PT93573A - Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com accao inibidora da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com accao inibidora da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Quirico Branca
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Wolfgang Wostl
Hans Peter Marki
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Hoffmann La Roche
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Description

F. HOFFMANN-LA ROCHE AG "Processo para a preparação de derivados de aminoácidos com acção inibidora da renina e de composições farmacêuticas que os contêm" A presente invenção refere-se a derivados de aminoácidos.
Em particular, refere-se a derivados de aminoácidos de formula geral
(1) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R2 representa um grupo etilo, propilo, isopropilo, imi-dazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol--4-ilo, tien-2-ilo, etoxicarbonilo,t-butilcarbonil-metilo, benziloxicarbonilmetilo ou t-butoxi, representa um grupo isobutilo, ciclo-hexilmetilo ou benzilo, representa um grupo nitro ou amino ou um grupo de formula geral -N(R^) (Rg) na qual R,- representa um grupo alquilo, alcoxialquilo ou fenilo, fenilalquilo ou fenilsulfonilalquilo eventualmente substituído e Rg· representa um grupo alquilo, alcoxialquilo, ou um grupo fenilo, fenilalquilo ou fenilsulfonilalquilo eventualmente substituído, alcanoílo, alcoxicar-bonilo, arilalcoxicarbonilo ou um grupo benzimidazo- -2- lonilo eventualmente substituído ou o resto de um aminoãcido eventualmente acilado ou de um dipéptido eventualmente acilado ou e Rg representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual que estão ligados, um heterociclo pentagonal ou hexa-gonal, uma lactama pentagonal ou hexagonal ou uma imi da pentagonal ou hexagonal. e A representa um grupo de fórmula geral
(b) em que representa um grupo fenilo eventualmente substituído, benzilo ou naftilo, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilo, he terocicloalquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo eventualmente substituído, ami-noalquilcarbonilalquilo eventualmente substituído, aminoalquilsulfonilalquilo eventualmente substituído, alcoxicarbonil-hidroxialquilo, alquicarbonil-hidroxi-alquilo, cicloalquilcarbonil-hidroxialquilo, hetero-cicloalquilcarbonil-hidroxialquilo, arilcarbonil-hi-droxialquilo, aminocarbonil-hidroxialquilo eventualmente substituído, dialcoxifosforoxialquilo, difenilo-xifosforoxialquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilamino, arilalcoxicarbonilamino, alquiltioalquilo, alquilsul- -3- finilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, arilalquil-tioalquilo, arilalquilsulfinilalquilo ou arilalquilsulf onilalquilo, com a condição de Rg não representar um grupo alcoxicarbonilamino ou arilalcoxicarbonilami no quando R7 representa um grupo fenilo, benzilo ou o^-naftilo, Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, Y representa o resto bivalente de um grupo fenilglicina, ciclo-hexilglicina, fenilalanina, ciclo--hexilalanina, 4-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalani-na, tirosina, O-metiltirosina, 0(-naftilalanina ou homo-fenilalanina, eventualmente, N- e/oucK-metilado ligado ao grupo representado pelo símbolo Z, citado antes, no átomo de azoto terminal e a linha a ponteado representa uma ligação adicional; com a condição de A não repren-tar um grupo de fórmula geral -Y -Z (b) quando Rg representa um grupo alcanoxlo, alcoxicarbonilo ou arilal-coxicarbonilo, sob a forma de diastereómeros opticamente puros, misturas de dias-tereómeros, racematos diastereomêricos ou misturas de racematos diastereoméricos, bem como aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Estes compostos são novos e destinguem-se pelas suas propriedades farmacológicas valiosas.
Constituem o objecto da presente invenção os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, per se, e ainda para aplicação como substâncias te-rapeuticamente activas, a preparação destes compostos, os medicamentos que os contêm, a preparação desses medicamentos, bem como a -4- ' ’.V/ e·' utilização dos compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para controlar ou evitar doenças ou para melhorar a saúde especialmente para controlar ou evitar a tensão arterial elevada e a insuficiência cardíaca.
As definições que se seguem dos termos gerais utilizados na presente descrição aplicam-se independentemente dos termos em causa se apresentarem isolados ou em associação. 0 termo "alquilo" utilizado na presente descrição refere-se a resíduos hidrocarbonados de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobuti lo, sec - butilo, t-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi" refere-se a grupos êter alquilico em que o termo "alquilo" tem o significado definido antes, tal como os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, etc. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a resíduos hidrocarbonados cíclicos saturados com 3 a 8, de preferência com 3 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes. 0 termo "heterocicloalquilo” refere-se, do mesmo modo, a resíduos hidrocarbonados cíclicos saturados trigonais a octogonais, de preferên cia pentagonais ou hexagonais, em que um ou dois grupos metileno estão substituídos por um ou dois átomos de oxigénio, enxofre ou átomos de azoto eventualmente alquil-, fenilalquilo-, alcanoíl-, ou alcanoíloxi-substituídos tais como os grupos piperidinilo, pi-razinilo, N-benzilpirazinilo, morfolinilo, N-metilpiperidinilo, N-benzilmorfolinilo etc. 0 termo "alcanoílo" refere-se a resíduos ácidos de cadeia linear ou ramificada de ácidos alcanóicos com 1 a 8, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, tais como os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, isovalerilo e semelhantes. 0 termo "arilo" refere-se a resíduos hidrocarbonados aromáticos biclclicos com 6 a 14 átomos de carbono contendo eventualmente um ou vários substituintes constituídos por átomos de halogéneo ou grupos alquilo, alcoxi, alcanoíloxi, amino, alquil-amino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, hidroxi, trifluorome-tilo ou nitro tais como os grupos fenilo, o^~ ou^-naftilo, inde-nilo, antrilo ou fenantrilo, etc. 0 termo "arilalquilo" refere-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada na qual um ou mais átomos de hidrogénio estio substituídos por grupos arilo como, por exemplo, os grupos benzilo, difenilmetilo, tritilo,C^- ou ^-naftilmetilo, 2-fenileti lo, 3-fenil-2-propilo, 4-fenil-3-butilo, 2- (o(- ou β-naftil) -eti-1 o, 3-£^-naftil-2-propilo, 4-0(-naftil-3-butilo, etc, podendo, deste modo, o resíduo aromático, em caso caso, ser mono- ou polis-substituído tal como se referiu antes. A designação "fenilo substituído" refere-se a grupos fenilo eventualmente mono- ou polissubstituídos por grupos ou âto mos escolhidos entre átomos de halogéneo, e grupos alquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, hidroxi ou trifluorome-tilo, como por exemplo 4-hidroxifenilo-4-metoxifenilo, 4-metilfe-nilo, 4-clorofenilo, 4-etoxietoxifenilo, e semelhantes.
Exemplos de grupos benzimidazolonilo eventualmente subs tituídos são os grupos benzimidazolonilo, 3-metilbenzimidazoloni-lo, 3-isopropilbenzimidazolonilo, 3-butilbenzimidazolonilo, 3-mor folinoetilbenzimidazolonilo, 3-benzilbenzimidazonilo, e semelhantes. A designação "heterocíclico pentagonal ou hexagonal" -6- refere-se a grupos heterocíclicos pentagonais ou hexagonais, con tendo pelo menos, um átomo de azoto e, eventualmente, ainda um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre como membro(s) de um núcleo tais como os grupos piperidinilo, pirazinilo, morfolinilo, tio-morfolinilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, oxa-zolidinilo, e semelhantes. A designação "lactama pentagonal ou hexagonal" refere-se a amidas cíclicas de ácidos alcanõicos de cadeia ramificada ou saturada. A designação "imida pentagonal ou hexagonal" refere-se, do mesmo modo, a diamidas cíclicas de ácidos dibásicos como, por exemplo, o ácido succínico, ácido glutãrico, ácido ftãlico e semelhantes . A designação- "amino substituído" refere-se a um grupo amino que comporta como substituintes um ou dois grupos alquilo, arilalquilo, alcanõilo, alcoxicarbonilo ou arilalcoxicarbonilo ou é dissubstituído por grupos alcileno C^-Cg eventualmente inter rompidos por um átomo de oxigénio, enxofre ou por um átomo de azo to eventualmente alquil-, fenilalquil-, alcanoíl- ou alcanoíloxi-substituído. 0 termo "acilo" refere-se a grupos acilo de ácidos car-boxílicos, um ácido carbâmico ou tiocarbâmico eventualmente N--substituído, uma oxalamida eventualmente N-substituída, um ácido sulfõnico ou um ácido amidosulfõnico eventualmente N-substituído, especialmente os de fórmulas gerais parciais R^-CO-, R^-O-CO-, (¾) (Rb)N”C°-' (¾) (íyN-CS-, (Rb) (RjjJN-CO-CO-, R^-SC^- ou (Rfe) (R^N-SC^-, em que R& representa um resíduo hidrocarbonado alifá-tico, cicloalifático, cicloalifãtico-alifático eventualmente in-saturado e eventualmente substituído contendo até 18, de preferên cia até 10 átomos de carbono e comportando, eventualmente, uma '7
função amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcanoílamino ou alcanoiloxiamino, um resíduo de hidrocarboneto aromático eventual mente substituído, heteroaromâtico, alifático-aromático ou alifã-tico-heteroaromático contendo até 18, de preferência ati 10 átomos de carbono ou um resíduo heterocíclico pentagonal ou hexago-nal saturado, eventualmente substituído e R^ representa um átomo de hidrogénio ou tem o significado definido para R . 3. O termo "acilo" refere-se também a um resíduo monova-lente de um aminoâcido acilado ou, eventualmente, a um dipeptido acilado ligado através de um grupo carboxilo.
Um resíduo eventualmente substituído, eventualmente in-saturado, alifático, cicloalifático ou cicloalifãtico-alifático de hidrocarboneto, representado por Rfl ou R^ é, por exemplo, um grupo eventualmente substituído, alquilo, alcenilo, alcinilo, mono-, bi- ou tricicloalquilo, monocicloalcenilo, bicicloalcenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcenilo ou cicloalcenilalquilo. "Alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio estio eventualmente substituídos por. átomo (s) de halogêneo ou por grupo (s) hidroxi, alcoxi, ariloxi, alcanoiloxi, hidroxisulfoniloxi, carboxi, alcoxicarboni-lo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, fos-fono, fosfono esterifiçado, amino ou oxo, estando estes substi-tuintes presentes na posição 1 do resíduo alquilo apenas quando este está ligado ao grupo carbonilo na fõrmula geral parcial R^--CO-.
Exemplos de grupos alquilo substituídos são os grupos: 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, fenoximetilo, 0(- ou |^-naftoximetilo, acetoximetilo, 2-acetoxietilo, clorometilo, bro-mometilo, 2-cloro- ou 2-bromoetilo, hidroxisulfoniloximetilo, 2- -8- j/i\ \ .. s - % -hidroxisulfoniloxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoxi-carbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2--etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, metilcar bamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-oxopropilo, 2-oxobutilo, hidroxicarboximetilo, l-hidroxi-2-car boxietilo, hidroxietoxicarboniletilo, hidroximetoxicarboniletilo, acetoximetoxicarbonilmetilo, l,2-dihidroxi-2-carboxietilo, 1,2--dihidroxi-2-etoxicarboniletilo, 1,2-dihidroxi-2-metoxicarbonil-etilo, 1,2-diacetoxi-2-etoxicarboniletilo, 1,2-diacetoxi-2-meto-xicarboniletilo, 1-rt-naftoxi-3-carboxipropilo, l-o<-naftoxi-2-eto-xicarboniletilo, l-tf-naftoxi-3-t-butoxicarbonilpropilo, l-df-naf-toxi-2-benziloxicarboniletilo, l-d^-naf toxi-3-carbamoilpropilo, o(-naf toxicianometilo, l-0Í-naf toxi-3-cianopropilo, l-O^-naf toxi-4--dimetilaminobutilo ou l-O^-naftoxi-S-oxobutilo. 0 termo "alcenilo" refere-se a grupos hidrocarbonados insaturados de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 8, de preferência 2 a 4, átomos de carbono, podendo estar presente uma ligação dupla na posição 1 do grupo alcenilo apenas quando este e£ tã ligado ao grupo carbonilo representado pela fõrmula parcial R^-CO-. São exemplos destes resíduos alcenilo os grupos vinilo, alilo, 2-butenilo ou 3-butenilo. Os grupos alcenilo podem conter os mesmos substituintes que os grupos alquilo. 0 termo "alcenilo" refere-se a resíduos de hidrocarbo-netos com 2 a 8, de preferência 2 a.4, átomos de carbono, que contêm uma ligação tripla, tais como os grupos etinilo, 1-propi-nilo ou 2-propinilo. 0 termo "bicicloalquilo" refere-se a resíduos de um grupo hidrocarboneto saturados bicíclicos com 5 a 10, de preferência 6 a 9, átomos de carbono tais como os grupos biciclo/*3,1,0 Jhex- -5- -1-ilo, biciclo/ 3,1/0 /hex-2-ilo, biciclo/3,1,0/hex-3-ilo, bi ciclo/" 4,1,0 /hept-l-ilo, biciclo/ 4,1,0_7hept-4-ilo, biciclo/ 2, 2,1 /hept-2-ilo, biciclo/3,2,1 _7oct-2-ilo, biciclo/ 3,3,0 Joct--3-ilo, biciclo/ 3,3,1 _/non-9-ilo, ^/-ou |3-deca-hidronaftilo e semelhantes . 0 termo "tricicloalquilo" refere-se a resíduos de hidro carbonados saturados tricíclicos com 8 a 10 átomos de carbono, co mo, por exemplo, o grupo 1-adamantilo. O termo "cicloalcenilo" refere-se a resíduos hidrocar-bonados cíclicos insaturados com 3 a 8, de preferência 3 a 6 átomos de carbono tais como os grupos 1-ciclo-hexenilo, 1,4-ciclo--hexadienilo e semelhantes. O termo "bicicloalcenilo" refere-se a resíduos hidrocar bonados bicíclicos insaturados com 5 a 10, de preferência 7 a 10 átomos de carbono, tais como os grupos 5-norbornen-2-ilo, biciclo / 2,2,2/octen-2-ilo, hexa-hidro-4,7-metanoind-l-en-6-ilo, e semelhantes .
