HU205898B - Process for producing amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU205898B
HU205898B HU892903A HU290389A HU205898B HU 205898 B HU205898 B HU 205898B HU 892903 A HU892903 A HU 892903A HU 290389 A HU290389 A HU 290389A HU 205898 B HU205898 B HU 205898B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
butyl
hydroxy
tert
formula
alkyl
Prior art date
Application number
HU892903A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51254A (en
Inventor
Balraj Krishan Handa
Peter James Machin
Joseph Armstrong Martin
Sally Redshaw
Gareth John Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888813940A external-priority patent/GB8813940D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT51254A publication Critical patent/HUT51254A/hu
Publication of HU205898B publication Critical patent/HU205898B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 4402996, 4470973, 4621092, 4636522 és
4638010 sz. amerikai egyesül államokbeli szabadalmi leírások a találmány szerint előállított vegyületekkel bizonyos szerkezeti hasonlóságot mutató aminosavszármazékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek; egyes képviselőik fájdalomcsillapító hatást is mutatnak. A 0230 052 sz. európai közrebocsátási irat olyan kis móltömegű polipeptideket és polipeptid-származékokat ismertet, amelyek kedvező hatást gyakorolnak az immunrendszer működésére.
A találmány szerint (I) általános képletű új aminosav-származékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő - a képletben n értéke 0 vagy 1, 30
R1 jelentése pirazinil-karbonil-csoport, tolil-szulfonilcsoport, nitro-cinnamoil-csoport, fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkanoil-csoport, adamantü-karbonil-csoport, fenil- 35 vagy nafül-(2-7 szénatomos)-alkanoil-csoport, 6 vagy 10 szénatomos aroil-csoport, kinolil-karbonil-, izokinolil-karbonil- vagy indolil-karbonil-csoport (e csoportok nitrogénatomja 2-7 szénatomos alkanoilcsoporttal acilezve lehet, vagy oxigénatom is 40 kapcsolódhat hozzá), fenil-(l-4 szénatomos)-alkilkarbamoil-csoport, cinnamoil-csoport vagy a-(karbobenziloxi-amino)-(2-7 szénatomos)-alkanoilcsoport, ahol a felsorolt csoportokban az aromás gyűrűhöz halogén-, amino-, (1-6 szénatomos)-alk- 45 oxi-, karbobenziloxi-, karboxil-, hidroxi-, benziloxi- és/vagy karbobenziloxi-amino-helyettesítók kapcsolódhatnak, továbbá a kinolin-, illetve naftalin-kondenzált gyűrűnek egyike telített is lehet, és ekkor oxocsoport, illetve 2-7 szénatomos alkanoil- 50 amino-csoport kapcsolódhat e gyűrűhöz;
R2 jelentése hidrogénatom, vagy
R1 és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt valamely (a) általános képletű gyűrűs imidocsoportot képez, ahol P és Q együtt fenilén- 55 vagy naftiléncsoportot jelent;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, naftil-(l-4 szénatomos)-alkil-cso- 60 port, imidazolil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, karbobenziloxi-imidazolil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, ciano-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, karbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy amennyiben n értéke 0 -, R3 (1-6 szénatomos)-alkil-tio-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot is képviselhet, vagy - amennyiben n értéke 1 -, R3 (1-6 szénatomos alkil)-szulfonil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot is képviselhet;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-, fenil-, naftil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és a felsorolt csoportokban a fenilcsoport helyettesítve lehet a következő csoportokkal: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport;
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R5 és R6 együtt oxocsoportot képeznek;
R7 és R8 együtt trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot képeznek, amely adott esetben hidroxil-, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-aminovagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal helyettesítve lehet, vagy amelyben az egyik —CH2— csoport helyén -NH-, -N(/l-6 szénatomos/-alkoxi-karbonil)-, N(/2-7 szénatomos/-alkanoil)- vagy -S- csoport szerepelhet, vagy amely 4-7 szénatomos cikloalkán-, fenil-, naftil- vagy indolil-gyűrűvel kondenzálva lehet; és
R9 jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-6 szénatomos monoalkil-karbamoil-, karbamoil-, fenil-karbamoil-, hidroxi-fenil-karbamoil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport vagy valamely (b) általános képletű csoport, ahol R10 és R” 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek különösen vírusos eredetű proteázokat gátolnak, és ezért vírusos fertőzések - különösen HÍV és más retroid vírusok által okozott fertőzések - megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók.
HU 205 898 B
A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületekben az -N(R7)CH(R8)(R9) részképletű csoport például valamely (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport lehet - ezekben a képletekben R9 jelentése a fent megadott; R12 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport vagy (2-7 szénatomos)-alkanoil-amino-csoport; R13 jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport vagy 2-7 szénatomos alkanoil-csoport; m értéke 1 vagy 2; p értéke 1 vagy 2.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói szervetlen savakkal (például hidrogén-halogenidekkel, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, vagy kénsavval, salétromsavval, foszforsavval stb.) vagy szerves savakkal (például ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval stb.) képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább három aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, és ezért optikailag tiszta diasztereomerek, diasztereomer keverékek, diaszteieomer racemátok vagy diasztereomer racemátok keverékei alakjában lehetnek jelen. A találmány az (I) általános képletű vegyületek összes optikailag aktív formáinak és ezek keverékeinek az előállítására kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik azok a származékok, amelyekben n értéke 0; R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, naftil-(l-4 szénatomos)-alkil-, imidazolil-(l-4 szénatomos)-alkil-, ciano-(l-4 szénatomos)-alkil-, (1-6 szénatomos)-alkiltio-(l—4 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(l-ó szénatomos)-alkil- vagy (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l4 szénatomos)-alkil-csoport, és R7 és R8 együtt trivagy tetrametiléncsoportot képeznek, amelynek egyik -CH2- csoportja helyén -NH- vagy -S- csoport szerepelhet, és amely 4-7 szénatomos cikloalkán-, fenil-, naftil- vagy indolilgyűrűvel kondenzálva lehet.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése adott esetben a fent megadott módon szubsztituált (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 2-7 szénatomos alkanoil-, adamantil-karbonil-, az egyik kondenzált gyűrűben telített naftil-karbonil- vagy kinolil-karbonil-, fenil-(2-7 szénatomos)-alkanoil-, naftil-(2—7 szénatomos)-alkanoil-, 6 vagy 10 szénatomos aroil-, kinoilkarbonil-, izokinolil-karbonil-, indolil-karbonil-, pirazinil-karbonil- vagy a-(karbobenziloxi-amino)-(27 szénatomos)-alkanoil-csoport, különösen előnyösen benziloxikarbonil-, 2-naftoil-, l-hidroxi-2-naftoil-, 3hidroxi-2-naftoil-, 3-benziloxi-2-naftoil-, 2-kinolilkarbonil- vagy 3-kinolil-karbonil-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom. R3 előnyösen 1-6 szénatomos alkil-, ciano-(l-4 szénatomos)-alkil-, (1-6 szénatomos)-alkil-tio-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy karbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoportot, különösen előnyösen ciano-metil-, metil-tio-metil- vagy karbamoil-metil-csoportot képvisel. R4 jelentése előnyösen fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy naftil-(l-4 szénatomos) -alkil-csoport adott esetben a fent megadott módon szubsztituálva, különösen előnyösen benzilcsoport lehet. R5 előnyösen hidrogénatomot és R6 előnyösen hidroxilcsoportot képvisel.
Az -N(R7)-CH(R8)(R9) általános részképletű csoport előnyösen valamely (c)-(i) általános képletű csoport, különösen előnyösen (c) általános képletű csoport (ahol R12 jelentése hidrogénatom és m értéke 2, vagy R12 jelentése tercier butoxikarbonil-amino-csoport és m értéke 1), valamely (d) általános képletű csoport (ahol R13 jelentése tercier butoxikarbonil-csoport), valamely (e) általános képletű csoport (ahol m értéke 1), valamely (f) általános képletű csoport (ahol m és p értéke 1) vagy valamely (g), (i) vagy (j) általános képletű csoport. R9 jelentése előnyösen (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- (különösen tercier butoxikarbonil-), (1-6 szénatomos)-monoalkil-karbamoil- (különösen izobutil-karbamoil- vagy tercier butil-karbamoil-) vagy (b) általános képletű csoport, különösen amelyben R10 szekunder butilcsoportot és R11 izobutilcsoportot képvisel.
Fentiekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek különösen kedvező alcsoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 jelentése benziloxi-karbonil-, 2-naftoil-, l-hidroxi-2-naftoil-, 3-hidroxi-2-naftoil-, 3-benziloxi-2-naftoil-, 2-kinolilkarbonil- vagy 3-kinolilkarbonil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése ciano-metil-, metil-tio-metilvagy karbamoil-metil-csoport; R4 jelentése benzilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom és R6 hidroxilcsoportot képvisel és az -N(R7)-CH(R8)(R9) általános részképletű csoport valamely (c) általános képletű csoportot (ahol R12 jelentése hidrogénatom és m értéke 2, vagy R12 jelentése tercier butoxikarbonil-amino-csoport és m értéke 1) vagy (d) általános képletű csoportot (ahol R13 jelentése tercier butoxikarbonil-csoport) vagy (e) általános képletű csoportot (ahol m értéke 1) vagy (f) általános képletű csoportot (ahol m és p értéke 1) vagy (g), (i) vagy (j) általános képletű csoportot (ahol R9 jelentése tercier butoxikarbonil-, izobutil-karbamoil-, tercier butil-karbamoil-csoport vagy (b) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése szekunder butilcsoport és R11 jelentése izobutilcsoport) képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:
N -[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butilL^jrolin-amid;
N-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-izobutil-Lprolin-amid;
N2-[3(S)-[[N-(benziloxlkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-4(R)tiazolidin-karboxamid;
N-tercier-butil-1 -[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[N-(2-ki3 nolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-2(S)-piperidin-karboxamid;
l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagmil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-oktahidro-(3aS, 6aS)-ciklopenta[b]pirrol-2(S)-karboxamid;
1- [3(S)-[|N-(benziloxikarboml)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-feml-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid;
2- [3(S)-[[N-(benziloxikarboml)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-l, 2,3,4tetrahidropirido[3,4-b]indol-l-karboxamid; N-tercier-butil-3-[2(R)-hidroxi-3(S)-[N-(2-naftoil)-laszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-4(R)-tiazolidin-karboxamid;
N1-tercier-butil-N2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2kinolilkarbonil)-L-aszparagmil]-amino]-l-prolinamidN2-oxid;
l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-3-ciano-L-alaml]-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil[-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid;
l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4-(tercierbutoxikarbonil)-N-tercier-butil-2(R vagy S)-piperazinkarboxamid;
l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-3-ciano-L-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil)-4-(tercierbutoxikarbonil)-N-tercier-butil-2(R vagy S)-piperazinkarboxamid;
N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4(R)-(tercier-butoxiformamidoj-N^-tercier-butil-L-prolin-amid;
l-[3(S)-[|N-(3-benziloxi-2-naftoil)-L-aszparaginil]amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil2(S)-piperidín-karboxamid;
N-tercier-butil-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkaibonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-2-piperidin-karboxamid-l-oxid;
N-tercier-butil-l-[3(S)-[|N-(3-hidroxi-2-naftoil)-L-aszparagmil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-2(S)-piperidin-karboxamid;
transz-2[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagmil]amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aR, 8aS)-izokinolin-3 (S)-karboxamid; 4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil- l-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kmolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-2(R vagy S)-piperazin-karboxamid; N-tercier-butil-l-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(l-hidroxi-2naftoil)-L-aszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-2(S)-piperidin-karboxamid;
transz-N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-l-aszparaginil]-amino]-butil]-(4aR, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid és
N-tercier-butil-l-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-ciszteinil]-amino]-butil]-2(S)-piperidin-karboxamid.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az alábbiak mutatják a legkedvezőbb tulajdonságokat: N-tercíer-butiI-l-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(2-naftoil)-Laszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-2(S)-piperidin-karboxamid;
