JPH0656781A - アミノ酸誘導体、その製造方法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉで示される化合物、その製造方法ならび
に当該化合物を含む薬品。 （式中、Ｒ¹はイミダゾリルメチル又はピリジルメチル
を意味し、Ａはカルボキシル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ヒドロキシメチル又はアルキルカルボニルオキシメ
チルを意味する） 【効果】 天然酵素レニンの活性を阻害し、それ故高血
圧及び心不全の制御又は予防における薬学的調製物の形
態で用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアミノ酸誘導体に関す
る。より詳細には、本発明は光学的に純粋なジアステレ
オマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー
的ラセミ体又はジアステレオマー的ラセミ体の混合物の
状態の下記一般式

【０００２】

【化７】

【０００３】式中、Ｒ¹はイミダゾリルメチル又はピリ
ジルメチルを意味し、Ａはカルボキシル、ベンジルオキ
シカルボニル、ヒドロキシメチル又はアルキルカルボニ
ルオキシメチルを意味する、で示されるアミノ酸誘導体
類並びにそれらの化合物の薬学的に使用可能な塩に関す
る。

【０００４】これらの化合物は価値のある薬力学的特性
を有することに特徴があり、病気の制御又は予防のため
に用いることができる。特にそれらはレニン阻害活性を
有し、それ故高血圧及び心不全の処置のために適してい
る。

【０００５】本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれら
の薬学的に使用可能な塩そのもの、及び治療上の活性物
質としての使用するための該化合物、これらの化合物の
製造方法、これらを含有する薬品及びこれらの薬品の製
造方法、並びに病気の制御又は予防における或いは健康
の改善における、特に高血圧及び心不全の制御又は予防
における、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能
な塩の使用である。

【０００６】

【従来の技術】上記式Ｉの化合物は例えばＥＰ−Ａ−
０，３０９，７６６及びＥＰ−Ａ−０，３７７，１３９
から一般的には既知であるが、それらが著るしい経口活
性に特徴を有することが、驚くべきことに見出された。
該２件のヨーロッパ特許公開明細書において特定的に命
名された化合物の中で、たった２つが経口的に活性であ
ると記載されている。即ちＥＰ−Ａ−０，３０９，７６
６の実施例１６の最終生成物及びＥＰ−Ａ−０，３７
７，１３９の実施例１の最終生成物である。本発明の化
合物の経口活性と、より活性のある上記記載の化合物
（ＥＰ−Ａ−０，３７７，１３９の実施例１）との比較
により、以下に述べる図１〜３から容易に結論できる如
く、式Ｉの化合物は相当高い経口活性を示す。

【０００７】

【発明の構成】本明細書において用語“アルキルカルボ
ニルオキシメチル”又は“アルキルカルボニル”にあら
われるアルキル残基は、１〜８個好ましくは１〜４個の
炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖の、飽和炭化水
素残基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。

【０００８】用語“薬学的に使用可能な塩”には、塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻
酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の如き無機又は有機
酸との、或いはＡがカルボキシルを意味する場合、水酸
化ナトリウム又はカリウム、アンモニア、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の如き
無機又は有機の塩基との、塩が包含される。このような
塩は、当該技術水準を考慮し、且つ塩に転換されるべき
化合物の性質を考えて、当業者なら誰でも容易に製造す
ることができる。

【０００９】式Ｉの化合物は少くとも４個の不斉炭素原
子を有し、それ故光学的に純粋なジアステレオマー、ジ
アステレオマー混合物、ジアステレオマー的ラセミ体
（ラセミ化合物）、又はジアステレオマー的ラセミ体の
混合物の状態で存在する。本発明には全てが包含され
る。ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー的ラ
セミ体又はジアステレオマー的ラセミ体の混合物は通常
の方法、例えばカラム・クロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分離することができ
る。

【００１０】Ａがヒドロキシメチル又はアルキルカルボ
ニルオキシメチル、特にアルキルカルボニルオキシメチ
ル、特別にＣ₁〜₄−アルキルカルボニルオキシメチルを
表わすところの式Ｉの化合物が好ましい。Ａが前記の意
味でない場合、Ａがカルボキシルである式Ｉの化合物が
好ましい。

【００１１】前記より、ＡがＣ₁〜₄−アルキルカルボニ
ルオキシメチルを意味する式Ｉの化合物が特に好ましい
ことは明白であろう。

【００１２】特別に好ましい式Ｉの化合物は：２，２−
ジメチルプロピオン酸２−［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）
−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シ
クロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−２−イミダゾー
ル−４−イルエチルカルバモイル］−３−フェニル−プ
ロピルスルホニル］−２−メチルプロピルエステル、
２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｒ）−又は２−
［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル］−２−
ピリジン−３−イルエチルカルバモイル］−３−フェニ
ル−プロピルスルホニル］−２−メチルプロピルエステ
ル、及び２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｓ）−
又は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイ
ル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル］−
３−フェニル−プロピルスルホニル］−２−メチルプロ
ピルエステル、である。

【００１３】光学的に純粋なジアステレオマー、ジアス
テレオマーの混合物、ジアステレオマー的ラセミ体又は
ジアステレオマー的ラセミ体の混合物の状態の式Ｉの化
合物並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、 ａ）下記一般式

【００１４】

【化８】

【００１５】式中、Ｒ¹は前記の意味を有する、で示さ
れる化合物を、下記一般式

【００１６】

【化９】

【００１７】式中、Ａ¹はベンジルオキシカルボニル、
ヒドロキシメチル又はアルキルカルボニルオキシメチル
を意味する、で示される酸又はその活性化誘導体と反応
させ、又は ｂ）下記一般式

【００１８】

【化１０】

【００１９】で示される化合物を、下記一般式

【００２０】

【化１１】

【００２１】式中、Ａ¹及びＲ¹は前記の意味を有する、
で示される酸又はその活性化誘導体と反応させ、又は ｃ）Ａがカルボキシルを意味する式Ｉの化合物の製造の
ために、Ａがベンジルオキシカルボニルを意味する式Ｉ
の化合物におけるベンジル基を切り離し、そして ｄ）もし所望ならば、ジアステレオマー的ラセミ体の混
合物を、ジアステレオマー的ラセミ体又は光学的に純粋
なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｅ）もし所望ならば、ジアステレオマーの混合物を、光
学的に純粋なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｆ）もし所望ならば、得られる化合物を薬学的に使用可
能な塩に転化する、ことにより製造することができる。

