PT95192A - Processo para a prepararacao de derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

F. HOFFMAMT-LA ROCHE AG "PROCESSO PARA A PREPARAÇlO DE DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se a derivados de aminoácidos, especialmente, a derivados de aminoácidos de fórmula geral

na qual o radical representa um átomo de hidro gênio ou um grupo metilo, o radical R2 representa um grupo etilo, propilo, isopropilo, tioalquilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 5-iodoimidazol-4--ilo, 5-cianoimidazol-4-ilo, N-metil-imidazol-2--ilo, N-metil-imidazol-4-ilo, imidazol-2-ilo C-metilado, imidazol-4-ilo C-metilado, imidazol--2-ilo N-substituído, imidazol-4-ilo N-substi-tuído, pirazol-3-ilo, tiazol-4-ilo, tieno-2-ilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmeti lo, t-butoxicarbonilmetilo, benziloxicarbonilmeti "1/. lo ou t-butoxi, o radical R^ representa um grupo isobutilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-hexilmetilo substituído, ciclo-hexenilmetilo, ciclo-hexanoil-metilo, biciclo /3.1.Q7hexilmetilo, bicicloA»l«Q7-heptilmetilo, cicloalquil-alquiltiometilo, 1,3-ditiolan-2-ilmetilo, 1,3-ditian-2-ilmetilo, halo-genobenzilo ou benzilo, o radical R^ representa um átomo de hidrogénio e o radical R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e os radicais R^ e representam, cada um, independentemente, grupos hidroxi, alquilcarboniloxi eventualmente mono- ou multi-substituídos por grupos amino, monoalquilamino, dialquilamino, aleanoí-lamino, alcoxicarbonilamino, alquilcarboniloxi, carboxi, alcoxi ou hidroxi, ou grupos arilcarboni-loxi, arilalquilcarboniloxi, cicloalquilcarboni-loxi, heteroalquilcarboniloxi, o grupo -OSO^H ou o grupo de fórmula geral -POÇORjg, na qual o símbolo R representa um grupo alquilo ou um grupo hidroxi que se encontra protegido com um grupo de protecção 0, ou o radical R^ representa grupos amino ou amino substituídos por um grupo de protecção que é facilmente clivável em condições fisiológicas e o radical Rj representa grupos hidroxi, amino, amino substituído por um grupo de protecção que é facilmente clivável em condições fisiológicas ou por um grupo azido ou os radicais Rpj e Rj, em conjunto, representam um grupo hidroxi protegido com um grupo de protecção 0, cíclico, - 3 - ou os radicais R^ e R^, representam, em conjunto, um grupo oxo e o radical Rg representa um átomo de iiidrogênio ou de flúor e o radical Rj representa flúor, ou o radical R^ representa um átomo de hidrogénio, o radical R^ representa um grupo hi-droxi, o radical Rg representa um átomo de hidrogénio e o radical Rj representa um grupo amino, amino substituído por um grupo de proteeção que é facilmente clivável em condições fisiológicas, um grupo azido ou um átomo de flúor, ou os radicais Rg e Ry representam, cada um, um átomo de flúor ou representam, em conjunto, um grupo oximino ou o grupo oxo, o radical RQ representa um grupo hi-droximetilo, alquil-hidroximetilo, cicloalquil--hidroximetilo, cicloalquilaminometilo, ciclo-alquilocarbonilo ou um dos grupos de fórmula geral R9 R10 I I R11 1 l 1 -C = D e -C-R | (a) R13 (b) ou os radicais Ηγ e Rg, em conjunto, representam, um grupo 2-oxo-3-cicloalquil-oxazolidin-5-ilo e o símbolo A representa um grupo de fórmula geral

(d) (e) em que D representa um grupo metino ou um átomo de azoto, o radical R^ representa um grupo alquilo, um grupo arilo, ou um grupo arilalquilo e o radical representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou arilalquilo ou os radicais R^ e R10 em conjunto com os dois átomos aos quais se encontram ligados representam um grupo arilo, he-teroarilo, cicloalcenilo ou heterocicloalcenilo, o radical R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e os símbolos R^g e representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo ou um grupo de fórmula geral (f) -CHg-X-R^g ou conjuntamente com 0 átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um grupo cicloalquilo ou heterocieloalquilo desde que, quando R-^ representa um grupo alquilo, os símbolos R-^g e R-^ também representem um grupo alquilo, podendo a linha a tracejado representar uma ligação adicional, os símbolos R^ e R-^g representam, cada um, indepen-dentemente, um grupo fenilo, fenilo substituído, benzilo, naftilo, ciclo-hexilo, tienilo ou furilo e os símbolos R^ e R-^g representem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonilal-quilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbo-nilalquilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, - 5 - - 5 -

arilcarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, amino carbonilalquilo substituído, alcoxicarbonil-hidro xialquilo, alquilcarbonil-hidroxialquilo, ciclo-alquilcarbonil-hldroxialquilo, heterocicloalquil-carbonil-hidroxialquilo, arilcarbonil-hidroxial-quilo, aminocarbonil-hldroxialquilo, aminocarbo-nil-bidroxialquilo substituído, dialcoxi-fosforo-xialquilo, difeniloxi-fosforoxialquilo, arilal-quilo, alcoxicarbonilamino, arilalcoxicarbonil-amino, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, cieloalquilsulf onilalquilo, cicloalquilalquilsulfonilalquilo, fenilsulfonil-alquilo substituído, aminocarboniloxi substituído, aminoalquilearbonilalquilo, aminoalquilearbonil-alquilo substituído, heterocicloalquilcarboniloxi, metilsulfonato de guanidínio, aminoalquilsulfo-nilalquilo substituído ou aminosulfonilalquilo substituído, desde que, o símbolo R-j^ não represente um grupo alcoxicarbonilamino ou arilalcoxicar-bonilamino quando o símbolo R·^ representa um grupo fenilo, halogenofenilo, hidroxifenilo, metoxi-fenilo, benzilo, o<-naftilo, ciclo-hexilo, tieni-lo ou furilo, o símbolo Y representa um resto biva-lente de fenilalanina, opcionalmente 1- e/ou -metilada - hal©fenilalanina, ciclo-iiexila- lanina, tienilalanina, furilalanina, piridilala-nina, tirosina, O-metiltirosina, o(-naftilalani-na, homofenilalanina ou ácido 2-hidroxi-3-amino--4-fenilbutírico ligado ao símbolo Z na extremidade H, representando ο símbolo Ζ um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo ou l-azabicielo/~2,2.27~ -octan-3-ilo, representando η o número 0 ou 1, representando o símbolo X um átomo de oxigénio ou de enxofre ou o grupo -RH- e representando o símbolo R18 um átomo de hidrogénio, ou um grupo al quilo, cicloalquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ou aril alquilcarbonilo, com as condições de: (i) nos casos dos símbolos e Rg representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e os sim bolos R^ e Rj representarem, cada um, indepen dentemente um grupo hidroxi, alquilcarboni-loxi eventualmente mono ou multi-substituído por grupos amino, monoalquilamino, dialquil-amino, alcanoílamino, alcoxicarbonilamino, carboxi, alcoxi ou hidroxi, ou um grupo o--protector cíclico, então o símbolo A representará um grupo de fõrmula geral (c) no qual o símbolo representa um grupo ciclo- -hexilo, tienilo ou furilo e/ou o símbolo R^ representa um grupo cicloalquilsulfonilalquilo, cicloalquilalquil-sulfonilalquilo, fenilsulfo-nilalquilo substituído, aminocarboniloxi substituído, aminoalquiloarbonilalquilo, aminocar bonilalquilo substituído, aminoalquil-sulfonil alquilo substituído ou amino-sulfonilalquilo substituído, um grupo de fórmula geral (d) ou (e) em que n representa o número 0 ou o sim - ?-L/, bolo Υ representa um grupo tienilalanina fu-rilalsftina ou piridi3sflaflina e/ou o símbolo Z representa um grupo 1-azabiciclo /5.2.27octan--3-ilo e/ou o símbolo R^ representa um grupo tioalquilo, imidazol-2-ilo N-substituído ou imidazol-4-ilo I-substituído e/ou o radical R^ representa um grupo ciclohexilmetilo, ci-clo-hexenilmetilo, ciclo-hexanoilmetilo, bici-clo /”3.1.07‘-b.exilmetilo, biciclo/^4.1.07liep-tilmetilo, cicloalquilalquiltiometilo, 1,3--ditiolan-2-il-metil ou l,3-ditian-2-il-metilo e/ou o símbolo Rg representa um grupo hidroxi-metil, cicloalquil-hidroximetilo, cicloalquil-aminometilo ou cicloalquilcarbonilo, (ii) no caso dos símbolos R^ e Rg representarem, cada um, um atomo de hidrogénio, o símbolo R^ representa um grupo amino e o símbolo Rj representa um grupo hidroxi, amino ou azido ou o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R^ representa um grupo hidroxi, o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representa um grupo amino, azido ou um átomo de flúor ou os símbolos Rg e R^ representam, cada um, um átomo de fluor ou representam, eonjuntamente, um grupo oxo ou os símbolos R^ e R^ representam, em conjunto, um grupo oxo e o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou de fluor e o símbolo R^ repre - 8 - - 8 -

senta um átomo de flúor, então o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral (a) ou (b), (iii) no caso do símbolo Rg representar um grupo hi-droximetilo, alquil-hidroximetilo, cicloalquil -hidroximetilo, cicloalquilaminometilo ou cicloalquilcarbonilo, então os símbolos R^ e Rg representarão, cada um, um átomo de hidrogénio e os símbolos R^ e Rj representarão, cada um, um grupo hidroxi ou, no caso dos símbolos R^ e Rg representarem um grupo 2-oxo-3~ciclo-alquil-oxazolidin-5-ilo, então os símbolos R^ e Rg representarão, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representará um grupo hidroxi e (iv) no caso do símbolo Rg representar um grupo ci-cloalquilaminometila então o símbolo R·^ não representa um grupo alquiltioalquilo, alquil--sulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ami-noalquilsulfonilalquilo substituído ou amino-sulfonilalquilo substituído, sob a forma de diaesteroisómeros ôpticamente puros, misturas de diasteroisómeros, racematos diasterioisomé-ricos ou misturas de racematos de diasterioisô-meros bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Estes compostos são novos e distinguem-se pelas suas valiosas propriedades farmacodinâmicas. Á presente invenção tem como ob^ectivos os compostos da fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por si próprios, e para serem utilizados como ingredientes terapêuticamente activos, a preparação desses compostos, de medicamentos que os contenham e a preparação de tais medicamentos, bem como a utilização de compostos de fórmula geral I e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, no controlo ou prevenção de doenças ou no melhoramento do estado de saúde, especialmente no controlo ou prevenção de pressão sanguí nea elevada e insuficiência cardíaca.

As definições seguintes, dos termos gerais utilizados na presente memória descritiva, aplicam-se de modo independente uma vez que os termos em questão podem aparecer sózinhos ou em combinação. 0 termo "alquilo" utilizado na presente memória descritiva designa resíduos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 8, de preferência de 1 a 4· átomos de carbono tal como os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo e similares. 0 termo "alcoxi" significa grupos de éteres alquílicos nos quais o termo alquilo tem o significado definido antes, tal como os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobuto-xi, sec.-butoxi, t-butoxi e similares. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a resíduos de hidrocarbonetos cíclicos saturados que possuem de 3 a 8, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono tais como os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo- - 10 - Lf. pentilo, ciclo-hexilo e similares. 0 termo "alcanoílo" significa o resíduo ácido de um ácido alcanéico de cadeia linear ou ramificada que possui 1 a 8, de preferência de 1 a 4 átomos de carbono tal como os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, isovalerilo e similares. 0 termo "heterocicloalquilo" refere-se, de um modo idêntico, a resíduos de hidrocarbonetos cíclicos, saturados, que possuem de 3 a 8 ramificações, de preferência 5 ou 6 ramificações nos quais um ou dois grupos metileno se encontram substituídos por um ou dois átomos de oxigénio, de enxofre ou, eventualmente, grupos alquilo substituídos, fenilo subs tituído^ alquilo substituídos, alquilcarbonilo substituídos ou alquilcarboniloxi substituídos, tal como os grupos pipe-ridinilo, pirazinilo, n-benzilpirazinilo, morfolinilo, N-metilpiperidinilo, H-benziImorfolinilo e similares. 0 termo "cicloalcenilo" refere-se a resíduos de hidrocarbone-tos cíclicos insaturados que possuem de 3 a 8, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono tais como os grupos 1-ciclo--hexenilo, 1,4-ciclo-hexadienilo e similares. 0 termo "hete rocicloalcenilo" refere-se, de modo idêntico, a resíduos de hidrocarbonetos cíclicos não saturados, com 3 a 8 ramificações, de preferência com 5 ou 6 ramificações, nos quais um ou dois grupos metileno se encontram substituídos por um ou dois átomos de oxigénio, enxofre ou azoto ou, eventualmente, alquilo substituídos, fenilo substituídos, alquilo substituídos, alquilcarbonilo substituídos ou alquilcarboniloxi substituídos tais como os grupos di-hidropiranilo, di-Mdro piridilo, di-hidrotienilo e similares. 0 termo "arilo" refe - 11 re-se a um resíduo de hidroearboneto aromático mono- ou bi-ciclico com 6 a 14 átomos de carbono que é eventualmente mono- ou multi substituído por grupos alquilo, alcoxi, alquile arboniloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquil carbonilamino, hidroxi, um átomo de halogêneo, trifluorome-tilo ou nitro, tal como o grupo fenilo, o(- ou jVnaftilo, incbnilo, antrilo ou fenantrilo e similares. 0 termo "heteroarilo" refere-se a resíduos de hidrocarbonetos aromáticos ou bicíclicos em que um ou mais átomos de carbono se encontram substituídos por um ou dois átomos de azoto e/ou um átomo de oxigénio, ou enxofre e que é eventualmente substituído no átomo de azoto por um grupo alquilo, fenilo ou fenilalquilo e/ou um ou mais átomos de carbono por um grupo alquilo, fenilo, fenilalquilo, um átomo de halogêneo, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi, um grupo fenilalcoxi ou um grupo oxo e que se pode encontrar parcialmente saturado, tal como o grupo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pi-rimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalini-lo, j2> -carbolinilo ou por um seu derivado ciclopenta benzo -fundido, ciclo-hexa benzo-fundido ou ciclo-hepta benzo-fun dido, como por exemplo 2- ou 3-pirrolilo, fenilpirrolilo, por exemplo 4- ou 5-fenil-2-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-imidazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3- ou 5-indolilo, 2-indolilo substituído, por exemplo 1-metilo-, 5-metilo-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5-cloro ou 4,5-dimetilo-2-indolilo 1-benzil-2-indolilo, l-benzil-3-indolilo, 4,5,6,7-tetra-hi-dro-2-indolilo, ciclo-hepta-/b7-5-pirrolilo, 2-, 3- ou 4- - 12 -quinolilo, 4-hidroxi-2-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo, l-oxo-l,2-di-hidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzo-furanilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, benz/q7indol--2-ilo, j^-carbolin-3-ilo e similares. 0 termo "arilalqui-lo" refere-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada nos quais um ou mais átomos de hidrogénio se encontram substituídos por grupos arilo tais como os grupos benzilo, difenilmetilo, tritilo, ou jà-naftilmetilo, 2-fenil- etilo, 3-feu.il-2-propilo, 4-fenil-3-butilo, 2-(^(- ou j£-naf-til)-etilo, 3- c<-naftil-2-propilo, 4-°^-naftil-3-butilo e similares, embora o resíduo aromático possa em cada um dos casos ser mono- ou multisubstituído tal como anteriormente indicado. Os termos ”imidazol-2-ilo-Ií-substituído" ou "imi-dazol-4-ilo-U-substituído” referem-se aos resíduos de imida-zolilo correspondentes, que são substituídos num dos átomos de azoto por grupos alcoxicarbonilo, alceniloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilsulfonilo, alquilcarboniloxialco-xicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxiearbonilal-quilidenoalquilo, arilalquilo ou 2,4-dinitrofenilo e similares, tais como etoxicarbonil-, t-butoxicarbonil-, alilo-xicarbonil-, benziloxicarbonil-, 9-fluorenil-, metoxicar-bonil-, p-toluenossulfonilo, 1-metilcarboniloxietoxicarbo-nil-, t-butilcarboniloximetilo, metoxicarbonilmetilideno-etil-, trifenilmetilo ou imidazol-2-ilo-2,4-dinitrofenil--substituído. 0 termo "ciclo-hexilmetilo substituído” refe-re-se a um grupo ciclo-hexilmetil que se encontra substituído por um átomo de halogêneo ou um grupo hidroxi, especialmente flúor e similares, tal como 4-hidroxiciclo-hexilmeti- lo, 4-fluorociclo-hexilmetilo, 4,4-difluorociclo-hexilme-tilo e similares. 0 termo "fenilo substituído” refere-se a um átomo de halogêneo ou um grupo fenilo que é mono- ou multi-substituído por grupos alquilo, alcoxi, alcoxicarboni-lo, alquilcarboniloxi, hidroxi, ou trifluorometilo, tais como os grupos 4-bidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metil-fenilo, 4-olorofenilo e similares. 0 termo "amino substituído” refere-se a um grupo amino mono ou bisubstituído por um grupo alquilo, um grupo arilalquilo, um grupo alquilcar-bonilo, um grupo alcoxicarbonilo ou um grupo arilalcoxicar-bonilo ou di-substituído por um grupo alquileno C^-C^ que ê eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto alquilo-substituído, fenilalquilo-substituído, alquilcarboniie-substituído ou alquilcarboniloxi substituído. 0 termo "alquileno C^-Cg" refere-se a resíduos de cadeia linear ou ramificada com 3 a 6 átomos de carbono tais como os grupos trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametile-no, Jaexametileno e similares. 0 termo "acilo" refere-se ao grupo acilo de um ácido carboxílico, de um ácido carbâmico eventualmente I-substituído, de um ácido sulfônico ou de um ácido amido-sulfônico eventualmente JST-substituído, especial-.mente as fórmulas parciais RarC0-, (&a) (Ra)R-GO-,

R -S0o-, ou (R0) (R_)nr-S0o- nos quais o símbolo RD a c * a a c a representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo de hidroear-boneto não substituído ou substituído, alifático saturado, cicloalifático, cicloalifático-alifático possuindo até 10, de preferência 6 átomos de carbono que se torna eventualmente funcional com grupos hidroxi e/ou amino, monoalquil- - Η - amino, dialquilamino, alcanoílamino, alcoxicarbonilamino, arilalcoxicarbonilamino ou aminocarbonilo substituído, um resíduo de hidrocarboneto aromático não substituído ou subis tituído, heteroaromático, aromático-alifático ou heteroaro-mático-alifático possuindo até 18, de preferência 10 átomos de carbono que se torna eventualmente funcional com grupos hidroxi e/ou amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcanoí lamino, alcoxicarbonilamino, arilalcoxicarbonilamino ou aminocarbonilo substituído ou um heterociclico não substituído ou substituído, saturado, pentagonal ou bexagonal. 0 termo "acilo" também se refere ao resíduo monovalente de um aminoácido ligado através da posição 0^- ou, quando presente, ao grupo u)-carboxilo. 0 termo "grupo 0-protector" refere-se a um grupo de protecção que é clivável com uma base ou de preferência com um ácido, tal como o resíduo de tetra-hidropiranilo ou metoximetilo, um resíduo de alquil-carboniloximetilo ou um resíduo de alcoxicarboniloximetilo e similares. São exemplos de "grupos O-proteetores cíclicos" os acetais, os cetais e os ésteres eíclicos tais como o ce-tal de acetona, o acetal de aldeído piválico ou de benzal-deído ou o carbonato cíclico. 0 termo "amino substituído, por um grupo de protecção que é facilmente clivável em condições fisiológicas" refere-se aos grupos formilamino, al-quilcarbonilamino tal como acetilamino ou pivaloílamino, hidroxialquilcarbonilamino tal como hidroxiacetamino, ami-noalquilcarbonilamino tal como aminoacetilamino, arilcarbo-nilamino, tal como benzoilamino alcoxicarbonilamino tal como metoxi ou terc.-butoxicarbonilamino, arilalcoxicarboni- - 15 - amino tal como benziloxicarbonilamino, arilmetilamino tal como difenilmetilamino ou tritilamino e similares.

Um resíduo R, de Mdrocarboneto não subs-tituído ou substituído, saturado, alifático, cioloalifático ou cicloalifático-alifático por exemplo, um grupo alquilo, mono- bi- ou tricicloalquilo ou cicloalquilalquilo, não substituído ou substituído. "Alquilo substituído" refere-se a um resíduo alquílico no qual um ou mais átomos de hidrogénio podem ser substituídos por átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi, alquilcarboniloxi, o amino ou oxo, embora os substituintes se encontrem presentes na posição 1 do resíduo alquílico apenas quando este se encontra presente na fórmula parcial Re-CO-.

Constituem exemplos de grupos alquilo substituídos os grupos 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2--metoxietilo, acetoximetilo, 2-acetoxietilo, clorometi-lo, bromometilo, 2-cloro- ou 2-bromoetilo, 2-oxopropilo, 2-oxobutilo. 0 termo "bicicloalquilo" designã resíduos hidrocarbonetos saturados bicíclicos que possuem de 5 a 10, de preferência de 6 a 9 átomos de carbono tal como os grupos biciclo-/3.1.Q7 hex-l-ilo, biciclo /3.1.07 hex-2-ilo, biciclo /3.1.07 hex-3-ilo, biciclo /4.1*07 hept-l-ilo, biciclo Z4.1.Q7 hept-4-ilo, biciclo /2.2.17 hept-2-ilo, biciclo-Z3.2.l7 oct-2-ilo, biciclo /3.3.07 oct-3-ilo, biciclo /3.3.l7-non-9~ilo, o(- ou J^-deca-hidro-naftilo e similares. 0 termo "tricicloalquilo" designa um re-

slduo de hidroearboneto triciclico saturado que possui de 8 a 10 átomos de carbono tal como 1-adamantilo.

Os grupos eiclopropilmetilo, ciclobutil-metilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e similares são exemplos de grupos cicloalquilalquilo#

Podem substituir-se os resíduos cicloali-fáticos e cicloalifáticoalifáticos anteriormente referidos pelos mesmos substituintes do grupo alquilo.

Um resíduo de hldroearboneto aromático ou aromático-alifático eventualmente substituído é, por exemplo, um grupo arilo ou iam grupo arilalquilo não substituído ou substituído.

Hum resíduo de hidrocarboneto heteroaro-mático ou heteroaromáticoalifático o heterociclo é mono-, bi- ou triciclico e contém um ou dois átomos de azoto e/ou um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e encontra-se ligado aos grupos -C0-, ^ N-CO, -S02 ou ^ U-S02- através dos seus átomos de carbono do núcleo. Constituem exemplos de tais resíduos de hidrocarbonetos heteroaromáticos os grupos pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazo-lilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidi-nilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, -carbolinilo ou um derivado benzo-fundido, ciclopenta-, ciclo-hexa- ou ciclohepta- fundido desses resíduos. Pode substituir-se o resíduo heteroaromático num átomo de azoto por um grupo alquilo, um grupo fenilo ou por um grupo fe-nilalquilo, por exemplo benzilo e/ou um ou mais átomos de carbono por um grupo alquilo, um grupo fenilo, um átomo de - 17 halogêneo, um grupo hidroxi, um grupo aleoxi, um grupo fe-nilalcoxi ou um grupo oxo e pode encontrar-se pareialmente saturado. Constituem exemplos de tais resíduos heteroaromá-ticos os grupos 2- ou 3-pirrolilo, fenilpirrolilo, por exemplo 4- ou 5-fenil-2-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-imida zolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3- ou 5-indolilo, 2-indo-lilo substituído, como por exemplo os grupos 1-metilo-, 5-metilo-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5-cloro- ou 4,5-dime-til-2-indolilo, l-benzil-2-indolilo, l-benzil-3-indolilo, 4,5,6,7-tetra-hidro-2-indolilo, ciclo-hepta/V-5-pirrolilo, 2- , 3- ou 4-quinolilo, 4-hidroxi-2-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo, l-oxo-l,2-di-hidrQ-3~isoquinolilo, 2-quino-xalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazoli-lo, benz/e7indol-2-ilo, P-carbolin-3-ilo e similares.

Constituem exemplos de resíduos de hidro-carbonetos heteroaromátieos-alifáticos os grupos 2- ou 3- pirrolilmetilo, 2-j3- ou 4-piridilmetilo, 2-(2-, 3- ou 4- piridil)-etilo, 4-imidazolilmetilo, 2-(4-imidazolil)--etilo, 2-indolilmetilo, 3-indolilmetilo, 2-(3-indolil)--etilo, 2-quinolilmetilo e similares.

Um resíduo heterocíclico saturado pentagonal ou hexagonal possui pelo menos um átomo de carbono, de 1 a 3 átomos de azoto e/ou de 1 a 2 átomos de oxigénio e/ou átomos de enxofre no núcleo e encontra-se ligado aos grupos -C0-, y N-CO-, -SOg- ou ao grupo y U-SOg- através dos seus átomos de carbono do núcleo. 0 heterocíclico pode ser substituído num dos seus átomos de carbono ou num átomo de azoto do núcleo por um grupo alquilo, como por exemplo meti - 18 lo ou etilo, fenilo ou fenilalquilo, por exemplo benzilo ou num dos seus átomos de carbono por um grupo hidroxi ou por um grupo oxo e/ou pode encontrar-se fundido em benzo nos dois átomos de carbono adjacentes. Constituem exemplos de tais resíduos heterociclicos, os grupos pirrolidin-3-ilo, 4-hidroxipirrolidin-2-ilo, 5-oxopirrolidin-2-ilo, piperi-din-2-ilo, piperidin-3-ilo, l-metilpiperidin-2-ilo, 1--metilpiperidin-3-ilo, l-metilpiperidin-4-ilo, morfolin--2-ilo, moríolin-3-ilo, trimorfolin-2-ilo, trimorfolin--3-ilo, l,4-dimetilpiperazin-2-ilo, 2-indolinilo, 3-in-dolinilo, l,2,3,4-tetra-hidroquinol-2-, -3 ou -4-ilo, l,2,3»4-tetra-hidroisoquinol-l-, -3- ou -4-ilo, 1-oxo--1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-3-ilo e similares.

Como resíduos de aminoácidos ligados atra vês do grupo - ou, quando presente, do grupo ct> -carboxi lo, deve ter-se em consideração os aminoácidos e jb -mono e dibásicos, que possuem a configuração L- ou D-, que se encontram eventualmente alquilados na posição e/ou amino-alquilados no átomo de azoto e cujos (grupo(s) amino e/ou um segundo grupo carboxilo se encontram eventual mente protegidos. Em ambos os casos, os grupos de protec-ção adequados são aqueles que são habituais na química dos péptidos, tais como os grupos terc-butoxicarbonilo, ben-ziloxicarbonilo, éster de terc-butilo, éster benzílico e similares. Para além disso, quando se encontra presente um segundo grupo carboxílico, este pode ser amidado intramole-cularmente. Exemplos de tais aminoácidos são prolina, ácido piroglutâmico, ácido aminobutírico, aminoetilglicina, éster - 19 -

do ácido aminoetilaspártico e similares.

Os termos "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" englobam os sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido nítrico, o ácido sulfurico, o ácido fosfórico, o ácido cítrico, o ácido fôrmico, o ácido maleico, o ácido acético, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido metano ssulfônic o, o ácido p-toluenossulfônico e similares ou, em que os símbolos R^ e/ou Ry representam o grupo -OSO^H, também com bases inorgânicas ou orgânicas tais como hidróxido de sódio ou de potássio, amónia, trietilamina, di-iso-propil-etilamina, piridina e similares. Tais sais podem ser facilmente preparados por qualquer especialista tendo em atenção o estabelecido na técnica e levando em conta a natureza do composto a ser convertido em sal.

Os compostos da fórmula geral I possuem, pelo menos, três átomos de carbono assimétricos e por isso encontram-se presentes sob a forma de diastereómeros opti-camente puros, misturas de diasteresômeros, racematos dias-tereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos. A presente invenção engloba todas as formas. Podem separar-se as misturas de diastereómeros, os racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos, de acordo com os métodos habituais, por exemplo por cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, GLEP e similares.

Um grupo especial de compostos da fórmula geral I consiste naquele em que o símbolo Rg é diferente do grupo tiolalquilo, aminocarbonilo ou aminocarbonilmetilo, o — 20 símbolo R^ é diferente dos grupos cicloalquilalquiltiometi-lo, os símbolos R^ e R^. não representam cada um, grupos cicloalquil-sulfonilalquilo, cicloalquilalquil-sulfonilal-quilo, fenil-sulfonilalquilo substituído e aminoalquilcar-bonilalquilo, em que o símbolo Y ê diferente do grupo piri-dilalanina e o símbolo Z ê diferente de l-azabiciclo/2.2.27-octan-3-ilo.

Os compostos da fórmula geral I em que o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio são preferenciais. De um modo preferencial, o símbolo R2 representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, tiazol-4-ilo, amino-carbonilo ou aminocarbonilmetilo, especialmente imidazol-4-ilo. Para além disso, os compostos da fórmula geral I em que 0 símbolo R^ representa um grupo ciclo-hexilmetilo, ciclo-hexilmetilo substituído ou o grupo ciclo-hexenilmeti-lo substituído particularmente os grupos ciclo-hexilmetilo ou 4,4-difluorociclo-hexilmetilo são especialmente preferidos. Os símbolos R^ e Rg representam, cada um, de preferência, um átomo de hidrogénio. 0 símbolo R,- representa, preferencialmente, um grupo hidroxi, amino ou alquilcarbonilo-xi mono-substituído pelo grupo amino, especialmente pelos grupos hidroxi ou aminometil-carboniloxi. Dá-se ainda especial preferência aos compostos da fórmula geral I em que 0 símbolo Rj represente um grupo hidroxi, amino, alquilcarbo-niloxi mono-substituído pelo grupo amino, azido ou por um átomo de flúor, especialmente os grupos hidroxi ou amino-metilcarboniloxi. Dá-se ainda preferência aos compostos de fórmula geral I nos quais o símbolo Rg representa um grupo alquil-Mdronbmefcilo, cicloalquil-hidroximetilo ou um grupo de fórmula geral (b), especialmente o grupo de fórmula geral (b). De modo idêntico, dá-se especial preferência aos compostos de fórmula geral X nos quais os símbolos Rγ e Rq, em conjunto, representam o grupo 2-oxo-3-cicloalquil-oxa-zolidin-5-ilo. Para alem disso, também se dá preferência aos compostos de fórmula geral I nos quais o símbolo A representa o grupo de fórmula geral (c) ou o grupo de fórmula geral (e), em especial o grupo de fórmula geral (c). 0 átomo de hidrogénio representa o significado preferencial para o símbolo R·^. De um modo preferencial os símbolos R^2 © R·^ representam, cada um, um grupo alquilo ou, em conjunto com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, representam um grupo cicloalquilo, especialmente o grupo ciclopropilo ou o grupo ciclobutilo. 0 símbolo R-^ representa, de um modo preferencial, um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituido, especialmente fenilo. 0 significado preferencial para o símbolo R-^ é representado pelo grupo alquilcarbonilalquilo, pelo grupo heterocicloalquil-carbonilalquilo, pelo grupo aminoearbonilalquilo substituído, pelo grupo alquil-sulfonilalquilo, pelo grupo cicloalquil--sulfonilalquilo, pelo grupo cicloalquilalquilsulfonilal-quilo, pelo grupo aminoalquilcarbonilalquilo substituído, pelo grupo heterocicloalquilearboniloxi, pelo grupo amino-alquil-sulfonilalquilo ou pelo grupo amino-sulfonilalquilo substituido, de preferencia os grupos alquil-(G^ - C^)--carbonilmetilo, heterocicloalquilcarbonilmetilo, aminocar-bonilmetilo substituído, alquil-(C^ -C^)-sulfonilmetilo, - 22 cicloalquil-(0^ -0^)-sulfonilmetilo, cicloalquil-(C^ -Gg)--alquil-(G^ -G^)-sulfonilmetilo, amino-alquil-CG^ -C^)--carbonilmetilo substituído, heterocicloalquilcarboniloxi, aminoalquil-(G·^ - G^)-sulfonilmetilo ou amino-alquil-CG^ --G^-sulfonilmetilo substituído. Se o símbolo A representar o grupo de fórmula geral (e), então dá-se preferência aos compostos de fórmula geral I nos quais o símbolo Y representa o resíduo bivalente de fenilalanina ou de O-metiltirosina ligada ao símbolo Z na extremidade R, 0 resíduo Z representa de preferência, um grupo R -GO - no qual o símbolo R repre-senta um resíduo de hidrocarboneto alifático saturado substituído ou não substituído possuindo até 10 átomos de carbono que se torna eventualmente funcional com um grupo hidroxi e/ou amino, ou um grupo monoalquilamino, um grupo dialquila-mino, um grupo alcanoílamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo arilalcoxicarbonilamino ou aminocarbonilo substituído ou um resíduo de hidrocarboneto heteroaromático substituído ou não substituído com até 18 átomos de carbono, especialmente o grupo R_ -GO- no qual o símbolo R representa um resíduo de hidrocarboneto alifático saturado com até 6 átomos de carbono que se torna eventualmente funcional com um grupo hidroxi e/ou amino, um grupo alcanoílamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo ariloxicarbonilamino, ou um grupo amino carbonilo substituído ou um resíduo hete-roaromático com até 10 átomos de carbono que é eventualmente substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo hidroxi ou por um grupo alcoxi. Constitui um significado preferencial para o símbolo Z, o resíduo - 23 - monovalente de prolina, de áoido piroglutâmico, de o^-meti-lalanina, de aminoetilglicina, de D-alanina, de js-alanina ou de β , j3-dimetilalanina ligada através do grupo carbo-xilo. A partir do anteriormente exposto ê evidente que se dá especial preferência aos compostos de fórmula geral I nos quais os símbolos A, R^, Rg, R-j, R^, R^, Rg, R^ e R8 possuem os significados preferenciais anterior-mente referidos, especialmente aqueles nos quais o: símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Rg representa um grupo imidazol-4-ilo, o símbolo R^ representa um grupo eiclo-hexilmetilo ou o grupo 4,4-difluro-eiclo--hexilmetilo, os símbolos e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um grupo hidroxi ou aminometilcarboniloxi, o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral (b), o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio, os símbolos R12 e ^13* conjuntamente com 0 átomo de carbono ao qual se encontram ligados, representam ura grupo ciclopropilo ou ciclobutilo, 0 símbolo R^ representa um grupo fenilo e 0 símbolo R·^ representa um grupo alquil-(C^ -C^)-carbonilmetilo, hetero-cieloalquilearbonilmetilo, aminocarbonilmetilo substituído, alquil-(C^ -C^)-sulfonilmetilo, cicloalquil-(C^ -Cg)-sul -fonilmetilo, ciclo-alquil-CC^ -Cg)-alquil-(C^ -Cg)-sulfo-nilmetilo, amino-alquil-(0-^ -G^)-carbonilmetilo substituído heterocicloalquilcarboniloxi, amino-alquil-CG^ -G^)-sulfo-nilmetilo ou amino-alquil-CC^ -C^)-sulfonilmetilo substituído.

