PT93648A - Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

F. HOFFMAHN-LA ROCHl AG "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINO-JtCIDQS E DE COMPOSICOES FARMACÊUTICAS QTTE OS CONTEM" A presente invenção refere-se a derivados de aminoáei dos. Em particular, refere-se a derivados de aminoáeidos de formula geral,

na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, representa um grupo etilo, propilo, isopropilo, imidazol-2-ilo, imidazol-^-ilo, pirazol-3~ilo, tiazol-^--ilo, tien-2-ilo, etoxicarbonilo, £-butilcarbonilmetilo, benziloxicarbonilmetilo ou t-butoxi, representa um grupo isobutilo, ciclohexilmetilo ou benzilo, R^ representa um grupo hidroxi ou amino, R^ representa um grupo alquilo, halogeno alquilo, ciclo alquilo, alcenilo, arilo ou hetero arilo, n representa o mlmero 0, 1, 3, *f, 5 ou 6 e A re presenta um grupo de formula geral

0 em que a linha a traço interrompido pode representar uma ligação adicional, R^ representa, um grupo fenilo, feniío substituído, benzilo ou naftilo e Rr, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonilalquilo, alquil-carbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilo, heterociclo-alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbo-nilalquilo, aminocarbonilalquilo substituído, aminoal-quilcarbonilalquilo, aminoalquilcarbonilalquilo subs tituído , aminoalquilsnlfonilalquilo, aminoalquilsulfonil-alquilo substituído, alcoxicarbonil-hidroxialquilo, al-quilcarbonil-hidroxialqnilo, cicloalquilcarbonil-hidroxi-alquílo, heterocicloalquilcarbonil-hidroxialquilo, aril carbonil-hidroxialquilo, aminocarbonil-hidroxialquilo, aminoearbonil-hidroxialquilo substituído, dialcoxi- ou fosforoxi-alquilo, difeniloxi-fosforoxi-alquilo, arilal-quilo, elcoxicarbonilamino, arilalcoxicarbonilamino, al-quiltioalquilo, alquilsulfinilslquilo, alquilsulfonilal-quilo, ariltioalquilo, arilsulfonilalquilo, arilsulfo-, nilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilalquilsulfinilal-quilo ou arilalquilsulfonilalquilo, Y representa um resto bivalente, opcionalmente N- e/ç>u ^ -metilado ãe fenil glicina, ciclohexilglicina, fenilalanina, ciclohexilalani na, ^-fluorofenilslanina, H-clorofenilalanina, tirosina, O-metiltirosina, °C-naftilalanina ou homofenilalanina ligado a 2 na extremidade H, e 2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, com a condição de:

Rej não representar um grupo alquilo, cicloalqui-lo ou arilo quando n representa o número 2,3 l* (i) (ii) o átomo de carbono do grupo alquilo qtte está lig£ do ao grupo CH2 ser ramificado quando m represen ta. o inteiro 1 e 1^ representa u.m grupo alquilo, (iii) o átomo de carbono de ligado ao átomo de carbono que suporta o substituinte representado por R^ não possuir- qualquer grupo metileno na posição o< quando n representa o número 0 e R^ repre senta um grupo alquilo, (iv) Rfj não representar um grupo alquilo quando Rg representa um grupo imidazol-^-ilo, representa um grupo hidroxi e Y representa um grupo fenil-elanina e (v) Rr, não representar um grupo alcoxicarbonilaraino ou arilalcoxicarbonilamino quando representa um grupo fenilo, benzilo ou o<-naftilo, sob a forma de diastereomeros opticamente puros, misturas de diasteredmeros, racematos diastereomáricos ou misturas de ra-cematos diastereomáricos, bem como aos sais destes compostos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Estes compostos são novos e caracterizam-se pelas suas valiosas propriedades farmacodinamicas.

Os obejectivos da presente invenção são compostos de fármula geral I e os seus sais utilizáveis oer se em farmácia e para utilização como substancies terapeuticamente acti-vas, a preparação desses compostos, os medicamentos que os contêm e a preparação desses medicamentos, bem como a utilização dos compostos de formula geral χ @ dos seus sais sob o pon to de vista farmacêutico aceitáveis para o controlo ou prevenção de doenças ou para melhorar a saúde, especialmente no controlo ou prevenção da pressão sanguínea elevada, e da insuficiên. cia cardíaca ás definições que se seguem relativas aos termos gerais utilizados na presente memória, descritiva aplicam-se quer no ca so de os termos em questão aparecerem isoladamente quer no caso de aparecerem associados a outros termos. 0 termo "alquilo"utilizado na presente memória descritiva significa restos hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou. ramificada com 1 a 8, de preferência 1 a *+ átomos de car bono tais como metilo, etilo, a-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo. J-butilo, pentilo, hexilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi" significa grupos éter alquílico nos quais o ter mo "alquilo" tem o significado definido antes, tais como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-bu toxi e semelhantes. 0 termo "cilcoalquilo" significa resíduos hidrocarbonetos cíclicos saturados com 3 a 8, de preferência 3 a 6 átomos de carbono tais como ciclopropilo, ciclobutilo, cielo-pentilo, ciclohexilo e semelhantes. 0 termo "heterocicloalqui lo" significa identicamente resíduos hidrocarbonetos cíclicos saturados trigonais a octogonais, de preferência pentago nais ou hexagonais, nos quais um ou dois grupos metileno é/são substituídos por um ou dois átomòs de oxigénio ou de enxofre ou opcionalmente por átomos de azoto substituídos por gru pos alquilo, fenilalquilo, alcanoílo ou alcanoíloxi, tais como os grupos piperidinilo, pirazinilo, H-benzilpirazinilo, mor-folinilo, K-metilpiperidinilo, M-benzilmorfolinilo e semelhantes. 0 termo "halogenoalquilo" significa grupos alquilo 1 . / nos quais um átomo de hidrogénio foi substituído por um átomo de halogáneo. 0 termo "alcenilo" refere-se a resíduos hidro-carbonetos insaturados, de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 8, de preferencia 2 a *+ átomos de carbono tais como vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-pentenilo e semelhantes. 0 termo "halogáneo" refere-se aos quatro halogáneos, designada-mente flúor, cloro, bromo e iodo. 0 temo "alcsnoílo" significa o resíduo ácido de um ácido alcandico de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8, de preferencia 1 a k átomos de carbono tais como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, isovalerilo e semelhantes. 0 termo "arilo" significa um resíduo hidrocarboneto aromático mono- ou bicíclico com 6 a l1} áto mos de carbono, sendo opcionalmente mono- ou multi-substituído por átomos de halogáneo ou por grupos alquilo, alcoxi, alcanoí-loxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, hidroxi, trifluorometilo ou nitro tais como fenilo o( - ou β --naftilo, indenilo, antrilo ou fenahtrilo e semelhantes. 0 termo "arilalquilo" refere-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada em que um ou mais átomos de hidrogénio e/são subs. tituídos por grupos arilo tais como benzilo, difenilmetilo, tritilo,o( - ou ^3-naftilmetilo, 2-feniletilo, 3"’íenil-2-propl-lo, 1+-fenilo-3-butilo, 2-(ol~ ou Ç) -naftil)-etilo, 3~ θ( -naf-til-2-propilo, -naftil-3-butilo e semelhantes, pelo que o resto aromático pode ser em cada §§§o mono- ou multisubstituí-do conforme referido antes. A designação " fenilo substituído" refere-se ao grupo fenilo opcionalmente mono- ou multisubsti-tuído por átomos de halogáneo ou por grupos alquilo, alcoxi, al coxialcoxi, alcanoílo, alcanoíloxi, hidroxi ou trifluorometilo 6

A // tais como ^-hidroxifenilo, ^--metoxifenilo , ^--metil fenilo, if-clorofenilo, k-etoxietoxifenilo e semelhantes. 0 termo "heteroarilo" significa um resto hidroearboneto aromático mono-ou bicíclico no qual um ou mais átomos de carbono e/são substi, tuídos por um ou dois átomos de azoto e/ou por um átomo de oxi génio ou de enxofre e o qual e opeionalmente substituído num átomo de azoto por um grupo alquilo, fenilo ou fenilalquilo e/ou num ou mais átomos de carbono por átomos de halogeneo ou por grupos alquilo, fenilo, fenilalquilo, hidroxi, alcoxi, fe-nilalcoxi ou oxo e que pode ser parcialmente saturado, tal como pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazo-lilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilot indolilo, quinolilo, isoquinolilo ou quinoxalinilo, por exemplo, 2- ou 3-pirrolilo, fenilpirrolilo, por exemplo, ou 5-fenil-2-pir-rolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-imidazolilo, 2-, 3- ou ^-piri-dilo, 2-, 3- ou 5-indolilo, 2-indolilo substituído, por exemplo, 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5“cl°ro- ou ^,5“dimetil-2-indolilo, l-benzil**2-indolilo, l-benzil-3-indo-lilo, Lt-,5,6,7-tetrahidro-2-indolilo, 2-, 3” ou ^-quinolilo, J+-hidroxi-2-quinolilo, 1-, 3- ou isoquinolilo, l-oxo-1,2--dihidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzoxazolilo, 2-benztiazolilo e semelhantes. A designação "amino substituído" significa um grupo amino mono- ou di-substituído por grupos alquilo, arilalqui-lo, alcanoílo, alcoxicarbonilo ou arilalcoxiearbonilo ou di--substituído por um grupo alquileno C^-C^ opcionalmente inter rompido por um átomo de oxigénio, enxofre ou por um átomo de azoto opcionalmente substituído por um radical alquilo, fenil- álqnilo, alcanoílo 013 alcanoíloxi. 0 termo icilo'1 significa um grupo acilo de um ácido carboxílico, de um semi-áster de ácido carbónico, de um ácido carbêmico ou tio-carbâmico opcionalmente H-substituídos, de uma oxalamida opcionalmente N-subs titufda de um ácido sulfónico ou de um ácido amidossiilfónico opcionalmente N-substituído, especialmente aqueles que têm as fórmulas parciais Rb-C0-, R&-0-C0-, (Rb)(Rb)%C0-, (Rb)(Rb)H-CS-, (Rb)(Rb)N-C0-C0-, Rb-S02- ou (Rb)(Rb)N-S02-, em que R0 rejpf*e senta m resto hidrocarboneto insubstituído Q> ou substituído, saturado ou insaturado, alifático, cicloali-fático, cicloalifático-alifático com atá 18, de preferencia 10 átomos de carbono opcionalmente funcionali2ado com grupos ami-nò, monoalquilamino, dialquilamino, alcanoílamino ou alcanoíl-oxiamino, um resto hidrocarboneto insubstituído ou substituído, aromático, heteroaromático, aromático-alifático ou heteroaromá tico-alifático com atá 18, de preferência 10 átomos de carbono ou um resto heterocíclico insubstituído ou substituído saturado pentagonal ou hexagonal e Rb representa um átomo de hidrogá nio ou tem significado definido para R . 0 termo "acilo" reprje, s senta tambám .um resto monovalente de um aminoácido opcionalmente acilado ou de um dipáptido opcionalmente acilado e ligado atravás do grupo carboxilo. um resto hidrocarboneto insubstituído ou substituído, saturado ou insaturado, alifático, cicloalifático ou cicloalifático-alif ático representado por R& ou Rb á, por exemplo, um grupo eventualmente substituído alquilo, alcenilo, alcinilo, mono-, bi- ou tricieloalquilo, monocicloalcenilo, bicicloalce-nilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcenilo ou cicloalcenil- 8

alquilo. A designação "alquilo substituído” significa uai resí duo alquilo no qual um ou mais átomos de hidrogénio podem estar substituídos por átomos de halogéneo ou por grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, aleanoiloxi, hidroxi-sulfoniloxi, carboxi, al coxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoí-lo, ciano, fosfono, fosfono esterifiçado, amino ou oxo, pelo que os substituintes se encontram presentes na posição 1 do res to alquilo apenas quando este estiver ligado ao grupo carbonilo na fórmula parcial R^-CO-,

Os exemplo de grupos alquilo substituído são 2-hidroxi-etilo, metoximetilo? 2-metoxietilo, fenoximetilo, <?( - ou (3 -naf toximetilo, acetoximetilo, 2-acetoxietilo, clorometilo, bromo-metilo, 2-cloro- ou 2-bromoetilo, hidroxi-sulfoniloximetilo, 2-hidroxi-sulfoniloxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, me-toxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carfcamoíletilo, metil-carbamoíl, metilcarbamoílmetilo, dimetilcarbamoílmetilo, ciano-metilo, 2-cianoetilo, 2-oxopropilo, 2-oxobutilo, hidroxiearboxi metilo, l-hidroxi-2-carboxietilo, hidroxietoxicarboniletilo,, hidroximetoxicarboniletilo, acetoximetoxicarbonilmetilo, 1,2-dihi droxi-2-carboxietilo, 1,2-dihidroxi-2-atoxicarboniletilo, 1,2-di hidroxi-2-metoxicarboniletilo, 1,2-diacetoxi-2-etoxicarbonil-etiloj 1,2-diacetoxi-2-metoxicarboniletilo, 1- o( -naftoxi-B-carbo xiptppilò> l-QÍ-i3íaftoxi-2-etoxicarboniletilo, 1- oi -naftoxi-3-t--butoxicarbonilpropilo, 1- -naftoxi-2-benziloxicarboniletilo, l-o( -naftoxi-3-carbamoilpropilo, 0( -naftoxicianometilo , l-o(- -naftoxi-3-cianopropilo, 1- -naftoxi-^f-dimetilaminobutilo ou 1- -naftoxi-3-oxobutilo. \ £

% Ο termo ,f alcenilo " significa um resto hidrocarboneto insaturado tal como anteriormente definido, pelo que a ligação dupla pode estar presente na posição 1 do resíduo alcenilo apenas quando estiver ligada ao grupo carbonilo na fórmula par ciai Os restos alcenilo podem ser substituídos pelos mesmos substituintes definidos para os restos alquilo, 0 termo "aleinilo" significa resíduos hidrocarboneto:, com 2 a 8, de preferência 2 a k átomos de carbono, contendo uma ligação tripla, tais como os grupos etinilo, 1-propinilo ou 2-propinilo. 0 termo "cicloalquilo" significa restos hidro-carbonetos bicíclicos saturados com 5 a 10, de preferência 6 a 9 átomos de carbono, tais como os grupos biciclo/^JL,Q /bex-l--ilo, biciclo/3,1.0 / hex-2-ilo, biciclo/3 .1.0 _7hex-3-ilo, bi ciclo f . 1.0 ./hept-l-ilo, biciclo/^.l.0 ./hept-^-ilo, biciclo-/2,2,1 ^hept-2-ilo, biciclo/3.2.1 /oct-2-ilo, biciclo/*3·3·0.7-oct-3-ilo, biciclo/3.3.1 ^ηοη-9-ilo, ct - ou ^3-deca-hidro naftilo e semelhantes. 0 termo ,,tricicloalqπilo,, significa restos hidrocsrbo-netos tricíclicos saturados com 8 s 10 átomos de carbono tais como o grupo 1-adamantilo. 0 termo "cicloalcenilo" significa restos hidrocarbone-tos cíclicos insaturados com 3 a 8, de preferência 3 a 6 átomos de carbono,tais/ comoes grupos 1-ciclohexenilo, l^-ciclohexa-dienilo e semelhantes. 0 termo "bicicloalcenilo" significa restos hidro carbonetos bicíclicos insaturados com 5 a 10, de preferência 7 a 10 átomos de carbono, tais como 5-norbornen-2-ilo, biciclo/2.2.2 J· octen-2-ilo, hexahidro-^yí7” metanoind-l-en-6-ilo e semelhantes. 10

% São exemplos de grupos cicloalquilalquilo os grupos ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, eiclopentilmetilo, ciclo hexilmetilo e semelhantes. São exemplos de grupos cicloâlqHil alcenilo, os grupos ciclohexilinilo e ciclohexilalilo e semelhantes. Como exemplos de grupos cicloalcenilalquilo referem--se 0.s grupos 1-ciclohexenilmetil, l^-ciclohexadienilmetilo e semelhantes.

Os restos cícloalifático e cicloalifático-alifático referidos antes podem ser substituídos ρβΐφ® mesmos; s.uts- ·· tituintes dos grupos alquilo.

Um resto hidrocarboneto aromáticoalifático ou aromáti co opcionalmente substituído é, por exemplo, um grupo insubs-tituído ou substituído alilo, arilalquilo ou arilalcenilo. São exemplos de grupos arilalcenilo os grupos estirilo, 3-fe-nilalilo, 2-( o( -naftil)-vinilo, 2-( β -naftil)-vinilo e semelhantes.