【００２２】式ＩＩＩの酸又はその活性化した誘導体を
用いる式ＩＩの化合物のアシル化は、ペプチド化学にお
いてそれ自身公知の方法により達成される。適切なアシ
ル化剤は、エステル類、混合エステル類、酸ハライド
類、酸無水物類又は混合無水物類の如き活性化誘導体で
ある。該反応は約０℃と室温との間の温度で反応条件下
不活性である有機溶媒又は溶媒混合物中で実施する。溶
媒としては、特にベンゼン、トルエン又はキシレンの如
き芳香族炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルムの如
き塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン又はジオキサンの如きエーテル類、及び同様なもの
が考えられる。更に該アシル化は、ＨＢＴＵ［Ｏ−ベン
ゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ−テトラメチルウロ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート］、ＢＯＰ［ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシ−ビス（ジメチルアミ
ノ）ホスフオニウ ムヘキサフルオロホスフェート］、
ＢＯＰＣ［ビス（２−オキソ−２−オキサゾリジニル）
ホスフィンクロライド］、ＨＯＢＴ［Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール］、ＤＣＣ［ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド ハイドロクロライド］、ＥＤＣ［Ｎ−（３−
ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミ
ド ハイドロクロライド］及び同様のものの如き縮合剤
の存在下で実施することができる。該反応は約０℃と５
０℃との間の温度、好ましくは約室温で反応条件下不活
性な有機溶媒又は溶媒混合物中で簡便に実施される。溶
媒としては特にジメチルホルムアミド、塩化メチレン、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び同様のものが
考えられる。

【００２３】式ＩＶの化合物と式Ｖの酸又はその活性化
誘導体との反応も、ペプチド化学においてそれ自身公知
の方法、即ち式ＩＩの化合物のアシル化について上に挙
げたのと同じ条件下で実施される。適切な式Ｖの活性化
化合物の例は、同じく酸ハライド、酸無水物、混合無水
物、エステル、混合エステル、及び同様のものである。

【００２４】方法ｃ）（ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｒｉａｎ
ｔ ｃ））によるベンジル基の切り離しは、それ自身公
知の方法により、簡便には水素化分解的に（ｈｙｄｒｏ
ｇｅｎｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ）に達成される。

【００２５】式ＩＩの出発材料は一部新規であり、一部
公知である。これらの化合物は、式ＩＶの化合物を下記
一般式

【００２６】

【化１２】

【００２７】式中、Ｒ¹は上記の意味である、で示され
る化合物と反応させることにより製造することができ
る。この反応はペプチド化学において公知の方法によ
り、即ち式ＩＩの化合物のアシル化について上記した反
応条件下で達成される。

【００２８】式ＩＶの出発材料、即ち３−アミノ−４−
シクロヘキシル−１−シクロプロピル−１，２−ブタン
ジオールは公知である。

【００２９】式ＶＩの化合物は公知であるか、或いは該
公知化合物の製造方法と同様にして得ることができる。

【００３０】式ＩＩＩの酸及びその活性化誘導体は新規
であり、本発明の対象でもある。式ＩＩＩの酸の製造方
法は下記反応式において式を用いて提示する。該活性化
誘導体は技術水準を考慮し、活性化誘導体の性質を考え
て、当業者なら誰でも容易に製造することができる。

【００３１】式Ｖの酸及びその活性化誘導体も新規であ
り、本発明の対象である。それらは式ＩＩＩの酸を式Ｖ
Ｉの化合物と反応させることにより容易に製造すること
ができる。該反応はペプチド化学において公知の方法に
より、即ち式ＩＩの化合物のアシル化について上記した
反応条件下で達成される。式Ｖの酸の活性誘導体は式Ｉ
ＩＩの酸のそれらと同じ方法で当業者なら誰でも容易に
製造することができる。

【００３２】該反応式において提示される工程（ステッ
プ）は例外なく合成化学において普通の反応であり、全
てそれ自身公知の方法で実施される。該反応式において
提示される工程についての正確な反応条件については、
実験の部を参照されたい。該反応式において、記号Ｒ²
はアラルキル特にベンジル、又はアルキル特にｔ−ブチ
ルを意味し、Ｒ²¹はアルキル特にｔ−ブチルを意味し、
Ｒ³はベンジルを意味し、Ｚはアルキルカルボニルを意
味する。

【００３３】該反応式において用いられる式ＶＩＩ及び
ＶＩＩＩの出発材料は既知である。

【００３４】

【化１３】

【００３５】式Ｉの化合物及びその薬学的に使用可能な
塩は、天然の酵素レニン（ｒｅｎｉｎ）に対する阻害活
性を有している。後者は腎臓を通過して血中に入り、そ
こでアンジオテンシノーゲン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ
ｏｇｅｎ）の開裂をおこしてデカペプチト、アンジオテ
ンシンＩ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｉ）を形成し、そ
してそれは肺、腎及び他の器官で開裂してオクタペプチ
ド、アンジオテンシンＩＩになる。アンジオテンシンＩ
Ｉは、動脈の収縮により直接的にだけでなく、副腎から
のナトリウムイオン保持ホルモン、アルドステロン（ａ
ｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ）の放出、それに伴う細胞外流体
容積の増加により間接的に、血圧を上昇させる。この上
昇はアンジオテンシンＩＩそのものの作用、又は開裂生
成物としてそれから形成されるヘプタペプチド、アンジ
オテンシンＩＩＩのためと考えられる。レニンの酵素活
性の阻害はアンジオテンシンＩの形成の減少をもたら
し、その結果として少量のアンジオテンシンＩＩの形成
をもたらす。この活性なペプチドホルモンの濃度の減少
がレニン阻害剤の血圧降下活性の実際の理由である。レ
ニン阻害剤の活性は以下に述べるｉｎ ｖｉｖｏ試験を
用いて実験的に証明することができる：類人猿（ａｐｅ）モデルにおける血圧降下活性 化合物の血圧降下の効果は正常血圧のリスザル（ｓｑｕ
ｉｒｒｅｌ ｍｏｎｋｅｙ）両性（体重４００〜７００
ｇ）中で測定した。ナトリウム枯渇はそれぞれ５ｍｇ／
ｋｇのフロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）を実験前６
６、４２及び１８時間前に皮下注射して達成した。

【００３６】化合物は３ｍｇ／ｋｇの投薬量で水溶液状
態のメタンスルホン酸塩として経口的に投与した。動脈
血圧はＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９９１；１８：２
２〜３１に公開されている手順に従い測定した。