Os grupos ciclopropilmetilo, ciclobutimetilo, ciclopen-tilmetilo, ciclo-hexilmetilo e semelhantes são exemplos de grupos cicloalquilalquilo. Podem ser citados como exemplos de grupos ci~ cloalquilalcenilo os grupos ciclo-hexilvinilo e ciclo-hexilalilo e semelhantes. São exemplos de grupos cicloalcenilalquilo os grupos 1-ciclo-hexenilmetilo, 1,4-ciclo-hexadienilmetilo e semelhantes.
Os grupos referidos cicloalifãticos e cicloalifático--alifãticos podem apresentar os mesmos substituintes que os grupos alquilo.
Um grupo hidrocarbonado aromático ou aromãtico-alifático eventualmente substituído ê, por exemplo, um grupo arilo, aril -10- alguilo ou arilalcenilo eventualmente, substituído. Exemplos de grupos arilalcenilo são os grupos estirilo, 3-fenilalilo, 2-(o(--naftil)-vinilo, 2-(0^-naftil)-vinilo e semelhantes.
Num resíduo hidrocarbonado heteroaromãtico ou hetero- aromãtico-alifático o grupo heterociclico ê mono-, bi- ou triciclo e contém um ou dois átomos de azoto e/ou um átomo de oxigénio ou de enxofre e está ligado ao grupo -CO-, -0-C0-, >N-CO, >N-CS-, > N-CO-CO-, SC^- ou >N-SC>2“ através de um dos seus átomos de carbono do núcleo. Exemplos destes resíduos hidrocarbonados heteroaromáticos são os grupos pirrolilo, furilo, tienilo, imida-zolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo,
carbolinilo ou derivados benz-, ciclopenta-, ciclo-hexa- ou ci clo-hepta-fundidos destes resíduos. Os resíduos heteroaromáticos podem conter eventualmente como substituintes em um átomo de azoto grupos alquilo, fenilo ou fenilalquilo, por exemplo benzilo, e/ou em um ou mais átomos de carbono átomos de halogêneo ou grupos alquilo, fenilo, fenilalquilo, hidroxi, alcoxi, fenilalcoxi ou oxo e podem ser parcialmente saturados. Exemplos destes grupos heteroaromáticos são. 2- ou 3-pirrolilo, fenilpirrolilo, por exemplo 4- ou 5-fenil-2-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-imidazoli-lo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3- ou 4-indolilo, 2-indolilo substituído, contendo, por exemplo, como substituinte um grupo 1-me-tilo-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5-cloro- ou 4,5-dimetil--2-indolilo, l-benzil-2-indolilo, l-benzil-3-indolilo, 4,5,6,7--tetra-hidro-2-indolilo, ciclo-hepta/* b _7-5-pirrolilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 4-hidroxi-2-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo, 1--oxo-1,2-di-hidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofurani-lo, 2-benzoxazolilo, 2-benztiazolilo, benz/"e _/indol-2-ilo,β -car -11- -11-
bolin-3-ilo, e semelhantes.
Exemplos de resíduos de hidrocarbonetos heteroaromáti-co-alifático são 2- ou 3-pirrolilmetilo, 2-, 3- ou 4-piridilmeti-lo, 2-(2-, 3- ou 4-piridil)-etilo, 4-imidazolilmetilo, 2-(4-imi-dazolil)-etilo, 2-indolilmetilo, 3-indolilmetilo, 2-(3-indolil)--etilo, 2-quinolilmetilo e semelhantes. 0 resíduo heterocíclico pentagonal ou hexagonal saturado tem, pelo menos, 1 átomo de carbono, 1 a 3 átomos de azoto e, eventualmente, 1 átomo de oxigénio ou de enxofre como átomos do núcleo e está ligado a um grupo -C0- ou -0-C0-, >N-CO-, >N-CS-, >N-CO-CO-, -SC^- ou >N-SC>2- por meio de um dos átomos de carbono do seu núcleo. 0 núcleo heterocíclico pode comportar nos átomos de carbono ou em um átomo de azoto do núcleo substituintes escolhidos entre grupos alquilo,, por exemplo metilo ou etilo, fenilo ou fenilalquilo, por exemplo benzilo, ou em um dos átomos de carbono um substituinte constituído por um grupo hidroxi ou oxo e/ou pode ser benz-fundido em dois átomos de carbono adjacentes. Exemplos destes grupos são pirrolidin-3-ilo, 4-hidroxipirrolidin-2--ilo, 5-oxopirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, 1--metilpiperidin-2-ilo, l-metilpiperidin-3-ilo, 1-metilpiperidin--4-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomor folin-3-ilo, l,4-dimetilpiperazin-2-ilo, 2-indolinilo, 3-indolini lo, l,2,3,4-tetra-hidroquinol-2-, 3- ou -4-ilo, 1,2,3,4-tetra-hi-droisoquinol-1-, 3- ou -4-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinol-l-, 3- ou -4-ilo, 1-oxo, l,2,3,4-tetra-hidroisoquinol-3-ilo, e semelhantes .
Como resíduos de um aminoácido ligado através do grupo carboxilo consideram-se os c^-aminoãcidos naturais que apresentam a configuração L, os homólogos destes aminoãcidos, por exemplo, aqueles em que a cadeia lateral do aminoãcido ê alongada ou encur tada por um ou dois grupos metileno e/ou em que um grupo metilo está substituído por um átomo de hidrogénio, 0( -aminoãcidos aromáticos substituídos, por exemplo fenilalanina ou fenilglicina subs tituídos em que o substituinte consiste num ãtomo de halogêneo, por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo, ou num grupo alquilo, por exemplo metilo, um grupo hidroxi, alcoxi, por exemplo metoxi, alcanoiloxi, por exemplo acetoxi, amino, alquilamino, por exemplo metilamino, dialquilamino, por exemplo dimetilamino, alcanoilami-no, por exemplo acetilamino ou piyaloílamino, alcoxicarbonilamino, por exemplo t-butoxicarbonilamino, arilmetoxicarbonilamino, por exemplo benziloxicarbonilamino e/ou nitro e pode estar presente um grupo fenilalanina ou fenilglicina, benz-fundido, simples ou múltiplo como, por exemplo,o/-naftilalanina ou fenilalanina hidro genada ou fenilglicina hidrogenada como, por exemplo, ciclo-hexi-lalanina ou ciclo-hexilglicina,um ύί-aminoãcido benz-fundido cíclico pentagonal ou hexagonal, por exemplo, acido indolino-2-car-boxílico ou ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3-carboxilico, um #-aminoãcido natural ou um seu homologo em que um grupo carbo-xi da cadeia lateral está presente numa forma esterificada ou ami dada, por exemplo como um grupo éster alquílico, tal como, por exemplo, metoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, ou como um grupo carbamoilo, como um grupo alquilcarbamoílo tal como metilcarbamoí lo ou como um grupo dialquilcarbamoílo tal como dimetilcarbamoí-lo, em que o grupo amino da cadeia lateral está presente numa for ma acilada, por exemplo como um grupo alcanoílamino tal como acetilamino ou pivaloílamino, como um grupo alcoxicarbonilamino tal como t-butoxicarbonilamino ou como um grupo arilmetoxicarbonilamino tal como benziloxicarbonilamino, ou em que um grupo hidroxi da -13- cadeia lateral está presente numa forma eterificada ou esterifi-cada, por exemplo como um grupo alcoxi tal como metoxi, como um grupo arilalcoxi tal como benziloxi ou sob a forma de um grupo alcanoiloxi inferior tal como acetoxi, ou epímeros destes aminoãcidos, isto ê, com a configuração D não natural. Exemplos destes aminoãcidos são glicina, alanina, valina, norvalina, leucina, isoleucina, norleucina, serina, homoserina, treonina, metionina, cisteína, prolina, trans-3- e trans-4-hidroxiprolina, fenilalani-na, tirosina, 4-nitrofenilalanina, 4-aminofenilalanina, 4-cloro-fenilalanina, β-fenil-serina, fenilglicina, -naftilalanina, ci-clo-hexilalanina, ciclo-hexilglicina, triptofano, ácido indolino--2-carboxílico, ácido 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-3-carboxí-lico, ácido aspártico, asparagina, ácido aminomalõnico, monoami-da do ácido aminomalõnico, ácido glutâmico, éster mono—t-butílico do ácido glutâmico, glutamina, N-dimetilglutamina, histidina, arginina, lisina, N-t-butoxicarbonilisina,&-hidroxilisina, orni-tina, N-pivaloílornitina,. ácido ci> -di-aminobutírico ou ácido ο/*β -diaminopropiõnico e semelhantes. 0 resíduo do aminoácido ligado através do grupo carbo-xilo pode ter como substituinte no N-terminal um grupo alquilo, por exemplo metilo ou etilo, para aumentar a estabilidade dos com postos de fórmula geral I em relação à degradação enzimãtica. 0 resíduo de um dipéptido ligado através do grupo car-boílo é constituído por dois dos aminoãcidos citados anteriormen-te. A designação "aminoácido acilado" ou "dipéptido acila-do" refere-se a um dos aminoãcidos anteriormente citados ou a um dipéptido constituído por dois dos aminoãcidos citados em que o N-terminal tem como substituinte o resíduo acilo de um ácido car- *14- boxílico, de uma semi-ister de acido carbónico, de um ácido car-bâmico ou tiocarbâmico eventualmente N-substituido, de uma oxa-lamida eventualmente N-substitulda, de um ácido sulfónico ou de um ácido amido-sulfónico eventualmente N-substituído. A designação"sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" abrange os sais de ácidos inorgânicos e orgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fõrmi-co, ácido maleico,. ácido acético, ácido succínico, ácido tartã-rico, ácido metano-sulfónico, o ácido p-tolueno-sulfõnico, etc. Estes sais podem preparar-se facilmente de acordo com técnicas bem conhecidas e tendo em consideração a natureza do composto que se quer converter em sal.
Os compostos de fórmula geral I apresentam, pelo menos, um átomo de carbono assimétrico e estão portanto presentes sob a forma de diastereõmeros opticaraente puros, misturas de diastereõme ros, racematos diastereomêricos ou suas misturas. A presente invenção abrange todas as formas. Misturas de diastereõmeros, racematos de diastereomêricos ou misturas de racematos diastereomé-ricos podem ser separados de acordo com métodos habituais, por exemplo por cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, HPLC, etc.
Os compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio são compostos preferidos. De preferência, ítj representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou tiazol--4-ilo, em especial imidazol-4-ilo. Alem disso, são preferidos os compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo ci-clo-hexilmetilo. De preferência, R^ representa um grupo de fórmula geral -N(R^) (Rg) . De preferência, Rj. representa um gr.upo alqui -15- lo, particularmente um grupo metilo, e Rg representa ura resíduo de um aminoãcido eventualmente acilado ou de um piptido eventualmente acilado, particularmente um resíduo acilado de histidina ou fenilalanina ou um resíduo acilado do dipéptido de histidina e fenilalanina, ou Rg e Rg, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam uma lactama, pentagonal ou he-xagonal. Os compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (a) são compostos preferidos. De preferên cia, R^ representa um grupo fenilo ou fenilo substituído, particularmente um grupo fenilo. 0 grupo representado de preferência por Rg ê um grupo alquilcarbonilalquilo, aminoalquilcarbonilalqui lo eventualmente substituído, aminoalquilsulfonilalquilo eventual mente substituído ou alquilsulfonilalquilo, de preferência um grupo alquilcarbonilalquilo ou alquilsulfonilalquilo, particularmente um grupo alquil(C1_4)-carbonilmetilo ou alquil(C^_4)-sulfonil-metilo. Quando A representa um grupo de fórmula geral (b), então são preferidos os compostos de fórmula geral I na qual Y represen ta um resíduo bivalente de fenilalanina ligado através do grupo representado por Z ao N-terminal. De preferência Z representa um grupo de fórmula geral R -0-C0- na qual R representa um resíduo hidrocarbonado alifático saturado, eventualmente substituído, com atê 10 átomos de carbono ou um grupo hidrocarbonado heteroaromá-tico, eventualmente substituído, com atê 18 átomos de carbono, muito particularmente um grupo de fórmula geral R -O-CO- na qual a R representa um grupo hidrocarbonado alifãtico saturado com atê a 6 átomos de carbono ou um grupo heteroaromãtico com até 10 átomos de carbono.