Os compostos de fórmula geral I especial- - 24 - * mente preferidos são: di-cloridrato de (S) - o<-/( s) - af-[[[{2-amino-l, 1-dime -tiletil) -sulfonil7-metil/-hidrocinamamidq7-N-/'(IS, 2R, 33)--l-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil--imidázol-4-propionamida, - ( S) -/~( S) - θ( -[{terc-butilsulfonil) -metil7 -hidrocina-mamido7-lJ-£XlS, 2R, 3S)-l-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil--2,3-di-hidroxipropil7-5-oianoimidazol-4-propionamida, (S)- o(-ZT 3)-0(-/( terc-butilsulfonil) -metii7-hidrocina-mamido7-R-Z*(lS, 2R, 33) -3-ciclopropil-1-/Í4»4-difluorociclo--hexil) -*netil7 -2,3~di-hidroxipropil7 -imidazol-4-propiona-mida, - (S) -©(-/"(S) terc-butilsulfonil) -metil7-hidrocina-mamidq7-N-/í IS, 2R, 3S)-3-ciclopropil-l-(p-fluorobeçzil)--2,3-di-hidroxipropil7-imidazol-4-propionamida e - Diacetato de (S)-o(-Zi[S)-P(/Zl2-amino-2-metilpropil)--sulfonil7-metil7-hidrocinamamido7-R-Z*(ItS, 2R, 3S)-l-(ciclo--hexilmetil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil7-imidazol--4-propionamida· São ainda compostos de fórmula geral I especialmente preferidos, os seguintes: (S)-N-ZXlS, 2R, 3S)-3-azido-l-(ciclo-hexilmetil)-3--ciclopropil-2-hidroxipropil7-o(-7'(S) -o<-( terc-butilsulfonil) nnetilj -hidrocinamamido7-imidazol-4-propionamida, - (S) - OC-ZX S) - oC -β terc-butilsulfonil) -met il7 -hidrocina-mamido7-N-ZTlS, 2R)-l=-( ciclo-hexilmetil)-2-ZXR ou S)-3- - 25 - -ciclopropil-2-oxo-5-oxazolidinil7 -2-hidroxietil7 -imidazol--4-propionamida, - 1-piperidinocarboxilato de (S)-o(-//(S)-1-//IIS, 2R, 3S)--l-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil-2,3-di-hiàroxipropil/--carbamoiÍ7 -2-imidazol-4-il-etil7 -carbamoil7-f enetilo, - 4-morfolino-carboxilato de (S)-<^-/2(S)-1-//( IS, 2R, 3S)--l-( ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil-2,3-di-h±droxipropil7--caa?bamoil7 -2-imidazol-4-il-etil7 -carbamoil/ -fenetilo, - (R)-2-/2IS)-o(-/Z(S)-l-/2(lS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexilmetil )-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil7-carbamoil7-2--imidazol-4-il-etil7-carbamoil/-fenetil/-carbamoil? -1--pirrolidinocarboxilato de terc-butilo, (S) ~drf( S) -0(-/( tercbutilsulf onil) -metil7 -hidrocinamami-do7-íf-/(lS, 2R, 33)-1-( ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil-3--fluoro-2-hidroxipropil7-imidazol-4-proprionamida-/Í-/(S) --0(-/213)-1-::/7(13, 2R, 3S) -l-( ciclo-hexilmetil) -3-ciclo-propil-2,3-di-hidroxipropil7-carbamoil/-2-imidazol-4-il--etil/-carbamoil7-fenetil? -carbamoil7-l-metiletil7-carba-mato de terc.-butilo, - N-/(S)-l-(terc-butoxicarbonil)-2-/Z(S)-Q(-/Z(is# 2R, 3S)--l-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil7--carbamoil7-2-imidazol-4-il-etil7-carbamoi!7-fenetil/-car-bamoil7-etil7-etilenodicarbamato de di-terc-butilo, - (S) -o/ -/( S) - 0( -/(terc -but ilsulf onil) -me til7 -hidrocina-mamido7-lí-/(lS, 2R, 3RS)-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3f4-tri--hidroxibutil7-imidazol-4-propionamida,

Sal guanodinico do ácido (S ou R)-2-//(S )-1-/21IS, 2R,3S)- - 26 - -1-( ciclo-hexilmetil)-3-ciolopropil-2,3-di-hidroxipropil--carbamoil? -2-xmidazol-4-il-etii7 -carbamoil7 -3-f enilpropanos sulfônico, - ]J-ZZZlS)-0^-ZZlS)-l-/ZllS, 2R, 3S)-l-(ciclo-hexilmetil)--3-ciclopropil-2,3-di-hidroxipropil7-carbamoil7-2-imidazol--4-il-etil7 -carbamoil7 -fenetil/ -carbamoil7 -metil7 -etileno-dicarbamato de diterc-butilo, - ΪΓ-/IS) -1-/ZÍIS, 2R, 3S)-l-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclo-propil-2,3-di-hidroxipropil7-earbamoil7 -2-imidazol-4-il--eti!7-indol-2-carboxamida, - (S)-N-ZUS, 2R, 33)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil- -2,3-di-hidroxipropilJ -(2,2-dibenzilacetamido)-imidazol- -4-proprionamida, (S)-C^-Zts)- 0(-/2-/(2-aminoetil)-aminq7-acetamidqZ--hidrocinamamido7-I-£{ IS, 2R, 3S)-l-( ciclo-hexilmetil)-3--ciclopropil-2,3-dÍ-hidroxipropil7-imidazol-4-propionamida, - N-/IS)-1-//113, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclo-propril-2,3-di-hidroxipropil7-carbamoil7-2-imidazol-4-il- -etil7-2-benzimidazolcarboxamida e (S)-0^-/(s)-0(-/(terc-butilsulfonil)-meti;L7-hidrocina-mamido7-lT-ZIlS, 2R, 3^ ou S, 4& ou S)-l-(ciclo-hexilmetil--2,3» 4-tri-hidroxi-hexil7-imidazol-4-propionamida·

Podem preparar-se os compostos de fórmula geral I sob fona de diaestereoisômeros opticamente puros, misturas de diaestereoisômeros, racematos diaestereoisómé-ricos ou misturas de racematos diaestereoisomêricos assim como sob a forma de sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico a) fazendo reagir um composto de fórmula geral

II na qual os símbolos Rp R2, R^, R^, R^, Rg, Ry e Rg têm os significados referidos antes com um agente de acilação, proporcionando o grupo

ou -(Y)nZ (e), em que os símbolos R-j^, Rp, ^17» X e o símbolo n e a linha a tracejado têm os significados definidos antes b) fazendo reagir um composto da fórmula geral

na qual os símbolos R^, R^, R^, Rg, R^ e Rg têm os significados definidos antes, - 28 - com um composto da fórmula geral

na qual os símbolos e Rg e o símbolo A têm os significados definidos antes ou um seu derivado activado, ou c) para a preparação de um composto de fórmula geral I em que o símbolo A representa um grupo (e) e o símbolo Z repre senta um resíduo monovalente de um aminoácido ligado através do grupo carboxilo e os restantes símbolos têm os signi ficados definidos antes, fazendo reagir um composto de fórmula geral I no qual o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio e os restantes símbolos têm os significados defini dos antes com um aminoácido, ou d) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ e/ou o símbolo R^ representam um grupo alquilcarboniloxi eventualmente mono- ou multi-substituído por grupos amino, monoalquilamino, dialquilamino, alca-noílamino, alcoxicarbonilamino, alquilcarboniloxi, car-boxi, alcoxi ou hidroxi ou arilcarboniloxi, arilalquilcar-boniloxi, cicloalquilcarboniloxi, heteroarilalquilcarbo-niloxi, o grupo -OSO^H ou o grupo de fórmula geral -P0(0R)2, em que o símbolo R representa um grupo alquilo ou um grupo hidroxi protegido com um grupo O-protector ou um grupo amino substituído por um grupo de protecção que seja facilmente clivável em condições fisiológicas ou que, em conjunto representam um grupo hidroxi protegido por um grupo 0-protector e os restantes símbolos possuam os significados definidos antes, fazendo reagir um composto de fórmula geral I, na qual os símbolos e/ou Rj representam um grupo hidroxi ou um grupo amino e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, com um agente de alca-noilação que seja eventualmente mono- ou multi-substituído por um grupo amino, monoalquilamino, dialquilamino, alca-noílamino, alcoxicarbonilamino, alquilcarboniloxi, carboxi, alcoxi ou por hidroxi ou por um agente de aroilação, aril-alcanoilação, cieloalcanoilação ou heteroarilalcanoilação ou um agente de sulfatação ou de fosforilação ou com um agente que forma um grupo de protecção 1- e/ou 0- ou um grupo 0-protector cíclico, ou e) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo Rg representa um grupo imidazol-2-ilo R-subs-tituído, eventualmente G-metilado ou um grupo imidazol-4--ilo R-substituído eventualmente C-metilado e os restantes símbolos têm os significados definidos antes fazendo reagir um composto de fórmula geral I na qual o símbolo Rg represente imidazol-2-ilo eventualmente C-metilado ou imidazol-4--ilo eventualmente G-metilado e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, com um agente adequado de acilação, alquilação, arilalquilação ou arilação, ou f) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A contêm um grupo amino livre e/ou o símbolo - 30 - 30

R2 representa imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol--2-ilo C-metilado, imidazol-4-ilo piradol-3-ilo C-metilados e/ou os símbolos R^ e/ou R^ representam um grupo amino e/ou o símbolo Rg contêm um grupo amino primário ou secundário, que clive o grupo(s) de proteeçao R de um composto de fórmula geral

na qual o símbolo Rgg tem o significado do símbolo Rg, mas representa, para além disso, um grupo ci-cloalquilaminometilo R-protegido e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, desde que pelo menos um dos símbolos A, Rg> βγ © Rgg contenham um grupo de protecção R, e g) se se desejar, efectuar a separação de uma mistura de racematos diastereoméricos em racematos diastereoisomêricos ou diastereoisómeros opticamente puros, e/ou h) se se desejar, efectuar a separação de uma mistura de diastereisómeros nos diastereisómeros opticamente puros, e/ou i) se se desejar, converter um composto obtido, no seu sal utilizável em farmácia. "V. A acilação d© um composto de fórmula geral IX efectua-se de acordo com métodos conhecidos per se.

Agentes de acilação especialmente adequados são os derivados de ácidos activados tais como os ésteres, misturas de ésteres, halogenetos de ácidos e anidridos de ácidos ou anidridos mistós# Efectua-se a reacção no seio de um dissolvente or-

A ganico ou numa mistura de dissolventes que seja inerte nas a · condições de reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Gomo dissolventes deve ter-se em consideração especialmente os hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno ou xileno, os hidrocarbonetos clorados tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, os éteres tais como o éter dietilieo, o tetra-hidrofurano ou dioxano e similares. Quando o agente de acilação ê um pépti-do, efectua-se a reacção nas condições normais na quimiea dos péptidos, isto ê, de preferencia na presença de um agente de condensação tal como ΗΒΪϋ (hexafluorofosfato de O-benzotriazolil-ϊϊ,ϊϊ,ΙΙ1 ,Ν1-tetrametilurônio), HOBTU (hexa-fluorofosfato de l,l,3,3-tetrametil-2 -A -oxo-l,2,3-benzo-triazin-3-(4H)-il7-urónio), BGP (hexafluorofosfato de ben-zotriazòl-l-iloxi-tris-(dimetilamino)-fosfónio), BOPG (cloreto de bis-(2-oxo-2-oxozolidinil)-fosfina), HOBT (E--hidroxibenzotriazol), HOOBT (3,4-di-hidro-3-hidroxi-4-oxo--1,2,3-benzotriazina), DBU (l,8-diazabieiclo/5.4.0jundec--7-eno), DDC (diciclo-hexilcarbodi-imida), EDC (cloridrato de E-etil-E1 -(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imÍda), base de Hunig (etildiisopropilamina) e similares, A reacção realiza-se de uma forma apropriada no seio de um dissolvente orgânico ou numa mistura de dissolventes que é inerte nas condições de reacção, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°G, de preferência à temperatura ambiente. Como dissolventes pode-se considerar, especialmente dimetilfor-mamida, cloreto de metileno, acetonitrilo, tetra-hidrofu-rano e similares. A reacção de um composto de fórmúla geral III com um composto de fórmula geral IV também se efectua de acordo com métodos que são conhecidos da quimica dos pêptidos, isto ê, nas mesmas condições indicadas antes para a reacção de um composto de fórmula geral II com um pêptido.

Exemplos de derivados activados apropriados de um composto de fórmula geral IV são halogenetos de ácidos, anidridos de ácidos, anidridos mistos e produtos similares. A reacção de um composto de fórmula geral I na qua Z representa um átomo de hidrogénio, com um amino-ácido, de acordo com o processo da variante c), também se efectua de acordo com métodos que são conhecidos da quimica dos pêptidos, isto é, nas mesmas condições indicadas antes para a reacção de um composto de fórmula geral II com um pêptido. A reacção de um composto de fórmula geral I na qual o simbolo R^ e/ou Ry representam, cada um, um grupo hidroxi ou amino, com um agente de aleanoilação que é eventualmente mono- ou multisubstituído por amino, mono-alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, aleoxicarbonila-mino, alquilcarboniloxi, carboxi, alcoxi ou hidroxi ou um agentes de aroilação arilalcanoilação, eieloalcanoilação ou heteroarilaleanoilação também se efectua de acordo com métodos conhecidos. São agentes de aeilação apropriados os anidridos de ácidos e halogenetos de ácidos, de preferência cloretos de ácidos. A reacção efectua-se no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes inerte nas condições da reacção, tal como cloreto de metileno, dimetilformamida e similares, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional de preferência à temperatura ambiente. Pode efectuar-se a reacção na presença ou na ausência de um agente de ligação ácida tal como o carbonato de sódio ou de potássio, piridina, trietilamina e similares. De igual modo, a reacção com um agente de sulfatação ou fosforilação efectua-se de um modo conhecido na especialidade. Os agentes de sulfatação adequados são complexos de trióxido de enxofre com uma base orgânica tal como o complexo trióxido de en-xofre-dimetilformamida, o complexo trióxido de enxofre--trietilamina, o complexo trioxido de enxofre-etildi-isopro-pilamina, o complexo trióxido de enxofre-piridina e similares. Efectua-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte nas condições de reacção, tal como dimetilformamida e similares, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C, aproximadamente, de um modo conveniente, à temperatura ambiente. Os agentes de fosforilação adequados são, por exemplo, o dialquilclorofosfato em piridina, tal como clorofosfato de dietilo em piridina. Para além disso, efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida - 34 - entre, aproximadamente, 0°C e 50°C, de preferência à temperatura ambiente. A reacção de um composto de fórmula geral I em que o símbolo R^ e/ou o símbolo R^ representam um grupo hidroxi ou um grupo amino com um agente que forma um grupo de protecção 1 e/ou 0 também se efectua de acordo com os métodos conhecidos per se. Deste modo, pode preparar -se, por exemplo, o éter de tetra-hidropiranilo por reacção com hidropirano na presença de um agente catalitico ácido tal como o ácido p- toluenossulfónico e similares e pode preparar-se o cetal acetdnico por reacção com 2,2-dimetoxi-propano na presença de um agente catalítico ácido tal como o ácido p-toluenossulf<5nico, A reacção com um agente de formação de um grupo de protecção U depende da natureza do agente utilizado. Se o agente for um agente de acilação, então efectua-se a reacção de modo idêntico ao da O-aeila-ção, isto é, com anidridos ácidos, cloretos ácidos e similares nas mesmas condições de reacção. Por outro lado, a reacção com um agente de arilmetilação, como por exemplo cloreto de tritilo e similares, efectua-se na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como trietilamina, etildi-isopropilamina, carbonato de potássio e similares a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0o e 500°G, de preferência à temperatura ambiente no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte nas condições de reacção, tal como cloreto de metileno, dimetilformamida, metanol e similares. A substituição 1, no núcleo imidazol, de acordo com a variante e) do processo, também se efectua em concordância com métodos conhecidos. Deste modo, por - 35 - exemplo um composto de fórmula geral I no qual o símbolo represente um grupo imidazol-2-ilo, um grupo imidazol-4-ilo, um grupo imidazol-2-ilo C-metilado ou um grupo imidazol-4--ilo O-metilado reage com um agente adequado de acilação, de alquilação, de arilalquilação ou de arilação na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como trietilamina, carbonato de potássio e similares a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0o e 50°C, de preferência à temperatura ambiente, no seio de um dissolvente orgânico ou numa mistura de dissolventes que seja inerte nas condições de reacção, tal como cloreto de metileno, dimetilformamida ou também metanol, para a alquilação ou para a arilalquilação e similares. Constituem exemplos dé agentes adequados de acilação, alquilação, arilalquilação e arilação os halo-genetos de ácidos tais como, por exemplo, o clorofórmato de alilo, carbonatos tais como dicarbonato de di-terc-butilo, halogenetos tais como cloreto de tritilo e 2,4-dinitrofluoro-benzeno e similares. A clivagem dos grupos de protecção If em concordância com a variante f) do processo, também se efec-tua de acordo com métodos conhecidos dependendo da natureza do grupo de protecção U a ser clivado. Uo entanto, efectua--se a clivagem de um modo conveniente, por hidrólise ácida ou básica. Para a hidrólise ácida, utiliza-se, com vantagem, uma solução de um ácido inorgânico tal como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido trifluoroacético, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico e similares no seio de um dissolvente inerte ou numa mistura de dissolventes inertes.

Os dissolventes adequados são os álcoois tal como o metanol L/, ou o etanol, os ésteres tal como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, os Mdrocarbonetos clorados tais como cloreto de metileno e similares. Para a hidrólise básica podem utilizar-se hidróxidos de metais alcalinos e carbonatos de metais alcalinos tais como hidróxido de potássio ou de sódio e carbonato de potássio ou de sódio, aminas orgânicas tais como a piperidina e similares. Podem adicionar-se, como solubili-zantes, os dissolventes orgânicos inertes tais como os ante-riormente referidos para a hidrólise. 1 temperatura de reac-ção para as hidrólises ácida e básica pode variar num intervalo compreendido entre aproximadamente 0°G e a temperatura de refluxo efectuanâo-se, de preferência, a reacção entre aproximadamente 0o0 e a temperatura ambiente. Gliva-se, de um modo conveniente, o resíduo de t-butoxicarbonilo com ácido trifluoroacético ou com ácido fórmico na presença ou na ausência de um dissolvente inerte. Gliva-se, de um modo conveniente, o grupo de protecção Pmoc com piperidina aproximadamente à temperatura ambiente. Pode clivar-se o grupo benziloxicarbonilo de um modo conhecido por hidrólise ácida tal como se descreveu anteriormente ou hidrogenolitieamente.

Os materiais iniciais, de fórmula geral II, são parcialmente novos e parcialmente conhecidos. Podem preparar-se estes compostos fazendo reagir um composto de fórmula geral III com um composto correspondente de fórmula geral IV na qual, no entanto, o símbolo A representa um átomo de hidrogénio. Também se pode efectuar esta reacção de acordo com métodos conhecidos na química dos péptidos, isto é, nas condições de reacção anteriormente descritas para a reacção de um composto de fórmula geral II com um - 37 - agente de acilação.

Os materiais iniciais da fórmula geral III, são também parcialmente novos e parcialmente conhecidos. Deste modo, podem preparar-se, por exemplo, os compostos de fórmula geral III nos quais os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os símbolos R^ e Ry representam, cada um, um grupo hidroxi, clivando o grupo de protecção amino e, se possível, clivando também em simultâneo o grupo de protecção 0 num composto de fórmula geral

OH ou

R3 OH

V

VI em que o símbolo B representa um grupo de protecção amino, de preferência um grupo t-butoxicarboni-lo ou um grupo benziloxicarbonilo e os símbolos R^ e Rg têm os significados definidos antes ou tratando um composto de fórmula geral

R OH

0 na qual R^ tem o significado definido antes e R81 - 38 - representa o grupo (a) ou o grupo (b), com uma base. A clivagem do grupo de protecção-1 e, quando possível, a clivagem do grupo de protecção-0 efec-tua-se também de acordo com métodos conhecidos, por exemplo no seio de um dissolvente orgânico ou numa mistura de dissolventes que seja inerte nas condições de reacção com uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0°G e a temperatura ambiente com um ácido tal como o ácido clorídrico, o ácido trifluoroacético e similares. Os dissolventes adequados são os éteres tal como o tetra-hidrofurano ou o dio-xano, os álcoois tais como metanol ou hidrocarbonetos clora dos tais como o cloreto de metileno e similares, lestas condições de reacção, o núcleo de oxazolidina num composto de fdrmula geral VI é - tal como anteriormente já referido -clivado simultaneamente. Ê evidente que se se desejar apenas a clivagem do núcleo de oxazolidina, então deverão escolher-se outras condições de reacção: a reacção deverá ser efeetuada a baixas temperaturas e em dissolventes aquosos ou por exemplo com tricloreto de ferro / gel de sílica. A reacção de um composto de fdrmula geral VII com uma base também se efectua de acordo com os métodos conhecidos per se no seio de um dissolvente ou numa mistura de dissolventes que seja inerte nas condições de reacção a uma temperatura compreendida entre aproximadamente a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Os dissolventes adequados são, por exemplo, metanol, etanol, dioxano, tetra hidrofurano, água ou as suas misturas. Deverão ter-se em consideração como bases o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou o hidróxido de bário.

Podem obter-se os restantes compostos de fórmula geral III de modo análogo ao da preparação dos compostos de fórmula geral III no qual os símbolos R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os símbolos e Ry representam, cada um, um grupo hidroxi. Utilizam-se como materiais iniciais os compostos corresponda!tes de fórmulas gerais V e 71 nas quais os símbolos R^, R^, R^ e Ry possuem as restantes significações possíveis. Nos esquemas de I-III adiante, apresenta-se, através de fórmulas diversas, processos para a preparação de compostos de fórmulas gerais V, VI e VII, assim como dos restantes materiais iniciais necessários para a preparação dos compostos de fórmula geral III. As fórmulas gerais V e VT não aparecem nos esquemas; mas a fórmula geral Xe recai na fórmula geral V e as fórmulas gerais X^, XV, XIX e XXII recaem na fórmula geral VI. Os símbolos B e R^ e Rg-^, utilizados nos esquemas, têm os significados definidos antes, enquanto que o símbolo R^ representa um grupo alquilo ou um grupo cicloalquilo, o símbolo B* representa um grupo de protecçao amino, o símbolo P representa um grupo de protecção-0 e o símbolo Q representa um grupo eliminável tal como um grupo alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, como por exemplo metilsulfonilo, trifluoro-metilsulfonilo, p-toluenossulfonilo e similares.

Os passos que se apresentam nos esquemas de I a III são, sem reacções de excepção, aqueles que são habituais na química de síntese e que podem ser efectuados de - 40 - acordo com os métodos conhecidos, lo que se refere às condições precisas de reacção, faz-se referência na secção experimental. Para completar a exposição dever-se-á mencionar que determinados passos de reacção apresentados nos esquemas de I a III podem ser efectuados numa fase de síntese posterior, por exemplo como o passo final para a preparação de compostos de fórmula geral I tais como, por exemplo, o fecho do núcleo de oxazolidina, de acordo com os passos de XVII a XVI, a clivagem de um grupo de protecção-0 de acordo com os passos de XXXIII a XXXIV ou a formação de oxima de acordo com o passo XLII a XLVI e similares. Gomo é evidente, isto apenas tem lugar quando a molécula não contém outros grupos que possam ser afectados.

Os compostos de fórmula geral IV são conhecidos ou poderão ser obtidos por analogia com a preparação de compostos conhecidos.

Esquema I

RJ

0ΉΝ CHO

VIU

41

Escraema II

η3 οα

B-HN Y R" NH-B- XXXV

R3 OH B-HN

NH-B' XXXIV

RJ O P R·' -«- B-HN

R" NH-B' XXXIII

R5 NH, B-HN

R" HH-B'

R1 NH-B" B-HN

R‘l NH-8'

XXXVII

XXXVIII 42

Esquema III

Os novos compostos de fórmulas gerais II e III assim como os compostos de fórmulas indicadas nos esquemas I-III são igualmente objecto da presente invenção.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem um efeito inibidor da enzima natural renina. Esta última passa dos rins para o sangue e efectua ali a separação do angiotensinogéneo por formação do decapeptido angiotensina I que depois se irá decompor no octapeptido angiotensina II nos pulmões, nos rins e nos outros orgãos. A angiotensina II aumenta a pressão sanguínea não só directamente pela constricção arterial como também indirectamente pela libertação de iões de sódio retido pela hormona aldosterona nos rins, cora a qual está relacionado um aumento do volume de líquidos extra-celulares. Este aumento é causado não só pela angiotensina II mas também pelo seu derivado de fissão já formado, o heptapeptido angiotensina III.

Os inibidores da actividade enzimática da renina mostram uma redução da formação da angiotensina I e, como consequência disto, a formação de uma fraca quantidade de angiotensina II. A fraca concentração destas hormonas activas peptídicas é a causa directa do efeito da descida da pressão sanguínea provocada pelos inibidores da renina. O efeito do inibidor da renina pode ser exemplificado, conforme descrito antes, de modo experimental em testes ”in vitro":

Testes in vitro com renina humana pura

Efectua-se o teste em pequenos tubos de ensaio. A mistura de incubação é constituída por (1) 100 μΐ de renina humana em solução tampão A (solução de fosfato de sódio 0,1 M, pH 7,4, contendo 0,1% de albumina de soro de bovino fetal, 0,1% de azida de sódio e 1 mM de ácido etileno-diamina-tetra-acético, suficiente para uma actividade da renina de 2-3 ng de 44 θ'. angiotensina I/ml/hora; (2) 145 μΐ de solução tampão A; (3) 30 μΐ de substrato de renina-tetradecapeptido humano 10 μΜ (TDh) em ácido clorídrico 10 mM; (4) 15 μΐ de dimetilsulfóxido sem inibidor e (5) 10 μΐ de uma solução aquosa 0,03 M de sulfato de hidroxiquinolina.

As amostras são incubadas durante três horas a uma temperatura de 37°C e também a 4°C em triplicado. Em cada tubo de ensaio introduziu-se 2 x 100 μΐ de amostra para medir a produção de angiotensina I através de um ensaio radioiraunológico (RIA-Standard radioimmunoassay; Clinicai Assay solid phase Kit).

As reactividades cruzadas dos anticorpos utilizados no protocolo RIA são: Angiotensina I 100%; Angiotensina II 0,0013%; TDh (Angiotensina I-Val-Ile-His- Ser-OH) 0,09%. A produção de angiotensina I é determinada pela diferença entre os resultados das experiências a 37°C e a 4°C.

Foram tomadas as seguintes precauções: a) Incubação de amostras de TDh sem renina e sem inibidor a 37’C e a 4°C. A diferença entre as duas quantidades proporciona o valor referencial da angiotensina I. b) Incubação de amostras de TDh com renina, mas sem inibidor, a 37°C e a 4°C. A diferença entre as duas quantidades proporcionam o valor máximo da produção de angiotensina I.

Em cada amostra será deduzido o valor referencial da produção de angiotensina I a partir da produção determinada da angiotensina I. A diferença entre o valor máximo e o valor referencial proporciona o valor máximo da hidrólise do substracto (=100%) por acção da renina. 45 W-

Os resultados serão dados em valores CI50, definidos como sendo a concentração dos inibidores para a qual a actividade enzimática será inibida em 50%. Os valores CI5Q serão determinados a partir de uma curva de regressão linear de tipo logit-log.

Os resultados obtidos neste teste estão resumidos no quadro seguinte:

QUADRO

Composto Valores CI5Q em μΜΟΙι/L A 0,0018 B 0,0170 C 0,0009 D 0,0012 E 0,0023 F 0,0210 A = dicloridrato de (S)-a-[(S)-a-[[[(2-amino-l,1-dimetil--etil)sulfonil]-metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida, B = diacetato de (S)-a-[(S)-a-[[2-amino-2-metil- -propil)sulfonil]metil]hidrocinamamido]-N-(IS,2R,3S)-1-(ciclo- -hexil-metil) -3-ciclopropil--2,3**di-hidróxi-propil ] imidazol-4--propionamida, C = (S)-a-[(S)-a-[[terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]- -N-ÍIS;2R)-2-(ciclo-hexil-metil)-2-[(R ou S)-3-ciclopropil-2--oxo-5-oxazolidinil]-2-hidróxi-etil]imidazol-4-propionamida, 46 D = 1-piperidina-carboxilato de (S)-a[[(S)-1-[[(IS,2R,3S)1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]carbamoil]-2-iraidazol-4-il-etil]carbamoil]--fenetilo, E = (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinaraamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)3-ciclopropil-3-fluoro-2-hidróxi-propil]imidazol-4- -propianamida e F = N—[(S)—1—[[(IS, 2R, 3S)—1—ciclo—hexil—metil)—3— -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-iraidazol-4-il- -etil]indol-2-carboxamida

Os compostos de fórmula geral I, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ter uma utilidade medicinal, por exemplo, em composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem ser administradas tanto por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura ou macia, soluções, emulsões ou suspensões; por via nasal, por exemplo, sob a forma de aspersões nasais, ou por via anal, por exemplo, sob a forma de supositórios. A administração pode também ser feita por via parentérica, eventualmente intramuscular ou intravenosa, por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis.

Para o fabrico dos comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem ser utilizados os compostos de fórmula geral I assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis conjuntamente com excipientes inertes orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes que podem ser utilizados para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura são a lactose, o amido de 47 V- milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc.

Para as cápsulas de gelatina macia pode-se utilizar como excipientes, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc..

Para a preparação da soluções e xaropes utiliza-se como excipientes, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc..

Para as soluções injectáveis utiliza-se como excipientes, por exemplo, água, álcool, polióis, glicerina, óleos vegetais, etc..

Para os supositórios utiliza-se como excipientes, por exemplo, óleos naturais ou sintéticos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc..

As composições farmacêuticas podem ainda conter conservantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para o ajustamento da carga osmótica, soluções tampão, revestimentos ou anti- -oxidantes.

Podem conter também outras substâncias terapêuticas importantes.

De acordo com a invenção pode-se utilizar os compostos de fórmulas geral I, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis na luta contra, por exemplo, a pressão sanguínea alta e insuficiência cardíaca. As doses podem 48 variar dentro de limites amplos e adaptam-se naturalmente a qualquer caso individual especifico. Geralmente na administração oral deve-se tomar uma dose diária compreendida entre 3 mg e 3 g, de preferência entre 10 mg e 1 g, por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa, distribuida de preferência em 1 a 3 doses individuais que eventualmente poderão ser relativamente grandes (de modo conveniente) uma vez que os limites mais elevados também podem ser ultrapassados quando for esse o caso.