【００３７】この試験で得られた結果は図１〜３にまと
めて示す。

【００３８】ｎ：試験数 図１において各記号は以下の意味である。

【００３９】Ａ：対照 Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｌ−Ｎ−［（２Ｓ）
−３−［（２Ｓ又はＲ）−２，３−ジアセトキシプロピ
ル］スルホニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ニル］ノルロイシル］アミノ−５−シクロヘキシル−１
−モルホリノ−２，３−ペンタンジオール Ｃ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｌ−Ｎ−［（２Ｓ）
−３−［（２Ｒ又はＳ）−２，３−ジアセトキシプロピ
ル］スルホニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ニル］ノルロイシル］アミノ−５−シクロヘキシル−１
−モルホリノ−２，３−ペンタンジオール Ｄ：（Ｓ又はＲ）−２−ベンジル−Ｎ−［（Ｓ）−１−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルカ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］−
３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルスルホ
ニル）プロピオンアミド Ｅ：酢酸２−［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−
［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘ
キシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピルカルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチルカルバモイル］−３−フェニルプロピルスル
ホニル］−２−メチルプロピルエステル 図２において各記号は以下の意味である。

【００４０】Ａ：対照 Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｌ−Ｎ−［（２Ｓ）
−３−［（２Ｓ又はＲ）−２，３−ジアセトキシプロピ
ル］スルホニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ニル］ノルロイシル］アミノ−５−シクロヘキシル−１
−モルホリノ−２，３−ペンタンジオール Ｃ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｌ−Ｎ−［（２Ｓ）
−３−［（２Ｒ又はＳ）−２，３−ジアセトキシプロピ
ル］スルホニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピオ
ニル］ノルロイシル］アミノ−５−シクロヘキシル−１
−モルホリノ−２，３−ペンタンジオール Ｆ：ベンジル２−［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−
［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘ
キシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピルカルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチルカルバモイル］−３−フェニルプロピルスル
ホニル］−２−メチルプロピオン酸 Ｇ：２−［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−
１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチ
ル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピ
ルカルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル
カルバモイル］−３−フェニルプロピルスルフオニル］
−２−メチルプロピオン酸 Ｈ：２−［（Ｒ）−又は２−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−
１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチ
ル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピ
ルカルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル
カルバモイル］−３−フェニルプロピルスルフオニル］
−２−メチルプロピオン酸 図３において各記号は以下の意味である。

【００４１】Ａ：対照 Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｌ−Ｎ−［（２Ｓ）
−３−［（２Ｓ又はＲ）−２，３−ジアセトキシプロピ
ル］スルフオニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピ
オニル］ノルロイシル］アミノ−５−シクロヘキシル−
１−モルホリノ−２，３−ペンタンジオール Ｃ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｌ−Ｎ−［（２Ｓ）
−３−［（２Ｒ又はＳ）−２，３−ジアセトキシプロピ
ル］スルフオニル−２−（１−ナフチルメチル）プロピ
オニル］ノルロイシル］アミノ−５−シクロヘキシル−
１−モルホリノ−２，３−ペンタンジオール Ｉ：２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｓ）−又は
２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル］−２−
イミダゾール−４−イルエチルカルバモイル］−３−フ
ェニルプロピル−スルフオニル］−２−メチルプロピル
エステル Ｊ：２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｒ）−又は
２−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル］−２−
ピリジン−３−イルエチルカルバモイル］−３−フェニ
ルプロピル−スルフオニル］−２−メチルプロピルエス
テル Ｋ：２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｓ）−又は
２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル］−２−
ピリジン−３−イルエチルカルバモイル］−３−フェニ
ルプロピルスルフオニル］−２−メチルプロピルエステ
ル 式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は薬
品として、例えば薬学的調合物の形態で用いることがで
きる。該薬学的調合物は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣
丸、硬質及び軟質カプセル剤、溶液剤、乳剤又は懸濁剤
の形態で、経口的の如き経腸的に；例えば経鼻スプレー
の形態で経鼻的に；或いは例えば坐剤の形態で経直腸的
に投与することができる。しかし該投与を、例えば注射
溶液の形態で筋肉内又は静脈内の如き非経口的に実施す
ることもできる。

【００４２】式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に使用
可能な塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣丸、及び硬質ゼラチ
ンカプセル剤を製造するために、薬学的に不活性の無機
又は有機賦形剤を用いて加工することができる。乳糖、
トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン
酸又はその塩、等が、錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカ
プセル剤のための賦形剤として用いることができる。

【００４３】軟質ゼラチンカプセル剤のために適切な賦
形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液
体ポリオール等である。

【００４４】溶液剤及びシロップ剤の製造のために適切
な賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転
化糖、グルコース、等である。

【００４５】注射溶液のために適切な賦形剤は、例えば
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、
等である。

【００４６】坐剤のために適した賦形剤は、例えば天然
又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオー
ル、等である。

【００４７】更に該薬学的調合物は、防腐剤、溶解剤、
粘度増加物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着
色剤、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、
被覆剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは
更に他の治療上有益な物質を含有することもできる。

【００４８】本発明により、一般式Ｉの化合物並びにそ
の薬学的に使用可能な塩を高血圧及び心不全の制御又は
予防に用いることができる。投薬量は広い限界内で変化
させることができ、そしてもちろん個々の特定の例にお
ける固有の要請に適合させる。一般的に経口投与の場
合、約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約１
ｇ、例えば略３００ｍｇ／人の１日投量で十分であろう
が、好ましくは例えば同一量であることができる１〜３
の投薬単位に分割でき、また、必要な場合上記手法によ
り上記最大量を超えることもできる。通常、子供は成人
投薬量の半分を与える。