Do que se referiu anteriormente infere-se que são muito especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I na qual -1 R^ representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um grupo imi-dazol-4-ilo, R^ representa um grupo ciclo-hexilmetilo, R^ representa um grupo de fórmula geral -N(Rç.)(Rg), R,. representa um grupo metilo, Rg representa um resíduo acilado da histidina ou da fenilalanina ou um resíduo acilado do dipéptido da histidina e da fenilalanina, R^ representa um grupo fenilo e Rg representa um grupo alquil(C^_^)-carbonilmetilo ou alquil (C-^_^)-sulfonilmetilo. São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I seguintes: (S)-N-/* (1S,2S)-1-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3-(2-oxo-piperidino)-propil J-d~£ (R)(3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidroci-namamido _7imidazolo-4-propionamida, (S)-N-/' (1S,2S) -1- (ciclohexilmetil) -2~£ [S)-(X-£ (R)--/Y- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido _/-N-iso-propilimida-zol-4-propionamido J7-2-hidroxipropil J-0(~£ (R) -<dr (3,3-dimetil-2--oxobutil)-hidrocinamamido j7-imidazolo-4-propionamida, (S)-N-/" (IS,2S)-1-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3-/* £" (S)--l-£ (S) -tfr (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido _7-2-imidazol--4-iletil y-metilamino ,7-propil J-d~£~ (R) -d- (3,3-dimetil-2-oxobu-til)-hidrocinamamido-7-lmidazolo-4-propionamida, (S)-N-/* (1S,2S)-1-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3-/" (S)--3-(imidazol-4-il)-2-hidrocinamamido-N-metilpropionamido _7-pro-pil J-dr£ (R) ~C(~ (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido _7-imida-zolo-4-propionamida, £ (S)-d-fS (S) -1-/* £ (lS,2S)-3-/V (s) -i-£ (s)-d-a--t-butoxiformamido)-hidrocinamamido _7-2~imidazol-4-il-etil _/-me-tilcarbamoil .7-1-(ciclohexilmetil)-2-hidroxipropil J7-carbamoil J--2-imidazol-4-iletil_7carbamoil_/-fenetil_7-carbamato de t-buti-lo, -17-
£ (S )-0(-1 £ (2S,3S)-3-/ (S)-2-/' (S) -U- (1-t-butoxifor-maxaido) -hidrocinamamido ,7-3-imidazol-4-ilpropionamido .7-4-ciclo-hexil-2-hidroxibutil_7-metilcarbamoil _7-fenetil_7-carbamato de t-butilo e (S)-N-/" (1S,2S)-1-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3-ftali-midopropil J-QÍ-f (R) ~oi- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido J--imidazolo-4-propionamida.
Os compostos de formula geral I sob a forma diastereó-meros opticamente puros, misturas de diastereõmeros, racematos diastereoméricos ou suas misturas, assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem preparar-se: (a) fazendo reagir um composto de fórmula geral
II na qual R , R,,, R- e R. têm o significado definido antes, 12 3 4 com um agente de acilação que fornece um grupo de fórmula geral q
(a) -18- em que R^,Rg, Y, Z e a linha ponteada têm o significado definido antes, ou (b) fazendo reagir um composto de fórmula geral
III na qual
Rg e R^ têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral
IV na qual R^, R2 e A têm o significado definido antes ou um seu derivado activado, ou (c) fazendo reagir um composto de fórmula geral I na qual Z representa um átomo de hidrogénio e os símbolos restantes têm os significados definidos antes, com um aminoãcido eventualmente aci lado ou com um dipêptido eventualmente acilado, ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A conte^m um grupo amino livre e/ou R^ representa um grupo amino e/ -19- -19- l
/ou representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo p razol-3-ilo, removendo o(s) grupo(s) protector(es) do ãtomo <te"* azoto de um composto correspondente de formula geral I na qual A contêm um grupo amino N-protegido e/ou de um composto incluído na fórmula geral I mas na qual R^ representa um grupo amino N-pro tegido e/ou ^ representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou pirazol-3-ilo N-protegido, ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa uma imida pentagonal ou hexagonal, fazendo reagir um composto correspondente de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo amino, com um anidrido ou um ácido dibãsico, ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rç. representa um grupo alquilo, alcoxialquilo ou um grupo eventualmente substituído fenilo, fenilalquilo ou fenilsulfonilalqui-lo e Rg representa um grupo alquilo, alcoxialquilo ou um grupo fenilo, fenilalquilo ou fenilsulfonilalquilo eventualmente substituído, alcanoílo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo ou o resíduo de um aminoãcido eventualmente acilado ou de um dipáptido eventualmente acilado, fazendo reagir um composto incluído na fór mula geral I mas na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio e R,- representa um grupo alquilo, alcoxialquilo ou um grupo fenilo, fenilalquilo ou fenilsulfonilalquilo eventualmente substituído com um agente de acilação capaz, de fornecer o resíduo representado pelo símbolo Rg e (g) separando, eventualmente, uma mistura de racematos diastereo méricos nos racematos diastereoméricos ou nos diastereõmeros opti camente puros, e/ou (h) separando, eventualmente, uma mistura de diastereõmeros nos -20- -20-
diastereõmeros opticamente puros, e/ou (i) convertento, eventualmente, um composto resultante num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A acilação do composto de formula geral II efectua-se de acordo com métodos conhecidos..Sao especialmente apropriados os agentes de acilação derivados de ácidos activados tais como ésteres, ésteres mistos, halogenetos de ácido e anidridos de ácido ou anidridos mistos de ácidos. A reacção realiza-se no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes iner tes sob as condições reaccionais, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente. Os dissolventes a considerar são, em especial, os hidrocarbonetos aromáticos como o benzeno, o tolueno ou o xileno, os hidrocarbonetos clorados como o cloreto de metileno ou o clorofórmio, éteres como o éter die tílico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano, etc. Quando o agente de acilação ê um pêptido, a reacção efectua-se sob as condições reac cionais habituais na química dos péptidos, isto é, de preferência na presença de um agente de condensação como, por exemplo,o HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazolil-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiluró-nio), BOP { hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-bis-(dime-tilamino)-fosfónio J, BOPC f cloreto de bis(2-oxo-2-oxozolidinil)--fosfina J, HOBT (N-hidroxibenzotriazol), DBU (1,8-diazabiciclo /*5,4,0 yundec-7-eno), DCC (diciclo-hexilcarbodiimida), EDC £ clo-ridrato de(N-etil-N*(3-dimatilaminopropil)-carbodiimida J, base de Hunig (etildiisopropilamina) e semelhantes. A reacção realiza--se de uma forma conveniente no seio de um dissolvente orgânico ou de ima mistura de dissolventes que sejam inertes sob as condições reaccionais, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 50°C, de preferência ã temperatura ambiente. Como dissolven -21 tes podem utilizar-se especialmente a dimetilformamida, o cloreto de metileno, o acetonitrilo, o tetra-hidrofurano e outros. A reacção de um composto de fórmula geral III com um composto de fórmula geral IV também se efectua de acordo com métodos conhecidos na química dos piptidos, isto ê, sob condições que já se referiram anteriormente para a reacçio do composto de fórmula geral II com um péptido. Exemplos de derivados activados apropriados de um composto de fórmula geral IV são os cloretos de acido, os anidridos ácidos, os anidridos mistos, os ésteres, os ésteres mistos etc. A reacçio de um.composto de fórmula geral I, na qual Z representa um átomo de hidrogénio, com um aminoãcido eventualmen te acilado ou um dipêptido eventualmente acilado, de acordo com o processo descrito na alínea c), também se efectua de acordo com métodos conhecidos na química dos péptidos, isto é, sob condições referidas anteriormente para a reacçio de um composto de fórmula geral II com um péptido. A cisão do(s) grupo(s) N-protector de acordo com o pro cesso descrito na alínea d), também se efectua de acordo com métodos conhecidos dependendo da natureza do grupo N-protector a cindir. Contudo a cisão efectua-se de um modo conveniente median te hidrólise ácida ou básica. Para a hidrólise ácida utiliza-se com vantagem uma solução de um ácido mineral como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido trifluoroacitico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico e outros num dissolvente inerte ou numa mistura de dissolventes. Dissolventes apropriados são os álcoois como o metanol ou etanol, os éteres como o tetra-hidro furano ou o dioxano, os hidrocarbonetos clorados como o cloreto de metileno, etc. Para a hidrólise básica pode-se utilizar hidrõ- 22- ' 1 xidos de metais alcalinos ou carbonatos de metais alcalinos como,·** por exemplo, o hidróxido de potássio ou de sódio ou o carbonato de potássio ou de sódio, aminas orgânicas como a piperidina, etc. Os dissolventes orgânicos inertes tais como os referidos anterior mente para a hidrólise ácida podem ser adicionados como agentes de solubilização. A temperatura da reacção para a hidrólise acida ou básica pode variar entre cerca de 0°C e a temperatura de reflu. xo, estando, de preferência, compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente. 0 resíduo de t-butoxicarbonil i clivado convenientemente com ácido trifluoroacêtico ou com ácido fõrmico na presença eventual de um dissolvente inerte. 0 grupo protector Fmoc ê clivado convenientemente com piperidina a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. 0 grupo benziloxicarbonilo pode ser clivado de um modo conhecido, por hidrólise ácida, como descrita an-teriormente ou hidrogenoliticamente. A reacção de um composto de fórmula geral I, na qual representa um grupo amino, com um anidrido de um ácido dibãsi-co também se efectua de acordo cccm métodos conhecidos, no seio de um dissolvente orgânico inerte sob as condições reaccionais, a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Sao dissolventes apropriados os hidro carbonetos aromáticos como o tolueno ou o xileno, o acetonitrilo, a dimetilformamida e outros. A acilação de um composto de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio e R,- representa um grupo alquilo, alcoxialquilo ou um grupo eventualmente substituído, fenilo, fenilalquilo ou fenilsulfonilalquilo, com um agente de acilação que fornece um resíduo representado por Rg também se efectua de
acordo com métodos conhecidos. Agentes de acilação apropriados são os halogenetos de acido, os anidridos de ácidos, os anidridos mistos, as azidas ácidas, os ésteres, os ésteres mistos, etc. A reacção efectua-se no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes inertes sob as condições reaccionais, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, de pre ferincia próxima da temperatura ambiente. A reacção pode reali-zar-se eventualmente na presença de um agente de fixação de ácido como, por exemplo o carbonato de sódio ou de potássio, a piridi-na, a trietilamina, etc.
Os compostos iniciais de fórmula geral II são novos e também constituem um objecto da presente invenção. Estes compostos podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula geral III com histidina, leucina, norleucina, norvalina, tiazolil-alanina, tienilalanina, ester etílico do ácido aspártico, éster t-butílico do ácido glutâmico, éster benzilico do ácido glutâmi-co ou t-butoxi-Serina eventualmente N-metilados. Esta reacção tam bêm se efectua de acordo com métodos conhecidos na química dos péptidos, isto é, sob as condições reaccionais descritas anterior mente para a reacção do composto de fórmula geral II com um dipég tido.
Os compostos iniciais de fórmula geral III também são novos e constituem um objecto da presente invenção.
Podem preparar-se por exemplo, por cisão de um grupo protector do grupo amino num composto de fórmula geral
R, (V) -24- /·' na qual - B representa um grupo protector do grupo amino, de preferência um grupo t-butoxicarbonilo ou benziloxicar-bonilo, e R3 e têm o significado definido antes. A cisão do grupo N-protector também se efectua de acordo com métodos conhecidos, por exemplo no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes orgânicos, inertes sob as condições reaccionais, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, com um ácido como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido trifluoroacético, etc. Dissolventes apropriados são os éteres como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, os álcoois como o metanol, ou os hidrocarbonetos clorados como o cloreto de metileno e semelhantes.
Os compostos iniciais de formula geral IV são conhecidos ou podem obter-se mediante métodos de preparação análogos aos dos compostos conhecidos.
Os compostos de formula geral V também são novos e cons tituem um objecto da presente invenção. Aqueles em que representa um grupo amino ou um grupo de fórmula geral -N(Rg)(Rg) podem-se preparar, por exemplo, mediante reacção de um composto ami no de fórmula geral HN(R5) (Rg) (VI) na qual
Rg e Rg têm os significados definidos antes, com um epóxido de fórmula geral -25-
na qual B e tem o significado definido antes. A reacção de um composto amino de fõrmula geral VI com um epóxido de formula geral VII também se efectua de acordo com métodos conhecidos, por exemplo no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes orgânicos inertes sob as con dições da reacção, a uma temperatura compreendida entre próximo da temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Dissolventes apropriados a utilizar são os álcoois como, por exemplo, o metanol ou etanol, os éteres como o éter dietllico, o tetra-hidrofu-rano ou o dioxano e as suas misturas.
Os compostos de fórmula geral V na qual representa um grupo nitro também se podem preparar de acordo com métodos conhecidos, por exemplo mediante reacção de um aldeído de fõrmula geral R. (VIII)
B-HN CHO na qual B e R3 têm o significado definido antes, com nitrometano na presença de uma base forte como, por exemplo, hidróxido de sódio, amideto de sódio, t-butilato de potássio e semelhantes, no seio de um dissolvente orgânico inerte sob as con dições reaccionais, como, por exemplo, um éter como o éter dietí- lico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano, um álcool, como, por exem pio, o álcool t-butílico e semelhantes, a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, de preferencia entre cerca de 30° e 50°C.