N-tercier-butil-oktahidro-l-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)[[N-(2-kinolil-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil](3aS, 6aS)-ciklopenta[b]pinOl-2(S)-karboxamid és N-tercier-butil-1,2,3,4-tetrahidro-2-[2 (R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-pirido[3,4-b]indol-l(R vagy S)-karboxamid.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) n = 0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R5, R6,R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) valamely (ΠΙ) általános képletű karbonsavval (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) vagy reakcíóképes származékával reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 0, R5 jelentése hidrogénatom és R6 hidroxilcsoportot képvisel, a megfelelő, n = 0 jelentésnek megfelelő és R5 és R6 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukáljuk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 0 és Rl jelentése (2-7 szénatomos)-alkanoilcsoport, adamantil-karbonilcsoport, az egyik kondenzált gyűrűben telített naftil-karbonil- vagy kinolil-karbonil-csoport, fenil(2-7 szénatomos)-alkanoil-csoport, naftil-(2-7 szénatomos)-alkanoil-csoport, 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoport, pirazil-karbonil-csoport, kinolilkarbonil-csoport, izokínolil-karbonil-csoport, indolil-karbonil-csoport, tolil-szulfonil-csoport, cinnamoilcsoport, nitro-cinnamoil-csoport vagy a-(karbobenziloxi-amino)-(2-7 szénatomos)-alkanoil-csoport, amelyek adott esetben a fent megadott módon szubsztituálva lehetnek, és R2 jelentése hidrogénatom, vagy R1 és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (a) általános képletű gyűrűs imidcsoportot képeznek, valamely (TV) általános képletű vegyületet (mely képletben R3, R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) a kívánt R1 csoport bevitelére vagy (a) általános képletű gyűrűs imidcsoport kialakítására képes szerrel reagáltatunk; vagy
d) n - 0 jelentésének megfelelő, R1 helyén fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot, amely adott esetben a fent megadott módon szubsztituálva lehet, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben R1 jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben a fent megadott módon szubsztituálva lehet]; vagy
e) R3 helyén (1-6 szénatomos)-alkil-szulfmil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó és n - 0 jelentésének megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, n - 0 jelentésnek megfelelő és R3 helyén (1-6 szénatomos)alkil-tío-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot tartal4
HU 205 898 B mazó (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk; vagy
f) η = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0 oxidáljuk; vagy
g) n » 1 jelentésnek megfelelő és R1 helyén kinolil-, izokinolil- vagy indolil-karbonil-N-oxid-csoportot, amelyek adott esetben a fent meghatározott módon szubsztituálva lehetnek, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 1, R1 jelentése adott esetben a fent meghatározott módon szubsztitiált kinolil-, izokinolilvagy indolil-karbonil-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, oxidáljuk; vagy
h) η = 1 jelentésnek megfelelő és R3 helyén (1-6 szénatomos)-alkil-szulfonil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, η = 1 jelentésnek megfelelő és R3 helyén (1-6 szénatomos)-alkil-szulfinil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk; vagy
i) R1 helyén karboxilcsoporttal helyettesített 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoportot, hidroxilcsoporttal helyettesített 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoportot vagy hidrocinnamoil-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R1 helyén benziloxikarbonil-csoporttal helyettesített 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoportot, benziloxicsoporttal helyettesített 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoportot vagy cinnamoilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket katalitikusán hidrogénezzük; vagy
j) R3 helyén imidazol-4-il-(l-4 szénatomos)-alkilcsoportot és/vagy R4 helyén hidroxilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoportot és/vagy R7 és R8 együttes helyén az egyik -CH2- csoportja helyén -NHcsoportot magában foglaló trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R3 helyén l-(benziloxi-karbonil)-imidazol-4-il-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot és/vagy R4 helyén tercier butoxi-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoportot vagy tercier butoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó és/vagy R7 és R8 együttes helyén az egyik -CH2- csoportja helyén -N(tercier butoxi-karbonil)-csoportot magábanfoglaló trimetilénvagy tetrametiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet erős savval kezeljük; vagy
k) R7 és R8 együttes helyén 2-7 szénatomos alkanoilamino-csoporttal helyettesített vagy egyik -CH2csoportja helyén -N(2-7 szénatomos alkanoil)-csoportot magában foglaló trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben n, R1, R2, R3,
R4, R5, R6 és R9 jelentése a fent megadott és R7' és
R8' együtt aminocsoporttal helyettesített vagy egyik -CH2- csoportja helyén -NH- csoportot magában foglaló trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot képeznek) 2-7 szénatomos alkanoilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel acilezünk; és/vagy ci) kívánt esetben diasztereoziomer racemátok keverékét a diasztereoizomer racemátokra vagy az optikailag tiszta diasztereoizomerekre szétválasztjuk;
és/vagy cii) kívánt esetben egy diasztereoizomer keveréket az optikailag tiszta diasztereoizomerekre szétválasztjuk és/vagy ciiiXívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
Az a) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyület és a (ΙΠ) általános képletű sav vagy reakcióképes származéka reakcióját a peptidkémiában ismert módszerekkel végezhetjük el. így például (III) általános képletű sav felhasználása esetén a reakciót előnyösen kondenzálószer (például hidroxi-benzotriazol vagy diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (például valamely éterben, mint például dietil-éterben, tetrahidrofuránban stb; valamely dimetil-formamidban, alacsony hőmérsékleten - előnyösen kb. -10 °C és +5 °C között, különösen előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten - hajthatjuk végre. A (ΠΙ) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaként például a megfelelő savhalogenideket (például savkloridokat), savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, aktivált észtereket stb. alkalmazhatjuk. Reakcióképes savszármazékok felhasználása esetén előnyösen inért szerves oldószerben (például valamely halogénezett alifás szénhidrogénben, mint például diklór-metánban stb; vagy valamely éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban stb.) dolgozhatunk. A reakciót szükség esetén szerves bázis (például N-etil-morfolin, diizopropil-etil-amin stb.) jelenlétében és alacsonyabb hőmérsékleten - általában kb. -10 eC és +5 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C körül - végezhetjük el.
Az R5 és R6 helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek redukcióját a b) eljárás szerint a karbonilcsoport hidroxilcsoporttá történő redukciójára önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így például a redukciót komplex fém-hidridekkel (például alkálifém-bór-hidridekkel, különösen előnyösen nátrium-bór-hidriddel) megfelelő szerves oldószerben (például valamely alkanolban, mint például metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban stb.) végezhetjük el. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A c) eljárás szerint a kívánt alkanoil-, cikloalkilkarbonil-, aralkanoil-, aroil-, heterociklikus karbonil-, alkilszulfonil-, cinnamoil- vagy a-aralkoxikarbonil-amino-alkanoil-csoport bevitelére képes szerként a megfelelő savakat vagy reakcióképes savszármazékokat, így például savhalogenideket (például savkloridokat), savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, aktivált észtere•5
HU 205 898 Β két stb., míg az (a) általános képletű gyűrűs imidek képzésére alkalmas szerként HOOC-P-Q-COOAralkil általános képletű vegyűleteket alkalmazhatunk (ahol B és Q jelentése a fenti). A (TV) általános képletű vegyület és a fent említett acilezőszer reakcióját az a) eljárással analóg módon végezhetjük el. A (IV) és HOOC-P-Q-COOAralkil általános képletű vegyületek reakciója során kezdetben képzódó reakciótermékből egy HO-Aralkil általános képletű aralkanol a gyűrűs amidcsoport kialakulása közben spontán lehasad.
A d) eljárás során a (TV) és (V) általános képletű vegyület reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így a reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (például halogénezett alifás szénhidrogénben, mint például diklór-metánban stb.) körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőrmésékleten dolgozhatunk.
Az e), f), g) és h) eljárás szerinti oxidációt önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az oxidációt előnyösen szerves persavakkal (például perecetsavval, perbenzoesawal, halogénezett perbenzoesavakkal, mint például m-klór-perbenzoesavval, perftálsavval stb.) hajthatjuk végre. Oxidálőszerként továbbá hidrogénperoxid is alkalmazható. Az oxidációt előnyösen inért szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Reakciőközegként például alkanolokat (például metanolt, etanolt stb.) vagy halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot stb.) alkalmazhatunk. Az oxidációt tág hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre, így például körülbelül -70 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
Az i) eljárás során a katalitikus hidrogénezést önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így például nemesfém-katalizátor (előnyösen palládiumkatalizátor, mint például szénre felvitt palládium) jelenlétében, inért szerves oldószerben (például valamely alkanolban, mint például etanolban, izopropanolban stb.) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson dolgozhatunk. Az R1 helyén nitrocsoporttal helyettesített cinnamoil-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésekor R1 helyén aminocsoporttal helyettesített hidrocinnamoilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Aj) eljárás során erős savként erős szervetlen savakat (például hidrogénhalogenideket, mint például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot) vagy erős szerves savakat (például halogénezett alkánkarbonsavakat, mint például trifluor-ecetsavat stb.) alkalmazhatunk. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így például inért szerves oldószer (például alkánkarbonsav-észterek, mint például etilacetát stb.) jelenlétében vagy anélkül, körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - dolgozhatunk.
A k) eljárás szerinti acilezést önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként acilhalogenideket (például acilkloridokat vagy -bromidokat) alkalmazhatunk. A reakciót inért szerves oldószer (például dimetil-formamid stb.) jelenlétében, körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Savhalogenidek helyett más ieakcióképes savszármazékok (például savanhidridek stb.) is felhasználhatók.
Az ci) és cii) eljárás szerinti szétválasztást önmagukban ismert módszerekkel (például oszlopkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia, nagynyomású folyadékkromatográfia stb.) végezhetjük el.
A ciii) eljárás során a gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük. Az © általános képletű vegyületet szervetlen savval (például hidrogénhalogeniddel, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal; vagy kénsavval, salétromsavval, foszforsavval stb.) vagy szerves savval (például ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval stb.) reagáltatjuk.
Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (Π) általános képletű vegyületek újak.
A (© általános képletű vegyűleteket például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VH) általános képletű vegyületet (mely képletben R4 jelentése a fent megadott; R14 jelentése valamely amino-védőcsoport például tercier butoxikarbonil- vagy benziloxikarbonilcsoport és X jelentése klór- vagy brómatom) valamely (VI© általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott), majd a kapott QX) általános képletű vegyületből (mely képletben R4, R7, R8, R9 és R14 jelentése a fent megadott) az R14 csoportot lehasítva R5 és R6 együttes helyén oxocsoportot tartalmazó (© általános képletű vegyületet kapunk vagy a (IX) általános képletű vegyületet redukálva, majd a keletkező (X) általános képletű vegyületből (mely képletben R14, R4, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) az R14 csoportot lehasítva R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet nyerünk.
A (V© általános képletű vegyület [előnyösen R14 helyén benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület] és a (VI© általános képletű vegyület reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így például inért szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, mint például diklórmetánban stb.) és bázis (például trialkil-aminok, mint például trietil-amin stb.) jelenlétében, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozhatunk.
A (IX) általános képletű vegyületből az R14 védőcsoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így például a hasítást erős szervetlen savval (például hidrogén halogenidekkel) vagy erős szerves savakkal (például trifluor-ecetsavval) előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az R14 helyén lévő hidrogenolitikusan lehasítható amino-védőcsoportokat hidrogénnel nemesfém-katalizátor (például valamely palládium-katalizátor, mint például szénre felvitt palládium) jelenlétében, inért szerves oldószerben vagy oldószerelegyben (például valamely alkanolban, mint például etanolban, izopropanolban stb; vagy alkánkarbonsav-észterben,
HU 205 898 Β például etil-acetátban stb.), előnyösen szobahőmérsékleten távolíthatjuk el.
A (IX) általános képletű vegyületnek (X) általános képletű vegyületté történő redukcióját az n = 0 jelentésnek megfelelő, R5 és R6 együttes helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek redukciójával analóg módon, a b) eljárás szerint végezhetjük el.
A (X) általános képletű vegyületböl az R14 csoportot a (IX) általános képletű vegyületben lévő R14 csoport lehasításával analóg módon távolíthatjuk el.
Az R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet (mely képletben R4 és R14 jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen ínért szerves oldószerben (például valamely alkanolban, mint például metanolban stb.; vagy dimetil-formamidban stb.), kb. 60 °C és kb. 120 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A kapott (X) általános képletű vegyületböl az R14 csoportot a korábbiakban leírt módon hasítjuk le.
A c) és d) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek újak, és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
A (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy n - 0 jelentésnek megfelelő és R1 helyén benziloxikarbonil- vagy tercier butoxikarbonilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületböl a benziloxikarbonilvagy tercier butoxikarbonil-csoportot lehasítjuk. A reakciót az R14 csoportnak a (IX) általános képletű vegyületből való eltávolításával analóg módon hajthatjuk végre.