【００４９】以下の実施例は本発明を説明するものであ
り、いかなる意味でも限定する意図はない。温度は全て
摂氏である。以下の略号を用いる：

【００５０】

【実施例】

Ｈｉｓ−ＯＨ＝ Ｌ−ヒスチジン Ｆｍｏｃ ＝ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＤＢＵ ＝ １，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセ−７−エン［１，５−５］実施例１ ５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．３３ｇ（６．
０６ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）−２−ベンジル−３−［２−
（２，２−ジメチルプロピオニロキシ）−１，１−ジメ
チルエチルスルホニル］プロピオン酸、２．０ｇ（５．
４９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロ
プロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−イミ
ダゾール−４−イルプロピオンアミド、０．６１ｇ
（６．０６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．９５ｇ
（６．０６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ及び２．３ｇ（６．０
６ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵの混合物を一晩室温で撹拌し
た。その後反応混合物を高真空下蒸発した。残渣を５０
０ｍｌの酢酸エチル中に採取し、それぞれ２００ｍｌの
飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗滌した。酢酸エチル相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下蒸発した。
２つのエピマー的生成物の分離・精製のために、溶離液
として塩化メチレン、メタノール及びピリジンの９７：
３：０．１混合物を用いて４００ｇのシリカゲルにより
２回クロマトグラフにかけた。より極性の低い２，２−
ジメチルプロピオン酸２−［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）
−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シ
クロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロピルカルバモイル］−２−イミダゾール
−４−イルエチルカルバモイル］−３−フェニルプロピ
ルスルフオニル］−２−メチルプロピルエステルが酢酸
エチル／ヘキサンから沈澱し、１．３ｇの無色固体が得
られた；ＭＳ：７３１（Ｍ＋Ｈ）⁺。より極性の高い
２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｒ）−又は２−
［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル］−２−イ
ミダゾール−４−イルエチルカルバモイル］−３−フェ
ニルプロピルスルフオニル］−２−メチルプロピルエス
テルはジオキサン／水からの凍結乾燥後、１．０８ｇの
無色粉末で得られた；ＭＳ：７３１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【００５１】出発材料として用いられた２−アミノ−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル
−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピ
ル］−３−イミダゾール−４−イルプロピオンアミドは
以下のように製造した： （ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−シクロヘ
キシルメチル−５−［（Ｓ）−シクロプロピルヒドロキ
シメチル］−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカ
ルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−
４−シクロヘキシルメチル−５−［（Ｒ）−シクロプロ
ピルヒドロキシメチル］−２，２−ジメチル−３−オキ
サゾリジンカルボキシレート：２２ｍｌのテトラヒドロ
フラン中で振盪しながら、３．９４ｍｌ（４９ｍｍｏ
ｌ）のブロモシクロプロパンと１．２ｇ（０．０４９グ
ラム原子）のマグネシウムから製造したグリニヤル化合
物に、２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．２１ｇの
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−シクロヘキシル
メチル）−５−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキ
サゾリジンカルボキシレート［ＷＯ８７／０５３０２］
の溶液を滴加し、次いで反応混合物をアルゴン下室温で
１６時間撹拌した。それから該反応混合物を氷冷された
飽和塩化アンモニウム溶液４０ｍｌ中に注ぎ、各々５０
ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。該酢酸エチル抽出液
を４０ｍｌの氷冷飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、
そして合体し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発
した。精製のために、トルエンと１％トリエチルアミン
を用いて製造されたシリカゲル１１０ｇのカラムで、溶
離液としてトルエンと酢酸エチルの９５：５混合物を用
いて、該残渣（４．３３ｇ）をクロマトグラフにかけ
た。１．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−
シクロヘキシルメチル−５−［（Ｒ）−シクロプロピル
ヒドロキシメチル］−２，２−ジメチル−３−オキサゾ
リジンカルボキシレート、ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）⁺、
及び０．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−
シクロヘキシルメチル−５−［（Ｓ）−シクロプロピル
ヒドロキシメチル］−２，２−ジメチル−３−オキサゾ
リジンカルボキシレート、ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）
⁺が、それぞれ無色油状物として得られた。

【００５２】（ｂ）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ
−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−ブタン−
１，２−ジオール：１５ｍｌのメタノールと１０ｍｌの
水とに溶かした１．４２ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）のｔｅ
ｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−シクロヘキシルメチ
ル−５−［（Ｒ）−シクロプロピルヒドロキシメチル］
−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレ
ートを７．５Ｎ塩酸４ｍｌ出処理し、そして５０℃で３
時間撹拌した。該反応溶液を氷浴で３℃に冷却し、７．
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液４ｍｌを滴下処理し、そして
１時間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下蒸発し、水を
１０ｍｌのトルエンで２回共沸除去し、残渣を塩化メチ
レンとメタノールとの９５：５混合物１０ｍｌで３回撹
拌した。不溶の残渣を濾別し、そして濾液を減圧下蒸発
した。得られた粗生成物（１．１４ｇ）を１５ｍｌのエ
ーテル中に懸濁し、吸引濾過した。０．５８ｇの（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
１−シクロプロピルブタン−１，２−ジオールが無色結
晶、ｍ．ｐ．１４１〜１４２°として得られた。

【００５３】（ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−
イミダゾール−４−イルプロピオンアミド：２０ｍｌの
ジメチルホルムアミド中の３４３ｍｇ（１．５１ｍｍｏ
ｌ）の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１，２−ジオー
ル、９９５ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の（Ｆｍｏｃ）₂
Ｈｉｓ−ＯＨ、０．２１ｍｌ（１．６１ｍｍｏｌ）の４
−エチルモルホリン、４４９ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ）
のＨＯＢＴ及び３４７ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のＥＤ
Ｃの混合物を一晩室温で放置した。その後反応混合物を
高真空で蒸発し、残渣を氷と９０ｍｌの重炭酸ナトリウ
ム溶液との混合物に注ぎ、そしてそれぞれ１５０ｍｌの
酢酸エチルで３回抽出した。該３個の酢酸エチル抽出液
を、順次７０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液、７０ｍ
ｌの２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液、及び７０ｍｌの飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、合体し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。得られた粗生成
物を６０ｍｌの塩化メチレンと２ｍｌのピペリジンとの
中で、３時間室温で撹拌した。次いで反応混合物蒸発
し、残渣を５０ｍｌのヘキサンでくだき、濾別した。濾
液は塩化メチレン、メタノール及びアンモニアの６５：
１０：１混合物を溶離液として用いて７０ｇのシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけた。３９０ｍｇの
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３
−ジヒドロキシプロピル］３−イミダゾール−４−イル
プロピオンアミドが無色の泡状物；ＭＳ：３６５（Ｍ＋
Ｈ）⁺として得られた。

【００５４】出発材料として用いられた（ＲＳ）−２−
ベンジル−３−［２−（２，２−ジメチルプロピオニロ
キシ）−１，１−ジメチルエチルスルフオニル］プロピ
オン酸は以下のようにして製造した： （ｄ）（ＲＳ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル
−３−フェニルプロピルスルフオニル）−２−メチルプ
ロピオン酸：８．４ｇ（５５．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ
を、３．３ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の２−メルカプトイ
ソ酪酸［Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６１（８）、１８７
２］及び６．９ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）のベンジル２−
ベンジルアクリレート［ＥＰ−Ａ０，１１７，４２９］
の溶液に、反応混合物の温度を５と１０°の間に保持し
ながら滴加した。添加完了後、該混合物を更に５時間１
０°で撹拌した。次いで、氷で冷却して温度を１０°以
下に保持しながら、該反応混合物を４５０ｍｌの水中に
懸濁した２２．５ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のモノ過硫酸
カリウム三重塩（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｍｏｎｏｐｅｒ
ｓｕｌｐｈａｔｅ ｔｒｉｐｌｅ ｓａｌｔ）で滴下処
理した。その後で、該混合物を同一温度で１時間撹拌
し、そして０°に冷却し、更に２２．５ｇ（３６．６ｍ
ｍｏｌ）のモノ過硫酸カリウム三重塩をスパチュラで添
加した。該混合物が室温迄ゆっくり温まるのにまかせ、
そして更に１５時間撹拌した。後処理のため、該混合物
を２００ｍｌの水で稀釈し、それぞれ６０ｍｌの酢酸エ
チルで４回抽出した。合体した有機抽出液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、生成物が結晶化しはじめる迄減圧下蒸
発した。そして撹拌しながら３０ｍｌのヘキサンと２０
ｍｌのエーテルを添加し、次いで沈澱した生成物を吸引
濾過し、乾燥した。９．７ｇの（ＲＳ）−２−（２−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピルスルフ
オニル）−２−メチルプロピオン酸が無色固体；ＭＳ：
４２２（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺として得られた。