Os compostos de fórmulas gerais VI, VII e VIII são conhecidos e podem preparar-se por métodos de preparação análogos aos dos compostos conhecidos.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem actividade inibi-dora da enzima natural renina. Esta passa do rim para o sangue onde realiza a cisão do angiotensinogénio com a formação da angio tensina I que ê um decapéptido que, em seguida, ê cindida nos pul móes, rins e outros orgãos para formar o octapiptido angiotensi-na II. A angiotensina II aumenta a tensão arterial não só directa mente por restrição arterial, mas também indirectamente por liber tação da hormona que retêm o iao sódio, a aldosterona, produzida pelas glândulas supra-renais, a que está associado um aumento do volume líquido extracelular. Este aumento ê atribuído â acção da própria angiotensina II ou do heptapêptido angiotensina III· que e formado em seguida por cisão do produto. A inibição da actividade enzimãtica da renina produz uma diminuição na formação da angiotensina I como consequência da formação de uma menor quantidade de angiotensina II. A concentração reduzida desta hormona peptldi ca activa é realmente a razão do abaixamento da tensão arterial provocada pelos inibidores da actividade da renina. A actividade dos inibidores da renina pode demonstrar--se experimentalraente por meio de um teste in vitro descrito em seguida. -27- -27-
Teste in vitro com renina humana p~ura 0 teste realizou-se em tubos de ensaio Eppendorf. A mis tura da incubação consiste em (1) 100 pl de renina humana em tam pão A (solução de fosfato de sÕdio 0,1M, pH 7,4, albumina de soro bovino a 0,1% azida de sõdio a 0,1% e ácido etilenodiaminote-traacêtico lmM), suficiente para a actividade de renina de 2-3 ng de angiotensina I/ml/h; (2) 145 pl de tampão A; (3) 30 pl de substrato de renina tetradecapeptídica humana 10 pm (hTD) em ãci do clorídrico 10 mM; (4) 15 pl de dimetilsulfóxido com e sem ini bidor e (5) 10 pl de uma solução 0,03 molar de sulfato de hidro-xiquinolina em água.
Incubaram-se as amostras durante 3 horas â temperatura de 37°C ou a 4°c, em triplicado. Utilizaram-se duas amostras de 100 pl por tubo de ensaio de experiência para medir a produção de angiotensina I através do RIA (radioimunoensaio convencional; "Kit" de fase sólida para ensaio clínico). As reactividades cruzadas do anticorpo utilizado no ensaio RIA são: angiotensina I 100%; angiotensina II 0,0013%; hTD (angiotensina I Val-Ile-His--Ser-OH) 0,09%. A produção de angiotensina I determinou-se pela diferença entre a experiência realizada à temperatura de 37°C e a realizada a 4°C.
Realizaram-se os seguintes controlos: (a) Incubação de amostras de hTD sem renina e sem inibidor às temperaturas de 37°C e 4°C. A diferença entre estes dois valores obtidos deu o valor base da produção da angiotensina I. (b)
Incubação de amostras de hTD com renina, mas sem inibidor ãs temperaturas de 37°C e 4°C. A diferença entre -28- estes valores deu o valor máximo da produção de angio-tensina I.
Em cada amostra o valor base da produção da angiotensi na I é substraído ao valor de produção da angiotensina I determi nada. A diferença entre o valor máximo e o valor base dá o valor da hidrólise máxima do substrato pela renina (=100%).
Os resultados são expressos em valores da CIj.q que representa a concentração do inibidor à qual a actividade enzimáti ca ê inibida de 50%. Os valores da CI^-q são determinados de uma curva de regressão linear de. um traçado logit-log.
Os resultados obtidos neste teste estão representados no Quadro seguinte:
QUADRO
Composto Valor de CI5Q em ^unol/lt A 0,041 B 0,041 c 0,028 D 0,019 E 0,030 F 0,015 G 0,020 A = (S)-N-/ (1S,2S)-1-(ciclo -hexilmetil)-2-hidroxi-3-(2-oxopipe· ridino) -propil J~oC-£ (R) -β/~ ( 3,3-dimetil-2-oxo-butil)hidrocinama· mido „/-imidazolo-4-propionamida, B = (S)-N-/' (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-/* (S)-af-/' (R) -tfr (3,3--dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido ^-N—í-±sopropilimidazol-4- 29- f . .·' -propionamido]-2-hidroxipropil][(R)-Q^-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-hidrocinamamido]-imidazolo-4-propionamida, C = (S)-N-[(IS,2 S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-[[(S)-1--[(S )-0(,-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido]-2-imidazol--4-iletil]-metilamino]-propil] [ (R) (3,3-dimetil~2-oxo- butil)-hidrocinamamido]-imidazolo-4-propionamida, D = (S)-N-[(IS,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-[(S)-3--(imidazol-4-il)-2-hidrocinamamido-N-metilpropionamido]-propil]--§C-[(R)-0C~(3, 3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido]-imidazolo--4-propionamida, E = [(S)-^-[[(S)-l-[[(lS,2S)-3-[[(S)-l-[(S)-^r(l-t-buto-xiformamido)hidrocinamamido]-2-imidazol-4-iletil]-metilcarbamoil] -1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxipropil]-carbamoil]-2-imidazol-4--iletil]-carbamoil]-fenetil]-carbamato de t-butilo, F = [ (S)-<^-[[ (2S,3S)-3-[(S)-2-[(S)(1-t-butoxiformamido)--hidrocinamamido]-3-imidazol-4-ilpropionamido]-4-ciclo-hexil--2-hidroxibutil]-metilcarbamoil]-fenetil]-carbamato de t-butilo e G = (S)—N—[(1S,2S)-l-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-ftalimido-propil] -0(- [ (R) -C(- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido] --imidazolo-4-propionamida.
Os compostos de fórmula geral I, assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem ser administradas por via entérica, por exemplo por via oral, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole e gelatina dura, soluções, emulsões ou suspensões,, por -30- via nasal, por exemplo sob a forma de "sprays" nasais ou por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios. Contudo, a admi nistração pode ainda efectuar-se por via parenteral como seja a via intramuscular ou intravenosa, por exemplo sob a forma de soluções injectãveis.
Para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina mole e gelatina dura, os compostos de fórmula geral I, assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser formulados com exci pientes inertes sob o ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos. Podem-se utilizar a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o. acido esteárico ou os seus sais, por exemplo como excipientes para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.
Excipientes apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os polióis semi-sólidos e líquidos etc.
Excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a ãgua, os polióis, sacarose, açúcar invertido, a glucose etc.
Excipientes apropriados para soluções injectãveis são, por exemplo, a ãgua, os álcoois, os polióis, o glicerol, os óleos vegetais,etc.
Excipientes apropriados para supositórios são, por exem pio, óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras e os polióis líquidos e semi-líquidos, etc.
Alêm disso, as composições farmacêuticas podem conter agentes de conservação, agentes de solubilização, substâncias que aumentam a viscosidade, agentes de estabilização, agentes molhan- -31- /
tes, agentes emulsionantes, agentes apaladantes, agentes de coloração, agentes edulcorantes, sais para correcção da pressão osmõ-tica, agentes tampão, agentes de revestimento ou agentes antioxi-dantes. Podem ainda conter substâncias com valor terapêutico.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fõr- mula geral X, assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem utilizar-se para o controlo e prevenção da tensão arterial elevada e da insuficiência cardíaca. A dose po de variar dentro de largos limites e será fixada, evidentemente, de acordo com as exigências individuais em cada caso particular. Em geral, e no caso da administração por via oral, deve ser suficiente uma posologia diária de cerca de 3 mg até cerca de 3 g, de preferência de cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por exemplo aproximadamente 300 mg por.pessoa, divididos, de preferencia, em 1 a 3 doses unitárias, que podem, por exemplo, ser de uma mesma quantidade, podendo, no entanto, o limite superior ser excedido quando for apropriado. Usualmente, as crianças tomam metade da dose do adulto. Os exemplos que se seguem são considerados como ilustrativos da presente invenção e não como limitativos em qualquer sentido. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsius. As abreviaturas seguintes utilizadas são:
H-His-OH = L-histidina
H-Phe-OH = L-fenilalanina
H-Phe-His-OH = N-/· (S)-2-amino-3-fenilpro-pil ./-L-histidina
Boc = t-butoxicarbonil
Fmoc = 9-fluoronilmetoxicarbonil -32-
EXEMPLO 1 ;·
Trataram-se 63 mg (0,248 rnmole) de OÍ-f (S)-l-amino-2--ciclo-hexiletil /-l-piperiâinoetanol (ote:<tfS=5:1) em 10 ml de acetonitrilo com 0,085 ml de base de Hunig, 110 mg de BOP e 100 mg de Boc-Phe-His-OH. A solução obtida foi depois, agitada, à temperatura ambiente durante 12 horas. Após o processamento habitual, purificou-se o produto impuro mediante cromatografia em gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura a 10:1 de cloreto de metileno e metanol obtendo-se, deste modo, 50 mg (rendimento 33%) de £ (S)-OÍ-£ £ (S)-l-£££ IS, (2R:2S = 5:1) /-l-(ci-clo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-piperidinopropil /-carbamoíl J-2-imi dazol-4-iletil_7-carbamoíl J7-fenetil /-carbamato de t-butilo sob a foma de uma resina, EM: 639 (M+H)+.
De um modo análogo, mediante a reacção de 183 mg (0,715 rnmole) de (R:S = 5 :!)-$/-£ (S)-l-amino-2-ciclo-hexiletil_7-morfo-linoetanol com 2,88 mg (0,715 rnmole) de Boc-Phe-His-OH obtiveram--se 130 mg (rendimento 28%) de £ (S) -tfr£ £ (S)-1-/ £ (1S,2R:2S= =5:1)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-morfolinopropil j7-carba-moíl _7-2-imidazol-4-iletil /-carbamoíl _7-fenetil/-carbamato de t-butilo sob a forma de uma espuma, EM:641 (M+H)+. 0 composto inicial (S)-l-amino-2-ciclo-hexiletil_7--1-piperidinoetanol (píRzoiS = 5:1) foi preparado do seguinte modo:
Trataram-se 600 mg (2,22 mmoles) de £ (1S,2R:S=9:1)-1--(ciclo-hexilmetil)-2,3-epoxipropil/-carbamato de t-butilo, preparado de acordo com o método descrito por S.W. Rosenberg et al, in J. Med. Chem., '30 (.1987) 1224, a partir de t-butoxicarbonil-amino-3(S)-ciclo-hexilpropilaldeído /“preparado, por sua vez, de acordo com o método descrito por J. Boger et al. in J. Med. Chem., 28 (1985) 1779 /, em 10 ml de etanol, com 0,658 ml (6,7 mmoles) de piperidina e aqueceu-se, em seguida, a mistura obtida sob refluxo durante 12 horas. Após arrefecimento, adicionaram-ee êter etílico e agua e separaram-se as duas fases, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e o restante resíduo, após elimina ção do dissolvente sob pressão reduzida, cromatografou-se em gel de sílida utilizando como eluente uma mistura a 10:1 de clorofórmio e metanol. Deste modo, obteve-se 600 mg (rendimento 76%) de £ (IS)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-piperidinopropil /--carbamato de t-butilo (2R:2S=5:1) sob a forma de um sólido branco, MS: 355 (M+H)+.
Dissolveram-se 600 mg (1,69 mmole) de £ (lS)-l-(ciclo--hexilmetil)-2-hidroxi-3-piperidinopropil /-carbamato de t-butilo em 6 ml de ácido clorídrico 5,2N em dioxano e agitou-se, em seguida, â temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, evaporou-se a solução reaccional sob pressão reduzida, alcalinizou--se com solução de amoníaco a 25% e extraiu-se com êter dietílico. A secagem e evaporação do extracto itereo deu 400 mg (rendimento 93%) de £L-£ (S)-l-amino-2-ciclo-hexiletil /-1-piperidinoetanol ( d R:o(S=5:1) sob a forma de uma resina, EM:236 (M-E^O)"*".
De um modo análogo ao descrito anteriormente, fazendo reagir 600 mg (2,22 mmoles) de £ (1S,2R:S=9:1)-1-(ciclo-hexilmetil) -2,3-epoxipropil /-carbamato de t-butilo com 0,4 ml (4,4 mmoles) de morfolina obtiveram-se 700 mg (rendimento de 89%) de £ (1S,2R:2S=5:1)-1-(ciclo-hexilmetil-2-hidroxi-3-morfolinopropil /--carbamato de t-butilo sob a forma de um óleo, EM:338(M-í^O)+, que por agitação em ácido clorídrico 5,2N em dioxano, se converteu em 465 mg (rendimento de 90%) de (R:S=5:1) ~c(-£ (S) -l-amino-2--ciclo-hexiletil /-morfolinoetanol sob a forma de um óleo, EM:156 4- -34- (M-mor f olinomet.il) EXEMPLO 2
Obtiveram-se 58 mg (0,2 mmole) de<y-/* (S)-l-amino-2-ci-clo-hexiletil y-N-etil-N-fenilaminoetanol, por cisão do grupo pro tector Boc com ácido clorídrico 5N em dioxano, a partir de £ (IS, 2R:S=5:1)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-(etilfenilamino)-pro-pil y-carbamato de t-butilo / preparado a partir de £ (1S,2R:S= =9:1)-1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-epoxipropil y-carbamato de t-butilo e N-etilamidina de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1 J, e dissolveram-se em 5 ml de acetonitrilo e tratou-se com 42 ml de base de Hunig, 91 mg de Bop e 100 mg de 1-(t-butoxicarbonil)-N--£ (R) ~0(r (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamoíl y-L-histidina.