Normalmente as crianças tomam metade da dose dos adultos.

Os exemplos seguintes têm como objectivo ilustrar a presente invenção sem contudo a limitar.

Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius. Serão utilizadas as seguintes abreviaturas: H-His-OH = L-Histidina H-Phe-OH = L-Fenilalanina H-Pro-OH = L-Prolina

Boc = t-Butóxi-carbonilo

Fmoc 9-Fluorenil-metóxi-carbonilo.

Exemplo 1

Preparou-se uma solução de 200 mg (0,5 mMol) de (S)-α-amino-N-[(lS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil- -2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4-propionamida, 197 mg (0,5 mMol) de ácido (S)-a-[[[2-(l-terc-butóxi-formamido)-l,l-dimetil- -etil]sulfoniljhidrocinâmico, 56 mg (0,5 mMol) de trietilamina, 89 mg (0,5 mMol) de HOBT e 209 mg (0,5 mMol) de HBTU em 15 ml de dimetilformamida e manteve-se sob agitação durante 4 horas à 49 V. temperatura ambiente.

Submeteu-se a mistura de reacção a evaporação até à secagem sob vácuo intenso. Removeu-se o resíduo com 50 ml de acetato de etilo e lavou-se duas vezes com 20 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Após a secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida.

Purificou-se o resíduo (420 mg) por cromatografia sobre gel de sílica (20 g) utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno: metanol: amoníaco 95:5:0,1.

Após a liofilização para a remoção da mistura de dioxano/água obteve-se o composto [2—[[(S)—2—[[(S)—1— -[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di- -hidróxi-propil)carbamoil]-2-imidazol-4-etil]-carbamoil]-3--fenil-propil]sulfonil]-2-metil-propil]carbamato de terc-butilo com o aspecto de um pó incolor, amorfo; EM:746 (M+H)+. 0 composto de partida ácido (S)-a-[[[2-(l-terc--butóxi-formamido)-1,1-dimetil-etil]sulfonil]metil]--hidrocinâmico foi preparado conforme a seguir descrito: (a) [2-(benziltio-2-metilpropil]carbamato de terc-butilo A uma solução de 3,17 g (13,7 mMol) de cloridrato de 2-(benzil-tio)-2-metil-propilamina [B. J. Sweetman et al., J.

Med. Chem. 14,868 (1971)] e de 1,45 g (14,3 mMol) de trietilamina em 30 ml de dimetilformamida à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 3,28 g (15,1 mMol) de bicarbonato de di-terc-butilo. Depois manteve-se a mistura de reacção em agitação durante a noite à temperatura ambiente e a seguir 50 evaporou-se sob vácuo intenso. Extraiu-se o resíduo três vezes com éter com 50 ml de cada vez. Efectuou-se a combinação das soluções orgânicas, lavou-se com 50 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. A cromatografia do produto impuro assim obtido (4,18 g) sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de 6:1 de hexanozéter proporcionou 3,5 g de [2-(benzil-tio)2-metil-propil]carbamato de terc-butilo com o aspecto de um óleo incolor. EM: 239 (M-C4H8)- (b) [2-metil-2-mercapto-propillcarbamato de terc-butilo

Preparou-se uma solução de 3,49 g (11,8 mMol) de [2-benziltio]carbamato de terc-butilo em 10 ml de éter e introduziu-se num balão equipado com um refrigerador de amoníaco e com uma saída de gás. Arrefeceu-se a solução para a temperatura de -78°C obtendo-se consequentemente a condensação de cerca de 35 ml de amoníaco. A esta solução adicionou-se progressivamente pequenas quantidades de sódio (cerca de 1 g) até a cor azul da solução se manter estável. Aqueceu-se a mistura de reacção lentamente e destruiu-se o excesso de sódio por adição de cloreto de amónio (cerca de 3,5 g) e libertou-se o amoníaco sob a forma de azoto. Repartiu-se o resíduo entre 50 ml de água e 250 ml de éter. Removeu-se a fase orgânica, secou--se sobre sulfato de sódio e concentrou-se por evaporação.

Obteve-se uma quantidade de 2,29 g de [2-metil-2--mercaptopropil]carbamato de terc-butilo no estado sólido incolor; EM: 149 (M - C4H8)+. (c)_[ 2—[[(RS)-2-(etoxi-carbonil)-3-fenil-propil]sulfonil]-2- -metilpropil]carbamato de tec-butilo A uma mistura de 1,99 g (10,47 mMol) de éster etílico do ácido α-benzil-acrílico e de 2,26 g (11 mMol) de [2- 51 -metil-2-mercaptopropil]carbaraato de terc-butilo em 5 ml de dioxano à temperatura de 0°C adicionou-se uma solução de 10,2 ml (11 mMol) de etóxido de sódio 1,08 N. Depois manteve-se sob agitação durante 0,5 horas à temperatura de 0°C e durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Sob arrefecimento com gelo preparou-se uma suspensão da mistura de reacção conjuntamente com 8,96 g (14,6 mMol) de persulfato de potássio em 15 ml de água e manteve-se sob agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois arrefeceu-se novamente para a temperatura de 0°C e adicionou-se outra vez uma suspensão de 8,96 g (14,6 mMol) de persulfato de potásssio em 15 ml de água. Seguidamente manteve-se sob agitação à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reacção com 50 ml de água e extraiu-se a solução aquosa três vezes utilizando-se de cada vez 50 ml de éter.

Misturou-se os extractos orgânicos e procedeu-se à sua secagem e evaporação sobre sulfato de potássio. Obteve-se deste modo uma quantidade de 3,25 g de [2-[[(RS)-2-(etóxi-carbonil)-3-fenil--propil]sulfonil]-2-metil-propil]carbamato de terc-butilo com o aspecto de um óleo incolor; EM: 445 (M + NH4)+. (d) ácido (S)-«-[[[2-(l-terc-butóxi-formamido)-l/l-dimetil--etil]sulfonil]metil]hidrocinâmico e éster etílico do ácido (R)- -g-[[[2-(l-terc-butóxi-formamido)-l,1--dimetil]etil]sulfonil]metil]hidrocinâmico A uma mistura de 1,75 g (4,1 mMol) de [2—[[(RS)—2— -(etóxi-carbonil)-3-(fenil-propil]-sulfonil]-2-metil--propil]carbamato de terc-butilo e de 70 mg de a-quimotripsina em 5 ml de etanol e 250 ml de água adicionou-se uma solução agitada de hidróxido de cálcio 0,039 N, ajustando-se o valor do pH para 7,5. Depois de ter cessado o consumo de hidróxido de cálcio considera-se concluída a reacção e procede-se à extracção da solução aquosa duas vezes utilizando de cada vez 50 ml de 52 V- acetato de etilo. Procede-se à mistura das fases orgânicas e à sua lavagem com 25 ml de uma solução saturada de bicarbonato de potássio e depois seca-se sobre sulfato de potássio e evapora-se sob pressão reduzida. Obtem-se deste modo uma quantidade de 0,86 g de éster etílico do ácido (R)-ot-[ [ [2-(1-terc-butóxi--formamido)-1,1-dimetiletil]sulfonil]metil]hidrocinâmico com o aspecto de um óleo amarelado; EM: 445 (M + NH4)+.

Mistura-se a fase aquosa com a solução de bicarbonato de potássio, ajusta-se para o valor de pH 3,5 e após adição de cloreto de potássio procede-se à extracção duas vezes com 50 ml de acetato de etilo de cada vez. Após a secagem sobre sulfato de potássio e evaporação sobre pressão reduzida obtem-se uma quantidade de 0,81 g de ácido (S)-a-[[[2(l-terc-butóxi- -formamido)-l,1-dimetil-etil]sulfonil]metil]hidrocinâmico com o aspecto de uma espuma amarelada; EM: 343 (M - C4Hg)+. O composto de partida (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1- -(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida conforme a seguir se indica: (e)_(4S, 5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[ (S)-ciclopropil- -hidróxi-metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc- -butilo e (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R)-ciclopropil- -hidróxi-metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc- -butilo A uma solução de 3,94 mg (49 mMol) de brometo de ciclopropilo e de 1,2 g (0,049 átomos-grama) de aparas de magnésio em 22 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução

de 3,21 g (9,8 mMol) de (4S,SR)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-formil--2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc-butilo (WO 87/05302) em 25 ml de tetra-hidrofurano contendo reagente de 53

Lf-

Grignard a uma temperatura próxima de 15°C e depois manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante 16 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon. Depois verteu-se a mistura de reacção em 40 ml de uma solução arrefecida saturada de cloreto de amónio e extraiu-se duas vezes utilizando-se de cada vez 50 ml de acetato de etilo. A seguir efectuou-se a lavagem dos extractos de acetato de etilo com 40 ml de uma solução arrefecida saturada de cloreto de amónio, misturou-se, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo (4,33 g) a partir de tolueno contendo 1% de trietilamina por cromatografia sobre 110 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 95:5 constituída por tolueno e acetato de etilo. Obteve-se deste modo uma quantidade de 1,9 g de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S)-ciclopropil--hidróxi-metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc--butilo, EM: 368 (Μ + H)+ e 0,5 g de (4S, 5R)-4-(ciclo-hexil--metil)-5-[(R)-ciclopropil-hidróxi-metil]-2,2-dimetil-3--oxazolidina-carboxilato de terc-butilo, EM: 368 (M + H)+, apresentando qualquer deles o aspecto de um óleo incolor. (f)_(IS, 2R, 3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l, 2- -butanodiol

Preparou-se uma solução de 1,42 g (3,86 mMol) de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S)-ciclopropil-hidróxi-metil]--2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc-butilo em 15 ml de metanol e 10 ml de água, adicionou-se a 4 ml de ácido clorídrico 7,7 Ne depois manteve-se sob agitação durante 3 horas à temperatura de 50°C. Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 3°C em banho de gelo, adicionou-se gota a gota 4 ml de uma solução de hidróxido de sódio 7,5 N e depois manteve-se sob agitação durante 1 hora. Submeteu-se a suspensão obtida a evaporação sob pressão reduzida, destilou-se 54

azeotropicamente duas vezes com 10 ml de tolueno e lavou-se o resíduo três vezes com 10 ml de uma mistura 95:5 constituída por cloreto de metileno e metanol. Filtrou-se o resíduo insolúvel e submeteu-se o produto de filtração a evaporação sob pressão reduzida. Com o produto impuro obtido (1,14 g) preparou-se uma suspensão em 14 ml de éter e depois filtrou-se. Obteve-se uma quantidade de 0,58 g de (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l--ciclopropil-1,2-butanodiol sob a forma de cristais incolores, p.f. 141-142 °C. (g)_(S)-a-amino-N-[ (IS, 2R, 3S)-1-ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4-propionamida

Preparou-se uma mistura de 343 mg (1,51 mMol) de (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol, 995 mg (1,66 mMol) de (Fmoc)2HÍS-OH, 0,21 ml (1,61 mMol) de 4- -etilmorfolina, 449 mg (3,22 mMol) de HOBT e 347 mg (1,81 mMol) de EDC em 10 ml de dimetilformamida e depois deixou-se em repouso durante a noite à temperatura ambiente. A seguir evaporou-se a mistura de reacção sob vácuo intenso, verteu-se o resíduo numa mistura de gelo e de 90 ml de uma solução de bicarbonato de sódio e a seguir extraiu-se três vezes com 150 ml de acetato de etilo de cada vez. Misturou-se os três extractos de acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com 70 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio, 70 ml de uma solução de bicarbonato de sódio 2 N e com 70 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, misturou-se, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Adicionou-se o produto obtido a uma quantidade de 60 ml de cloreto de metileno e 2 ml de piperidina e depois manteve-se sob agitação durante 3 horas à temperatura ambiente. A seguir evaporou-se a mistura de reacção e depois triturou-se o resíduo com 50 ml de hexano e filtrou-se.

Submeteu-se 0 produto de filtração a cromatografia sobre 70 g de 55

Lf. gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 65:10:1 constituída por cloreto de metileno, metanol e amoníaco obtendo- -se consequentemente uma quantidade de 390 mg de (S)-a-amino-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]imidazol-4-propionamida com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 365 (M + H)+.

Exemplo 2

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1 preparou-se também os compostos a seguir enumerados: a partir de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida e de cloridrato de ácido (S)-a[[[2-(dimetil-amino)--1,1-dimetil-etil]sulfonil]metil]hidrocinâmico obteve-se o composto (S)—N-[(ls,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil--2,3-di-hidróxi-propil]-a-[ (S)-a-[ [ [ 2-(dime ti lamino)-1,1-dimetil--etil]sulfonil]metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamida no estado sólido, amorfo e incolor, EM: 674 (M + H)+; a partir de (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de cloridrato de ácido (S)-a[(1,l-dimetil-2--morfolino-etil)sulfonil]metil]hidrocinâmico obteve-se o composto (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil--2,3-di-hidróxi-propil]-a-[(S)-a-[[(1,l-dimetil-2-morfolino--etil)sulfonil]metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamida no estado sólido, amorfo e incolor, EM: 716 (M + H)+; a partir de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido (S)-a[[[2[1(benzilóxi)formamido]-2- 56 ίγ. -metil-propil]sulfonil]metil]hidrocinâmico obteve-se o composto [2—[[(S)-2-[[(S)-l-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]-3-fenil-propil]sulfonil]-1,1-dimetil- -etil]carbamato de benzilo no estado sólido, amorfo e incolor, EM: 780 (M + H)+; . a partir de (S)-a-amino-N-[(lS,2R,3S)-l-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido (S)-a[[[2[l(benzilóxi)formamido]-2- -metilpropil]sulfonil]metil]-p-fluoro-hidricinâmico obteve-se o composto [2—[[(S)-a-[[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)- -3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]-p-fluoro-fenil-etil]sulfonil]-1,1-dimetil- -etil]carbamato de benzilo no estado sólido, amorfo e incolor, EM: 798 (M + H)+; . a partir de (S) -cx-amino-N-[ (IS, 2R, 3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido (S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]ciclo- -hexano-propiónico obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc--butil-sulfonil)-metil]ciclo-hexano-propionamido]-N-[(IS,2R,3S)--1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido, amorfo e incolor, EM: 637 (M + + H)+; . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido (S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]2--tiofeno-propiónico obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc- -butil-sulfonil)-metil]-2-tiofeno-carboxamido]-N-[(IS,2R,3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido, amorfo e 57 incolor, EM: 637

a partir de (S)-a-araino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida e de ácido (RS)-a-[terc-butil-sulfonil)metil]-p,β-dimetil-hidrocinâmico após separação cromatográfica dos epímeros, obteve-se os compostos (S)-a[-(R ou S)-oc-[ (terc-butil—sulfonil)metil]-β,β-dimetil-hidrocinamamido]-N-[- - (IS,2R,3S)-l-ciclo-hexil-metil-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]-3-(4-imidazol)propionamida, EM: 659(M + H)+ e os compostos (S)-a-[(S ou R)-a-(terc-butil-sulfonil)metil]-8,β--dimetil-hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S-l-ciclo-hexil-metil-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-3-(4-imidazol)propionamida, EM: 659 (M + + H)+ todos eles no estado sólido, amorfos e incolores.

Os sais utilizados como produtos de partida foram produzidos conforme a seguir descrito.

Cloridrato de ácido (S)-a-[[[2-(dimetil-amino)-1,1-dimetil--etil]sulfonil]metil]hidrocinâmico:

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo l(c) preparou-se uma mistura de éster etílico do ácido a-benzil--acrílico com etóxido de sódio e 1-(dimetil-amino)-2-metil-2--propano-tiol [J.L.Corbin e colaboradores, Inorg. Chem. 1984, 23(21), 3404] em éster etílico do ácido (RS)-a-[[[2- -dimetilamino)-1,1-dimetil-etil]sulfonil]metil]hidricinâmico e depois, por um processo análogo ao descrito no Exemplo l(d), submeteu-se a uma hidrólise enzimática utilizando a- -quimotripsina para proporcionar cloridrato do ácido (S) — cx— [ [ [ 2— -(dimetilamino)-1,1-dimetil-etil]sulfonil]metil]hidrocinâmico; EM: 328 (M + H)+. 58

Cloridrato do ácido (S)-a[[1,l-dimetil-2-morfolino--etil)sulfonil]metil]hidrocinâmico;

Por ura processo análogo ao descrito no Exemplo l(c) e (d), por transformação do éster etílico do ácido a-benzilo--acrilíco com etóxido de sódio e a,a-dimetil-4-morfolino-etano--tiol (Japan.Kokai 78 32,736), após hidrólise enzimática com a--quimotripsina obteve-se o éster etílico do ácido (RS)-a-[[1,1- -dimetil-2-morfolino-etil)sulfonil]-metil]hidrocinâmico; EM: 370 (M + H)+.

Acido (S)-a-[[[2-[1-(benzilóxi)formamido]-2-metil--propil]sulfonil]metil]hidrocinâmico:

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo l(c) preparou-se uma mistura de éster etílico do ácido a-benzil- -acrílico com etóxido de sódio e (2-mercapto-l,1-dimetil--etil)carbamato de terc.-butilo em [2-[[2-(etóxi-carbonil)-3- -fenil-propil]sulfonil]-1,l-dimetil]carbamato de terc.-butilo. Após separação do grupo de protecção Boc com ácido clorídrico em dioxano e introdução do grupo de protecção benzilóxi-carbonilo com uma mistura de banzilóxi-carbonilóxi-succinimida/ /trietilamina e tratamento por hidrólise enzimática com a--quimotripsina, conforme descrito no Exemplo 1(d), obteve-se o ácido (S)-a-[[[2-[1-(benzilóxi)formamido]-2-metil- -propil]sulfonil]-metil]hidrocinâmico com o aspecto de um óleo incolor; EM: 389 (M - C02)+. A partir do composto (2-mercapto-l,1-dimetil--etil)carbamato de terc.-butilo obteve-se o composto seguinte: por um processo análogo ao descrito no Exemplo l(a) e (b) preparou-se o cloridrato de 2-(benzil-tio)-1,1-dimetil- 59

-etil-amina [J.L.Corbin e colaboradores, Inorg. Chera. 1984, 23(21), 3404]. EM: 205.

Acido_(S)-a-[ [ [2-[l(benzilóxi)formamido]-2-metil- -propil]sulfonil]metil]-p-fluoro-hidrocinâmico:

Por um processo análogo ao anteriormente descrito e partindo de éster etílico do ácido 2-(p-fluoro-benzil)acrílico e de (2-mercapto-l,1-dimetil-etil)carbamato de terc.-butilo obteve-se, após hidrólise enzimática, o ácido (S) —ot— [ [ [2—[1— -(benzilóxi)forraamido]-2-metil-propil]sulfonil]metil]-p-fluoro--hidrocinâmico com o aspecto de um óleo incolor; EM: 502 (M + + Na)+. O composto de partida éster etílico do ácido 2-(p--fluoro-benzil)acrílico foi obtido do modo seguinte: por um processo análogo ao método descrito em "Synthesis 1979, 29_" obteve-se o referido composto a partir de éster etílico do ácido p-fluoro-benzil-malónico (A.Chraibi, Ann. Pharm.Francaises, 38^, 1980, 343) .

Acido (S)-a-[terc-butilo-sulfonil)metil]ciclo-hexano-propiónico:

Preparou-se uma mistura de 2 g (7 mMol) de ácido (S)—g—[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinâmico (EPA 0236734) e de 2 g de catalisador de ródio/alumínio (a 5%) em 100 ml de etanol e depois hidrogenou-se durante 10 horas à temperatura de 50°C e à pressão de 10 bar. Após a filtração do catalisador evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e deixou- -se o resíduo recristalizar a partir de uma mistura 9:1 de hexano:acetato de etilo. Obteve-se uma quantidade de 1,6 g do ácido (S)-g-[(terc-butil-sulfonil)metil]ciclo-hexano-propiónico 60 com o aspecto de agulhas incolores; EM: 308 (M + NH4)+.

Acido (S)-a-(terc-butil-sulfonil)metil]-2-tiofeno-propiónico:

Preparou-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao descrito no Exemplo l(d) através da hidrólise enzimática do éster etílico de (S)-a-(terc-butil--sulfonil)metil]-2-tiofeno-propiónico o qual por sua vez é preparado por um processo análogo ao descrito no pedido de patente europeia EPA 0236734 para a síntese do éster etílico do ácido (RS)-a-(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinâmico a partir do éster etílico do ácido 2-tionil-metil-malónico (P.Cagniant e colaboradores, Buli.Soc.Chim.Fr. 1954, 1349). EM: 318 (M)-+.

Acido (RS)-a-(terc-butil-sulfonil)metil]-β,β-dimetil- -hidrocinâmico:

Preparou-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao descrito no pedido de patente europeia EPA 0236734 para a síntese de ácido (RS)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinâmico a partir do éster etílico do ácido benzil-a,α-dimetil-malónico (C.Holmberg e colaboradores, Liebigs Ann.Chem. 1981, 748). EM: 330 (M+NH4)+.

Exemplo 3

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1 efectuou-se também a preparação dos compostos seguintes: . a partir de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidzol-4--propionamida e de ácido (S)-a-[(morfolino- -sulfonil)metil]hidrocinâmico obteve-se o composto (S)-N- 61 U- -[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2/3-di--hidróxi-propil]-a-[(S)-a-(morfolino- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamida no estado sólido, amorfo e incolor, EM: 660 (M + H)+; . a partir de (S)-a-amino-N-f(lS,2R,3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido (S)-a-[[[(S)-2-(terc-butil-óxi--carbonil)-1-pirrolidinil]sulfonil]metil]hidrocinâmico obteve-se o composto l-[[(S)-2-[-éster t-butílico de [(S)-l-[[(1S,2R,3S)--1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]-3- -fenilpropil]sulfonil]-L-prolina no estado sólido, amorfo e incolor, EM: 744 (M + H)+. 0 ácido hidrocinâmico utilizado como composto de partida é preparado conforme a seguir descrito:

Acido (S)-a-[(morfolino-sulfonil)metil]hidrocinâmico:

Preparou-se uma solução de 6,23 g (21,4 mMol) de éster etílico do ácido 2-benzil-3-cloro-sulfonil-propiónico (EPA 0236734) em 150 ml de cloreto de metileno e adicionou-se-lhe, à temperatura de -10°C, uma quantidade de 6,6 g (75,8 mMol) de morfolina. Manteve-se a solução sob agitação durante 1 hora à temperatura de -10°C e durante 1 hora à temperatura de 0°C e depois acidificou-se com uma solução de ácido clorídrico IN. Extraiu-se depois a fase orgânica com 50 ml de água, secou-se e evaporou-se sobre sulfato de potássio. Submeteu-se o resíduo (7,64 g) a cromatografia sobre 300 g de gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno. Obteve-se deste modo uma quantidade de 6,78 g de éster etílico do ácido (RS)-a--[(morfolino-sulfonil)metil]-hidrocinâmico com o aspecto de um 62 Ιγ. óleo incolor; EM: 341 (M) + . Por um processo análogo ao descrito no Exemplo l(d) submeteu-se o composto obtido a hidrólise enzimática utilizando α-quimotripsina para proporcionar o ácido (S)-a-[(morfolino- -sulfonil)metil]hidrocinâmico.

Acido_(S)-a[[[(S)-2-(terc-butilóxi-carbonil)-l- -pirrolidina]sulfonil]metil]hidrocinâmico:

Por um processo análogo ao anteriormente descrito, através da transformação do éster etílico do ácido 2-benzil-3--cloro-sulfonil-propiónico com éster terc-butílico de L-prolina em presença de trietilamina obteve-se o éster terc-butílico de 1-[[(RS)-2-(etóxi-carbonil)-3-fenil-propil]sulfonil]-L-prolina o qual foi depois submetido a hidrólise enzimática com a--quimotripsina para proporcionar o ácido (S)-a-[[[(S)-2-(terc- -butilóxi-carbonil)-1-pirrolidinil]sulfonil]metil]hidrocinâmico.

Exemplo 4

Preparou-se uma mistura de 1,98 g (3,06 mMol) do ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]-hidrocinamamido]imidazol-4-propiónico, 0,58 g (2,55 mMol) de (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil- -1,2-butanodiol, 0,5 g (3,06 mMol) de 3,4-di-hidro-3-hidróxi-4--oxo-1,2,3-benzotriazina, 0,42 ml (3,07 mMol) de trietilamina e 1,16 g (3,06 mMol) de HBTU em 30 ml de dimetilformamida e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de argon. Depois evaporou-se a dimetilformamida sob vácuo intenso e removeu-se o resíduo utilizando 60 ml de acetato de etilo. Extraiu-se a solução de acetato de etilo com 30 ml de uma solução arrefecida de bicarbonato de sódio 2N e depois lavou-se a fase aquosa duas 63

Lf, vezes com 60 ml de acetato de etilo. Misturou-se as fases orgânicas obtidas e procedeu-se à lavagem sequencial com 30 ml de uma solução arrefecida e saturada de cloreto de amónio, com 30 ml de uma solução de bicarbonato de sódio 2N e cora 30 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se depois a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Obteve-se deste modo uma quantidade de 2,82 g de (S)— -a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N- -[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida com o aspecto de uma espuma amarelo claro. O composto de partida utilizado foi obtido conforme a seguir descrito: (a)_éster metílico do ácido (S)-a-[ (S)-oc-[ (terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-propiónico:

Preparou-se uma mistura de 5,7 (20 mMol) de ácido (S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinâmico (EPA 0236734), 4,85 g (20 mMol) de dicloridrato do éster L-histidina-metílico, 10,3 ml (81,7 mMol) de N-etil-morfolina e 2,98 g (20 mMol) de HOBT em 85 ml de dimetilformamida sob uma atmosfera de argon a uma temperatura entre 0°C e 2°C e adicionou-se-lhe progressivamente 4,23 g (22 mMol) de EDC mantendo-se depois sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. A seguir secou--se o solvente sob vácuo intenso, removeu-se o resíduo utilizando 100 ml de acetato de etilo e lavou-se sucessivamente três vezes com 10 ml de uma solução de bicarbonato de sódio 2N, duas vezes com 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, duas evzes com 10 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e duas vezes com 5 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Extraiu-se as fases aquosas três vezes com 20 64 W· ml âe acetato de etilo e as fases orgânicas obtidas foram submetidas a secagem sobre sulfato de sódio e depois evaporou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o produto impuro obtido (9,4g) a purificação por cromatografia sobre 300 g de gel de sílica utlizando como eluente uma mistura 95:5 constituída por cloreto de metileno e metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 8,6 g do éster metílico do ácido (S)-a-(S)-<x[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazolpropiónico com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 436 (M + H)+. (b) ácido (S)-l-(terc-butóxi-carbonil)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propiónico

Preparou-se uma solução de 1,33 g (3,06 mMol) de éster etílico do ácido (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-propiónico em 4 ml de dioxano sob arrefecimento com gelo e adicionou-se-lhe gota a gota 3,98 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e mantendo-se sob agitação a essa temperatura durante 30 minutos obtendo-se consequentemente o correspondente ácido a partir daquele éster metílico.

Depois adicionou-se a mistura de reacção, a uma temperatura entre 0 e 5°C, gota a gota a uma solução de 0,8 g (3,67 mMol) de bicarbonato de di-terc.-butilo em 4 ml de dioxano, removeu-se o banho de gelo e manteve-se sob agitação durante 5 horas a temperatura ambiente. A seguir adicionou-se uma quantidade de 3,98 ml de ácido clorídrico 1 N e 25 ml de água e extraiu-se com 50 ml de acetato de etilo. Submeteu-se a fase aquosa a lavagem com 50 ml de acetato de etilo e procedeu--se à lavagem das fases orgânicas obtidas duas vezes com 25 ml de água e depois efectuou-se a secagem sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Obteve-se deste modo uma 65 1/, quantidade de 1,98 g de ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)-ot--[(S)-a[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamaraido]imidazol-4- -propiónico com o aspecto de uma espuma; EM: 522 (M + H)+.

Exemplo 5

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 4, através da condensação de N-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamoil]-1-(2,4-dinitro-fenil)-L-histidina com (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2- -butanodiol obteve-se o composto (S)-a-[ (S)-oc-[ (terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS, 2R, 3S)—1—(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-(2,4-dinitro--fenil)imidazol-4-propionamida no estado sólido e de cor amarelada; EM: 797 (M + H)+. 0 composto de partida utilizado N-[(S)-a-[(terc--butil-sulfonil)metil]hidrocinamoil]-1-(2,4-dinitro-fenil)-L--histidina foi obtido do modo seguinte: preparou-se uma solução de 23,3 g (54,6 mMol) de éster metílico do ácido (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-imidazolpropiónico em 250 ml de cloreto de metileno e adicionou-se-lhe 7,43 ml (54,6 mMol) de trietilamina. Depois, sob arrefecimento com gelo adicionou-se gota a gota uma quantidade de 9,98 g (54,6 mMol) de 2,4-dinitro- -1-fluorobenzeno em 100 ml de cloreto de metileno durante cerca de 20 minutos e depois manteve-se a mistura de reacção sob agitação à temperatura ambiente até a transformação estar completa o que sucede decorridas 4 horas (conforme comprovado por cromatografia de camada fina). A partir dessa mistura de reacção obteve-se 20,5 g (62%) de éster etílico de N-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamoil]-1-(2,4-dinitro- 66 -fenil)-L-histidina com o aspecto de uma espuma de cor acastanhada, com um valor Rf = 0,4 numa mistura 30:1 constituída por cloreto de metileno e metanol, EM: 602 (M + H)+.

Dissolveu-se uma quantidade de 20,5 g (34,05 mMol) de éster etílico de N-[ (S) —cx— [ (terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamoil]-1-(2,4-dinitro-fenil)-L-histidina em 180 ml de dioxano, misturou-se com 85 ml (170,34 mMol) de ácido clorídrico 2 N e finalmente aqueceu-se à temperatura de 80°C durante 2,5 horas. Após processamento e cristalização a partir de uma mistura de éter/hexano obteve-se uma quantidade de 15,7 g (78%) do composto N-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamoil]-l-(2,4-dinitro-fenil)-L-histidina no estado sólido, amorfo e de cor amarelada, valor Rf = 0,2, numa mistura 5:1 constituída por cloreto de metileno e metanol, EM: 588 (M + H)+.