【００５５】（ｅ）（ＲＳ）−２−（２−ベンジルオキ
シカルボニル−３−フェニルプロピルスルフオニル）−
２−メチルプロピオニルクロライド：１８ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中の９．０ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の（Ｒ
Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピルスルフオニル）−２−メチルプロピオン酸
と９．６ｍｌ（１１２．３ｍｍｏｌ）の塩化オキザリル
（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の溶液を１８時間
５０℃に加熱した。その後で該反応溶液を減圧下蒸発し
た。残渣を各々２５０ｍｌのトルエンで２回採取し、減
圧下蒸発した。（ＲＳ）−２−（２−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピルスルフオニル）２−メ
チルプロピオニルクロライドが定量的収率で黄色系油状
物として得られ、そして精製及び特性測定なしで次工程
にて用いられた。

【００５６】（ｆ）ベンジル（ＲＳ）−２−ベンジル−
３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルスルフ
オニル）プロピオネート：４５ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中の９．４ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）−２−
（２−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ルスルフオニル）−２−メチルプロピオニルクロライド
の溶液を、２．３ｍｌ（２３．３ｍｍｏｌ）の１０Ｍ硼
酸ジメチルサルフアイド（ｂｏｒａｎｅ−ｄｉｍｅｔｈ
ｙｌ ｓｕｌｐｈｉｄｅ）錯体を用いて、１５分間かけ
て０℃で滴下処理し、次いで室温で３時間撹拌した。そ
の後、該混合物を０℃に冷却し、約２ｍｌのメタノー
ル、３０ｍｌの水及び３０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液を順次添加した。そして該混合物をそれぞれ３５
ｍｌのエーテルで３回抽出し、次いで合体した有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発した。粗生成物
を５０ｍｌのエーテル中で消化し、そして吸引濾過及び
乾燥して、６．７ｇのベンジル（ＲＳ）−２−ベンジル
−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルスル
フオニル）プロピオネートが無色の固体：ＭＳ：４０８
（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺として得られた。

【００５７】（ｇ）ベンジル（ＲＳ）−２−ベンジル−
３−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−
１，１−ジメチルエチルスルフオニル］プロピオネー
ト：０．７４ｇ（６．１４ｍｍｏｌ、１．２モル当量）
のピバロイル クロライドを、２０ｍｌの乾燥ピリジン
中の２．０ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）のベンジル（ＲＳ）
−２−ベンジル−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメ
チルエチルスルフオニル）プロピオネート及び６０ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジ
ンの溶液に室温で添加した。該反応混合物を４０℃に温
め、この温度で更に６時間撹拌した。後処理のため、冷
却した反応溶液をウオーター・ジェット真空中で蒸発し
た。精製のために、該残渣を溶離液として塩化メチレン
とメタノールとの９９：１混合物を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけた。２．１８ｇ（理論値の９０
％）のベンジル（ＲＳ）−２−ベンジル−３−［２−
（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−１，１−ジ
メチルエチルスルフオニル］プロピオネートが無色結
晶；ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）⁺として得られた。

【００５８】（ｈ）（ＲＳ）−２−ベンジル−３−［２
（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−１，１−ジ
メチルエチルスルフオニル］プロピオン酸：１００ｍｌ
のメタノール中の２．１７ｇ（４．５７ｍｍｏｌ）のベ
ンジル（ＲＳ）−２−ベンジル−３−［２−（２，２−
ジメチルプロピオニルオキシ）−１，１−ジメチルエチ
ルスルフオニル］プロピオネートの溶液を、０．５ｇの
パラジウム／木炭（５％）で処理し、そして常圧下室温
で９０分水素化した。後処理として、触媒を濾別し、そ
れぞれ３０ｍｌのメタノールで３回洗った。ウオーター
・ジェット真空下での蒸発で、１．５５ｇ（理論値の８
８％）の（ＲＳ）−２−ベンジル−３−［２−（２，２
−ジメチルプロピオニルオキシ）−１，１−ジメチルエ
チルスルフオニル］プロピオン酸が無色結晶：ＭＳ：３
８５（Ｍ＋Ｈ）⁺として得られた。