Em seguida, agitou-se a mistura reaccional obtida, â temperatura ambiente, durante 12 horas, e depois evaporou-se sob pressão reduzida. Partilhou-se o resíduo entre solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e acetato de etilo, separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se. A cromatografia do resíduo em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 20:1 de cloreto de metileno e metanol deu 120 mg de um produto que, após clivagem do grupo protector Boc no núcleo imidazólico, se dissolveu em metanol e, depois da adição com uma espátula de uma pequena porção de carbonato de potássio, se agitou à temperatura ambiente durante 2 horas. Apôs a transformação habitual e cromatografia do resíduo em gel de sílica, obtiveram-se 76 mg de (S)-N-/' (IS,2R:2S=5:1)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-(etilfenilamino)-2-hidroxi-propil J~0é~£ (R) -tf- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido y-imi dazol-4-propionamida sob a forma de uma resina, EM:658 (M+H)+. 0 composto inicial, 1- (t-butoxicarbonil) -N-/" (R) -//- (3,3- -dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamoíl/-L-histidina foi preparado do seguinte modo:
Uma suspensão de 3,0 g (12 mmoles) de ácido (R)-0(-(pi-valoilmetil)-hidrocinâmico (consultar pedido de patente de invenção europeia-EPA 0 184 550) e 2,66 g (11 mmoles) de dicloridrato do éster metílico da L-histidina em 340 ml de dimetilformamida, tratou-se à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto com 3,45 g (34 mmoles) de trietilamina e 4,58 g (12 mmoles) de HBTU. Agitou--se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 5 horas e, em seguida, evaporou-se sob vazio elevado. Dissolveu-se o resíduo em 500 ml de acetato de etilo. e lavou-se sucessivamente com 100 ml de água, três vezes com 100 ml de uma solução saturada de hidro-geno carbonato de sódio de cada vez e com 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evaporou-se sob pressão reduzida e obteve-se um produto impuro amarelado que se cromatografou em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 95:5 de cloreto de metileno e metanol contendo 0,1% de amoníaco. Deste modo, obtiveram-se 3,6 g do éster metílico da N-/" (R) -θ(~ (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamoíl J -L-histidina sob a forma de uma espuma incolor, EM: 399 (M)+.
Uma solução de 3,56 g (8,9 mmoles) do. éster metílico da N-/" (R) ~o(- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamoíl ./-L-histidina e 9,36 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN em 50 ml de metanol foi agitada ã temperatura ambiente durante 15 horas e, em seguida, evaporada sob pressão reduzida e a baixa temperatura. Dis-solveu-se o resíduo em 70 ml de dioxano e 30 ml de água, adicio-nou-se, gota a gota, uma solução de 2,95 g (13,5 mmoles) de dicar bonato de di-t-butilo, à temperatura ambiente e, em seguida, agitou-se a mistura â mesma temperatura durante 15 horas. Após trans formação, concentrou-se a solução reaccional atê cerca de 1/3 do ' seu volume, sob pressão reduzida e, em seguida, diluiu-se com 200 ml de acetato de etilo. Após a adição de 50 ml de gelo/ãgua corrigiu-se o pH da mistura reaccional para 2,5 e saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio.
Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo e secaram-se as fases de acetato de etilo reunidas com sulfato de sódio e evaporou-se.
Obteve-se um produto impuro que se cromatografou em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 95:5 de cloreto de metileno e metanol contendo 0,1% de acido acético, obtendo-se, deste modo, 3,5 g de 1- (t-butoxicarbonil) -N-/* (R) -d~ (3,3-dimetil--2-oxobutil)-hidrocinamoíl_7-L-histidina sob a forma de um pó incolor, EM: 486 (M+H)+. EXEMPLO 3
Trataram-se 3,45 g (.5 mmoles) de £ (2S,3S)-4-ciclo-he-xil-3-/ (S)~d~£ CR) -d- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido J--imidazol-4-propionamido _7-2-hidroxibutil ,J7-carbamato de benzilo em 50 ml de metanol, com 0,57 g de cloridrato de piridina e, após adição de 0,5 g de paládio sobre carvão a 5%, hidrogenou-se durante 4 horas. Em seguida, filtrou-se o catalisador e evaporou--se o filtrado sob pressão reduzida, para se obterem, deste modo, 3,25 g do cloridrato de (S)-N-/“(IS,2S)-3-amino-l-(ciclo-hexilme-til) -2-hidroxipropil J-o(-£ (R) -dr (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido y-imidazol-4-propionamida sob a forma de um sólido amorfo, EM: 554 (M+H)+.
Preparou-se como se segue o £ (2S,3S)-4-ciclo-hexil-3--/- (S) ~d~£ (R) ~dr (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido _7-imi- dazol-4-propionamidò _7-2-hidroxibutil _7~carbamato de benzilo utilizado como composto inicial.
Dissolveram-se 11,9 g (29,7 mmoles) de / (S)-3-amino--(S)-2-(t-butildimetils±lòx±)-1-(ciclo-hexilmetil)-propil J-car-bamato de t-butilo (ver patente de invenção norte-americana n°. 4 599 198) em 150 ml de dimetilformamida, tratou-se com 6,6 ml de base de Hunig e arrefeceu-se atê ã temperatura de 5°C. Com agitação vigorosa,adicionaram-se, gota a gota, a essa temperatura, durante 10 minutos, 4,65 ml de clorofornato de benzilo e, em seguida, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, concentróu-se a mistura reaccional sob vazio elevado, verteu-se em água e extraiu-se com cloreto de me-tileno. Secou-se os extractos de cloreto de metileno com carbonato de potássio, evaporQu-se e cromatografou-se o resíduo em 150 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e hexano, obtendo-se, deste modo, 11,05 g de £ (IS, 2S)-2-(t-butildimetilsiloxi)-1-(ciclo-hexilmetil)-propil ^7-dicar-bamato de 1-t-butilo e 3-benzilo sob a forma de um óleo.
Dissolveram-se em 100 ml de cloreto de metileno, 8,2 g (19,5 mmoles) de £ (1S,2S)-2-(t-butildimetilsiloxi)-1-(ciclo-hexilmetil) -propil /-dicarbamato de 1-t-butilo e 3-benzilo, tratou--se com 25 ml de ácido trifluoroacético a 90%, com arrefecimento com gelo, e agitou-se à temperatura ambiente durante 4,5 horas.
Em seguida, verteu-se a mistura reaccional em gelo/ãgua e alcali-nizou-se com solução de carbonato de sódio e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se os extractos de cloreto de metileno com carbonato de potássio e evaporou-se sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo resultante em 100 g de gel de sílica uti lizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopro- panol deu 4,95 g de £ (2S,3S)-3-amino-2-hidroxibutil /-carbamato de benzilo sob a forma de um solido amorfo, EM: 321 (M+H) . A reacção de / (2S,3S)-3-amino-2-hidroxibutil /-carba-mato de benzilo com 1- (t-butoxicarbonil) -N-/* (R) -a(~ (3,3-dimetil--2-oxobutil)-hidrocinamoíl _7-L-histidina e a clivagem do grupo protector Boc no núcleo imidazôlico, com carbonato de potássio em metanol, de um modo análogo ao descrito no Exemplo 2, deu £ (2S,3S) -4-cilclo-hexil-3-/* (S)-^-/* (R) ~θ(~ (3,3-dimetil-2-oxobu-til) -hidrocinamamido ^-imidazol-4-propionamido _7-2-hidroxibutil J--carbamato de benzilo sob a forma de um solido amorfo, EM: 688 (M+H)+. EXEMPLO 4
Dissolveu-se em 5,5 ml de metanol, 408 mg (0,565 mmole) de (S)-N-/ (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-(2-oxo-l-pir-rolidinil) -propil J~o(-£ (R) -U- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido /-3-t-butoxicarbonilimidazolo-4-propionamida, tratou-se com 23 mg de carbonato de potássio e agitou-se ã temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, verteu-se a mistura reaccio-nal em gelo/água e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se os extractos de cloreto de metileno sobre carbonato de potássio e evaporou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia em 35 g de gel de sílica utilizando coroo eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol, obtendo-se, deste modo, 280 mg (rendimento de 80%) de (S)-N-£ (.1S,2S) -1-(ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-3-- (2-oxo-l-pirrolidinil)-propil J~o(~£ (R) ~0(- (3,3-dimetil-2-oxobu-til)-hidrocinamamido ^-imidazol-4-propionamida sob a forma de um sólido amorfo, EM: 622 (M+H)+. -39-
Preparou-se como se segue a (S)-N-/* (IS,2S)-1-(ciclo--hexilmetil) -2-hidroxi-3-(2-oxo-l-pirrolidinil) -propil £-(£-£ (R) -(3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido /-3-t-butoxicarbonil-imidazol-4-propionamida utilizada como composto inicial.
Dissolveu-se em 20 ml de dimetilformamida 1,6 g (4,0 mmoles) de £ (S)-3-amino-(S)-2-(t-butildimetilsiloxi)-1-(ciclo--hexilmetil)-propil /-carbamato de t-butilo e tratou-se â temperatura ambiente com 1,12 ml de trietilamina e 0,68 ml de 4-bromo butirato de etilo. Em seguida, agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 95°C durante 3 horas, arrefeceu-se, verteu-se em seguida sobre gelo/ãgua e extraiu-se com cloreto de metileno. Se cou-se os extractos de cloreto de metileno, com carbonato de potássio, e evaporou-se sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo em 20 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mis^ tura de cloreto de metileno e isopropanol. Deste modo, obteve-se 1,543 g de £ (1S,2S)-2-(t-butildimetilsiloxi)-1-(ciclo-hexilme-til)-3-/' £ 3-(etoxicarbonil)-propil /-amino /-propil /-carbamato de t-butilo sob a forma de. um óleo que se utilizou na fase seguin te sem purificação.
Dissolveu-se em 15 ml de etanol 1,24 g (2,41 mmoles) de £ (1S,2S) -2-(t-butildimetilsiloxi) -1- (ciclo-hexilmetil) -3-£ £3--(etoxicarbonil)-propil /-amino /-propil /-carbamato de t-butilo e tratou-se com 5,0 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN.
Em seguida, agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 2 horas, verteu-se sobre agua, acidificou-se atê pH 4,5 com acido acético e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se os extractos de cloreto de metileno com sulfato de magnésio e eva porou-se sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo em 15 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto -40- de metileno e metanol/ deu 687 mg do ácido 4-/ £ (2S,3S)-3-(1-t--butoxiformamido)-2-(t-butoxidimetilsiloxi)-3-(ciclo-hexilmetil)--propil _/-amino /-butírico sob a forma de um óleo viscoso que se utilizou directamente na fase seguinte.
Dissolveu-se 0,6 g (1,23 mmole) do ácido 4-//* (2S,3S)--3-(1-t-butoxiformamido)-2-(t-butoxidimetilsiloxi)-3-(ciclo-hexil metil)-propil/-amino /-butírico em 2 ml de cloreto de metileno e adicionou-se, gota a gota, á temperatura de -20°C, a uma solução de 285 mg de EDC e 200 mg de HOBT em 13 ml de cloreto de metileno. Em seguida, aqueceu-se a mistura reaccional ate â temperatura ambiente, durante 15 minutos, agitou-se’a mistura a esta temperatura durante 17 horas e, em seguida, verteu-se sobre água e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se os extractos de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo em 10 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol, para se obter 480 mg de £ (IS,2S)-2-(t-butildime-tilsiloxi)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-propil /--carbamato de t-butilo sob a forma de um oleo que se utilizou directamente na fase seguinte.
Dissolveu-se 0,62 g (1,28 mmole) de £ (IS,2S)-2-(t-bu-tildimetilsiloxi)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)--propil /-carbamato de t-butilo em 9 ml de acetonitrilo, num reac tor de polipropileno e tratou-se à temperatura ambiente com 1,2 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 40%. Em seguida, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas, depois verteu-se sobre uma solução de hidrogenocarbonato de sodio 2N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se os ex tractos de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio e evapo rou-se sob pressão reduzida, obtendo-se, deste modo, 434 mg de /* (IS,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)--propil ./-carbamato de t-butilo sob a forma de um óleo que se uti lizou directamente na fase seguinte.
Dissolveu-se 0,41 g (1,16 mmole) de l (IS,2S)-1-(ciclo--hexilmetil)-2-hidroxi-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-propil y-carbama-to de t-butilo em 5 ml de cloreto de metileno, tratou-se com 1,5 ml de acido trifluoroacêtico a 90%, à temperatura de 0°C e, em seguida, agitou-se ã temperatura ambiente durante 5 horas. Depois, adicionou-se a mistura reaccional, gota a gota, a uma solução de carbonato de sódio 2N, tratou-se, subsequentemente, com uma solução de hidróxido de sódio 3N e, finalmente, extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se os extractos de cloreto de metileno sobre carbonato de potássio e evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo-se, deste modo, 249 mg de X-£ (2S,3S)-3-amino-4-ciclo-he-xil-2-hidroxibutil ./-2-pirrolidinona sob a forma de um óleo, EM: 255 (M+H)+.