Num resto hidrocarboneto heteroaromático ou heteroaro-mático-alifático o heterociclo é mono-, bi- ou tricíclico e contem um ou dois átomos de azoto e/ou um átomo de oxigénio ou de enxofre e encontra-se ligado ao grupo -CO-, -O-CO-, ^N-CO-, }N-CS-, >N-C0-C0-, -S02 ou >N-S02-, através de um dos seus átomos de carbono do anel. Como exemplos desses restos hidrocarbonetos heteroaromáticos pode referir-se os gru pos pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazo-lilo, tiazolilo, piridilo, piraziniloj. pirimidiMló, ' indolilo, quimolilo, isoquinolilo, quinoxalihilo, β -carbolinilo ou um derivado benz-fundido, ciclo-penta-, ciclo-hex- ou ciclo-hep-ta-fundido destes restos. 0 resto heteroaromático pode ser

substituído num átomo de azoto por grupos alquilo, fenilo ou fenilalquilo, por exemplo benzilo e/ou pode ser substituído, num ou mais átomos de carbono por átomos de halogéneo ou por grupos alquilo, fenilo, fenilalquilo, hidroxi, alcoxi, fenil-alcoxi ou oxo e pode ser parcialmente saturado. São exemplos desses restos heteroaromáticos os grupos 2- ou 3-pirrolilo, fenilpirrolilo, por exemplo k- ou 5-fenil-2-pirrolilo, 2-fu-rilo, 2-tienilo, 2-imidazolilo, 2-, 3- ou H-piridilo, 2-, 3" ou 5-indolilo, 2-indolilo substituído, por exemplo 1-metil-, 5-metil-, 5-m^oxi-, 5-kenziloxi-, 5-cloro- ou *t,5-dimetil-2--indolilo, l-benzil-2-indolilo, l-benzil-3-indolilo, ^f, 5,6,7--tetrahidro-2-indolilo, ciclo-hepta/b ^/-5-pirrolilo, 2-, 3" ou ^f-quinolilo, ^-hidroxi-2-quinolilo, 1-, 3- ou ^-isoquinoli-lo, l-oxo-l,2-dihidro-3-isoquinolilo, 2-qúinoxâlinilo, 2-ben-zofuranilo, 2-benzoxazolilo, 2-benztiazolilo, benz/e ./indol--2-ilo,^β -carbniin-3-ilo e semelhantes. São exemplos de restos hidrocarbonetos heteroaromáti-co-alifático os grupos 2- ou 3-plrr°13mietilo, 2-, 3“ ou ^-pi-ridilmetilo, 242-*·, 3- ou ^-piridilj-etilo, ^-imidazolilmeti-lo, 2-(k-imidazolil)-etilo, 2-indisSlQmstilo, 3-indolilmetilo, 2-(3-indolil)-etilo, 2-quinolilmetilo e semelhantes. TTm resto heterocíclico pentagonal ou hexagonal saturado tem pelo menos um átomo de carbono, 1 a 3 átomos de azoto e, opcionalmente, um átomo de oxigénio ou de enxofre como componentes do anel e está ligado ao grupo -CO- ou -O-CO-, ;>K-CO-, >N-CS-, >N-CO-CO-, -S02- ou y$-S02 através de um dos seus átomos de carbono do anel. 0 heterociclo pode ser sucstituído num dos seus átomos de carbono ou num átomo de azoto do anel por um grupo alquilo, por exemplo, metilo ou etilo, por um grupo fenilo ou fenilalquilo, por exemplo, ben-zilo, ou num dos seus átomos de carbono por grupos hidroxi ou oxo e/ou pode ser fundido com ^radical benz em dois átomos de carbono adjacentes. São exemplos desses restos os grupos pir-rolidin-3-ilo, í+-hidroxi-pirrolidin-2-ilo, 5-oxopirrolidin-2--ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, l-metilpiperidin-2--ilo, l-metilpiperidin-3-ilo, l-metilpiperidin-^-ilo, morfo-lin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3--ilo, l-jlf—dimetilpiperazin-2-ilo, 2-ihdolinilo, 1,2,3,if-tetra-hidroquinol-2-, 3- ou b-ilo, l^^jWtetrahidro-isoquinol-l-, -3- ou -*f-ilo, 1-oxo-l ,2,3 j^-tetrahidroisoquinol^-ilo e seme lhantes.

Como restos de amiiioácido ligado atravás do grupo car-boxilo podem referir-se os o( -aminoácidos naturais que possuem a configuração L, os homólogos desses aminoácidos, por exemplo, aqueles em que a cadeia lateral de aminoácidos e aumentada ou encyrtada por um ou dois grupos metileno e/ou um grupo metilo é substituído por átomrç rde·· hidrogénio, o{ -aminoácidos aromáticos substituídos, por exemplo, fenilalanina ou fenilglici-na substituída, em que o substituinte pode ser um grupo alquilo, por exemplo metilo, ou um átomo de halogeneo, por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo hidroxi, alcoxi, por exemplo metoxi, alcanoíloxi, por exemplo acetoxi, amino, alquilami-no, por exemplo metilamino, dialquilamino, por exemplo dimetil-amino, alcanoilamino, por exemplo acetilamino ou pivaloilamino, alcoxicarbonilamino, por exemplo t-butoxicarbonilamino,- arilme-toxicarbonilamino, por exemplo benziloxicarbonilamino, e/ou nitro e podem estar presentes numa forma simples ou múltipla fe nilàlaniria ow fenilglicina fundidas <som o radical benz tais como o( -naftilalanina ou fenilalanina ou fenilglicina hidro-genadas tais como eiclohexilalanina ou ciclo-hexilglicina, um θ( -aminoácido fundido com o radical benz ciclico pentagonal ou hexagonal, por exemplo, o ácido indolina-2-carboxílico ou o ácido 1,2 ^if-tetrahidroisoquinolina-S-earboxílieo, um bl -amino-ácido natural ou homologo no qual um grupo carboxi na cadeia lateral esteja presente sob uma forma esterifiçada ou amidada, por exemplo, um grupo ester de alquilo tal como um grupo metoxicarbo nilo ou t-butoxicarbonilo ou um grupo carbamoílo, um grupo al-quilcarbamoílo tal como metilcarbamoílo ou um grupo dialquilcar-bamoílo tal como dimetilcarbamoílo, no qual um grupo amino da ca deia lateral esteja presente sob uma forma acilada, por exemplo, um grupo alcanoilamino tal como acetilamino ou pivaloilamino, um grupo alcoxicarbonilamino tal como t-butoxiearbonilamino ou um gru po arilmetoxicarbonilamino tal como benziloxicarbonilamino, ou no qual um grupo hidroxi da cadeia lateral se esteja presente sob uma forma eterifiçada ou esterifiçada, por exemplo um grupo alco xi tal como metoxi, um grupo arilalcoxi tal como benziloxi ou um grupo alcanoil(inferior)-oxi tal como acetoxi, ou epímeros desses aminoácidos, isto á, com a configuração D não natural. São exemplos desses aminoácidos a glicina alanina, valina, norvali-na, leucina, isoleucina, norleucina, serina, homosserina, treoni na, metionina, cisteína, prolina, trans-λ- e trans-^-hidroxi-pro lina, fenilalanina, tirosina, ^-nitrofenilalanina, ^-aminofenil-alanina, clorofenilalanina, β -fenilserins^ fiailglIcMa, tilalanina, eiclohexilalanina, ciclohexilglicina, triptofano, o --,.,νοΛΧ* * ácido indolina-2-carboxílico, ácido l^^^-tetrahidroisoqui- nolina-3-carboxílico, ácido aspártico, a èspsragina,,oácidó aminoffialdnico, a monoamida, do ácido aminomaldnico, ácido gin tsmico, o glutamato de mono-t-butilo, a glutamina, N-dimetil- glntamina, histidina, arginina, lisina, N-t-butoxicarbonil-li sina, 5 -hidroxi-íisina, ornitina, N-pivaloilornitina, 0 ácido q( , y -diamino-butírico ou 0 ácido o( ? β -diamino-propidnieo e semelhantes. 0 resto do aminoácido ligado atravás do grupo carboxilo pode ser substituído na extremidade N por um grupo alquilo, por exemplo metilo ou etilo, para aumentar a estabili dade do composto de fórmula geral I contra a degradação eneimá tica.. 0 resto de um dipeptido ligado atravás do grupo carboxilo 4 constituído por dois dos aminoácidos referidos antes. A designação''aminoácido acilado" ou 'Mipápfcido âciladò" refere-se a um dos aminoácidos referidos antes ou^aúim dipépti-do resultante de dois dos aminoácidos referidos antes que é substituído na extremidade N pelo resto acilo de um ácido ear-boxílico, de um semi-áster de ácido carbónico, de um ácido car bamico ou tiocarbamico opcionslmente ^-substituído, de uma oxa-lamida opcionalmente N-substitnída, de um ácido snlfdnieo ou nm ácido amido-sulfónico opcionalmente, -K-substituído. A designação "sais aceitáveis sob o ponto de vista far macêutica" engloba os sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como o ácido clorídrico aquoso, o ácido bromídrico aquoso, ácido nítrico, ácido sulfurico, áci᧠fosfdbicO, ácido Óítrícõ, ácido fdrmico, ácido maleico, ácido acátieo,ácido succínico,ácido tartárieo,ácido metano-sulfdnico, ácido £-tolueno-sulfónico e semelhantes. Ssses sais podem ser preparados facilmente por qual 15 y quer especialista na matéria tendo em consideração os conheci mentos técnicos e tendo em consideração a natureza do composto que sé pretende converter em sal.

Os compostos de fórmula geral I tem pelo menos três átomos edé·, carbono assimétricos e, consequentemente, encontram-se presentes sob a forma de diastereómeros opticamente puros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos ou de misturas de racematos diastereoméricos. A presente in venção engloba todas essas formas. As misturas de diastere-émeros, os racematos diastereoméricos ou as misturas de racematos diastereoméricos podem ser separados utilizando métodos habituais, por exemplo, por cromatografia em coluna, cromato-grafia em camada fina, HPLC e por métodos semelhantes.

Os compostos de formula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio são preferidos. 0 símbolo R2 represen ta de preferência um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-^-ilo ou tiazol-^-ilo, particularmente imidazol-^-ilo. Além disso, os compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo ci clohexilmetilo são preferidos. 0 símbolo representa de pre ferência um grupo hidroxi. Os compostos de fórmula geral I na qual Rcj representa um grupo alquilo, de preferência 3-pentilo, halogenoalquilo, especialmente fluoroalquilo, cicloalquilo, es peeialmente eiclohexilo, ou alcenilo, especialmente 3-penteni-lo, também são preferenciais. De preferência o símbolo n-representa 0 ou 1, com maior preferência o inteiro 1. Os compos, tos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral i[:a) também são preferidos. 0 símbolo R^ representa de preferência um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído, partícula mente fenilo. 0 símbolo R^ representa de preferência nm grupo alquilcsrbonilalquilo, aminoalquilcarbonilalquilo, 4 aminoalquilcarbonilalquilo substituído, aminoslquilsulfonilal-quilo, aminoalquilsulfonilalquilo substituído ou alquilsulfo-nilalquilo, de preferência, alquilcarbonilalquilo ou alquilsul-fonilalquilo, partícularmente alquil(^-C^-õàrbònilmetilo: ou alquil(C^-Cj^)-sulfonilmetilo . Quando A representa rim grupo de fórmula geral (b), então são preferíveis os compostos de fór mula geral I na qual Y representa um resto bivalente de fenil-alanina ligada a Z na extremidade N. 0 radical Z representa, de preferência, um grupo de fórmula geral R-O-CQ- ou o resto * CL· de um o(-aminoácido, de preferência prolina, acilado por este grupo, em que o radical R representa um resto hidrocarboneto d alifático saturado, opcionalmente substituído, tendo atá 10 áto mos de carbono ou nm resto hidrocarboneto hetero aromático opcic> nalmente substituído, tendo atá lô átomos de carbono, particular mente um resto hidrocarboneto alifático saturado tendo ate β át£ mos de carbono.

Da descrição que acaba de faser-se conclui-se que são par ticulamente preferidos os compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogónio, R^ representa um grupo imi dazol-Λ-ίΙο, R.^ representa um grupo cielohexilmetilo, representa nm grupo hidroxi, R^ representa nm grupo 3-pentilo, fluo-roalquilo, cielohexilo ou 3-pentenilo, n representa, o inteiro 1, representa um grupo fenilo, representa um grupo alquilo-(Ci-C^-carbonilmetilo ou alquil(C^-G^)-sulfonilmetilo, Y repre senta, um resto bivalente de fenilalanina ligado a Z na extremidade NeZ representa um grupo de fórmula geral R -Q-C0- ou nm Θ. resto de prolina que ó acilado por este grupo, em que Rg repre- senta um resto hidrocarboneto alifático saturado com até 6 átomos de carbono. ,

Os compostos especialmente preferidos de fórmula Beral

«•t· «V 1 sao: (K)-2-//(S)-^-//(S)-l-//(lS*2S,W-l-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-^-etil-5-hexenil ./-carbamoíl .7-2-imida-zol-^-iletil /-carbamoíl /-fenetil /-carbamoíl /-1-pirrolidi-na carboxilato de t-butilo. (E)-2-/ / (S)- o( -// (8)^1-//^5»êS)rl*ciclohexil-metiD-^-hidroxi-^-etilhexil /-carbamoíl /^-imidazol-^-il-etil /-carbamoíl /-fenetil /-carbamoíl /-l-pirrolidina-carboxi-lato de t-butilo, (S) -N- /*(13,2S ,^R) -1- (ciclohexilmetil) -if-etil-2-hidroxi--5-hexenil /-c/-/ (B)- -(3,3-âimetil-2-oxobutil)-hidrocinamiào/ imidazol-^-propionamida, (S)-pá-/ (S )-<K-£ (t-butilsulfonil)-metil /-hidroeina-m.ido /-N-/(IS,2S,lfR)-l-(ciclohexilmetil)-Í+-etil-2-hidroxi-5“ -hexenil Jr-imidSZCi.^5-propionamiàa, /(3)-^-//(3)-1 -//( 1S,2R ou 2S)-3-ciclohexil-l--(ciclohexilmetil)-2-hidroxipropil /-carbamoíl / /-2-imidazol--^f-iletil /-carbamoíl /-fenetil /-carbamato de t-butilo, (2B ou S,3S)-3-(Boc-D-Pro-?he-His-KH)-l,It-diciclohexil--2-butanol e (S) -N- / (IS, 2S) -1- (ciclohexilmetil) -^-etil-^-fluo ro-2--hidroxihexil /-cá-/ (R)-^-3,3-dimetil-2~oxobutil)-hidrocina-mamido /-imidazol-^-propionamido. t possível preparar os compostos de fórmula geral X sob

a forma de diastereómeras opticamente puros, misturas de diastâ reómeros, como racematos diastereomóricos ou como misturas de' ra cematos diastereomóricos, bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, conforme se descreve a seguir: a) para a preparação de um composto de fórmula geral I na. qual R^ representa um grupo bidroxi e os símbolos restantes têm o significado defindo antes, faz-se reagir um composto de fórmula geral,

(II) na qual ^j=en 0 significado definido antes, com um agente de acilação para se obter um grnpo de fórmti la geral,

na qual R^, R^, ¥, Z e a linha a traço interrompido têm significado definido antes, ou b) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grnpo hidroxi e os símbolos restantes têm o significado definido antes, faz-se reagir um composto de fórmula geral, (III) (III)

OH <cVn—ε5 na qual R^, R^ e n têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral,

A

H c—OH

(IV) 2 Ή na qual R1? R2 e A têm o significado definido antes, ou com um seu derivado activado ou c) para a preparação de um eompóstó de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (b), Z representa um resto monovaiente de um aminoácido opcionalmente aci lado ou de um dipéptido opcionalmente aeilaâo ligado através do grupo carboxilo e R^ representa um grupo hidroxi e os símbo los restantes têm o. significado definido antes, faz-se reagir um composto de fórmula gerql I na qual Z representa um átomo de hidrogénio e os símbolos restantes têm o significado definido an tes, com um aminoa'cido opcionalmente acilado ou com um dipeptido opcionalmente acilado, ou d) pars a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o radical representado por A contém um grupo amino livre e/ou R^ representa um grupo amino e/ou R2 repre§§&ga um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-^-ilo ou pirazol-3-ilo? faz-se a cliva

gem do grupo protector do átomo de azoto em um composto corres pondente de formula geral I na qual o radical representado por A contenha um grupo amino N-protegido e/ou em um composto de formula geral,

na qual R^ representa um grupo hidroxi ou um grupo amino N-protegido e R21 representa um grupo etilo, propilo, isopropi lo, tiazol-V-ilo, tien-2-ilo, etoxicarbonilo, t-butilcarbonil- metilo, benziloxicarbonilmetilo, t-butoxi ou um grupo imidazol--2-ilo, imidazol-^-ilo ou pirazol-3-ilo opcionalmente N-prote-gido e os símbolos restantes têm o significado definido antes, com a condição de pelo menos um dos radicais representados- pelos símbolos R^ e ^21 con^er um grupo protector do átomo de azoto,e e) se necessário, faz-se a separação de uma mistura de ra cematos diastereomericos em racematos diastereoméricos ou dias-tereámeros opticamente puros, e/ou f) se necessário, faz.-se a separação de uma mistura de di astereámeros em diastereámeros opticamente puros, e/ou g) se necessário, faz-se a conversão de um composto obti do num sal aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico. A aeilação de um composto de formula geral II efectua- -se de acordo com métodos conhecidos per se. Os agentes de aeilação especialmente adequados são os derivados de ácidos ae- 21

* tivados tais como ésteres, ésteres mistos, halogenetos de ácidos e anidridos de ácidos ou anidridos mistos de ácidos. A re aeção efectuou-se no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura dissolvente inerte nas condições da reacção e a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente. Gomo dissolventes utilizaM-se, de preferência os hidra carbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno ou o xile no, os hidrocarbonetos clorados tais como o cloreto de metile-no ou o cloroférmio, os éteres tais como o éter dietílico, o te trahidrofurano ou o dioxano e semelhantes . No caso de o agente de acilação ser um péptido, efectua-se a reacção nas condições habituais utilizadas na química dos péptidos, isto é, de preferência na presença de um agente de condensação tal como o HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazolil-R ,·Ν ,Ν',Ν1 -tetrametil-urénio), o BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-bis-dimetilaminofosfénio, o BOCP (cloreto de bis(2-oxo-2-oxozoli-dinil)-fosfina), o HOBT (N-hidroxibenzotriazol), o DBU (1,8--diazabicielo/"5Λ,Ο _7undec-7-eno), o DCC (dieielohexilcarbodi-imida), o EDC (cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida), a base de Hunig (etildiisopropilamina) e semelhantes. A reacção efectua-se convenientemente no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura dissolvente inertes nas condições da reacção e a uma temperatura compreendida entre ce£ ca de 0°C e 50°C, de preferência próximo da temperatura ambiente. Como dissolventes referem-se especialmente a dimetilforma-mida, o cloreto de metileno, o acetonitrilo, o tetrahidrofurano e semelhantes.