Exemplo 6

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 4 obteve-se também os compostos a seguir enumerados: . a partir de ácido (S)-l-(terc-butóxi-carbonil)--a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol- -4-propiónico e de (IS,2R,3S)-3-amino-l-ciclopropil-4-(4,4--difluoro-ciclo-hexil)-1,2-butanodiol obteve-se o composto (S)--a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(IS,2R,3S)3-ciclopropil-l-[(4,4-difluoro-ciclo-hexil)metil]--2,3-di-hidróxi-propil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida; . a partir do ácido (S)-l-(terc-butóxi-carbonil)--a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol- -4-propiónico e de (lS,2R)-3-araino-l-ciclopropil-4-[(RS)-4- 67 -hidróxi-ciclo-hexil]-1,2-butanodiol obteve-se o composto (S)-a--[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N- -[(IS,2R, 3S)—1—[[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil]metil]-3--ciclopropil-2;3-di-hidróxi-propil]-l-Boc-imidazol-4- -propionamida; . a partir de ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)--a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propiónico e de (lS/2R/3S)-3-amino-l-ciclopropil-4-(p-fluoro--fenil)-1,2-butanodiol obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc--butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS, 2R,3S)-3--ciclopropil-1-(p-fluoro-benzil)-2,3-di-hidróxi-propil]-1-Boc- -imidazol-4-propionamida; . a partir de ácido (S)-l-(terc-butóxi-carbonil)--a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol- -4-propiónico e de (lS/2R,3S)-3-amino-4-[)s)-3-ciclo-hexen-l--il)]-1-ciclopropil-l,2-butanodiol obteve-se o composto (S)-a--[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(1S72R,3S)—1—[[(S)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]-3-ciclopropil--2,3-di-hidróxi-propil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida; . a partir de ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)--a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol- -4-propiónico e de (lS/2R/3S)-3-amino-4-[(R)-3-ciclo-hexen-l--ilj-l-ciclopropil-l,2-butanodiol obteve-se o composto (S)-a--[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(lS/2R/3S)-l-[[(R)-3-ciclo-hexen-l-il]metil]-3-ciclopropil- -2,3-di-hidróxi-propil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida; . a partir de ácido (S)—1—(terc-butóxi-carbonil)--a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol--4-propiónico e de (2RS,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-l/2,3- 68 (γ. -pentatriol obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3RS)-1-(ciclo-hexil- -metil)-2,3,4-tri-hidróxi-butil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida; . a partir de ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)--a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol- -4-propiónico e de (2S,3R,4R ou S,5R ou S)-2-amino-l-ciclo--hexil-3,4,5-heptanotriol obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a- -[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(1S,2R,3R ou S,4R ou S)-1-(ciclo-hexil-metil)-2,3,4-tri-hidróxi-hexil]-1- -Boc-imidazol-4-propionamida;

Os derivados de aminodiol utilizados como compostos de partida são preparados por um processo análogo ao descrito na patente mundial WO 87/05302 para a síntese dos (4S,5R)-4-(ciclo--hexil-metil)-5-formil-2,2-dimetil-3-oxazolidin-carboxilatos de terc.-butilo a partir de éter metílico de Boc-ciclo-hexil--alanina seguindo-se uma reacção de Grignard com brometo de ciclopropil-magnésio e separação dos grupos de protecção Boc e isopropilideno, conforme descrito o Exemplo 1(f). Os correspondentes ésteres metílicos de Boc-ciclo-hexil-alanina são obtidos conforme se indica a seguir: . a partir do éster metílico de Boc-(4,4-difluoro- -ciclo-hexil)alanina obteve-se o composto (IS,2R,3S)-3-amino-l--ciclopropil-4-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-1,2-butanodiol no estado sólido e incolor, EM: 264 (M + H)+; . a partir do éster metílico de Boc-[(RS)-4--hidróxi-ciclo-hexil)alanina obteve-se o composto (lS,2R)-3- -amino-l-ciclopropil-4-[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil)-1,2--butanodiol com o aspecto de uma substância amorfa, EM: 244 (M + 69

a partir âo éster metílico de Boc-(p--fluorofenil) alanina obteve-se o composto (IS,2R,3S)-3-amino-l- -ciclopropil-4-(p-fluorofenil)-l/2-butanodiol no estado sólido e incolor, EM: 240 (M + H)+; . a partir do éster metílico de Boc-3-[(S)-2-ciclo--hexen-l-il]-L-alanina obteve-se o composto (IS,2R,3S)-3-amino-4-[(S)-3-ciclo-hexen-l-il]-l-ciclopropil-l,2-butanodiol com o aspecto de um óleo amarelado, EM: 154 (M-C4H70)+; . a partir do éster metílico de Boc-3-[(R)-2-ciclo--hexen-l-il]-L-alanina obteve-se o composto (lS,2R,3S)-3-amino--4-[(R)-3-ciclo-hexen-l-il]-1-ciclopropil-l,2-butanodiol com o aspecto de um óleo amarelado, EM: 225 (M)+;

Os derivados de aminotriol utilizados como compostos de partida foram preparados conforme se indica a seguir: 2RS,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-l,2,3-pentanotriol (a)_[ (IS, 2R, 3RS)-1-(ciclo-hexil-metil)2,3,4-tri-hidróxi- -butil]carbamato de terc.-butilo A uma solução de 1,5 g (2,24 mMol) de [(IS,2S)—1— -(ciclo-hexil-metil)-2-hidróxi-3-butenil]-carbamato de terc.- -butilo preparado em conformidade com o método descrito por J.J.Plattner e colaboradores em J. Med. Chem., 30^, (10), (1987), 1729, em 10 ml de piridina adicionou-se 845 mg (3,36 mMol) de tetróxido de ósmio e depois deixou-se em repouso durante 3 dias à temperatura ambiente e ao abrigo da luz. Depois arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 0°C, verteu-se sobre 3 ml de uma solução de bissulfito de sódio a 38% e manteve-se sob 70 agitação durante 2 horas. Seguidamente verteu-se sobre gelo e água e extraiu-se 3 vezes com 250 ml de acetato de etilo.

Reuniu-se os extractos orgânicos e procedeu-se à sua lavagem sequencialmente com 60 ml de uma solução de bicarbonato de sódio, com uma solução de sulfato de cobre a 20% e com uma solução saturada de cloreto de sódio, efectuou-se a secagem sobre sulfato de magnésio e depois evaporou-se sobre pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 100:10:1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco para proporcionar uma quantidade de 590 mg de [(IS,2R,3RS)-l-(ciclo--hexil-metil)-2,3,4-tri-hidróxi-butil]carbamato de terc.-butilo com o aspecto de uma espuma, EM: 318 (M + H)+. (b) (2RS,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-l,2,3-pentanotriol:

Preparou-se uma solução de 270 mg de [(1S,2R,3RS)--1-(ciclo-hexil-metil)-2,3,4-tri-hidróxi-butil]carbamato de terc.-butilo, 5 ml de metanol e 10 ml de ácido clorídrico 2 N e manteve-se à temperatura de 50°C durante a noite. Depois submeteu-se a mistura de reacção a evaporação sob pressão reduzida, removeu-se o resíduo obtido duas vezes com tolueno e depois concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida. 0 produto impuro (2RS,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-l,2,3- -pentanotriol assim obtido foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional; EM: 218 (M + H)+. (2S,3R,4R ou S,5R ou S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4,5-heptanotriol (c) (4S,5R)-5-[(Z)-l-butenil]-4-(ciclo-hexil-metil)-2,2-dimetil--3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo

Preparou-se uma mistura de 1,4 g (4,3 mMol) de

(4S, 5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-formil-2,2-dimetil-3--oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo (WO 87/05302 e de l,79g (4,3 mMol), preparado a partir de brometo de propil-trifenil--fosfónio e de amida de sódio, em 50 ml de tetra-hidrofurano e depois manteve-se sob agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Depois repartiu-se a mistura de reacção entre água e acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 80 g de gel de sílica utlizando como eluente uma mistura 1:1 constituída por cloreto de metileno:éter de petróleo. Obteve-se deste modo uma quantidade de 900 mg de (4S,5R)—5—[(Z)— -1-butenil]-4-(ciclo-hexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carboxilato de terc.-butilo com o aspecto de uma resina; EM: 352 (M + h)+. (d) (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(IR ou S,2R ou S)-l,2-di- -hidróxi-butil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.- -butilo A uma solução de 900 mg (2,68 mMol) de (4S,5R)-5--[(Z)-l-butenil-4-(ciclo-hexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carboxilato de terc.-butilo e de 832 mg (6,16 mMol) de mono--hidrato de 4-óxido de 4-metil-morfolina em 20 ml de tetra--hidrofurano sob uma atmosfera de argon, adicionou-se 22 mg (0,089 mMol) de tetróxido de ósmio sob a forma de uma solução em cloreto de metileno a 2%. A seguir manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante 2,5 horas à temperatura ambiente.

Depois adicionou-se-lhe 150 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e extraiu-se com 150 ml de acetato de etilo.

Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução de sulfito de sódio a 10%, ácido fosfórico IN e água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. 72 W-

Purificou-se o resíduo por croraatografia sob gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 2:1 constituída por cloreto de metileno:éter do petróleo. Obteve-se deste modo uma quantidade de 370 mg de (4S/5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(IR ou S,2R ou S)-l,2-di-hidróxi-butil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carboxilato de terc.-butilo com o aspecto de uma resina; EM: 370 (M-CH3)+. (e) (2S,3R,4R ou S,5R ou S)-2-amino-l-cilco-hexil-3,4,5- -heptanotriol:

Por um processo idêntico ao anteriormente descrito para a preparação dos derivados de (2RS, 3R, 4S)-4-amino-5-ciclo--hexil-1,2,3-pentanotriol a partir de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil--metil)-5-[(IR ou S,2R ou S)-l,2-du-hidróxi-butil]-2,2-dimetil--3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo obteve-se os compostos (2S,3R,4R ou S,5R ou S)-2-amino-l-ciclo-hexil-3,4,5--hepatnotriol no estado sólido e amorfos, os quais foram utilizados no passo seguinte sem purificação adicional.

Os compostos de partida derivados de éter metílico de alanina foram obtidos conforme a seguir descrito: éster metílico de Boc-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)alanina e éster metílico de Boc-[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil]alanina

(f) Preparou-se uma suspensão de 65,8 g (0,22 mMol) de éster metílico de Boc-tirosina e de 6,6 g de catalisador constituído por ródio a 5% sobre monóxido de alumínio em 175 ml de metanol e hidrogenou-se durante 3 horas à temperatura de 50°C sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão de 4 bar. Depois removeu-se o catalisador por filtração, evaporou-se sob pressão reduzida o produto obtido e finalmente purificou-se o resíduo 73 L/. por cromatografia sobre 1 kg de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 4:1 constituída por tolueno:acetato de etilo. Obteve-se deste modo uma quantidade de 41,97 g de éster metílico de Boc-[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil]-alanina, EM: 302 (M + H)+ e 6,1 g de éster metílico de Boc-(4-oxo-ciclo--hexil)alanina, EM: 300 (M + H)+, apresentando qualquer desses compostos o aspecto de um óleo incolor. (g) A uma solução de 322 mg (2 mMol) de trifluoreto de dietilamino sulforoso em 0,5 ml de cloreto de metileno adicionou-se, à temperatura de -78°C, uma solução de 300 mg (1 mMol) de éster metílico de Boc-(4-oxo-ciclo-hexil)alanina em 1,5 ml de cloreto de metileno com o auxílio de uma seringa. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura de -10°C e depois manteve-se sob agitação durante 1,5 horas a essa temperatura. Depois verteu-se sobre gelo e sobre uma solução de 30 ml de hidrogeno-carbonato de sódio 2N e depois extraiu-se duas vezes utilizando de cada vez 60 ml de cloreto de metileno.

Lavou-se a fase orgânica com 30 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e depois evaporou-se. Submeteu-se o produto impuro (450 mg) a purificação por cromatografia sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 9:1 constituída por hexano:acetato de etilo. Obteve-se deste modo uma quantidade de 280 mg de éster metílico de Boc-(4,4- -difluoro-ciclo-hexil)-alanina com o aspecto de um óleo; EM: 322 (M + H)+. éster metílico de Boc-3-[(S)-2-ciclo-hexen-l-il]-L-alanina (h) (S)-3-cilco-hexen-l-metanol: A uma solução de 3,57 g (15 mMol) de (S)-3-ciclo--hexeno-l-carboxilato de (R)-tetra-hidro-4,4-dimetil-2-oxo-3- 74

-furilo (G.Helmchen e colaboradores, Tetrahedron Letters 1985, 26, 3095-3098) em 60 ml de tetra-hidrofurano absoluto e 20 ml de éter absoluto adicionou-se 0,57 g (15 mMol) de hidreto de alumínio e lítio. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora e depois arrefeceu-se para a temperatura de -20°C, adicionou-se-lhe gota a gota uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se três vezes com éter. Lavou-se com água os extractos orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Destilou-se o óleo residual sob vácuo intenso. Efectuando o processamento à temperatura de 58°C e à pressão de 0,3 mm Hg obteve-se o composto (S)-3--ciclohexen-l-metanol com o aspecto de um óleo incolor; EM: 94 (M-h20)+.

Análise para C7H12O calculado: encontrado: C 74,97; C 74,83; H 10,78% H 11,00% (i) p-tolueno-sulfonato de [-(S)-3-ciclo-hexen-l-il]metilo: A uma solução arrefecida para a temperatura de -10"C constituída por 5,6 g (50 mMol) de (S)-3-ciclo-hexeno-l- -metanol em 20 ml de piridina adicionou-se lentamente uma solução de 10,48 g (55 mMol) de sulfocloreto de p-tolueno em 10 ml de piridina. Manteve-se a solução sob agitação durante 64 horas à temperatura de -10°C, evaporou-se sob vácuo intenso e depois removeu-se o resíduo com éter. Lavou-se a solução etérea sucessivamente com ácido clorídrico 1 N, com água e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e finalmente evaporou--se sob pressão reduzida. Obteve-se deste modo o composto p- .tolueno-sulfonato de [(S)-3-ciclo-hexen-l-il]-metilo com o aspecto de um óleo incolor; EM: 173 (M)+. 75 (j) (S)-1-(bromo-metil)-3-ciclo-hexeno:

Preparou-se uma mistura de 13,3 g (50 mMol) de p--tolueno-sulfonato de [(S)-3-ciclo-hexen-l-ilJmetilo e de 13,0 g (150 mMol) de brometo de lítio em 100 ml de acetona absoluta e manteve-se em ebulição ao refluxo durante 16 horas. Depois filtrou-se o precipitado e evaporou-se o produto da filtração e a seguir removeu-se o resíduo com éter absoluto. Piltrou-se e evaporou-se a solução etérea. Obteve-se deste modo o composto (S)-1-(bromo-metil)-3-ciclo-hexeno, EM: 174 (M)+, com o aspecto de um óleo incolor o qual foi utilizado directamente no passo seguinte. (k) (2S,5R)-2-ciclo-hexen-l-il-metil]-2,5-di-hidro-5-isopropil- -3,6-dimetóxi-pirazina:

Preparou-se uma solução arrefecida para a temperatura de -78°C constituída por 1,78 ml (10 mMol) de (2R)- -(-)-2,5-di-hidro-3,6-dimetóxi-2-isopropil-pirazina em 5 ml de tetra-hidrofurano absoluto e adicionou-se gota a gota a 6,8 ml (11 mMol) de uma solução de butil-lítio em hexano. Deixou-se a solução de reacção em repouso durante 1 hora à temperatura de -78°C e durante 1 hora à temperatura de -20°C e depois arrefeceu-se novamente para a temperatura de -78°C. Depois adicionou-se uma solução de 1,75 g (10 mMol) de (S)-1-(bromo--metil)-3-ciclo-hexeno em 5 ml de tetra-hidrofurano absoluto.

Depois de ter ficado durante 2 horas em repouso à temperatura ambiente arrefeceu-se a solução novamente para a temperatura de -10°C, adicionou-se 5 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e finalmente extraiu-se com éter. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 9:1 76 W- constituída por tolueno:acetato de etilo. Obteve-se deste modo o composto (2S,5R)-2-[(S)-3-ciclo-hexen-l-il]-2,5-di-hidro-5- -isopropil-3,6-dimetóxi-pirazina com o aspecto de um óleo incolor; EM; 278 (M)+.

Análise para C16H26N2O2 calculado: C 69,03; H 9,41; N 10,06% encontrado: C 69,31; H 9,52; N 10,14% (1) éster metílico de Boc-3-[-2-ciclo-hexen-2-il]-L-alanina:

Preparou-se uma mistura de 1,39 g (5 mMol) de (2S,5R)-2-[(S)-3-ciclo-hexen-l-il-metil]-2,5-di-hidro-5--isopropil-3,6-dimetóxi-pirazina, 1,90 g (10 mMol) de ácido p- -tolueno-sulfónico, 10 ml de ácido clorídrico 0,25 N e 5 ml de metanol, manteve-se sob agitação durante 16 horas à tempertura ambiente e depois aqueceu-se à temperatura de 80°C durante 2 horas. A seguir evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e depois secou-se o resíduo sob vácuo intenso. Com o produto obtido preparou-se uma suspensão em 30 ml de dimetilformamida, adicionou-se-lhe 1,70 g (7,8 mMol) de bicarbonato de di-terc-butilo e 1,98 ml (14,3 mMol) de trietilamina e depois manteve-se sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção sob vácuo intenso e depois repartiu-se o resíduo entre éter e água. Secou-se a fase etérea sobre sulfato de sódio e depois evaporou- -se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 4:1 constituída por tolueno:acetato de etilo. Obteve-se deste modo o éster metílico de Boc-3-[(S)-2-ciclo-hexen-l-il]-L-alanina com o aspecto de um óleo incolor; EM: 0227 (M-C4H8)+. 77

Análise para C15H25NO4 calculado: C 62,36; H 8,93; N 4,28% encontrado: C 62,05; H 9,02; N 4,15% éster metílico de Boc-3-[ (R)-2--ciclo-hexen-l-il]-L-alanina

Por um processo análogo ao anteriormente descrito, a partir de (R)-3-ciclo-hexeno-l-carboxilato de (S)-tetra-hidro--4,4-dimetil-2-oxo-3-furilo obtem-se o éster metílico de Boc-3--[(R)-2-ciclo-hexen-l-il]-L-alanina com o aspecto de um óleo incolor, EM: 227 (M-C4H8)+.

Exemplo 7

Preparou-se uma solução de 32 mg (0,043 mMol) de [2-[[(S)-2-[[(S)-1-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]-3-fenil-propil]sulfonil]-2-metil- -propiljcarbamato de terc.-butilo em 2 ml de dioxano, arrefeceu--se com gelo e adicionou-se-lhe 2 ml (4 mMol) de uma solução de ácido clorídrico 2 N em dioxano e depois deixou-se em repouso durante 1 hora. A seguir liofilizou-se a solução para proporcionar 30 mg do composto dicloridrato de (S)-a-[(S)-a--[[[(2-amino-l,1-dimetil-etil)sulfonil]metil]hidrocinamamido]-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida com o aspecto de um pó incolor; EM: 648 (M + H)+.

Exemplo 8

Preparou-se uma mistura de 300 mg (0,38 mMol) de [2-[[(S)-2-[[(S)-l-[[(1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- 78 W- -ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]-3-fenil-propil]sulfonil]-1,1-dimetil- -etiljcarbamato de benzilo e 30 mg de paládio a 10% em carvão em 8 ml de ácido acético e hidrogenou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois filtrou-se o catalisador, evaporou-se a mistura de reacção e liofilizou-se o resíduo obtido. Obteve-se deste modo 240 mg de diacetato da amida do ácido (S)-a-[(S)-a-[[(2-amino-2-metil- -propil)sulfonil]metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propiónico com o aspecto de um pó amorfo e incolor; EM: 646 (M + H)+.

Exemplo 9

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 8, efectuando a hidrogenação catalítica de [2—[ [ (S)—cx—[ [ (S)—1— -[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil-p-fluorofenil--etil]sulfonil]-1,1-dimetil-etil]carbamato de benzilo obteve-se o diacetato da amida do ácido (S)-a-[ (S) —cx— [ [ (2-amino-2-metil--propil)sulfonil]metil]-p-fluoro-hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)--1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propiónico com o aspecto de um pó amorfo e incolor; EM: 664 (M + H)+.

Exemplo 10

Preparou-se uma solução de 2,82 g (cerca de 3,8 mMol) de (S)-a-(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]- -hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida pura e de 0,35 g (2,55 mMol) de carbonato de cálcio em 20 ml de 79 W- metanol e manteve-se sob agitação durante 1 hora à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon. Depois adicionou-se 0,33 g (6,1 mMol) de cloreto de amónio e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante mais 15 minutos. A seguir evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida, removeu--se o resíduo com 60 ml de acetato de etilo e depois lavou-se a solução sucessivamente com 30 ml de água e com 30 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Extraiu-se duas vezes a fase aquosa com 60 ml de acetato de etilo. Reuniu-se as fases orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo com 15 ml de éter sob agitação constante e depois filtrou-se por aspiração e purificou-se por cromatografia sobre 150 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 4:1:0,1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma quantidade de 1,13 g do composto (S)-a-[ (S)-oc-[ (terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- *4* -propionamida no estado solido e incolor; EM: 631 (Μ + H) .

Exemplo 11

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 10 obteve-se os compostos a seguir enumerados: . a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-3-ciclopropil-l--[(4,4-difluoro-ciclo-hexil)metil]-2,3-di-hidróxi-propil]-1-Boc- -imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)-metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-3- -ciclopropil-1-[(4,4-difluoro-ciclo-hexil)metil]-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido e incolor, EM: 667 (M + H)+; 80 1/. . a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS, 2R, 3S)—1—[[(RS)-4- -hidróxi-ciclo-hexil]metil]-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)- -a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(IS,2R,3S)-1-[[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil]-3-ciclopropil-2,3--di-hidróxi-propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido e incolor, EM: 643 (M + H)+; a partir de (S)-a-[ (S)-cx-[ (terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS, 2R, 3S)-3-ciclopropil-l--(p-fluoro-benzil)-2,3-di-hidróxi-propil]-l-Boc-imidazol-4- -propionamida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-3-ciclopropil-l-- (p-fluoro-benzil)-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido e incolor, EM: 643 (M + H)+; . a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-[(S)-3-ciclo--hexen-l-il-metil]-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-Boc--imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a- -[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1- -[(S)-3-ciclo-hexen-l-il-metil]-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido e amorfo, EM: 737 (Μ + H + Matiz)+; a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS, 2R, 3S)-l-[(R)-3-ciclo- -hexen-l-il-metil]-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-Boc--imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1--[(R)-3-ciclo-hexen-l-il-metil]-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido e amorfo, EM: 81 629 (Μ)+; . a partir âe (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-2,3,4-tri-hidróxi-butil]-l-Boc-imidazol-4-propionaraida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-2,3,4-tri-hidróxi-butil]-imidazol-4-propionamida no estado sólido e incolor, EM: 621 (M + H)+; a partir de (S)-a-[ (S)-ot-[ (terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(1S,2R,3S ou S,4R ou S)—1— -(ciclo-hexil-metil)-2,3,3-tri-hidróxi-hexil]-l-Boc--imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)-<x-[ (S)-a- -[(terc-butil-sulfonil)-metil]hidrocinamamido]-N-[(1S,2R,3S ou S,4R ou S)-1 (ciclo-hexil-metil)-2,3,4-tri-hidróxi-hexil]--imidazol-4-propionamida no estado sólido cristalino, EM: 649 (M + H)+;

Exemplo 12

Preparou-se uma mistura de 100 mg (0,16 mMol) de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]imidazol-4-propionamida, 46 mg (0,24 mMol) de éster etílico do ácido 2-(bromo-metil)acrílico e de 0,044 ml (0,32 mMol) de trietilamina em 3 ml de cloreto de metileno e manteve-se sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon. Depois evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se por cromatografia sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 14:1:0,1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma quantidade de 51 mg de 4-[(S)—2—[(S)-a-[(terc-butil- 82

-sulfonil)raetil]hidrocinamamido]-2-[[(IS, 2R, 3S)-1-ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbaraoil]etil]-a- -metileno-iraidazol-l-propionato de etilo no estado sólido e amorfo; EM: 743 (M + H)+.

Exemplo 13

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 12 preparou-se tamb+em os compostos a seguir enumerados: a partir de (S)-a-[ (S)-oc-[ (terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R, 3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de éster do ácido 1-(acetilóxi)etil-4- -nitrofenil-carbónico (J. Med. Chem. 1988, 31,318) obteve-se o composto 4-[(S)-2-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]- -hidrocinamamido]-2-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-etil]imidazol-1--carboxilato do acetato de etilideno no estado sólido e amorfo, EM: 761 (M + H)+; a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida e de carbonato de (1-cloro-etil)etilo obteve-se o composto 4-[(S)-2-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-2-[[(IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]carbamoil]etil]imidazol-l-carboxilato de etilo, EM: 703 (M + H)+ e também o composto 5-[(S)—2—[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]—2—[[(1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]carbamoil]etil]imidazol-l-carboxilato de etilo, EM: 703 83 W- (Μ + Η) , qualquer deles com o aspecto de um óleo incolor; a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de éster alilico do ácido clorofórmico obteve-se o composto 4-[(S)-2-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-2-[[(IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2, 3-di-hidróxi- -propil]carbamoil]etil]imidazol-l-carboxilato de alilo no estado sólido e amorfo, EM: 715 (M + H)+; a partir de (S)-ot-[ (S)-a-[ (terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de trifenil-clorometano obteve-se o composto (S) —ot— [ (S) —ot— [ (terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2/3-di- -hidróxi-propil]-l-tritil-imidazol-4-propionamida no estado sólido e amorfo, EM: 873 (M + H)+;

Exemplo 14

Preparou-se uma suspensão de 250 mg (0,4 mMol) de (S)-oc-[ (S)-a-[ (terc-butil-sulf onil) metil] hidrocinamamido ]-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida, 60 mg do composto 18-coroa-6, 250 mg de carbonato de potássio e 2 ml de éster clorometílico do ácido pivalinico e manteve-se sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. Removeu-se depois a mistura de reacção com acetato de etilo e lavou-se essa solução de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de amónio. Após a secagem sobre sulfato de sódio submeteu-se a evaporação sobre pressão reduzida 84

Lf. e depois purificou-se o produto impuro obtido (1,3 g) por cromatografia sobre 120 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 200:10:1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma quantidade de 145 mg de pivalato de [4-[(S)-2-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]-hidrocinamamido]-2-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]carbamoil]etil]imidazol-l-il]metilo no estado sólido e incolor; EM: 745 (M + H)+.

Exemplo 15

Preparou-se uma mistura de 630 mg (1 mMol) de (S)--ot-[ (S)-a-[ (terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N- -[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida e de 20 ml (4 mMol) de hidróxido de sódio 0,2 N em 20 ml de metanol à temperatura de 0°C e sob agitação permanente adicionou-se-lhe gota a gota 10,4 ml (2,08 mMol) de uma solução de iodo 0,2 N em metanol e 2,4 ml (0,48 mMol) de uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N. Manteve-se a mistura de reacção incolor sob agitação durante 5 minutos à temperatura de 0°C e depois durante 2,5 horas à temperatura ambiente. A seguir diluiu-se com 25 ml de água e extraiu-se duas vezes utilizando-se de cada vez 80 ml de acetato de etilo.

Misturou-se as fases orgânicas e procedeu-se à lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo (750 mg) por cromatografia utilizando como eluente uma mistura 15:1 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 504 mg do composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]—N—[(IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-5-iodo-imidazol-4- 85 -propionamida, EM: 757 (Μ + H) e 38 mg do composto (S)-a-[(S)--a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1- -(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-2,5--iodo-imidazol-4-propionamida, EM: 883 (M + H)+, qualquer deles no estado sólido e incolor.

Exemplo 16

Preparou-se uma mistura de 355 mg (0,58 mMol) de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil- -2,3-di-hidróxi-propil]-l-tritil-imidazol-4-propionamida, 95 mg (0,58 mMol) de ácido benzimidazol-2-carbónico [Chem.Ber. 45, 3489 (1912)], 256 mg (0,58 mMol) de BOP e 0,12 ml (0,58 mMol) de base de Huenig em 50 ml de acetonitrilo e manteve-se sob agitação durante 20 horas à temperatura ambiente. A seguir evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida, removeu- -se o resíduo com 60 ml de acetato de etilo e lavou-se por duas vezes com 20 ml de uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de potássio. Após a secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio evaporou-se o solvente sobre pressão reduzida. Purificou--se o resíduo por cromatografia sobre 30 g de gel de sílica utlizando como eluente uma mistura 15:1 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 379 mg do composto N-[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(1-tritil--imidazol-4-il)etil]-2-benzimidazol-carboxamida com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 751 (M + H)+. O composto de partida utilizado (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]-l-tritil-imidazol-4-propionamida foi preparado conforme se indica a seguir: 86 V- (a) (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S)-ciclopropil-hidróxi- -metil]-2, 2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo e (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R)-ciclopropil-hidróxi-metil]--2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo

Preparou-se uma solução de Grignard a partir de 3,94 ml (49 mMol) de brometo de ciclopropilo e de 1,2 g (0,049 átomos-grama) de aparas de magnésio em 22 ml de tetra- -hidrofurano e adicionou-se-lhe gota a gota, a uma temperatura próxima de 15’C, uma solução de 3,21 g (9,8 mMol) de (4S,5R)-4--(ciclo-hexil-metil)-5-formil-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carboxilato de terc.-butilo (WO 87/05302) em 25 ml de tetra--hidrofurano e depois manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante 16 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon. Depois verteu-se a mistura de reacção em 40 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio devidamente arrefecida e extraiu-se duas vezes utilizando-se de cada vez 50 ml de acetato de etilo. Procedeu-se à lavagem dos extractos de acetato de etilo com 40 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio devidamente arrefecida, juntou-se os dois extractos, procedeu-se à secagem sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo (4,33 g) em coluna contendo 110 g de gel de sílica conjuntamente com tolueno e 1% de trietilamina efectuando-se a eluição com uma mistura 95:5 constituída por tolueno e acetato de etilo. Obteve-se deste modo uma quantidade de 1,9 g de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S)-ciclopropil-hidróxi--metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo, EM: 368 (M + H)+, e 0,5 g de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5--[(R)-ciclopropil-hidróxi-metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina- -carboxilato de terc.-butilo, EM: 368 (M + h)+, apresentando-se qualquer destes compostos com o aspecto de um óleo incolor. 87 (b)_(IS,2R, 3S) -3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l, 2- -butanodiol:

Diluiu-se uma quantidade de 1,42 g (3,86 mMol) de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S)-ciclopropil-hidróxi-metil]--2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo com 15 ml de metanol e 10 ml de água e depois adicionou-se-lhe 4 ml de ácido clorídrico 7,5 N e a seguir manteve-se sob agitação durante 3 horas à temperatura de 50°C. Arrefeceu-se a solução de reacção em banho de gelo para a temperatura de 3°C, adicionou--se-lhe gota a gota 4 ml de uma solução de hidróxido de sódio 7,5 Ne manteve-se sob agitação durante 1 hora. Submeteu-se a suspensão obtida a evaporação sob pressão reduzida, submeteu-se duas vezes a destilação azeotrópica com 10 ml de tolueno e agitou-se o resíduo três vezes com 10 ml de uma mistura 95:5 constituída por cloreto de metileno:metanol. Filtrou-se o resíduo insolúvel e submeteu-se o produto da filtração a evaporação sob pressão reduzida. Obteve-se deste modo uma quantidade de 0,58 g de (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l--ciclopropil-1,2-butanodiol com o aspecto de cristais incolores, p.f. 141-142 eC. (c) (S)—N—[(lS/2R/3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2/3- -di-hidróxi-propil]-l-tritil-a-(tritilamino)imidazol-4--propionamida:

Preparou-se uma mistura de 0,65 g (2,86 mMol) de (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol, 1,27 g (2,86 mMol) de BOP, 1,85 g (2,86 mMol) de ditritil--L-histidina (Tetrahedron Lett. 1987, 6031) e 0,59 ml (2,86 mMol) de base de Huenig em 25 ml de acetonitrilo e manteve-se sob agitação durante 6 horas à temperatura ambiente. Depois evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e removeu- W- se o resíduo obtido cora 150 ml de acetato de etilo, lavou-se duas vezes com 50 ml de uma solução de hidrogeno-carbonato de potássio e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio.

Após a evaporação do solvente purificou-se o produto impuro por cromatografia sobre 120 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 40:1 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 1,52 g de (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2/3--di-hidróxi-propil]-1-tritil-a-(tritilamino)imidazol-4--propionamida com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 849 (M + + H) + . (d)_(S)-a-amino-N-[ (IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-l-tritil-imidazol-4-propionamida:

Preparou-se uma solução de 1,52 g (1,79 mMol) de (S)—N—[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]-1-tritil-a-(tritilamino)imidazol-4-propionamida numa mistura de 95,5 ml de cloreto de metileno, 3 ml de metanol e 1,5 ml de ácido trifluoro-acético e manteve-se sob agitação durante 5 minutos à temperatura ambiente. Depois adicionou-se--lhe 150 ml de uma solução de bicarbonato de potássio 2N e 150 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e depois evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 100 g de gel de sílica utilizando com eluenté uma mistura 150:10:0,1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma quantidade de 1,03 g (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil-imidazol- -4-propionamida com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 607 (M + H)+. 89

Exemplo 17

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 16 obteve-se os compostos a seguir enumerados: a partir de (S)-ot-amino-N-[ (IS, 2R, 3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e de ácido indol-2-carbónico obteve-se o composto N-[(S)-l-[[(lS/2R/3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(1-tritil- -imidazol)-4-il-etil]indol-2-carboxamida; . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil- -imidazol-4-propionamida e de ácido 5-hidróxi-indol-2-carbónico obteve-se o composto N-[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(1--tritil-imidazol)-4-il-etil]indol-5-hidróxi-indol-2-carboxamida; . a partir de (S)-a-amino-N-f(IS,2R,3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e de ácido benzotiazol-2-carbónico (Chem.Ber. 3T_, 3731) obteve-se o composto (S)-a-benzotiazol- -carboxamido-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil- -2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil-imidazol-4-propionamida; a partir de (S)-a-amino-N-[(1S,2RÍ3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil- -imidazol-4-propionamida e de ácido pirrol-2-carbónico obteve-se o composto (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-a-pirrol-2-carboxamido-l--tritil-imidazol-4-propionamida; 90 W- a partir de (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e de ácido a-benzil-fenil-propiónico (Ann.Chem. 691, 61) obteve-se o composto (S)-N-[(1S,2R,3S)- -1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]-a-(2,2-dibenzil-acetamido)-l-tritil-imidazol)-4--propionamida, Rf = 0,25 (cloreto de metileno/metanol 20:1); . a partir de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e de éster 2-etílico do ácido (RS)-3,4-di-hidro-2,3-(lH)-isoquinolina-dicarbónico (EPA 0189203) obteve- -se o composto éster etílico do ácido (RS)-3-(RS)-1--[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di- -hidróxi-propil]carbamoil]-2-(1-tritil-imidazol)-4-il--etil]-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolina-carbónico, Rf = 0,65 e 0,6 (cloreto de metileno/metanol/amoníaco 150:10:0,1).