Dissolveu-se 220 mg (0,865 mmole) de l-£ (2S,3S)-3-ami-no-4-ciclo-hexil-2-hidroxibutil J7-2-pirrolidinona e 300 mg (0,618 mmole) de 1- (t-butoxicarbonil) -N-/ (R) -p(~ (3,3-dimetil-2-oxobutil) --hidrocinamoíl_7-L-histidina em 5 ml de cloreto de metileno, arrefeceu-se até à temperatura de -20°C e tratou-se com 0,16 ml de N, N-diisopropiletilamina e 0,12 ml de cianofosfonato de dietilo. Em seguida, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente du rante 19 horas e, depois, verteu-se numa mistura de gelo e solução de hidrogenocarbonato de sódio diluída e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se os extractos de cloreto de metileno com sulfato de magnésio e evaporou-se e cromatografou-se o resíduo em 5 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 42- de cloreto de metileno e isopropanol obtendo-se, deste modo, 430g (rendimento de 96%) de (S)-N-./" (IS ,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hi^ droxi-3- (2-oxo-l-pirrolidinil) -propil (R) -θ(- (3,3-dimetil- -2-oxobutil) -hidrocinamamido J7-3-t-butoxicarbonilimidazol-4-pro-pionamida sob a forma de uma espuma amarela que se utilizou di-rectamente na fase seguinte. EXEMPLO 5
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 4, tratou-se a (S)-N-/ (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-(2-oxo-l-pipe ridinil) -propil J-d~£ (R) ~cb (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinama mido /-3-t-butoxicarbonilimidazol“4-propionamida com carbonato de potássio em metanol, obtendo-se, deste modo, (S)-N-/ (1S,2S)--1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-(2-oxopiperidino)-propil J~d~ -/ (R) ~l/r (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido _7-imidazol-4--propionamida sob a forma de um sólido amorfo, EM: 636 (M+H)+.
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 4, a partir de /" (S)-3-amino-(S)-2-(t-butildimetilsiloxi)-1-(ciclo-hexilmetil) -propil_7-carbamato de t-butilo e de 5-bromovalerato de eti-lo, em substituição do 4-bromobutirato de etilo, preparou-se o composto inicial (Sj-N-/" (IS,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi--3-(2-oxo-l-piperidinil)-propil (R) -p(- (3,3-dimetil-2-oxo- butil) -hidrocinamamido J7-3-t-butoxicarbonilimidazol-4-propionami da. EXEMPLO 6
Os compostos que seguem prepararam-se de um modo análogo ao descrito no Exemplo 4: A partir de (S) -N-/"/Us, 2S) -1- (ciclo-hexilmetil) -2-hi-droxi-S-^metil J7-3-(fenilsulfonil) -amino Τ'-propil -43- -</-/ (R) (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamic -3-t-butoxicarbonilimidazolo-4-propionamida, obteve--se (S)-N-/ (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi--3-/" metil/ 3- (fenilsulfonil) -propil /-amino /-propil /-/-/ (R) -/- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido /-imidazolo-4-propionamida como rnn solido amorfo EM 750 (M+H) A partir de (S)-N-/* (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2--hidroxi-3-/metil/' 6-(2-oxo-l-benzimidazolidinil)--hexil /-amino /-propil (R) -/- (3,3-dimetil-2- -oxobutil)-hidrocinamamido /-3-t-butoxicarbonilimida-zolo-4-propionamida, obteve-se (S)-N-/ (IS,2S)-1-(ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-3-/' metil/" 6-(2-oxo-l-ben-zimidazolidinil) -hexil /-amino J J-propil /-/-/" (R) --ç(- (3 , 3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido /-imida-zolo-4-propionamida como um sólido amorfo, EM: 784 (M+H)+. e A partir de (S)-N-/ (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-3--/ / 4-(2-etoxietoxi)-fenetil /-metilamino /-propil /-(R) (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido /- -3-t-butoxicarbonilimidazolo-4-propionamida, obteve-se o dicloridrato de (S:R=2:1)-N-/ (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil) -3-/ ^5-(2-etaxietoxi) -fenetil /-metilamino /--propil /-/-/ (R) (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidroci- namamido /-imidazolo-4-propionamida, como um sólido amorfo, EM: 760 (M+H)+.
As propionamidas utilizadas como compostos iniciais prepararam-se do seguinte modo: 44- (S) -Ν-/ (IS, 2S) -1- (ciclo-hex.ilmeti.1) -2-hidroxi.-3-/· me til-/' 3- (fe- nilsulfonil)-propil /-amino /-propil /-/-/(R)-<*-(3,3-dimetil-2--oxobutil) -hidrocinamamido /-3-t-butoxi'Carbonil-im:idazol-4-propio-namida.
Este composto preparou-se de um modo análogo ao descrito nos Exemplos 1 e 2 mediante reacção de / (lS,2R:S=9:l)-l-(ci-clo-hexilmetil)-2,3-epoxipropil /-carbamato de t-butilo com N-me-til-3-(fenilsulfonil)-propilamina, clivagem do grupo protector Boc com ácido trifluoroacêtico a (90%) em cloreto de metileno e reacção do (2S,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-/ metil-/ 3-(fenilsul-fonilo)-propil /-amino /-2-butanol obtido com 1-(t-butoxicarbonil/ -N-Γ (R) -/- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamoíl /-L-histidina. (S)-N-/ (IS ,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-/ metil-/' 6-(2--oxo-l-benzimidazolidinil)-hexil /-amino /'-propil /-/-/- (R) -/- (3,3--dimetil-2-oxobuti1)-hidrocinamamido / - 3-t-butoxicarbonilimidazo1- -4-propionamida.
Este composto preparou-se de ura modo análogo ao descrito nos Exemplos 1 e 2, mediante reacção de / (1S,2R:S=9:1)-1-(ciclo-hexilmetil) -2, 3-epoxipropil /-carbamato de t-butilo com 1-/ 6--(metilamino)-hexil /-2-benzimidazolinona, clivagem do grupo protector Boc com ácido trifluoroacêtico a 90% em cloreto de metileno e reacção da 1-/ 6-/ / (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-ciclo-hexil-butil /-metilamino /-hexil /-2-benzimidazolinona obtida com 1-(t--butoxicarbonil) -N-/ (R) -oi'- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamoíl J--L-histidina. ···/··· -45- f) v. (S)-N-iT (IS, 2S) —1—(ciclo-hexiiinetil·) —3—/" £ 4-(2~etoxietoxi)-fene-til y-metilamino _7~propil J-ví-Ç (R) -^-(3,3-dimetil-2-oxobutil) --hidrocinamamido J-3 -t-butoxicarbonilimidazol-4-propionamida.
Este composto também se prepara de um modo análogo ao descrito nos Exemplos 1 e 2, mediante reaeção de £ (IS,2R:S=9:1)--1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-epoxipropil _/-carbamato de t-butilo com 4-(2-eto.xietoxi) -N-metilfenetilamina, clivagem do grupo protector Boc com ácido clorídrico IN em dioxano e reaeção do (2S,3S) -3-ami no-4-ciclo-hexil-l-/· £ 4-(2-etoxietoxi)-fenetil ^-metilamino J--2-butanol obtido com 1-(t-butoxicarbonil)-N-/* (R) -r^-(3,3-dimetil--2-oxobutil)-hidrocinamoíl ^7-L-histidina.
As aminas utilizadas como compostos iniciais prepararam--se do seguinte modo: N-metil-3·- (fenilsulfonil) -propilamina
Dissolveu-se 25,5 g (71,9 mmoles) de 3-(fenilsulfonil)--l-propanol-4-metilbenzeno-sulfonato £ ver H.O.Fong et al., Can. J.Chem., 57 (1979), 1206 J em 45 ml de metilamina e agitou-se durante 24 horas â temperatura de 80°C e â pressão de 1000 KPa. Em seguida, evaporou-se a metilamina sob pressão reduzida, verteu-se o resíduo sobre gelo-água e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se os extractos de cloreto de metileno sobre carbonato de potássio e evaporou-se sob pressão reduzida, obtendo-se, deste modo, 14,1 g de N-metil-3-(fenilsulfonil)-propilamina sob a forma de um óleo, EM: 214 (,M+H)+. 4-(2-etoxietoxi)-N-metilfenetilamina
Tratou-se 90,12 g (1 mole) de 2-etocianoetanol em 1,3 litro de piridina, a uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C, -46-
durante 15 minutos, com 114,5 g (1 mole) de cloreto de metano-' ** -sulfonilo. Agitou-se a mistura reaccional â mesma temperatura durante 2 horas e, em seguida, concentrou-se sob vazio elevado. Retomou-se o resíduo com 1 litro de acetato de etilo e lavou-se a solução orgânica com ácido clorídrico 2N e água, secou-se sobre sulfato de sõdio e evaporou-se. Obteve-se, deste modo, metano-sul^ fonato de 2-etoxietilo que se utilizou na fase seguinte sem purificação .
Uma dispersão de 3,06 g de hidreto de sódio a 55% em óleo lavou-se com hexano e cobriu-se com 85 ml de dimetilformami-da. Em seguida, adicionou-se 17,0 g (71,6 mmoles) de £ 4-hidroxi-fenetil_7-carbamato de t-butilo (ver F. Rocchiccioli et al., Te-trahedron, 34, (1978) 2917)- com arrefecimento com gelo e agitou--se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após arrefecimento até â temperatura de 0°C, adicionou-se, gota a gota, durante 10 minutos, uma solução de 12,04 g (71,6 mmo les) de metano-sulfonato de 2-etoxietilo em 85 ml de dimetilfor-mamida e, subsequentemente, agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, verteu-se a mistura reaccional em gelo-ãgua e extraiu-se com cloreto de metile-no. Secou-se os extractos de cloreto de metileno com sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Obteve-se um resíduo que se submeteu a cromatografia em 240 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo e, subsequentemente, recristalizou-se em eter etílico/hexano, obtendo-se, assim, 19,1 g de £ 4-(2-etoxietoxi)-fenetily-carbamato de t-butilo? p. f. 56°-57'''C..
Uma dispersão de 3,2 g de hidreto de sódio a 55% em óleo, lavou-se com hexano e cobriu-se com 190 ml de dimetilforma- -47- -47- ίγ. mida. Em seguida, adicionou-se 19,0 g (61,6 mmoles) de / 4—(2— -etoxietoxi)-fenetil y-carbamato de t-butilo sob a forma solida com arrefecimento com gelo e agitação e a mistura reaccional agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos, tratando-se subsequentemente, gota a gota, com 5,7 ml de iodeto de metilo em 10 ml de dimetilformamida durante 5 minutos. Após adição completa, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e, em seguida, verteu-se sobre gelo-ãgua e extraiu -se com cloreto de metileno. Secou-se os extractos de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo em 240 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo obtendo-se, deste modo, 19,5 g de /4-(2-etoxietoxi)-fenetilJ--metilcarbamato de t-butilo sob a forma de um óleo que se utilizou directamente na fase seguinte.
Dissolveu-se 17,86 g (55,4 mmoles) de £ 4-(2-etoxietoxi) -fenetil y-metilcarbamato de t-butilo em 350 ml de dioxano, tratou-se com 66,4 ml de ácido clorídrico IN e aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas. Em seguida, concentrou-se a mistura reaccional, alcalinizou-se com amoníaco e extraiu-se com uma mistura a 4:1 de cloreto de metileno e isopropanol. Secou-se os extractos orgânicos com carbonato de potássio e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se, deste modo, 12,1 g de 4-(2-etoxietoxi)-N--metilfenetilamina sob a forma de um óleo, EM: 180 (M-C2H,_N)+. EXEMPLO 7
Durante 2 dias, agitou-se uma mistura de 170 mg (0,74 mmole) de («'S^S) -^-amino-c/-/* (isopropilamino) -metil y-ciclo-he-xilpropanol, 796 mg (1,64 mmole) de 1-(t-butoxicarbonil)-N-/“ (R)- ~õl· (3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamoíl .7-L-histidina, 0,46 ml (3,28 mmoles) de trietilamina, 417 mg de BOPC e 20 ml de cloreto de metileno, ã temperatura ambiente sob atmosfera de argon. Em seguida, evaporou-se a mistura reaccional até à secura, dissol-veu-se o resíduo em 20 ml de metanol, tratou-se com 20 mg de carbonato de potássio e agitou-se â temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, evaporou-se a mistura reaccional até á secura e cromatografou-se o resíduo em 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 14:1:0,1 de cloreto de metileno, metanol e amoníaco, obtendo-se, deste modo, 80 mg de (S)-N-/* (1S,2S)--1- (ciclo-hexilmetil) -3-/* (S) -ΰ(-£ (R) ~o(r (3,3-dimetil-2-oxobutil) --hidrocinamamido J7-N-isopropilimidazol-4-propionamido J-2-hidro-xipropil J~U~C (R) (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido 2~ -imidazol-4-propionamida sob a forma de um solido pulverulento, EM: 963 (M+H)+, e 270 mg de (RS)-N-/* (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)--2-hidroxi-3-(isopropilamino)-propil J(R) -d- (3,3-dimetil-2- -oxobutil)-hidrocinamamido _7-imidazol-4-propionamida sob a forma + de uma espuma, MS: 596 (M+H) . O composto inicial $S,J)S J-β-amino-í/-/* (isopropilamino)-metil j7-ciclo-hexilpropanol utilizado, preparou-se do seguinte modo:
Durante 2 dias agitou-se uma mistura de 1,0 g (3,7 mmoles) de C (IS,2R:S=9:1)-1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-epoxipropil_7~carba-mato de t-butilo, 10 ml de metanol e 1,0 ml de isopropilamina, â temperatura ambiente. Em seguida, evaporou-se a mistura reaccional atê à secura, tratou-se o resíduo com 20 ml de ácido clorídri co 3,6N em dioxano e deixou-se a mistura reaccional repousar à temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida, evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo em 50 g de gel de síli- -49-
ca utilizando como eluente uma mistura a 50:10:1 de cloreto de metileno, metanol e amoníaco, obtendo-se, deste modo, 570 mg de y$S J-j!hamino-^-/* (isopropilamino)-metil 7-ciclo-hexilpropa-nol sob a forma de um óleo, EM: 229 (M+H)+.