A k) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált, R7' és R8' együttes helyén egyik -CH2- csoportja helyén -NH- csoportot magábanfoglaló trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek alcsoportját képezik. A k) eljárásnál felhasznált azon (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben R7/ és R8' együtt aminocsoporttal helyettesített trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot képeznek újak, és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Ezeket a vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R7 és R8 együttes helyén alkoxikarbonil-amino-csoportot magában foglaló trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületböl az alkoxikarbonil-csoportot lehasítjuk. Az eljárást szokásos módszerekkel végezhetjük el; így például az alkoxikarbonil-csoportot savval (például hidrogénhalogeniddel, előnyösen hidrogén-kloriddal), inért szerves oldószerben (például alkánkarbonsav-észterben, mint például etil-acetátban) történő kezeléssel hasítjuk le.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok és reakcióképes származékaik, az (V) általános képletű kiindulási anyagok, valamint a (VII), (VIII) és (XI) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. Az előállítási eljárások részleteit a példákban is bemutatjuk. A c) eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok általánosan ismert vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - a vírusos eredetű proteázokat gátolják, és ezért vírusos fertőzések - különösen HÍV és más retroid vírusok által okozott fertőzések - kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek HIV-proteázgátló hatását az alábbi teszttel igazoljuk:
A HIV-proteázt E. coliban fejeztük ki, és a baktérium oldható extraktumaiból ammónium-szulfátos frakcionálással (0-30%) részlegesen tisztítottuk. Aproteázaktivitás meghatározásához szubsztrátumként a szukcinil-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile-izobutilamid védett hexapeptidet alkalmaztuk. A szubsztrátum hasítását kvantitatíve oly módon határoztuk meg, hogy az N-végállású prolin spektrofotometriás meghatározásával mértük a H-Pro-üe-izobutilamid termelését.
1,25 millimól szubsztrátumot 125 millimól, 0,125 mg/ml Tween 20-t tartalmazó citrátpufferben oldottunk. A fenti pufferezett szubsztrátum 80 μΐ-éhez 10 μΐ különböző koncentrációjú tesztvegyület-oldatokat (a tesztvegyületet metanolban vagy dimetil-szulfoxidban oldottuk és az oldatot 0,1% Tween 20-t tartalmazó vízzel hígítottuk) és 10 μΐ proteázt adtunk. A bontást 37 °C-on meghatározott ideig végeztük, majd 1 ml színező ágens [30pg/ml izatin és 1,5 mg/ml 2-(4-klórbenzoil)-benzoesav 10 térfogat %-os acetonos etanolban] hozzáadásával befejeztük. Az oldatot vízfürdőn melegítettük, majd a pigmentált maradékokat 1 ml 1%os pirogallol 33%-os víz-aceton elegyben képezett oldatában [tömeg/térfogat/térfogat] újraoldottuk. Az oldat optikai sűrűségét spektrofotometriásán 599 nm-en mértük. A H-Pro-üe-izobutilamidnak a tesztvegyület jelenlétében mért képződését összehasonlítottuk a kontrollértékekkel, és az 50%-os gátláshoz szükséges tesztvegyület-koncentrációt (IC50) a tesztvegyület felhasznált különböző koncentrációival felvett görbéből határoztuk meg.
A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze
I. táblázat
Vegyület ICso(gmól)
A 0,87
B 0,15
C 0,3
D 0,13
E 0,75
F 0,75
G 0,08
H 0,01
I 0,085
HU 205 898 B
Az alábbi tesztvegyületeket alkalmaztuk:
A-vegyület N-[N-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagmil]-L-fenil-alanin]-metil]-L-prolintercier-butil-észter;
B-vegyület N-[3-(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilj-L-prolin-tercier-butil-észter;
C-vegyület N-[3-(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(S)-hidroxi-4-fenilbutil]-L-prolin-tercier-butil-észter;
D-vegyület N2-[N-(3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-Laszparaginil]-amino]-2(R és S)-hidroxi4-fenil-butil]-L-prolil]-N1-izobutil-Lizoleucinamid (1. izomer, 13. példa);
E-vegyület N2-[N-(3 (S)-[[IN-(benziIoxikarbonil)-Lleucil]-L-aszparaginil]-amino]-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolil]-N1izobutil-L-izoleucinamid (1. izomer, 14. példa);
F-vegyület N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R és S)-hidroxi-4fenil-butilj-N’-izopentil-L-prolinamid (2. izomer, 17. példa);
G-vegyület N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R vagy S)-hidroxi4-fenil-butil]-N1-izobutil-L-prolinamid (2. izomer, 21. példa);
H-vegyület N-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(2-naftaoil)-Laszparaginil]-amino]-4-feml-butil]-Lprolin-tercier-butil-észter;
I-vegyület 2-[3 (S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-tercier-butil-l,2,3,4-tetrahidro3(R,S)-izokinolin-karboxamid.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. A hatóanyagot enterálisan, például orálisan (például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatin-kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), nazálisán (például orrspray) vagy rektálisan (például kúp) adagolható gyógyászati készítmények alakjában készíthetjük ki, A készítmények továbbá parenterálisan - mint például intramuszkulárisan vagy intravénásán is adagolhatók (például injekciós oldatok).
A tablettákat, bevonatos tablettákat, drazsékat és keményzselatin-kapszulákat oly módon készíthetjük el, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját szervetlen vagy szerves inért gyógyászati excipiensekkel összekeverjük. A tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák készítésénél excipiensként például laktőzt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatunk.
A lágyzselatin-kapszulák excipiensként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
Az oldatok és szirupok készítésénél excipiensként például vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.
Az injekciós oldatok excipiensként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak.
A kúpok készítésénél excipiensként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá tartósítószereket, oldásfokozókat, viszkozitást növelő adalékokat, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat és antioxidánsokat tartalmazhatnak. A készítményekhez gyógyászatilag értékes további anyagokat is adhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban vírusos fertőzések - különösen retrovírusok által okozott fertőzések - kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A hatóanyag dózisa tág határokon belül változik, és mindenkor az adott eset körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 3 mg és 3 g közötti érték, előnyösen körülbelül 10 mg és körülbelül 1 g közötti érték (például személyenként körülbelül 300 mg). A fenti dózist előnyösen 1-3 azonos részletben adhatjuk be. Megjegyezzük, hogy a fenti tartományok felső határát szükség esetén túlléphetjük.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
A példákban az alábbi oldószeirendszereket alkalmazzuk:
A-rendszer 5% metanoltartalmú kloroform-metanol elegy;
B-rendszer 10% metanolt tartalmazó kloroform-metanol .elegy;
C-rendszer 120:15:3:2 arányú kloroform:metanol:ecetsav:víz elegy;
D-rendszer 90:15:3:2 arányú klorofomrmetanokecetsav: víz elegy;
E-rendszer 60:18:2:3 arányú kloroform:metanol:ecetsav:víz elegy;
F-rendszer 240:24:3:2 arányú klorofomrmetanol:ecetsav:víz elegy;
G-rendszer 120:15:3:2 arányú diklór-metán:metanol:ecetsav:víz elegy;
H-rendszer 47,5:47,5:5 arányú dietil-éter:n-hexán:metanol elegy;
I-rendszer 60:18:2:3 arányú diklór-metán:metanol:ecetsav:víz elegy;
J-rendszer 120:15:2:3 arányú diklőr-metán:metanol:ecetsav:víz elegy.
1. példa
0,5 g (1,07 millimól) N-[[N-(benziloxikarbonil)-Lfenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 50 ml izopropanolban és 5 ml etil-acetátban oldunk, majd 0,406 g (2,14 millimól) p-toluolszulfonsav és 50 mg 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrle8
HU 205 898 Β tét bepároljuk. A maradékot 5 ml diklór-metánban és 5 ml dimetil-formamidban felvesszük és sós-jeges fürdőben lehűtjük. Ezután 0,285 g (1,07 millimól) N(benziloxikarbonil)-L-aszparagin 25 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát, majd 0,145 g (1,07 millimól) hidroxi-benzotriazolt, 0,221 g (1,07 millimól) diciklohexilkarbodiimidet és 0,246 g (2,14 millimól) N-etilmorfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd a diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A barna gumiszerű maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymás után 5%-os nátrium-h'idrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szántjuk. Az oldószer eltávolítása után nyert szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk és 5% izopropanolt tartalmazó etil-acetát/izopropanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga, szilárd anyag alakjában 0,125 g N-[N-[[N(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-L-fenil-alanil]-metil] -L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk.
Analízis: C31H4oN407 (580,69) képletre: számított C % = 64,12, H % = 6,94, N % = 9,65;
talált: C % - 63,18, H % - 6,79, N % - 9,8;
hamu% = 1,2;
hamumentes: C % - 63,91, H % - 6,87, N % = 9,92
A kiindulási anyagként felhasznált N-[[N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercierbutil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
0,77 g [N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanil]-metilbromid, 0,35 g L-prolin-tercier-butil-észter és 0,203 g trietil-amin 15 ml diklór-metánnal képezett elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. 0,65 g N-[[N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercierbutil-észtert kapunk, 98—99 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában.
2. példa
1,5 g (3,22 millimól) N-[[N-benziloxikarbonil)-Lfenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 10 ml etil-acetát és 5 ml izopropanol elegyében 0,15 g 5%-os palládium-szén katalizátor és 1,223 g (6,44 millimól) p-toluolszulfonsav jelenlétében hidrogénezzük. A kapott terméket 0,442 g (3,27 millimól) hidroxi-benzotriazol, 0,675 g (3,27 millimól) diciklohexilkarbodiimid és 0,753 g (6,55 millimól) N-etil-morfolin jelenlétében, az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,24 g (3,27 millimól) N-[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]-L-aszparaginnal kapcsoljuk. Feldolgozás után 0,34 g szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és 5% izopropanolt tartalmazó diklór-metán/izopropanol eleggyel eluálunk. 310 mg N[[N-[N-[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]-L-aszparaginil]-L-fenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercÍer-butil-észtert kapunk.
MS: m/e 694 (M+H) +
A kiindulási anyagként felhasznált N-[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]-L-aszparagint a következőképpen állítjuk elő.
4,5 g (12,4 millimól) N-(benziloxikarbonil)-L-leucin-szukcinimid-észtert 40 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot sós-jeges fürdőben lehűtjük. Ezután 1,64 g (12,4 millimól) L-aszparagin 3,1 ml (12,4 millimól) 4 mólos nátrium-hidroxid-oldattal képezett oldatát, majd 2 g (24,8 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml vízben felvesszük. A pH-t 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül
9,5 értékre állítjuk be, majd az elegyet 2x25 ml dietiléterrel extraháljuk. A vizes oldat pH-ját 3 mólos sósavval 2,5-re állítjuk be. A kiváló szilárd, kristályos anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,5 g N-[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]-L-aszparagint kapunk.
Analízis a C18H25N3O6 (379,42) képletre:
számított: C% = 56,98, H% = 6,64, N% = 11,07; talált: C % = 56,76, H % = 6,62, N % = 11,05.
3. példa
0,71 g (1,52 millimól) N-[[N-(benziloxikarbonil)-Lfenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 0,58 g (3,05 millimól) p-toluolszulfonsav és 5%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk, majd a kapott terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,35 g (1,52 millimól) N-(4-metil-valeril)-Laszparaginnal kapcsoljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 5-8%-os gradiens szerint izopropanolt tartalmazó etil-acetát/izopropanol elegyekkel eluáljuk. Szilárd anyag alakjában 0,23 g N-[[N-[N-(4metil-valeril)-L-aszparaginil]-L-fenil-alanil]-metil]-L -prolin-tercier-butil-észtert kapunk.
MS: m/e 545 (M+H)+
A kiindulási anyagként felhasznált N-(4-metil-valeril)-L-aszparagint a következőképpen állítjuk elő: 5,35 g (25 millimól) 4-metil-valeriánsav-szukcinimidésztert 40 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 3,3 g (25 millimól) L-aszparagin, 6,25 ml (25 millimól) 4 mólos nátrium-hidroxid-oldat és 5 ml dimetilformamid jéggel hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyhez 5,5 g (65 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml vízben felvesszük. A pH-t 4 mólos sósavval 3-ra állítjuk be. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metanolban felvesszük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és D-rendszerrel eluáljuk. Szilárd anyag alakjában 900 mg N-(4-metil-valeril)-L-aszparagint kapunk, Rf (D-rendszer) 0,25.
4. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin helyett N-(tercier butoxikarbonil)-L-aszparagint alkalmazunk. Szilárd anyag alakjában N-[N-[[N(tercier butoxikarbonil)-L-aszparaginil]-L-fenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk,
MS: m/e 546 (M+).