Exemplo 18

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 16 preparou-se os compostos a seguir enumerados: a partir de (R ou S)-<x-amino-N-[ (1S,2R, 3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-4--tiazol-4-propionamida e de ácido indol-2-carbónico obteve-se o composto N-[(R ou S)-l-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(4- -tiazol)etil]indol-2-carboxamido apresentando-se qualquer deles no estado sólido e incolor, EM: 525 (M + H)+; . a partir de (R ou S)-a-araino-N-[(IS,2R,3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-4- 91 W- -tiazol-4-propionamida e de ácido benzimidazol-2-carbónico obteve-se o composto N-[(R ou S)-l-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(4--tiazol)etil]indol-2-benzimidazolcarboxamida apresentando-se qualquer deles no estado sólido e incolor, EM: 526 (M + H)+;

Os compostos de partida (R)- e (S) -oc-amino-N--[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]-4-tiazol-propionamida foram obtidos conforme a seguir descrito: (a)_[ (RS)-1-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil- 2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(4-tiazol)etil]carbamato de terc.-butilo (mistura de epímeros 1:1):

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 16(c), por condensação de (RS)-Boc-3-(4-tiazol)alanina preparada em conformidade com processo de síntese descrito no pedido de patente europeia EPA 0274259, e de 3-amino-4-ciclo-hexil-l--ciclopropil-1,2-butanodiol obteve-se [(RS)-l-[[(IS,2R,3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-(4-tiazol)etil]carbamato de terc.-butilo (mistura de epímeros 1:1) no estado sólido e incolor; EM: 482 (M + H)+ . (b) (R)- e (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-4-tiazol-propionamida:

Preparou-se uma mistura de 900 mg (1,87 mMol) de [(RS)-1-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]carbamoil]-2-(4-tiazol)etil]carbamato de terc.--butilo (mistura de epímeros 1:1) e de 9,3 ml de ácido clorídrico 2N em 30 ml de metanol e aqueceu-se durante 3 horas 92 W- ao refluxo. No final deste procedimento efectuou-se a cromatografia do produto obtido para a separação do epimeros em 90 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 150:2:1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco.

Obteve-se deste modo uma quantidade de 410 mg do epímero de menor polaridade, Rf = 0,2 (cloreto de metileno/metanol/amoníaco 150:10:1), EM: 382 (M + H)+ e uma quantidade de 293 mg do epímero de maior polaridade, Rf = 0,15 (cloreto de metileno/metanol/amoníaco 150:10:1), EM: 382 (M + H)+.

Exemplo 19

Preparou-se uma mistura de 200 mg (0,55 mMol) de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil- -2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4-propionamida, 174 mg (0,57 mMol) de (RS)-a-(sulfometil)hidrocinamato de guanidina, 95 mg (0,7 mMol) de HOBT, 62 mg (0,61 mMol) de trietilamina e 231 mg (0,61 mMol) de HBTU em 50 ml de dimetilformamida e manteve-se sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. Depois secou-se a mistura de reacção por evaporação sob vácuo intenso e purificou-se o produto impuro, obtido por cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de água/metanol em gradiente variável desde 90:1 até 1:1. Repetiu-se o procedimento cromatográfico para separação dos dois epimeros obtidos. Após a liofilização para remoção da mistura de dioxano/água obteve-se 81 mg do produto (R ou S)-2—[[(S)—1— -[[(IS,2R,3 S)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil[carbamoil]-3-fenil- -propano-sulfato de guanidina de menor polaridade e 40 mg do produto (S ou R)-2-[[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)- -3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil-3-fenil-propano-sulfonaro de guanidina de maior polaridade, apresentando-se qualquer desses produtos com o 93 ίγ. aspecto de um pó incolor. 0 composto de partida utilizado (S)-a-amino-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]imidazol-4-propionamida foi obtido conforme a seguir descrito:

Preparou-se uma mistura de 343 mg (1,51 mMol) de (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butanodiol, 995 mg (1,66 mMol) de (Fmoc)2HÍS-OH, 0,21 ml (1,61 mMol) de 4-etil-morfolina, 449 mg (3,22 mMol) de HOBT e 347 mg (1,81 mMol) de EDC em 20 ml de dimetilformamida e deixou-se em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Depois submeteu-se a mistura de reacção a evaporação sob vácuo intenso, verteu-se o resíduo numa mistura de gelo e de 90 ml de uma solução de bicarbonato de sódio e extraiu-se três vezes utilizando-se de cada vez 150 ml de acetato de etilo. Juntou-se os três extractos de acetato de etilo e procedeu-se à lavagem sucessivamente com 70 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio, 70 ml de uma solução de bicarbonato de sódio 2N e 70 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Adicionou-se o produto impuro obtido a uma quantidade de 60 ml de cloreto de metileno e 2 ml de piperidina e manteve-se sob agitação durante 3 horas à temperatura ambiente. Depois evaporou-se a mistura de reacção e triturou-se o resíduo com 50 ml de hexano e filtrou-se. Submeteu-se o produto da filtração a cromatografia sobre 70 g de gel de sílica utilizando-se como eluente uma mistura 65:10:1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco para proporcionar uma quantidade de 390 mg de (S)-a-amino-N-[(1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4-propionamida com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 365 (M + H)+. 94 W- ο composto de partida utilizado (RS)-a--(sulfometil)hidrocinamato de guanidina foi obtido conforme a seguir descrito: (a) sal de guanidina com o éster etílico do ácido (RS)-a-(sulfometil)hidrocinâmico: A uma solução de 4,73 g (16,2 mMol) de éster etílico do ácido 2-benzil-3-cloro-sulfonil-propiónico puro, produzido em conformidade com o processo descrito no pedido de patente europeia EPA 0236734, em 150 ml de cloreto de metileno e 40 ml de dimetilformamida adicionou-se 5,06 g (28 mMol) de carbonato de guanidina à temperatura de -10“C. Manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante a noite à temperatura ambiente e depois evaporou-se. Repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água, separou-se a fase aquosa, evaporou--se sobre pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura constituída por água e metanol em gradiente variável desde 9:1 até 1:1. 0 produto obtido recristalizou a partir de uma mistura de metanol e éter. Obteve-se deste modo uma quantidade de 3,29 g de sal de guanidina com o éster etílico do ácido (RS)-cx-(sulfometil)-hidrocinâmico sob a forma de cristais incolores.

Análise para Ci2Hl6°5s'CH5N3: calculado: C 47,12; H 6,39; N 12,68; S 9,67% encontrado: C 47,03; H 6,39; N 12,68; S 9,51% (b) (RS)-a-(sulfometil)hidrocinamato de guanidina:

Preparou-se uma solução de 3,11 g (9,4 mMol) de sal 95 W- de guanidina cora o éster do ácido (RS)-a--(sulfometil)hidrocinâraico em 400 ml de ácido clorídrico semi- -concentrado e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. Depois evaporou-se a solução de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo obtido, por cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de água:metanol em gradiente variável desde 9:1 até 1:1. Após remoção da água por liofilização obteve-se uma quantidade de 0,6 g de (RS)-a-(sulfometil)hidrocinamato de guanidina com o aspecto de um pó incolor; EM: 243 (M-H) .

Exemplo 20

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 19 obteve-se os compostos a seguir enumerados: . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido N-Boc-(lS, 3R)*-3-amino-2-hidróxi-4-fenil--butírico obteve-se o composto [(IR,2S)-l-benzil-2-[[(S)—1— -[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]-carbamoil]-2-hidróxi--etil]carbamato de terc.-butilo, no estado sólido amorfo, EM: 642 (M + H)+; a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S-l-ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido 2—(S)](4-morfolinil-carbonil)óxi]-3- -fenil-propiónico obteve-se o composto 4-morfolino-carboxilato de (S)-a-[[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]fenetilo, no estado sólido amorfo, EM: 626 (M + H)+; 96 a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S-l-ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionaraida e de ácido 2—(S)—[(l-piperidina-carbonil)óxi]-3--fenil-propiónico obteve-se o composto 1-piperidino-carboxilato de (S)-a-[[(S)-l-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il- -etil]carbamoil]fenetilo; no estado sólido amorfo; EM: 625 (M + H)+;

Os compostos de partida utilizados do grupo dos ácidos fenil-propiónicos foram obtidos conforme a seguir descrito: 0 ácido 2-(S)-[(4-morfolinil-carbonil)óxi]-3-fenil--propiónico foi obtido a partir do éster metílico do ácido L--fenil-láctico em conformidade com o processo descrito em J.Med.Chem., 31, (1988), 2277. 0 ácido 2—(S)—[(l-piperidinil-carbonil)óxi]-3- -fenil-propiónico foi preparado a partir do éster metílico do ácido L-fenil-láctico por analogia com o processo descrito em J.Med.Chem., 3_1, (1988), 2277 utilizando-se piperidina em vez de morfolina.

Exemplo 21

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 19, através da condensação de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida com Fmoc-Phe-OH obteve-se o composto carbamato de 9H-fluoro-9-il-metil-[(S)-a-[[(S)-l-[[(IS, 2R, 3S)-1(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--imidazol-4-il-etil]carbamoilJfenetilo o qual por transformação 97 W- com piperidina em cloreto de metileno proporciona o composto (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di- -hidróxi-propil]-a-[(3-fenil-L-alanil)amino]imidazol-4--propionamida. A subsequente condensação com Boc-D-Pro-OH, por um processo análogo ao descrito no Exemplo 19, proporciona o éster terc-butilico do ácido (R)—2—[[(S)—1—[[(IS,2R,3S-l-ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--imidazol-4-il-etil]carbamoil]fenetil]-carbamoil]-1-pirrolidina- -carbónico no estado sólido amorfo, EM: 709 (M + H)+.

Exemplo 22

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 21 obteve-se os compostos a seguir enumerados: . a partir de (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-a-[(3-fenil-L--alanil)-amino]imidazol-4-propionamida e de 4-hidrogeno-N-(terc- -butóxi-carbonil)-N-[2-(1-terc-butóxi-formamido)etil]-L-aspartato de terc.-butilo obteve-se o composto N-[(S)-1-(terc-butóxi--carbonil)-2-[[(S)-a-[[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)--3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]-fenetil]carbamoil]etil]etileno-dicarbamato de di-terc.-butilo no estado sólido amorfo, EM: 926 (M + H)+; . a partir de (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-a-[(3-fenil-L--alanil)-amino]imidazol-4-propionamida e de ácido L- -piroglutamínico obteve-se o composto (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-a-[(S)-a- -[(S)-5-oxo-2-pirrolidina-carboxamido]hidrocinamamido]imidazol--4-propionamida no estado sólido amorfo, EM: 623 (M + H)+; 98 W- . a partir de (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]-a-[(3-fenil-L--alanil)-amino]imidazol-4-propionamida e de ácido Boc-amino--isobutírico obteve-se o composto [l-[[(S)-a-[[(S)-l- -[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]- -fenetil]carbamoil]l-metil-etil]carbamato de terc.-butilo no estado sólido amorfo, EM: 697 (M + H)+;

. a partir de (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-a-[(3-fenil-L--alanil)-amino]imidazol-4-propionamida e de N-(terc-butóxi-carbonil)-N-[2-[(terc-butóxi-carbonil)amino]etil]glicina (US 4145337) obteve-se o composto N-[[[(S)-0í-[[(S)-l-[[(lS,2R,3S)-l--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]- -fenetil]carbamoilJmetil]etileno-dicarbamato de di-terc.-butilo no estado sólido amorfo, EM: 813 (M + H)+; 0 composto de partida utilizado 4-hidrogeno-N--(terc-butóxi-carbonil)-N-[2-(1-terc-butóxi-formamido]etil]-L--aspartato de l-terc.-butilo foi obtido conforme a seguir descrito: (a) N-[(1-terc-butóxi-formamido)acetil]-L-aspartato de 4- -benzil-l-terc.-butilo:

Preparou-se uma mistura de 12 g (54 mMol) de éster 4-benzílico do ácido L-aspártico, 10 ml de ácido sulfúrico concentrado e 100 ml de isobutileno líquido em 100 ml de dioxano anidro e manteve-se em balão pressurizado durante a noite à temperatura ambiente. Depois verteu-se a solução obtida em 500 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN arrefecida. 99 W-

Extraiu-se a fase aquosa três vezes com éter. Procedeu-se à mistura das fases orgânicas e depois secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Obteve-se um óleo espesso (13,85 g) que foi dissolvido em 250 ml de dimetilformamida seca e depois adicionou-se 9,55 g (54,5 mMol) de Boc-glicina, 20,7 (54,5 mMol) de HBTU e 6 ml (54,5 mMol) de N-metil-morfolina e manteve- -se sob agitação durante 4 horas à temperatura ambiente. Finalmente submeteu-se a mistura de reacção a -evaporação sob vácuo intenso e removeu-se com éter o resíduo obtidi. Lavou-se a fase orgânica com uma solução de carbonato de sódio a 5% e com água e depois secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo oleoso a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 1:1 de hexano:éter. Obteve-se deste modo o composto N-[(1-terc-butóxi--formamido)acetil]-L-aspartato de 4-benzil-l-terc.-butilo com o aspecto de um óleo espesso; EM:437 (M + H)+. (b) N-[(1-terc-butóxi-formamido)tioacetil[-L-aspartato de 4--benzil-l-terc.-butilo:

Preparou-se uma solução de 14,8 g (33,9 mMol) de N--[(1-terc-butóxi-formamido)acetil]-L-aspartato de 4-benzil-l- -terc.-butilo e de 6,9 g (17 mMol) de reagente de Lawesson em 140 ml de tolueno seco e aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 2,5 horas. Depois removeu-se o solvente por destilação e ferveu-se o resíduo três vezes com uma mistura 9:1 de hexano:éter. Misturou-se as fases orgânicas, evaporou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 9:1 constituída por hexanoréter para proporcionar o composto N-[(1-terc-butóxi- -formamido)tioacetil[-L-aspartato de 4-benzil-l-terc.-butilo com o aspecto de um óleo espesso; EM: 452 (M)+. 100

(c)_(E/Z) -N- [ 2- (1-terc-butóxi-f ormamido) -1- -(metiltiol)etilideno]-L-aspartato de 4-benzil-l-terc.-butilo;

Preparou-se uma mistura de 1,1 g (2,43 mMol) de N[(1-terc-butóxi-formamido)tioacetil]-L-aspartato de de 4- -benzil-l-terc.-butilo, 1,95 ml de iodeto de metilo e 0,92 g de carbonato de potássio em 50 ml de acetona e manteve-se sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. Depois removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com éter. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Obteve-se deste modo o composto N-[2-(1-terc-butóxi-formamido-l-metil- -tio)etilideno[-L-aspartato de 4-benzil-l-terc.-butilo sob a forma de uma mistura de isómeros E e Z; EM:467 (M + H)+. (d) éster terc.-butílico de 3-[(benzilóxi)carbonil]-N-[2-(l-terc-butóxi-formamido)etil]-L-alanina:

Preparou-se uma mistura de 0,5 g (1,1 mMol) de (E/Z)-N-[2-(1-terc-butóxi-formamido-l-metiltiol)etilideno]-L--aspartato de 4-benzil-l-terc.-butilo, 1,0 g de ciano-boro--hidreto de sódio e 0,5 ml de ácido acético em 10 ml de metanol e manteve-se sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois removeu-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com éter. Lavou-se a solução etérea com água, secou-se sobre sulfato de sódio e finalmente evaporou-se. Purificou-se o óleo residual por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 1:1 constituída por ciclo-hexano:acetato de etilo para proporcionar o composto éster terc-butílico de 3- -[(benzilóxi)carbonil]-N-[2-(1-terc-butóxi-formamido)etil]-L--alanina com o aspecto de um óleo espesso; EM: 423 (M + H)+. 101 V- (e) éster terc.-butílico de 3-[(benzilóxi)carbonil]-N-[(terc--butóxi)carbonil]-N-[2-(1-terc-butóxi-formamido)etil]-L-alanina:

Preparou-se uma mistura de 350 mg (0,83 mMol) de éster terc.-butílico de 3-[(benzilóxi)carbonil]-N-[2-(1-terc--butóxi-formamido)etil]-L-alanina, 10 mg (0,08 mMol) de dimetil- -amino-piridina, 1 ml (7,2 mMol) de trietilamina e 200 mg (0,09 mMol) de bicarbonato de di-terc-butilo em 5 ml de acetonitrilo e manteve-se sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente.

Depois separou-se o solvente por destilação e removeu-se o resíduo com éter. Lavou-se a solução etérea sucessivamente com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, com água, com uma solução aquosa de ácido tetárico 1M e novamente com água e depois secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se.

Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 7:3 constituída por ciclo--hexano:acetato de etilo. Obteve-se deste modo o composto éster terc.-butílico de 3-[(benzilóxi)carbonil]—N—[(terc- -butóxi)carbonil]-N-[2-(1-terc-butóxi-formamido)etil]-L-alanina com o aspecto de um óleo espesso, EM: 523 (M + H)+. (f) _4-hidrogeno-N-(terc-butóxi-carbonil)-N-[2-(1-terc-butóxi- formamido)etil]-L-aspartato de l-terc.-butilo:

Preparou-se uma suspensão de 250 mg (0,48 mMol) de éster terc.-butílico de 3-[(benzilóxi)carbonil]-N-[(terc- -butóxi)carbonil]-N-[2-(1-terc-butóxi-formamido)etil]-L-alanina e de 50 mg de paládio sobre carvão a 5% em 10 ml de etanol e hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura ambiente. Depois separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se a solução sob pressão reduzida. Obteve-se deste modo o composto 4--hidrogeno-N-(terc-butóxi-carbonil)-N-[2-(1-terc-butóxi- -formamido)etil]-L-aspartato de l-terc.-butilo com o aspecto de 102 W- uma espuma incolor; EM: 433 (Μ + H) .

Exemplo 23

Preparou-se uma mistura de 147 mg (0,64 mMol) de (IS ou R,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l-fluor-2--butanol; 365 mg (0,7 mMol) de ácido (S)-l-(terc-butóxi--carbonil)-cc-[ (S) —a— [ (terc-butil- -sulfonil)metil]hiârocinamamião]imidazol-4-propiónico, 71 mg (0,7 mMol) de trietilamina, 114 mg (0,7 mMol) de HOOBT e 285 mg (0,7 mMol) de HOBTU em 15 ml de dimetilformamida e manteve-se sob agitação durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon. Depois evaporou-se a dimetilformamida sob vácuo intenso e removeu-se o resíduo com 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com 20 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com 20 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Obteve-se deste modo o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-3-fluoro-2-hidróxi-propil]-1-Boc-imidazol--4-propionamida com o aspecto de uma espuma amarelada. O composto de partida utilizado (IS ou R,2R,3S)-3--amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l-fluoro-2-butanol foi obtido conforme a seguir descrito: (a) (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S ou -fluorometil]-2,2-dimetil-3-oxazolidin-carboxilato de terc.- -butilo e (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R ou S) -ciclopropil- -fluorometil]-2,2-dimetil-3-oxazolidin-carboxilato de terc.- -butilo:

Preparou-se uma solução de 4,0 g (10,8 mMol) de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R)-ciclopropil-hidróxi-metil]--2,2-dimetil-3-oxazolidin-carboxilato de terc.-butilo em 50 ml 103 W- de cloreto de metileno e adicionou-se-lhe gota a gota, à temperatura ambiente, uma quantidade de 2,6 g (16,3 mMol) de dietilamino-trióxido de enxofre. Manteve-se a solução de reacção avermelhada sob agitação durante a noite à temperatura ambiente e depois adicionou-se-lhe 50 ml de água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se.

Submeteu-se o produto impuro obtido a purificação por cromatografia sobre 300 g de gel de sílica utilizando como eluente o cloreto de metileno para proporcionar a separação dos epímeros. Obteve-se deste modo uma quantidade de 1,90 g do epímero de menor polaridade (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S ou R)-ciclopropil-fluorometil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-

-carboxilato de terc.-butilo, EM: 354 (M - CH3)+ e 1,08 g do epímero de maior polaridade (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R ou S)-ciclopropil-fluorometil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina- -carboxilato de terc.-butilo, EM: 354 (M - CH3)+, apresentando- -se qualquer deles com o aspecto de um óleo incolor. (b) (IS ou R,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l--fluoro-2-butanol:

Preparou-se uma solução de 0,7 g (1,9 mMol) de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S ou R)-ciclopropil-fluoro metil] -2, 2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo em 3 ml de cloreto de metileno e adicionou-se, à temperatura ambiente, a 3 ml de uma mistura 1:1 recém produzida constituída por uma solução de fenol 1M em cloreto de metileno e por uma solução 1M de trimetil-cloro-silano em cloreto de metileno.

Manteve-se a solução de reacção sob agitação durante 36 horas à temperatura ambiente e depois verteu-se em 30 ml de uma solução arrefecida de carbonato de sódio e extraiu-se duas vezes utilizando-se de cada vez 100 ml de acetato de etilo. Depois secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se 104 u sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro (300 mg) por cromatografia sobre 100 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 9:1:0,1 constituída por cloreto de metileno:isopropanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma quantidade de 230 mg de (IS ou R,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l--ciclopropil-l-fluoro-2-butanol com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 230 (M + H)+. O composto de partida utilizado (S)-l-(terc--butóxi-carbonil)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]--hidrocinamamido]imidazol-4-propiónico foi obtido conforme a seguir descrito: (c) éster metílico do ácido (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propiónico:

Preparou-se uma mistura de 5,7 g (20 mMol) de ácido (S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinâmico (EPA 0236734), 4,85 g (20 mMol) de dicloridrato do éster metílico de L--histidina, 10,3 ml (81,7 mMol) de N-etil-morfolina e 2,98 g (20 mMol) de HOBT em 85 ml de dimetilformamida sob uma atmosfera de argon a uma temperatura entre 0 e 2°C e adicionou-se-lhe progressivamente 4,23 g (22 mMol) de EDC e manteve-se sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. Depois evaporou-se o solvente sob vácuo intenso, removeu-se o resíduo com 100 ml de acetato de etilo e lavou-se sucessivamente três vezes com 10 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e duas vezes com 5 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extraiu-se as fases aquosas três vezes com 20 ml e acetato de etilo e procedeu-se à secagem das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e depois evaporou-se sob pressão reduzida. O produto impuro obtido (9,4 g) foi purificado por cromatografia sobre 300 g de gel de sílica 105 W- utilizando como eluente uma mistura 95:5 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 8,6 g do éster metílico do ácido (S)-ot-[ (S)-oc-[ (terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propiónico com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 436 (M + H)+. (d) ácido (S) —1— [ (terc-butóxi-carbonil)-a-[ (S)-ot-[ (terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propiónico

Preparou-se uma quantidade de 1,33 (3,06 mMol) de éster metílico do ácido (S)-a-[ (S)-ot-[ (terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propiónico em 4 ml de dioxano arrefecida com gelo e adicionou-se gota a gota a uma quantidade de 3,98 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN e depois deixou-se em repouso durante 30 minutos a essa temperatura após o que se lhe adicionou éster metílico em quantidade suficiente transportado no correspondente ácido adequado.

Depois misturou-se o produto de reacçao, gota a gota e a uma temperatura entre 0 e 5°C, com uma solução de 0,8 g (3,67 mMol) de dicarbonato de di-terc.-butilo em 4 ml de dioxano e a seguir removeu-se o banho de gelo, mantendo-se sob agitação durante 5 horas à temperatura ambiente. Depois adicionou-se 3,98 ml de ácido clorídrico IN e 25 ml de água e extraiu-se com 55 ml de acetato de etilo. Lavou-se a fase aquosa com 50 ml de acetato de etilo e após a mistura das fases orgânicas procedeu-se à sua lavagem duas vezes com 25 ml de água e depois efectuou-se a secagem sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Obteve-se deste modo uma quantidade de 1,98 g de ácido (S)-l-[(terc-butóxi-carbonil)-a--[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propiónico com o aspecto de uma espuma; EM: 522 (M + H)+. 106

Exemplo 24

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 23 obteve-se os compostos a seguir enumerados: . a partir de ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)-a- -[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propiónico e de (IR ou S,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l--ciclopropil-l-fluoro-2-butanol obteve-se o composto (S) — cx— [ (S) — -a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[ (IS,2R,3R)-1- -(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-3-fluoro-2-hidróxi-propil]-1--Boc-imidazol-4-propionamida; . a partir de ácido (S)-l-(terc-butóxi-carbonil)-ot- -[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propiónico e de (IS,2R,3s)-3-amino-4-ciclo-hexil-l- -ciclopropil-1,2-butanodiol obteve-se o composto (S)-a-[(S)--a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1--Boc-imidazol-4-propionamida; . a partir de ácido (S)-l-(terc-butóxi-carbonil)-a--[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propiónico e de (IS,2R,3S)-3-amino-l-azido-4-ciclo-hexil-l- -ciclopropil-2-butanol obteve-se o composto (S)-N-[ (ÍS^R^S)--3-azido-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2-hidróxi-propil]- -a-[(S)-a[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-l-Boc--imidazol-4-propionamida; . a partir de ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)-a- 107 W- -[(S)-α-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propiónico e de (2R/S,3S,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-2- -ciclopropil-2,3-pentanodiol obteve-se o composto (S)-a-[(S)--<x-[ (terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[ (IS, 2R, 3R/S)- -1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-butil]-1--Boc-imidazol-4-propionamida.

Os compostos de partida derivados de amina foram obtidos conforme a seguir descrito: (IR ou S,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l-fluoro-2--butanol

Por um processso análogo ao descrito no Exemplo 23(b), a partir de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-(R ou S)--ciclopropil-fluorometil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina de terc.--butilo, após remoção dos grupos de protecção Boc e isopropilideno, obteve-se (IR ou S,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil--1-ciclopropil-l-fluoro-2-butanol cora o aspecto de um óleo incolor, EM: 230 (M + H) + . (IS,2R,3S)-3-amino-l-azido-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-2-butanol (a)_(4S, 5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[ (S)-ciclopropil- -azidometil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.--butilo

Preparou-se uma mistura de 1,63 g (25 mMol) de azida de sódio, 1,5 ml de água e 10 ml de benzeno sob arrefecimento com gelo (-10°) e adicionou-se-lhe gota a gota, sob agitação, uma quantidade de 0,67 ml (12,5 mMol) de ácido sulfúrico concentrado. Depois deixou-se a temperatura aumentar até 0eC, decantou-se a fase de benzeno e procedeu-se à secagem 108 W- sobre sulfato de magnésio. Obteve-se deste modo uma solução de ácido hidrazóico que se adicionou a uma mistura de 368 mg (1 mMol) de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R)-ciclopropil--hidróxi-metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.--butilo e de 289 mg (1,1 mMol) de trifenilfosfina em 5 ml de benzeno. Depois adicionou-se 0,15 ml (1,1 mMol) de éster dietílico do ácido azodicarbónico e manteve-se a mistura de reacção agitada sob uma atmosfera de argon à temperatura ambiente durante a noite. A seguir evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 3:1 constituída por tolueno:acetato de etilo. Obteve-se deste modo uma quantidade de 210 mg de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5--[(S)-ciclopropil-azidometil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carboxilato de terc.-butilo, EM: 393 (M + H)+ com um aspecto de um óleo que cristaliza lentamente e também 130 mg de educto. (b)_(IS,2R,3S)-3-amino-l-azido-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-2- -butanol:

Por um processo idêntico ao anteriormente descrito para os compostos (2RS,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-l,2,3--pentano-trióis, por transformação de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil--metil)-5-[(S)-ciclopropil-azidometil]-2,2-dimetil-3--oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo obteve-se o composto (IS,2R,3S)-3-amino-l-azido-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-2-butanol com o aspecto de um óleo, EM: 253 (M + H)+. (2R/S,3S,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-2-ciclopropil-2,3-pentanodiol (C) (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5~(Ciclopropil-carbonil-2,2- -dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo

Preparou-se uma mistura de 500 mg (1,36 mMol) de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R)-ciclopropil-hidróxi-metil)--2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo e de 109 W- 750 mg (1,77 mMol) de 1,1-di-hidro-l,1,1-triacetóxi-l,2--benziodoxol-3(1H)-ona em 10 ml de cloreto de metileno e manteve-se sob agitação durante 3 horas à temperatura ambiente.

Depois adicionou-se-lhe 50 ml de éter e 20 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2 N e manteve-se sob agitação durante 1 hora a temperatura ambiente. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 20 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Obteve-se deste modo uma quantidade de 400 mg de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5--(ciclopropil-carbonil-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo com o aspecto de um óleo amarelo; EM: 366 (M + H)+. (d)_(4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R/S)-1-ciclopropil-l- -hidróxi-etil-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.--butilo

Preparou-se uma solução de 400 mg (1,09 mMol) (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-(ciclopropil-carbonil-2,2--dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo em 10 ml de éter dietílico à temperatura de 0°C e adicionou-se-lhe 3,9 ml de uma solução 1,36 M de iodeto de metil-magnésio em 5 ml de éter dietílico durante 5 minutos. Depois manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante 2,5 horas à temperatura ambiente e a seguir arrefeceu-se para a temperatura de 0°C e adicionou-se--lhe 30 ml de uma solução semi-saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com 20 ml de éter dietílico e depois juntou-se os extractos orgânicos, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 3:1 constituída por éter de petróleo:éter. Obteve-se deste modo uma quantidade de 338 mg de (4S,5R)-4--(ciclo-hexil-metil)-5-[(R/S)-l-ciclopropil-l-hidróxi-etil-2,2- 110 (-/- -dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo no estado sólido cristalino, EM: 366 (M-CH3)+. (e)_(2R/S, 3S, 4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-2-ciclopropil-2,3- -pentanodiol:

Por ura processo análogo ao anteriormente descrito para a preparação dos compostos (2RS,3R,4S)-4-amino-5-ciclo- -hexil-1,2,3-pentano-trióis, através da transformação de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-raetil)-5-[(R/S)-1-ciclopropil-l-hidróxi- -etil-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo obteve-se o composto (2R/S,3S,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-2- -ciclopropil-2,3-pentanodiol no estado sólido e amorfo, o qual foi utilizado na fase seguinte sem qualquer purificação adicional.

Exemplo 25

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 23, através da condensação dos compostos N-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)-metil]hidrocinamoil]-1-(2,4dinitrofenil)-L-histidina e (2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-2-hidróxi-l- -butanona obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]-hidrocinamamido]-N-[(IS,2R)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2-hidróxi-3-oxopropil]-1-(2,4--dinitrofenil)imidazol-4-propionamida no estado sólido e de cor amarela, EM: 795 (M + H)+. 0 composto de partida utilizado N-[(S)-a-[(terc--butil-sulfonil)metil]hidrocinamoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-L--histidina foi preparado conforme a seguir descrito:

Preparou-se uma solução de 23,3 g (54,6 mMol) de 111 ir. éster metílico do ácido (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamaraido]-iraidazol-propiónico era 250 ml de cloreto de metileno e adicionou-se a 7,43 ml (54,6 mMol) de trietilamina. Depois, sob arrefecimento com gelo, adicionou-se--lhe 9,94 g (54,6 mMol) de 2,4-dinitro-l-fluorobenzeno em 100 ml de cloreto de metileno durante cerca de 20 minutos e a seguir manteve-se a mistura de reacção sob agitação à temperatura ambiente até se completar a transformação o que ocorreu decorridas 4 horas (conforme comprovado por cromatografia de camada fina). Normalmente a mistura de reacção proporciona 20,5 g (62%) de éster metílico de N-[(S)-a-((terc-butil- -sulfonil)metil]-hidrocinamoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-L-histidina com o aspecto de uma espuma castanha; valor Rf = 0,4 numa mistura 30:1 constituída por cloreto de metileno:metanol, EM:602 (M + H)+.

Dissolveu-se uma quantidade de 20,5 g (34,07 mMol) de éster metílico de N-[ (S)-oc-[ (terc-butil-sulfonil)metil]--hidrocinamoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-L-histidina em 180 ml de dioxano, adicionou-se 85 ml (170,34 mMol) de ácido clorídrico 2N e depois aqueceu-se durante 2,5 horas à temperatura de 80°C. Após cristalização numa mistura de éter/hexano obteve-se 15,7 g (78%) de N-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamoil]-l--(2,4-dinitrofenil)-L-histidina no estado sólido, amorfo de cor amarelo claro, valor Rf = 0,2 numa mistura 5:1 constituída por cloreto de metileno:metanol, EM: 588 (M + H)+. O composto de partida utilizado (2R,3S)-3-amino-4--ciclo-hexil-l-ciclopropil-2-hidróxi-l-butanona foi obtido conforme a seguir descrito: (2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-2-hidróxi-l-butanona

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 24 para a preparação dos (2RS,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-l,2,3--pentano-trióis, a partir de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5- 112 W- -(ciclopropil-carbonil)-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo obteve-se o composto (2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil--l-ciclopropil-2-hidróxi-l-butanona, EM: 226 (Μ + H) .

Exemplo 26

Preparou-se uma mistura de 62,8 mg (0,1 mMol) de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]- -N-[(IS,2R)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2-hidróxi-3--oxopropil]imidazol-4-propionamida, 12 mg (0,2 mMol) de cloridrato de hidroxilamina e 0,027 ml (0,2 mMol) de trietilamina em 2,5 ml de metanol e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. O produto impuro obtido no final do processamento foi purificado por cromatografia sobre 10 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 8:1 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 28 mg do composto (S)-cx-[ (S)-a-[ (terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,E/Z = 2:l)-l-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2-hidróxi-3-(hidróxi-imino)--propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido amorfo; EM: 644 (M + H)+.