Também se efectua a reacção de um composto de fórmula geral III com um composto de formula geral IV de acordo com métodos conhecidos per se na química dos péptidos, isto é,sob as mesmas condições anteriormente referidas para a reacção .de um composto de fórmula geral II com um péptido. Os exemplos de derivados activados adequados de um composto de fórmula geral IV são os halogenetos de ácidos, os anidridos de ácidos, os anidridos mistos, os ésteres, os ésteres mistos e semelhantes. A reacção de um composto de fórmula geral I na qual Z representa um átomo de hidrogénio, com um aminoácido opcional mente acilado ou com um dipéptido opeionalmente acilado, de acordo com a v&rianfceee) do processo, também se pode efectuar de acordo com métodos conhecidos per se na química dos péptidos , isto é, nas condições anteriormente indicadas para a reac ção de um composto de fórmula geral II com um péptido. A clivagem do(s) grupo(s) protector(es) do átomo de azo to de acordo com a variante d) do processo também se pode efeç tuar de acordo com métodos conhecidos oer se conforme a natureza do grupo protector do átomo de azoto que se pretende clivar. Todavia, efectua-se a clivagem convenâentemente por hidrólise ácida ou básica. Para a hidróliseáácida é vantajoso utilizar uma solução de um ácido mineral tal como o ácido clorídrico aquoso, o ácido bromídrico aquoso, o ácido trifluoro-acético, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico e semelhantes num dissolvente ou numa mistura dissolvente inertes. Os dissol ventes adequados são os álcoois tais como o metanol ou o etanol, os éteres tais como o tetrahidrofurano ou o dioxano, os hidro- carbonetos clorados tais como o cloreto de metileno e semelhan

tes. Para a hidrólisd básica pode utilizar-se hidróxidos e carbonetos de metais alcalinos tais como o hidróxido de potássio ou de sódio ou o carbonato de potássio ou de sódio, as ami nas orgânicas tais como a piperidina e semelhantes. Pode adi cionar-se como solubiliza,dores dissolventes orgânicos inertes tais como os referidos antes para a hidrólise ácida. A tempe-peratora de reacção para a hidrólise ácida básica está compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo, efectuan-άο-se a reacção pr'eferencialmente a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente. 0 resto k-bu-toxicarbonilo e convenientemente clivado com ácido trifluoroa.c£ tico ou com ácido fórmico em presença ou na ausência de um dissolvente inerte. 0 grupo protector de radical Fmoc é clivado eonvenientemente com piperidina a temperatura ambiente. 0 grupo benziloxicarbonilo pode ser clivado por um processo conhecido por hidrólise ácida conforme anteriormente descrito ou por hidrogenólise.

Os compostos iniciais de fórmula geral II são novos e constituem também um objecto da presente invenção. Estes compostos podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral III com histidina, lenbinai norleucina, norvalina, tiazolilalanina, tienilalanina, aspartato de etilo, glutamato de i-butilo, glutamato de benzilo ou t-butoxi-serina, opcional mente M-metilados.

Esta reacção também se efectua, de acordo com métodos conhecidos na química dos peptidos, isto é, nas condições de reacção anteriormente descritas para a reacção de um composto de fórmula geral π com um dipéptido.

Os compostos iniciais de fdmula geral III são novos e constituem um objecto da presente invenção. Podem ser preparados, por exemplo, fazendo a clivagem do grupo protector do radical amino e, no caso de ser aplicável, simultaneamente do grupo protector do átomo de oxigénio num composto de formu la geral,

na qual B representa um grupo de protecção do radical amino de preferência t-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo e R^ representa um grupo alquilo, cicloalquilo, alcenilo, arilo ou heteroarilo e, R^ e R^ tem o significado definido an tes. A clivagem do grupo protector do átomo de azoto e, no caso de ser aplicável, do grupo protector do átomo de oxigénio também se efectua de acordo com métodos conhecidos per se» por exemplo, no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mis tura dissolvente inertes nas condições da reacção e a uma tem oeratura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambi ente, utilizando-se um ácido tal como o ácido clorídrico aquo so, o ácido trifluoroacético e semelhantes, Qs dissolventes adequados são os éteres tais como o tetrahidrofura.no ou o di-oxano, os álcoois tais como o metanol ou os hidfocarbonetos clorados tais como o cloreto de metileno e semelhantes.

Nestas condições de reacção, o anel da oxazolidina num composto de fórmula geral VII e - conforme ja' referido - clivado simultaneamente. «

Os compostos iniciais de fórmula geral IV são conhecidos ou podem ser obtidos por analogia com os processos de preparação de compostos conhecidos.

Os compostos de fórmulas gerais VI e VII também sao novos e constituem um objecto da presente invenção. Hl possível preparar os compostos de fórmula geral VI, por exemplo, por redução dos correspondentes compostos ceto de fórmula geral,

(VIII) na qual B, R^.e tem o significado definido antes, á redução de um composto ceto de fórmula geral VIII 'efectua-se também de acordo com métodos conhecidos per se. por exemplo, com um hidreto de metal complexo tal como o boro--hidreto de sódio e semelhantes no seio de um dissolvente orgâ nico ou de uma mistura dissolvente inerte nas condições da reacção e a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula geral VII ns qual representa um grupo alquilo, cicloalquilo, alcerilo, arilo ou hetero-arilo podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um com posto de fórmula geral VI com 2,2-dimetoxipropano na presença de écido p-tolueno-sulfónico. 26

Os compostos de fórmula geral VII na qual representa um grupo halogenoalquilo podem ser preparados por exemplo*, submetendo um composto de fórmula geral VII na qual representa nm grupo alcenilo, a uma 02onólise redutora ou oxidante, 0 composto de fórmula geral,

na qual Rg, e R^q, representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e m representa o número 0, 1, 2, 3, k, 6 ou 7 com 8 condição de o grupo de fórmula geral

ter no máximo, 8 átomos de carbono, e B, R^ e n tem o significado definido antes, o qual se obtám na ozonólise redutora, pode ser convertido com um agente de halogenaçao num composto de fórmula geral VII na qual R* re presenta um grupo halogeno-elquilo primário ou secundário. 0 composto de fórmula geral. • · ·

na qual B, R^, Rg, R^> em têm o significado definido antes, o qual 4 obtido na ozondlise oxidante pode ser convertido por reacção com, por exemplo, diazometano para proporcio nar o correspondente éster de metilo de férmula geral

na qual B, R^, Rg, , n em tem o significado definido antes, o qual pode ser convertido por reacção com um composto de formula geral, W-Mg-R-Q (XII) na qual R^ representa um grupo alquilo e W representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, de preferência um átomo de bromo, segundo uma reacção de Grignard, para se obter um com posto de férmula geral, R. 11

OH B-:

J / (XIII) R-

E9 Dl “U 21 21 o significado de-fórmula geral na qual B, Ry Rg? R^> R·^» nem têm finido antes, com a condição de o grupo de ,Rc

R 11

OH ter um máximo de 8 átomos de carbono.

R 9 m 11

Esta reacção também pode ser efectuada de acordo com métodos conhecidos per se por exemplo, no seio de um dissolvente inerte nas condições da reacção tal como um éter, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 50°C, de preferência à temperatura ambiente. A reacção de um composto de fórmula geral XIII com um agente de halogene^ão proporciona um composto de fórmula geral .VII na qual R^ representa um grupo halogenoalquilo terciário.

Os compostos iniciais de fórmula geral V também são no vos e constituem um objecto da presente invenção. E possível preparar compostos em que R2]_ representa um grupo imidazol-2--ilo, imidazol-H-ilo ou pirazol-3-ilo N-protegido, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral III com um composto de fórmula geral IV na qual R2 representa um grupo imidazol--2-ilo, imidazol-^-ilo ou pirazol-3-ilo N-protegido ou um seu derivado ac-tivado. A reacção efectua-se de acordo com métodos conhecidos per se na química dos péptidos, isto é, nas mesmas condições ante rio mente referidas para a reacção de um compos to de fórmula geral III com um composto de fórmula geral IV.

Os compostos de fórmula geral V na qual R^ representa um grupo amino U-protè-gido podem ser preparados, por exem-PÍ°> fazendo reagir um composto de fórmula geral,

(XIV) na qual R^ representa um grupo amino N-protegido e R^,

Re e n têm o significado definido antes, com um composto de 5 fórmula geral IV. Esta reacção também se pode efectuar nas condições referidas anteriormente para a reacção de um composto de fórmula geral III com um composto de fórmula geral IV.

Os compostos de fórmula geral XIV também são novos e constituem um objecto da presente invenção. Os compostos de fórmula geral XIV na qual representa um grupo alquilo, ci-cloalquilo, alcenilo, arilo ou heteroarilo podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral VIII com hidroxilamina para se obter um composto de fórmula ge ral,

51 (XV) na qual B, R^, R^ ® n têm o significado definido antes, redurindo este composto ao correspondente composto amino de fórmula geral,

3 R

B-HM

WH, (CH2>n

•R 51 (XVI) ao na qqal B, R^, R^ e n têm o significado definido antes, e protegendo o grupo amino para se obter um composto de formula geral,

(XVII) na qual B, R^, R^j ®t>i e n têm o significado defindo an tes.

Obtém-se o correspondente composto de fórmula geral XIV fazendo a clivagem do grupo B protector do radical amino nas cço, dições indicadas para a variante d) do processo. E possível preparar os compostos de fórmula geral XIV na qual R(~ representa um grupo halogenoalquilo a partir dos compos tos de fórmula geral XVII na qual representa um grupo alce nilo por um processo análogo ao anteriormente descrito para a preparação dos compostos de fórmula geral VII na qual R,- repre senta um grupo halogenoalquilo.

Os compostos de fóimflas gerais, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII Θ XXIII, são co nhecidos ou podem ser obtidos por processos análogos aos da preparação de compostos conhecidos.

Os diversos processos para a preparação dos compostos de fórmulas gerais III, V, VI e VII a partir dos compostos de fórmula geral XVIII estão descritos no Esquema I indicado a seguir. Neste Esquema R^ representa um grupo halogenoalqui lo. Relativamente às condições exactas de reacção, bem como aos processos preliminares adicionais far-se-á referência na secção experimental.

Ssq- 32

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceita veis sob o ponto de vista farmacêutico possuem uma actividq-de inibidora da enzima natural renina. Esta.passa dos rins para o sangue e provoca a clivagem do angiotensinogéneo origi nando a formação do decapóptido angiotensina I que e depois clivado nos pulmões, nos rins e noutros órgãos para originar o octapéptido angiotensina II. A angiotensina II aumenta a pressão sanguínea não só directamente por constrição arterial mas também indirectamente devido à libertação da hormona aldos terona retentora do ião de sódio e proveniente da glândula su-pra-renal, encontrando-se associado a este fenómeno o aerései-mo dp volume de fluído extracelular. Este acréscimo é atribuí do à acção da própria angiotensina II ou à acção do heptapép-tido angiotensina III que se forma a partir daquela como produto de clivagem. A inibição da actividade enzimótica da reni na provoca uma diminuição na formação de angiotensina I e, con sequentemente, a formação de uma quantidade menor de angiotensina II. A concentração reduzida desta hormona peptídica acti va constitui o motivo real para a actividade diminuidora da ... pressão sanguínea dos inibidores de renina. A actividade dos inibidores de renina pode ser demonstrada experimentalmente por meio do teste in vitro adiante deg, critoj

Teste in vitro com renina humana pura

Efectuou-sé o teste em tubos de ensaio Eppendorf. A mistura de incubação era constituída por (i) 100 pl de reni na humana em tampão A (solução de fosfato de sódio 0,1M, pH 7?^$ 34

* contendo 0,1 % de albumina de soro de bovino, 0,1 % de azida de sádio e ácido etilenodiaminatetraaeátioo ImK), suficiente para uma actividade da renina de 2-3 ng de angiotensina 1/ml/hora, (2) ll*5 ^1 de tampão A; (3) 30 jpil de substrato de renina te- tradecapeptídica humana (hTD) 10 jjM em ácido clorídrico aquoso 10 mK; (*f) 1? pl de dimetilsulfáxido com ou sem inibidor e (5) 10 jil de uma solução 0,03 H de sulfato de hidroxiquinolina em água.

Fez-se a incubação das amostras durante 3 horas e tempe ratura de 37°C ou ã temperatura de ^·°0 em triplicado, ntilizou--se amostras de 2 x 100 jil por tubo de ensaio experimental no sen tido de se efectuar a medição da produção de angiotensina I através do ensaio RIA (ensaio radioimnnologico normalizado; conjun to de fase sálida para ensaio clínico). As reactividades cruzadas do anticorpo utilizado no ensaio RIA foram angiotensina I = 100 %\ angiotensina II a 0,0013 /; hTD (angiotensina I-Yal-XLe--His-Ser-0H) = 0,09 fL Determinou-se a redução de angiotensina I atrsvás da diferença entre os resultados da experiência a tempera tnra de 37°C e os resultados obtidos à temperatura de A°C,

Foram efectuados os seguintes ensaios de contrôlo: (a) Incubação de amostras de hTD sem renina e sem inibidor h temperatura de 37°0 e à temperatura de A°C. A diferença entre estes dois valores dá o valor de base da produção de angio tensina I. (b) Incubação de amostras de hTD com renina mas sem ini bidor ã temperatura de 37°C e s temperatura de A°C, A diferença entre estes dois valores dá o valor máximo da produção de angiotensina I. 35 /

Para cada amostra subtrai-se o valor da produção da an-giotensina I do valor de produção de angiotensina I que ê deter minado. A diferença entre o valor máximo e o valor de base dá o valor da hidrólise máxima de substrato ( = 100 fi) propocionada pela renins.

Os resultados são apresentados como valores IC^ os quais significam a concentração de inibidor para a qual a acti-vidade enzimática é inibida em 50 %· Os valores IC^q são determinados a. partir de uma curva de regressão linear traçada em escala logarítmica.

Os resultados obtidos neste ensaio encontram-se resumi dos no quadro seguinte:

Quadro

Composto A B C D . S F G

Valores IC^q piol/lt 0,0002 0,001 0,Q0k2 0,001 0,0026 0,001 0,005 A = 00-2-//(8)-(/ -//(S)-l-//(lS,2S,W-l-(ci- hexilmetil)-2-hidroxi-Í+-etil-5“hexenil /-carbamoíl /-2-imidazol--^-il-etil /-carbamoíl J-fenetil /-carbamoíl /-1-pirrolidina- -csrboxilato ^e^-butllo^ ^ £ (S)-!-/ /" (lS,2£)-l-ciclo- hexilsietil-2-hidroxi-lf-etilhexil J^-carbamoíl J^-imidazol-^-il-etil ./-carbamoíl ,7-fenetil ./-carbamoíl _7-l-pirrolidina-carboxi-lato de t-butllo, G * (S)-X-irci3,2S ,l^R)-l-ciclohexilmetil)-1+-etil-2--hidroxi-5-hexenil J-òi -/’(H)-o^-(3>3,"diiiietil-2-oxobutil)-hidro cinasiamido _7-imidazol-i+-propionamida, D = (S)- -/ (IS)- cX“/“ (t-butilsulfonil)-metil J- -hid rocinamamido 7-Έ-Γ (IS,2S,*+R) -1 - (ciclohexllmetil) ~k~etil-2--hidroxi-5-hexenil ,/-imidazol-5-propionamida E = /-(S)-O^ -Γ £ (S)-l-/* C(1S,2B ou 2S)-3-ciclo- hexil-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxipropil _7-carbamoíl JT-2-imi-dazol-V-iletil ./-carbamoíl J7-fenetil ./-carbamato de t-butilo, F = (2R ou S,3S)-3-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-l,lf-dici- clohexil-2-butanol e G = (l£,2S)-l-(ciclohexilmetil)-íi-etil-^-flu oro-2-hidroxihexil J- OL-C( R)- OC -(3^3-âimetil-2-Gxofeutil.]i-M d ro c inamamido J- imid azol-^-prop ionamid a.

