナムアミド−Ｎ−メチルプロピオンアミド１　プロ
ピル］　−α−［（Ｒ）　−ａ　　　（３，３−ジメチ
ル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミドコイミダ
ゾール−４−プロピオンアミド、Ｅ−ｔ−ブチル〔（Ｓ
）−α−［［（Ｓ）−［［（Ｉｓ、２Ｓ）−３−［［（
Ｓ）−１−［（Ｓ）−ａ−（１−ｔ−ブトキシホルムア
ミド）ヒドロシンナムアミド］−２−イミダゾルー４−
イルエチル１メチルカルバモイル］−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシプロピルｊカルバモイル
】−２−イミダゾルー４−イルエチル］カルバモイル１
フェネチル］カルバメート、Ｆ＝ｔ−ブチル［（Ｓ）−
ａ−［［（２Ｓ、３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−α−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヒドロシンナ
ムアミド］−３−イミダゾルー４−イルプロピンアミド
］−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシブチル］メチ
ルカルバモイル］フェネチル］カルバメートおよび Ｇ＝　（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−７タルイミドブ
ロピル１−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２
−オキツブチル）ヒドロシンナムアミド】イミダゾール
−４−プロピオンアミド。 式Ｉの化合物ならびにそれらの製薬学的に使用可能な塩
類は、薬物として、例えば、製薬学的調製物の形態で使
用できる。製薬学的調製物は、腸内に、例えば、経口的
に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質の
ゼラチンのカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形
態で、鼻内に、例えば、鼻スプレーの形態で、あるいは
直腸内に、例えば、生薬の形態で投与することができる
。しかしながら、投与は、また、非経口的に、例えば、
筋肉内に、あるいは静脈内に、例えば、注射溶液の形態
で実施する二七ができる。 錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤を
製造するため、式Ｉの化合物ならびにそれらの製薬学的
に有用な塩類を製薬学的に移植体な、無機または有機の
賦形剤で加工することができる。ラクトース、トウモロ
コシ澱粉またはそん誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩類を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬
質ゼラチンカプセル剤だめのこのような賦形剤として使
用できる。 軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な賦形剤は、例え
ば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポ
リオールなとである。 溶液およびシロップ剤の製造に適当な賦形剤は、例えば
、水、ポリロール、サッカロース、転化糖、グルコース
などである。 注射溶液のために適当な賦形剤は、例えば、水、アルコ
ール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。 生薬に適当な賦形剤は、例えば、天然油および硬化油、
ワックス、半液体または液体のポリオールなどである。 そのうえ、製薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度
増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、
香味剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸化防止剤を含
有することができる。 式Ｉの化合物およびそれらの製薬学的に使用可能な塩類
は、高血圧および心不全の抑制または予防において使用
できる。投与量は広い限界内で変化することができるが
、もちろん、各特定の場合における個々の要求に適合さ
せる。一般に、経口的投与の場合において、約３ｍｇ〜
約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば、はぼ
３００ｍｇ／大の一日量は十分であり、これは好ましく
は１〜３単位の投与量に分割し、これらの単位は、例え
ば、同一量であることができる。しかしながら、ちょう
ど上に記載した上限は、必要とするとき、越えることが
できる。通常、子供は大人の投与量の半分を与えられる
。 次の実施例によって、本発明をさらに例示する。 しかしながら、これらの実施例はいかなる方法において
も限定を意図しない。すべての温度はセ氏である。次の
略号を使用する： Ｈ−Ｈｉ　５−０Ｈ＝Ｌ−ヒスチジン Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ−Ｌ−７エニルアラニンＨ−Ｐｈｅ−
Ｈｉｓ−ＯＨ＝Ｎ　　［（Ｓ）２−アミノ−３−フェニ
ルグロピル）−Ｌ−ヒスチジン Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル 実施例１ １０ｍ１２のアセトニトリル中の６３ｍｇ（０゜２４８
ミリモル）のａ−［（Ｓ）−１−アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル］−１−ピペリジンエタノール（σＲ：σ
Ｓ−５　：　ｌ）を、０．０８５ｍＱのヒューニヒ塩基
、１１０ｍｇのＢＯＰおよび１００　ｍ　ｇのＢｏｃ−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＨで処理する。得られる溶液を引き
続いて室温において１２時間撹拌する。通常仕上げ後、
粗生成物を精製のためにシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレンおよびメタノールの１ｏｌｌ混
金物で溶離し、これにより５０ｍｇ（３３％）の

【−ブ
チル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−［［Ｎｓ、（２Ｒ：２
Ｓ＝５：　ｌ）］　−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピル］カルバモイ
ル］−２−イミダゾルー４−イルエチル］カルバモイル
］フェネチル１カルバメートが樹脂として得られる。Ｍ
Ｓ：６３９（Ｍ＋Ｈ）” 類似する方法において、１８３ｍｇ　（０，７１５ミリ
モル）の（Ｒ：　Ｓ＝５　：　ｌ）　−ａ　　　［（Ｓ
）ｌ−アミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−七ル
ホリンエタノールを２．８８ｍｇ　（０，７１５ミリモ
ル）のＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＨと反応させること
によって、１３０ｍｇ（２８％）のｔ・−ブチル〔（Ｓ
）−α−［［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ、２Ｒ，２Ｓ＝５
　：　ｔ））　−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル］カルバモイル］
−２−イミダゾルー４−イルエチル］カルバモイル１フ
ェネチル１カルバメートが泡として得られる、ＭＳ：６
４１（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用したａ−［（Ｓ）−１−７ミノー２
−シクロヘキシルエチル］−１−ピペリジンエタノール
（ａＲ：ａｓ＝５：ｌ）は、次のようにして調製した： １０ｍｆｆのエタノール中の６００ｍｇ　（２，２２ミ
リモル）のｔ−ブチルＥＣｌ５．２Ｒ：Ｓ−９：１）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２゜３−エポキシプロ
ピル１カルバメート（Ｓ、Ｗ。 Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　　ｅＬ　　ａｌ、、Ｊ、Ｍｅｄ。 Ｃｈ　ｅ　ｍ　−，３０，１２２４（１９８７）に記載
されている方法により、と−ブトキシカルボニルアミノ
−３（Ｓ）−シクロへキシルプロピルアルデヒド［Ｊ、
Ｂｏｇｅｒ　　ａｔ　　ａｔ、、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
、　、２８．ｌ　７７９　（１９８５）に記載されてい
る方法により調製した］から調製した）を、０．８５８
ｍｆｆ　　（６，７ミリモル）のピペリジンで処理し、
引き続いて得られる混合物を１２時間加熱還流する。冷
却後、エーテルおよび水を添加し、２つの相を分離し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に溶媒
を除去した後残る残留物をシリカゲルのりａマドグラフ
ィーにかけ、クロロホルムおよびメタノールのｌＯ：ｌ
混合物で溶離する。このようにして、６００ｍｇ（７６
％）のｔ−ブチル［（ｉｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−ピペリジノプロピル］力ルバメ−）　（２
Ｒ：　２Ｓ−５：　ｌ）が白色固体として得られる、Ｍ
Ｓ　：　３５５　（Ｍ＋Ｈ）”６００ｍｇ　（１，６９
ミリモル）の（−ブチル［（ｉｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−ピペリジノプロピル】カルバメート
をジオキサン中の６ｍ１２の５．２Ｎの塩酸中に溶解し
、引き続いて室温において２時間撹拌する。その後、反
応溶液を減圧下に蒸発させ、２５％のアンモニア溶液で
アルカリ性とし、そしてエーテルで抽出する。エーテル
抽出液を乾燥および蒸発させると、４００ｍｇ（９３％
）のａ−［（Ｓ）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエ
チル１−１−ピペリジンエタノール（ａＲ：ａｓ−５：
１）が樹脂として得られる、ＭＳ　：　２３６　（Ｍ−
Ｈ，Ｏ）ゝ前述の方法に類似する方法において、６００
ｍｇ　（２，２２ミリモル）の

【−ブチル［（Ｉｓ。 ２Ｒ：　Ｓ＝９　：　１）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２，３−エボキシグロビル１カルバメート０．４
ｍＱ　（４，４ミリモル）のモルホリンと反応させるこ
とによって、７００ｍｇ　（８９％）のｔ−ブチル［（
ｌｓ、２Ｒ，２ｓ＝５　：　ｌ）］　−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロ
ピルｊカルバモイル］カルバメートが油として得られ、
ＭＳ　：　３３８　（Ｍ−Ｈ＊０）＋、これをジオキサ
ン中の５．２Ｎの塩酸中で撹拌することによって、４６
５ｍｇ　（９０％）の（Ｒ：Ｓ−５：ｌ）　　ａ　　［
（Ｓ）　　ｌ−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）−
１−モルホリンエタノールが油の形態で得られる、ＭＳ
：１５６（Ｍ−モルホリノメチル）１ 実施例２ ５８ｍｇ（０，２ミリモル）の６−　［（Ｓ）−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル］　−Ｎ−エチル−Ｎ
−フェニルアミノエタノール（【−ブチル［（ｌｓ、２
Ｒ：Ｓ−５：　１）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−３−（エチルフェニルアミノ）プロピ
ル１カルバメート　［１−ブチル［（Ｉｓ、２Ｒ：　Ｓ
−９：　１）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３
−エポキシプロピル］カルバメートおよびＮ−エチルア
ミジンから実施例１におけるようにして調製しｔ；】か
らジオキサン中の５Ｎ塩酸でＢｏｃ保護基を切り放すこ
とによって調製した）を、５ｍｆｌのアセトニトリル中
に溶解し、そして４２ｍＱのヒューニヒ塩基、９１ｍｇ
のＢＯＰおよびｌｏｏｍｇの１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル’）−Ｎ−［（Ｒ）−α−（３゜３−ジメチル−２
−オキソブチル）ヒドロシンナモイル］−Ｌ−ヒスチジ
ンで処理する。引き続いて得られる反応混合物を室温に
おいて１２時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させる。残
留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に
分配し、そして有機相を分離し、乾燥しそして蒸発させ