Exemplo 27

Preparou-se uma solução de 85 mg (0,12 mMol) de éster terc.-butílico do ácido (R)—2—[[(S)—1—[[(IS,2R,3S)—1— -(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il- -etil]carbamoil]feniletil]carbamoil]-l-pirrolidina em 1 ml de metanol e 1 ml de ácido clorídrico 2N e depois manteve-se sob agitação à temperatura de 50°C durante 2 horas. A seguir evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e destilou-se duas vezes azeotropicamente com tolueno. Purificou- 113 W- -se o resíduo por cromatografia sobre 20 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 65:10:1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco. Obteve-se uma quantidade de 50 mg de produto impuro que foi triturado com uma mistura de cloreto de metileno/metanol/éter. Obteve-se finalmente 35 mg do composto (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-raetil)-3-ciclopropil- -2,3-di-hidróxi-propil]-a-[(S)-a-(D- -propilamina)hidrocinamamido]imidazol-4-propionamida com o aspecto de um pó incolor; EM: 609 (M + H)+.

Exemplo 28

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 27 obteve-se os compostos a seguir enumerados: . a partir de N-[(S)-l-(terc-butóxi-carbonil)-2--[[(S)-a-[[(S)—1—[[(IS,2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il- -etil]carbamoil]fenetil]carbamoil]etil]-etileno-dicarbamato de di-terc-butilo obteve-se o composto N2-(2-aminoetil)-N4-[(S)-a--[[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3--di-hidróxi-propil]carbamoil-2-imidazol-4-il- -etil]carbamoil]fenetil]-L-asparagina no estado sólido amorfo, EM: 670 (M + H)+. . a partir de N-[ [ [ (S)-ct-[ [ (S)-l-[ [ (IS, 2R, 3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il- -etil]carbamoil]fenetil]carbamoil]metil]etileno-dicarbamato de di-terc-butilo obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[2-[(2-amino--etil)amino]acetamido]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida no estado sólido amorfo, EM: 612 (M + H)+. 114

Exemplo 29

Preparou-se uma mistura de 610 mg (0,8 mMol) de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N- —[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-3-fluoro-2--hidróxi-propil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida pura e de 100 mg (0,8 mMol) de carbonato de potássio em 10 ml de metanol e manteve-se sob agitação durante 1 hora à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon. Depois adicionou-se-lhe 100 mg (1,9 mMol) de cloreto de amónio. Manteve-se a mistura sob agitação durante mais 15 minutos à temperatura ambiente e depois evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com 10 ml de água e com 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio.

Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com 20 ml de acetato de etilo. Juntou-se as fases orgânicas e procedeu-se à secagem sobre sulfato de sódio e posterior evaporação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo (300 mg de espuma) por cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 9:1:0,1 constituída por cloreto de metileno:isopropanol:amoníaco. Após liofilização para remoção do dioxano obteve-se uma quantidade de 95 mg do composto (S)-a- -[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-3-fluoro-2--hidróxi-propil]imidazol-4-propionamida com o aspecto de um pó incolor; EM: 633 (M + H)+.

Exemplo 30

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 29 preparou-se também os compostos a seguir enumerados: a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[ (IS, 2R, 3R)-1- (ciclo-hexil--raetil)-3-ciclopropil-3-fluoro-2-hidróxi-propil]-1-Boc-imidazol- -4-propionaraida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3R)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil“3-fluoro-2-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida, no estado sólido, amorfo e incolor, EM: 633 (M + H)+; . a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3R)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-l-Boc-iraidazol-4--propionamida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-imidazol-4- j· -propionamida no estado sólido amorfo, EM: 631 (Μ + H) ; . a partir de (S)-N-[(lS,2R,3S)-3-azido-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-Z-hidróxi]-a-[(S)-a-(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-l-Boc-imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)-N-[(lS,2R,3S)-3-azido-l-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2-hidróxi-propil]-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-imidazol-4-propionamida, EM: 656 (M + H)+; . a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3R/S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-butil]-l-Boc-imidazol-4--propionamida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3R/S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-imidazol-4- *Ί* -propionamida no estado sólido amorfo, EM: 645 (Μ + H) ; 116

Exemplo 31

Preparou-se uma mistura de 375 mg (0,39 mMol) de (S)-α-2-benzimidazol-carboxamido-N-[(IS,2R, 3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil-imidazol--4-propionamida e de 1,8 g (15,6 mMol) de cloridrato de piridínio em 40 ml de metanol e aqueceu-se ao refluxo durante 3,5 horas. Depois evaporou-se a mistura de reacção e repartiu-se o resíduo entre 100 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. Lavou-se a fase orgânica com 100 ml de uma solução aquosa semi-saturada de cloreto de amónio e com 100 ml de uma solução 2N de bicarbonato de potássio e seguidamente secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 40 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 6:1 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 110 mg do composto N-[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il- -etil]-2-benzimidazol-carboxamida no estado sólido amorfo; EM: 509 (M + H)+.

Exemplo 32

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 31 preparou-se também os compostos a seguir enumerados: . a partir de N-[(S)-l-[[(IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(1- -tritil-imidazol)-4-il-etil]indol-2-carboxamida preparou-se o composto N-[(S)-[[(IS,2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]indol-2-carboxamida no estado sólido amorfo, EM: 508 (M + H)+; 117

. a partir de N-[(S)-l-[[(IS, 2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(1- -tritil-imidazol)-4-il-etil]-5-hidróxi-indol-2-carboxamida preparou-se o composto N-[(S)-[[(lS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--imidazol-4-il-etil]-5-hidróxi-indol-2-carboxamida no estado sólido amorfo/ EM: 524 (M + H)+; . a partir de (S)-a-benzotiazol-carboxamido-N-—[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]-l-tritil-imidazol-4-propionamida preparou-se o composto (S)-α-benzotiazol-carboxamido-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida no estado sólido amorfo, EM: 526 (M + H)+; . a partir de (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-a-pirrol-2--carboxamido-l-tritil-imidazol-4-propionamida preparou-se o composto (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil--2, 3-di-hidróxi-propil]-a-pirrol-2-carboxamido-imidazol-4--propionamida no estado sólido amorfo, EM: 458 (M + H)+; . a partir de (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-a-(2,2-dibenzil- -acetamido)-l-tritil-imidazol-4-propionamida preparou-se o composto (S)—N—[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil- -2,3-di-hidróxi-propil]-a-(2,2-dibenzil-acetamido)imidazol-4--propionamida no estado sólido amorfo, EM: 587 (M + H)+; . a partir de (RS)—3—[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-carbamoil-2--(l-tritil)-imidazol-4-il-etil]-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolina--carboxilato de etilo (mistura de epímeros 1:1) preparou-se o 118 (γ. composto (RS)—3—[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]-3,4-di-hidro-2(IH)-isoquinolina-carboxilato de etilo (mistura de epímeros 1:1) no estado sólido amorfo, EM: 596 (M + H)+;

Exemplo 33

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 29, a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2-hidróxi-3-oxopropil]-1-(2,4- -dinitrofenil)imidazol-4-propionamida, por tratamento com carbonato de potássio em metanol obteve-se o composto (S)-a- -[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(1S,2R)--1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2-hidróxi-3- -oxopropil]imidazol-4-propionamida no estado sólido amorfo, EM: 629 (M + H) + .

Exemplo 34

Preparou-se uma suspensão de 450 mg (0,57 mMol) de [[(2S ou R,3R,4S)-4-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]-5--ciclo-hexil-2,3-di-hidróxi-pentil]-ciclopropil-carbamato de benzilo e de 90 mg de paládio a 10% sobre carvão em 25 ml de ácido acético glacial e hidrogenou-se durante 5,5 horas à temperatura ambiente. Depois removeu-se o catalisador por filtração, submeteu-se a evaporação o produto da filtração e purificou-se o resíduo obtido (440 mg), por cromatografia utilizando como eluente uma mistura 140:10:1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma quantidade de 103 mg do produto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- 119

-sulfonil)raetil]hidrocinaraamido]-N-[ (IS,2R)-1-(ciclo-hexil--metil)-2-[(S ou R)-3-ciclopropil-2-oxo-5-oxazolindinil]-2- -hidróxi-etil]imidazol-4-propionaraido] no estado sólido amorfo; EM: 660 (M + H)+. O produto de partida utilizado [[(2S ou R,3R,4S)-4- -[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propionamido]-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidróxi-pentil]ciclopropil- -carbamato de benzilo foi preparado conforme se descreve a seguir: (a) (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S)-2-(ciclopropil-amino)- -1-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.--butilo e (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R)-2-(ciclopropil- -amino)-1-hidróxi-etil]-2, 2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo

Preparou-se uma mistura de 733 mg (2,16 mMol) de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-2,2-dimetil-5-[(RS)-2-oxiranil]-3- -oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo (WO 88/4664) e de 2 ml de ciclopropilamina em 15 ml de metanol e manteve-se sob agitação durante a noite à temperatura de 50°C sob uma atmosfera de argon. A seguir submeteu-se a mistura de reacção a evaporação e purificou-se o resíduo e procedeu-se à separação dos epímeros por cromatografia sobre 100 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 98:2 constituída por clorofórmio:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 185 mg do epímero de menor polaridade (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)--5-[(S)-2-(ciclopropil-amino)-1-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3--oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo, EM: 397 (M + H)+ e 341 mg do epímero de maior polaridade (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)--5-[(R)-2-(ciclopropil-amino)-1-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3- 120 1/, -oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo, EM: 397 (M + H)+ apresentando-se qualquer deles com o aspecto de um óleo incolor. (b) (4S<5R)-5-[(S)-2-[1-(benzilóxi)-N-ciclopropil-formamido]-l- -hidróxi-etil]-4-(ciclo-hexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carboxilato de terc.-butilo

Preparou-se uma mistura de 180 mg (0,45 mMol) de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S)-2-(ciclopropil-amino)-1--hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.--butilo, 0,126 ml (0,98 mMol) de trietilamina e 136 mg (0,545 mMol) de N-benzilóxi-carbonilóxi)succinimida em 5 ml de cloreto de metileno e manteve-se sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois verteu-se o resíduo sobre gelo e sobre uma solução de bicarbonato de sódio 2N e a seguir extraiu--se três vezes utilizando-se de cada vez 150 ml de éter. Lavou- -se a fase orgânica com 70 ml de água e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Obteve-se deste modo uma quantidade de 296 mg de (4S,5R)-5-[(S)-2-[1-(benzilóxi)-N--ciclopropil-formamido]-1-hidróxi-etil]-4-(ciclo-hexil-metil)- -2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo com o aspecto de um óleo incolor; EM: 531 (M + H)+. (c) [(2S ou R,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidróxi--pentil]ciclopropil-carbamato de butilo

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 24, após remoção dos grupos de protecção Boc e isopropilideno utilizando uma solução de ácido clorídrico em metanol, a partir de (4S,5R)-5-[(S)-2-[1-(benzilóxi)-N-ciclopropil-formamido]-l- -hidróxi-etil]-4-(ciclo-hexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carboxilato de terc.-butilo obteve-se o composto [(2S ou R,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidróxi- 121 W' -pentil]ciclopropil-carbamato de butilo no estado sólido amorfo. (d)_[ [ (2R_ou_R, 3R, 4S)-4-[ (S)-a-[ (S)-a-[ (terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]-5-ciclo- -hexil-2,3-di-hidróxi-pentil]ciclopropil-carbamato de benzilo

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 23, através da condensação do ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)-a--[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propiónico e de [(2S ou R,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-2,3-di- -hidróxi-pentil]ciclopropil-carbamto de benzilo e posterior remoção do grupo de protecção Boc utilizando uma solução de carbonato de potássio em metanol tal como no Exemplo 29 obteve--se o composto [[(2R ou R,3R,4S)-4-[(S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]-5--ciclo-hexil-2,3-di-hidróxi-pentil]ciclopropil-carbamato de benzilo.

Exemplo 35

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 34, através da hidrogenação catalítica de [[(2R ou S,3R,4S)-4-[(S)- -a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol--4-propionamido]-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidróxi- -pentil]ciclopropil-carbamato de benzilo obteve-se (S)-a-{ (S)-ot--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R)-1- -(ciclo-hexil-metil)-2-[(R ou S)-3-ciclopropil-2-oxo-5- -oxazolidinil]-2-hidróxi-etil]imidazol-4-propionamida no estado sólido amorfo; EM: 660 (M + H)+. O composto de partida utilizado [[(2R ou S,3R,4S)— -4-[(S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]-5- 122

de -ciclo-hexil-2, 3-di-hidróxi-pentil]ciclopropil-carbamato benzilo foi obtido conforme a seguir descrito: A partir de (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R)-2- (ciclopropil-amino)-1-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc.-butilo, por um processo análogo ao descrito no Exemplo 34(b)—(d) através da introdução do grupo de protecção benzilóxi-carbonilo por meio de N-benzilóxi-carbonilóxi- -succinimida, seguindo-se depois a remoção dos grupos de protecção Boc e isopropilideno por meio de uma solução de ácido clorídrico em metanol, obteve-se o composto [[(2R ou S,3R,4S)-4--[(S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]-5--ciclo-hexil-2,3-di-hidróxi-pentil]ciclopropil-carbamato de benzilo.

Exemplo 36

Preparou-se uma suspensão de 60 mg (0,09 mMol) (S)—N—[(IS,2R,3S)-3-azido-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2- -hidróxi-propil]-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamida e de 20 mg de paládio a 5% sobre carvão em 15 ml de metanol e hidrogenou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Após a remoção do catalisador por filtração submeteu-se a solução de reacção a evaporação sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro obtido (40 mg) por cromatografia sobre 10 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 80:10:1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma quantidade de 35 mg de (S)-N-[(IS,2R,3S)-3-amino- -1-(ciclo-hexil-metil) -3-ciclopropil-2-hidróxi-propil-cx-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)-metil]hidrocinamamido]imidazol-4- -propionamida no estado sólido incolor; EM:630 (M + H)+. 123

Exemplo 37

Preparou-se uma solução de 90 mg (0,3 mMol) de (S)- -a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(S)—1— -[(4R,5S)-5-ciclopropil-2,2-dimetil-l,3-dioxalan-4-il]-2-(4-oxo- -ciclo-hexil)etil]imidazol-4-propionamida em 1 ml de metanol e 1 ml de uma solução de ácido clorídrico 2 N e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois submeteu-se a solução de reacção a evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 20 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 14:10:0,1 constituída por cloreto de mtileno:metanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma quantidade de 13 mg de (S) —tx— [ (S)-a-[ (terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R, 3S)-3-ciclopropil--2,3-di-hidróxi-l-[(4-oxo-ciclo-hexil)metil]propil]imidazol-4- -propionamida no estado sólido incolor; EM: 684 (M + H)+. O composto de partida utilizado (S)-a-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(S)-l-[(4R,5S)--5-ciclopropil-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-2-(4-oxo-ciclo--hexil)etil]imidazol-4-propionamida foi obtido conforme a seguir descrito: (a) éster etílico de Boc-[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil]alanina

Preparou-se uma suspensão de 65,8 g (0,22 mMol) de éster metílico de Boc-tirosina e de 6,8 g de catalisador constituído por ródio a 5% sobre óxido de alumínio em 175 ml de metanol e hidrogenou-se à temperatura de 50°C durante 3 horas e à pressão de 4 bar em atmosfera de hidrogénio. Depois separou--se o catalisador por filtração e purificou-se o produto da filtração por cromatografia sobre 1 kg de gel de sílica 124 i/. utilizando como eluente uma mistura 4:1 constituída por tolueno:acetato de etilo. Obteve-se deste modo uma quantidade de 41,97 g do éster metílico de Boc-[(RS)-4-hidróxi-ciclo--hexil]alanina, EM: 300 (Μ + H)+ e 6,1 g de éster metílico de

Boc-(4-oxo-ciclo-hexil)-alanina, EM: 300 (M + H)+, apresentando--se qualquer destes compostos com o aspecto de um óleo incolor. (b)_(IS,2R,3S)-amino-l-ciclopropil-4-[(RS)-4-hidróxi-ciclo- -hexil]-1,2-butanodiol

Preparou-se este composto por um processo análogo ao descrito em WO 87/05302 relativo à síntese de (4S,5R)-4--(ciclo-hexil-metil)-5-formil-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carboxilato de terc.-butilo a partir de éster metílico de Boc- -ciclo-hexil-alanina por substituição do éstere metílico de Boc--ciclo-hexil-alanina por éster metílico de Boc-[(RS)-4-hidróxi- -ciclo-hexil]alanina, seguindo-se uma reacção de Grignard com brometo de ciclopropil-magnésio e remoção dos grupos de protecção Boc e isopropilideno por um processo análogo ao descrito nos Exemplos 16(a) e (b), no estado sólido amorfo, EM: 244 (M + H)+. (c) (S) -ot- [ (S) -a- [ (terc-butil-sulf onil) me til ] hidrocinamamido ] -N--[(lS,2R,3S)-l-[[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil]metil]-3-ciclopropil--2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4-propionamida

Por um processo análogo ao descrito nos Exemplos 23 e 29, através da condensação de ácido (S)-1-(terc-butóxi- -carbonil)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propiónico com (IS,2R)-3-amino-l-ciclopropil-4-[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil]--1,2-butanodiol com posterior remoção do grupo de protecção Boc obtem-se o composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- 125 1/. -sulfonil)raetil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-l-[[(RS)-4--hidróxi-ciclo-hexil]metil]-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionaraida no estado sólido incolor; EM: 647 (M + H)+. (d) (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(S)—1—[(4R,5S)-5-ciclopropil-2/ 2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-2--[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil]etil]imidazol-4-propionamida:

Preparou-se uma mistura de 300 mg (0,46 mMol) de (S)-ot-[ (S)-a-[ (terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(IS,2R,3S)—1—[[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil]metil]-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4-propionamida, 300 mg (1,5 mMol) de ácido p-tolueno-sulfónico e 15 ml (122 mMol) de 2,2-dimetóxi-propano em 5 ml de acetona e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois verteu- -se a mistura de reacção sobre gelo e sobre 70 ml de uma solução de bicarbonato de sódio 2N e extraiu-se duas vezes utilizando-se de cada vez 150 ml de acetato de etilo. Juntou-se os extractos orgânicos e lavou-se com 70 ml de água, secou-se depois sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Submeteu--se o resíduo a cromatografia sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 14:1:0,1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma · quantidade de 270 mg do composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(S)—1—[(4R,5S)-5--ciclopropil-2,2-dimetil-l,3-dioxalan-4-il]-2-[(RS)-4-hidróxi--ciclo-hexil]etil]imidazol-4-propionamida com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 687 (M + H)+. (e) (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N- -[(S)—1—[(4R,5S)-5-ciclopropil-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-2--[4-oxo-ciclo-hexil)etil]imidazol-4-propionamida 126

Preparou-se uma mistura de 260 mg (0,38 mMol) de (S) —cx— [ (S)-cx-[ (terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(S)—1—[(4R,5S)-5-ciclopropil-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-2- -[(RS)-4-hidróxi-ciclo-hexil]etil]imidazol-4-propionamida e de 300 mg (1,9 mMol) de complexo constituído por piridina-trióxido de enxofre em 5 ml de dimetilsulfóxido e manteve-se sob agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois verteu-se a mistura de reacção sobre uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se três vezes utilizando-se de cada vez 150 ml de acetato de etilo. Juntou-se os extractos orgânicos e procedeu-se à sua lavagem com 70 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e depois secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo (190 mg) a cromatografia sobre 20 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 14:1:0,1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amónia.

Obteve-se deste modo uma quantidade de 90 mg do composto (S)-ot--[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(S)-l- -[ (4R, 5S)-5-ciclopropil-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-2-[4-oxo--ciclo-hexil)etil]imidazol-4-propionamida com o aspecto de um óleo incolor; EM: 685 (M + H)+.

Exemplo 38

Preparou-se uma solução de 335 mg (0,44 mMol) de (S)-a-[ (S) —ot— [ (terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N- -[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]-5-iodo-imidazol-4-propionamida e de 79 mg (0,88 mMol) de cianeto de cobre (1) em 25 ml de dimetilformamida e manteve--se sob agitação durante a noite à temperatura de 120°C sob uma atmosfera de argon. Depois evaporou-se a mistura de reacção sobre pressão reduzida e com o resíduo preparou-se uma suspensão em 30 ml de uma mistura 95:5 constituída por cloreto de 127 W- metileno:metanol e a seguir filtrou-se sobre "Dicalite". Evaporou-se o produto de filtração e submeteu-se o resíduo a purificação por cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 160:10:1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amónia. Após a precipitação a partir de uma mistura constituída por cloreto de metileno e éter obteve-se uma quantidade de 40 mg do composto (S)-a-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1- -[(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-5--ciano-imidazol-4-propionamida com o aspecto de um pó incolor; EM: 656 (M + H)+. O composto de partida utilizado (S)-a-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-5--iodo-imidazol-4-propionamida foi obtido conforme a seguir descrito: A uma mistura de 630 mg (1 mMol) de (S)-a-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R, 3S)—1— -(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]imidazol-4-propionamida e de 20 ml (4 mMol) de uma solução de hidróxido de sódio 0,2 N em 20 ml de metanol adicionou-se, à temperatura de 0°C e sob agitação constante, simultaneamente uma quantidade de 10,4 ml (2,08 mMol) de uma solução 0,2 N de iodo em metanol e 2,4 ml (0,48 mMol) de uma solução de hidróxido de sódio 0,2N. Manteve-se a mistura de reacção incolor sob agitação durante 5 minutos à temperatura de 0°C e depois durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Por fim diluiu-se com 25 ml de água e extraiu-se duas vezes utilizando- -se de cada vez 80 ml de acetato de etilo. Juntou-se os extractos orgânicos e procedeu-se à sua lavagem com uma solução saturada de cloreto de amónio e à secagem sobre sulfato de sódio 128 L/. θ depois evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo (750 mg) por cromatografia utilizando-se como eluente uma mistura 15:1 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 504 mg do composto (S)-a- -[ (S) —cx— [ (terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N- -[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]-5-iodo-imidazol-4-propionamida, EM: 883 (M + H)+/ apresentando-se qualquer deles no estado sólido e incolor.

Exemplo 39

Preparou-se uma solução de 150 mg (0,2 mMol) de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida em 15 ml de cloreto de metileno e à temperatura ambiente adicionou-se-lhe 1,5 ml (2,8 mMol) de fogénio em tolueno (a 20%) e depois manteve-se a solução de reacção sob agitação durante 3 horas. A seguir evaporou-se o resíduo e purificou-se por cromatografia sobre 10 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 96:4 constituída cloreto de metileno:metanol. Após liofilização para remoção da mistura de dioxano/água obteve-se uma quantidade de 57 mg do cloridrato do éster do ácido (lR,3S)-l-[(S)—1—[(S)-a-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)hidrocinamamido[iraidazol-4-propionamida--2-ciclo-hexil]etil]-2-ciclopropil-etileno-ciclíco-carbónico com o aspecto de um pó incolor; EM:657 (M + H)+.

Exemplo 40

Preparou-se uma mistura de 200 mg (0,3 mMol) de (S)-a-[ (S)-cx-[ (terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido)-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida e de 543 mg (3 mMol) de complexo 129

de trióxido de enxofre-trietilamina em 3 ml de dimetilformamida e depois manteve-se sob agitação durante 48 horas à temperatura ambiente. A seguir adicionou-se 480 mg (5,8 mMol) de acetato de sódio diluído numa porção de água e evaporou-se a mistura de reacção sob vácuo intenso. Manteve-se o resíduo sob agitação constante em 5 ml de acetonitrilo e a seguir filtrou-se a parte que não foi dissolvida e evaporou-se o produto da filtração sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 25:5:3 constituída por acetato de etilo:metanol:água. Após liofilização para remoção da mistura de dioxano/água obteve-se uma quantidade de 159 mg do sal sódico do dissulfato de (IR, 2S)-l-[ (S) —1— [ (S)-a-[ (S) —ot— [ (terc-butil- -sulfonil)hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]-2-ciclo--hexil-etil]-2-ciclopropil-etileno (2:1) com o aspecto de um pó incolor; EM:808 (M + H)+.

Exemplo 41

Preparou-se uma suspensão de 304 mg (1,6 mMol) de éster metílico do ácido (S)-acetóxi-succínico (Hua Hsiih Hsuh Pao 38, 502, 1980, CA 94, 174940), 330 mg (1,6 mMol) de diciclo- -hexil-carbonil-di-imida, 14 mg (0,12 mMol) de 4-dimetil-amino--piridina e 252 mg (0,4 mMol) de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida em 20 ml de cloreto de metileno e manteve-se sob agitação durante 4 horas à temperatura ambiente. Depois evaporou-se a mistura de reacção, misturou-se o resíduo sob agitação permanente com 50 ml de éter e a seguir filtrou-se o resíduo de diciclo-hexil-ureia não dissolvido. Após a evaporação da solução etérea submeteu-se o resíduo obtido (500 mg) a cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como 130 W- eluente uma mistura 20:1 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 76 mg do composto bis[(S)-2-acetóxi-3-(metóxi-carbonil)propionato de (1R/ 2S) —1— [ (S) —1— [ (S)-a-[ (S)-oc-[ (terc-butil-sulfonil)metil- -hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]-2-ciclo-hexil-etil]-2--ciclopropil-etileno no estado sólido amorfo; EM: 976 (M + H)+.

Exemplo 42

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 41 preparou-se também os compostos a seguir enumerados: a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido 2-acetóxi-benzóico obteve-se o composto bis(o-acetóxi-benzoato) de (lR,2S)-l-[(S)-l-(S)-oc-[(S)-a-[(terc--butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-imidazol-4-propionamido]- -2-ciclo-hexil-etil]-2-ciclopropil-etileno no estado sólido amorfo, EM: 956 (M + H) + ; a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS, 2R, 3S)-l-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida e de ácido 2-amino-benzóico obteve-se o composto o-amino-benzoato de (IR, 2S, 3S)-3-[ (S)-a-[ (S)-cx-[ (terc--butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]--4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-2-butóxi-butilo no estado sólido amorfo, EM: 750 (M + H)+;

Exemplo 43

Preparou-se uma mistura de 315 mg (0,5 mMol) de 131

(S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]imidazol-4-propionamida; 0,345 ml (2,5 mMol) de trietilamina e 426 mg (2,5 mMol) de anidrido cloro-acético em 25 ml de cloreto de metileno e manteve-se sob a agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois repartiu-se entre 50 ml de cloreto de mtileno e 50 ml de água, separou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio. Após a evaporação submeteu-se o resíduo obtido (350 mg) a purificação por cromatografia sobre 25 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 20:1 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 371 ng do composto bis(cloro-acetato) de (IR,2S)-1-[(S)-l-[(S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]-2--ciclo-hexil-etil]-2-ciclopropil-etileno com o aspecto de uma espuma; EM: 783 (M + H)+.

Preparou-se uma solução de 371 mg (0,47 mMol) de bis(cloro-acetato) de (IR,2S)-l-[(S)—1—[(S)-a-[(S)-a-[(terc--butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]- -2-ciclo-hexil-etil]-l-ciclopropil-etileno em 15 ml (172 mMol) de morfolina e aqueceu-se à temperatura de 90°C durante 16 horas. A seguir evaporou-se a morfolina sob pressão reduzida, removeu-se o resíduo com 100 ml de acetato de etilo e lavou-se com 100 ml de água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e depois evaporou-se. Purificou-se o resíduo obtido por cromatografia sobre 30 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 10:1 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo uma quantidade de 101 mg do composto di-4-morfolino-acetato de (lR,2S)-l-[(S)-l-[(S)-a- -[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-3--propionamido]-2-ciclo-hexil-etil]-2-ciclopropil-etileno no estado sólido amorfo; EM: 763 [Μ + H-(CH3)3CS02H]+. 132

Exemplo 44

Preparou-se uma mistura de 100 mg (0,16 mMol) de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N- -[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida, 126 mg (0,63 mMol) de ácido 2- -(3-piridil)benzóico [Z. Chem. 7, 22 (1967)], 195 mg (10,6 mMol) de 4-dimetil-amino-piridina e 212 mg (0,56 mMol) de HBTU em 10 ml de cloreto de metileno e depois manteve-se sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon. Depois evaporou-se a mistura de reacção e removeu-se o resíduo com 160 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução de acetato de etilo com 80 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2N e com 80 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Juntou-se as fases aquosas e extraiu-se mais duas vezes utilizando-se de cada vez 160 ml de acetato de etilo. Juntou-se as soluções de acetato de etilo e secou-se sobre sulfato de magnésio e depois evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou- se o produto impuro obtido (350 mg) por cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 250:10:1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma quantidade de 140 mg do composto bis[o-(2- -piridil)benzoato] de (IR,2S)-l-[(S)-l-[(S)-a-[(S)-a-[(terc--butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido-4-propionamido]-2-ciclo--hexil-etil]-2-ciclopropil-etileno no estado sólido amorfo; EM: 993 (M + H)+.

Exemplo 45

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 44 obteve-se também os compostos a seguir enumerados: . a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- 133 L/- -sulfonil)metil]hidrocinaraamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido 3-(3-piridil)propiónico (J. Chem. Soc. Japan 62183, 1941) obteve-se o composto di-3-piridina- -propionato de (IR,2S)-l-[(S)-l-[(S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido)-2-ciclo--hexil-etil]-2-ciclopropil-etileno no estado sólido amorfo; EM:897 (M + H) + ; a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e do ácido ciclopropano-carbónico obteve-se o composto ciclopropano-carbono-carboxilato de (IS,2R,3S)-3--[(S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]-4-ciclo--hexil-l-ciclopropil-2-hidróxi-butilo, EM: 699 (M + H)+ e o composto diciclo-propano-carboxilato de (lR,2S)-l-[(S)-l-[(S)-a- -[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propionamido]-2-ciclo-hexil-etil]-2-ciclopropil-etileno, EM: 767 (M + H)+/ qualquer deles no estado sólido amorfo; a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e do ácido 3-(4-imidazol)propiónico obteve-se o composto di-imidazol-4-caboxilato de (lR,2S)-l-[(S)-l-[(S)-a--[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4- -propionamido]-2-ciclo-hexil-etil]-2-ciclopropil-etileno, EM: 875 (M + H)+ e o composto imidazol-4-propionato de (IS,2R,3S)-3--[(S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamido]-4-ciclo--hexil-l-ciclopropil-2-hidróxi-butilo, EM: 753 (M + H)+ , 134

qualquer deles no estado sólido amorfo;

Exemplo 46

Preparou-se uma mistura de 150 mg (0,24 mMol) de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N- -[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imida2ol-4-propionamida, 340 mg (1,2 mMol) de anidrido do ácido 3-fenil-propiónico e 40 mg (0,33 mMol) de 4-dimetil-amino-piridina em 15 ml de piridina e manteve-se sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente. Depois evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 35 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 200:10:1 constituída por cloreto de metileno:metanol:amoníaco. Obteve-se deste modo uma quantidade de 240 mg de di-hidrocinamamato de (IR,2S)-l-[(S)-l-[(S)-a-[(S)-—a—[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propionamido]-2-ciclo-hexil-etil]-2-ciclopropil-etileno, com o aspecto de um óleo incolor; EM: 895 (M + H)+.

Exemplo 47

Preparou-se uma solução de 200 mg (0,32 mMol) de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-—[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida, 0,23 ml (1,6 mMol) de clorofosfato de dietilo e 50 mg de dimetil-amino-piridina em 5 ml de piridina e depois deixou-se em repouso durante 2 dias à temperatura ambiente. Depois evaporou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida até à secagem e removeu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e depois evaporou-se. Purificou-se o produto impuro obtido (340 mg) por cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 150:10:1 constituída 135 (γ. por cloreto de metileno:metanol:amoníaco para proporcionar para além de uma certa quantidade do produto original uma quantidade de 35 mg do composto dietilfosfato de (IS,2R,3S)-3-[(S)-a-[(S)— -a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propionamido]-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-2-hidróxi-butilo com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 767 (M + H)+.

Exemplo 48

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 47, através da transformação de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida com anidrido acético obteve-se o composto diacetato de (IR,2S)-1-[(S)-1-acetil-a-(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]imidazol-4-propionamido]-2-ciclo-hexil-etil]-2- -ciclopropil-etileno no estado sólido incolor; EM: 757 (M + H)+.