Os compostos de férmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados co mo medicamentos, por exemplo, sob a forme de composições farmacêuticas . As composições farmacêuticas podem ser administradas por via entérica, por exemplo, por via oral, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsula de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, por via nasal, por exemplo sob a forma de sprays nasais, ou por via rec-tal, por exemplo sob a forma de supositórios. Contudo, também é possível efectuar a administração por via parenteral, por exem pio, por via intramuscular ou intravenosamente, sob a forma de 37

37 / ‘V 7** .¾ - soluções injectáveis.

Para a preparação de comprimido, comprimidos revesti-, dos, drageias e cápsulas de gelatina dura é possível processar os compostos de fdrmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, aceitáveis em conjunto com excipi-entes inertes, inorgânicos ou orgânicos. í possível utilizar a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o áci do esteárico e os seus sais, etc., como excipientes para os com primidos, drageias e eápsnlss de gelatina dura.

Os excipientes adequados para as cápstjlas de gelatina macia são, por exemplo, os dleos vegetais, as ceras, as gorduras, os polidis semi-sdlidos e líquidos, etc.

Os excipientes adequados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glicose, etc.

Os excipientes adequados para as soluções injeetáveis são, por exemplo, a ágna, os álcoois, os polidis, o glicerol, os dleos vegetais, etc.

Os excipientes adequados para supositdrios são, por exemplo, os dleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras, os polidis semi-líquidos ou líquidos, etc.

Adicionalmente as composições farmacêuticas podem conter agentes conservantes, solubilizadores, substâncias para aumentar a viscosidade, agentes estabilizadores, agentes humectan tes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes coran tes, agentes aromatizantes, sais para variar a pressão osmdtica, tampões, agentes de revestimento e anti-oxidantes. Podem conter ainda, outras substancias terapeuticamente valiosas. 38

De acordo com a presente invenção é possível utilizar os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob ponto de vista farmacêutico para o controlo ou prevenção da -'pxessão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca. A do sagem pode variar dentro de amplos limites e será determinado, como é evidente, pelas necessidades individuais em cada caso particular. Sm geral, no caso de administração oral, será suficiente uma dose diária compreendida aproximadamente entre 3 mg e 3 g, de preferência entre cerca de 10 mg e 1 g, por exemplo, cerca de 3°° mg por pessoa, dividida de preferência em 1 a 3 do ses unitárias, as quais podem ser, por exemplo, da mesma quanti da.de, podendo, contudo, ultrapassar-se o valor limite superior apresentado quando se entender necessário. Normalmente, administrar-se-á ès crianças metade da dosagem prescrita para um adulto.

Os exemplos que se seguem pretendem ilustrar a presente invenção mas não pretendem impor-lhe qualquer limitação. Todas as temperaturas estão em graus Celsius, ntilizam-se as abreviaturas seguintes:

2o c Fmoc H-His-OH

H-Phe-OH

H-D-Pro-OH H-Phe-His-OH (Phe-His-SH) (Fmoc)2His-GH = t-butoxicarbonilo b 9-fluorenilmetoxicarbonilo = L-histidina L-fenilaían-ifta b D-prolina b H-/" (S)-2-amino-3-fenil- -propil ./-L-histidina = L-fenilalaninil-L-histidinamido b N- oi -H-im-di-Fmoc-L-histidina

Exemplo 1 A lima solução de 227 mg (0,5 mmole) de dicloridrato de (2)- o^-amino-N-^(lS,2B ou 5)rl?(ciclohexilmetil)-2-hidroxi--3-fenilpropil ^-imidazol-^-propionamida em 2 ml de dimetilfor mamida, com agitação e sob uma corrente de árgon h temperatura de 0°C, adicionou-se sequencialmente 151 mg de N-metilmorfoli-na, 1^6 mg de Boc-Phe-OH e 208 mg de IIÍ^. Depois deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e ajustou-se o pH para 8,5 adicionando, gota a gota, K-metilmorfolina.

Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 2 horas verteu-se a. mistura reaccional numa solução saturada de hidro-geno carbonato de sódio e agitou-se à temperatura, ambiente durante a noite. A seguir extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se com água o extracto orgânico, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Buri-ficou-se o <51eo castanho residual por cromatogrsfia sobre gel de síliea utilizando como eluente uma mistura de acetato de eti

«MH lo e metanol a obtendo-se, desse modo, 128 mg (¾ ;£) de / (£)- vL~C £ (5)-1-/ £ (1S,2E ou S)-l-(ciclohexilmetil)-2-hidro xi-3-fenil ./-carbamoíl ^,-2-imidazol-s+-iletil J^-carbamofl _7-fene til ./-carbamato de t-butilo no estado sólido e de cor branca, · composto esse que funde a temperatura de 91~93°c após recrista-lização em éter; EMí 632 (K+H) + . 0 dicloridrato de (2)- o(-smino-M-Z^dS) ,2R ou S)-l--(cielohexilmsfcil)-2-hidroxi-3-fenilpropil ^-imidazol-H— propio-namida utilizado como composto inicial foi preparado do modo seguinte;

Preparou-se uma suspensão de 1,1+5 g (0,06 átomo-grama) de aparas de magnésio em 15 ml de absoluto e tratou-se., gota a gota, com agitação e sob uma corrente de árgon, com uma solução de 10,26 g (0,06 mmole) de brometo de benzilo em 50 ml de éter e de tal modo que a mistura reaccional entrou em ebuli ção suave sob refluxo (35 minutos). Depois de se ter completa do a adição aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante três horas até todas as aparas de magnésio terem reagido. A seguir, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de e60°C e tratou-se, gota a gota, durante ^0 minutos, com uma solução de *+,82 g (19 mmoles) de 2-t-butoxicarbonilamino-3(S)--cielohexilpropilaldeído £preparado de acordo com o método des, crito por J. Boger e outros, em J. Med. Chem.. 28 (198^)1779^ Depois deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente e ver teu-se numa solução saturada de cloreto de amónio arrefecida a temperatura de 0°C. Extraiu-se a fase aquosa diversas vezes com éter e lavou-se os extraetos etéreos reunidos utilizando uma solução saturada de cloreto de amónio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Puri-ficou-se o resíduo oleoso por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e de acetato de etilo a *+:l. A cristalização em hexano proporcionou 2,295 g (31 >5 %) de /( IS ,2R ou S)-1-(ciclohexilme-til)-2-hidroxi-3-fenilpropil ,7-carbamato de t-butilo no estado sólido e de cor branca, com um ponto de fusão 91°C.

Preparou-se uma solução de 500 mg (1,*+ mmole) de /”(1S, 2R ou S)-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3-fenilpropil /-car-bamato de t-butilo em 5 ml de ácido clorídrico aquoso 1+,6-$<;em

' metanol- e deixou-se em repouso h temperatura ambiente durante 2 horas. Depois evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida. A cristalização do resíduo em hexa.no proporcionou 369 mg (93 X) de cloridrato de (R ou S)- q( -/(S)-l-amino-2~ciclo-hexiletil /-2-feniletanol no estado sálido e de cor branca com ponto de fnsão 137-1*+2°8,

Ror nm processo análogo ao descrito no primeiro pará- y grafo deste Exemplo, fazendo reagir 1,1+2 g (5 mmoles) de clori drato de (R ou S)- oí -/ (S)-l-amino-2-ciclohexiletil /-2-fenil etanol com l-(^-butoxicarbonil)-N-(t-butoxice.rbonil)-L-histidi-na obteve-se 2,11 g (72 de / (8)-2-/1-(t-butoxicarbonil)--imidazol-^-il /-1-/ / (1S,2R ou S)-l-ciclohexilmetil)-2-hidro-xi-3“fenilpropil /-carbamoíl /-etil /-carbamato de t-butilo sob a forma de cristais incolores, com ponto de fusão 98-105°C (em hex a no), SK: (H+B)+. ^ rrepsrou-se uma solução de 1 g (1,7 mmole) de /(S)-2- -/l-(t-butoxicerbonil)-imidazol-^-il/-1-/ /(1£, 2R ou S)--l-ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3-fenilpropil /-carbsmoiletil /--carbamato de i-butilo em 5 ml de ácido clorídrico aquoso *+,8N em dioxano e deixou-se em repouso I temperatura ambiente duran te 6 horas sob atmosfera de a'rgon. á evaporação da mistura reaccional até à secura proporcionou dicloridrato de (2)--amino-N-/ (IS, 2R ou S)-l-(eielohexilmetil)-2-hidroxi-3rfenil propil /-imidazol-H-propionamida, que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional.

Exemplo 2 ......................... ..................

Por um processo análogo ao descrito no Exemplosl, fa- 42 zenao reagir dicloridrato de (S)-O(-amino-N-/' (1S,2R ou S)~3--ciclohexil-l-(eiclohexilmetil-2-hidroxipropil T-imidazol-lt-v -propionamida com ácido (B)- õi-(pivaloilmetiD-hidrocinâmi-co (ver o pedido de patente de invenção europeia NS 0.l8*+.550), obteve-se (S)-N-/" (1S,2R ou S)-3-eiclohexil-l-(ciclohexilmetil)--2-hidroxipropil J- θ(.-Γ(R)- õ( -(3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidio cinamido J^imidazol-^-propionamida com um rendimento de *+0 % no estado sólido e de cor branca, sendo o ponto de fusão de l61+-l65°C, (em acetato i&P etilo/eter isopropílico), EM: 621 (K+H)+. 0 dicloridrato de (S)- p( -a&ino-N-/' (IS ,2R ou S)-3--ciclohexil-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxipropil ,7-ίπι1ά8ζο1-*+--propionamida utilizado como composto inicial foi preparado do modo seguinte:

Hidrogenou-se uma solução de *+,7 g (13>5 mmoles) de /"(1S,2R ou S)-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3-feiil|®õpiU£car bamato de i-butilo em 100 ml de metanol, na presença de 5 g de i ródio sobre óxido de alumínio (5 %) a temperatura ambiente e sob uma pressão de 350 kPa. A seguir, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida tendo-se obtido, deste modo, *+,7 g (98 de /"(1S,2R ou S)-3~ciclo-hexil-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxipropil J7-carbamato de t-b;u tilo com o aspecto de uma espuma branca, que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional, EM: 298 (M-isobuti—-lideno ( 226 (M-ciclohexiletanol).

Preparou-se uma solução de *+,0 g (11 mmoles) de (1S,2R ou S)-3-ciclohexil-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxipro- pil _7-carbamato de t-butilo em 10 ml de acetato de etilo^e 20ml :43 :43

tlí àe ácido clorídrico aquoso 2,5N em acetato de etilo e deixou--se em repouso à temperatura ambiente durante 2 horas fazendo passar uma corrente de árgon através da solução e depois evapo rou-se o dissolvente sob pressão reduzida. A recristali2ação do resíduo cristalino obtido em uma mistura de eter/hexano pro porcionou 2,^2 g (76 %) de cloridrato de (2R ou S)-3-aniino--1 ,lf~diciclohexil-2-butanol sob a forma de cristais incolores com ponto de fusão 188-190°C.·

Por um processo análogo ao.descrito no Exemplo 1, fazen do reagir 2 g (7 mmoles) de cloridrato de (2E ou S)-3-amino--l^-diciclohexil-S-butanol com l-(t-butoxiearbonil)-N-(t-buto-xicarbonil)-L-histidina obteve-se 0,8Q]g (19Λ %) de b-f (S)-2--(l-£-butoxiformamido)-2-/“/* (1S,2R ou S)-3-ciclohexil-l-(ci-clohexilmetil)-2-hidroxipropil _/-carbamoíl _7-etil ./-imidazol-1--carboxilato de t-butilo na estado líquido e incolor e 3)0 g (72,6 /.) da correspondente mistura diastereomerica com 0 sspec to de uma espuma incolor. Utilizou-se o ^-/~(S)-2-(l~;b*^tõXi-formamido )-2-/- /"(13,211 ou S)-3-eiclohexil-l-(ciclohexilme-til)-2-hidroxipropil ./-earbamoíl _7-etil _7-imidazol-l-C8rboxi.ls.to de t-butilo no passo seguinte sem purificação adicional. x Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, fazen do a clivagem do grupo proteetor Boc obteve-se dicloridrato de (3)-0^ -aiaino-W-/"(lS,2R ou S)-3-ciclohexil-l-(ciclohexil-metil)-2-hidroxipropil /-imidazol-^-propionamida com um rendimento de 73 %·> no estado sdlido e de cor branca.,com ponto de fu são 196-196°C (decomposição; em acetato de etilo).

Exem-

Exemplo 3

Por nm processo análogo ao descrito no Bxemplo 1, fazendo reagir cloridrato de (S)-©<-amino-EPj^ClS^R ου S)-3-ci-elahexil-l-ciclohexilmetil)~2-hidroxipropil ../-imidazol-^-pro-pionamida com Boc-Phe, OH obteve-se / (S)- </-// (S)-1-/VUS, 2R ου S)-3-ciclohexil-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxipropil .7-car bamoíl J^-imidazol-^-iletil _7-carbamoíl ./-fenetil /-carpamato de ti-butilo com um rendimento de h9 í no estado s (51 ido e de cor branca, com ponto de fusão de 183~18Η·°0 (em hexano), SM; 638 (M+H)+.

Exemplo k

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, fazen do a clivagem do grupo protector Boc , a partir de / (S)- o( --f /(3)-1-// (1S,2R ou S)-3-ciclohexil-l-ciclohexilmetil)-2--hidroxipropil /-carbamoíl /-B-imidazol-^-iletil /-carbamoíl _7--fenetil /-caroemato de t-b-ntilo, obteve-se (2R, ou 2S,3S)-1,k--dieiclohexil-3-(Phe-His-NH)-2-fcutanol com um rendimento de 66 % e no estado sdlido e de cor branca, com ponto de fusão 193-195°C, (decomposição; em eter), EM; 53^ (K+H)+.

Sxemplo 5

Por um processo análogo ao descrito no Sxemplo 1,fazendo re agir (2R ou 2S,3S}-l,^-diciclohexil-3-(Pke-His-rfH)-2-butanol com Boc-D-Pro-OH obteve-se (2R ou S, 38)-3-(Boc-D-Pro-Phe--His-NH )-l,1+-diciclohexil-2-butanol com rendimento 4'.5' ί ~7 ϊ

de k-0 % no estado solido e de cor branca, com ponto de fusão de 131-133°C (a partir de acetato de etilo/hexano), EM: 735 < (K+H)+.

Exemplo 6

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, fazendo reagir (S)-o( -amino-N-/’ (IS,2R ou S)-l-(ciclohexil-metil)-2-hidroxifenetil ./-imidazol-^-propionamida com acido (R)-í^ -(pivaloilmetil)-hidroeinâmico obteve-se (S)-N-/"(o^ S--Ç) R ou S)- 0(-(cielohexilmetil- Ç> -hidroxifenetil J- b( --í (B)-θ( -(3>3“dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido_7-imidazol--^-propionamida com um rendimento de 22 % no estado solido e de cor branca, com ponto de fusão de 95°C (decomposição; em acetato de etilo/hexano), EM; 601 (M+H)+.

Preparou-se a (S)-ol -amino-N-/* (1S,2R ou S)-l-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxifenetil^-imidazol-^-propionamida utiliza da como composto inicial conforme se indica a seguir por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1. F§-?§Sà© reagir 2-t-butoxiearbonilamino-3(£)-eiclohexil-propilaldeído com brometo de fenil-magnesio, segundo uma reac-ção de Grignard, obteve-se /" (o( S)- 0(-(cielohexilmetil)-|3--hidroxifenetilcarbamatq/de t-butilo com um rendimento de 3*+ % no estado solido e de cor branca, com ponto de fusão de 108°C (em hexano); EM: 260 (M-t-butoxi), 226 (^-álcool benzílico). A clivagem do grupo protector Boc deu cloridrato de álcool -/* (S)-l-amino-2-ciclohexiletil _7-benzílico com um rendimen to de 87 % no estado sólido e de cor branca, com o ponto de fu sao de 172 C (em hexano), EM: 23^ (K+H)+, o qual pode ser con 46 / \ vertido por reacção com l-(£-butoxicarbonil)-N-(t-butoxicar-bonil)-L-histidina com nm rendimento de 55 f para se obter / (3)-2-/l-(t-bntoxicarbonil)-imidazol-lí-il /-1-/ / ( oi S,^3 R ou S )- u -(ciclohexilmetil)- β -hidroxifenetil /-carbamoíl /--etil /-carbamato de t-bntilo com ponto de fusão de 97°C (em hexano), SM: 571 (k+H)+, s partir do qual se obtém, por clivagem do grupo protector Boc, a (S)- oé -amino-;í-/"(lS,2R ou S)--l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxifenetil /-imida20l-l+-propíon8mida cõmo um scílido amorfo e com um rendimento de 7^ %·> com o ponto de fusão de 197-199°0 (em hexano), SM: '371 (M+H) + *

Sxemplo 7

Por um processo idêntico ao descrito no Sxemplo 1, fazendo reagir cloridrsto de (S)- ^ -amino-N-/(2-ciclohexil-l-(ci clohexilmetil)-2-hidroxietil /-imidazol-V-propionamida (2:5) com ácido (R)-^-(pivaloilmetil)-hidrocinamico obtém-se (S)-Ií--/<1S ,2P on S)-2-ciclohexil-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxiètilJ2: -tf^/^R)- ,3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido /-imida-eol-^f-propionamida com um rendimento de 20 % no estado scxLido e de cor branca, com ponto de fnsão 97°C (em hexano), BM: 607 (M+H)+. 0 cloridrato de (S)~ o( -amino-Ií-/ (2-ciclohexil-l- (ciclohexilmetil )-2-hidroxietil /-imidaEol-^-propionsmida utilizado como composto inicial foi preparado do modo segninte: A hidrogenação catalítica de /(o^S)- (X-ciclohexilmetil)-- β -hidroxifenetil /-carbamato de t-butilo por um processo idên tico ao descrito no ixemplo 2 deu /(1S,2R on S)-2-ciclohexil-l--(ciclohexilmetil)-2-hidroxietil /-carbamato de t-butilo «om um rendimento de 93 % ® com o aspecto de uma espuma incolor, EM: 266 (M-t-butoxi), 226 (M-ciclohexilmetanol) que deu por clivagem do grupo protector Boc com ácido clorídrico aquoso em dioxano e por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1, 0 cloridrato de (IR ou S,2S)-2-amino-l,3-diciclohexil-l-pro-panol com um rendimento de 90 % no estado solido e de cor bran ca, com ponto de fusão de 212°C (em hexano). A reacção deste composto com l-(t-butoxicarbonil)-N-(t-butoxicarbonil)-L-histi dina por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1 deu £ (S> -2-/“ l-t-butoxicarbonil^imidazol-^-il _7-l-/*£ (1S,2R ou S)--2-ciclohexil-l-(ciclohexilmetil)-etil /-carbamoíl17-iátil· -carbamato de t-butilo com um rendimento de 70 % e com o aspee to de uma espuma incolor, EM: 577 (h+H)+, a partir do qual, nova mente por clivagem do grupo protector Boc , foi possível prepa. rar cloridrato de (S- o(-amino-N-/*(2-ciclohexil-l-(ciclohexil-metil)-2-hidroxietil ./-imidazol-^-propionamida (2:5) com um ren dimento de 72 % no estado sdlido e de cor branca, com ponto de fusão de 175°C (decomposiçãoj em hexano), EM: 358 (M-H20).