る。、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、塩化メチレンおよびメタノールの２０：ｌ混合物で溶
離すると、１２０ｍｇの生成物が生成し、これをイミダ
ゾール環上のＢｏｃ基の切り放しのため、メタノール中
に溶解しそして、スパチュラの先端で炭酸カリウムの添
加後、室温において２時間撹拌する。通常仕上げおよび
クロマトグラフィー後、７６ｍｇの（Ｓ）　−Ｎ−［（
Ｉｓ。 ２Ｒ：　２ｓ＝５　：　１）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−（エチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキ
シプロピル１−α−［（Ｒ）　　　ａ−（３゜３−ジメ
チル−２−オキツブチル）ヒドロシンナムアミド１イミ
ダゾール−４−グロピオンアミドが樹脂として得られる
、ＭＳ　：　６５８（Ｍ＋Ｈ）″。 出発物質として使用した１−（ｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｎ−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソブチル）ヒドロシンナモイル］Ｌ−ヒスチジンは、次
のようにして調製した＝３４０ｍ１２のジメチルホルム
アミド中の３．０ｇ（１２ミリモル）の（Ｒ）−ａ−（
ピバロイルメチル）ヒドロ桂皮酸（参照、欧州特許出願
第０゜１８４．５５０号）および２．６６ｇ（１１ミリ
モル）のし−ヒスチジンの懸濁液を、室温において窒素
下に、３．４５ｇ（３４ミリモル）のトリエチルアミン
および４．５８ｇ（１２ミリモル）のＨＢＴＵで処理す
る。反応混合物を室温において５時間撹拌し、引き続い
て高い真空中で蒸発させる。残留物を５００ｍ１２の酢
酸エチル中に溶解し、そして１ｏＯｒｒｌの水で、各回
ＬｏｏｍＱの飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回および１
ｏｏｒｙｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、そし
て得られる黄色粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、０．１％の塩化メチレンおよびメタノール
の９ｓ＝５混合物で溶離する。このようにして、３．６
ｇのＮ−［（Ｒ）−α−（３゜３−ジメチル−２−オキ
ソブチル）ヒドロシンナモイル］−Ｌ−ヒスチジンメチ
ルエステルが無色の泡として得られる、ＭＳ　：　３９
９（Ｍ＋Ｈ）＋。 ５０ｍＭのメタノール中の３．５６　ｇ　（８，９ミリ
モル）のＮ　　［（Ｒ）　　ａ−（３，３−ジメチル−
２−オキソブチル）ヒドロシンナモイル１−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステルおよび９．３６ｍｆｆのＩＮ水酸化
ナトリウム溶液の溶液を室温において１５時間撹拌し、
その後冷時減圧下に蒸発させる。残留物を７０ｍＱのジ
オキサンおよび３０ｍＱの水中に溶解し、２．９５ｇ　
（１３，５ミリモル）のジー七−プチルジカーボネート
お溶液を室温において嫡々添加し、その後室温において
１５時間撹拌する。仕上げのため、反応溶液をその体積
の約１／３に減圧下に濃縮し、次いで２００ｍＣの酢酸
エチルで希釈する。５０ｍ１２の氷水の添加後、反応混
合物をｐＨ２，５に調節し、そして水性相を固体の塩化
ナトリウムで飽和する。水性相を酢酸エチルで２回抽出
し、そして−緒にした酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして蒸発させた。得られる粗生成物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、０．１％の塩化メチ
レンおよびメタノールの９５：５混合物で溶離し、これ
によりｌ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（Ｒ）
−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロ
シンナモイル］−Ｌ−ヒスチジンが無色の粉末として得
られる、ＭＳ　：　４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例３ ５０ｍ１２のメタノール中の３．４５ｇ（５ミリモル）
のベンジル［（２Ｓ、３Ｓ）　−４−シクロへキシル−
３−［（Ｓ）　−ａ　−［（Ｒ）−α（３，３−ジメチ
ル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド１イミダ
ゾール−４−プロピオンアミｌ’］−２−ヒドロキシブ
チル１カルバメートを０．５７ｇのピリジン塩酸塩で処
理しそして、０．５ｇの炭素担持パラジウム（５％）の
添加後、４時間水素化する。その後、触媒を濾過し、そ
して濾液を減圧下に蒸発させ、これにより３．２５ｇの
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシプロピル］σ−［（Ｒ）−α
−（３，３−ジメチル−２オキソ−ブチル）ヒドロシン
ナムアミド１イミダゾール−４−プロピオンアミド塩酸
塩が非晶質固体として得られる、ＭＳ　：　５５４（Ｍ
＋＋４）＋。 出発物質として使用したベンジル［（２Ｓ、３５）−４
−シクロヘキシル−３−［（Ｓ）−α−［（Ｒ）　　ａ
−（３，３−ジメチル−２−オキツブチル）ヒドロシン
ナムアミド１イミダゾール−４−グロピオンアミド］−
２−ヒドロキシブチル】カルバメートは、次のようにし
て調製した：１１．９ｇ　（２９，７ミリモル）のｔ−
ブチル

【（Ｓ）−３−アミノ−（Ｓ）−２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）プロピル］カルバメート（参照、米国特許第４．５
９９．１９８号）を１５０ｍ（２のジメチルホルムアミ
ド中に溶解し、６．６ｍ１２のヒューニヒ塩基で処理し
、そして５℃に冷却する。激しく撹拌しながら、この温
度において１０分以内に４．６５ｍｆｆのベンジルクロ
ロホルメートを満々添加し、引き続いて反応混合物を室
温において１時間撹拌する。その後、反応混合物を高真
空中で濃縮し、水中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、蒸
発させ、そして残留物を１５０ｇのシリカゲル、のクロ
マトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびヘキサンの
混合物で溶離し、これにより１１．５ｇの３−ベンジル
１−ｔ−ブチル［（ｉｓ。 ２Ｓ）−２−（、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
１−（シクロヘキシルメチル）プロピル］カルバメート
が油として得られる。 ８．２ｇ　（１９，５ミリモル）の３−ベンジル１−１
−ブチル［（Ｉ　Ｓ、２Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）プロ
ピル】カルバメートをｌｏｏｍＱの塩化メチレン中に溶
解し、２５ｍＱの９０％のトリフルオロ酢酸で氷冷しか
つ室温において撹拌しながら４．５時間処理する。次い
で、反応混合物を氷水中に注ぎ、炭酸ナトリウム溶液で
アルカリ性にし、そして塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン抽出液を炭厳カリウムで乾燥し、そして減圧下
に蒸発させる。生ずる残留物を１００ｇのシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびインプ
ロパツールで溶離すると、４゜９５ｇのベンジル［（２
Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシブチル］カル
バメートが非晶質固体として得られる、ＭＳ　：　３２
１（Ｍ＋Ｈ）＋。 ベンジル［（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シブチル】カルバメートを１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）　　Ｎ　　［（Ｒ）　−ａ　　（３゜３−ジメチル
−２−オキソブチル）ヒドロシンナモイル］　−Ｌ−ヒ
スチジンと反応させ、そして実施例２におけるようにし
てメタノール中で炭酸カリウムでイミダゾール環上のＢ
ｏａ保護基を切り放すと、ベンジル［（２Ｓ、３Ｓ）−
４−シクロへキシル−３−［（Ｓ）　−ａ　−［（Ｒ）
−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロ
シンナムアミド】イミダゾール−４−プロピオンアミド
］−２−ヒドロキシブチル］カルバメートが非晶質固体
として得られる、ＭＳ：６８８（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例４ ４０８ｍｇ　（０，５６５ミリモル）の（Ｓ）−Ｎ−［
（ｌｓ、２ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
プロピル］−σ−［（Ｒ）　−ａ−（３，３−ジメチル
−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］−３−ｔ
−ブトキシカルボニルイミダゾール−４−プロピオンア
ミドを５．５ｍ（ｌのメタノール中に溶解し、２３ｍｇ
の炭酸カリウムで処理し、そして室温において５時間撹
拌する。その後、反応混合物を氷水中に注ぎ、そして塩
化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液を炭酸カリ
ウムで乾燥し、そして蒸発し、そして３５ｇのシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチ゛レンおよび
イソプロパツールの混合物で溶離っし、これにより２８
０ｍｇ（８０％）の（ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕−α−［（
Ｒ）−ｔｒ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）
ヒドロシンナムアミド１−イミダゾール−４−プロピオ
ンアミドが非晶質固体として得られる、ＭＳ：６２２（
Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用した（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉ　Ｓ。 ２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル１
−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソ
ブチル）ヒドロシンナムアミド］−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルイミダゾール−４−プロピオンアミドは、次の
ようにして調製した：１．６ｇ（４，０ミリモル）のＬ
−ブチル［（Ｓ）−３−アミノ−（Ｓ）−２−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）プロピル１カルバメートを２ＱｍＱのジメチルホ
ルムアミド中に溶解し、そして室温においてｌ。 １２ｍＱのトリエチルアミンおよび０．６８　ｍＱのエ
チル４−ブロモブチレートで処理する。その後、反応混
合物を９５℃において３時間撹拌し、冷却し、引き続い
て氷水中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出する。塩化
メチレン抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
させ、そして残留物を２０ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、そしてイソプロパツールで溶離した。 このようにして、ｔ−ブチル［（Ｉｓ、２Ｓ）−２−（
１−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（シクロヘキ
シルメチル−３−［［３−（エトキシカルボニル）プロ
ピル１アミノ］プロピル］カルバメートが油として得ら
れ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用
する。 １．２４　ｇ　（２，４１ミリモル）のＬ−ブチル［（
ｉｓ、２Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−［［３−（エ
トキシカルボニル）プロピル］アミノ］　プロピル］　
カルバメートを１５ｒｒｌ！のエタノール中に溶解し、
そして５．ＱｍｆｆのＩＮの水酸化ナトリウム溶液で処
理する。その後、反応混合物を室温において２時間撹拌
し、引き続いて水中に注ぎ、酢酸でｐＨ４，５の酸性に
し、そして塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発さ