【００５９】実施例２ 実施例１に記載したのと類似の方法で、以下の化合物を
製造した：─ （ＲＳ）−２−ベンジル−３−［２−
（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−１，１−ジ
メチルエチルスルフオニル］プロピオン酸と（Ｓ）−２
−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘ
キシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピル］−３−ピリジン−３−イルプロピオンア
ミドから、それぞれ無色の泡状物として、より低極性の
エピマー ２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｒ）
−又は２−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル］
−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル］−３−
フェニルプロピルスルフオニル］−２−メチルプロピル
エステル、ＭＳ：７４２（Ｍ＋Ｈ）⁺、及びより高極性
のエピマー ２，２−ジメチルプロピオン酸２−
［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルカ
ルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモ
イル］−３−フェニルプロピルスルフオニル］−２−メ
チルプロピルエステル、ＭＳ：７４２（Ｍ＋Ｈ）⁺；
（ＲＳ）−３−（２−アセトキシ−１，１−ジメチルエ
チルスルフオニル）−２−ベンジルプロピオン酸と
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３
−ジヒドロキシプロピル］−３−イミダゾール−４−イ
ルプロピオンアミドから、それぞれ無色非晶質固体の、
より低極性のエピマー酢酸２−［（Ｒ）−又は２−
［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル］−２−イ
ミダゾール−４−イルエチルカルバモイル］−３−フェ
ニルプロピルスルフオニル］−２−メチルプロピルエス
テル、ＭＳ：６８９（Ｍ＋Ｈ）⁺、及びより高極性のエ
ピマー酢酸２−［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−
［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘ
キシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピルカルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチルカルバモイル］−３−フェニルプロピルスル
フオニル］−２−メチルプロピルエステル、ＭＳ：６８
９（Ｍ＋Ｈ）⁺；（ＲＳ）−２−ベンジル−３−（２−
ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルスルフオニル）プ
ロピオン酸と（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−イミダ
ゾール−４−イルプロピオンアミドから、それぞれ非晶
質無色固体の、より低極性のエピマー（Ｒ又はＳ）−２
−ベンジル−Ｎ−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル］−２−
イミダゾール−４−イルエチル］−３−（２−ヒドロキ
シ−１，１−ジメチルエチルスルフオニル）プロピオン
アミド、ＭＳ：６４７（Ｍ＋Ｈ）⁺、及びより高極性の
エピマー（Ｓ又はＲ）−２−ベンジル−Ｎ−［（Ｓ）−
１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチ
ル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピ
ルカルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチ
ル］−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル
スルフオニル）プロピオンアミド、ＭＳ：６４７（Ｍ＋
Ｈ）⁺；出発材料として用いられた（Ｓ）−２−アミノ
−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメ
チル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドは
以下のようにして製造された：１．２７ｇ（３．３ｍｍ
ｏｌ）のＨＢＴＵ及び０．４５ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）
のトリエチルアミンを、３３ｍｌのアセトニトリル中の
８７８ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−３−（ピリジン−３−イル）−Ｌ−
アラニン（ＤＥ３，６４０，５３５）及び７５０ｍｇ
（３．３ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミ
ノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−
１，２−ジオールの溶液に添加し、その混合物を室温で
一晩撹拌した。濾過して得られた無色の結晶を３０ｍｌ
のエタノールに溶かし、それに２３．３ｍｌの１Ｎ塩酸
を加えた。５０℃で２４時間後、該溶液を２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を用いて塩基性とし、減圧下蒸発し、そし
て残渣を水と酢酸エチルとで分配した。水相を酢酸エチ
ルで３回抽出し、合体した有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発した。残渣をクロマトグ
ラフ精製（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／ア
ンモニア１４０：１０：１）により、４３６ｍｇの
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３
−ジヒドロキシプロピル］−３−ピリジン−３−イルプ
ロピオンアミド、ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）⁺が無色泡状
物として得られた。

【００６０】出発材料として用いられたジヒドロ桂皮酸
誘導体は以下のようにして製造された： （ａ）（ＲＳ）−３−（２−アセトキシ−１，１−ジメ
チルエチルスルフオニル）ー２−ベンジルプロピオン
酸：実施例１（ｇ〜ｈ）に記載されたのと類似の方法
で、ピリジン中で塩化アセチルを用いてベンジル（Ｒ
Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチルスルフオニル）プロピオネートをアセチ
ル化することにより、ベンジル（ＲＳ）−３−（２−ア
セトキシ−１，１−ジメチルエチルスルフオニル）−２
−ベンジルプロピオネート、ＭＳ：３４１（Ｍ−ベンジ
ル）⁺が無色油状物として得られた。次いで接触水素化
することにより、（ＲＳ）−３−（２−アセトキシ−
１，１−ジメチルエチルスルフオニル）−２−ベンジル
プロピオン酸、ＭＳ：２９６（Ｍ−ＨＣＯＯＨ）⁺を無
色油状物として生じた。

【００６１】（ｂ）（ＲＳ）−２−ベンジル−３−（２
−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルスルフオニル）
プロピオン酸：実施例１（ｈ）に記載されたのと類似の
方法で、実施例１（ｆ）に記載されたベンジル（ＲＳ）
−２−ベンジル−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメ
チルエチルスルフオニル）プロピオネートをパラジウム
／木炭（５％）上で接触水素化することにより、（Ｒ
Ｓ）−２−ベンジル−３−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチルスルフオニル）プロピオン酸が無色固
体；ＭＳ：３０（Ｍ）⁺として得られた。

【００６２】実施例３ 実施例１に記載されたのと類似の方法で、（ＲＳ）−２
−ベンジル−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−１
−メチルエチルスルフオニル）プロピオン酸を（Ｓ）−
２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロ
ヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−３−イミダゾール−４−イルプロピ
オンアミドと縮合することにより、より低極性のエピマ
ー ベンジル−２−［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−
［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘ
キシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピルカルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチルカルバモイル］−３−フェニルプロピルスル
フオニル］−２−メチルプロピオネート、ＭＳ：７５１
（Ｍ＋Ｈ）⁺と、より高極性のエピマー ベンジル２−
［（Ｒ）−又は２−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルカ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチルカル
バモイル］−３−フェニルプロピルスルフオニル］−２
−メチルプロピオネート、ＭＳ：７５１（Ｍ＋Ｈ）⁺と
が、それぞれ無色泡状物として得られた。

【００６３】出発材料として用いられた（ＲＳ）−２−
ベンジル−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−１−
メチルエチルスルフオニル）プロピオン酸は以下のよう
にして製造された： （ａ）（ＲＳ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−ベンジルエチルスルフオニル）−２−メチル
プロピオン酸：実施例１（ｄ）に記載されたのと類似の
方法で、一般的に公知の手法により２−ベンジルアクリ
ル酸とＮ，Ｎ−ジメチルフオルムアミドｄｉ−ｔｅｒｔ
−ブチルアセタールとから製造されたｔｅｒｔ−ブチル
２−ベンジルアクリレートに２−メルカプトイソ酪酸を
付加することにより［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７
９、３５、１６７５）］、（ＲＳ）−２−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジルエチルスルフオ
ニル）−２−メチルプロピオン酸が黄色油状物；ＭＳ：
２８２（Ｍ−Ｈ₂Ｃ＝Ｃ（ＣＨ₃)₂］⁺として得られた。

【００６４】（ｂ）ベンジル（ＲＳ）−２−（２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジルエチルスルフ
オニル）−２−メチルプロピオネート：５ｍｌのアセト
ニトリル中の５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）
−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベン
ジルエチルスルフオニル）−２−メチルプロピオン酸の
溶液を、１９７ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＤＢＵで処理
し、それに室温で２２２ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の臭化
ベンジルを加えた。黄色い反応溶液を更に３時間撹拌
し、そして１０ｍｌの水で処理し、そしてそれぞれ１０
ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合体した酢酸エチル
相をそれぞれ５ｍｌの水で２回洗浄し、次いで硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下蒸発した。このようにして得
られたベンジルエステルは、更に精製及び特性付けする
ことなく黄色油状物（５８０ｍｇ）の形態で次の酸化工
程で用いた。