Exemplo 8

Por um processo inálogo ao descrito no Exemplo 1, fa zendo reagir cloridrato ,-de (S)- õ( -amino-N-/* (2-ciclohexil-l--(ciclohexilmetil)-2-hidroximetil /-imidazol-^-propionamida (2:5) com Boc-Phe-QH obteve-se /"(S)-^ -£ £ (S)-l-£ /"2-cicia hexil-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi@til:Jr*carbamoíl _7-2-imida zol-^-iletil /-carbamoíl _7-fenetil ./-carbamato de t-butilo com um rendimento de 20 % no estado solido e de cor branca, com ponto de 48

fnsão de 12^-127^ (em acetato de etilo/hexano), BM: 62½ (M+H)+. 0 cloridrato de, (S)-p<-amina-íA-gr(2-ciclohexil-l-(ci-clohexilmetil)-2-hidroxietil ^-imidadzol-^-propionamids (2:5) utilizado como composto inicial foi preparado conforme se indi ca a seguir por nm processo idêntico ao descrito no exemplo 1, A reacção de 2-(t-bntoxicarbonilamino-3(S)-ciclohexil-propilsldeído com brometo de ciclohexil-magnésio, segnndo ma reacção de Grignsrd, den /* (2-eiclohexil-l-(ciclohexilftetil)r --2-hidroxietil J- csrbamato de t-bntilo com nm rendimento de 59 |f como nma mistura de diastereámeros sob a forma de nm <5leo incolor. BE: 28k (M-isobntilideno), 226 (E-cidohexilmetanol), qne spds clivagem do gmpo protector Boc tem ácido clorídrico aqnoso em dioxano, deu nma mistnra de diasteredmeros de cloridrato de 2-amino-l,3-diciclohexil-l-propsnol com nm rendimento de 57 ih com ponto de fnsão de 191-198°C (em hexsno), BE: 2^0 (M+H)+, 156 (k-ciclohexano), 126 (k-eiclohexilmetsnol). Bor reacçao com l-(t-bntoxicarbonil)-!í-(t-bntoxicarbonil)-l-his tidina obtem-se jf (S)-l-T"l-(t-bntoxicarbonil)-imida5'ol-i+-il J7--1-/-/"S-ciclohexil-l-íciclohexilmetili-etil J7-carbamoíl J7--etil ./-carbamato de t-bntilo com nm rendimento de *+8 $ e com o aspecto de nma espnms branca, EM: 577 (M+H)+. â clivagem do grnpo protector Boc no composto anteriormente referido, permite obter cloridrato de (S)-<p6-amino-K-/'(2-ciclohexil-l-(ci-clohexilmetil)-2-hidroxietil y-imidazol-^-propionamida (2:5) nm rendimento de 12 % no estado sálido e de cor branca, com pon-to de fnsão de 175 C (decomposição; em hexano), Gk: 377 (M+H) . 49 'y*·

Exemplo 9

Dissolveu-se .7^0 mg (1 mmole) de (S)-N-/* (lS,2S-l-(ci clohexilmetiD-^-etil-^—fluoro-S-hidlOXÉhoxil J- õl -£ (P )-^ - - (3 ? 3-<3 imet il-2-oxobut il) -hidroc inamamido J-l- (t-butoxica rbo- nilJ-imidazol-^-propionamida em 10 ml de metanol, tratou-se com 10 mg de carbonato de potássio e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois evaporou-se a mistura resc cional e submeteu-se o resíduo a eromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofór mio, etanol e amoníaco a 1000:50:1 tendo-se obtido 57 mg (9 %) de (R)-N-/* (IS^S^l-Cciclohexilmetil)-*·!—etil-^-fluoro-g-hidro xihexilJ- 0Í -£ (R)— o( — (3 j 3“d imet il—2—oxobut il)—h id roc mama— mido J^-imidazol-^-propionamida sob a forna de um óleo e 317 mg (50 %) do composto epimérico (S)-N-/”(lS,2S-l-(ciclohexilmetil) -1+-etil-í+-fluoro-2-hidroxihexil-7- U -f (B)- o( -(3,3-dimetil-2- -oxobutiD-hidrocinamamido JT-imidazol-^-propionamida com o as- *+· pecto de uma espuma, SM (ambos): 627 (M+H) . 0 composto (S)-N-^T (IS,2S)-1-(ciclohexilmetil)-h-etil--If-fluoro^-hidroxihexil _7- -/*(R)- 0(-(3,3“dimetil-2-oxobu- t il )-hid roc inamamido J-1- (t-butox i ca rbonil) - imid azol-^f- p ro pio-namida utilizado como composto inicial foi preparado do modo seguinte:

Durante 2*+ horas agitou-se a. temperatura ambiente uma solução de 0,95 g (2,9 mmoles) de /"(lS,2S)-l-(ciclohexilme-til)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil)-propil ^rcarbamato de t-buti lo, preparado de acordo com o método descrito no pedido de pa tente de invenção europeia NQ 0.165.226, em 20 ml de diffietQXi

"^t-m+.vrrieiS* " propano e 50 mg (0,2 mmole) de ácido £-tolueno-sulfénico.

Depois extraiu-se a mistura reaccional tres vezes com 150 ml de éter de cada vez e lavaram-se os extractos etéreos com uma solu ção hidrogenocarbonato de sodio e com uma solução saturada de cloreto de sodio. Apos a secagem e a evaporação dos extractos etéreos submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre §0 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etilo a 9:1» tendo-se obtido deste modo 900 mg (8½ %) de (^S ,5S)-l-ciclohexilmetil)-5-^”(metoxicarbonil)-metil J-2?2--dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de t-butilo, SM: 370 (K+H)+.

Adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 850 mg (2,3 mmoles) de (1+S,5S)-l-(ciclohexilmetil)-5-Z"(metoxicarbonil)--metil J-2 ,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de t-butilo em 15 ml de tetrahidrofurano a uma solução de Grignard preparada a partir de 559 mg (0,023 átomograma ) de aparas de magnésio e de 1,72 ml (23 mmoles) de brometo de etilo em 15 ml de tetrahidro-furano. Depois agitou-se a mistura reaccional à temperatura am biente durante mais 1,5 horas e a seguir verteu-se numa mistura de gelo e de solução de cloreto de amonio e extraiu-se três vezes com I50 ml de éter, de cada vez. Lavou-se os extractos eté reos utilizando 70 ml de agua, reuniram-se os extractos, secou--se e evaporou-se. A cromatografia do éleo residual (680 mg) sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etilo a 95í5> contendo 1 % de trietil amina deu Ó00 mg (66 %) de (1+S,5S)-1+-(cielohexilmetil)-f-(2-hi-droxi-2-etilbutil)-2,2-dimetil-5-oxa20liéina-carboxilato de t--butilo sob a forma de um oleo, EM: 398 (M+H)+.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 580 mg (1,^5 m mole) de (*+£,5S)-h-(ciclohexilmetil)-5(2-hidroxi-2-etilbu-til)-2,2-dimetil-5-oxa2olidina-carboxilato de k-butilo em 2 ml de cloreto de metileno à temperatura de -78°C e sob atmosfera de árgon, a uma solução de 0,53 ml (^+,38 mmoles) de trifluoreto de dietilamino-enxofre em 1 ml de cloreto de metileno e depois agitou-se a, mistura rea.cciona.1 a esta temperatura durante 5 horas. A seguir, psrtilhou-se a mistura reaccional entre cloreto de metileno e água e lavou-se a fase orgânica uma ver com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se 0 resíduo (500 mg de óleo) a cromatografia sobre 70 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etilo a 98:2 tendo-se obtido, deste modo, 500 mg de um óleo que se utilizou directemente no passo seguinte.

Durante *+5 minutos agitou-se & temperatura ambiente 500 mg do dleo anterior, sob atmosfera de árgon, numa solução de 2,5 ml de clorotrimetilsilano kK em cloreto de metileno e de 7,5 ml de fenol hK em cloreto de metileno. A seguir, ver-ten-se a mistura reaccional em gelo e extraiu-se duas vezes com 150 ml de cloreto de metileno. Lavou-se os extractos orgânicos com 70 ml de água e com 70 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, Beuniu-se os extractos, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se.: g evaporou-se. A cromatografia do óleo residual (1,66 g) sobre 70 g de gel de sílica utilizando como elu-ente uma mistura de cloreto de metileno, metanol e amoníaco a 20:1.*0,1 deu 177 mg de (o( 8 , β S)~ β -amino- p<( -(2-etil-2-flyo-ro-butiD-ciclohexil-propsnol no estado sólido e de cor branca, !L: 260 (L+H)+. ?reparou-se uma solução de 167 (o,6h iiimole) de* ( b, 52

.¾ ($8)-(} -amino- o{ -(2-etil-2-fluorobutil)-ciclohexilpropanol e de 3^-5 mg (0,71 mmole) de l-(£.-butoxicarbonil)-N-/'(B)-#-“(3 }3-<3imetil-2-oxobutil)-hidracinamoil ./-L-histidina em 10 ml de dimetilforniamiâa e tratou-se sueessivamente com 0,1 ml (0,71 mmole) de trietilamina, 116 mg (0,71 mmole) de HOBT e 289 ®g (0,71 mmole) de HBTU e depois agitou-se a mistura reaccional k temperatura ambiente durante 3 horas, A seguir, verteu-se sobre uma mistura de gelo e de 70 ml de uma solução de hidrogeno carbonato de sódio 2N e extraiu-se três vezes com 150 ml de ace tato de etilo, de cada vez. Lavou-se os extractos orgânicos, uma vez com uma mistura de gelo e de 70 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e uma vez com 70 ml de uma solução·;.'de hidrogeno carbonato de sódio 2N e outra vez com 70 ml de uma so luçao saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se tendo-se obtido, deste modo, 7^0 mg de (S)-N-TT(1S,2S)-1-(ciclohexilmetiD-^-etil-**-fluoro-2--hidroxihexil J- -£ (R)- o(-(3 ,3-dimetil-2-oxobutil)-hidroci-namamido ./-l-ít-butoxicarbonilí-imidazol-^-propionamida bruta a qual se utilizou directamente no passo seguinte sem purificação adicional. A l-(t-butoxicarbonil)-N-/· (R)- 0(-(3>3“óimetil-2-oxo-butil)-hidroeinamoíl ./-L-histidina também utilizada como compos to inicial foi prepartda do modo seguinte:

Preparou-se uma suspensão de 3>0 g (12 mmoles) de écido (R)-^ -(pivaloilmetil)-hidrocinâmico e 2,66 g (II mmoles de di cloridrato do éster de metilo de L-histidina em 350 ml de dime-tilformamida e, depois, tratou-se a temperatura ambiente, sob atmosfera de a2oto, com 3A5 g (3^ mmoles) de trietilamina e

*+,53 g (12 mmoles) de HBT?T, Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 horas e depois evaporou-se sob vazio elevado. Dissolveu-se o resíduo em 500 ml de acetato de etilo e lavou-se sucessivsmente com 100 ml de égua, tris vezes com 100 ml de cada vez, de uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e ainda com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sddio. Secou-se s fase organiea sobre sulfato de só dia, evaporou-se sob pressão reduzida tendo-se obtido um produto impuro amarelado que se submeteu a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de me-tilsno e metanol 95:5 contendo 0,1 % de amoníaco. Por este pro cesso obteve-se 3?6 g do éster de metilo de Ι'Γ-Ζ'ζΒ)- <?(-(3j3-di metil-2-oxobutil)-hidrocinamoíl ./-L-histidina com o aspecto de uma espuma incolor, SM: 399 (K)+.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas uma solução de 3,56 g (8,9 mmoles) do éster de metilo de H-/” (B)-c<--(3j3-dimetil-2-oxQbutil)-hidroeinamoíl ,7-L-histidina e 9>36 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1TT em 50 ml de metanol e depois evaporou-se sob pressão reduzida, a frio. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de 70 ml de dioxano e 30 ml de agua, adi eionou-se-lhe, gota a gota, uma solução de 2,95 3 (13>5 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo, à temperatura ambiente, a seguir agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas.

Para se efectuar 0 processamento concentrou-se a solução até cerca de um terço do seu volume sob pressão reduzida e depois diluiu-se com 200 ml de acetato de etilo. Após, adição dê " 50 ml de gelo/égua ajustou-se a ffii§bu*'a reaccional pra. pH 2,5 a awroj se a fase aquosa com cloreto de sódio, âxtraiu-se a fase .34 aquosa d^as vezes com acetato de etilo e depois secou-se sobre sulfato de sddio as fases de acetato de etilo reunidas e evapo rou-se. Submeteu-se o produto bruto obtido a eromatografia so bre gel de sílica utilizando como eluente uma. mistura de clore to de metileno e metanol a 95:5 contendo 0,1 % de ácido acético, tendo-se obtido deste modo, 3,5 g de l-(t-butoxicarbonil)--ÍÍ-/T(R)- c>( -(3,3-dimetil-2-oxobntil)-hidrocinamoíl ,7-L-hÍsti-dina sob a forma de um pd incolor, BM; *+86 (fó+H) .