せる。残留物を１５ｇのシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物で溶
離すると、６８７ｍｇの４−［［（２Ｓ、３Ｓ）−３−
（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−２−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−３−（シクロヘキシルメチル
）プロピル】アミノ］酪酸が粘性油の形態で得られ、こ
れを次の工程において直接使用する。 ０．６ｇ　（１，２３ミリモル）の４−［［（２Ｓ。 ３Ｓ）−３−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−２−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（シクロヘ
キシルメチル）プロピオンアミノ１酪酸を２ｍｆ２の塩
化メチレン中に溶解し、そして−２０°Ｃにおいて１３
ｍ１２の塩化メチレン中の２８５ｍｇのＥＤＣおよび２
００ｍｇのＨＯＢＴの溶液に嫡々添加する。引き続いて
、反応混合物を１４分以内に室温に加温し、この温度に
おいて１７時間撹拌し、引き統いて水中に注ぎ、そして
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、そして残留物
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン
およびインプロパツールの混合物で溶離すると、４８０
ｍｇの

【−ブチル［（１ｓ、２ｓ）−２−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］
アミノ１　プロピル１カルバメートが油として得られ、
これを次の工程において直接使用する。 ０．６２ｇ（１，２８ミリモル）のむ−ブチル［（Ｉｓ
、２Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ’）
　−１−（シクロヘキシルメチル）−３（２−オキソ−
１−ピロリジニル）プロピル１アミノ］プロピル］カル
バメートを、ポリプロプロレン反応器内で９ｍ４のア七
ト二トリル中に溶解し、そして室温において１．２ｍ１
２の４０％の水性塩酸で処理する。引き続いて、反応混
合物を室温において３時間撹拌し、次いで２Ｎの重炭酸
ナトリウム溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして減圧下に蒸発させると、４３４　ｍ　ｇのｔ−ブ
チル［（Ｉ　Ｓ、２　Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）プロピル】アミノ］プロピル］カルバメートが
油として得られ、これを次の工程において直接使用する
。 ０．４１ｇ（１，１６ミリモル）のｔ−ブチル［（ｌｓ
、２ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル
】アミノ］プロピル】カルバメートを５ｍＱの塩化メチ
レン中に溶解し、０℃において１．５　ｍＱの９０％の
トリフルオロ酢酸中に溶解し、引き続いて室温において
５時間撹拌する。その後、反応混合物を２Ｎの炭酸ナト
リウム溶液に嫡々添加し、引き統いて３Ｎの水酸化ナト
リウム溶液で処理し、最後に塩化メチレンで抽出する。 塩化メチレン抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、そして減
圧下に蒸発させると、２４９ｍｇの１−　［（２Ｓ、３
Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキ
シブチル］−２−ピロリジノンが油として得られる、Ｍ
Ｓ　：　２５５　（Ｍ−Ｈ，Ｏ）” ２２０ｍｇ　（０，８６５ミリモル）の１−［（２Ｓ、
３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロ
キシブチル］−２−ピロリジノンおよび３００ｍｇ　（
０，６１８ミリモル）の１−　（ｔ−ブトキシカルポニ
ル）−Ｎ−［（Ｒ）−ａ−（３，３−ジメチル−２−オ
キソブチル）ヒドロシンナモイル］−Ｌ−ヒスチジンを
５ｍＩ２の塩化メチレン中に溶解し、−２０℃に冷却し
、そして０．１６ｍＱのＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミンおよび０．１２ｍｆｆのジエチルシアノホスホネ
ートで処理する。次いで、反応混合物を室温において１
９時間撹拌し、引き統いて氷および看貫炭酸ナトリウム
溶液の混合物中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出する
。塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させ、そして残留物を５ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、塩化メチレンおよびインプロパツール
の混合物で溶離し、これにより４３０ｇ（９６％）の（
Ｓ）−Ｎ−［（ｌｓ、２ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）プロピル］　−ａ−［（Ｒ）−α−（３，３
−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド
］−３−ｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−４−プ
ロピオンアミドが黄色泡として得られ、これを次の工程
において直接使用する。 実施例５ 実施例４に記載する方法に類似する方法で、（Ｓ）−Ｎ
−［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−ピペリジニル
）プロピル］−，−［（Ｒ）−ａ−（３，３−ジメチル
−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］−３−ｔ
−ブトキシ力ルポ二ルイミダゾール−４−プロピオンア
ミドをメタノール中で炭酸カリウムで処理し、これによ
り（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−
ピペリジニル）プロピル］−−−［（Ｒ）ａ−（３，３
−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド
］イミダゾール−４−プロピオンアミドが非晶質固体と
して得られる、ＭＳ：　６３６　（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用した（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ。 ２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−（２−オキソ−１−ピペリジニル）プロピル］
　−ａ−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキ
ソブチル）ヒドロシンナムアミド］−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルイミダゾール−４−プロピオンアミドは、実
施例４に記載する方法に類似する方法で、ｔ−ブチル［
（Ｓ）−３−アミノ−（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）プロ
ピル】カルバメートから調製したが、エチル４−ブロモ
ブチレートの代わりにエチル５−ブロモバレレートを使
用した。 実施例６ 実施例４に記載する方法に類似する方法で、次の化合物
を調製しＩ；： （Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−３−［メチル［３−（フェ
ニルスルホニル）プロピルコアミノ］　プロピル］−ａ
−［（Ｒ）−α−（３゜３−ジメチル−２−オキツブチ
ル）ヒドロシンナムアミド］　−３−ｔ−ブトキシ力ル
ポニルイミダゾール−４−プロピオンアミドから、（Ｓ
）−Ｎ［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−３−［メチル［３−（フェニルス
ルホニル）プロピルコアミノ１プロピル］−α−［（Ｒ
）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒド
ロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミ
ドが非晶質固体として得られる、ＭＳ　：　７５０　（
Ｍ十Ｈ）　”；（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［メチ
ル［６−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）ヘ
キシル１アミノ］プロピル］−ａ−［（Ｒ）−α−（３
，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムア
ミド］−３−ｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−４
−プロピオンアミ　ドから、　（ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、
２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−［メチル［６−（２−オキソ−１−ベンズイミ
ダゾリニル）へキシル］アミノ］プロピル】−ａ［（Ｒ
）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒド
ロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミ
ドが非晶質固体として得られる、ＭＳ　：　７８４　（
Ｍ十Ｈ）　”；および（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−
Ｅ［４−（エトキシエチル）７エネチル１メチルアミノ
］　プロピル１−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチ
ル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］−３−
ｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−４−プロピオン
アミドから、（Ｓ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［［４−
（エトキシエチル）フェネチル１メチルアミン］プロピ
ル］−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オ
キソブチル）ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４
−プロピオンアミドが非晶質固体として得られる、ＭＳ
　：　７６０　（Ｍ＋Ｈ）ゝ出発物質として使用したプ
ロピオンアミドは、次のようにして調製した： （Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−３−［メチＣ５’）−Ｎ−
［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロこの化合物は、実施例
１および２におけるようにして、ｔ−ブチル［（Ｉｓ、
２Ｒ：　ｓ＝９　：　１）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２，３−エポキシプロビル１カルバメートをＮ−
メチル−３−（フェニルスルホニル）プロピルアミンと
反応すせ、塩化メチレン中でトリフルオロｉｔ［（９０
％）でＢｏｃ保護基を切り放し、モして１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）　−Ｎ　−［（Ｒ）　−ａ　−（３゜
３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナモイル
］−Ｌ−ヒスチジンから得られた（２Ｓ。 ３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−■−［メチ
ル−［３−（フェニルスルホニル）プロピル］アミノ］
−２−ブタノールと反応させることによって調製した。 この化合物は、実施例１および２におけるようにして、
（−ブチル［（ｉｓ、２Ｒ：　Ｓ＝９　：　１）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２，３−エボキシグロピル
１カルバメートを１−　［６−（メチルアミノ）ヘキシ
ル］−２−ベンズイミダゾリノンと反応させ、塩化メチ
レン中で９０％のトリフルオロ酢酸でＢｏａ保護基を切
り放し、モして１−（１−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル
）ヒドロシンナモイル］−Ｌ−ヒスチジンから得られｆ