HU 205 898 Β
5. példa
1,3 g (2,79 millimól) N-[[N-(benziloxikarbonil)-Lfenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 10 ml etil-acetát és 10 ml izopropil-alkohol elegyében 0,39 g 5%-os palládium-szén katalizátor és 1,06 g (5,58 millimól) p-toluolszulfonsav jelenlétében hidrogénezünk. A kapott terméket 0,572 g (2,78 millimól) diciklohexilkarbodiimid, 0,375 g (2,78 millimól) hidroxi-benzotriazol és 1,64 g (5,57 millimól) N-etil-morfölin jelenlétében, az 1, példában ismertetett eljárással analóg módon 0,62 g (2,78 millimól) N-(benziloxikarbonil)-Lalaninnal kapcsoljuk. Areakcióelegy feldolgozása után kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, és 3% izopropanolt tartalmazó diklór-metán-izopropanol eleggyel eluáljuk. Szilárd anyag alakjában 0,55 g N[[N-(N-(N-(benziloxikarbonil)-L-alanil]-L-fenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, MS: m/e 538 (M+H)+.
6. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon N[[N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanil]-metil]-L-prolintercier-butil-észter és N-(benziloxikarbonil)-L-glutamin reakciójával N-[[N-[N-(benziloxikarbonil)-L-glutaminil]-L-fenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert állítunk elő. MS: m/e 595 (M+H)+
7. példa
0,45 g (0,77 millimól), az 1. példa szerint előállított N-[N-[[N-(benziloxikarboml)-L-aszparaginil]-L-fenilalanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 10 ml izopropanolban oldunk, és az oldatot 0,075 g (1,98 millimól) nátrium-bór-hidrid jelenlétében szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban felvesszük, majd egymás után vízzel és telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot (0,43 g) szilikagélen kromatografáljuk és 2% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Szilárd anyag alakjában 80 mg N[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]2(S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, Rf (B-rendszer) = 0,38; MS: m/e 583 (M+H)+.
Az oszlopot 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluálva szilárd anyag alakjában 70 mg N-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, Rf (B-rendszer) = 0,23; MS: m/e 583 (M+H)+.
8. példa
0,3 g (0,45 millimól), a 2. példa szerint előállított N-[[N-[N-[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]-L-aszparaginil]-L-fenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercier-butilésztert 10 ml izopropanolban szobahőmérsékleten 40 mg (1,06 millimól) nátrium-bór-hidriddel kezelünk. A reakcióelegyet egy óra múlva a 7. példában leírt módon dolgozzuk fel. A szilárd terméket (0,32 g) szilikagélen kromatografáljuk és 3% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Szilárd anyag alakjában 90 mg N-[3(S)-[[N-[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]-L-aszparaginil]-amino]-2(R vagy S)-hidroxÍ-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert (1. izomer) kapunk, Rf (A-rendszer) 0,26. MS: m/e 696 (M+H)+.
Az oszlopot 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel tovább eluálva 70 mg N-[3(S)[[N-[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]-L-aszparaginil]amino]-2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert (2. izomer) kapunk, szilárd anyag alakjában, Rf (A-rendszer): 0,19; MS: m/e 696 (M+H)+.
9. példa
0,18 g (0,33 millimól), a 3. példa szerint előállított N-[[N-[N’-(4-metil-valeril)-L-aszparaginil]-L-fenilalanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 10 ml izopropanolban a 7. példában leírt módon 30 mg (0,80 millimól) nátrium-bór-hidriddel redukálunk. Az N-[2(R vagy S)-hidroxi-3(S)-[[N-(4-metil-valeril)-Laszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-L-prolin-tercierbutil-észter két izomerjét szilikagélen végzett kromatografálással és 5-8% gradiens szerint elvégzett, metanolt tartalmazó kloroform-metanol elegyekkel végrehajtott eluálással szétválasztjuk. Szilárd anyag alakjában 35 mg 1. izomert [Rf (B-rendszer): 0,2; MS: m/e 547 (M-f-H)+], és ugyancsak szilárd anyag alakjában 27 mg2. izomert [Rf (B-rendszer): 0,15; MS =m/e547 (M+H)*] kapunk.
10. példa
0,6 g (1,1 millimól), a 4. példa szerint előállított N-[N-[[N-(tercier butoxikarbonil)-L-aszparaginil]-Lfenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert a 7. példában leírt módon 10 ml izopropanolban 0,1 g (2,65 millimól) nátrium-bór-hidriddel redukálunk. A két izomert szilikagélen végzett kromatografálással és a C-rendszerrel végrehajtott eluálással szétválasztjuk. Szilárd anyag alakjában 115 mg N-[3(S)-[[N-(tercier butoxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R vagy S)hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butiI-észter 1. izomert [Rf (D-rendszer) 0,23; MS: m/e 549 (M+H)+ és ugyancsak szilárd anyag alakjában 100 mg 2. izomert [Rf (D-rendszer) 0,15; MS: 549 (M+H)+] kapunk.
11. példa
Az 5. példa szerint előállított 0,45 g (0,84 millimól) N-[[N-(N-(benziloxikarbonil)-L-alanil)-L-feniIalanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 15 ml izopropanolban 80 mg nátrium-bór-hidriddel a 7. példában leírt módon redukálunk. Areakcióelegy feldolgozása után a két izomert szilikagélen végzett kromatografálással és A-rendszerrel végrehajtott eluálással választjuk szét. Gumiszerü anyag alakjában 70 mg N-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-alanil]-amino]-2 (R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter 1. izomert [Rf (A-rendszer) 0,38; MS: m/e 540 (M+H)+] és gumiszerű anyag alakjában 50 mg 2. izomert [Rf (A-rendszer) 0,21; MS: m/e 540 (M+H)+] kapunk.
HU 205 898 B
12. példa
0,55 mg (0,93 míllimól), a 6. példa szerint előállított N-[[N-[N-(benziloxikarbonil)-L-glutaminil]-L-fenilalanin]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 15 ml izopropanolban 90 mg nátrium-bór-hidrid jelenlétében a 6. példában leírt módon redukálunk. A rekacióelegy feldolgozása után a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 2% metanolt tartalmazó kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. Szilárd anyag alakjában 60 mg N-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-glutaminil]-amino]2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercierbutil-észtert (1. izomer) [Rf (B-rendszer) 0,37; MS: m/e 597 (M+H)+] és szilárd anyag alakjában 65 mg 2. izomert [Rf (B-rendszer) 0,25; MS: m/e 597 (M+H)+] kapunk.
13. példa g (5,1 millimól) N2-[N-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolil]-N1izobutil-L-izoleucin-amidot 25 ml etil-acetátban és 10 ml izopropanolban felveszünk, és 0,3 g 5%-os palládium-szén katalizátor és 1,97 g (10,36 millimól) ptoluolszulfonsav jelenlétében 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot nagy vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott terméket 1,48 g (5,57 millimól) N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginnal az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon kapcsoljuk. Szilárd anyag alakjában 3,3 g nyers N2-[N-[3(S)-[[N(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R és S)hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolil]-N1-izobutil-L-izoleucinamidot kapunk. A két izomert szilikagélen végzett kromatografálással és az F-rendszerrel végrehajtott eluálással választjuk szét. Szilárd anyag alakjában 90 mg 1. izomert [Rf (F-rendszer) 0,23; MS: m/e 695 (M+H)+] és szilárd anyag alakjában 0,55 g 2. izomert [Rf (Frendszer) 0,11; MS m/e 695 (M+H)+] kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[N-[3(S)(benziloxiformamido)-2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolil]-N'-izobutil-L-izoleucin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 20,0 g N-(benziloxikarbönil)-L-izoleucin és
9,6 ml N-etil-morfolin 400 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát -20 °C-ra hűtjük, és 9,8 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert csepegtetünk hozzá. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 5,52 g izobutil-amint csepegtetünk be. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, 20 percen keresztül -15 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml víz és 800 ml etil-acetát között megosztjuk, a szerves oldatot 200 ml 5%-os citromsav-oldattal, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük. 18,2 g N2-(benziloxikarbonil)-N’-izobutil-L-izoleucinamidot kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
(ii) 18,0 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 200 ml etanolban 1,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 9,8 g N’-izobutil-L-izoleucinamidot kapunk, amelyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználunk.
(iii) 17,3 g N-(benziloxikarbonil)-L-prolin-szukcinimid-észter és 9,35 g N’-izobutil-L-izoleucinamid 120 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml etil-acetát és 250 ml 5%-os citromsav-oldat között megosztjuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 87-88 °C hőmérsékleten olvadó szilárd anyag alakjában 13,6 g N2-[N-(benziloxikarbonil)L-prolil]-N’ -izobutil-L-izoleucinamidot kapunk.
(iv) 13,6 g fenti terméket 500 ml etanolban 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 9,10 g N2-L-prolil-N’ -izobutil-L-izoleucinamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
(v) 8,86 g [N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanil]metil-bromid, 6,71 g N2-L-prolil-N1-izobutil-L-izoleucinamid és 2,60 g trietil-amin 400 ml diklór-metánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott terméket petroléter (fp.: 40-60 °C) és etil-acetát elegyével eldörzsöljük. Csaknem fehér, 80-81 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 8,70 g N2-[N-[[N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanil]-me-til]-L-prolil]-N’-izobutil-L-izoleucinamidot kapunk.
(vi) 3,5 g N2-[N-[[N-(benziloxikarbonil)-L-fenilalanil]-metil]-L-prolil-N’-izobutil-L-izoleucinamidot 200 ml etanolban 1,0 g nátrium-bór-hidriddel a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon redukálunk. 7,1 g N2-[N-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R és S)hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolil]-N’-izobutil-L-izoleucinamidot kapunk.
Analízis a C33H4SN4O5x0,5 H2O képletre: számított: C% = 67,21, H% = 8,37, N% = 9,50;
talált: C % = 67,29, H % = 8,31, N % = 9,47.
14. példa
0,78 g (1,34 millimól) N2-[N-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolil]-N’-izobutil-L-izoleucinamidot hidrogénezünk, és a kapott terméket 0,53 g (1,39 millimól) N-[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]-L-aszparaginnal az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon kapcsoljuk. Szilárd anyag alakjában 1,1 g nyers N2-[N-[3(S)-[[N[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]-L-aszparaginil]amino]-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolil]-N’izobutil-L-izoleucinamidot kapunk. A két izomert szilikagélen végzett kromatografálással és az F-rendszerrel végrehajtott eluálással választjuk szét. Szilárd anyag alakjában 60 mg 1. izomert [Rf (C-rendszer) 0,34; MS: m/e 808 (M)+] és szilárd anyag alakjában 50 mg 2. izomert [Rf (C-rendszer) 0,24; MS: 808 (M+) kapunk.
HU 205 898 B
15. példa
0,275 g (0,473 millimól) N-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 10 ml izopropanolban felvesszük és 50 mg 5%-os palládium-szén katalizátor és 0,18 g (0,94 millimól) p-toluolszulfonsav jelenlétében 18 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot 10 ml diklór-metánban felvesszük, és az oldatot jégfürdőn lehűtjük. 50 mg (0,49 millimól) ecetsavanhidridet, majd 0,10 g (0,99 millimól) trimetil-amint és 0,2 ml piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 35 mg N-[3(S)-[(N-acetil-L-aszparaginil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, Rf (E-rendszer) 0,28, MS: m/e 491 (M+H)+.
16. példa g (2,14 millimól) N-[3(S)-(benziloxiformamido)2-(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butilésztert 25 ml metanolban felveszünk, és 250 mg 5%-os palládium-szén és 0,81 g (4,26 millimól) p-toluolszulfonsav jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot foszfor-pentoxid felett magas vákuumban szárítjuk, majd 5 ml tetrahidrofurában oldjuk.
0,566 g (2,134 millimól) N-(benziloxikarbonil)-Lleucint 15 ml tetrahidrofiiránban felveszünk, -15 °C-ra hűtjük, majd 0,245 g (2,134 millimól) N-etil-morfolint és 0,291 g (2,134 millimól) klőr-hangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. Öt perc múlva az előző bekezdés szerint elkészített tetrahidrofurános oldatot adjuk hozzá, majd 0,451 g (4,27 millimól) N-etil-morfolint adagolunk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 1,5 g nyers N-[3(S)[[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]-amino]-2-(R és S)~ hidroxi-4-feníl-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk. A két izomert szilikagélen végzett kromatografálással és 50%-os n-hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással választjuk szét. Kristályos anyag alakjában 180 mgN-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-leucil]amino]-2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter 1. izomert [Rf (A-rendszer) 0,34; MS: m/e 582 (M+H)+] és kristályos anyag alakjában 70 mg 2. izomert [Rf (A-rendszer) 0,28; MS: m/e 582 (M+H)+] kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált N-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier butil-észtert a kővetkezőképpen állítjuk elő.
g (4,3 millimól), az 1. példa szerint előállított N[[N-(benziloxikarboniI)-L-fenil-alanil]-metil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 25 ml izopropanol, 25 ml etanol és 25 ml metanol elegyében oldunk, és az oldatot 0,4 g (10,7 millimól) nátrium-bór-hidrid jelenlétében szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml etil-acetát és 25 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Átlátszó gumi alakjában 2 g N-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, Rf (Crendszer) 0,68 és 0,57.