Exemplo 49

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 16 obteve-se também os compostos a seguir enumerados: a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e do ácido 5-cloro-indol-2-carbónico obteve-se o composto 5-cloro-N-[(S)—1—[[(1S,2R,3S)-1-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2- -(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]indol-2-carboxamida; a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil- -imidazol-4-propionamida e do ácido 5-fluoro-indol-2-carbónico obteve-se o composto N-[(S)-l-[[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil- 136

-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(1--tritil-imidazol)-4-il-etil]-5-fluoro-indol-2-carboxamida; a partir de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e do ácido 5-metil-indol-2-carbónico obteve-se o composto N-[(S)—1—[[(lS/2R/3S)-l-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(1- -tritil-imidazol)-4-il-etil]-5-metil-indol-2-carboxamida; a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil- -imidazol-4-propionamida e do ácido 5-metóxi-indol-2-carbónico obteve-se o composto N-[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]-5-metóxi-indol-2-carboxamida; a partir de (S)-a-amino-N-[(1S72R73S)-1-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e do ácido 3-cloro-indol-2-carbónico (J.Med.Chem., 1972, 659) obteve-se o composto 3-cloro-N-[(S)-1--[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]carbamoil]-2-(1-tritil-imidazol)-4-il--etil]indol-2-carboxamida; a partir de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e do ácido 3,6-dicloro-indol-2- carbónico obteve-se o composto 3,6-dicloro-N-[(S)-1--[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]carbamoil]-2-(1-tritil-imidazol)-4-il--etil]indol-2-carboxamida; 137

Lf. . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e do ácido quinolina-2-carbónico obteve-se o composto N-[(S)-1-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]-2-quinolina-carboxamida; . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2/3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e do ácido 1,4-benzodioxano-2-carbónico (Chim. Ther. 1984, 411) obteve-se o composto (S)-a-[(RS)-1,4--benzodioxano-2-carboxamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil-imidazol--4-propionamida; . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-1-tritil--imidazol-4-propionamida e de (RS)-Boc-(3-piridil)alanina (Pharmacology, 1969, 271) obteve-se o composto [(RS)-l-[[(S)—1— -[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]-carbamoil]-2-(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]carbamoil]--2-(3-piridil)etil]carbamato de terc.-butilo. O composto original utilizado ácido 3,6-dicloro--indol-2-carbónico foi peparado por um processo análogo ao descrito em J.Med.Chem. 1972, 659 para a produção do ácido 3--cloro-indol-2-carbónico.

Exemplo 50

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 16 preparou-se também os compostos a seguir enumerados: 138 L(, . a partir de (R)-2-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-3-(metiltio)- -propionamida e de N-[3-[l-(terc-butóxi)formamido]-3-metil--butiril]-3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina obteve-se o composto [2- -[[(S)-a-[[(R)-l-[[(lS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil-2- -(metiltio)etil]carbamoil]-p-metóxi-fenetil]carbamoil]-l,1--dimetil]carbamato de terc.-butilo no estado sólido amorfo; EM: 621 (M + H-Boc)+; . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS, 2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-4-tiazol--propionamida (produzida em conformidade com o Exemplo 18) e de N-[3-[1-(terc-butóxi)formamido]-3-metil-butiril]-3-(p-metóxi-fenil) -L-alanina obteve-se o composto [2-[[(S)-a-[[(S)-l--[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2/3-di--hidróxi-propil]carbamoil-2-(5-tiazol)etil]carbamoil]-p-metóxi--fenetiljcarbamoilj-l,1-dimetil-etil]carbamato de terc.-butilo com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 758 (M + H)+; i . a partir de (S)-2-amino-N -[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-3-succinamida e de ácido (S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinâmico obteve-se o composto (S)—[2—[(S)-a-[(terc-butil- 1 -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N -[(IS, 2R, 3S)-l-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2/3-di-hidróxi-propil]succinimida com o aspecto de uma espuma incolor; EM: 608 (M + H)+; O composto de partida utilizado (R)-2-amino-N--[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]-3-(metiltio)-propionamida foi preparado conforme a seguir descrito: 139 W-

Por ura processo análogo ao descrito no Exemplo 18a) e b), através da condensação de (R)-Boc-(S-raetil)cisteina (J.

Chem. Soc. C 1967/ 2632) e de (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil--1-ciclopropil-l,2-butano-diol obteve-se o composto [(R)—1— -[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]carbamoil]-2-(metiltio)etil]carbamato de terc.--butilo no estado sólido amorfo, EM: 445 (Μ + H)+. A subsequente remoção do grupo de protecção Boc por acção de uma solução de ácido clorídrico em metanol proporcionou o composto (R)-2-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil--2,3-di-hidróxi-propil]-3-(metiltio)propionamida. 0 composto de partida utilizado N-[3-[l-(terc--butóxi)formamido]-3-metil-butiril]-3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina foi preparado conforme a seguir descrito:

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 20 para a produção de N-[3-[1-(benzilóxi)formamido]-3-metil--butiril]-3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina obteve-se o éster metílico de N-[3-[1-(terc-butóxi)formamido]-3-metil-butiril]-3--p-metóxi-fenil)-L-alanina, na medida em que durante a reacção de condensação iniciada por N-[(benzilóxi)carbonil]-2,3-dimetil--β-alanina (EPA 0230266) se utilizou N-[(terc-butóxi)carbonil]--2,3-dimetil-3-alanina tendo este composto sido produzido por um processo análogo ao descrito no pedido de patente europeia EPA0230266 para a preparação de N-[(benzilóxi)carbonil]-2,3- -dimetil-3-alanina através da substituição do alcoóis benzílicos por terc-butanol. A subsequente hidrólise básica proporcionou o composto N-[3-[1-(terc-butóxi)formamido]-3-metil-butiril]-3-(p--metóxi-fenil)-L-alanina no estado sólido amorfo. 1 O composto de partida utilizado (S)-2-araino-N --[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- 140

-propil]succinimida foi preparado conforme a seguir descrito:

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 18a), através da condensação de Ν-α-Fmoc-asparagina e de (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2-butano-diol e posterior remoção do grupo de protecção Fmoc utilizando uma solução de piperidina em cloreto de metileno obteve-se o 1 composto (S)-2-amino-N -[(1S,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2, 3-di-hidróxi-propil] succinimida no estado sólido incolor, EM: 342 (M + H)+.

Exemplo 51

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 19 obteve-se também os compostos a seguir enumerados: . a partir de (S)-cx-amino-N-[ (IS, 2R, 3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida e de N-(4-morfolinil-carbonil)-L-fenil-alanina (J. Med. Chem. 1988, 31, 2277) obteve-se o composto (S)-N- [(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil ]-a-[(S)-a-(4-morfolina-carboxamido)- hidrocinamamido[imidazol-4-propionamida no estado sólido amorfo, EM: 625 (M + H)+; . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de N-[3-[l-(benzilóxi)formamido]-3-metil- -butiril]-3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina obteve-se o composto [2--[[(S)-a-[[(S)-1-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]-p-metóxi-fenetil]carbamoil]-1,1-dimetil- -etil]carbamato de benzilo com o aspecto de uma espuma incolor, 141 W- EM: 775 (M + H)+; . a partir de (S)-a-amino-N-[(lS,2R,3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida e de N-[3-[l-(benzilóxi)formamido]propionil]-3-(p--metóxi-fenil)-L-alanina obteve-se o composto [2—[ [ (S)—cx—[ [ (S) — -1-[[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]-p- -metóxi-fenetil]carbamoil]etil]carbamato de benzilo no estado sólido incolor, EM: 747 (M + H)+; . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de N-[6-[l-(benzilóxi)formamido]hexanoil]-3-(p--metóxi-fenil)-L-alanina obteve-se o composto [5-[[(S)-a-[[(S)--l-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2/3-di- -hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]-p--metóxi-fenetil]carbamoil]pentil]carbamato de benzilo no estado sólido incolor, EM: 789 (M + H)+; . a partir de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de N-[[p-[l-(benzilóxi)formamido]fenil]acetil]--3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina obteve-se o composto éster benzílico de p-[[[(S)-a-[[(S)-1-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--imidazol-4-il-etil]carbamoil]-p-metóxi- -fenetil]carbamoil]metil]carbanílico no estado sólido incolor, EM: 809 (M + H)+; . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-l-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida e de N-[[cis/trans-4-[1- 142

L (benzilóxi)formaraido]ciclo-hexil]acetil]-3-(p-metóxi-fenil)-L--alanina obteve-se o composto cis/trans-4-[[[(S)-a-l--[[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2/3-di--hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]-p- -metóxi-fenetil]carbamoil]metil]ciclo-hexan-carbamato de benzilo no estado sólido incolor, EM: 815 (M + H)+; . a partir de (S)-ct-amino-N-[ (lS,2R,3S)-l-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de N-[(S)-4-[1-(benzilóxi)formamido]-2-hidróxi-butiril]-3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina obteve-se o composto [(S)— 3-[[(S)-a-[[(S)-1-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]-p-metóxi-fenetil]carbamoil]-2-hidróxi- -etil]carbamato de benzilo com o aspecto de uma espuma incolor, EM: 777 (M + H)+; . a partir de (S) -ot-amino-N-[ (IS, 2R, 3S)-1- (ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de N-(3-hidróxi-3-metil-butiril)-3-(p-metóxi- -fenil)-L-alanina obteve-se o composto (S)-N-[(IS,2R,3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-a--[(S)-a-(3-hidróxi-3-metil-butiramido)-p-metóxi--hidrocinamamido]imidazol-4-propionamida com o aspecto de uma espuma incolor, EM: 642 (M + H)+; . a partir de (S)-cx-amino-N-[ (1S,2R, 3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida e de 3-(p-metóxi-£enil)-N-[3-metil-3-(4-morfolina-carboxamido)-3-metil-butiril]-L-alanina obteve-se o composto N--[l-[[(S)-a~[[(S)—1—[[(1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il- -etil]carbamoil]-p-metóxi-fenetil]carbamoil]-1-metil-etil]-4- 143

Lf. -morfolina-carboxamida com o aspecto de uma espuma incolor, EM: 754 (M + H)+; . a partir de (S)-a-amino-N-[ (lS,2R,3S)-l-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de N-[[1-[1- (benzilóxi)formamido]ciclopropil]acetil]-3-(p-metóxi-fenil)-L--alanina obteve-se o composto [l-[[(S)-a-[[(S)-l-[[(IS,2R,3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]-p-metóxi--fenetil]carbamoil]metil]ciclopropil]carbamato de benzilo no estado sólido incolor, EM: 773 (M + H)+; . a partir de (S)-oc-amino-N-[ (1S,2R, 3S)-1-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de N-[(RS)-3-quinuclidinil]-3-fenil-L- -alanina (Peptides, Proc. llth Am. Pept. Sym. 1989, Herausgeb. J. E. Rivier e G. R. Marshall, S 411) obteve-se o composto (S)--N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]-a-[(S)-[[(RS)-3- -quinuclidinil]amino]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 621 (M + H)+ . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-l-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido (RS)-a-[4-[1-(benzilóxi)formamido]-4- -metil-2-oxopentil]hidrocinâmico obteve-se os compostos [(R ou S)—5—[[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil- -2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il- -etil]carbamoil]-1,l-dimetil-3-oxo-6-fenil-hexil]carbamato de benzilo, EM: 744 (M + H)+ e os seus epímeros de maior polaridade [(S ou R)—5—[[(S)-1-[[(1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il- 144 1/. -etil]carbamoil]-1,l-âimetil-3-oxo-6-fenil-hexil]carbamato de -benzilo, EM: 744 (M + H)+, qualquer deles no estado sólido amorfo. 0 composto de partida utilizado ácido (RS)-a-[4-[1-(benzilóxi)formamido]-4-metil-2-oxopentil]-hidrocinâmico foi preparado conforme a seguir descrito:

Por um processo análogo ao descrito em J. Med. Chem. 32, 1378 (1989) utilizando o método geral para a produção do ceto-isoéster do di-peptido protegido em N, a partir de N--[(benzilóxi)carbonil]-3,3-dimetil-p-alanina (EPA 0230266 e de éster dietilico do ácido benzil-malónico obteve-se o ácido (RS)--a-[4-[1-(benzilóxi)formamido]-4-metil-2-oxopentil]- -hidrocinâmico com o aspecto de uma espuma incolor, EM: 398 (M + + H) + .

Os compostos de partida utilizados derivados de 3--(p-metóxi-fenil)-L-alanina foram obtidos conforme a seguir descrito: [3-[1-(benzilóxi)formamido]-3-metil-butiril]-3-(p-metóxi-fenil)--L-alanina (a) éster metílico de N-[3-[1-(benzilóxi)formamido]-3-metil--butiril]-3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina

Preparou-se uma suspensão de 1,12 g (4,47 mMol) de N-[(benzilóxi)carbonil]-2,3-dimetil-p-alanina (EPA 0230266, 1,1 g (4,47 mMol) de cloridrato do éster metílico 3-(p-metóxi- -fenil)-L-alanina, 1,7 g (4,47 mMol) de HBTU e 1,25 ml (8,94 mMol) de trietilamina em 40 ml de acetonitrilo e manteve-se sob agitação durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se 50 145

Lf. ml de uma solução de cloreto de sódio e depois extraiu-se com 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas sucessivamente com ácido clorídrico 2N, com água e com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio a 50% e novamente com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 95:5 constituída por cloreto de metileno:metanol. Obteve-se deste modo o composto éster metílico de N-[3-[1-(benzilóxi)formamido]-3-metil- -butiril]-3-p-metóxi-fenil)-L-alanina com o aspecto de um óleo incolor; EM: 443 (M + H)+. (b) N-[3-[1-(benzilóxi)formamido]-3-metil-butiril]-3-(p-metóxi--fenil)-L-alanina A uma solução de 1,7 g (3,84 mMol) de éster metílico de N-[3-[1-(benzilóxi)formamido]-3-metil-butiril]-3-(p--etóxi-fenil)-L-alanina em 16 ml de dioxano adicionou-se gota a gota 0,184 g (4,39 mMol) de hidrato do hidróxido de lítio dissolvido em 8 ml de água. Deixo-se a solução em repouso durante 1 hora à temperatura de 0°C e depois adicionou-se a 20 ml de água e extraiu-se duas vezes com éter. Adicionou-se a fase aquosa a ácido clorídrico 6N e extraiu-se duas vezes com éter. Juntou-se os extractos etéreos e lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Obteve-se o composto N-[3-[1-(benzilóxi)formamido]-3-metil-butiril]-3-(p-metóxi--fenil)-L-alanina com o aspecto de um óleo incolor, EM:429 (M + H) + .

Por um processso análogo ao da produção de N-[3-[l--(benzilóxi)formamido]-3-metil-butiril]-3-(p-metóxi-fenil)-L--alanina obteve-se também os compostos a seguir enumerados: 146 1/. Ν-[3-[1-(benzilóxi)formamido]-3-metil-butiril]-3-(p-metóxi--fenil)-L-alanina no estado sólido incolor, EM: 401 (M+ H)+, através da condensação de N-benzilóxi-carbonil-8-alanina e de cloridrato do éster metílico 3-(p-raetóxi-fenil)-L-alanina e subsequente hidrólise alcalina; N- [ 6- [ 1- (benzilóxi) formaraido ] hexanoil ] -3- (p-metóxi-f enil) -L--alanina no estado sólido incolor, EM: 443 (M + H)+, através da condensação de ácido 6-[1-(benzilóxi)formamido)hexanóico (EPA 0229667) e de cloridrato do éster metílico de 3-(p-metóxi--fenil)-L-alanina e subsequente hidrólise alcalina; N-[[p-[1-(benzilóxi)fenil]acetil]-3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina no estado sólido incolor, EM: 463 (M + H)+, através da condensação de ácido 6-[1-(benzilóxi)formamido]fenil]acético [Chem. Ber. 101, 1223 (1968)] e de cloridrato do éster metílico de 3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina e subsequente hidrólise alcalina; N- [[cis/trans-4-[1-(benzilóxi)formamido]ciclo-hexil]acetil]-3- -(p-metóxi-fenil)-L-alanina no estado sólido incolor, EM: 469 (M + H)+, através da condensação de ácido cis/trans-4-[1- -(benzilóxi)formamido]ciclo-hexano-acético (Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim. 1980, 1426) e de cloridrato do éster metílico de 3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina e posterior hidrólise alcalina; N- [(S)-4-[1-(benzilóxi)formamido]-2-hidróxi-butiril]-3-(p--metóxi-fenil)-L-alanina no estado sólido incolor, EM: 431 (M + H)+, através da condensação de ácido (S)—4—[1— -(benzilóxi)formamido)-2-hidróxi-butírico [Carbohydrate Res. 28, 263 (1973)] e de cloridrato do éster metílico de 3-(p-metóxi- -fenil)-L-alanina e subsequente hidrólise alcalina; 147 W- N-(3-hidróxi-3-metil-butiril)-3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina no estado sólido incolor, EM: 296 (M + H)+, através da condensação do ácido β-hidróxi-valérico e de cloridrato do éster metílico de 3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina e subsequente hidrólise alcalina; 3-(p-metóxi-fenil)-N-[3-metil-3-(4-morfolino-carboxamido)-3- -metil-butiril]-L-alanina com o aspecto de uma espuma incolor, EM: 408 (M + H)+, através da condensação do ácido 3-(4- -morfolino-carboxamido)-3-metil-butírico e de cloridrato do éster metílico de 3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina e subsequente hidrólise alcalina; N-[[1-[1-(benzilóxi)formamido]ciclopropil]acetil]-3-(p-metóxi--fenil)-L-alanina no estado sólido incolor, EM: 427 (M + H)+, através da condensação do ácido 1-[1- -(benzilóxi)formamido]ciclopropano-acético e de cloridrato do éster metílico de 3-(p-metóxi-fenil)-L-alanina e subsequente hidrólise alcalina; 0 composto de partida utilizado ácido 3-(4--morfolino-carboxamido)-3-metil-butírico foi sintetizado por um processo análogo ao descrito no pedido de patente europeia EPA 0230266 para a preparação do composto N-[(benzilóxi)carbonil]-3,3-dimetil-0-alanina utilizado-se o ácido 1-carbóxi-ciclo- propano-acético em vez do ácido 2,2-dimetil-succínico (Buli.

Soc. Chim. Fr. 1971, 2290).

Exemplo 52

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 21, substituindo Boc-D-prolina por N-benzilóxi-carbonil-D-alanina na reacção de condensação com (S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-a-[(3-fenil-L- 148 C/. -alanil)amino]imidazol-4-propionaraida obteve-se o composto [[(S)-a-[[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3- -ciclopropil-2,3-di-hidróxi.propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]fenetil]carbamoil]carbamato de benzilo no estado sólido amorfo, EM: 717 (M + H)+.

Exemplo 53

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 19 através da condensação de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de N-Boc-p-metóxi-L-fenil-alanina obteve-se o composto [ (S)-<x-[ [ (S) —1— [ [ (IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]-p-metóxi-fenetil]carbamato de terc.-butilo no estado sólido incolor, EM: 642 (Μ + H)+. A subsequente remoção do grupo de protecção Boc utilizando uma solução de ácido clorídrico em metanol por um processo análogo ao descrito no

Exemplo 18b) proporcionou o cloridrato de (S)-a-[(S)-a-amino-p--metóxi-hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)—1—(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 542 (Μ + H)+. A condensação seguinte com éster α-metílico do ácido N-benzilóxi-carbonil-L-adipínico [J. Org. Chem. 52_, 5342 (1987) por um processo análogo ao descrito no Exemplo 19 proporcionou o composto [(S)-4-[[(S)-a--[[(S)—1—[[(1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3--di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]-carbamoil]--p-metóxi-fenetil]carbamoil]-1-(metóxi-carbonil)butil]carbamato de benzilo no estado sólido incolor, EM: 833 (M)+.

Exemplo 54

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1 149

preaprou-se também os compostos a seguir enumerados: . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida e de ácido (S)-a-[(fenil- -sulfonil)metil]hidrocinamico (EPA 0236734) obteve-se o composto (S)—N—[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2;3-di-hidróxi-propil] -a- [ (S)-a-[(fenil- sulfonil)metil]hidrocinamamido]-imidazol-4-propionamida no estado sólido amorfo, EM: 651 (M + H)+; .. a partir de (S)-α-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e de ácido (S)-a-[(terc-butil- sulfonil)metil]tiofeno-propiónico obteve-se o composto (S)-a--[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]-3-tiof eno-propionamido]-N--[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida com o aspecto de uma espuma incolor, EM: 637 (M + H) + ; . a partir de (S)-a-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- -propionamida e de ácido (S)-a-[[(ciclopropil- metil)sulfonil]metil]hidrocinâmico obteve-se o composto (S)-N- -[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]-a-[(S)-a-[[ciclopropil-metil)- -sulfonil]metil]hidrocinamamido]imidazol-4-propionamida com o aspecto de uma espuma incolor, EM: 629 (M+H)+; . a partir de (R)-2-amino-N-[(lS,2R,3S)-l-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-3--(metiltio)propionamida e de ácido (S)-oc-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinâmico (EPA 0236734) obteve-se o composto 150 U’ araida do ácido (S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]-N-[(R)-1--[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]carbamoil]-2-(raetiltio)etil]hidrocinâmico no estado sólido amorfo, EM: 611 (M + H)+. 0 composto de partida utilizado (R)-2-amino-N- -[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]-3-(metiltio)propionamida foi obtido conforme se descreve a seguir:

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo lg), através da condensação de (R)-Boc-(S-metil)-cisteina (J. Chem.

Soc. C 1967, 2632) e de (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciclo-hexil-l--ciclopropil-1,2-butano-diol obteve-se o composto [(R)-l--[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di--hidróxi-propil]carbamoil]-2-(metil-tio)etil]carbamato de terc.--butilo no estado sólido amorfo, EM: 445 (Μ + H) + . A subsequente remoção do grupo de protecção Boc utilizando uma solução de ácido clorídrico em metanol proporcionou o composto (R)-2-amino-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil--2,3-di-hidróxi-propil]-3-(metil-tio)propionamida.

Os compostos de partida derivados de ácidos foram obtidos conforme a seguir descrito: ácido (S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]-3-tiofeno-propiónico

Obteve-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1 através da hidrólise enzimática do éster etílico do ácido (RS)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]-3-tiofeno-propiónico o qual por sua vez é produzido a partir do éster dietílico do ácido 3-tienil-metil- -malónico [J. Am. Chem, Soc. 76, 4466 (1954)] por um processo 151 !_γ, análogo ao descrito no pedido de patente europeia EPA 0236734 para a síntese de éster etílico do ácido (RS)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinâmico, EM: 318 (M)+. ácido S-g-[[(ciclopropil-metil)sulfonil]metil]hidrocinâmico

Preparu-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao descrito no Exemplo ld) através da hidrólise enzimática do éster etílico do ácido (RS)-a-[[(ciclopropil--metil)sulfonil]metil]hidrocinâmico o qual por sua vez foi preparado por um processo análogo ao descrito no pedido de patente europeia EPA 0236734 para a síntese de éster etílico do ácido (RS)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinâmico substituindo-se o composto terc-butil-tiol pelo composto ciclo- -propil-metil-tio, EM: 282 (M)+.

Exemplo 55

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 4 preparou-se tambémos compostos a seguir enumerados: . a partir de (S)-l-(terc-butóxi-carbonil)-a-[(S)— -a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4--propiónico e de rac-ribo-3-amino-l-ciclopropil-4-[(ciclopropil- -metil)tiol]-l,2-butano-diol obteve-se os compostos (S)-a-[(S)-a--(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-3--ciclopropil-1-[[(ciclopropil-metil)tio]metil]-2,3-di-hidróxi--propil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida e (S)-a-[ (S)-oc-[ (terc- -butil-sulfonil)metil]-hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-3--ciclopropil-l-[[(ciclopropil-metil)tio]metil]-2,3-di-hidróxi- -propil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida. 0 composto de partida utilizado rac-ribo-3-amino-l- 152

-ciclopropil-4-[(ciclopropil-metil)tio]-l,2-butano-diol foi preparado por umprocesso análogo ao descrito na patente mundial WO 87/05302 para a síntese de (4R,5S)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-formil-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carboxilato de terc-butilo a partir do éster metílico de Boc-ciclo-hexil-alanina submetendo--se a uma reacçãode Grignard com brometo de ciclopropil-magnésio e remoção dos grupos de protecção Boc e isopropilideno por um processo análogo ao descrito no Exemplo lf). A substituição do éster metílico de Boc-ciclo-hexil-alanina, partindo de rac[2--[(ciclopropil-metil)tio]-1-(etóxi-carbonil)etil]-carbamato de terc.-butilo, proporcionou o composto rac-ribo-3-amino-l--ciclopropil-4-[(ciclopropil-metil)tio]-1,2-butano-diol no estado sólido incolor, EM: 232 (M + H)+. O composto de partida utilizado rac-[2--[(ciclopropil-metil)tio]-1-(etóxi-carbonil)etil]-carbamato de terc.-butilo foi preparado conforme a seguir descrito:

Preparou-se uma suspensão de 2,49 g (64,8 mMol) de hidreto de sódio (a 60% em óleo) em 200 ml de dimetilformamida à temperatura de 0°C e adicionou-se-lhe gota a gota 14,7 g (59 mMol) de éster etílico de N-Boc-L-cisteina diluida em 300 ml de dimetilformamida e depois manteve-se sob agitação durante 30 minutos à temperatura de 0eC. A seguir adicionou-se 8,37 g (62 mMol) de brometo de ciclopropil-metilo em 30 ml de dimetilformamida. Depois manteve-se a solução sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a dimetilfomrmaida sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre éter e água e extraiu-se 4 vezes a fase aquosa cora éter. Juntou-se as fases orgânicas e lavou-se duas vezes com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporu-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica 153

utilizando como eluente uma mistura 1:19 constituída por acetato de etilorhexano. Obteve-se deste modo uma quantidade de 8,4 g do composto rac-[2-[(ciclopropil-metil)tio]-l-(etóxi--carbonil)etil]-carbamato de terc.-butilo com o aspecto de um óleo incolor, EM: 304 (M + H)+.

Exemplo 56

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 4 preparou-se também os compostos a seguir enumerados:

. a partir de ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)--a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)(metil]hidrocinamamido]imidazol--4-propiónico e de (IR ou S,2S ou R,3R,4S)-4-amino-4-ciclo-hexil--1-ciclopropil-l,2,3-pentano-triol obteve-se os compostos (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]—N—[(1S,2R,3S ou R,4R ou S)-1-(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri--hidróxi-butil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida.

. a partir de ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)--a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]iraidazol--4-propiónico e de (IS ou R,2S ou R,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil--1-ciclopropil-l, 2,3-pentano-triol obteve-se os compostos (S)-oc--[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S ou R,4S ou R)-l-(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri- -hidróxi-butil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida; . a partir de ácido (S)-1-(terc-butóxi-carbonil)- -a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol--4-propiónico e de (IR ou S,2R ou S,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil--1-ciclopropil-l,2,3-pentano-triol obteve-se os compostos (S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(1S,2R,3R ou S,4R ou S)-1-(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri- 154

-hidróxi-butil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida; . a partir de ácido (S)-l-(terc-butóxi-carbonil)--a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]imidazol-4- propiónico e de (IS ou R,2R ou S,3R,4S)-4-amino-5-ciclo-hexil--1-ciclopropil-l,2,3-pentano-triol obteve-se os compostos (S)-a- [(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamaraido]-N-[(IS,2R,3R ou S,4S ou R)-l-(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri- -hidróxi-butil]-l-Boc-imidazol-4-propionamida.

Os compostos de partida do grupo de compostos 4--amino-5-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l, 2,3-pentano-triol foram preparados conforme a seguir descrito: (a) éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-—5—[(S ou R)-ciano-hidróxi-metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina- -carbónico e éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil- -metil) -5- [ (R_ou_S)-ciano-hidróxi-metil]-2, 2-dimetil-3- -oxazolidina-carbónico

Preparou-se uma solução de 325,4 mg (1 mMol) de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5- -formil-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carbónico (WO 87/05302) em 10 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se-lhe uma solução de 1,14 g (5 mMol) de ortotitanato de tetra-etilo em 5 ml de tetra- -hidrofurano. Manteve-se sob agitação durante 30 minutos e depois adicionou-se 20 mg de complexo constituído por cianeto de potássio/18-côroa-6 segiundo-se a adição de uma solução de 0,25 ml (2 mMol) de cianeto de trimetilsililo em 5 ml de tetra- -hidrofurano. A reacção cessou decorridos 60 minutos. Verteu--se a mistura de reacção sobre uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se três vezes com acetato de etilo e procedeu-se á lavagem das fases orgânicas corauma solução aquosa 155

saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto

impuro por cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 3:2 constituída por hexano:éter. O produto obtido cristalizou duas vezes a partir de uma mistura de éter/hexano. Obteve-se detse modo o éter terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S ou R)-ciano-hidróxi-metil]--2,2-dimetil-3-oxazolidina-carbónico sob a forma de cristais incolores, EM: 353 (M + H)+ detectando-se a presença de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R ou -S)-ciano-hidróxi-metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carbónico na mistura original concentrada. (b) éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)--5-[(R ou S)-(ciclopropil-carbonil)hidróxi-metil]-2,2-dimetil-3- -oxazolidina-carbónico e éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4--(ciclo-hexil-metil)-5-[(S ou R)-(ciclopropil-carbonil)hidróxi- -metil-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carbónico A um reagente de Grignard preparado a partir de 3,3 ml (41,2 mMol) de brometo de ciclopropilo e de 1,0 g de magnésio (41,2 átomos grama) em 35 ml de éter adiconou-se gota a gota uma solução de 2,64 g (7,5 mMol) de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S ou R)-ciano-hidróxi-metil]--2,2-dimetil-3-oxazolidina-carbónico e éster terc-butílico de ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(R ou S)-ciano-hidróxi--metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carbónico em 30 ml de éter à temperatura de 40°C durante 20 minutos. Depois de se ter removido o banho de óleo manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois acidificou-se a mistura de reacção à temperatura de 0°C com 35 ml de uma solução aquosa de ácido cítrico e manteve-se sob agitação durante 1 hora sob arrefecimento com gelo. Depois extraiu-se a mistura de reacção com éter, lavou-se a fase 156 orgânica com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio 2N, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 450 g de gel de sílica utilizando como eluente misturas 4:1 e 7:3 constituídas por hexano:éter. Obteve-se deste modo uma quantidade de 500 mg de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4--(ciclo-hexil-metil)-5-[(R ou S)-(ciclopropil-carbonil)hidróxi--metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carbónico no estado sólido incolor, EM: 396 (M + H)+ e uma quantidade de 850 mg do éter terc-butílicodo ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(S ou R)-(ciclopropil-carbonil)hidróxi-metil-2,2-dimetil-3--oxazolidina-carbónico com o aspecto de uma espuma incolor, EM: 396 (M + H)+. (c) éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)--5-[(lS ou R, 2S ou R)-2-ciclopropil-l,2-di-hidróxi-etil]-2,2- -dimetil-3-oxazolidina-carbónico e éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(IS ou R,2R ou S)-2--ciclopropil-1,2-di-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carbónico

Preparou-se uma solução de 340 mg (0,86 mMol) de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-((R ou S)-(ciclopropil-carbonil)hidróxi-metil]-2,2-dimetil-3- -oxazolidina-carbónico em 15 ml de cloreto de metileno e adicionou-se-lhe 0,3 ml (5,16 mMol) de ácido acético. Arrefecue-se a mistura para a temperatura de 0°C e adiciono-se--lhe 65 mg (1,72 mMol) de boro-hidreto de sódio. Depois manteve-se a mistura de reacção sob agitação durante 5 horas à temperatura de 0°C. A seguir adicionou-se-lhe gota a gota 6,5 ml de uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio 2N e verteu-se a mistura de reacção sobre cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e 157 I/, evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 60 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 4:1 constituída por tolueno:acetato de etilo. Obteve-se deste modo uma quantidade de 90 mg de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(IS ou R,2S ou R)-2-ciclopropil-l,2-di-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3- -oxazolidina-carbónico no estado sólido incolor, EM: 398 (M + H) , e uma quantidade de 247 mg de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(IS ou R, 2R ou S)-2-ciclopropil-1,2-di—hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina-carbónico no estado sólido incolor, EM: 398 (M + H)+.

Por um processo análogo ao anteriormente descrito, a partir de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil--metil)-5-[(S ou R)-(ciclopropil-carbonil)hidróxi-metil-2,2--dimetil-3-oxazolidina-carbónico obteve-se os compostos éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(IS ou R, 2S ou R)-2-ciclopropil-l,2-di-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3- -oxazolidina-carbónico no estado sólido incolor, EM: 398 (M + H)+ e éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil--metil)-5-[(IS ou R,2R ou S)-2-ciclopropil-l,2-di-hidróxi-etil]--2,2-dimetil-3-oxazolidina-carbónico no estado sólido incolor, EM: 398 (M + H)+. (d) (IR ou S, 2S ou R, 3R, 4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-l- -ciclopropil-1,2,3-pentanotriol

Adicionou-se 90 g de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(IS ou R, 2R ou S)-2--ciclopropil-1,2-di-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina- -carbónico a 5 ml de uma solução metanólica de ácido clorídrico 0,3 N e deixou-se em repouso durante 3 dias à temperatura ambiente. Depois secou-se a mistura de reacção sob pressão 158 reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre 25 g de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura 65:10:1 constituída por cloreto de raetileno:metanol:amónia. Obteve-se deste modo uma quantidade de 46 mg do composto (IR ou S, 2S ou R, 3R, 4S)-4-amino-5-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2,3- -pentanotriol no estado sólido incolor, EM: 258 (M + H)+.