：ｌ−［６−［［（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−４−シ
クロへキシルブチル］メチルアミノ］ヘキシル１−２−
ベンズイミダゾリノンと反応させることによって調製し
た。 この化合物は、実施例１および２におけるようにして、
ｔ−ブチル［（ｌ　Ｓ、２Ｒ：　Ｓ−９：　１）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２，３−エポキシプロピル
］カルバメートを４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−
メチルフェネチルアミンと反応させ、ジオキサン中でＩ
Ｎ塩酸でＢｏｃ保護基を切り放し、モしてｌ　−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（Ｒ）−α−（３，３−
ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナモイル］−
Ｌ−ヒスチジンから得られた（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミ
ノ−４−シクロへキシル−１−［［４−（２−エトキシ
エトキシ）フェネチル】メチルアミノ】−２−ブタノー
ルと反応させることによって調製し　Ｉこ　。 出発物質として使用したアミンは、次のようにして調製
した： Ｎ−メチル−３−（フェニルスルホニル）プロピルアミ
ン ２５．５　ｇ　（７１，９ミリモル）の３−（フェニル
スルホニル）−１−プロパノ−ルー４−メチルベンゼン
スルホネート［参照、Ｈ，Ｏ，Ｆｏｎｇｅ　ｔ　　ａ　
１．　、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　、５ユ、１２０６　
（１９７９）］　を４４５ｍ２のメチルアミン中に溶解
し、そして２４時間８０℃および１０００ｋＰａにおい
て撹拌する。その後、ｔｓｄを減圧下に蒸発させ、残留
物を氷水中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出する。塩
化メチレン抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、そして減圧
下に蒸発させ、これにより１４．１ｇのＮ−メチル−３
−（フェニルスルホニル）プロピルアミンが油として得
られる、ＭＳ：２１４（Ｍ＋Ｈ）” ４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−メチルフェネチル
アミン ピリジン中の９０．１２ｇ（１モル）の２−エトシアノ
エタノールを、０〜５℃において１５分以内に、ｌ１４
．５ｇ（１モル）のメタンスルホニルクロライドで処理
した。反応混合物を同一温度において２時間撹拌し、次
いで高真空中で濃縮する。残留物をｌｌの酢酸エチル中
に取り、そして有機溶液を２Ｎ塩酸および水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、こうして得られる２−エトキ
シメタンスルホネートをそれ以上精製しないで次の工程
において使用する。 ３．６ｇの油中の５５％の水素化ナトリウムをヘキサン
で洗浄し、そして８５ｎｌのジメチルホルムアミドで覆
う。次いで、１７．０ｇ　（７１，６ミリモル）のｔ−
ブチル［４−ヒドロキシフェネチル］カルバメート［参
照、Ｆ、Ｒｏｃｃｈｉｃｃｉｌｉ　　ｅｔ　　ａｌ、、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ。 ｎ、３４、’２９１７　（１９７８）］を、氷で冷却し
ながら、添加し、そして反応混合物を室温において１５
分間撹拌する。０°Ｃに冷却後、８５ｒｒｌのジメチル
ホルムアミド中の１２．０４ｇ（７１゜６ミリモル）の
２エトキシエチルメタンスルホネートの溶液を１０分以
内に嫡々添加し、引き続いて反応混合物を室温において
２４時間撹拌する。 その後、反応混合物を氷水中に注ぎ、そして塩化メチレ
ンで抽出する。塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。得られる残留物
を２４０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離し、゛引き続
いてエーテル／ヘキサンから再結晶化し、これにより１
９．１ｇのむ一ブチル［４−（２−エトキシエトキシ）
７エネチル］カルバメートが得られる、融点５６〜５７
℃。 ３．２ｇの油中の５５％の水素化ナトリウムをヘキサン
で洗浄し、そして１９０ｍ＜２のジメチルホルムアミド
で覆う。その後、ｌ　９．Ｏｇ　（６１゜６ミリモル）
のｔ−ブチル［４−（２−エトキシエトキシ）フェネチ
ル］カルバメートを固体の形態で氷で冷却および撹拌し
ながら添加し、反応混金物を室温において１５分間撹拌
し、引き続いてｌＱｍ１２のジメチルホルムアミド中の
５．７ｍ１２のヨウ化メチルで５分以内に滴々添加する
。添加の完結後、反応混合物を室温において１８時間撹
拌し、引き続いて氷水中に注ぎ、そして塩化メチレンで
抽出する。塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させ、そして残留物を２４０ｇのシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンおよび
酢酸エチルで溶離し、これにより１９．５ｇのＬ−ブチ
ル［４−（２−エトキシエトキシ）フェネチル１メチル
カルバメートを油として得られ、これをこれを次の工程
において直接使用する。 １７．８６　ｇ　（５５，４ミリモル）のｔ−ブチル［
４−（２−エトキシエトキシ）７エネチル１　メチルカ
ルバメート 溶解し、６６、４ｍ１２のＩＮ塩酸溶液で処理し、そし
て２時間還流加熱する。その後、反応混合物を濃縮し、
アンモニアでアルカリ性とし、そして塩化メチレンおよ
びインプロパツールの４：ｌ混合物で抽出する。有機抽
出液を炭酸カリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮し、
これにより１２．１ｇの４−（２−エトキシエトキシ）
−Ｎ−メチルフェネチルアミンが油として得られる、Ｍ
Ｓ　：　１８　０　（Ｍ−Ｃ！ＨＳＮ）” 実施例７ １　７　０ｍｇ　（０．７　４ミリモル）の（αｓ，Ｉ
Ｓ）−β−アミノ−α−［（イソプロピルアミノ）メチ
ルコシクロへキシルプロパツール、７９６ｍｇ（１．６
４ミリモル）のｌ−（（−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
　［（Ｒ）−α−（３．３−ジメチル−２−オキソブチ
ル）ヒドロシンナモイルＩＬーヒスチジン、０．４　６
ｍ（２　　（３．２　８ミリモル）のトリエチルアミン
、４１７ｍｇのＢＯＰＣおよび２０ｍｆｆの混合物を室
温においてアルゴン下に２日間撹拌する。その後、反応
混合物を蒸発乾固し、残留物を２０ｍ＋２のメタノール
中に溶解し、２　０ｍｇの炭酸カリウムで処理し、そし
て室温において２時間撹拌する。次いで、反応混合物を
蒸発乾固し、そして残留物を５０ｇのシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよ
びアンモニアの１４：ｌ：０．１混合物で溶離し、これ
により８　０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［（ｌｓ，２ｓ）−１
−　（シクロヘキシルメチル）−３−［（Ｓ）−α−［
（Ｒ）−α−（３．３−ジメチル−２−オキツブチル）
ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−イソプロピルイミダゾル
ー４−グロピオンアミド］−２−ヒドロキシプロピル］
−σ［（Ｒ）　　ａ−　（３．３−ジメチル−２−オキ
ソブチル）ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４−
プロピオンアミドが無色の粉末として、ＭＳ　：　９　
６　３（Ｍ＋　Ｈ）”、および２　７　０ｍｇの（ＲＳ
）Ｎ−　［（ｌｓ，２Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）
プロピル］　　−、−　　［（Ｒ）−α−（３。 ３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミ
ド１イミダゾール−４−プロピオンアミドが泡として得
られる、ＭＳ　：　５　９　６（Ｍ＋Ｈ）＋。 出発物質として使用した（σＳ．βＳ）−βアミノ−、
α−［（イソプロピルアミノ）メチル１シクロへキシル
プロパツールは、次のようにして調製した： １、０ｇ（３．７ミリモル）のｔ−ブチル［（ＩＳ，２
Ｒ：Ｓ＝９：１）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
．３−エポキシ］カルバメート、１０ｍ１２のメタノー
ルおよびｌ　、Ｏ　ｍＱのイソプロピルアミンの混合物
を室温において２日間撹拌する。引き続いて、反応混合
物を蒸発乾固し、残留物を２０ｍＱのジオキサン中の３
．６Ｎの塩酸で処理し、そして反応混合物を室温におい
て４時間放置する。次いで、溶媒を蒸発させ、そして残
留物を５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニアの５０：
１０：ｌ混合物で溶離すると、５７０ｍｇの（αＳ．β
Ｓ）−β−アミノ−α−［（イソプロピルアミン）メチ
ル１シクロへキシルプロパツールが油として得られる、
ＭＳ　：　２２９　（Ｍ＋Ｈ）ゝ 上に記載する方法に類似する方法で、ｔ−ブチヘキシル
メチル）−２，３−エポキシ］カルバメートをメチルア
ミンと反応させることによって、［αＳ、βＳ］−β−
アミノーａ−〔（メチルアミノ）メチル］シクロへキシ
ルプロパツールが油として得られる、ＭＳ　：　２０１
　　（Ｍ＋Ｈ）”実施例８ １ＯｍＱのメタノールおよび１ｍＱのトリエチルアミン
中のｌ　ＯＯｍｇ　（０，１６８ミリモル）の（ＲＳ）
・−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミン）プ
ロピル］　−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−
２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミドコイミダゾー
ル−４−プロピオンアミドをｌ　００ｍｇの（Ｂｏａ）
、０で処理し、そして室温において一夜放置する。その
後、反応混合物・を減圧下に蒸発させ、そして残留物を
３０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化
メチレン、メタノールおよびアンモニアで溶離する。こ
うして得られる粗生成物（８０ｍｇ）をエーテル／ヘキ
サンから結晶化すると、６２ｍｇのｔ−ブチル［（２ｓ
、３ｓ）−４−シクロへキシル−３−［（Ｒ）　−２−
［（Ｓ）　−ａ　−（３゜３−ジメチル−２−オキソブ
チル）ヒドロシンナモイル］　−３−（イミダゾルー４
−イル）プロピオンアミド］−２−ヒドロキシブチル］
イソプロピルカルバメートが白色固体として得られる、
融点８１　’０１Ｍ５：６９６　（Ｍ＋Ｈ）”実施例９
゜ １００ｍｇ　（０，１６８ミリモル）の（Ｒ５）−Ｎ−
［（Ｉｓ、２Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロピル
］−ａ−［（Ｒ）−α−（３゜３−ジメチル−２−オキ
ツブチル）ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−４−
プロピオンアミド、１０ｍ（２のテトラヒドロフラン、
１ｍｆｆのトリエチルアミンおよび０．０６５ｍ（２（
０，５ミリモル）の塩化カプロイルの混合物を室温にお
いて一夜放置する。その後、反応混合物を減圧下に蒸発
させ、モして１００ｍｆｆの酢酸エチルで３回抽出する
。 有機抽出液を２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。 残留物を３０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニアの２０
：ｌ：０．１混合物で溶離すると、５７ｍｇの（Ｒ５）
−［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−３−Ｎ−イソプロピルヘキサンアミド
１ａ　　　［（Ｒ）　−ａ　　（３，３−ジメチル−２
−オキツブチル）ヒドロシンナムアミドコイミダゾール
−４−プロピオンアミドが泡として得られる、ＭＳ　：
　６９４　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例１Ｏ 実施例７に記載する方法に類似する方法で、［ａＳ、β
Ｓ］−β−アミノーａ−［（メチルアミノ）メチル】シ
クロへキシルプロパツールを１−（ｔブトキシカルボニ
ル （３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナ
モイル］−Ｌ−ヒスチジンと反応させ、モしてＢｏｃ保
護基を炭酸カリウムでメタノール中で切り放すことによ