17. példa
1,5 g (3,12 millimól) N2-[3(S)-(benziIoxiformamido)-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-izopentil-Lprolin-amidot 25 ml metanolban 1,19 g (6,24 millimól) p-toluolszulfonsav és 0,25 g 5%-os palládium-szén katalizátorjelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot (2,1 g) nagy vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, majd az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,8 g (3,12 millimól) N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginnal kapcsoljuk. 1,45 gN2-[3(S)[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-Nl-izopentil-L-prolin-amidot kapunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és a C-rendszerrel eluáljuk. Szilárd anyag alakjában 60 mg I. izomert [Rf (E-rendszer) 0,58; MS: 596 m/e 596 (M+H)+] és szilárd anyag alakjában 0,25 g 2. izomert [Rf (E-rendszer) 0,41; MS: m/e 596 (M+H)+] kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butÍl]-N'izopentil-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 15,0 g N-(benziloxikarbonil)-L-prolin-szukcinimid-észter és 4,15 g izopentil-amin 100 ml tetrahidrofiiránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük. Az oldatot 250 ml 5%-os citromsavval, 2x250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 150 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-ácetát és n-hexán elegyéból átkristályosítjuk. Fehér, 110-112 °C hőmérsékleten olvadó szilárd anyag alakjában N2(benziloxikarbonilj-N’-izopentil-L-prolin-amidot kapunk.
(ii) 5,73 g NAbenziloxikarbonilj-N’-izopentil-Lprolin-amidot 600 ml etanolban 0,8 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 3 óra 45 percen át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában 3,4 g N’-izopentil-L-prolin-amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
(iíi) 3,4 g N'-izopentil-L-prolin-amidot 6,76 g [N(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanin]-metil-bromid és 2,0 g trietil-amin 360 ml diklőr-metánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A nyersterméket az 1. példában ismertetett eljárással ana12
HU 205 898 B lóg módon izoláljuk, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 82-84 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 3,3 g N2-[[N-(benziloxikarbonill-L-fenil-alaniO-metill-N'-izopentil-L-prolin-amidot kapunk.
(iv) 1,96 g N2-[[N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanilJ-metill-N'-izopentil-L-prolin-amidot 40 ml etanolban a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,17 g nátrium-bór-hidriddel redukálunk. A nyersterméket dietil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 73-82 °C hőmérsékleten olvadó szilárd anyag alakjában 0,65 g N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-izopentil-Lprolin-amidot kapunk.
18. példa
0,58 g (1,24 millimól) N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier butilL-prolin-amidot 25 ml metanolban 0,472 g (2,48 millimól) p-toluolszulfonsav és 0,1 g 5%-os palládiumszén jelenlétében szobahőmérsékleten 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,82 g szilárd anyagot kapunk, amelyet nagy vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítunk és 0,322 g (1,21 millimól) N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginnal dimetil-formamidban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon kapcsolunk. A reakcióelegyet a 10. példában leírt módon dolgozzuk fel. 0,6 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és a C-rendszerrel eluálunk. Szilárd anyag alakjában 225 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil)-N1-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk. MS: 582 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1tercier-butil-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 5,2 g (15 millimól) N-(benziloxikarbonil)-L-prolin-szukcinimid-észtert és 1,63 g (22,3 millimól) tercier-butil-amint 50 ml diklór-metánban felveszünk, és az elegyet -8 °C hőmérsékleten egy órán át, majd szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldatot 5%-os citromsav-oldattal, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után szilárd anyag alakjában 3 g N2(benziloxikarbonil)-Nl-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk. MS: m/e 305. (M+H)+.
(ii) 2,5 g (8,22 millimól) N2-(benziloxikarbonil)-N1tercier-butil-L-prolin-amidot 25 ml metanolban 0,5 g 50%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. 1,4 g olaj marad vissza, amely hűtőszekrényben néhány órás állás után kristályosodik. 0,35 g (2,05 millimól) fenti szilárd anyagot 0,77 g (2,05 millimól) [N-(benziloxikarbonil)-L-fenilalanin]-metil-bromid 15 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk, majd 0,207 g (2,05 millimól) trietilamint adagolunk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 25 ml etil-acetátban felvesszük, a szilárd anyagot kiszűrjük és nem használjuk fel. Az anyalúgot vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után szilárd anyag alakjában 0,65 g N2-[[N-(benzlloxikarbonil)-L-fenilalanilJ-metill-N’-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk. MS: m/e 466 (M+H)+.
(iii) 1,25 g (2,7 millimól) N2-[[N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanil]-metil]-N’-tercier-butil-L-prolinamidot 25 ml izopropanolban felveszünk és 0,255 g (6,7 millimól) nátrium-bór-hidrid jelenlétében szobahőmérsékleten 4 órán át keverünk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,2 g N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolinamidot kapunk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással és F-rendszerrel végrehajtott eluálással választunk szét. Gumi alakjában 15 mg 1. izomert [Rf (F-rendszer) 0,38; MS: m/e 468 (M+H)+] és gumi alakjában 0,225 g 2. izomert [Rf (F-rendszer) 0,27; MS: m/e 468 (M+H)+] kapunk.
19. példa
474 mg N-[3(S)-(benziloxiformamido)-4-ciklohexil2(R vagy S)-hidroxi-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 100 ml metanolban 50 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében 3 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat (380 mg) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 285 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginnal kapcsoljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 7% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, 135-136 eC-on olvadó szilárd anyag alakjában 30 mg N-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-4-ciklohexil-2(R vagy S)hidroxi-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk (1. izomer).
Hasonlóképpen, a N-[3(S)-(benziloxiformamido)-4ciklohexil-2(R vagy S)-hidroxi-butil]-L-prolin-tercierbutil-észter másik izomerjét hidrogénezzük és 285 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginnal kapcsoljuk. 90 mg 2. izomert kapunk, MS: m/e 589 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált N-[3(S)-benziloxiformamido)-4-ciklohexil-2(R vagy S)-hidroxi-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
(i) 19,6 g N-(benziloxikarbonil)-3-ciklohexil-Lalanin és 60 ml tetrahidrofurán oldatát -10 °C-ra hűtjük és 8,9 ml N-etil-morfolint adunk hozzá, majd
11,6 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert csepegtetünk be, és az elegyet -10 °C-on további 15 percen át keverjük. Ezután 250 ml dietil-étert adunk hozzá, az elegyet szűrjük, a szűrletet diazometán hideg dietiléteres oldatához adjuk (ezt 21,5 g N-metil-N-nitrozo4-toluolszulfonamidból állítjuk elő), és az elegyet
HU 205 898 B szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldatot 2x200 ml vízzel és 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 6,6 g benzil-[2-cikloheXil-l(S)-(2-diazo-acetil)-etil]-karbamátot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
(ii) 6,6 g fenti termék és 60 ml dimetil-éter oldatát szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldaton 30 percig sósavgázt buborékoltatunk át. Az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 5,8 g |N-(benziloxikarbonil)3-ciklohexil-L-alanil]-metil-kloridot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
(iii) 4,4 g fenti terméket 90 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldunk, majd 0,75 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá.. A reakcióelegyet 0 °C-os hőmérsékleten egy órán át keveijük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban és 100 ml vízben felvesszük, s a vizes réteg pH-ját tömény sósavval 3-ra állítjuk be, a szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 ml forró n-hexánnal kezeljük és szűrjük. Fehér, szilárd anyag alakjában 2,65 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l-klór-4-ciklohexil-2(R és S)-butanolt kapunk, MS: m/e 339, 341 (M)+.
(iv) 2,65 g fenti termék 60 ml etanollal képezett oldatához 14 ml 0,71 mólos etanolos kálium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metán és 100 ml víz között megosztjuk, a szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 1,84 g 3(S)-(benziloxiformamido)-4-ciklohexil-l,2(R és S)-epoxi-butánt kapunk, MS: m/e 303 (M)+.
(v) 1,84 g fenti termék és 1,21 gL-prolin-tercier-butil-észter 65 ml metanollal képezett oldatát 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,41 g N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-4ciklohexil-2(R vagy S)-hidroxi-butil]-L-prolin-tercierbutil-észter 1. izomert kapunk.
NMR (CDCI3, 250 MHz) 50,78-1,0 (2H, m), 1,1-1,4 (5H, m), 1,43 (9H, s), 1,55-1,7 (5H, m), 1,8-1,95 (4H, m), 2,03-2,15 (1H, m), 2,3-2,4 (1H, m), 2,5 (1H, dd), 2,66 (1H, t), 3,16-3,26 (2H, m), 3,55-3,7 (2H, m), 4,08 (1H, széles s), 5,02-5,15 (3H, m),
7,25-7,4 (5H,m).
A fenti oldószerrendszerrel végzett további tisztítás után színtelen olaj alakjában 1,18 g 2. izomert kapunk.
NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0,75-0,85 (1H, m), 0,9-1,0 (1H, m), 1,1-1,4 (5H, m), 1,43 (9H, s), 1,58-1,70 (5H, m), 1,75-1,9 (5H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 2,542,75 (3H,m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,45-3,52 (lH,m),
3,7-3,8 (1H, m), 4,96-5,15 (3H, m), 7,3-7,38 (5H, m).
20. példa
0,663 g (1,42 millimól) N2-[3(S)-(benzíloxifonnamido)-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil)-N1-izobutil-Lprolin-amidot 30 ml metanolban 0,539 g (2,84 millimól) p-toluolszulfonsav és 0,1 g 5%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, majd a kapott terméket az I. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,378 g (1,42 millimól) N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginnal kapcsoljuk. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá; az eluálást F-rendszerrel végezzük el. Szilárd anyag alakjában 80 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R vagy S)-hidroxi-4-fenil-butilj-N’-izobutil-L-prolin-amidot (1. izomer) kapunk, Rf (E-rendszer) 0,46, MS: m/e 582 (M+H)+.
Az oszlopot a C-rendszerrel eluálva szilárd anyag alakjában 70 mg 2. izomert kapunk, Rf (E-rendszer) 0,33; MS: m/e 582 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil)-N1-izobutil-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) Az N'-izobutil-L-prolin-amidot a 17. példa (i) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy izopentil-amin helyett izobutil-amint alkalmazunk.
(ii) 1,5 g (3,98 millimól) [N-(benziloxikarbonil)-Lfenil-alanin]-metil-bromid, 0,678 g (3,98 millimól) N1izobutil-L-prolin-amid és 0,402 g (3,98 millimól) trietil-amin 30 ml diklór-metánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékhoz 50 ml etil-acetátot adunk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és nem használjuk fel. A szűrletet vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Szilárd anyag alakjában 1,6 g ^-[[N-íbenziloxikarboniO-L-fenil-alaninj-metilj-N1izobutil-L-prolin-amidot kapunk, MS: m/e 466 (M+H)+.
(iii) 0,7 g (1,5 millimól) N2-[[N-(benziloxikarbonil)L-fenil-alaninj-metilj-N'-izobutil-L-prolin-amidot ml etanolban szobahőmérsékleten 0,143 g (3,75 millimól) nátrium-bór-hidriddel 2 órán át redukálunk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilárd anyag alakjában 0,67 g N2-[3(S)-(benziloxi-formamido)-2(R és S)-hidroxi-4-fenil-butil]-NI-izobutil-L-prolin-amidot kapunk, Rf (A-rendszer) 0,39 és 0,33; MS: m/e467(M)+.
21. példa
249 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter, 106 mg
HU 205 898 Β
2-naftoíl-kIorid és 72 ml diizopropil-etil-amin 10 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatát 20 °C-on 20 órán át keverjük. A zselatinszerű reakcióelegyet diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat etilacetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 215 mg N-[2(R)-hidroxi-3(S)[[N-(2-naftoil)-L-aszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, MS: m/e 603 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amIno]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin -tercier-butil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
1,75 g N-[3(S)-[[N-(benziloxikaibonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 100 ml etanolban 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében 64 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A gumiszerű maradékot etil-acetát és 2 mólos sósav között megosztjuk. A vizes fázist híg nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot bepároljuk. Fehér, szilárd hab alakjában 1,14 g N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]2(R)-hÍdroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercíer-butil-észtert kapunk, MS: m/e 449 (M+H)+.
22. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 223 mg N-[3(S)-[[L-aszparagmil]-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtefből, 95 mg ptoluolszulfonil-kloridból és 65 mg diizopropil-etilaminból 170 mg N-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(ptoluolszulfonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil-L-prolintercier-butil-észtört állítunk elő. Fehér, szilárd anyag (etil-acetát és n-hexán elegyéből), MS: m/e 603 (M+H)+.
23. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 223 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észterből, mg fenil-acetil-kloridból és 65 mg diizopropiletil-aminból 190 mg N-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)[[N-(fenil-acetil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-Lprolin-tercier-butil-észtert állítunk elő. Fehér, szilárd anyag (etil-acetát és n-hexán elegyéből). MS: m/e 567 (M+H)+.
24. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 249 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észterből, 94 mg hidrocinnamoil-kloridból és 72 mg diizopropil-etil-aminból 214 mg N-[3(S)-[(N-hidrocinnamoil-L-aszparaginil)amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butilésztert állítunk elő. Fehér, szilárd anyag (etil-acetát és nhexán elegyéből), MS: m/e 581 (M+H)+.
25. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon
270 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észterből,
114 mg 1 -naftoil-kloridból és 77 mg diizopropil-aminból szilikagélen végzett kromatografálás és 10% metanolt tartalmazó diklórmetán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában 130 mg N-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(l-naftoil)-L-aszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butilésztert állítunk elő, MS: m/e 603 (M+H)+.
26. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 270 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észterből,
100 mg cinnamoil-kloridból és 77 mg diizopropil-etilaminból szilikagélen végzett kromatografálás és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 99 mg N-[3(S)-[(N-cinnamoil-L-aszparaginil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]L-prolin-tercier-butil-észtert állítunk elő; fehér, szilárd anyag, MS: m/e 579 (M+H)+.
27. példa
270 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butÍl-észter és 98 mg 4-fenil-vajsáv 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát sós-jeges hűtőfürdőben lehűtjük, majd 81 mg hidroxi-benzotriazolt, 69 mg N-etil-morfolint és 136 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 64 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és C-rendszerrel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 79 mg N-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)[[N-(4-fenil-butiril)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-Lprolin-tercier-butil-észtert kapunk, MS: m/e 595 (M+H)+.
28. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 249 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter, 104 mg 2-naftil-ecetsav, 75 mg hidroxi-benzotriazol, 64 mg Netil-morfolin és 126 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegygyel végrehajtott eluálás után 62 mg N-[2(R)-hidroxi3(S)-[[N-[(2-naftil)-acetil]-L-aszparaginil]-amino]-4fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert állítunk elő; fehér, szilárd anyag, MS: m/e 617 (M+H)+.
29. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 270 mg, N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter, 108 mg 4-metoxi-hidrofahéjsav, 81 mg hidroxi-benzotriazol, 69 mg N-etil-morfolin és 136 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és G-rendszerrel végrehajtott eluálás után fehér,
HU 205 898 Β szilárd anyag alakjában 113 mg N-[2(R)-hidroxi-3(S)[[N-(4-metoxi-hidrocinnamoil)-L-aszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert állítunk elő, MS: m/e 611 (M+H)+.
30. példa
0,179 g diciklohexilkarbodiimidet, 0,016 g hidroxibenzotriazolt és 0,09 g N-etil-morfolint keverés közben 0,238 g N-[3(S)-amino-2(R vagy S)-hidroxi-5-metilhexil]-L-prolin-tercier-butil-észter és 0,210 g N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet etil-acetát és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist nátrinm-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-kloridoldattal mossuk A szerves fázist bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etilacetát/metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után fehér, szilárd anyag alakjában 0,13 g N-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R vagy S)-hidroxi-5-metil-hexilj-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, MS: m/e 549 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált N-[3(S)-amino2(R vagy S)-hidroxi-5-metil-hexil]-L-prolin-tercierbutil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
(i) 1,31 g 3(S)-benziloxiformamido)-l,2(R vagy S)epoxi-5-metil-hexán és 0,855 g prolin-tercier-butil-észter 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát 100 °C-on 16 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1:1 arányú etil-acetát/ecetsav/etanol eleggyel eluáljuk. A körülbelül 0,24 Rf értéket mutató anyagot szilikagélen újrakromatografáljukés H-rendszerrel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,358 g N-[3(S)-(benziloxifoimamido)-2(R vagy S)-hidroxi-5-metil-hexil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, MS: m/e 435 (M+H)+.
(ii) 0,35 g N-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R vagy S)-hidroxi-5-metil-hexil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 20 ml etanolban 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Színtelen gumiszerű anyag alakjában 0,238 g N-[3(S)-amino2(R vagy S)-hidroxi-5-metil-hexil)-L-prolin-tercierbutil-észtert kapunk, MS: m/e 301 (M+H)+.
31. példa
0,28 g N-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter és 0,038 g benzil-izocianát 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát 20 °C-on 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot dietil-étenel kezeljük. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,174 g N-[3(S)-[|N-(benzil-karbamoil)-Laszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, MS: m/e 582 (M+H)+.
32. példa
0,28 g N-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter, 0,124 g l-adamantánkarbonil-klorid és 0,081 g diizopropil-etilamin 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát 20 °C hőmérsékleten 8 órán át keverjük. További 0,124 g 1-adamantánkarbonil-kloridot és 0,08 g diizopropil-etilamint adunk hozzá, és a keverést 20 °C hőmérsékleten 16 órán át folytatjuk. Az oldatot 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, egymásután vízzel, nátrium-karbonát-oldattal, kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel kezeljük. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,2 g N-[3(S)-[[N-(l-adamantánkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-propin-tercier-butil-észtert kapunk, MS: m/e 611 (M+H)+.
33. példa
0,208 g diciklohexilkarbodiimidet, 0,124 g hidroxibenzotriazolt és 0,106 g N-etil-morfolint keverés közben 0,315 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butilJ-N^fenil-L-prolin-amid és 0,244 g N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,22 g N^-I^SHIN-íbenziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N1-fenil-prolin-amidot kapunk, op.: 159— 171 °C (metanolból).
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-fenil-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 3,5 g nátrium-bór-hidridet 21 g [N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanin]-metil-klorid 500 ml vizes tetrahidrofuránnal képezett, jéggel hűtött oldatához adunk keverés közben. A keverést fél órán át folytatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk, majd tömény sósavval óvatosan megsavanyítjuk. A szerves fázis feldolgozása után kapott fehér, szilárd anyag futtatásakor két foltot ad; (Rf= 0,4 és 0,5/ 5% metanolt tartalmazó kloroform-metanol elegyben). A szilárd anyagokat forrásban lévő hexánnal a magasabban futó komponens teljes kinyeréséig extraháljuk. Az egyesített n-hexános extraktumokat bepároljuk, és a maradékot forrásban lévő n-hexánnal az alacsonyabban futó komponens kis mennyiségének (0,5 g) eltávolításáig újraextraháljuk. 11,5 g 3(S)-(benziloxiformamido)-I-klór-4-fenil-2(S)-butanolt kapunk, op.: 151-153 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből).
(ii) 11,4 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l-klór-4-fenil2(S)-butanol 300 ml etanollal képezett, 2,24 g káliumhidroxidot tartalmazó oldatát 15 percen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot víz és diklórmetán között megosztjuk. Feldolgozás után csaknem fehér, szilárd anyag alakjában 10,1 g nyers 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-butánt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
(iii) 0,594 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-et16
HU 205 898 Β oxi-4-fenil-bután és 0,38 g N'-fenil-L-prolin-amid 5 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát 90 °C-on 16 órán át, majd 120 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 96:4 arányú dietiléter/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,48 g N2-[3(S)-benziloxiformamido)-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N1-fenil-L-prolin-amidot kapunk, op.: 133-135 °C (dietil-éterből).
(iv) 0,45 g N2-[3(S)-benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-fenil-L-prolin-amidot 20 ml etanolban 10%-os palládium-szén jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,315 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N’-fenil-L-prolin-amidot kapunk, MS: m/e 354 (M+H)+.
34. példa
A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,987 g 2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N-tercier-butil-1,2,3,4-tetrahidro-3(R,S)izokinolin-karboxamid, 0,665 g N-(benziloxikarbonil)L-aszparagin, 566 mg diciklohexilkarbodiimid, 0,337 g hidroxi-benzötriazol és 0,287 g N-etil-moifolin felhasználásával halvány krémszínű hab alakjában 0,5 g 2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-l,2,
3,4-tetrahidro-3 (R,S)-izokinolin-karboxamidot kapunk, MS: m/e 644 (M+H)+.
35. példa
A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,225 g diciklohexil-karbodiimid, 0,135 g hidroxi-benzotriazol, 0,115 g N-etil-morfolin, 0,38 g N2-[3(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-benzil-L-pro-linamid és 0,266 g N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin felhasználásával fehér, szilárd anyag alakjában 0,056 g N’-benzil-N^tSCSHtN-fbenziloxikarbonity-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolinamidot állítottunk elő, MS: m/e 616 (M+H)+,
36. példa
270 mg N-[3(S)-(benziloxiformamido)-4-(4-fluor-fenil)-2(R)-hidroxi-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 50 ml etanolban 30 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 158 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginnal kapcsoljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 120 mg N-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginilj-amino]-4-(4-fluor-fenil)-2(R)-hidroxi-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, op.: 163-164 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált N-[3(S)-(benziloxiformamido)-4-(4-fluor-fenil)-2(R)-hidroxi-butil]-Lprolin-tercier-butil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
. (i) 7,70 g N-(benziloxikarbonil)-3-(4-fluor-fenil)DL-alanint a 19(i) példában ismertetett eljárással analóg módon klór-hangyasav-izobutil-észterrel kezelünk, majd diazo-metánnal reagáltatunk. Sárga, 97 °C hőmérsékleten olvadó szilárd anyag alakjában 7,15 g benzil-[2-(4-fluor-fenil)-l(RS)-(2-diazoacetil)-etil]karbamátot kapunk.
(ii) A fenti terméket a 19(ii) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrogén-kloriddal kezeljük. 6,70 g [N-(benziloxikarbonil)-3-(4-fluor-fenil)-DLalanil]-metil-kloridot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
(iii) 6,30 g fenti terméket a 19(iii) példában ismertetett eljárással analóg módon nátrium-bór-hidriddel redukálunk; 5,83 g alkoholkeveréket kapunk. A kapott keveréket szilikagélen kromatografáljuk és 2% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,95 g treo-3-(benziloxiformamido)-l-klór-4-(4-fluor-fenil)-2-butanolt kapunk. Az oszlopot a fenti oldószereleggyel tovább eluálva 3,25 g eritro-3-(benziloxiformamido)-l-klór-4(4-fluor-fenil)-2-butanolt kapunk, 148-149 °C hőmérsékleten olvadó fehér, szilárd anyag formájában.
(iv) 3,20 g eritro-3-(benziloxiformamido)-l-klór-4(4-fluor-fenil)-2-butanolt a 19(iv) példában ismertetett eljárással analóg módon etanolos kálium-hidroxid-oldattal kezelünk. Fehér, szilárd anyag alakjában 2,03 g eritro-3-(benziloxiformamido)-l,2-epoxi-4-(4-fluorfenil)-butánt kapunk, MS: m/e 315 (M)+.
(v) 0,63 g fenti terméket a 19(v) példában ismertetett eljárással analóg módon L-prolin-tercier butilészterrel kezelünk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,26 g N-[3(R)-(benziloxiformamido)-4-(4-fluorfenil)-2(S)-hidroxi-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk.
NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,47 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,25-2,35 (1H, m),
2,50-3,00 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,58 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,88 (1H, d), 4,00 (2H, dd), 6,94 (2H, t),
7,13-7,37 (7H, m).
A fenti oldószereleggyel végzett további eluálás után színtelen olaj alakjában 0,275 g N-[3(S)-(benziloxiformamido)-4-(4-fluor-fenil)-2(R)-hidroxi-butil]-Lprolin-tercier-butil-észtert kapunk.
NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,42 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,54-2,80 (3H, m),
2,85-2,98 (2H, m), 3,03-3,24 (2H, m), 3,44 (1H, m),
3,92 (1H, m), 4,88-5,06 (3H, m), 6,93 (2H, t), 7,107,40 (8H,m).