【００６５】モノ過硫酸カリウム三重塩（ｐｏｔａｓｓ
ｉｕｍ ｍｏｎｏｐｅｒｓｕｌｐｈａｔｅ ｔｒｉｐｌ
ｅ ｓａｌｔ）を用いた酸化を実施例１（ｄ）と同様に
実施し、ベンジル（ＲＳ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−ベンジルエチルスルフオニル）−
２−メチルプロピオネートを無色油状物）；ＭＳ：４６
１（Ｍ＋Ｈ）⁺として得た。

【００６６】（ｃ）（ＲＳ）−２−ベンジル−３−（１
−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルエチルスルフ
オニル）プロピオン酸：４０１ｍｇ（０．８７ｍｍｏ
ｌ）のベンジル（ＲＳ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ベンジルエチルスルフオニル）−２
−メチルプロピオネートと５ｍｌの無水蟻酸との混合物
を、室温で撹拌した。６時間後、初めの混濁溶液が澄明
になった。この溶液を減圧下４０℃で蒸発し、残渣を１
０ｍｌの酢酸エチルに採取し、そして３ｍｌの水で洗っ
た。硫酸ナトリウム上で乾燥し、ウオーター・ジェット
真空で蒸発して、３４０ｍｇの（ＲＳ）−２−ベンジル
−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルエ
チルスルフオニル）プロピオン酸、ＭＳ：３１３（Ｍ−
ベンジル）⁺が無色油状物として得られ、それを更に精
製することなく次の工程で用いた。

【００６７】実施例４ 下記の化合物を、実施例１（ｈ）に記載されたのと同様
の方法で接触水素化により製造した：─ ベンジル−２
−［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルカ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチルカル
バモイル］−３−フェニルプロピルスルフオニル］−２
−メチルプロピオネートから、無色非晶質固体として２
−［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルカ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチルカル
バモイル］−３−フェニルプロピルスルフオニル］−２
−メチルプロピオン酸；ＭＳ：６６１（Ｍ＋Ｈ）⁺、及
び─ ベンジル２−［（Ｒ）−又は２−［（Ｓ）−２−
［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘ
キシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピルカルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチルカルバモイル］−３−フェニルプロピルスル
フオニル］−２−メチルプロピオネートから、無色非晶
質固体として２−［（Ｒ）−又は２−［（Ｓ）−２−
［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘ
キシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピルカルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチルカルバモイル］−３−フェニルプロピルスル
フオニル］−２−メチルプロピオン酸；ＭＳ：６６１
（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【００６８】実施例Ａ 経口、水性懸濁液 組成 微細化した、２，２−ジメチルプロピオン酸２− ［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１ −［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル メチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ キシプロピルカルバモイル］−２−イミダゾール −４−イルエチルカルバモイル］−３−フェニル プロピルスルフオニル］−２−メチルプロピルエ ステル ５．０ｇ ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０ ０．３ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．０ｇ 香料 十分に(q.s.) メチルパラベン ０．２ｇ プロピルパラベン ０．０４ｇ 水 １００．０ｍｌに実施例Ｂ 経口、水溶液 組成 ２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｓ）−又 は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ， ２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３− シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ チルカルバモイル］−３−フェニルプロピルスル フオニル］−２−メチルプロピルエステル １．０ｇ メチルパラベン ０．２ｇ プロピルパラベン ０．０４ｇ 香料 十分 水 １００．０ｍｌに実施例Ｃ 錠剤 組成 １）２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｓ） −又は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−［ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル メチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒ ドロキシプロピルカルバモイル］−２−イミ ダゾール−４−イルエチルカルバモイル］− ３−フェニルプロピルスルフオニル］−２− メチルプロピルエステル ２００ｍｇ ２）無水乳糖 １６０ｍｇ ３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース １８ｍｇ ４）カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 錠剤重量 ４００ｍｇ製造方法 １）と２）を激しく混合する。その後で該混合物を３）
の水溶液で湿らし、そして混練し、得られた物体を顆粒
化し、乾燥し、篩にかける。該顆粒を４）及び５）と混
合し、適切な大きさの錠剤に加圧成形する。

【００６９】実施例Ｄ カプセル剤 組成 １）２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｓ） −又は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−［ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル メチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒ ドロキシプロピルカルバモイル］−２−イミ ダゾール−４−イルエチルカルバモイル］− ３−フェニルプロピルスルフオニル］−２− メチルプロピルエステル ２００ｍｇ ２）無水乳糖 １６０ｍｇ ３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース １８ｍｇ ４）カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ カプセル充填重量 ４００ｍｇ製造方法 １）と２）を激しく混合する。その後該混合物を３）の
水溶液で湿らし、そして混練し、得られた物体を顆粒化
し、乾燥し、篩にかける。該顆粒を４）及び５）と混合
し、その混合物を適切な大きさのカプセルに充填する。

【００７０】実施例Ｅ 注射溶液 組成 ２，２−ジメチルプロピオン酸２−［（Ｓ）−又 は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ， ２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３− シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ チルカルバモイル］−３−フェニルプロピルスル フオニル］−２−メチルプロピルエステル ２０ｍｇ 発熱物質無しのＤ−マニトール １０ｍｇ 注射用水 １．０ｍｌに製造方法 活性物質とマニトールを窒素ガスパージ水に溶かし、次
いで従来の方法に従い凍結乾燥する。

【００７１】実施例Ｆ 実施例Ａ〜Ｅに記載した手順に従うとき、以下の同様に
好適な化合物及びそれらの薬学的に使用可能な塩から、
対応するガレン製薬（ｇａｌｅｎｉｃａｌ ｐｒｅｐａ
ｒａｔｉｏｎ）を製造することができる：２，２−ジメ
チルプロピオン酸２−［（Ｒ）−又は２−［（Ｓ）−２
−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロ
ヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イ
ルエチルカルバモイル］−３−フェニルプロピルスルフ
オニル］−２−メチルプロピルエステル及び２，２−ジ
メチルプロピオン酸２−［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−
２−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シク
ロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−
イルエチルカルバモイル］−３−フェニルプロピルスル
フオニル］−２−メチルプロピルエステル。

【００７２】かくして本発明の主たる特徴及び態様を要
約すれば次のとおりである。

【００７３】１．光学的に純粋なジアステレオマー、ジ
アステレオマーの混合物、ジアステレオマー的ラセミ体
又はジアステレオマー的ラセミ体の混合物の状態の下記
一般式

【００７４】

【化１４】

【００７５】式中、Ｒ¹はイミダゾリルメチル又はピリ
ジルメチルを意味し、Ａはカルボキシル、ベンジルオキ
シカルボニル、ヒドロキシメチル又はアルキルカルボニ
ルオキシメチルを意味する、で示されるアミノ酸誘導体
類並びにそれらの化合物の薬学的に使用可能な塩。