Hjxemplo 10

Durante 8 horas hidrogenon-se 200 mg (0,3 mmole) de <f(S ou R)-l-<T(£)-2-ciclohexil-l-/'(S)-^-/-(R)-.o,á-(3,3-di-ffietil-2-oxobutil)-hidrocinamamido ^-imidazol-^-propionamido J--etil ,7-2-etilbutil _7-ca.rbamato de benzilo, à temperatura ambiente e h pressão atmosférica, na presença de 10 mg de paládio sobre earvlo a 10 % em 30 ml de metanol. Depois de ter cessado a aosorção de hidrogénio filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida, tendo-se obtido, deste modo, I63 mg (100 i) de (S)-fí-/* (1S,2S ou R)-2-amino-l-(ciclohexilme-tiD-3-etilpentilJ7- d (R)- ^C-(3)3-âimetil-2-oxobutil)-hi-drocinamamido J^imidazol-^-propionamida no estado sólido, a+H) + . t

Dor um processo análogo ao ante rio mente descrito, por

*N hidrogenaçã.6 catalítica de 50 mg de f (R ou S)-1-/ (S)-2-ciclo-hexil-1-/' (S/-oi -£ (R)- c( -(3>3-dimetil-2-oxobntil)-hidrocina rnamido ./-imidszol-^-propionamido j7-etil J^-2-etilbutil ^earbama to de benzilo na presença de 5 mg de paládio sobre carvão a 10/., em 15 ml de metanol, obteve-se kO mg (98 £) de (8)-:1-/(18, 2R ou 2S)-2-a.mi:.'io-l-(ciclohexilmetil)-3-9tilpentil J- oi ~/(R.)-

- ο( -(3,3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido ./-imidazol-**--propionpuida com o aspecto de uma espuma, EKs 59^ (M+H)+. 0 /(S ou R )-1-/ (S)-2-ciclohexil-l-/ (S)- o( — £XB) — - o( “(3,3-dimetil-2-oxobntil)-hidrocinamaffiido ./-imidazal-^·-pro pionamido^T-etil/-2-etilbutil/-carbamato de benzilo e o /(R ou 3)-1-/1 (S)-2-ciclohexil-l-|s)-q( -/(R)-íxf -(3>3"dlmetil-2--oxobutil)-hidrocinamsmidQ /-imidazol-^-propionamido J-etil J~ -2-etilòutil «/carbamato de benzilo utilizados como compostos iniciais foram obtidos do modo seguinte: X temperatura ambiente, adicionou-se, gota a gota, nina solução de 2,28 g (8 mmoles) de /(S)-1-(ciclohexilmetil)-l--(metoxicsrbonil)-metil /-cerbamato de t-bntilo /ver J* Boger e outros, J. ?- ed. Chem, 28 (1935), 1779 J em 39 ml de tetrahi-drofurano a. uma solução de Grignard preparada a partir de 0,ól g (25 ótomo-grama} de aparas de magnésio e a partir de 3,12 ml (25 irmolea^decâ-bromopentano em 35 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante uma noite. A seguir, trstou-se a mistura, gota a gota, com cerca de 4-0 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio, com arrefecimento em banho de gelo, e extraiu-se três vezes com 390 ml de éter de cada vez* Lsvou-se os extractos orgânicos com 100 ml de água e 100 ml de uma soluçl© saturada de cloreto de sódio, neuniu-se os extractos, secou-se e evaporou-se. A cromatogra- fis do resíduo (2,95 g) sbre 250 g de gel de sflica utilizando como eluente uma mistura de hexano e eter ? 9:1 proporcionou 870 mg (26 ) de / (S)-1-ciclohexilmetil)^-otil-S-^xopent il J- -c»rbamsto de t-butilo com o aspecto de um óleo amarelo, : 338 (' +K)

Durante 5 horas, sob atmosfera de érgon, aqueceu-se h temperatura de 100°C uma mistura de 550 mg (1,66 amole) de ^(S)-l-(eiclohoxilmetil)-3-etil-2-oxopentil-7-carbamato de £--butilo, 3 ml de piridina, 1,15 g (1,66 mmole) de cloridrato de hidroxilamlna e 1,01 g de H-dímetilaminopiridina. A seguir evaporou-se a mistura reaeeional até I secura sob vazio elevado e extraiu-se o resíduo três vezes com 130 ml de éter, de cada vez. Os extractos orgânicos foram lavados sueessivamente com 70 ml de uma solução de hiârogéno' carbonato de sddio 211, "«ma solução de sulfato de cobre a 20 % e com água e, depois, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Agitou-sa o resíduo remanescente (5'h-O mg) em 100 ml de amoníaco metandlico 3,5*1, sob atmosfera de hidrogénio, durante 2 dias, na presença de 1 g de níquel de Baney. A seguir, filtrou-se o catalisador e evaporou--se o filtrado sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo sobra 50 g de gel de sílica utilizando como eluente ”ma mis, tura de clorofórmio e etano1 a $5*5 proporcionou 2Ó0 mg (^S ) de £(lS,2DS)-2-amino-l-ciclohexilmetil)-3-etilpentil ^-carbama-toto de ji-butilo sob a forma de um oleo, 31*. s 327 G>K) .

Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura, de 260 mg (0,8 mmole) de /”(lS,^B2)-2-amino-l-(ciclo-hexilmetil)-3-etilpentil3r-csrfcsmato de t-butilo, 0,2«: ml 1,60 mmole) de trletilamina, 2^0 mg (0,9ó mmole) de I-(benzil-oxiearfconiloxi)-succinimids e 15 ml ds cloreto cie metileno.

Depois evaporou-se a mistura reaccior.sl sob pressão reduzida e verteu-se o resíduo sobre gelo e extraiu-se duas vezes com 150..ml de éter de cada vez. Os extractos orgânicos foram lavados com solução de carbonato de sódio com. égua 3 depois reu- niu-se os extractos, secou-se e evaporou-se. A cromatografia do resíduo sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etilo a 97í3 proporcionou os dois compostos epimericos /"(IS ,2S ou R)-1-(ciclohexilmetil) -2-(l-etilpropil)-etileno _7-dicarbamato de 2-benzilo e 1-t-buti-lo (2^0 mg) e £ (IS,2R ou S)-l-(ciclohexilmetil)-l-(l-etilpro-Bl)-et-i]é riõ JT-dicarbamato de 2-benzilo e 1-t-butilo (80 mg), ambos com o aspecto de uni dleo, EM (ambos): ^ól (M+H) .

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 9> fazen

A do reagir £ (IS ,2S ou R )-1-( ciclohexilmet il)-2-(l-etilpropil>-etileno ./-dicarbamato de 2-benzilo e 1-t-butilo, e £ (IS ,2R ou S)-!-(ciclohexilmetil)-2-(1-etilpropil)-etileno_7-dicarbamato de 2- benzilo e 1-t-butilo com l-ít-butoxicarboniD-K-/" (R)-o^ -(3? 3- dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamoÍl ./-L-histidina e clivando de pois o grupo protector Boc no anel imidazolico com carbonato de potássio em metanol, obteve-se os dois compostos epimericos Γ (S ou R)-l-/'(S)-2-ciclohexil-l-/'(S)-0/-/'"(B)-c?(-(3,3“ -dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamamido _7-iffiidazol-í+-propionami-do J^-etil _7-2-etilbutil carbamato de benzilo e £ (R ou S)--l-X'(S)-2-ciclohexil-l-/"(S)- oi~£ (#)-&(-(3»3“dimetil-2-oxo butil)-hidrocinamamido J^-imidazol-h-propionamido _7-etil-2-etil butil .7-carbamato de benzilo, ambos com o aspecto de uma espuma, EM (ambos): 728 (M+H)+.

Exemplo 11

Por um processo análogo ao adiante descrito para a preparação do composto inicial fez-se reagir 7!?Q mg (1,19 mmole) de (£)~ oC-amino-R-/' (lS,2RS)-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-l+,^** -dimetilpentil J^-imidazol-^-propionamida com 337 mg (1?36 mmo-le) de ácido (R)- o( -(pivaloilmetil)-hidrocinamieo em 20 ml de djjcetilfOSfflemida e depois efeetuou-se o processamento da mistu ra reaccional. A cromatografia do resíduo sobre 65 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de me-tileno, metanol e amoníaco a 200:10:1 proporcionou ^20 mg (59$) de (S)-N-^T (IS ,2RS)-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-ÍÍ ,*+-dimetilpentil J- ç>( -Γ(R)- (X~(3 }3-dimetil-2-oxobutil)-hidrocinamami-do J^-imidazol-^-propionamida com 0 aspecto de um pó amorfo, 3K: 595 (M+H)+. A (S)-o( -amino-N-/“(lS ,2RS)-14ciclohexilmetil)-2-hi-droxi-^,^-dimetilpentil ^T-imidazol-^-propionamida utilizada como composto inicial foi preparada do modo seguinte;

Preparou-se uma suspensão de 1,6½ g (0,067 átomo-gra-ma) de aparas de magnésio em éter e tratou-se, gota a gota, com 8,85 ml (70 mmole^) de 1-bromo-2,2-dimetilpropano em 80 ml de éter, de tal modo que a mistura reaccional atingiu uma ebulição suave sob refluxo. Depois de se ter completado a adição, arre-feceu-?ê a.mistura r^cdonaloató à temperatura de -6o°C e tratou--se durante 30 minutos com uma solução de 5>1 g (20 amoles) de 2-t-butoxicarbonilêmlãO-;>-3(S)-ciclohexilpropilaldeído em 60 ml de éter. A seguir, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma noite e depois arrefeceu-se ate à tempje ratura de 5°C em banho de gelo e tratou-se, gota a gota, com 25 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Depois ex traiu-se a mistura reaccional tris vezes com 300 ml de éter e lavou-se os extractos etéreos com uma solução saturada de cloreto de amónio e água. 0 óleo (662 g) remanescente após a?* se-

% ee|êa § a wgoíeçlte, f©i iubiftiâ® § efafflitQgygfi® ssfcçe fOO g de gel de sílica utilizando-se coiro eluente uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo,. primeiro na proporção de' 98:2 e a seguir na proporção de 95*5» tendo-se obtido, deste modo, k9 11 g (63 >) de f (lS,2RS)-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-lf, *+-dimetilpentil .7-carbamato de 1-butilo com o aspecto de um dleo, 3K: 328 (M+H) + .

Durante ½ horas deixou-se em repouso à temperatura ambiente uma solução de 11 g (12,5 mmoles) de £ (lS,2RS)-l-(ci-clohexilmetil)-2-hidroxi-íf ^-dimetilpentil ^7-carbamato de £-br«-tilo numa mistura de ácido clorídrico aquoso l,58h em dioxano. Depois evaporou-se a mistura reaccional stá s. secura sob pressão reduzida tendo-se obtido, deste modo, 1,2½ g (38 /.·) de eloridra-to de ( o( RS, β S)- β -amino- -(2,2-dimetilpropil)-ciclohexil propanol que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional .

Deixou-se em repouso ã temperatura ambiente durante uma noite, uma mistura de 1,2½ g (**,7 mmoles) de cloridrato de (ρΠ?8,^3 £)- β -amino- oi -(2,2-difii3tilpropil)-ciclohexilpropa-nol, 3,2½ g (5,½ mmoles) de (Fmoc^His-OH, 1,78 ml (1^1 mmole) de Wetilmorfolina, 1,68 g (10,8 mmoles) de H03T a 87 $, 1,2½½ g (6^9 mmoles) de 3DC e 50 ml de dimetilformamida. Depois, concentrou-se a mistura reaccional a uma temperatura inferior a hO°C, sob vazio elevado e extraiu-se tris: v^ezes com 500 ml de acetato de etilo, Lavou-se os extractos orgânicos, sucessivamente, com 120 ml de uma solução de hidrogeno carbonato de sddio 2N, 120 ml de uma solução saturada de cloreto de amdnio, 120 ml de uma solução de hidrogeno carbonato de sodio 2N e 120 ml de uma solução saturada de cloreto de sc*di0· Apds secagem e evaporação, dissolveu-se o resíduo remanescente (*+,7 g) em 100 ml de cloreto de metileno e filtrou-se. Tratou-se o filtrado com 2 ml de piridina e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. A seguir, evaporou-se a mistura reaccional e submeteu--se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica tendo-se obtido, deste modo, 750 mg (Mt %) de (S)- (X -amino-N-/-(1S,2RS)--l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-if ,!+-dimetilpentil J^-imidazol-^--propionamida, tendo-se verificado por cromatografia de camada fina tratar-se de um produto uniforme que se utilizou di-rectamente no passo seguinte.

Exemplo 12

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 11, fazendo reagir (S)-c^-amino-N-/'(lS,2RS)-l-(ciclohexilmetil-2--hidroxi-3,3-dimetilbutil ^-imidazol-^f-propionamida com ácido (R)— 0( -(pivaloilmetil)-hidrOEÍnlmico obteve-se N-^CIS^RS)-!--(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutil J- oá -/*(R)- (X --(3 ,3-dimetil-2-oxobutil)-hidro!2Ínamainido -7-imidazol-í+-propio-namida com o aspecto de uma espuma, EM: 581 (M+H)+.

Por um processo análogo, utilizando N-isofoutOxicarbo-nil-L-fenilalanina em vez de ácido (R)-cá -(pivaloilmetil)--hldrocinfeico obteve-se Z*(S)- Oi -/AS)-1-/"Z'(1S,2RS)-1--(ciclohexilffletil)-2-Mdroxi-3,3-dimetilbutil J^-carbamoil _7--P-imidazol-^-iletil ,7-carbamoil ^-fenetil _7-carbamato de iso-butilo com o aspecto de uma espuma, SM: 598 (M+H)+. A (S)- qL -amino-N-Z" (IS,2RS)-l-(ciclohexilmetil)-2--hidroxi-3,3-dimetilbutil J^-imidazol-^-propionamida utilizado como composto inicial foi preparado por analogia com o Exemplo 11 conforme se descreve a seguir:

Fazendo reagir 2-t-butoxicarbonilamino-3(S)-ciclohexil. propilaldeído com t-butil-lítio em hexano em vez de com o correspondente composto de Grignard obteve-se f (lS,2RS)-l-(ci clohexilmetil)-2-hidroxi-3 )3“dimetilbutil J^-carbamato de £.-bu- tilo sob a forma de um oleo, EM: 31*f (M+H) + J que por clivagem do grupo protector Boc com ácido clorídrico aquoso em dioxa. no pode ser convertido em cloridrato de ( o< RS, fi s)- β -amino-- o( -(2,2-dimetiletil)-ciclohexilpropanol, EM: 21\ (M+H)+. A reacção deste composto com (Fmoc^His-OH e a clivagem dos gru pos protectores Fmoc com piperidina deu (S)-o( -amino-N-/* (IS, 2RS) -1- (ciclohexilmetil)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutil ./-imidazol--^-propionamida que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional.

Exemplo 13

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 11, fazendo reagir (S)- β -/"(S)-l-amino-2-cielohexilffietil-7-2-ben-zimidazol-hexanol com l-(t-butoxicarbonil)-N-/*(R)-o(-(3,3-dime til-2-oxobutil)-hidrocinamoil _7-L-histidina e fazendo a clivagem do grupo protector Boc com carbonato de potássio em metanol obteve-se (S)-N-/' (IS,2S)-7“(2-benzimidazolil)-l-(ciclohexil metil)-2-hidroxi-heptil _7- o( ~/”^R)- <?á-(3,3“dimetil-2-oxobutil)--hidroeinsmamido ^-imidazol-^-propionamida como sálido amorfo de cor bege, EM: 711 (h+H)+. 0 (3)-β (S)-l-amino-2-ciclohexiletil ^7-2-benzimida zol-hexanol utilizado como composto inicial foi preparado do modo seguinte:

Durante 75 minutos adicionou-se, gota a gota, uma solução de *+0,7 ml (0,3 mole) de 6-bromo-l-hexeno em 270 ml de éter, sob atmosfera de árgon, a uma suspensão de 7Λ g (0,3 átomo-?grama) de aparas de magnésio em 6o ml de éter, de tal mo do que a mistura reaccional se manteve em ebulição suave. Depois de se ter completado a adição, aqueceu-se a mistura reacci onal sob refluxo durante nais minutos minutos, depois a.rre- feceu-se até à temperatura de -Ó0°C e tratou-se durante 1 ho^a com 23 g (0,080 mole) de 2-t-butoxicarbonilamino-3(S)-ciclohexil propilaldeído em 270 ml de éter a uma temperatura compreendida entre -60 e -70°C. Depois de se ter completado a adição, agitou -se a mistura reaccional durante 18 horas sem arrefecimento e a seguir arrefeceu-se de novo até 5°G e tratou-se’ com *+00 ml de uma solução saturada de cloreto de amonio. Efectuou-se a separação das duas fases e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a croma tografia sobre *+20 g de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno e quantidades crescentes de acetato de eti lo, tendo-se obtido, deste modo,, 19,3 § (71 %) de £ (1S,2S: R^ :1)-( ciclohexilmetil)-2-hidroxi-7-οctenil J^-carbamato de t-butilo sob a forma de um oleo, EM:28½ (M+C^H^),

Dissolveu-se 18,5 g (5^5 mmoles) de £ (lS,2S:R=1f:l)--1-ciclohexilmetil)-2-hidroxi-7-octenil _7-carbamato d.e t-buti lo em 133 ml de 2,2-dimetoxipropano e tratou-se com 2,55 i (13 mmoles) de monohidrato do ácido R-tolueno-sulfdnico, Depois, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante horas e, a seguir, verteu-se nume mistura de gelo/ /agua e de uma solução de hidrogenocarbonato de sédio e" ex- 453 453

, traiu-se com acetato de etilo. Secou-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se tendo-se obtido, deste modo, 20,2 g de um dleo amarelo que se submeteu a croma tografia sobre 200 g de gel de sílica utilizando corno eluente uma mistura de cloreto de metileno e hexano a 9·*!? Obteve-se, deste modo, 19,0 g (92 $) de (*+S, 5S;E=!+:1 ./-*+-( ciclohexilme-' til)-5-hexenil)2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilsto de t-bu-tilo sob a forma de um dleo amarelo, SM: 36*+ (M-CH^).

Durante 5 minutos adicionou-se, gota a gota, 2,5 ml (25 mmoles) de complexo de borano/sulfito de dimetilo a 19>0g (50,1 mmoles) de (*+S,53:Ε=*+,1 ^7-*+-(ciclohexilmetil)-5-(5-hsxe-nil)-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de i-butilo em 100 ml de hexano. Depois agitou-se a mistura reaccionsl s temperatura de 0°C durante 10 minutos e, a seguir, à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Depois srrefeceu-se novamente e adicionou--se-lhe, gota a gota, inicialmente a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C durante 10 minutos, 16,8 ml de etanol e, depois, também durante 10 minutos, adicionou-se-lhe 8,5 ml de uma solução de hidroxido de sddio 2H. Depois, de se ter agita- Λ do a temperatura de 5 C durante 5 minutos, adicionou-se, duran te 20 minutos, a uma temperatura máxima de 8°C, 12,7 ml de uma solução de peroxido de hidrogénio a 30 %, A seguir, aqueceu--se a mistura reaccional sob refluxo durante 2 horas, arrefe-ceu-se, verteu-se em 500 ml de água e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se sobre sulfato de magnésio os extractos de cloreto de metileno, evaporou-se e, depois, submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 2*+0 g de gel de sílica, tendo-se utilizado como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol, primeiro na proporção de 98:2 e depois na propor ção de 95:5. Por este processo obteve-se 12,8 g (6½ f) de (ciclohexilmetil)-5-(6-hidroxihexil)-2,2-dimetil-3“ *>xazolidina-carboxilato de t-butilo como uma mistura de isome-ros. Por cristalização em uma mistura de éter/hexano obteve--se 7,2 g (36 f) de (l+S,50)-1+-(ciclohexilmetil)-5~(6-hidroxi-hexil)-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de t-butilo como composto isomérico puro, com ponto de fusão de 6^C (em éter d ietílico/hexano).