って、（Ｓ）−Ｎ−　［（ｉｓ。 ２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−［［（Ｓ）−１−ａ　　　［（Ｓ）−α−（３
．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムア
ミド］−２−イミダゾルー４−イルエチル１メチルアミ
ノ１プロピル］−ａ＝［（Ｒ）−ａ−（３．３−ジメチ
ル−２−オキソブチル）ヒトａシンナムアミドＪイミダ
ゾール−４−プロピオンアミドが白色固体の形態で、よ
り極性の成分として、融点１１８℃、ＭＳ　：　９３　
５（Ｍ＋Ｈ）ゝ、ならびに（ＲＳ）−［（ｌｓ．２ｓ）
　−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−３−（メチルアミノ）プロピル］　−ｆｆ−［（Ｒ）
−６−（３．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロ
シンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド
が極性が低い成分として得られる。 実施例１１ １　２　０ｍｇ　（０．２ミリモル）の（ＲＳ）−［（
ＩＳ，２Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル１−ａ　　
　［　（Ｒ）−ａ−　（３．３−ジメチル−２−オキソ
ブチル）ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドを、実施例７に記載する方法に類似する
方法で、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（Ｒ
）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒド
ロシンナモイルＩＬ−ヒスチジンと反応させる。次いで
、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を２０ｍ４のジ
オキサン中の３．６Ｎの塩酸中の室温において２時間放
置する。その後、反応混合物を塩化ヒドロシンナモイル
と実施例９に記載する方法に類似する方法で反応させる
。実施例９に記載する方法に類似する方法で仕上げると
、粗生成物が得られ、これを３０ｇのシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよ
びアン世ニアの１４０：ｌ：０．１混合物で溶離する。 こうして得られる粗生成物（７７ｍｇ）を塩化メチレン
／ヘキサンから結晶化すると、（Ｓ）−Ｎ〜［（Ｉｓ、
２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）２−ヒドロキシ
−３−［（Ｓ）−３−（イミダゾルー４−イル）−２−
ヒドロシンナムアミド−Ｎ−メチルグロピオンアミド］
　プロピル］−α［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−
２−オキツブチル）ヒドロシンナムアミド１イミダゾー
ル−４−プロピオンアミドが白色固体として得られる、
融点１０９°Ｃ！、ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）”実施例１２ 実施例７に記載する方法に類似する方法で、［αＳ、β
Ｓ］−β−アミノーａ−［（メチルアミノ）メチル１シ
クロへキンルプロパノールヲ１−（ｔ＝ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチ
ジンと反応させ、そしてＢｏｃ保護基を切り放すことに
よって、ｔ−ブチル［（Ｓ）−１−［（２Ｓ、３Ｓ）−
４−シクロへキシル−３−［（Ｓ）　−２−（１−ｔ−
ブトキシホルムアミド）−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバメートが白色固体として、ＭＳ：６７５
　（Ｍ＋ｌ（）　＋、およびｔ−ブチル［（Ｓ）−１−
［（Ｉｓ、２ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピルｊカルバ
モイル１−２−イミダゾール４−イルエチル１カルバメ
ートが泡として得られる、ＭＳ　：　５３７　（Ｍ＋Ｈ
）” 実施例１３ 実施例ＩＩに記載する方法に類似する方法で、ｔ−ブチ
ル［（Ｓ）−１−［（Ｉｓ、２Ｓ）　−１（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミン）
プロピル］カルバモイル］２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバメートをＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨと反応さ
せることによって、ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［（２
ｓ。 ３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−α−（ｌ−

【−
ブトキシホルムアミド）ヒドロシンナムアミド１−４−
シクロへキシル−２−ヒドロキシブチル］メチルカルバ
モイル］フェネチル］カルバメートが白色固体として得
られる、ＭＳ二８３２（Ｍ十Ｈ）” 実施例１４ 実施例１１に記載する方法に類似する方法で、ｔ−ブチ
ル［（Ｓ）−１−［（２Ｓ、３Ｓ）　−４−シクロへキ
シル−３−［（Ｓ）　−２−（１−ｔブトキシホルムア
ミド）−２−イミダゾール４−イルプロピオンアミド］
　ブチル１カルバモイル］−２−イミダゾルー４−イル
エチル］カルバメートからＢｏｃ保護基を切り放し、引
き続いてＢｏａ−Ｐｈｅ−ＯＨと反応させることによっ
て、ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）　−［［（１
ｓ、２ｓ）−３−［［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−α−（１
−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヒドロシンナムアミド］
−２−イミダゾルー４−イルエチル］メチルカルバモイ
ル］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
プロピル１カルバモイル１２−イミダゾルー４−イルエ
チル１カルバモイル１フエネチル１カルバメートが白色
固体として得られる、ＭＳ　：　９６９　（Ｍ＋Ｈ）”
実施例１５ ５０ｍｇ　（０，０８ミリモル）の（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉ
Ｓ、２Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシプロピル］−ａ−［（Ｒ）−α−（
３，３−ジメチル−２−オキツブチル）ヒドロシンナモ
イル］イミダゾールー４−プロピオンアミド塩酸塩およ
び１．５ｇ（１０ミリモル）の７タル酸無水物を、１５
ｍｆｆのアセトニトリル中に懸濁させ、そして−夜這流
加熱する。その後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、
そして残留物を１０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニア
の混合物で溶離すると、３１ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉ
ｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−３−７タルイミドプロピル］−ａ−［（Ｒ）−
α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミドが
泡として得られる、ＭＳ　：　６８４　（Ｍ＋Ｈ）　＋
実施例１６ 実施例４に記載する方法に類似する方法で、（Ｓ）−Ｎ
−［（Ｉｓ、２Ｒ３）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピル１−α−［（Ｒ
）−ａ　　　（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）
ヒドロシンナモイルＪ−３−ｔ−ブトキシカルボニルイ
ミダゾール−４−プロピオンアミドからＢｏｃ保護基を
メタノール中で炭酸カリウムで切り放し、引き続いて５
０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレン、メタノールおよびアンモニアの２００：１０：
ｌ混合物で溶離すると、２つのエピマーの化合物（Ｓ）
−Ｎ−［（Ｉｓ、２ＳまたはＲ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−３−二トロプロピルＪ−
α−［（Ｒ）−α（３，３−ジメチル−２−オキソブチ
ル）ヒドロシンナモイル１イミダゾール−４−プロピオ
ンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｒまたは５）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３
−二トロプロピル１−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジ
メチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナモイル１イミ
ダゾール−４−プロピオンアミドが、両者の場合におい
て、泡として得られる、ＭＳ（各々）：　５８４　（Ｍ
十Ｈ）”出発物質として使用した（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ
。 ２ＲＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−３−二トロプロピル］　−、−［（Ｒ）−ａ−（
３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナモ
イル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−４
−プロピオンアミドは、次のようにして調製した： ３０６．８ｍｇの油中の６５％の水素化ナトリウム分散
液を５ｍｆｆのテトラヒドロフラン中の０゜４０ｍＱ　
　（７，５ミリモル）のニトロメタンに添加し、そして
反応混合物を５０°Ｃにおいて１時間保持する。その後
、反応混合物を一７８℃に冷却し、モして５ｍｆｆのテ
トラヒドロフラン中の３８３ｍｇ　（１，５ミリモル）
の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−シク
ロへキシルプロピルアルデヒドの溶液で滴々処理する。 その後、冷却浴を除去し、この混合物をさらに３時間放
置し、次いで氷上に注ぎ、モして１２０ｍｆｆで３回抽
出する。酢酸エチル抽出液を６０ｍｆｆの飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て蒸発させる。得られる粗生成物（３９０ｍｇ）を３５
ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエン
および酢酸エチルの９５：５混合物で溶離すると、ｔ−
ブチル［（ｉｓ。 ２ＲＳ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−３−ヒド
ロキシ−３−二トロプロピル］カルバメートが油として
得られる、ＭＳ　：　３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例７に記載する方法に類似する方法で、ｔ−ブチル
［（Ｉｓ、２ＲＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−３−二トロプロピル］カルバメートか
らＢｏｃ保護をジオキサン中の塩酸で切り放し、そして
中間的に得られる［（Ｉｓ、２Ｒ３）　−２−アミノ−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−二トロブタン−３
−オールを１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（
Ｒ）−ａ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒ
ドロシンナモイル］−Ｌ−ヒスチジンと反応させると、
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−３−二トロプロピル］−ａ
　　　［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソ
ブチル）ヒドロシンナムアミド）　−３−ｔ−ブトキシ
カルボニルイミダゾール−４−プロピオンアミドが得ら
れ、これを次の工程において直接使用する。 実施例Ａ ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）　−［［（１ｓ、