【００７６】２．Ａがヒドロキシメチル又はアルキルカ
ルボニルオキシメチル、特にアルキルカルボニルオキシ
メチル、殊にＣ₁〜₄アルキルカルボニルオキシメチルを
意味する第１項の化合物。

【００７７】３．Ａがカルボキシルを意味する第１項の
化合物。

【００７８】４．２，２−ジメチルプロピオン酸２−
［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルカ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチルカル
バモイル］−３−フェニル−プロピルスルホニル］−２
−メチルプロピルエステル。

【００７９】５．２，２−ジメチルプロピオン酸２−
［（Ｒ）−又は２−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルカ
ルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモ
イル］−３−フェニル−プロピルスルホニル］−２−メ
チルプロピルエステル。

【００８０】６．２，２−ジメチルプロピオン酸２−
［（Ｓ）−又は２−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−
３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルカ
ルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモ
イル］−３−フェニル−プロピルスルホニル］−２−メ
チルプロピルエステル。

【００８１】７．下記一般式

【００８２】

【化１５】

【００８３】式中、Ｒ¹はイミダゾリルメチル又はピリ
ジルメチルを意味し、Ａ¹はベンジルオキシカルボニ
ル、ヒドロキシメチル又はアルキルカルボニルオキシメ
チルを意味する、で示される化合物。

【００８４】８．治療上の活性物質として使用するため
の第１〜６項のいずれかのアミノ酸誘導体。

【００８５】９．高血圧及び心不全の制御又は予防にお
いて使用するための第１〜６項のいずれかのアミノ酸誘
導体。

【００８６】１０．ａ）下記一般式

【００８７】

【化１６】

【００８８】式中、Ｒ¹は第１項記載の意味を有する、
で示される化合物を、下記一般式

【００８９】

【化１７】

【００９０】式中、Ａ¹はベンジルオキシカルボニル、
ヒドロキシメチル又はアルキルカルボニルオキシメチル
を意味する、で示される酸又はその活性化誘導体と反応
させ、又は ｂ）下記一般式

【００９１】

【化１８】

【００９２】で表わされる化合物を、下記一般式

【００９３】

【化１９】

【００９４】式中、Ａ¹は本項で先に記載した意味を有
し、Ｒ¹は第１項に記載の意味を有する、で示される酸
又はその活性化誘導体と反応させ、又は ｃ）Ａがカルボキシルを意味する式Ｉの化合物の製造の
ために、Ａがベンジルオキシカルボニルを意味する式Ｉ
の化合物におけるベンジル基を切り離し、そして ｄ）もし所望ならば、ジアステレオマー的ラセミ体の混
合物を、ジアステレオマー的ラセミ体又は光学的に純粋
なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｅ）もし所望ならば、ジアステレオマーの混合物を、光
学的に純粋なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｆ）もし所望ならば、得られた化合物を薬学的に使用可
能な塩に転化する、ことを特徴とする第１〜６項のいず
れかの化合物の製造方法。

【００９５】１１．第１〜６項のいずれかのアミノ酸誘
導体及び薬学的に不活性な賦形剤を含有する薬品。

【００９６】１２．第１〜６項のいずれかのアミノ酸誘
導体及び薬学的に不活性な賦形剤を含有する、高血圧及
び心不全を制御又は予防するための薬品。

【００９７】１３．高血圧及び／又は心不全に対する薬
品の製造のための、第１〜６項のいずれかのアミノ酸誘
導体の使用。

【００９８】１４．第１０項に記載された方法又はその
自明な化学的に等価な方法により製造された第１〜６項
のいずれかのアミノ酸誘導体。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は類人猿モデルにおける血圧降下活性を示
すグラフである。

【図２】図２は類人猿モデルにおける血圧降下活性を示
すグラフである。

【図３】図３は類人猿モデルにおける血圧降下活性を示
すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインツ・シユタツトラー スイス・シーエイチ−4310ラインフエルデ ン・バルトホフストラツセ37 (72)発明者 エリク・フイアイラ スイス・シーエイチ−4053バーゼル・フロ ーベンストラツセ57 (72)発明者 ボルフガング・ボストル ドイツ連邦共和国デー−7889グレンツアツ ハ・イムシユトリク２

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 光学的に純粋なジアステレオマー、ジア
   ステレオマーの混合物、ジアステレオマー的ラセミ体又
   はジアステレオマー的ラセミ体の混合物の状態の下記一
   般式 【化１】 式中、Ｒ¹はイミダゾリルメチル又はピリジルメチルを
   意味し、 Ａはカルボキシル、ベンジルオキシカルボニル、ヒドロ
   キシメチル又はアルキルカルボニルオキシメチルを意味
   する、で示されるアミノ酸誘導体類並びにそれらの化合
   物の薬学的に使用可能な塩。
2. 【請求項２】 下記一般式 【化２】 式中、Ｒ¹はイミダゾリルメチル又はピリジルメチルを
   意味し、 Ａ¹はベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシメチル又
   はアルキルカルボニルオキシメチルを意味する、で示さ
   れる化合物。
3. 【請求項３】 ａ）下記一般式 【化３】 式中、Ｒ¹は請求項１記載の意味を有する、で示される
   化合物を、下記一般式 【化４】 式中、Ａ¹はベンジルオキシカルボニル、ヒドロキシメ
   チル又はアルキルカルボニルオキシメチルを意味する、
   で示される酸又はその活性化誘導体と反応させ、又は ｂ）下記一般式 【化５】 で示される化合物を、下記一般式 【化６】 式中、Ａ¹は前記の意味を有し、Ｒ¹は請求項１記載の意
   味を有する、で示される酸又はその活性化誘導体と反応
   させ、又は ｃ）Ａがカルボキシルを意味する式Ｉの化合物の製造の
   ために、Ａがベンジルオキシカルボニルを意味する式Ｉ
   の化合物におけるベンジル基を切り離し、及び ｄ）もし所望ならば、ジアステレオマー的ラセミ体の混
   合物を、ジアステレオマー的ラセミ体又は光学的に純粋
   なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｅ）もし所望ならば、ジアステレオマーの混合物を、光
   学的に純粋なジアステレオマーに分離し、及び／又は ｆ）もし所望ならば、得られる化合物を薬学的に使用可
   能な塩に転化する、ことを特徴とする請求項１記載の化
   合物の製造方法。
4. 【請求項４】 請求項１記載のアミノ酸誘導体及び薬学
   的に不活性な賦形剤を含有する、高血圧及び心不全を制
   御又は予防するための薬品。