37. példa
730 g N-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi4-(4-metoxi-fenil)-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert 20 ml etanolban 50 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű maradékot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 340 mg N-(benziloxikarbonil)-Laszparaginnal kapcsoljuk. A nyersterméket szilikagél17
HU 205 898 Β oszlopon kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 82 mgN-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, MS: m/e 613 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált N-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butil]L-prolin-tercier-butil-észtert a következőképpen állítjuk elő.
(i) 3,10 g N-(benziloxikarbonil)-3-(4-metoxi-fenil)L-alanint a 19(i) példában ismertetett eljárással analóg módon klőr-hangyasav-izobutil-észterrel kezelünk, majd diazo-metánnal reagáltatunk. Halványsárga, szilárd anyag alakjában 2,83 g benzil-[2-(4-metoxi-fenil)l(S)-(2-diazoacetil)-etil]-karbamátot kapunk, op.: 8890 °C.
(ii) 2,80 g fenti terméket a 19(ii) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrogén-kloriddal kezelünk. Fehér, szilárd anyag alakjában 2,85 g [N-(benziloxikaibonil)-3-(4-metoxi-fenil)-L-alanil]-metil-kloridot kapunk, op.: 107 °C.
(iii) A fenti terméket a 19(iii) példában ismertetett eljárással analóg módon nátrium-bór-hidriddel kezeljük. A nyersterméket 30 ml, 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eldörzsöljük. Fehér, szilárd anyag alakjában 1,15 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l-klór-4-(4-metoxi-fenil)-2(S)-butanolt kapunk, MS: m/e 363,365 (M)+.
(iv) A fenti terméket a 19(iv) példában ismertetett eljárással analóg módon etanolos kálium-hidroxid-oldattal kezeljük. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,86 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-(4-metoxifenil)-butánt kapunk, op.: 86-87 °C.
(v) A fenti terméket a 19(v) példában ismertetett eljárással analóg módon L-prolin-tercier butil-észterrel kezeljük. Színtelen olaj alakjában 0,63 gN-[3(S)(benzil-oxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, MS: m/e 498 (M)+.
38. példa
1,58 g N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-4-(4-tercier-butoxi-fenilj^CRj-hidroxi-butilj-NUtercier butilL-prolin-amidot 200 ml etanolban 100 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű maradékot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,74 g N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginnal kapcsoljuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk és diklórmetánnal eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,59 g N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-4-(4-tercier-butoxi-fenil)-2(R)-hidroxibutilJ-Nktercier-butil-L-prolin-amidot kapunk, MS: m/e 654 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-4-(4-tercier-butoxi-fenil)-2(R)-hidroxi-butill-N'-tercier-butil-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) N-(benziloxikarbonil)-3-(4-tercier-butoxi-fenil)L-alanint (ezt a vegyületet 7,45 g diciklohexilammónium-sóból állítjuk elő) a 19(i) példában ismertetett eljárással analóg módon klór-hangyasav-izobutil-észterrel kezelünk, majd diazo-metánnal reagáltatunk. Sárga, szilárd anyag alakjában 3,58 g benzil-[2-(4-tercier butoxi-fenil)]- l(S).-(2-diazoacetil)-etil]-karbamátot kapunk, op.: 80-82 °C.
(ii) A fenti karbamátot a 19(ii) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrogén-kloriddal kezeljük.
3,6 g [N-(benziloxikarbonil)-3-(4-tercier-butoxi-fenil)L-aIanil]-metil-kloridot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
(iii) A fenti kloridot a 19(iii) példában ismertetett eljárással analóg módon nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. Az alkoholok kapott keverékét hexánnal forrón eldörzsölve 3,14 g fehér, szilárd anyagot nyerünk A terméket etil-acetát és n-hexán elegyéböl átkristályosítjuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 1,88 g 3(S)-(benziloxiformamido)-4-(4-tercier-butoxi-fenil)-l-klór-2(S)butanolt kapunk.
NMR (CDC13, 250 MHz) δ 1,35 (9H, s), 2,85-3,05 (3H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m),
3,92-4,04 (1H, m), 4,85 (1H, d), 5,00-5,10 (2H, m), 6,93 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,25-7,40 (5H, m).
(iv) 5,25 g fenti terméket a 19(iv) példában ismertetett eljárással analóg módon etanolos kálium-hidroxidoldattal kezelünk. Színtelen, gumiszerű anyag alakjában 4,98 g 3(S)-(benziloxiformamido)-4-(4-tercierbutoxi-fenil)-l,2(S)-epoxi-butánt kapunk.
NMR (CDC13, 250 MHz) δ 1,36 (oH, s), 2,75-3,05 (5H, m), 3,76 (1H, m), 4,73 (1H, d), 5,07 (2H, s),
6,95 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,25-7,40 (5H, m).
(v) 2,50 g fenti terméket a 19(v) példában ismertetett eljárással analóg módon N'-tercier-butil-L-prolinamiddal reagáltatunk. Színtelen olaj alakjában 1,58 g N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-4-(4-tercier-butoxi-fenil)-2(R)-hidroxi-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk, MS: m/e 539 (M)+.
39. példa
200 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-4-(4-tercierbutoxi-fenil)-2(R)-hidroxibutÍl]-Nl-tercíer-butil-L-prolin-amid és 5 ml trifluorecetsav oldatát szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az oldatot fölös mennyiségű telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és az elegyet 3x30 ml diklór-metánnal és 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A színtelen, gumiszerű maradékot (100 mg) szilikagéloszlopon kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 42 mg üvegszerű, szilárd anyagot kapunk, amelyet 1 ml dietil-éter és 3 ml n-hexán elegyével eldörzsölünk. Üvegszerű, szilárd anyag alakjában 28 mg N2-[3(S)-[[N-(benzil-oxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-butil]N'-tercier-butil-L-proIin-amid-trifluor-acetátot kapunk. MS: m/e 598 (M-CF3CO2)+.
HU 205 898 B
40. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilj-N'-tercier-butil-L-prolin-amid és N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginsav-4-metil-észter felhasználásával üvegszerű, szilárd anyag alakjában N2-[3(S)[[N-(benziloxikarbonil)-4-0-metil-L-a-aszpartil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N’-tercier-butiI-L-prolin-amidot állítunk elő, op.: 55-60 °C; MS: m/e 597 (M+H)+.
41. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilj-N’-tercier-butil-L-prolin-amid és N-(benziloxikarbonil)-L-metionin reakciójával N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-metionil]-amino]-2(R)-hidroxi-4fenil-butilj-N'-tercier-butil-L-prolin-amidot állítunk elő; a fehér, szilárd anyag 132-133 °C-on olvad.
42. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilj-N'-tercier-butil-L-prolin-amid és N,3-bisz(benziloxikarbonil)-L-hisztidin reakciójával N2-[3(S)[[N,3-bisz(benziloxikarbonil)-L-hisztidil]-amino]-2(R )-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tericer-butil-L-prolin-amidot állítunk elő színtelen, üvegszerű anyag alakjában, MS: m/e 739 (M+H)+.
43. példa mg N2-[3(S)-[[N,3-bisz(benziloxikarbonil)-Lhisztidil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid és 6 ml 2 mólos sósav oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és 2x10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket dietil-étemel eldörzsöljük. Fehér, szilárd anyag alakjában 14 mg N2[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-hisztidil-amino]-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-NI-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk Op.: 100 °C (bomlás) (metanol és dietil-éter elegyból). MS: m/e 604 (M)+.
44. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 224 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter, 70 mg benzoil-klorid és 65 mg diizopropil-etil-amin felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 20 mg N-[3(S)-[[N-benzoilL-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Lprolin-tercier-butil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában (metanol és dietil-éter elegyéből). MS: m/e 553 (M+H)+.
45. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon,
224 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter-93 mg 1naftil-ecetsav, 68 mg hidroxi-benzotriazol, 58 mg Netil-morfolin és 113 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegygyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában (metanol és dietil-éter elegyéből) 106 mg N[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-[2-(l-naftil)-acetil]-L-aszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észt ért kapunk, MS: m/e 617 (M+H)+.
46. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 493 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter, 190 mg kinaldinsav, 149 mg hidroxi-benzotriazol, 127 mg Netil-morfolin és 249 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegygyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában (metanol és dietil-éter elegyeiből) 167 mg N[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kínolilkarbonil)-Laszparaginil]-amino]-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert kapunk, MS: m/e 604 (M+H)+.
47. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 234 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tericer-butil-észter, 96 mg 4-klór-hidrofahéjsav, 70 mg hidroxi-benzotriazol, 60 mg N-etil-morfolin és 118 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és a G-rendszerrel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában 171 mg N-[3(S)-[[4-(4-klórhidrocinnamoil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert állítunk elő. MS: m/e 615 (M+H)+.
48. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 234 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter, 90 mg 1-izokinolin-karbonsav, 70 mg hidroxi-benzotriazol, 60 mg N-etil-morfolin és 118 mg diciklohexíl-karbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után halvány krémszínű szilárd anyag alakjában (etil-acetát és n-hexán elegyéből) 146 mg N-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(l-izokinolilkarbonil)-L-aszparagiml]-amino]-4-fenil-butil}-Lprolin-tercier-butil-észtert állítunk elő, MS: m/e 604 (M+H)+.
49. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 209 mg N2-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N!-tercier-butil-L-prolin-amid, 89 mg 2naftoil-klorid és 61 mg diizopropil-etil-amin felhasználásával fehér, szilárd anyag alakjában 191 mg N*-tercier19
HU 205 898 Β butil-N2-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(2-naftoil)-L-aszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-L-prolin-amidot állítunk elő. MS: m/e 602 (M+H)+.
A kiindulási anyagot N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butilJN’-tercier-butil-L-prolin-amid hidrogénezésével állítjuk elő, MS: m/e 582 (M+H)+. Utóbbi vegyületet a 33. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy a (iii) bekezdésnél N’-fenil-L-prolin-amid helyett N’-tercier-butil-L-prolin-amidot alkalmazunk.
50. példa
2,798 g l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N-tercier-butil-oktahidro-ciklopenta (b) pirrol-2-karboxamid (négy diasztereomer) és 2,72 g N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin-szukcinimid-észter 50 ml dimetoxi-etánnal képezett oldatát 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és az oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal és nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves oldatot bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és C-rendszerrel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában (etil-acetátból) 434 mg l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butíl-oktahidro(3aS, 6aS)-ciklopenta(b)pirrol-2(S)-karboxamidot kapunk, MS: m/e 622 (M+H)+; Rf- 0,22.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-oktahidrociklopenta(b)pirrol-2-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 2,98 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi4-fenil-bután és 2,1 g N-tercier-butil-oktahidro-ciklopenta(b)pírrol-2-karboxamid 50 ml etanollal képezett oldatát 10 órán át visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és H-rendszerrel eluáljuk. 4,7 g l-[3(S)-(benziloxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-oktahidro-ciklopenta (b)pirrol-2-karboxamidot kapunk (négy diasztereomer keveréke); MS: m/e 508 (M+H)+.
(ii) 4,6 g l-[3(S)-(benziloxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-oktáhidro-ciklopenta (b)pirrol-2-karboxamidot (négy diasztereomer) 90 ml etanolban 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 20 °C-os hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 72 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. Barnás olaj alakjában 2,958 g l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-tercÍer-butil-oktahidro-ciklopenta(b)piirol-2karboxamidot (négy diasztereomer) kapunk, MS: m/e 374(M+H)+.
51. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 310 mg l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-oktahidro-(3aS, 6aS)ciklopenta(b)pirrol-2-karboxamid, 111 mg kinaldinsav, 86 mg hidroxi-benzotriazol, 74 mg N-etil-morfolin és
132 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással fehér, szilárd anyag alakjában 200 mg N-tercier-butil-oktahidro-l-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-(3aS,6aS)-ciklopenta[b]pirrol-2(S)-karboxamidot állítunk elő, MS: m/e 643 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-oktahidro-(3aS, 6aS)-ciklopenta[b]pirrol-2karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
397 mg l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-oktahidro-(3aS, 6aS)-ciklopenta(b)pirrol-2(S)-karboxamidot 20 ml etanolban 10%-os palládjum-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 4 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. Halványsárga gumi alakjában 312 mg l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-oktahidro(3aS, 6aS)-ciklopenta(b)piirol-2-karboxamidot kapunk. MS: m/e 488 (M+H)+.
52. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 295 mg N2-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid,
204 mg 6-(benziloxikarbonil)-2-naftoesav, 20 mg hidroxi-benzotriazol, 77 mg N-etil-morfolin és 151 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálással és a G-rendszerrel végrehajtott eluálással csaknem fehér, szilárd anyag alakjában (etil-acetát és n-hexán elegyéből) 340 mg N2-[3(S)-[[N-[6-(benziloxikarbonil)-2-naftoil]-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N’-tercier-butil-L-prolin-amidot állítunk elő, MS: m/e 736 (M+H)+.