２ｓ）　−３−［［（ｓ）ｉ−［（ｓ）−α（１−ｔ−
ブトキシホルムアミド）ヒドロシンナムアミド１−２−
イミダゾルー４−イルエチルコメチルカルバモイル］−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシプロピ
ル１カルバモイル１２−イミダゾルー４−イルエチル］
カルバモイル］フェネチル］カルバメートの無菌の溶液
を、加温しながら、防腐剤としてフェノールを含有する
無菌のゼラチン溶液と、無菌条件下に混合し、こうして
１．Ｏｍ（２の溶液は次の組成を有する：ｔ−ブチル［
（Ｓ）−α−［［（Ｓ） ［［（Ｉｓ、２Ｓ）−３−［［（Ｓ） １−［（Ｓ）−α−（１−ｔ−ブトキ シホルムアミド）ヒドロシンナムアミド１２−イミダゾ
ル−４−イルエチル モイル］−１−（シクロヘキシルメチル）２−ヒドロキ
シプロピル１カルバモイ ル１−２−イミダゾルー４−イルエチル］カルバモイル
１フェネチル］カルバメート３、０ｍｇ ゼラチン　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇフェノ
ール　　　　　　　　　　　４．７ｍｇ蒸留水　適量　
　　　　　　　　　１．０ｍＱこの混合物をｌ　、Ｏ　
ｍＱのバイアル中に無菌条件下に充填する。 実施例Ｂ ５ｍｇの（−ブチル［（Ｓ）−α−［　［　（Ｓ）−　
［　［（Ｉｓ．２Ｓ）−３−　［　［（Ｓ）−１−［（
Ｓ）−α−（１−ｔ−ブトキンホルムアミド）ヒドロシ
ンナムアミド１−２−イミダゾルー４イルエチル１メチ
ルカルバモイル］−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシプロピル１カルバモイル］−２−イミダゾ
ルー４−イルエチルｊカルバモイル１７エネチル］カル
バメートを、２０ｍｇのマンニトールを含む水溶液のｌ
ｒｒｌ中に溶解する。この溶液を濾過滅菌し、そして無
菌条件下に２ｍｆｆのアンプル中に充填し、低温に冷却
し、そして凍結乾燥する。投与前に、凍結乾燥物を１ｍ
（２の蒸留水または１ｍ（＋の生理的食塩水中に溶解す
る。この溶液を筋肉内または静脈内に使用する。この配
合物は、また、二重室の注射アンプル中に充填する。 実施例Ｃ ５　０　０ｍｇの微粉砕した（５．０μｍ）の七−ブチ
ル［（Ｓ）−α−［　［（Ｓ）−　［　［（Ｉｓ。 ２Ｓ）−３−［　［（Ｓ）−１−　［（ｓ）−σ（１−
ｔ−ブトキシホルムアミド）ヒドロシンナムアミド１−
２−イミダゾルー４−イルエチルコメチルカルバモイル
］　−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シプロピル１カルバモイル］２−イミダゾルー４−イル
エチル］カルバモイル］フェネチル１カルバメートを、
３．５ｍＱのマイグリオール（Ｍｙｇｌｙｏｌ）８１２
および０、０８ｇのベンジルアルコールの混合物中に懸
濁する。この懸濁液を投与弁を有する容器中に充填する
。５．０ｇのフレオン１２をこの弁を通して圧力下に充
填する。フレオンをマイグリオ−ルーベンジルアルコー
ル混合物中に震盪により溶解する。このスプレー容器は
、個々に適用することができる、約１００個の投与量を
含有する。 実施例り 実施例Ａ−Ｃに記載されている手順を反復するとき、対
応する製剤を次の同様に好ましい化合物から調製するこ
とができる： （Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ，２Ｓ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２オキソピペリジ
ノ）プロピル］−α−　［（Ｒ）−α−（３．３−ジメ
チル−２−オキソ−ブチル）ヒドロシンナムアミド］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド； （Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−３−　［（Ｓ）−α−［（Ｒ）α−（３
．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムア
ミド］−Ｎ−イソプロピルイミダゾルー４−プロピオン
アミド］−２−ヒドロキシプロピル］−α−［（Ｒ）−
α−（３．３−ジメチル−２−オキツブチル）ヒドロシ
ンナムアミド１イミダゾールー４−グロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−３−［［（Ｓ）−１−σ−
［（Ｓ）−ａ　−（３，３−ジメチル−２−オキソブチ
ル）ヒドロシンナムアミド］−２−イミダゾルー４−イ
ルエチル］メチルアミノ］プロピル１−σ−［（Ｒ）−
ａ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−３−（イミ
ダゾルー４−イル）−２−ヒドロシンナムアミド−Ｎ−
メチルプロピオンアミド】プロピル］−α−［（Ｒ）−
ａ　−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロ
シンナムアミドＪイミダゾール−４−プロピオンアミド
；ｔ−ブチル［（Ｓ）−σ−［［（２ｓ、３ｓ）３　　
　［（Ｓ）　　２−［（Ｓ）　　ａ−（１−ｔ　−ブト
キシホルムアミド）ヒドロシンナムアミド］−３−イミ
ダゾルー４−イルプロピンアミド］−４−シクロへキシ
ル−２−ヒドロキシブチル］メチルカルバモイル１フェ
ネチル］カルバメーおよび （Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピル
］　　　ａ　　　［（Ｒ）　−ａ−（３，３−ジメチル
−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾ
ール−４−プロピオンアミド。 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。 １１−数式 式中％Ｒ’は水素またはメチルであり、Ｒ２はエチル、
プロピル、イソプロピル、イミダシル２−イル、イミダ
ゾルー４−イル、ピラゾル３−イル、チアゾルー４−イ
ル、チエノー２−イル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル
またはｔ−ブトキシであり、Ｒ３はイソブチル、シクロ
ヘキシルメチルまたはベンジルであり、Ｒ’ｌ：ｔニド
１：ｌ、アミノマタハ式−Ｎ　ＣＲ’ＸＲ’）の基であ
り、そしてＡは基 の１つであり、ここでＲ５はアルキル、アルコキシアル
キルまたは置換されていてもよいフェニル、フェニルア
ルキルまたはフェニルスルホニルアルキルであり、モし
てＲ８はアルキル、アルコキシアルキル、置換されてい
てもよいフェニル、フェニルアルキルまたはフェニルス
ルホニルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニ
ル、アリールアルコキシカルボニル、置換されていても
よいベンズイミダゾロニルまたはアシル化されていても
よいアミノ酸またはアシル化されていてもよいジペプチ
ドの残基であるか、あるいはＲ″およびＲ６は、それら
が結合する窒素原子と一緒になって、５または６員の複
素環、５または６員のラクタム、または５または６員の
イミドであり、ただしＲ６がアルカノイル、アルコキシ
カルボニル コキシカルボニル であることはできず、点線は追加の結合であることがで
き　Ｒ？はフェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置
換ナフチルであり、モしてＲ１は水素、アルコキシカル
ボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロ
アルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキルカ
ルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミ
ノカルボニルアルキル、置換アミノカルボニルアルキル キル キル、アミノアルキルスルホニルアルキル、置換アミノ
アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボニルヒ
ドロキシアルキル、アルキルカルボニルヒドロキシアル
キル、シクロアルキルカルボニルヒドロキシアルキル、
ヘテロシクロアルキル力ルポニルヒドロキシアルキル、
アリールカルボニルヒドロキシアルキル、アミノカルボ
ニルヒドロキシアルキル、置換アミノカルボニルヒドロ
キシアルキル、ジアルコキシホスホルオキシアルキル、
ジフェニルオキシホスホルオキシアルキル、アリールア
ルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルコ
キシカルボニルアミノ、アルキルチオアルキル、アルキ
ルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル
、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキ
ル、アリールスルホニルアルキル、アリールアルキルチ
オアルキル、アリールアルキルスルフィニルアルキルま
たはアリールアルキルスルホニルアルキルでアリ、りだ
しＲ７がフェニル、ベンジルまたはα−ナフチルである
とき、ＲＩはアルコキシカルボニルアミノまたはアリー
ルアルコキシカルボニルアミノであ゛ることができず、
ＹはＮ−末端においてＺと結合したＮ−および／または
ａ−メチル化されていてもよいフェニルグリシン、シク
ロヘキシルグリシン、フェニルアラニン、シクロへキシ
ルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−クロ
ロフェニルアラニン、チロシン、０−メチルチロシン、
α−ナフチルアラニンまたはホモフェニルアラニンの二
価の残基であり、モしてＺは水素またはアシルである、 で示されるアミノ酸誘導体、光学的に純粋なジアステレ
オマー、ジアステレオフ−の混合物、ジアステレオマー
のラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体の混合物
の形態の化合物ならびにこれらの化合物の製剤学的に有
用な塩類。 ２、Ｒ１は水素である上記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ２はイミダゾルー２−イル、イミダゾルー４−イ
ルまたはチアゾルー４−イル、好ましくはイミダゾルー
４−イルである上記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ３はシクロヘキシルメチルである上記第１〜３項
のいずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ４は基−Ｎ　ＣＲ’ＸＲ’）である上記第１〜４
項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ８はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ６は
アシル化されていてもよいアミノ酸またはアシル化され
ていてもよいジペプチドの残基、好ましくはヒスチジン
またはフェニルアラニンのアシル化残基またはヒスチジ
ンおよびフェニルアラニンからのジペプチドのアシル化
残基であるか、あるいはＲ５およびＲ１は、それらが結
合する窒素原子と一緒になって、５または６員のラクタ
ムである、上記第５項記載の化合物。 ７、Ａは基（ａ）である、上記第１〜６項のいずれかに
記載の化合物。 ８、Ｒ７はフェニルまたは置換フェニル、好ましくはフ
ェニルである、上記第１〜７項のいずれかに記載の化合
物。 ９、ＲＩはアルキルカルボニルアルキル、アミノアルキ
ルカルボニルアルキル、置換アミノアルキルカルボニル
アルキル、アミノアルキルスルホニルアルキル、置換ア
ミノアルキルスルホニルアルキルまたはアルキルスルホ
ニルアルキル、好ましくはアルキルカルボニルアルキル ルスルホニルアルキル、とくにＣＩ　　Ｃ４アルキルカ
ルボニルメチルまたはＣ，−Ｃ４アルキルスルホニルメ
チルである上記第１〜８項のいずれかに記載の化合物。 ｌＯ、Ａは基（ｂ）であり、ここでＹはＮ−末端におい
てＺと結合した二価の残基である上記第１〜６項のいず
れかに記載の化合物。 １１、Ｚは基Ｒ’−Ｃ−Ｃｏ−’ｔ’あり、ココテＲ１
は１０個までの炭素原子を有する置換されていてもよい
飽和脂肪族炭化水素残基残基または１８個までの炭素原
子を有する置換されていてもよいヘテロ芳香族炭化水素
残基、好ましくは６個までの炭素原子を有する飽和脂肪
族炭化水素残基または１０個までの炭素原子を有するヘ
テロ芳香族残基である上記第１〜６および１０項のいず
れかに記載の化合物。 １２、Ｒ’は水素であり％Ｒ”はイミダゾルー４ーイル
であり、Ｒ３はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ１は基
−Ｎ（Ｒ’ＸＲ“）であり、Ｒ６はメチルであり、ＲＩ
はヒスチジンまたはフェニルアラニンのアシル化残基ま
たはヒスチジンおよびフェニルアラニンからのジペプチ
ドのアシル化残基であり　Ｒ？はフェニルであり、モし
てＲ８はＣ１Ｃ，アルキルカルボニルメチルまたはＣ，