Dissolveu-se ^,0 g (10,1 minoles) de ,53)-½-(ciclohexilmetil )-5-( 6-hidroxihexil) -2 ,2-dimetil-3-oxazolidina-car-boxilato de %-butilo em 60fú. de benzeno e depois tratou-se com 7>95 g (50 mmoles) de permanganato de potássio em po, 3½ ml de água e 1,½ g de cloreto de tricaprilmetilamdnio em 10 ml de ben zeno. Depois, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 5°C e tratou-se com 6,7 ml de ácido acético glacial. Agitou-se a mistura reaccional intensamente a temperatura ambiente durante 3 horas e, depois, verteu-se em ^0 ml de gelo/ /agua, descorou-se por adição de pirossulfito de sódio e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se sobre sulfato de magné sio os extractos de cloreto de metilenó e evaporou-se. Submeteu-se 0 resíduo obtido s cromatografia sobre 60 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol, tendo-se obtido, deste modo, 3)½ o (82 %) de ácido ,5S)-3-(t-butoxi-carbonil)(ciclohexilmetil)-3*2--dimetil-5-oxazolidina-hexanéico sob a forma de um óleo incolor que, depois, cristalizou e se utilizou directamente no passo seguinte.

Dissolveu-se 1,2 g (2,9 mmoles) de ácido (^S,5S)-3-t--butoxicarbonilí-V-íciclohexilmetil)^,2-dimetil-5-oxazolidina-hexanáico em 5 ml de tetrahidrofurano e tratou-se com 0,½½ ml (3,1 mmoles) de trietilamina. Depois arrqfeceu-se a mistura reaccional atá à temperatura de -20°C e durante 5 minutos tratou-se com uma solução de 0,^2 ml (0,31 mmole) de cloroformato de isobutilo em em 1 ml de tetrahiârofurano. Depois de ser agitado à temperatura de -20°C durante 1 hora, adicionou-se, gota a. gota, uma solução de 0,63 g (5,3 mmoles) de 1,2-fenilenodi- -amina em 5 ml de tetrahidrofurano, & temperatura de -20°C, durante 5 minutos, A seguir, agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de -20°C durante 30 minutos e, depois, a temperatura ambiente durante 3,5 horas, Sm seguida, verteu-se a mistura reaccional em gelo/água e extraiu-se com cloreto de metileno, secou-se sobre sulfato de magnésio os extractos de cloreto de metileno e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo obtido a cromato-grafia sobre 20 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e isopropanol, tendo-se obtido, deste modo, 1,½ g ¢96 *) de (^8,53)-5-(5-^ (o-aminofenil)-earbs-moíl w^-psntil I/-i+-(ciclohexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidina-car boxilato de t-butilo sob a forma de um áleo, SK: 501 (K+E)+.

Dissolveu-se l,*+-g (2,79 mmoles) de (*+8,53)-5-(5-.^(ο-3®1-nofenilcarbamoíl J^-fenil J7-lf-(ciclohexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxa-zolidina-carboxilato de t-butilo em 25 ml de metanol, arrefeeeu--se até b temperatura de 0°C e tratou-se com 6,5 ml de uma solução de ácido clorídrico aquoso 3,88M em metanol. A seguir agitou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante 2k horas. Verteu-se sobre gelo/água, alcalinizou-se com uma solu- çio de hidróxido de sódio IN e extraiu-se três vezescom uma mis, tura de cloreto de metileno e isopropanol a *+:l. Secou-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos, evaporou-se e a seguir aqueceu-se o resíduo sob refluxo durante 1 hora numa mistura de 15 ml de metanol e 1,5 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado. Depois, efectuou-se novo processamento da mistu ra reaccional conforme anteriormente descrito e o produto bruto obtido foi aquecido sob refluxo durante 2 horas em 20 ml de áci do clorídrico aquoso 3^· A quantidade de 7^0 mg de produto impuro obtido após um terceiro processamento, conforme descrito anteriormente, foi submetida a cromatografia sobre 8 g de gel de sílica utilizando-se como eluente cloreto de metileno e quan tidades crescentes de isopropanol e amoníaco aquoso concentrado, tendo-se obtido, deste modo, 3*+6 mg (36 %) de (S)- β -f (S)-l--amino-2-ciclohexiletil ./-2-benzimidazol-hexanol sob a forma de um óleo, EM: 3^ (M+H)+. ' Exemplo 1*+

Dissolveu-se 0,35 g (1,33 mmole) de Boe-?he-QH, 0,28 g de EDC e 0,21 g de H0BT em 7,5 ml de cloreto de metileno e tratou-se à temperatura de -10°C com uma solução de 0,50 g (1,33 mmole) de (S)-c^-amino-N-/'(lS,2S,lfR)-l-(ciclohexilme-til)-if-etil-2-hidroxi-5-hexenil J^-imidazol-^-propionamida em 7,5 ml de cloreto de metileno. A seguir, agitou-se a mistura reaccional a temperatura de -10°C durante 2 horas e depois a temperatura ambiente durante 18 horas. Para se efectuar o prg. cessamento verteu-se a mistura reaccional numa solução de hidro geno carbonato de sódio 2N e extraiu-se com cloreto de metile- no. Secou-se sobre carbonato de potássio os extractos de cloreto de metileno, evaporou-se e, depois submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 10 g de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno e quantidades crescentes de isopro pejMfl.-. Por este processo obteve-se 0,73 g (88 %) de / (S)- ò( --//(IS ,2S ,í+R)-l-ciclobexilmetil)-2-hidroxi-1+-etil-5-bexenil J2 -carbamoíl J^-l-imidazol-^-iletilcarbamoíl _7-fenetil J^arbamato de t-butilo sob a forma de um sdlido branco amorfo, EM: 621* (M+H)+.

Por um processo idêntico ao anteriormente descrito, fazendo reagir (S)-Od -amino-H-/(IS,2S,lfS)-l-ciclohexilmetil)--^•-etil-2-hidroxi-5-hexenil ./-imidazol-^-propionamida, obteve--se /(S)- ^-//'(S)-l-//ílS,2S,lhS)-l-(ciclohexilmetil)-2í--hidroxi-ii-etil-5-bexenil J^-carbamoíl J^-imidazol-^-iletil J--carbamoíl -7-2-imidazol-I+-iletil _7-carbamoíl J7-fenetil _7-carba mato de t-butilo no estado sdlido amorfo e de cor branca, EM: 62V (M+H)+.

Os (S)- o( -amino-H-/(IS,2S,^R)-l-( ciclohexilmetil)-^- . -etil-2-hidroxi-5-hexenil j7-imidazol-^—propionaaiida e (S)-c^--amino-K-/*(lS,2S ,í+S)-l-ciclohexilraetil)-2-hidroxi-i+-etil-5-bexe nil «T-imidazol-^-propionamida utilizados como compostos iniciais foram preparados do modo seguinte:

Preparou-se uma solução de M*,9 g (0,276 mmole) de 3” -(bromometil)-l-penteja©, de acordo com o método descrito por C. Jennings-White e R. G,. Almquist em Tetrahedron Letters, (1982), 2533, em 225 ml de eter e adicionou-se, gota a gota, durante 90 minutos, a 6,72 g (0,28 atomo-grama) de aparas de magnésio em 75 ml de éter, sob atmosfera de argon, de tal modo que a mistura reaccional ficou em ebulição suave. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a. mistura reaccional sob refljj xo durante 3 >5 horas e depois arrefeceu-se até a. temperatura de 60°C e tratou-se, gota a gota, durante 50 minutos, com uma solução de 22,6 g (0,075 mmole) de 2-t-butoxicarbonilamino-3-(S)-ciclohexilpropilaldeído em 225 ml de éter, tendo a tempera tura variado entre -6o°C e -70°C. Depois de se ter completado a adição removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mis, tura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. De-pois arrefeceu-se até à temperatura de 5 C e adicionou-se-lhe, sob. agitação, 100 ml de urna solução saturada de cloreto de amd nio, tendo a temperatura subido para 20°C. Separou-se as duas fases, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, con-centrou-se e depois submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 1 kg de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metile no contendo 0 a 20 % de acetato de etilo. Obteve-se, deste modo, 9,8 g (38,5 f) de S, β S)- β -t-butoxicarbonilamino-0i --£ (R)-2-etil-3-butenil J^-ciclohexilpropanò e 2,7 g (11 7) de í o( £ 9 (& t-Lutoxiea rbonilamino- -£ (S)-2-etil-3-but enil -7-ci- clohozilpropanol e também 10,0 g (39 f) de uma mistura dos dois diastereémeros referidos, sob a forma de dleos que se utilizarem no passo seguinte sem purificação· adicional.

Durante 90 minutos agitou-se à temperatura ambiente 3>5g (10,3 mmoles) de ( o( S, |3 S)- [3 -t-butoxicarbonilamino-oC -£ (R)--2-etil-3-butenil _7-ciclohexilpropanol numa iòistura de 25 ml de cloreto de metileno e 15 ml de acido trifluoroacético a 90 %. A seguir, verteu-se em água a mistura reaccional, alcalinizou-se e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se sobre sulfato de

, magnésio os extractos de cloreto de metileno, evaporou-se e de pois submeteu-se o resíduo s cromatografis sobre 20 g de gol" de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de me tileno, isopropanol e amdníaco a 80-.20:1, tendo-se obtido, des, te modo, 2,2 g (89 %) de (2S,3S,5R)-2-a®ino-5-etil-l-ciclohe-xil-6-hepten-3-ol sòb a forma de um oleo incolor, SM: lk2 (κ-ο?η13).

Por um processo análogo, fazendo reagir (aí S, (1 S)-p--t-butoxicarbonilamino-o( -/* (S)-2-etil-3-butenil ./-ciclohexil-propanol com ácido trifluo roa cético obteve-se (2S,3S,5S)-2-ami-no-5-etil-l-ciclohexil-6-hepten-3-ol no estado sdlido e de cor amarelada, SM: 2*+0 (M+H)+. A uma temperatura de -10°C adicionou-se, gota a. gota, 2,2 g (9,19 mmoles) de (2S,3S,5R)-2-amino-5-etil-l-ciclohexil--6-hepten-3**ol em 20 ml de cloreto de metileno a uma solução de 5,7 g (9,5 mmoles) de (Feoc)2Hís-0H, 2,2 g de SDC e 1,75 g de HQBT numa mistura de *+0 ml de dimetilformamida e 80 ml de cloreto de metileno. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura reaccional è temperatura de -10 C durante 2· horas e b temperatura ambiente durante 16 horas e depois verteu-se numa solução de hidrogeno carbonato de sodio 2N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se sobre carbonato de potássio os extractos de cloreto de metileno e evaporou-se. Com 0 resíduo obtido (7,1 g) preparou-se uma suspensão em 100 ml de acetoni-trilo, tratou-se ca&::lí3fôM.de dietilamina e agitou-se à temperatura ambiente durante 17 horas. Depois filtrou-se a mistura reaccional, evaporou-se o filtrado e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 70 g de gel de sílica utilizando como' eluente cloreto de metileno e quantidades crescentes de isopro-psnol e uma solução aquosa saturada de amoníaco tendo-se obtido 1,67 g C^S %) de (S)-oé -amino-N-/'(lg,2S)-1-(ciclohexilme-tiD-b-etil-2-hidroxi-5~hexenil ./-imidazol-^-propionamida sob a forma de um óleo, ΞΚ: 2Ó3 (M-C^H^^O).

Por um processo análogo ao descrito antes, fazendo reagir (2S ,3S ,5S)-2-a.mino-5-etil-l-eiclohexil-6-hepten-3-ol com (Fmoc^His-OH e clivando os grupos protectores Fmoc com dietil amina, obteve-se £S)- d -amino-N-/* (18,2S,^5)-l-ciclohexilmetil)--2-hidroxi-lf-etil-5-hexenil ./-imidazol-^-propionamida no estado sólido e de cor amarelada, EM: 377 (M+H)+,

Exemplo 15

Durante 7>5 horas hidrogenou-se 0,30 g (0,^-8 rnmole) de £ (S)-#f -£ £ (S)-l-/* /'(IS ,2S ,lfR)-l-(ciclohexilmetil)-2-hidro xi-l+-etil-5-hexenil ./-carbamoíl J^-imidazol-b-iletilcarbamoil J--fenetil^7-carbamato de t-butilo em 3 ml de rnetanol, à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, na presença de 60 mg de paládio sobre carvão a 5 %· Depois de ter cessado a absorção de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtra, do, tendo-se obtido, deste modo, 0,20 g (66,5 %) de Z~(S)-<?é--££ (S)-l-^"/'(IS,2S)-l“(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-V-etil-hexil .7-carbamoíl -7-2-imidazol-1+-iletil ./-carbamoíl /-fenetilj2 -carabamato de b-butilo no .estado sólido amorfo e de cor branca, EM: 626 (M+H)+.

Exemplo 16 A temperatura de -1Q°C adicionou-se, gota a gota, 0,55 g (1)05 mmole) de (S)-N-/ (IS,2S,*fR)-l-(ciclohexilmetil)-2--hidroxi-1+-etil-5“hexenil /- ol-(3-fenil-L-glanil)-imidazol-1+--propionamido em 5 ml de cloreto de metileno a uma solução de 0$2-3 £ (1)05 mmole) de Boc-D-Pro-OH, ^22 g de EDC e 0,17 g de HOBT em 5 ml de cloreto de metileno. Depois de se ter com pletado adição, agitou-se a mistura reaccionai à temperatura de -10°G durante 2 horas e A temperatura ambiente durante 18 ho ras e depois verteu-se numa solução de hidrogeno carbonato de sódio 2N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se sobre carbonato de potássio os extractos de cloreto de metileno, evaporou-se e, depois, submeteu-se o resíduo a eromatografia sobre 10 g de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metile no e quantidades crescentes de isopropanol, tendo-se obtido,des te modo, 0,59 g (78 %) de (RÍ-S-^/íS)-^ -//(8)-1-/^(1S,2S, A-R )-1-( ciclohexilmetil) -2-hidroxi-A-etil-5-hexenil /-carbamoíl /--2-imidazol-Í+-iletil /-carbamoíl /-fenetil /-carbamoíl /-1-pirro lidina-carboxilato de t-butilo no estado sólido amorfo, EK: 721 (M+H)+. A (S)-N-/(lS,2S,^R)-l-(ciclo-hexilffletil)-2-hidroxi-A— -etil-5-hexenil /- q( -(3-fenil-L-alanil)-imidazol-A—propionami-dâ utilizada como composto inicial foi preparada do modo seguin te: A temperatura de -10°C adicionou-se, gota a gota, 0,60g (1,59 mmole):; de (S)--amino-R-/(lS,2S^R)-1-(ciclohexilmetil)--l+-etil-2-hidroxi-5-hexenil /-imidazol-A—propionamida em 75 ml de cloreto de metileno e. ma solução de 0,62 g (1,59 mmole) de Fmoc-Phe-OH, 0,33 g de SDC e 0,2*+ g de HOET em 7,5 ml de -cio reto de metileno. Depois de se ter completado a adição, agitou-se, s mistura reaceional à temperatura de *—10°C durante 2 horas e a seguir, à temperatura ambiente durante 17 horas e, depois, verteu-se numa solução de hidrogeno carbonato de sódio 2N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se sobre carbonato de potássio os extractos de cloreto de metileno, evaporou--se e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 15 g de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno e quantidades crescentes de isopropanol. Com o produto cristalino assim obtido (0,90 g) preparou-se uma suspensão em 12,5 ml de ace tonitrilo e depois tratou-se com 12,5 ml de dietilamina. Sm seguida agitou-se a mistura reaceional a temperatura ambiente durante 75 minutos e, depois evaporou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 10 g de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno e quantidades crescentes de isopropanol e uma solução saturada de amoníaco, tendo-se obtido, deste modo, 0,62 g (7^,5 %) de (S)-W-/' (lS,2S,*+R)-l-(ciclohexil]netil) -2-hidroxi-*+-etil-5-hexenil J- -(3-fenil-L-alanil)-imidazol-i+--propionamida no estado sólido amorfo e de cor branca, Sϊ.ι ^2h (v+H;+.

Exemplo 17

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 15, fazendo a hidrogenação catalítica de (Β)-2-τΓ/"(ε)-(Á -£C(S)-1--/'/'US , 2S ,*+R) -1- (ciclohexilmet il) -^.-hidroxi-^-et il-5“hexenil-^ carbamoil _^o.arbampil „7-fenetil Jf— carfca

πιοil ,/-l-pirrolidinacarboxilato de Jí-butilo obteve-se (R)-2--// (S)-0í -/V (8)-1-// (IS, 28 )-1-( ciclohexilraet il)-2~hidrú-xi-^-etil-hsxil _7-carbamoíl j7-2-imiâazol-J+-iletil-/-carbamoíl J--fenetil /-carbamoílfcí-pirrolidina-carboxilato de t-butilo -J· como sólido amorfo e de cor branca, SM: 723 (K+K) .