De um modo análogo ao descrito anteriormente, fazendo reagir £ (1S,2R:S=9:1)-1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-epoxipropilJ--carbamato de t-butilo com metilamina, obteve-se J-jô-ami- no-(/-£ (metilamino) -metil ^7-ciclo-hexilpropanol sob a forma de um óleo, EM: 201 (M+H)+. EXEMPLO 8
Trataram-se 100 mg (0,168 mmole) de (RS)-N-/* (1S,2S)--1- (ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-3-isopropilamino) -propil J-c(--£ (R)-X-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido _7-imidazol-4--propionamida em 10 ml de metanol e 1 ml de trietilamina, com 100 mg de (Boc)20 e deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida,, evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo em 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 14:1:0,1 de cloreto de metileno, metanol e amoníaco. A cristalização do produto impuro obtido deste modo (80 mg), em uma mistura de êter/hexano, deu 62 mg de £ (2S,3S)-4-ciclo-hexil-3-/' (R)-2-/* (S)-β/-(3,3-di-metil-2-oxobutil)-hidrocinamamido ,7-3-(imidazol-4-il)-propionami do y-2-hidroxibutil ,7*-isopropilcarbamato de t-butilo sob a forma de um sólido branco; p.f. 81°C, EM: 696 (M+H)+. EXEMPLO 9
Durante uma noite deixou-se em repouso uma mistura de 100 mg (0,168 mmole) de (RS)-N-/'(IS,2S)-(ciclo-hexilmetil)-2-hi -50- droxi-3- (isopropilamino) -propil J-o(-£ (R) -íX-(3,3-dimetil-2-oxobu til)-hidrocinamamido j7-imidazol-4-propionamida, 10 ml de tetra--hidrofurano, 1 ml de trietilamina e 0,065 ml (0,5 mmole) de cio reto de caproílo, a temperatura ambiente. Em seguida, evaporou--se a mistura reaccional sob pressão reduzida e extraiu-se três vezes com 100 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos or gânicos com solução de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se e evaporaram-se. Cromato-grafou-se o resíduo em 30 g de gel de sílica utilizando como elu
I ente uma mistura a 20:1:0,1 de cloreto de metileno, metanol e amoníaco, obtendo-se, deste modo, 57 mg de (RS)-£ (1S,2S)-1-(ci-clo-hexil-metil) -2-hidroxi-3-N-isopropil-hexanamido J~ot~£ (R) -d.--(3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido^-imidazol-4-propiona-mida sob a forma de uma espuma, EM: 694 (M+H)+. EXEMPLO 10
De um modo anãlogo ao descrito no Exemplo 7, mediante reacção de fitS ,|3 sj-j^-amino·-^-/’ (metilamino) -metil _7-ciclo-hexil-propanol com 1- (t-butoxicarbonil) -N-/ (R) -(/- (3,3-diraetil-2-oxo-butil)-hidrocinamoíl_7-L-histidina e clivagem do grupo protector BOC com carbonato de potássio em metanol, obteve-se (S)-N-/" (IS, 2S) -1- (ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-3-/” £ {S)-l-£ (S) -oi- (3,3-dime til-2-oxobutil)-hidrocinamamido ^7-2-imidazol-4-iletil_7-metilami no J-propil J-£-£ (R) -<*- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido ,7-imidazol-4-propionamida sob a forma de um sólido branco p.f. 118°C, EM: 935 (M+H)+, como o componente mais polar e (RS)-N--£ (IS,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-(metilamino)-propilJ--pl-£ (R) -θ(- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido J-imidazol-4- 51- 51-
-propionamida, como o componente menos polar. EXEMPLO 11
Fez-se reagir 120 mg (0,2 mmole) de (RS)-N-/'(1S,2S)--1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-(metilamino)-propil J~d~£ (R)~ ~ol~ (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido _7-imidazol-4-propio-namida com 1-(t-butoxicarbonil)-N-(t-butoxicarbonil)-L-histidina de um modo análogo ao descrito no Exemplo 7. Em seguida, evaporou-se a mistura reaccional e deixou-se em repouso o resíduo â temperatura ambiente em 20 ml de ácido clorídrico 3,6N em dioxa-no, durante 2 horas. Em seguida, evaporou-se a mistura reaccional e fez-se reagir o resíduo com cloreto de hidrocinamoílo de um mo do análogo ao descrito no Exemplo 9. A transformação da mistura reaccional, de um modo análogo ao descrito no Exemplo 9, deu um produto impuro, que se cromatografou em 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 140:1:0,1 de cloreto de me-tileno, metanol e amoníaco. A cristalização do produto impuro ob tido deste modo (77 mg) em uma mistura de cloreto de metileno/he xano, deu (S)-N-/“ (IS,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-/“ (S)— -3-(imidazol-4-il)-2-hidrocinamamido-N-metilpropionamido _/-pro-pil J-pÍ~C (R) -ç(- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido _7-imida-zol-4-propionamida, sob a forma de um sólido branco; p.f. 109°C, EM: 837 (M+H)+. EXEMPLO 12
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 7, mediante reacçio de ,^S)-/5-amino-//-/" (metilamino)-metil j7~ciclo-hexil-propanol com 1-(t-butoxicarbonil)-N-(t-butoxicarbonil)-L-histidina e clivagem do grupo protector Boc, obteve-se £ (S)-!-/* £ (2S, -52-
3S)-4-ciclo-hexi1-3-^ (S)-2-(l-t-butoxiformamido)-2-imidazol-4--ilpropionamido J^-butil ^7-carbamoíl -7-2-imidazol-4-iletil ,7-car-bamato de t-butilo sob a forma de um sólido branco, EM: 675 (M+H)+, e £ {S)-l-£ £ (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-(metilami no) -propil J^-carbamoíl ^-2-imidazol-4-iletil .7-carbamato de t-bu-tilo sob a forma de uma espuma, EM: 537 (M+H)+. EXEMPLO 13
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 11, mediante reacção de £ {S)-±-££ (lS,2S)-l-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3--(metilamino)-propil .7-carbamoíl y-2-imidazol-4-iletil j7-carbama-to de t-butilo com Boc-Phe-OH, obteve-se £ (S)-p/-£ £ (2S,3S)-3--£ (S) -2-£ (S) -(£- (l-t-butoxiformamido) -hidrocinamamido _/-3-imida-zol-4-ilpropionamido ^7-4-ciclo-hexil-2-hidroxibutil j7-metilcarba-moíl_7~fenetil J7-carbamato de t-butilo, sob a forma de um sólido branco, EM: 832 (M+H)+ EXEMPLO 14
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 11, mediante clivagem do grupo protector Boc, a partir de £ {S)-l-££ (2S,3S)--4-ciclo-hexil-3-/ (S)-2-(l-t-butoxiformamido)-2-imidazol-4-ilpro pionamido ,7-butil .7-carbamoíl „7-2-imidazol-4-iletil J7-carbamato de t-butilo e, subsequentemente, mediante reacção com Boc-Phe-OH, obteve-se £(S)-£-£ £ (S)-l-££ (1S,2S) -3-£ £ (s)-l-/- (s) V-(1-t--butoxiformamido) -hidrocinamamido J?'-2-imidazol-4-iletil J^-metil-carbamoíl J7-1- (ciclo-hexilmetil) -2-hidroxipropil j7-carbamoíl £-2--imidazol-4-iletil_7-carbamoíl J^-fenetil .7-carbamato de t-butilo sob a forma de um sólido branco, EM: 969 (M+H)+. -53-
EXEMPLO 15
Preparou-se uma suspensão de 50 mg (0,08 mmole) de cio ridrato de (S)-N-/1 (IS,2S)-3-amino-l-(ciclo-hexilmetil)-2-hidro-xipropil (R) -o(- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido J- -imidazol-4-propionamida e 1,5 g (10 mmoles) de anidrido ftãlico, em 15 ml de acetonitrilo e aqueceu-se sob refluxo durante uma noi te. Em seguida, evaporou-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo em 10 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metile-no, metanol e amoníaco obtendo-se, deste modo, 31 mg de (S)-N~ -£ (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-3-ftalimidopropil J-U~ -£ (R) -tf'- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido _7-imidazol-4--propionamida sob a forma de uma espuma, EM: 684 (M+H) . EXEMPLO 16
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 4, mediante clivagem do grupo protector Boc, a partir de (S)-N-/' (1S,2RS)-1-- (ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-3-nitropropil J-pl-f (R) (3,3-di- metil-2-oxobutil)-hidrocinamamido ^-3-t-butoxicarbonilimidazol--4-propionamida, com carbonato de potássio em metanol e purificação subsequente por cromatografia com 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 200:10:1 de cloreto de metile-no, metanol e amoníaco, obtiveram-se dois compostos epímeros, (S)-N-/' (1S,2S ou R)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-nitropro-pil J-ol-jC (R) -#- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido J7-imida-zol-4-propionamida e (S)-N-/ (1S,2R ou S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2--hidroxi-3-nitropropilJ-^-£ (R)(3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidro cinamamido ^-imidazol-4-propionamida, em ambos os casos sob a for -54- -54-
ma de uma espuma, EM (de cada um): 584 (M+H)+. 0 composto inicial (S)-N-/’ (1S,2RS)-1-(ciclo-hexilme-til) -2-hidroxi-3-nitropropil J-A-£ (R) -*(- (3,3-dimetil-2-oxobutil) --hidrocinamamido _7-3-t-butoxicarbonilimidazol-4-propionamida, pre parou-se do seguinte modo:
Adicionou-se 306,8 mg de uma dispersão de hidreto de sódio a 65% em óleo, a 0,40 ml (7,5 mmoles) de nitrometano em 5 ml de tetra-hidrofurano e manteve-se a mistura reaccional à temperatura de 50°C durante 1 hora. Em seguida, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de -78°C e tratou-se gota a gota, com uma solução de 383 mg (1,5 mmole) de 2-t-butoxicarbonilamino--3 (S)-ciclo-hexilpropilaldeído em 5 ml de tetra-hidrofurano. Em seguida, retirou-se o banho de arrefecimento, deixou-se a mistura em repouso durante 3 horas, depois verteu-se sobre gelo e extraiu -se três vezes com 120 ml, de cada vez, de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo lavaram-se com 60 ml de solução de cloreto de sódio saturada, secaram-se com sulfato de magnésio e evaporaram-se. A cromatografia do produto impuro obtido (390 mg) em 35 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura a 95:5 de tolueno e acetato de etilo, deu 170 mg de £ (1S,2RS)-1--(ciclo-hexilmetil)-3-hidroxi-3-nitropropil J7-carbamato de t-bu-tilo sob a forma de um óleo, EM: 317 (M+H)+.
De um modo análogo ao descrito no Exemplo 7, mediante clivagem do grupo protector Boc, a partir de £ (IS,2RS)-1-(ciclo--hexilmetil)-2-hidroxi-3-nitropropil ,7-carbamato de t-butilo, com ácido clorídrico em dioxano e reacção do composto intermédio obtido, £ (1S,2RS)-2-amino-l-(ciclo-hexilmetil)-4-nitrobutan-3-ol com 1- (t-butoxicarbonil) -N(R) -ol- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidro cinamoíl_7-L-histidina, obteve-se (S)-N-/4 (IS,2RS)-1-(ciclo-hexil
-55- metil) -2-hidroxi-3-nitropropil J-p(-£ (R) -ol· (3,3-dimetil-2-oxobu-til) -hidrocinamamido _/-3-t-butoxicarbonilimidazol-4-propionaiaida que se utilizou directamente na fase seguinte. EXEMPLO A
Uma solução aquosa filtrada em condições estéreis de /"(S) £ (S) -1-/"£ (1S,2S) -3-/”£ (S) -l-£ (S) -qL- (1-t-butoxifor- mamido)-hidrocinamamido J7-2-imidazol-4-iletil ^/-metilcarbamoíl J- -1- (ciclo-hexilmetil) -2-hidroxipropil j7-carbamoíl ^./-2-imidazol--4-iletil J?-carbamoíl,7-fenetil .7-carbamato de t-butilo foi misturada. enquanto estava quente com uma solução de gelatina estéril que continha fenol como agente de conservação, sob condições assêp ticas de modo a que 1,0 ml da solução tivesse a composição seguin te: £ (S)-</-££ (S)-l-££ (lS,2S)-3-/*/ (S)--1-/" (S) ~o(~ (1-t-butoxiformamido) - -hidrocinamamido j7-2-imidazol-4-iletilJ -metilcarbamoíl 7-1-(ciclo-hexilmetil)-2 -hidroxipropil j7-carbamoíl J7-2-imidazol-4- -iletilj7”carbamoíl J-fenetil^/-carbamato de t-butilo 3,0 mg
Gelatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Agua destilada q.b. 1,0 ml
Encheram-se com a mistura ampolas de 1,0 ml, sob condi ções assépticas.
EXEMPLO' B
Dissolveram-se 5 mg de £ (S) i/-£ £ (s) "1“/"/" (IS,2S) — 66- -3-/" £ (3)-1-/- (S)-//-(1-t-butoxiformamido)-hidrocinamamido^7-2--imidazol-4-iletil J7-metilcarbamoíl _7-l- (ciclo-hexilmetil) -2-hi-droxipropil_7-carbamoll J?-2-imidazol-4-iletil J?-carbamoíl .7-fe-netil^7-carbamato de t-butilo em 1 ml de uma solução aquosa com 20 mg de manitol. Submeteu-se a solução a filtração esterilizan-te e, sob condições assépticas, encheram-se com ela ampolas de 2 ml, arrefeceu-se até uma baixa temperatura e liofilizou-se. An tes da administração o liofilizado foi dissolvido em 1 ml de água destilada ou em 1 ml de solução de cloreto de sódio fisiológica. Utiliza-se a solução por via intramuscular ou endovenosa. Esta composição pode também ser acondicionada em ampolas injectãveis de câmara dupla.