−Ｃ，アルキルスルホニルメチルである上記第１〜９項
のいずれかに記載の化合物。 １３、（Ｓ）−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−３（２−オキソピペ
リジノ）プロピル］−σ−［（Ｒ）−α−（３，３−ジ
メチル−２−オキソ−ブチル）ヒドロシンナムアミドコ
イミダゾール−４−プロピオンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［
（Ｉｓ、２Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−［（Ｓ）−ａ　　［（Ｒ）　　ａ　　（３，３−ジメ
チル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］−Ｎ
−イソプロピルイミダゾルー４−プロピオンアミド］２
−ヒドロキシプロピル］　−、−［（Ｒ）−α−（３，
３ニジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミ
ドコイミダゾール−４−プロピオンアミ　ド、　（Ｓ）
−Ｎ−［（ｉｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−３−［［（Ｓ）−１ａ−［（Ｓ）
　−ａ　　（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒ
ドロシンナムアミド１−２−イミダゾルー４−イルエチ
ル］　メチルアミノ１　プロピル］　−α−［（Ｒ）−
α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシ
ンナムアミドｊイミダゾール−４−プロピオンアミ　ド
、　（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｓ）　　〜ｌ−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−３
−（イミダゾルー４−イル）−２−ヒドロシンナムアミ
ド−Ｎ−メチルプロピオンアミド１　プロピル］　−α
−［（Ｒ）　　　ａ−（３，３−ジメチル−２−オキソ
ブチル）ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−４−プ
ロピオンアミド、ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［（ｓ）
−′［［（ｌｓ。 ２Ｓ）−３−［［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−α−（ｌ−ｔ
−ブトキシホルムアミド）ヒドロシンナムアミド】−２
−イミダゾルー４−イルエチルコメチルカルバモイル −２−ヒドロキシプロピル】カルバモイル−イミタソル
−４−イルエチル１カルバモイル】フェネチル】カルバ
メート、ｔ−ブチル［　ＣＳ）−α−［　［（２ｓ，３
ｓ）−３−　［（ｓ）−２−［（Ｓ）−α−（１−ｔ−
ブトキシホルムアミド）ヒドロシンナムアミド］−３−
イミダゾルー４−イルプロピンアミド】−４−シクロへ
キシル−２ヒドロキシブチル］メチルカルバモイル１フ
エネチル１カルバメートまたは（Ｓ）−Ｎ−［（ＩＳ，
２Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２ヒドロキ
シ−３−７タルイミドプロビル１−α［（Ｒ）　　ａ−
　（３．３−ジメチル−２−オキツブチル）ヒドロシン
ナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド。 １４、−数式 式中、Ｂはアミノ保護基、好ましくは【−ブトキシカル
ボニル Ｒ２はエチル、プロピル、イングロビル、イミダゾルー
２−イル、イミダゾルー４−イル、ピラゾル−３−イル
、チアゾルー４−イル、チエソー２ーイル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンジルオキ
シカルボニルメチルまたはｔ−ブトキシであり、Ｒ３は
イソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルであ
り、Ｒ４はニトロ、アミノまたは式−ＮＣ　Ｒ　’ＸＲ
　’）の基であり、ここでＲ′はアルキル、アルコキシ
アルキルまたは置換されていてもよいフェニル、フェニ
ルアルキルまたはフェニルスルホニルアルキルであり、
モしてＲ６はアルキル、アルコキシアルキル、置換され
ていてもよいフェニル、フェニルアルキルまたはフェニ
ルスルホニルアルキル、アルカノイル、アルコキシカル
ボニル、アリールアルコキシカルボニル、置換されてい
てもよいベンズイミダゾロニルまたはアシル化されてい
てもよいアミノ酸またはアシル化されていてもよいジペ
プチドの残基であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、そ
れらが結合する窒素原子と一緒になって、５または６員
の複素環、５または６員のラクタム、または５または６
員のイミドである、 の化合物。 １５、医療学的に活性な物質として使用するための上記
第１−１３項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体。 １６、高血圧および心不全の制御または予防において使
用するための上記第１−１３項のいずれかに記載のアミ
ノ酸誘導体。 １７、上記第１〜１３項のいずれかに記載の化合物を製
造する方法であって、 ａ）−数式 式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記第１項記載の
意味を有する、 の化合物を基 Ｉ？ａ 式中、Ｒ７、Ｒ′、Ｙ％Ｚおよび点線は上記第１項記載
の意味を有する、 を生ずるアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）−数
式 式中、Ｒ３およびＲ４は上記第１項記載の意味を有する
、 の化合物を一般式 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは上記第１項記載の意味を有
する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
いは ｃ）Ｚが水素であり、そして残りの記号が上記第１項記
載の意味を有する式Ｉの化合物を、アシル化されていて
もよいアミノ酸またはアシル化されていてもよいジペプ
チドと反応させるか、あるいは ｄ）Ａが遊離アミノ基であるおよび／またはＲ４がアミ
ノであるおよび／またはＲ２がイミダゾルー２−イル、
イミダゾルー４−イルまたはピラゾル−３−イルである
式Ｉの化合物を調製するため、ＡがＮ−保護されたアミ
ノ基を含有する式Ｉの対応する化合物からおよび／また
は式夏に相当するが、Ｒ’がＮ−保護されたアミノであ
るおよび／またはＲ１がＮ−保護されたイミダゾルー２
−イル、イミダゾルー４−イルまたはピラゾル３−イル
である化合物から、Ｎ−保護基を切り放すか、あるいは ｅ）Ｒ’が５または６員のイミドである式！の化合物を
調製するため、Ｒ１がアミノである、式！の対応する化
合物を、二塩基酸の無水物と反応させるか、あるいは ｆ）Ｒ″はアルキル、アルコキシアルキルまたは置換さ
れていてもよいフェニル、フェニルアルキルまたはフェ
ニルスルホニルアルキルであり、モしてＲ１はアルキル
、アルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル
、フェニルアルキルまたはフェニルスルホニルアルキル
、アルカノイル、アルコキシカルボニル カルボニルまたはアシル化されていてもよいアミノ酸ま
たはアシル化されていてもよいジペプチドの残基である
式Ｉの化合物を調製するため、弐ｌに相当するが、Ｒａ
が水素であり、そしてＲ６がアルキル、アルコキシアル
キルまたは置換されていてもよいフェニル、フェニルア
ルキルまたはフェニルスルホニルである化合物を、残基
Ｒ６を生ずるアシル化剤と反応させ、そして ｇ）必要に応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合
物をジアステレオマーまたは光学的に純粋なジアステレ
オマーに分割し、および／またはｈ）必要に応じて、ジ
アステレオマーの混合物を光学的に純粋なジアステレオ
マーに分割し、および／または ｉ）必要に応じて、得られる化合物を製剤学的に使用可
能な塩に転化する、 ことを特徴とする方法。 ｌ・８、上記第１−１３項のいずれかに記載の化金物お
よび治療学的に不活性の賦形剤を含有する薬物。 １９、上記第１−１３項のいずれかに記載のアミノ酸誘
導体および治療学的に不活性の賦形剤を含有する、高血
圧および心不全の制御または予防のための薬物。 ２０、病気の制御または予防における上記第１〜１３項
のいずれかに記載のアミノ酸誘導体の使用。 ２１、高血圧および心不全の制御または予防における上
記第１−１３項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体の使
用。 ２２、高血圧および／まｊ；は心不全に対する薬物の調
製における上記第１−１３項のいずれかに記載のアミノ
酸誘導体の使用。 ２３、上記第１７項記載の方法によるか、ある１、＞は
その明らかな化学的同等方法により調製された上記第１
−１３項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１は水素またはメチルであり、Ｒ＾２はエチ
   ル、プロピル、イソプロピル、イミダゾル−２−イル、
   イミダゾル−４−イル、ピラゾル−３−イル、チアゾル
   −４−イル、チエン−２−イル、エトキシカルボニル、
   ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニ
   ルメチルまたはｔ−ブトキシであり、Ｒ＾３はイソブチ
   ル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルであり、Ｒ＾
   ４はニトロ、アミノまたは式−Ｎ（Ｒ＾５）（Ｒ＾６）
   の基であり、そしてＡは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）および−Ｙ−
   Ｚ（ｂ） の１つであり、ここでＲ＾５はアルキル、アルコキシア
   ルキルまたは置換されていてもよいフェニル、フェニル
   アルキルまたはフェニルスルホニルアルキルであり、そ
   してＲ＾６はアルキル、アルコキシアルキル、置換され
   ていてもよいフェニル、フェニルアルキルまたはフェニ
   ルスルホニルアルキル、アルカノイル、アルコキシカル
   ボニル、アリールアルコキシカルボニル、置換されてい
   てもよいベンズイミダゾロニルまたはアシル化されてい
   てもよいアミノ酸またはアシル化されていてもよいジペ
   プチドの残基であるか、あるいはＲ＾５およびＲ＾６は
   、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５または
   ６員の複素環、５または６員のラクタム、または５また
   は６員のイミドであり、ただしＲ＾５がアルカノイル、
   アルコキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボ
   ニルであるとき、Ａは基（ｂ）であることはできず、点
   線は追加の結合であることができ、Ｒ＾７はフェニル、
   置換フェニル、ベンジルまたは置換ナフチルであり、そ
   してＲ＾８は水素、アルコキシカルボニルアルキル、ア
   ルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニル
   アルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、
   アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキ
   ル、置換アミノカルボニルアルキル、アミノアルキルカ
   ルボニルアルキル、置換アミノアルキルカルボニルアル
   キル、アミノアルキルスルホニルアルキル、置換アミノ
   アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボニルヒ
   ドロキシアルキル、アルキルカルボニルヒドロキシアル
   キル、シクロアルキルカルボニルヒドロキシアルキル、
   ヘテロシクロアルキルカルボニルヒドロキシアルキル、
   アリールカルボニルヒドロキシアルキル、アミノカルボ
   ニルヒドロキシアルキル、置換アミノカルボニルヒドロ
   キシアルキル、ジアルコキシホスホルオキシアルキル、
   ジフェニルオキシホスホルオキシアルキル、アリールア
   ルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルコ
   キシカルボニルアミノ、アルキルチオアルキル、アルキ
   ルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル
   、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキ
   ル、アリールスルホニルアルキル、アリールアルキルチ
   オアルキル、アリールアルキルスルフィニルアルキルま
   たはアリールアルキルスルホニルアルキルであり、ただ
   しＲ＾７がフェニル、ベンジルまたはα−ナフチルであ
   るとき、Ｒ＾８はアルコキシカルボニルアミノまたはア
   リールアルコキシカルボニルアミノであることができず
   、ＹはＮ−末端においてＺと結合したＮ−および／また
   はα−メチル化されていてもよいフェニルグリシン、シ
   クロヘキシルグリシン、フェニルアラニン、シクロヘキ
   シルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、４−ク
   ロロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン
   、α−ナフチルアラニンまたはホモフェニルアラニンの
   二価の残基であり、そしてＺは水素またはアシルである
   、 で示されるアミノ酸誘導体、光学的に純粋なジアステレ
   オマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー
   のラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体の混合物
   の形態の化合物ならびにこれらの化合物の製剤学的に使
   用可能な塩類。 ２、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２はイミダゾル−４−イ
   ルであり、Ｒ＾３はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ＾
   ４は基−Ｎ（Ｒ＾５）（Ｒ＾６）であり、Ｒ＾５はメチ
   ルであり、Ｒ＾６はヒスチジンまたはフェニルアラニン
   のアシル化残基またはヒスチジンおよびフェニルアラニ
   ンからのジペプチドのアシル化残基であり、Ｒ＾７はフ
   ェニルであり、そしてＲ＾８はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   カルボニルメチルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホ
   ニルメチルである上記請求項１記載の化合物。 ３、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（シクロヘキ
   シルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソピペ
   リジノ）プロピル］−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジ
   メチル−２−オキソ−ブチル）ヒドロシンナムアミド］
   イミダゾール−４−プロピオンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［
   （１Ｓ，２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
   ［（Ｓ）−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２
   −オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−イソプ
   ロピルイミダゾル−４−プロピオンアミド］−２−ヒド
   ロキシプロピル］−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメ
   チル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミ
   ダゾール−４−プロピオンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［（１
   Ｓ，２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
   ロキシ−３−［［（Ｓ）−１−α−［（Ｓ）−α−（３
   ，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムア
   ミド］−２−イミダゾル−４−イルエチル］メチルアミ
   ノ］プロピル］−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチ
   ル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミダ
   ゾール−４−プロピオンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ
   ，２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
   キシ−３−［（Ｓ）−３−（イミダゾル−４−イル）−
   ２−ヒドロシンナムアミド−Ｎ−メチルプロピオンアミ
   ド］プロピル］−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチ
   ル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミダ
   ゾール−４−プロピオンアミド、ｔ−ブチル［（Ｓ）−
   α−［［（Ｓ）−［［（１Ｓ，２Ｓ）−３−［［（Ｓ）
   −１−［（Ｓ）−α−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド
   ）ヒドロシンナムアミド］−２−イミダゾル−４−イル
   エチル］メチルカルバモイル］−１−（シクロヘキシル
   メチル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル］−
   ２−イミダゾル−４−イルエチル］カルバモイル］フェ
   ネチル］カルバメート、ｔ−ブチル［（Ｓ）−α−［［
   （２Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−α−（
   １−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヒドロシンナムアミド
   ］−３−イミダゾル−４−イルプロピンアミド］−４−
   シクロヘキシル−２−ヒドロキシブチル］メチルカルバ
   モイル］フェネチル］カルバメートまたは（Ｓ）−Ｎ−
   ［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
   −ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピル］−α−［（
   Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒ
   ドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンア
   ミド。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II▲数式、化学式、
   表等があります▼IIIおよび ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｂはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカル
   ボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ＾１
   は水素またはメチルであり、Ｒ＾２はエチル、プロピル
   、イソプロピル、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−
   ４−イル、ピラゾル−３−イル、チアゾル−４−イル、
   チエン−２−イル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチルカ
   ルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチルまた
   はｔ−ブトキシであり、Ｒ＾３はイソブチル、シクロヘ
   キシルメチルまたはベンジルであり、Ｒ＾４はニトロ、
   アミノまたは式−Ｎ（Ｒ＾５）（Ｒ＾６）の基であり、
   ここでＲ＾５はアルキル、アルコキシアルキルまたは置
   換されていてもよいフェニル、フェニルアルキルまたは
   フェニルスルホニルアルキルであり、そしてＲ＾６はア
   ルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいフ
   ェニル、フェニルアルキルまたはフェニルスルホニルア
   ルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリー
   ルアルコキシカルボニル、置換されていてもよいベンズ
   イミダゾロニルまたはアシル化されていてもよいアミノ
   酸またはアシル化されていてもよいジペプチドの残基で
   あるか、あるいはＲ＾５およびＲ＾６は、それらが結合
   する窒素原子と一緒になって、５または６員の複素環、
   ５または６員のラクタム、または５または６員のイミド
   である、 の化合物。 ５、請求項１記載の化合物を製造する方法であって、 ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項１
   記載の意味を有する、 の化合物を基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）および−Ｙ−
   Ｚ（ｂ） 式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｙ、Ｚおよび点線は請求項１記
   載の意味を有する、 を生ずるアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は第１項記載の意味を有する
   、 の化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは請求項１記載の意味を
   有する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
   いは ｃ）Ｚが水素であり、そして残りの記号が請求項１記載
   の意味を有する式 I の化合物を、アシル化されていて
   もよいアミノ酸またはアシル化されていてもよいジペプ
   チドと反応させるか、あるいは ｄ）Ａが遊離アミノ基であるおよび／またはＲ＾４がア
   ミノであるおよび／またはＲ＾２がイミダゾル−２−イ
   ル、イミダゾル−４−イルまたはピラゾル−３−イルで
   ある式 I の化合物を調製するため、ＡがＮ−保護され
   たアミノ基を含有する式 I の対応する化合物からおよ
   び／または式 I に相当するが、Ｒ＾４がＮ−保護され
   たアミノであるおよび／またはＲ＾２がＮ−保護された
   イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イルまたはピ
   ラゾル−３−イルである化合物から、Ｎ−保護基を切り
   放すか、あるいは ｅ）Ｒ＾４が５または６員のイミドである式 I の化合
   物を調製するため、Ｒ＾４がアミノである式 I の対応
   する化合物を、二塩基酸の無水物と反応させるか、ある
   いは ｆ）Ｒ＾５はアルキル、アルコキシアルキルまたは置換
   されていてもよいフェニル、フェニルアルキルまたはフ
   ェニルスルホニルアルキルであり、そしてＲ＾６はアル
   キル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいフェ
   ニル、フェニルアルキルまたはフェニルスルホニルアル
   キル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール
   アルコキシカルボニルまたはアシル化されていてもよい
   アミノ酸またはアシル化されていてもよいジペプチドの
   残基である式 I の化合物を調製するため、式 I に相当
   するが、Ｒ＾６が水素でありそしてＲ＾５がアルキル、
   アルコキシアルキルまたは置換されていてもよいフェニ
   ル、フェニルアルキルまたはフェニルスルホニルである
   化合物を、残基Ｒ＾６を生ずるアシル化剤と反応させ、
   そして ｇ）必要に応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合
   物をジアステレオマーまたは光学的に純粋なジアステレ
   オマーに分割し、および／またはｈ）必要に応じて、ジ
   アステレオマーの混合物を光学的に純粋なジアステレオ
   マーに分割し、および／または ｉ）必要に応じて、得られる化合物を製剤学的に使用可
   能な塩に転化する、 ことを特徴とする方法。 ６、請求項１記載のアミノ酸誘導体および治療学的に不
   活性の賦形剤を含有する、高血圧および心不全の制御ま
   たは予防のための薬物。