Exemplo ld

Os compostos indicados a seguir foram preparados por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1*+. - A partir de (Sj-^-amino-M-Z^ClS^S^Hj-l-ciclo-hexilmetil)-lf-etil-2-hidroxi-5“bexenil /-imidazol-^-propionami-mida e de ácido (R)-á^ -(pivaloilmetil)-hidrocinamico obteve-se (S)-N-/ (lS,2S,ifB)-l-(ciclohexilmetil)-lf-etil-2-hiâroxi-5-bexe-nil J- oi-£ (R)-o< -(3,3-dimetil-2-oxobutil)-Mdrocinamámido /--imidazol-V-propionamida com o aspecto de uma espuma branca, 3K: 607 (K+K)+, e - a partir de (S)- 0^-amino-H-/ (lS,2S,1+R)-l-ciclohexil-metil)-1+-etil-2-hidroxi-5»b.exenil /-imidazol-^-propionamida e de ácido U -/ (t-butilsnlfonil)-metil /-hidrocinâmico obteve-se (£)- q( -/(8)- oi -/ (t-butilsnlfonil)-metil /-hidrocinamamido /--N-/* (18,2S,ifR)-l-(ciclohexilmetil)-lf-etil-2-hidroxi-5~bexônil J- *4* -imidazol-5-propionamida no estado sólido, SM; 657 (K+H) .

Sxemplo 19

Ror um processo análogo ao descrito no Sxemplo 15, fazendo a hidrogenação catalítica de (S)~ ol -/ (S)- oi -/ (t-butilsulfo-nil)-metil /-hidrocinamamido /-N-/ (lS,2S,yO-l-ciclohexilmetil)--4-etil-2-hidit>xi-5-hexenil /-imidazol-5-propionamida obteve-se 74. * CS)- o( -/ (s)“ <?< -/(t-bntilsulfonilJ-metilJ^hidTocinsffiamidbJ7--.^-/ (1S,2S,^R)-l-(ciclohexilmetil)-^-etil-2-hid.roxihexil J-imi-dazol-5-propionafflida como sólido amorfo 8 de cor branca, W.t (K+H)+.

Exemplo A histnrou-se a quente nma solução aquosa filtrada e esterilizada de (R)-2-// (S)- {£ -//(S)-l-//(lS,2S,W-l-ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-lf-etil-5-bexen-il /-carbamoíl /-2-imidazol--^--iletil _/-carbamoíl 7-fenetil 7-earbamoíl J-l-pirrolidinacarbo xilato de t—butilo com uma solução de gelatina esterilizada,con tendo fenol como agente conservante, sob condições assépticas, de tal modo qne 1,0 ml de solnção tem a composição seguinte: (R)-2~//(S)- d -//(5)-1-/,/(15,25,^)-1-(01010 hexilmetil)-2-hidroxi-^-etil-5-hexenil /-carbamofl /-2« -imidazol-^-iletil /-carbamoíl /-fenetil /-carbamoíl J- -l-pirrolidina-carboxilato de t-bntilo 3>0 mg gelatina 150,0 mg fenol *+,7 mg ^gna destilada ad 1,0 ml

Com a mistura procedeu-se ao enchimento de frascos de 1?0 ml sob condições assépticas.

Exemplo B

Dissolveu-se 5 mg de (R)-2~//(S)- ol -/./(5)-1-//(18, 25,i+RV-1- (ciclohexilmetil)-1-hidroxi-^·-etil-5-hexenil 7-carba- moíl /-2-imidazol-^-iletil /-carbamoíl /-fenetil /-carbamoíl 7-

. -1-pirrolidina-carboxilato. de. fc-butilo em 1 ml de uma solução aquosa contendo 20 mg de manitol. Filtrou-se e esterilizou-se a solução e procedeu-se ao enchimento, sob condições assépti- \ cas, de ampolas de 2 ml, arrefeceu-se ate uma baixa temperatura e liofilizou-se. Antes da administração, dissolveu-se o lio filizado em 1 ml de agua destilada ou em 1 ml de solução salina fisiológica. Utilizou-se a solução intramuscular ou intravenosamente. Com esta formulação pode também encher-se ampolas para injecção de compartimento duplo.

Exemplo C

Preparou-se uma suspensão de 500 mg de (R)-2-/· /'"(S)-- (X -/* £ (S)-l -f £ (lS,2S,LfR)-l-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-l+--etil-5-hexenil J^-carbamoíl J^^Mdãzol·^ilêtil .7-carbamoíl J--fenetil_j7-carbamoíl_7-l-pirrolidina-earboxilato de t-butilo finamente triturado (5,0 jm) numa mistura de 3>5 ml de Kyglyol 812 e 0,08 g de álcool benzílico. Com esta suspensão encheu-se um recipiente que tinha uma válvula doseadora. Encheu-se o recipiente com Freon 12, através da válvula, sob prés. são. Dissolveu-se o Freon na mistura de Myglyol/álcool benzílico agitando. Este Nebulizador contém cerca 100 doses indivi duais que podem ser aplicadas individualmente.

Exemplo D

Utilizando os procedimentos descritos nos Exemplos A-C pode preparar-se as correspondentes composições.galenicas a par tir dos compostos seguintes preferidos.

(R)-2-/*/' (S)-l-// (3)-1-//·(ΐ3,23)-1-(οίο1ο^χί1-xTietil)-2-hidroxi-^-.etilhexil _7-carbamoíl /-S-imidazol-^-il- , etil _7-carbamo£l _7~fenetil 27-carbamoíl /'-l-pirrolidina-carbo-xilato de t-butilo,

«· X.. J (S)-N-/ (lS,2S,^R)-l-(eielohexilmetil)-k-etil-2-hidτο xi-^-hexenil /= θ(~£ (R)-<X -(3,3-dimetil-2-oxob’atil)-hií3roci namamido ^-imidazol-^-propionaiDida, {S)-o( -f (S)-o( (t-butilsulfonilj-metil /-hidroei namamido 7-M-/ (l£ ,2£ .J+R)-l-(ciclohexilmetil)-^-etil-2-hiclr»oxji -5-bexenil imidazol-5-propionamid a; / (S)-(1S,2R ou 2S)-3-ciclohexil-l--(eielohexilmetil)-2~hidroxipropil /-carbamoíl J7-2-imida?ol-i+- -iletil _7-carbamoíl /-fenetil _7-Csrbameto de t-butilo; (2R ou S,3S)-3-(Eoc-D-Pro-Phe-His-KH)-l,^-diciclo-hexil-2-butanol e (S) -N-/’ (IS ,2S)-1-(eielohexilmetil)-^--etil-A-íluoro-2--hid roxihexil J- θ( -/ (R)- ^ - (3,3-d imetil)-2-oxobutil) -hid ro-cinamamido /-imidazol-dj— propionamida.

Rei-

Claims (21)

1. • - 77

   R Ε I V I ND I CAÇÕE S 1.- Processo para a preparação.de derivados de aminoácidos de fórmula geral

   na qual R, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R£ representa um grupo etilo, propilo, isopropilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol--3-ilo, tiazol-4-ilo, tien-2-ilo, etoxicarbonilo; t-butilcarbonilmetilo, benziloxi-carbonilmetilo ou t-butoxi, R^ representa um grupo isobutilo, ciclo--hexilmetilo ou benzilo, R^ representa um grupo hidroxi ou amino, R^ representa um grupo alquilo, halogsnoalquilo, cicloalquilo, alcenilo, arilo, ou heteroarilo, n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e A representa um grupo de fõrmula geral

   (a) (b) em que a linha ponteada pode significar uma ligação adicional, R6 representa um grupo fenilo, fenilo substituído, benzilo ou naftilo e significa um átomo de hidrogénio ou um grupo, alcoxicarbonil-alquilo, alguilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonil-alquilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, aril-carbonilaíquilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonil-alquilo substituído, aminoalquilcarbonilalquilo, aminoalquilcarbonilalquilo substituído, aminoalquil-sulfonilalquilo, aminoalquilsulfonilalquilo substituído, alcoxicarbonil-hidroxialquilo, alquilcarbonil--hidroxialquilo, cicloalquilcarbonil-hidroxialquilo, heterocicloalquilcarbonil-hidroxialquilo, arilcarbonil--hidroxialquilo, aminocarbonil-hidroxialquilo, amino-carbonil-hidroxialquilo substituído, dialcoxi-fosforoxi -alquilo, difeniloxi-fosforoxi-alquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilamino, arilalcoxicarbonilamino, alquil- tioalquilo, alauilsulfinilalquilo, alquilsulfonil-alquilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, aril sulfonilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilalquil-sulfinilalquilo, ou arilalquilsulfonilalquilo, Y representa o radical bivalente de fenilçlicina opcionalmente N- e/ou G<.-metilada, ciclo-hexil-glicina, fenilalanina, ciclo-hexilalanina, 4-fluoro fenilalanina, 4-clorofenilalanina, tirosina, 0--metiltirosina, ^<1-naftilalanina ou homofenilalanina ligada com Z no átomo de azoto terminal e Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, com a condição de: i) R^ não significar um grupo alquilo, ciclo-alquilo ou arilo quando n representa 2, 3, 4, 5 ou 6, ii) o átomo de carbono do grupo alquilo que está ligado ao grupo ser ramificado quando n re presenta 1 e R^ representa um grupo alquilo, iii) o átomo de carbono de R,. ligado ao átomo de carbono que suporta o substituinte representado pelo símbolo R^ não possuir um grupo metileno na posição quando n significa 0 e R^ representa um grupo alquilo, iv) não representar um grupo alquilo quando R£ representa um grupo imidazol-4-ilo, R^ representa 80

   um grupo hidroxi e Y representa um grupo £enil- . alanina e v) não representar um grupo alcoxicarbonil- amino ou arilalcoxicarbonilamino quando R^ representa um grupo fenilo, benzilo ou ^C-naftilo, sob a forma de diastereoisómeros opticamente puros, misturas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros ou misturas de racematos diastereoisomiricos bem como dos sais utilizáveis em farmácia destes compostos, caracterizado pelo facto: a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo hidroxi e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   nidos antes, com um agente de acilação proporcionando um grupo de fórmula geral

   ou -Y-Z (a) (b) em que Rg, R^, Y, Z e a linha ponteada têm os

   OH significados definidos antes, ou b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo hidroxi e os restantes símbolos tem os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral (III) na qual R^, R^ e n têm os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral ?1 o II ,NL X—OH

   (IV) na qual R^, e A têm os significados definidos antes, ou um seu derivado activado, ou c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo (b), Z representa um radical monovalente de um aminoãcido opcionalmente acilado ou de um dipeptido opcionalmente acilado ligado por meio do grupo carboxilo e representa um gru po hidroxi e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I na qual Z representa um átomo de hidrogénio e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, cora um aminoicido eventualmente acilado ou um dipeptido eventualmente acilado, ou d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A contém um grupo amino livre e/ou R^ representa um grupo amino e/ou R2 representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo ou pirazol-3-ilo, de se eliminarem o(s) grupo(s) N-protectores de um composto de fórmula geral I correspondente na qual A contém um grupo amino N-protegido e/ou a partir de um composto de fór mula geral ?1 O ?3

   (V) na qual representa um grupo hidroxi ou um amino N protegido e R21 representa um grupo etilo, propilo, isopropilo,tiazol-4-ilo, tien-2-ilo, etoxicarbonilo, t-butilcarbonilmetilo, benziloxicarbonilmetilo, t--butoxi ou imidazol-2-ilo eventualmente N protegido, imidazol-4-ilo ou pirazol 3-ilo e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, com a condição de pelo menos um dos símbolos R^ e R^ conter um grupo protector do ãtomo de azoto, e e) eventualmente, de se separar uma mistura de racematos dias-tereoisomêricos nos racematos diastereoisoméricos ou nos dias-

   tereoisômeros opticamente puros, e/ou f) eventualmente, de se separar uma mistura de diastereoisómeros nos diastereoisómeros opticamente puros, e/ou g) eventualmente, de se converter um composto obtido num sal uti lizado em farmácia.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de representar um átomo de hidrogénio.
3. 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de R2 representar um grupo imidazol-2-ilo, imidazol·- 4-ilo ou tiazol-4-ilo, especialmente imidazol-4-ilo.
4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo ciclo -hexilmetilo.
5. 5. - Processo de acordo com uma cualauer das reivindicações * ·* a 1 a 4, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo hi-droxi.
6. 6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo ou alcenilo, especialmente 3-pentilo, fluoroalquilo, ciclo-hexilo ou 3-pentenilo. - 84- %
7. 7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de n representar 0 ou 1, especialmente 1.
8. 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de A representar um grupo (a).
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de Rg representar um grupo fenilo ou fenilo substituído, especialmente fenilo.
10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação S ou 9, caracterizado pelo facto de representar um grupo alquilcarbonil-alquilo, aminoalquilcarbonilalquilo, aminoalquilcarbonilalquilo substituído,-aminoalquilsulfonilalquilo, aminoalquilsulfonil-alquilo substituído ou alquil-sulfonilalquilo, especialmente alquilcarbonilalquilo ou alquilsulfonilalquilo, particularmente alquil (C-j_~C4) -carbonilmetilo ou alquil(C^-C^)-sulfonilmetilo.
11. 11, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de A representar um grupo (b) e Y representar o radical bivalente de fenilalanina ligado com Z no átomo de azoto terminal.
12. 12,- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado /· ~ 85

    pelo facto de Z representar um grupo de fórmula geral R -0-C0- cl ou o resíduo de umt^-aminoãcido, especialmente prolina, que é acilado por este grupo, na qual Ra representa um radical hidro-carbonado alifático saturado, eventualmente substituído com até 10 átomos de carbono, ou um radical hidrocarbonado heteroaromãti-co eventualmente substituído possuindo até 18 átomos de carbono, especialmente um radical hidrocarbonado alifâtico saturado possuindo até 6 átomos de carbono.
13. 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo facto de R^ representar um átomo de hidrogénio, R£ representar um grupo imidazol-4-ilo, R^ representar um grupo ciclo--hexilmetilo, R^ representar um grupo hidroxi, R^ representar um grupo 3-pentilo, fluoroalquilo, ciclo-hexilo ou 3-pentenilo, n representar o número 1, Rg representar um grupo fenilo, R7 representar um grupo alquil (C^-C^)-carbonilmetilo ou alquil-(C1-C4)-sulfonilmetilo, Y representar um radical bivalente da fenilalanina ligado com Z no átomo de azoto terminal e Z representa um grupo de fórmula geral R^-O-CO- ou o resíduo de prolina o qual. é acilado por este grupo, em que R representa um radical hidrocarbonado alifâtico saturado possuindo até 6 átomos de carbono .
14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do por se obter o (R)-2-/-/ (S (S)-1-// (IS ,2S, 4R)-1- 86 * -(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxi-4-etil-5-hexenil_7-carbamoil_7“2--imidazol-4-il-etil 77''carbamoil_7-fenetilJ7_carbamoilj7-l--pirrolidino-carboxilato de t-butilo.
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-. do por se obter o (R) -2-/”£ (S(S)-l-/'^f (1S,2S)-1- - (ciclo-hexilmetil) -2-hidroxi-4-etil-hexil^7-carbamoil._7-2- -imidazol-4-il-etil __7-carbamoil_7*-fenetil_7-carbamoilj7-l“ -pirrolidino-carboxilato de t-butilo.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo facto de se obter a (S)-N-/ (1S,2S,4R)-1-(ciclo-hexilmetil) -4-etil-2-hidroxi-5-hexenil._7-í^-/~ (R) -^C- (3,3-dimetil-2--oxo-butil)-hidrocinamamido_7-imidazol-4-propionamida.
17. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter a (S)-&C-£ (S)(t-butil-sulfonil)--metil_7-hidro-cinamamido_7-N-Z“ (1S,2S,4R)-1-(ciclo-hexilmetil)--4-etil-2-hidroxi-5-hexenil_7-imidazol-5-propionainida.
18. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter o £ (S) £ (S)-l-/~£ (1S,2R ou 2S)- -3-ciclo-hexil-l-(ciclo-hexilmetil)-2-hidroxipropil_7-carbamoil_7--2-imidazol-4-il-etilJ7”carbamoil_7-fenetilJ7_carbamato de t-butilo . 87
19. 19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo facto de se obter o (2R ou S,3S)-3-(Boc-D-Pro Phe-His--NH)-1,4-diciclo-hexil~2-butanol.
20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo facto de se obter a (S)-N-/T (IS,2S)-1-(ciclo-hexilmetil)--4-etil-4-f luoro-2-hidroxi-hexil_7-(\' -£ (R) - (3,3-dimetil-2- -oxobutil) -hidrocinamamido J7“imidazol-4-propionamida.
21. 21. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização particularmente no controlo ou prevenção da pressão sanguínea elevada e de insuficiência cardíaca, caracteri-zaao pelo facto de se transformar um derivado de aminoacido de formula geral I, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, sob a forma de um diastereoisómero opticamente puro, uma mistura de diastereoisómeros, um racemato diastereoisomirico ou uma mistura de racematos diastereoisomericos ou um sal utilizável em farmácia de um tal composto, numa forma de administração galênica, O Agente Oficial da Propriedade Industriai