Por um processo análogo preparou-se também as aminas a seguir enumeradas: . a partir de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(IS ou R, 2S ou R)-2- -ciclopropil-1,2-di-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carbónico obteve-se o composto (IS ou R, 2S ou R, 3R, 4S)-4- -amino-5-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2,3-pentanotriol no estado sólido incolor, EM: 258 (M + H)+. a partir de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(IR ou S, 2S ou R)-2- -ciclopropil-1,2-di-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carbónico obteve-se o composto (IS ou R, 2R ou S, 3R, 4S)-4- -amino-5-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2,3-pentanotriol no estado sólido incolor, EM: 258 (M + H)+. a partir de éster terc-butílico do ácido (4S,5R)-4-(ciclo-hexil-metil)-5-[(IR ou S, 2R ou S)-2- -ciclopropil-1,2-di-hidróxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidina--carbónico obteve-se o composto (IR ou S, 2R ou S, 3R, 4S)-4- -amino-5-ciclo-hexil-l-ciclopropil-l,2,3-pentanotriol no estado sólido incolor, EM: 258 (M + H)+.

Exemplo 57

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 10 obteve-se também os compostos a seguir enumerados: 159 W’ a partir de (S)-cc-[ (S)-a-[ (terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamaraido]-N-[(IR,2R,3S)-3-ciclopropil-l- -[[(ciclopropil-metil)tio]metil]-2, 3-di-hidróxi-propil]-1-Boc--iraidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S) — cx— [ (S) — cx— -[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IR,2R,3S)-3--ciclopropil-l-[[(ciclopropil-metil)tio]metil]-2/3-di-hidróxi- -propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 635 (M + H)+. . a partir de (S) —cx— [ (S) —ot— [ (terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS, 2S,3R)-3-ciclopropil-l--[[(ciclopropil-metil)tio]metil]-2,3-di-hidróxi-propil]-1-Boc- -imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2S,3R) -3- -ciclopropil-l-[[(ciclopropil-metil)tio]metil]-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 635 (M + H)+.

Exemplo 58

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 10 preparou-se também os comcpostos a seguir enumerados: a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(1S,2R,3S ou R,4R ou S)-l--(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri-hidróxi-butil]-1--Boc-imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S ou R,4R ou S)-1-(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri--hidróxi-butil]imidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 661 (M + H)+. a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- 160 Ιγ. -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S ou R, 4S ou R)-l--(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri-hidróxi-butil]-1- -Boc-imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)-oc-[ (S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(1S,2R,3S ou R,4S ou R)-l-(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri--hidróxi-butil]imidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 661 (M + H)+. . a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil--sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R, 3R ou S,4R ou S)—1— -(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri-hidróxi-butil]-1--Boc-imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-<x--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(1S,2R,3R ou S,4R ou S)-1-(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri--hidróxi-butil]imidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 661 (M + H)+. . a partir de (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3R ou S,4S ou R)-l--(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2, 3,4-tri-hidróxi-butil]-l- -Boc-imidazol-4-propionamida obteve-se o composto (S)-a-[(S)-a--[(terc-butil-sulfonil)metil]hidrocinamamido]-N-[(1S,2R,3R ou S,4S ou R)-1-(ciclo-hexil-metil)-4-ciclopropil-2,3,4-tri--hidróxi-butil]imidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 661 (M + H)+.

Exemplo 59

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 31 preparou-se também os compostos a seguir enumerados: . a partir de N-[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2- 161

-(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]-5-fluorindol-2-carboxamida obteve-se o composto N-[(S)-1-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--imidazol-4-il-etil]-5-fluorindol-2-carboxamida no estado sólido amorfo, EM: 526 (M + H)+; a partir de N-[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2- -(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]-5-metil-indol-2-carboxamida obteve-se o composto N-[(S)-l-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--imidazol-4-il-etil]-5-metil-indol-2-carboxamida no estado sólido amorfo, EM: 522 (M + H)+; . a partir de N-[(S)-1-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]-5-metóxi-indol-2-carboxamida obteve-se o composto N-[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--imidazol-4-il-etil]-5-metóxi-indol-2-carboxamida no estado sólido amorfo, EM: 538 (M + H)+; a partir de 3-cloro-N-[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1- -(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]carbamoil]-2-(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]indol-2-carboxamida obteve-se o composto 3-cloro-N-[(S)-l-[[(IS,2R,3S)— -1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]indol-2-carboxamida no estado sólido amorfo, EM: 542 (M + H)+; . a partir de 3,6-dicloro-N-[(S)—1—[[(1S,2R,3S)—1— -(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]carbamoil]-2-(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]indol-2- 162 W- carboxamida obteve-se o composto 3,6-dicloro-N-[(S)-l--[[(IS,2R;3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di- -hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]indol-2--carboxamida no estado sólido amorfo, EM: 576 (M + H)+; a partir de (S)-cx-benzotiazol-carboxamido-N--[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]-l-tritil-imidazol-propionamida obteve-se o composto (S)-α-benzotiazol-carboxamido-N-[(IS,2R, 3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida no estado sólido amorfo, EM: 526 (M + H)+; . a partir de N-[(S)—1—[[(lS,2R,3S)-l-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2- -(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]-2-quinolina-carboxamida obteve-se o composto N-[(S)-1-[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil- -metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2--imidazol-4-il-etil]-2-quinolina-carboxamida no estado sólido amorfo, EM: 611 (M + H)+; a partir de (S)-a-[(RS)-l,4-benzodioxano-2--carboxamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]-l-tritil-imidazol-4-propionamida obteve--se o composto (S)-a-[(RS)-l,4-benzodioxano-2-carboxamido]-N--[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-—propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido amorfo, EM: 527 (M + H)+; . a partir de [(RS)—1—[[(S)—1—[[(IS,2R,3S)—1— —(ciclo—hexil—metil)—3—ciclopropil—2,3-di-hidróxi- -propil]carbamoil]2-(1-tritil-imidazol)-4-il-etil]carbamoil]-2--(3-piridil)etil]carbamato de terc-butilo obteve-se o composto [(RS)-1-[[(S)-l-[[(1S,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3- 163

-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il--etil]carbamoil]-2-(3-piridil)etil]carbamato de terc-butilo no estado sólido amorfo, EM: 613 (M + H)+;

Exemplo 60

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 34 efectuando a hidrogenação com o auxílio de um catalisador preparou-se também os compostos a seguir enumerados: . a partir de [(R ou S)-5-[[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]--carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]-1,l-dimetil-3-oxo-6- -fenil-hexil]carbamato de benzilo obteve-se o diacetato de (S)-a--[(R ou S)-a-(4-amino-4-metil-2-oxopentil)hidrocinaraamido]-N- —[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 610 (M + H)+; . a partir de [(S ou R)-5-[[(S)-1-[[(IS,2R,3S)-1--(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]- -carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]-1,l-dimetil-3-oxo-6--fenil-hexil]carbamato de benzilo obteve-se o diacetato de (S)-a--[(S ou R)-a-(4-amino-4-metil-2-oxopentil)hidrocinamamido]-N--[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi- -propil]imidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 610 (M + H)+; . a partir de cis/trans-4-[ [ [ (S) -<x-l-[ [ (IS, 2R, 3S)- -1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]--carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]-p-metóxi- -fenetil]carbamoil]metil]ciclo-hexano-carbamato de benzilo obteve-se o diacetato de (S)-a-[(S)-a-[2-(p-amino- -fenil)acetamido]-p-metóxi-hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1- 164 Ιγ. -(ciclo-hexil-raetil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]iraidazol-4-propionamida no estado sólido incolor, EM: 675 (M + H)+; . a partir de [(S)-3-[[(S)-a-[[(S)-l-[[(1S,2R,3S)--1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]- -carbaraoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]-p-metóxi--fenetil]carbamoil]-2-hidróxi-etil]carbaraato de benzilo obteve--se o diacetato de [(S)-a-[(S)-4-amino-2-hidróxi-butiramido]-p--raetóxi-hidrocinaraamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]iraidazol-4-propionaraida como aspecto de um pó amorfo incolor, EM: 643 (M + H)+; . a partir de [(S)-4-[[(S)-a-[((S)-l-[[(IS,2R,3S)-1- -(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]--carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbamoil]-p-metóxi- fenetilo]carbamoil]-1-(metóxi-carbonil)butil]-carbamato de benzilo obteve-se o diacetato do éster metílico do ácido (S)—2— -amino-5-[ [ (S) —ot— [ [ (S) —1— [ [ (IS, 2R, 3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il- -etil]carbamoil]-p-metóxi-fenetilo]carbamoil]-valérico com o aspecto de um po amorfo incolor, EM: 643 (Μ + H) ;

Exemplo 61

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 18b) a partir de [2—[[(S)-a-[[(R)—1—[[(IS, 2R,3S)-1-ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil-2-(metil- tio)etil]carbamoil]-p-metóci-fenetil]carbamoil]—1,1— dimetil]carbamato de terc-butilo por remoção do grupo de protecção Boc utilizando uma solução de ácido clorídrico em metanol obteve-se o composto (S)-a-(3-amino-3-metil-butiramido)-—N-[(S)—1—[[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3- 165

-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-(metiltio)etil]-p-metóxi--hidrocinamaraida no estado sólido incolor, EM: 621 (M + H)+.

Exemplo A

Combinou-se uma mistura aquosa e esterelizada por filtração constituída por (S) —cx— [ (S)-a-[ (terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamaido]-N-[(IS,2R)-1-(ciclo-hexil-metil)- —2—[(R ou S)-3-ciclopropil-2-oxo-5-oxazolidinil]-2-hidróxi- -etil]imidazol-4-propionamida conjuntamente com uma mistura de gelatina estéril contendo fenol como conservante, em condições assépticas, de tal modo que 1,0 ml da solução obtida possui a composição seguinte: (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)--metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R)-l-(ciclo--hexil-metil)-2-[R ou S)-3-ciclopropil-2-oxo--5-oxazolidinil]-2-hidróxi-etil]-imidazol-4--propionamida 3,0 mg Gelatina 150,0 mg Fenol 4,7 mg Agua destilada até 1,0 ml A seguir introduziu-se esta mistura em frascos com a capacidade de 1,0 ml, sob condições assépticas.

Exemplo B

Dissolveu-se uma quantidade de 5 mg do composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)-metil]hidrocinamamido]-N--[ (IS,2R)-1-(ciclo-hexil-metil)-2-[R ou S)-3-ciclopropil-2-oxo-5- 166 W- -oxazolidinil]-2-hidróxi-etil]-imidazol-4-propionamida era 1 ral de uma solução aquosa contendo 20 mg de manitol. Esterelizou- -se a solução por filtração e sob condições assépticas procedeu-se à liofilização e ao enchimento de ampolas de 2 ml. Antes da sua utilização dissolve-se o produto liofilizado em 1 ml de água destilada ou em 1 ml de solçução salina fisiológica. A solução destina-se a ser administrada por via intramuscular ou por via intravenosa. Com esta composição também é possível encher ampolas duplas injectáveis.

Exemplo C

Preparou-se uma mistura de 3,5 ml de "Migliol812" e de 0,08 g de alcoól benzílico e nela se preparou uma suspensão de 500 mg do composto (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil-sulfonil)- -metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R)-1-(ciclo-hexil-metil)-2-[R ou S)-3-ciclopropil-2-oxo-5-oxazolidinil]-2-hidróxi-etil]--imidazol-4-propionamida bem triturado (5,0 μιη) . Com esta suspensão procedeu-se ao enchimento de um recipiente munido de uma válvula de regulação. Introduz-se nesse recipiente uma quantidade de 5,0 g de Freon 12 sob pressão. Agitando bem é possível obter uma composição em que o Freon fica diluído na mistura de "Migliol"-alcoól benzílico. O aspersor assim obtdio permite aplicar cerca de 100 doses individuais.

Exemplo D

Procedendo em conformidade com a descrição dos Exemplos A-C é possível obter composições correspondentes a partir dos compostos a seguir enumerados: cloridrato de (S)-a-[(S)-a-[[[2-amino-l,1-dimetil--etil)sulfonil]metil]hidrocinamamido]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciclo- -hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]imidazol-4- 167

propionamida, diacetato de amida do ácido (S)-a-[(S)-a-[[[2--amino-2-metil-propil)sulfonil]metil]hidrocinamamido]-N- “[(IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidróxi--propil]imidazol-4-propiónico, 1-piperidina-carboxilato de (S)-a-[[(S)-l- -[ (IS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-raetil)-3-ciclopropil-2/3-di-hidróxi--propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il-etil]carbaraoil]fenetilo, (S)-a-[(S)-a-[(terc-butil- -sulfonil)metil]hidrocinamamido]—N—[(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil--metil)-3-ciclopropil-3-fluor-2-hidróxi-propil]imidazol-4--propionamida e N-[(S)-l-[[(lS,2R,3S)-l-(ciclo-hexil-metil)-3--ciclopropil-2,3-di-hidróxi-propil]carbamoil]-2-imidazol-4-il- -etil]indol-2-carboxamida. 168

Claims (8)

1. u REI VINDICAÇÕES 1.- Processo .para a preparação de derivados de aminoãcidos de fórmula geral

   na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R2 representa um grupo etilo, propilo, iso-propilo, tioalquilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-

   5-iodoimidazol-4-ilo, 5-cianoimidazol-4~ilo, N-metil-imi-dazol-2-ilo, N-metil-imidazol-4-ilo, imidazol-2-ilo C-me tilado, imidazol-4-ilo C-metilado, imidazol-2-ilo N-subs tituído, imidazol-4-ilo N-substituído, pirazol-3-ilo, tiazol-4-ilo, tien-2-ilo, etoxi-carbonilo, amino-carboni-lo, amino-carbonil-metilo, t-butoxi-carbonil-metilo, ben-ziloxi-carbonil-metilo ou t-butoxi, representa um grupo isobutilo, ciclo-hexil-metilo, ciclo-hexil-metilo sub£ tituído, ciclo-hexenil-metilo, ciclo-hexanoíl-metilo, bi-ciclo/3.1.ojhexil-metilo, bicicloA.1.O/heptil-metilo, ciclo-alguil-alguil-tio-metilo, 1,3-ditiolan-2-il-inetilo, 1,3-ditian-2-il-metilo, halogeno-benzilo ou benzilo, representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo e R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo hidroxi, alguil--carboniloxi opcionalmente mono- ou multi-substituído por grupos amino, mono-alguil-amino, dialguil-amino, al-canoil-amino, alcoxi-carbonil-amino, alguil-carboniloxi, carboxi, alcoxi ou hidroxi ou aril-carboniloxi, aril-al-guil-carboniloxi, ciclo-alguil-carboniloxi, heteroaril--carboniloxi, o grupo -OSO^H ou um grupo de fórmula geral -PO(OR)2/ na gual R representa um grupo alguilo ou hidroxi o gual é protegido com um grupo 0-protector, ou r5 representa um grupo amino ou amino substituído por um grupo protector gue é facilmente cindível sob condições fi- 3-

   siolõgicas e representa um grupo hidroxi, ami.no, • amino substituído por um grupo protector que i facilmen te cindível sob condições fisiológicas ou azido ou e R^ em conjunto representam um grupo hidroxi protegido com um grupo O-protector cíclico, ou R4 e R^ representam em conjunto um grupo oxo e R, representa um átomo de hi- D drogénio ou de flúor e R? representa um átomo de flúor, ou R4 representa um.átomo de hidrogénio, R,. representa um grupo hidroxi, Rg_ representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo amino, amino substituído por um grupo protector que é facilmente cindível sob condições fisiológicas, azido ou um átomo de flúor ou R^ e R^ representam, cada um, um átomo de flúor ou representam em conjunto um grupo oximino ou um grupo oxo, representa um grupo hidroxi-metilo, alguil-hidroxi-metilo, cicloal-quil-hidroxi-metilo, cicloalquil-amino-metilo, cicloal-quil-carbonilo ou um dos grupos de fórmulas gerais 11

   ou R^ e Rg em conjunto representam um grupo 2-oxo-3-ci cloalquil-oxazolidin-5-ilo e A representa um grupo de fórmula geral 4-

   R. li

   11 e 1/. -(Y)n2 (e). (d) em que.D representa um grupo metilo, ou um ãtomo de azoto, .Rg representa um grupo alquilo, arilo, ou arilalqui-lo e R10 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo/ arilo ou arilalquilo ou R^ e R^Q em conjunto com os dois átomos aos quais estão ligados representam um grupo arilo, hetero-arilo, cicloalcenilo ou hetero-ci cloalquilo, R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e os símbolos R^ e R^3 rePresentam#· cada um, independentemente, um grupo alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo ou um grupo de formula geral

   ou formam com o ãtomo de carbono ao qual estão ligados um grupo cicloalquilo ou hetero-cicloalquilo, com a condição de, quando R^ representa um grupo alquilo, R12 e R^2 também representam um grupo alquilo, a linha ponteada pode representar uma ligação adicional, R^ e R^g representam, cada um, um grupo fenilo, fenilo substituído, benzilo, naftilo, ciclo-hexilo, tienilo ou furilo e R15 e R17 representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi-carbonil-alquilo, alquil-carbonil-al-quilo, cicloalquil-carbonil-alquilo, hetero-cicloalquil- - 5-

   -carbonil-alguiloj aril-carbonil-alquilo, amino-carbonil--alquilo, amino-carbonil-alquilo, substituído, alcoxi--carbonil-hidroxi-alquilo, alguil-carbonil-hidroxi-algui-lo, cicloalquil-carbonil-hidroxi-alquilo, hetero-cicloal-quil-carbonil-hidroxi-alquilo, aril-carbonil-hidroxi-al-quilo, amino-carbonil-hidroxi-alquilo, amino-carbonil- -hidroxi-alquilo substituído, dialcoxi-fosforoxi-alqui-lo, difeniloxi-fosforoxi-alquilo, aril-alquilo, alcoxi--carbonil-amino, aril-alcoxi-carbonil-amino, alquil-tioal quilo, alquil-sulfinil-alquilo, alquil-sulfonil-alquilo, cicloalquil-sulfonil-alquilo, cicloalquil-alquil-sulfo- nil-alquilo, fenil-sulfonil-alguilo substituído, ami.no-.-carboniloxi substituído, amino-alquil-carbonil-alquilo, amino—alquil-carbonil-alquilo substituído, hetero-ci-cloalquil-carboniloxi, metil-sulfonato de guanidínio, amino-alguil-sulfonil-alquilo substituído ou amino.-sulfo nil-alquilo substituído, com a condição de R15 não poder representar um grupo alcoxi-carbonil-amino ou aril-alcoxi-carbonil-amino quando R^4 representa um grupo fenilo, h.alo_g.ejaQ-fenilo_, bidroxi-fenilo, metoxi-fenilo, .benzilo.,-^"C-naftilo, ciclo-hexilo, tienilo ou furilo., Y representa um resto bivalente de fenil-alamina opcionalmente N- e/ou r^6-metilada, halogeno-fenil-alanina, ciclo-hexil-alanina, tienil-alanina, furil-alanina, piridil-alanina, tirosina, 0-metil-tirosina,O<j-naftil-alanina, homo-fenil-alanina 6-

   ou ácido 2-hidroxi-3-amino-4-fenil-butirico ligado com Z no N-terminal, Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, ou l-azabiciclo/*2,2.27octan-3-ilo, n representa o número 0 ou 1, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou o grupo -NH- e R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, aril-al-quilo, cicloalquil-alquilo, alquil-carbonilo, aril-carbo-nilo ou aril-alquil-carbonilo, com as condições de: (i) quando cada R^ e Rg representam, cada um, um .átomo de hidrogénio e e R^ independentemente representam, cada um, um grupo hidroxi, alquil-carboniloxi opcionalmente mono- ou multi- substituído por um grupo amino, mono-alqui lamino, di-alquilamino, alcanoí1-amino, alcoxi-carbonil- -amino.,. carboxi,. a.lcoxi ou hidroxi ou um grupo 0-protec-tor ou representam em conjunto um grupo 0-protector, então A representa um grupo de fórmula geral (c) no qual R^ re presenta um grupo ciclo-hexilo, tienilo ou furilo, e/ou representa um grupo cicloalquil-sulfonil-alquilo, ci- cloalquil-alquil-sulfonil-alquilo, fenil-sulfonil-alquilo substituído, amino-carboniloxi substituído, amino-alquil--carbonil-alquilo, amino-carbonil-alquilo substituído, amino-alquil-sulfonil-alquilo substituído ou amino-sulfo-nil-alquilo substituído, um grupo de fórmula geral (d) ou (e) em que n representa o número 0 ou Y representa um grupo tienil-alanina, furil-alanina ou piridil-alanina e/ 7-

   /.o.u„Z representa .um grupo l-azabicicJjojp2.2.2j[-oct.an.-3--ilo e/ou R^ representa um grupo tio-alquilo., imidazol--2-ilo N-substituIdo ou imidazol-4-ilo N-substituído e/ /ou R^ representa um grupo ciclo-hexil-metilo, ciclo-he-xenil-metilo, ciclo-hexanoíl-metilo, biciclo 3.1.0 hexil--metilo, biciclc^l. 1.0 heptil-metilo, cicloalquil-tio- -metilo, l,3-ditiolan-2-il-metil'o ou l,3-ditian-i.-il-me-tilo e/ou Rg representa um grupo hidroxi-metilo, cicloaJL-quil-hidroxi-metilo, cicloalquil-amino-metilo ou cicloal-quil-carbonilo, (,ii) quando R4. e Rg representam, cada. um,., um átomo, de hidrogénio, R^ representa um grupo amino e R^_ representa um grupo hidroxi, amino ou azido ou R^ representa um áto mo de hidrogénio, R^ representa um grupo hidroxi, R^ representa um átomo de hidrogénio e R-, representa um grupo amino, azido ou um átomo de flúor ou Rg e R^ represen tam, cada um, um átomo de fluor ou representam em conjun to um grupo oxo ou R^ e Rj. representam em conjunto um grupo oxo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e R^ representa um átomo de flúor, então Rg representa um grupo de fórmula geral (a) e (b). (iii) quando Rg representa um grupo hidroxi-metilo, al-quil-hidroxi-metilo, cicloalquil-hidroxi-metilo, cicloalquil-amino-metilo ou cicloalquil-carbonilo, então R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ e 8-

   Ry representam, cada um, um grupo hidroxi ou, quando Ry e Rg representam em conjunto um grupo 2-oxo-3-cicloalquil-

   átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo hidroxi, e (iv) quando Rg representa um grupo cicloalquil-amino-meti-lo, então R^,. não representa um grupo alquil-tio-alquilo alquil-sulfinil-alquilo, alquil-sulfonil-alquilo, amino-al quilo, amino-alquil-sulfonil-alquilo substituído ou amino--sulfonil-alquilo substituído, sob a forma de diastereÕmeros opticamente puros, misturas de diastereõmeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racema-tos diastereoméricos bem como dos seus sais aceitáveis sob o pon to de .yista farmacêutico, caraçterizado pelo facto: a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   T T i 1 na qual R^, Rg/ Rg, R^/ Rg, Rg, Ry e Rg têm os significados definidos antes, com um agente de acilação que proporciona um grupo de fórmula geral 9- (γ.

   em gue R14, R15, *16' X, Z e n e a linha ponteada têm os significados.definidos antes, ou b) de..se fazer .reagir um composto de fórmula-geral

   na qual Rg., R^, R^ Rg.,. R^ e Rg têm o.s significados definidos^ antes, com um composto de fórmula geral.

   Rx 0 na qual R^, R2 e A têm os significados definidos antes.,., ou um seu derivado activado, ou c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral (e) e Z representa um resto monovalente de um aminoãcido ligado por meio do grupo carbo- -10-

   xilo e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I na qual Z representa um átomo de hidrogénio e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, com um aminoãcido, ou d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rj. e/ou R^ representam um grupo alquil-carbonil-oxi opcionalmente ..mono- ou multi-substituído por um grupo amino, mono-al-quil-amino, dialquilamino, alcanoí1-amino, alcoxi-carbonil-amino, alquil-carboniloxi, carboxi, alcoxi ou hidroxi ou aril-carboni-loxi, aril-alquil-carboniloxi, cicloalquil-carboniloxi, hetero- -aril-alquil-carboniloxi, um grupo -OSO^H ou um grupo de fórmula geral -PO(OR)2# na qual R representa um grupo alquilo, ou hidroxi protegido com um grupo 0-protector ou amino substituído por um grupo protector que i facilmente cindível sob condições fisiológicas ou em conjunto representam um grupo hidroxi protegido com um grupo 0-protector cíclico e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I na qual R^ e/ou R^ representam, cada um, um grupo hidroxi ou amino e‘ os restantes símbolos têm os significados definidos antes com um agente de alcanoilaçao que é opcionalmente mono- ou multi-substituído por um grupo amino, mono-alquilami-no, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxi-carbonil-amino, alquil--carboniloxi, carboxi, alcoxi ou hidroxi, ou um agente de aroila-ção, aril-alcanoilação, ciclo-alacanoilação, ou hetero-aril-alca-noilação, um agente de sulfatação ou de fosforilação ou com um -11- -11-

   agente formador de um grupo N- e/ou 0-protector ou um grupo 0-pro tector cíclico, ou para a preparação de compostos. de fórmula geral I ua qual R^. representa um .grupo imidazo_l-2-ilo N-substituído., opcionalmente C-metilado ou um grupo imidazol-4-ilo N-substituído, opcionalmente C-metilado e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I na q.ual R^ cepresenta um. grupo imidazolrl-ilo. opcionalmen te C-metilado ou um grupo imidazol-4-jLlo opcionalmente C-metilado e.os restantes símbolos têm os significados definidos antes com um agente de acilação, alquilação, aril-alquilação ou arilação adequado, ou f) para a preparação de compostos de fórmula geral X. na qual A comporta um grupo amino.livre e/ou R^ representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-2-ilo C-metilado, imida-zol-4-ilo C-metilado ou pirazol-3-ilo e/ou e/ou R? representam amino e/ou comporta um grupo amino primário ou secundário e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, de se cin direm os grupos N-protectores a partir de um composto de fórmula geral

   -12-

   na qual Rg2 tem o mesmo significado que Rg/ mas representa adi- cionalmente um grupo ciclo-alquilamino-metilo N-protegido e os restantes símbolos têm os significados definidos antes, com a condição de pelo menos um dos símbolos A, R^, Rg, R^ e Rg2 compor tar um grupo N-protector, e g) de se separar eventualmente uma mistura de racematos diastereoméricos nos racematos diastereoméricos ou diastereõme-ros opticamente puros, e/ou h) de se separar eventualmente uma mistura de diastereóme-ros nos diastereõmeros opticamente puros, e/ou i) de se converter eventualmente o composto obtido em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 2,- .Processo de.acordo.com .a reivindicação 1.,. para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual não representa um grupo tio-alquilo, amino-carbonilo e amino-carbonil-oxime-til, Rg não representa um grupo cicloalquil-tio-metilo, cada um dos símbolos e R^ não representa um grupo cicloalquil-sul- fonil-alquilo, cicloalquil-alguil-sulfonil-alquilo, fenil-sulfo-nil-alquilo substituído e amino-alquil-carbonil-alquilo, Y não. representa um grupo piridil-alanina e Z não representa um grupo l-azbiciclo£2.2.2/ octan-3-ilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para -13-

   a preparação de compostos de fórmula geral I na gual R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, tiazol-4-ilo, amino-carhonilo ou amino-carbonil--metilo, Rg representa um grupo ciclo-hexil-metilo, ciclo-hexil- -metilo substituído ou ciclo-hexenil-™<=tilQ, R^ e Rg .representam, ψ cada um, um atomo de hidrogénio, Rg representa um grupo hidroxi, amino ou alquil-carboniloxi monossubstituído por um grupo amino, R^ representa um grupo hidroxi, amino, alquil-carboniloxi monos- substituído .por um. grupo amino., azida o.u um átomo de flúor. e...Rg representa um grupo alquil-hidroxi-metilo., ciclo-alquil-hidroxi--metilo ou um grupo de fórmula geral (b) ou R^ e Rg representam em conjunto um grupo 2-oxo-3-cicloalquil-oxazolidin-5-ilo, A representa um grupo de fórmula geral (c) ou (e) , R^_ representa um átomo de hidrogénio e R^> e R^g representam, cada um, um grupo alquilo ou em conjunto com o átomo de carbono_.ao qual . estão ligados representam um grupo cicloalquilo, R_^ representa um grupo fe nilo ou fenilo substituído, R^g representa um grupo alquil-carbo-nil-alquilo, amino-carbonil-alquilo substituído, alquil-sulfonil--alquilo, cicloalquil-sulfonil-alquilo, cicloalquil-sulfonil-alqui lo, amino-alquil-carbonil-alquilo substituído, hetero-cicloalquil- -carboniloxi, amino-alquil-sulfonil-alquilo ou amino-sulfonil-alquilo substituído, Y representa um resto bivalente de fenil-alani-na ou O-metil-tirosina ligado com Z num N-terminal e Z representa um grupo de fórmula geral R -C0- na qual R representa ira resto de um hidrocarboneto alifãtico saturado eventualmente substituído -14-

   com ate 10 átomos de carbono o qual é opcionalmente funcionaliza do com um grupo hidroxi e/ou amino, mono-alquil-amino, dialquil--amino, alcanoíl-amino, alcoxi-carbonil-amino, aril-alcoxi-carbo· nil-amino ou amino-carbonilo substituído ou um resto de um hidro-carboneto hetero-aromãtico eventualmente substituído com atê 18 átomos de carbono, especialmente o resto monovalente da prolina, ácido piroglutâmicO/^-metilanina, amino-etil-glicina, D-alani- na, ^-alanina, ou ê,P -dimetil-alanina, ligados por meio de um grupo carboxilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compo£ tos iniciais correspondentemente substituídos.
2. 4.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de formula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo imi dazol-4-ilo, R^ representa um grupo ciclo-hexil-metilo ou 4,4- -difluoro-ciclo-hexil-metilo, e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, R^ e R^ representam, cada um, um grupo hidroxi ou amino-metil-carboniloxi, R_ representa um grupo de fõr- O mula geral (b) , R^^ representa um átomo de hidrogénio, R^ © R·^ em conjunto com o átomo de carbono aos quais estão ligados repre sentam um grupo ciclopropilo ou ciclobutilo, representa um grupo fenilo e R^j. representa um grupo alquil(C^-C^)-carbonil--metilo, hetero-cicloalquil-carbonil-metilo, amino-carbonil-meti lo substituído, alquil (C-^-C^)-sulfonil-metilo, cicloalquil (C3 -Cg)-sulfcnil-metilo, cicloalquil (C^-Cg) -alquil (C^-C^) -sulfonil-metilo, -15-

   amino-alquil CC^-Q^) -carbonil-metilo substituído, hetero-cicloal quil-carboniloxi, amino-alquil (C4-C^)-sulfonil-metilo ou amino-alquil (C^-C^)-sulfonil-metilo substituído, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação do dicloridrato de (S) -V- (2-amino-l,l-dimetil- -etil)sulfonilJ-metil/-hidro-cinamamido7“N-r(IS,2R,3S)-1-(ciclo--hexil-metil)-3-ciclopropil-2,3-di-hidroxi-propilJ-imidazol-4--propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação da (S) Oj-L (s) ~^r/(butil terc.-sulfonil) -metil~f”hidro-cina mamidoj(IS,2R,3S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-ciclopropil-2, 3--di-hidroxi-propi]J -5-ciano-imidazol-4-propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
5. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação da (S) -^-ί (S)-'K-L (butil terc.-sulfonil) -metilj-hidro-ci-namamidç -N-„_ (IS, 2R, 3S) -3-ciclopropil-l-£"(4,4-difluoro-ciclo--hexil) -raetilj -2,3-di-hidroxi-propilJ-imidazol-4-propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor -16-

   respondentemente substituídos,
6. 8, - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação da (S)-'X-í (S)-^L-L (butil terc.-sulfonil)-metilj-hidro--cinamamidoj-N-/_ (IS, 2R,3S) -3-ciclopropil-l- (p-fluoro-benzil) --2,3-di-hidroxi-propil7-imidazol-4-propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos._.iniciais correspondentemente substituídos.
7. 9, - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a pre- paração do diacetato de (S) -L (S) -1 i(2-amino-2-metil-pro- pil) -sulfonilj-metil^ -hidro-cinamami_dQ/-N-£jlS,2R,3S) -1- (ciclo--hexil-metil) -3-ciclopropil-2,3-di-hidroxi-propil2-imiâazol-4--propionamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 10, - Processo para a preparação de composições ^farmacêuticas, particularmente apropriadas para o controlo ou prevenção de pressão sanguínea elevada e insuficiência cardíaca, caracteri zado pelo facto de se converter um derivado de aminoãcido de fõr mula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, sob a forma de um diastereõnero opticamente puro, uma mistura de diastereõmeros, um racemato diastereomérico ou uma mistura de racematos diastereoméricos ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em una forma de dosagem / galénica. Lisboa, 3 de Setembro de 1990 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

   -17-L/-