EXEMPLO C
Suspenderam-se 500 mg finamente triturados (5,0 mjx) de £ (S )-$(-£ ££ (S)-l-££ (1S,2S) -3-/-/' (S)-l-/- (S)-d/-(1-t-butoxifor-mamido)-hidrocinamamido-7-2-imidazol-4-iletil _7-metilcarbamoíl J--1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxipropil_7-carbamoíl_7-2-imidazol-4--iletil .,7-carbamoIl J^-fenetil ^-carbamato de t-butilo, em uma mi£ tura de 3,5 ml de Myglyol 812 e 0,08 g de álcool benzllico. Acondicionou-se a suspensão num contentor com uma válvula doseadora. Introduziram-se 5,0 g de Freon 12 no contentor através da válvula, sob pressão. Dissolveu-se o Freon na mistura de Myglyol-ãlco-ol benzllico, com agitação. Este contentor de "spray" contém cerca de 100 doses individuais que podem ser aplicáveis individualmente .
EXEMPLO D
Quando se seguem os processos descritos nos Exemplos A -31- a C, podem preparar-se composições galénicas correspondentes, a partir dos seguintes compostos igualmente preferidos: (S)-N-/ (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-(2--oxopiperidino) -propil (R) -tf- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidro cinamamido j7-imidazolo-4-propionamida; (S)-N-/* (1S,2S) -1- (ciclo-hexilmetil)-3-/- (S) (R)- -θ(- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido /-N-isopropilimida-zol-4-propionamido /-2-hidroxipropil_7-!9^-2r (R) S- (3,3-dimetil-2--oxobutil) -hidrocinamamido _7-imidazolo-4-propionamida; (S)-N-/ (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-/ £ (S) -1-/ (S) -tf-{3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido J7-2-imi-dazol-4-iletil /-me ti lamino /-propil(R) -<λ-(3,3-dimetil~2--oxobutil)-hidrocinamamido /-imidazolo-4-propionamida; (S)-N-/ (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-/· (S)--3-(imidazol-4-il)-2-hidrocinamamido-N-metilpropionamida _7-pro-pil J- (R) -tf- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido j7-imida-zolo-4-propionamida; / (S) -tf-Jp£ (2S,35)-3-/ (S) _2-/ (S) -(/- (1-t-butoxiforma-mido)-hidrocinamamido /-3-imidazol-4-ilpropionamido/-4-ciclo-he-xil-2-hidroxibutil_7-metilcarbamoíl/-fenetil /-carbamato de t--butilo e (S)-N-/ (1S,2S)-1- (ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3-ftalí-midopropil(R) -ç/- (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido J--imidazolo-4-propionamida.

Claims (21)

  1. -58-
    REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge ral
    (I) na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilor R2 representa um grupo etilo, propilo, isopropilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol-4-ilo, tien-2-ilo, etoxicarbonilo, t--butilcarbonilmetilo, benziloxicarbonilmetilo ou t-butoxi, representa um grupo isobutilo, ciclo-hexilmetilo ou benzilo, R4 representa um grupo nitro ou amino ou um grupo de fórmula geral -N(R^)(Rg) na qual Rg representa um grupo alquilo, alcoxialquilo ou fenilo, fenilalquilo ou fenilsulfonilalquilo eventualmente substituído e Rg representa um grupo alquilo, alcoxialquilo, fenilo, fenilalquilo ou fenilsulfonilalquilo eventualmente substituído, alcanoílo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo ou benzimidazolonilo eventualmente substituído ou o resto de um aminoãcido eventualmente acilado ou de um dipeptido eventualmente acilado ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um heterociclo penta- ou hexagonal, uma lactama penta- ou hexagonal ou uma imida penta- ou hexagonal, e A representa um grupo de fórmula geral '8
    0 R, e -Y-Z (a) (b) em que R^ representa um grupo fenilo eventual- -60- \
    mente substituído, benzilo ou naftilo, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi-carbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalquil carbonilalquilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo eventualmente substituído, aminoalquilcarbonilalquilo eventualmente substituído, aminoalquilsulfonilalquilo eventualmente substituído, alcoxicarbonil-hidroxi-alquilo, alquilcarbonil-hidroxialquilo, cicloalquil-carbonil-hidroxialquilo, heterocicloalquilcarbonil--hidroxialquilo, arilcarbonil-hidroxialquilo, amino-carbonil-hidroxialquilo eventualmente substituído, dialcoxifosforoxialquilo, difeniloxifosforoxialquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilamino, arilalcoxicarbonil-amino, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquil sulfonilalquilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilalquil sulfinilalquilo ou arilalquilsulfonilalquilo, com a condição de Rg não representar um grupo alcoxicarbonil amino ou arilalcoxicarbonilamino quando R-, representa um grupo fenilo, benzilo ou Qk -naftilo, Z represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, Y representa o resto bivalente de um grupo fenilglicina, ciclo-hexilglicina, fenilalanina, ciclo-hexilalanina, 4-fluorofenilalanina, 4-clorofenilalanina, tirosina, -61-
    O-metiltirosina, C( -naftilalanina ou homofenil-alanina, eventualmente, N- e/ou C( -metilado ligado ao grupo representado pelo símbolo Z, citado antes, no átomo de azoto terminal e a linha a ponteado representa uma ligação adicional; com a condição de A não representar um grupo de formula geral -Y-Z (b) quando Rg representa um grupo alcanoílo, alcoxicarbonilo ou arilalcoxicarbonilo, sob a forma de diastereoisómeros opticamente puros, misturas de diastereoisõmeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto: (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    R. '2 (II) na qual R^, R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes, com um agente de acilação capaz de fornecer um grupo de fórmula geral 8 R, R. '7
    e -Y-Z II (a) (b) 0 -62-
    «9 em que R^, Rg, Y, Z e a linha ponteada têm os significados definidos antes, (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    (III) na qual e têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral
    (IV) na qual R^, R2 e A têm os significados definidos antes, ou um seu derivado activado, ou (c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral I na qual Z representa um átomo de hidrogénio e os símbolos restantes têm os significados definidos antes, com um aminoãcido eventualmente \ acilado ou com um dipeptido eventualmente acilado, ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual -63-
    A comporta um grupo amino livre e/ou Rd representa um grupo amino e/ou R2 representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou pirazol-3-ilo, de se eliminar(em) o(s) grupo(s) protector(es) do átomo de azoto de um composto correspondente de fórmula geral I na qual A comporta um grupo amino N-protegido e/ou de um composto incluído na fórmula geral I mas na qual representa um grupo amino N-protegido e/ou R2 representa um grupo imidazol-2--ilo, imidazol-4-ilo ou pirazol-3-ilo N-protegido, ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa uma imida penta- ou hexagonal, de se fazer reagir um composto correspondente de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo amino, com um anidrido ou um ácido dibásico, ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual 1 R^ representa um grupo alquilo, alcoxialquilo ou fenilo, fenil-alquilo ou fenilsulfonilalquilo eventualmente substituído e Rg representa um grupo alquilo, alcoxialquilo ou fenilo, fenilalquilo ou fenilsulfonilalquilo eventualmente substituído, alcanoílo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo ou o resto de um aminoácido eventualmente acilado ou de um dipeptido eventualmente acilado, de se fazer reagir um composto incluído na fórmula geral I mas na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo alquilo, alcoxialquilo ou fenilo, fenilalquilo ou fenilsulfonilalquilo eventualmente substituído com um agente de acila- -64-
    cão capaz de fornecer os restos representados pelo símbolo Rg, e (g) de se separar, eventualmente, uma mistura de -racematos, diastereoisoméricos nos racematos diastereoisomiricos ou nos diastereoisõmeros opticamente puros, e/ou (h) de se separar, eventualmente, uma mistura de diastereo-isõmeros nos diastereoisõmeros opticamente puros, e/ou (i) de se converter, eventualmente, um composto resultante num sal aceitável sob o ponto, de vista farmacêutico.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R2 representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou tiazol-4-ilo, de preferência imidazol-4-ilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos..
  4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparaçao de -compostos de formula geral I na qual representa um grupo ciclo-hexilmetilo, caracterizado pelo fac -65- to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -N(R-)(Rg), caracteri-zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden-temente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo,de preferência um grupo metilo, e Rg representa o resto de um aminoãcido eventualmente acilado ou de um dipeptido eventualmente acilado, de preferência o resto acilado de histi-dina ou de fenilalanina ou o resto acilado do dipeptido constituinte da histidina ou da fenilalanina ou Rg e Rg representam, considerados conjuntamente com· o átomo de azoto a que estão ligados, uma lactama penta- ou hexagonal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  7. 7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral
    II ο (a) caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo fenilo eventualmente substituído, de preferência insubstituído, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais*correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alquilcarbonilalquilo, aminoalquil-carbonilalquilo eventualmente substituído, aminoalquilsulfonil-alquilo eventualmente substituído ou alquilsulfonilalquilo, de preferência um grupo alquilcarbonilalquilo ou alquilsulfonilalquilo, especialmente um grupo alquil )-carbonilmetilo ou alquil (C^_4)-sulfonilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de formula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral -Y-z (b) na qual Y representa o resto bivalente de fenilalanina ligado ao grupo representado pelo símbolo Z no N-terminal, carac-terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6 e 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral R -O-CO- na 3. qual R reoresenta um resto de um hidrocarboneto alifãtico sa-a turado, eventualmente substituído, com até 10 átomos de carbono ou um resto de um hidrocarboneto heteroaromático eventualmente substituído com até 18 átomos de carbono, de preferência um resto de um hidrocarboneto alifãtico saturado com até 6 átomos de carbono ou um resto heteroaromático com até 10 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio, R2 representa -68-
    um grupo imidazol-4-ilo, R3 representa um grupo ciclo-hexil-metilo, R^ representa um grupo de formula geral -N(R,_) (Rg) , na qual R,- representa um grupo metilo e Rg representa o resto acilado de histidina ou fenilalamina ou o resto acilado do dipeptido proveniente da histidina ou da fenilalanina, representa um grupo fenilo e Rg representa um grupo alquil (C^_4)--carbonilmetilo ou alquil (C^_4)-sulfonilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (S)-N-/· (IS, 2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3- - (2-oxopiperidino)-propil J- d. -f (R)- - (3,3-dimetil-2-oxo- butil) -hidrocinamamido _7-inidazol-4-propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (S)-N-/’ (IS, 2S) -1- (ciclo-hexilmetil) -3-£ {S)-d- ~C (R)~ ^ - (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido J-N--isopropilimidazol-4-propionamido _/-2-hidroxipropil J- d. - -[ (R) - - (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido _7imidazol- -4-propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -69-
  15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (3)-51-/- (1S,2S) -1- (ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-3- -£ f (S)-l-/- (S)-# - (3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinama- mido _/-2-imidazol-4-il-etil _/-metilamino __7~propil J- OL --£ (R)- oí - (3,3-dimetil-2-oxobutil) -hidrocinamamido J7-imidazol- -4-propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da (S)—N—/” (IS,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3--£ (S)-3-(imidazol-4-il)-2-hidrocinamamido-N-metilpropiona- mido _7~propil J7- -f (R)-oC-(3,3-dimetil-2-oxobutil)--hidrocinamamido -7imidazol-4-propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da £ (S)~<X~£ £ (s)-l-/· £ (lS,2S)-3-/" £ (S)- -1-/" (S) - OC - (1-t-butoxiformamido) -hidrocinamamido J-2- -imidazol-4-il-etil ./-metilcarbamoil J7-1- (ciclo-hexilmetil) --2-hidroxipropil _7-carbamoil _7-2-imidazol-4-il-etil J--carbamoil ./-fenetil ./-carbamato de t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -70-
  18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do f (S) - cL ~f f (2S,3S)-3-/* (S)-2-/ (S)- -(1-t- -butoxiformamido)-hidrocinamamido _7-3-imidazol-4-il--propionamido _/-4-ciclo-hexil-2-hidroxibutil _/-metil- carbamoil _7~fenetil ^7-carbamato de t-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (S)—N-f (1S,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-3--ftalimidopropil J- od -f (R) - OL - (3,3-dimetil-2-oxobutil) --hidrocinamamido _/-imidazol-4-propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  20. 20. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no controlo ou prevenção da pressão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca, caracterizado pelo facto de se converter em mna forma de dosagem galinica uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, sob a forma de um diastereoisõmero opticamente puro, uma mistura de diastereo-isómeros, um racemato diastereoisomérico ou uma mistura de race-matos diastereoisoméricos, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. r 71
  21. 21.- Método para o tratamento da pressão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente e por via oral, uma quantidade· terapeuti- camente eficaz compreendida entre aproximadamente 3 mg e cerca de 3 g, de preferência entre cerca de 10 mg e cerca de 1 g de um composto de fõrmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, sob a forma de um diastereoisõmero optica-mente puro, uma mistura de diastereoisõmeros, um racemato diastereoisomirico ou uma mistura de racematos diastereo-isomiricos, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico . Lisboa, 27 de Março de 1990 O Aasite Oficial Ha Prcpredade I
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