53. példa
294 mg N2-[3(S)-[[N-[6-(benziloxikarbonil)-2-naftoil]-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Nl-tercier-butil-L-prolin-amidot 100 ml izopropanolban 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 20 °C hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában (metanol és etil-acetát elegyéből) 145 mg N2-[3(S)-[[N-(6-karfaoxi-2-naftoil)-L-aszparaginil-amino]-2-(R)-hidroxi4-fenil-butil]-Nl-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk, MS: m/e 646 (M+H)+.
54. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 295 mg N2-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N’-tercier-butil-L-prolin-amid,
171 mg 4-(benziloxikarbonil)-benzoesav, 90 mg hidroxi-benzotriazol, 77 mg N-etil-morfolin és 151 mg díciklohexilkarbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és a G-rendszerrel végrehaj20
HU 205 898 B tott eluálás után csaknem fehér, szilárd anyag alakjában (etil-acetát és n-hexán elegyéből) 390 mg N2[3(S)-[[N-[4-(benziloxikarbonil)-benzoil]-L-aszparag inil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amidot állítunk elő, MS: m/e 686 (M+H)+.
55. példa
274 mg N2-[3(S)-[[N-[4-(benziloxikarbonil)-benzoil]-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N'-tercier-butil-L-prolin-amidot 100 ml izopropanolban 10%-os palládium-szén jelenlétében 20 °C hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában (metanol és etil-acetát elegyéből) 193 mg N2-[3(S)[[N-(4-karboxi-benzoil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)hidroxi-4-fenil-butil)-N1-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk, MS: 596 (M+H)+.
56. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 228 mg N2-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-bidroxi4-fenil-butil]-N‘-tercier-butil-L-prolin-amid, 98 mg 4nitro-fahéjsav, 69 mg hidroxi-benzotriazol, 59 mg N-etilmorfolin és 116 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában (metanol és dietil-éter elegyéből) 68 mg N1-tercier-butil-N2-[2(R)-hidroxi-3(S)[[N-(4-nÍtro-cinnamoÍl)-L-aszparaginil]-amino]-4-fenilbutil]-L-prolin-amidot állítunk elő, MS: m/e 623 (M+H)+.
57. példa
200 mg N'-tercier-butil-N^/Rj-hidroxi-S/SHtN(4-nitro-cinnamoil)-L-aszparaginil]-amino]-4-fenilbutil]-L-prolin-amidot 20 ml etanolban 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 20 °C hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 40 mg N2-[3(S)-[[N-(4-aminohidrocinnamoil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk, MS: m/3 595 (M+H)+.
58. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 418 mg N2-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid,
205 mg l-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-2(R,S)-kinolin-karbonsav, 127 mg hidroxi-benzotriazol, 108 mg N-etilmorfolin és 212 mg diciklohexilkarbodiimid reakciójával szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 220 mg N2-[3(S)-[[N-[(l-acetil-l,2,3,4-tetrahidro2(RS)-kinolil)-karbonil]-L-aszparaginil]-amino]-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolinamidot kapunk. Két diasztereomer, a fehér szilárd anyag (diklór-metán és dietil-éter elegyéből). MS: m/e 649 (M+H)+.
59. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 418 mg N2-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid,
179 mg l,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-3(RS)-izokinolin-karbonsav, 127 mg hidroxi-benzotriazol, 108 mg N-etilmorfolin és 212 mg diciklohexilkarbodiimid reakciójával szilikagélen végzett kromatografálás és az I-rendszerrel végrehajtott eluálás után 132 mg N’-tercier-butil-N2-[3(S)-[[N-[(l,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-3(R vagy S)-izokinolil)-karbonil]-L-aszparaginil]-amino]-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-amidot [A-diasztereomer; fehér szilárd anyag - metanol és dietil-éter elegyéből; MS: m/e 621 (M+H)+], és 66 mg N'-tercierbutil-N2-[3 (S)-[[N-[( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-3 (R vagy S)-izokinolil)-karbonil]-L-aszparaginil]-amino]-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-L-prolin-amidot [B-diasztereomer; fehér szilárd anyag - metanol és dietil-éter elegyéből; MS: m/e 621 (M+H)+] kapunk.
60. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 418 mg N2-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid,
218 mg 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav, 127 mg hidroxi-benzotriazol, 108 mg N-etil-morfolin és 212 mg diciklohexilkarbodiimid reagáltatásával szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú diklórmetán-metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 142 mg N2-[3(S)-[[N-[2(R vagy S)-acetamido-l,2,3,4tetrahidro-2-naftoil]-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amidot [Adiasztereomer; fehér szilárd anyag; MS: m/e 663 (M+H)+] és 80 mg N2-[3(S)-[[N-[2-(R vagy S)-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoil]-L-aszparaginil]amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-NI-tercier-butil-Lprolin-amidot [B-diasztereomer; fehér szilárd anyag; MS: m/e 663 (M+H)+] kapunk.
61. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 209 mg N2-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid, mg kinaldinsav, 63 mg hidroxi-benzotriazol, 54 mg N-etil-morfolin és 106 mg diciklohexilkarbodiimid reagáltatásával szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában 88 mg N2[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolil-karbonil)-Laszparaginilj-aminoj-butilj-N’-tercier-butil-L-prolinamidot kapunk, MS: m/e 603 (M+H)+.
62. példa
844 mg l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid és 882 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin-szukcinimid-észter 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 20 °C hő21 mérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és a szerves oldatot telített nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Halvány krémszínű szilárd anyag alakjában 461 mg l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-Laszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk, MS: m/e 596 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 2,576 g N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid és 4,158 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-bután 70 ml etanollal képezett elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml dietil-éterben oldjuk és 10 g aktivált magnézium-szilikáttal kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk. Színtelen, üvegszerű anyag alakjában 6,16 g l-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk, MS: m/e 482 (M+H)+.
(ii) 1,25 g l-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamidot 80 ml etanolban 10%-os paUádiunt-szén jelenlétében 20 °C hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. Halványsárga gumi alakjában 0,844 g l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxaniidot kapunk, MS: m/e 348 (M+H)\
63. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon 226 mg l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxx-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid, 93 mg 2-naftoil-klorid és 63 mg diizopropiletil-amin reagáltatásával szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában 76 mg N-tercier-butil-l-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(2-naftoil)-L-aszparaginil]-amxno]-4-fenil-butil]-2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk, MS: m/e 616 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamidot az 1-[3(S)-[N(benziloxikarbonil)-aszparaginil]-anxino]-2(R)-hidroxx-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid hidrogénezésével állítjuk elő.
64. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil -butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid, mg kinaldinsav, 6 mg N-etil-morfolin, 66 mg hidroxi-benzotriazol és 111 mg diciklohexilkarbodiimid reakciójával szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában lOO.mg N-tercier-butil-l[2(R)-hidroxx-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolxlkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-2(S)-piperidin-karboxamidot állítunk elő. MS: m/e 617 (M+H)+.
65. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 228 mg N2-[3(S)-[|L-aszparagini]-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid, 88 mg 3izokinolin-karbonsav, 69 mg hidroxi-benzotriazol, 59 mg N-etilmorfolin és 116 mg diciklohexil-karbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában 88 mg N’-tercier-butil-h^-^fJO-hidroxi-SíSJ-ttN-íS-izokinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-L-prolin-amidot állítunk elő, MS: m/e 603 (M+H)+.
66. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 228 mg N2-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid, mg 3-kinolin-karbonsav, 69 mg hidroxi-benzotriazol, 59 mg N-etil-morfolin és 116 mg diciklohexilkarbodiimíd felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában 86 mg N1-tercier-butil-N2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)[[N-(3-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]L-prolin-amidot állítunk elő, MS: m/e 603 (M+H)+.
67. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 295 mg N2-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid,
214 mg 3-(benziloxiformamido)-2-naftoesav, 50 mg hidroxi-benzotriazol, 77 mg N-etil-morfolin és 151 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával szilikagélen végzett kromatografálás és G-rendszerrel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában (metanolból) 380 mg N2-[3(S)-[[N-(3-benziloxí-formamido)-2naftoil]-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilj-N’-tercier-butilj-L-prolin-amidot állítunk elő, MS:m/e751(M+H)+.
68. példa
216 mg l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N-tercier-butil-2,3-dihidro-lH-indol-2(R vagy S)-karboxamid (A-diasztereomer), 151 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin, 76 mg hidroxi-benzotriazol, 65 mg N-etil-morfolin és 128 mg diciklohexilkarbodiimid 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 20 °Con, 16 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 92:8 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Halvány krémszínű szilárd anyag alakjában 70 mg 1-[3(S)-[[N(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2,3-dihidro-lH-indol2(R vagy S)-karboxamidot (A-diasztereomer) kapunk, MS: m/e 630 (M+H)+.
HU 205 898 Β
A kiindulási anyagként felhasznált l-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2,3-dihidrolH-indol-2(R vagy S)-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 891 mg N-tercier-butil-2,3-dihidro-lH-indol-2(R vagy S)-karboxamid és 654 mg 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-bután 5 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát 140 °C-on 40 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 arányú dietil-éter/n-hexán eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 300 mg l-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-tercier-butil-2,3-dihidro-lH-indol-2(R vagy S)karboxamidot [A-diasztereomer. m/e 516 (M+H)+] és 290 mg l-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N-tercier-butil-2,3-dihidro-lH-indol-2(R vagy S)-karboxamidot [B-diasztereomer MS: m/e 516 (M+H)+, halványsárga olaj] kapunk.
(ii) 300 mg l-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2,3-dihidro-lH-indol2(R vagy S)-karboxamid (A-diasztereomer) 20 ml etanollal képezett oldatát 10%-os palládium-szén jelenlétében, 20 °C-on, atmoszférikus nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Barnás olaj alakjában 216 mg l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2,3-dihidro-lH-indol-2(R vagy S)-karboxamidot kapunk.
69. példa
A 68. példában ismertetett eljárással analóg módon 223 mg l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Ntercier-butil-2,3-dihidro-lH-indol-2(R vagy S)-karboxamid (B-diasztereomer), 151 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin, 76 mg hidroxi-benzotriazol, 65 mg N-etil-morfolin és 128 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával, halvány krémszínű, szilárd anyag 210 mg l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil2,3-dihidro-lH-indol-2(R vagy S)-karboxamidot állítunk elő. MS: m/e 630 (M+H)+.
70. példa
0,422 g N2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonilj-L-aszparaginilj-aminoj-butiü-N'-tercierbutil-L-prolinamid és 142 mg 3-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát 20 °C-on egy órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 289 mg N2-[2(R)-hidroxi-4-fenil3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]butilj-N'-tercier-butil-L-prolinamid-N'Loxidot kapunk, MS: m/e 619 (M+H)+.
71. példa
0,123 mg N2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-N1-tercierbutil-L-prolinamid-N2-oxid és 35 mg 3-klór-perbenzoesav 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát 25 °C-on 24 órán át keverjük. További 70 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 20 °C-on további 48 órán keresztül keverjük. Az oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és J-rendszerrel eluáljuk. Csaknem fehér, szilárd anyag alakjában (etil-acetátból) 70 mg N’-tercier-butil-N2-[2(R)-hidroxi-3(S)[[N-(l-oxido-2-kinolilkarbonÍl)-L-aszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-L-prolin-amid-N2-oxidot kapunk, MS: m/e 635 (M+H)+.
72. példa mg 3-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N-tercier-butil-4(R)-tiazolidin-karboxamid-dihidrobromid és 0,5 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát sós-jeges fürdőben -10 °C-ra hűtjük, és eközben 44 mg N-etil-morfolint, majd 76 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin-szukcinimid-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd egy éjjelen át továbbkeverjük. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen végzett flashkromatografálással és 4% metanolt tartalmazó diklórmetán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 66 mg 3-[3(S)-[[N(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-4(R)-tiazolidinkarboxamidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját etil-acetátos átkristályosítás után kapjuk. MS: m/e 600 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-4(R)-tiazolidin-karboxamid-dihidrobromidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 2,67 g N-(benziloxikarbonil)-4(R)-tiazolidinkarbonsav és 42 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához sós-jeges fürdőben -15 °C-ra való hűtés közben 1,15 g N-etil-morfolint, majd 2 perc elteltével 1,87 g klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk. Újabb 3 perc múlva 0,73 g tercier-butil-amint csepegtetünk be, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keverjük. A tetrahidrofüránt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot egymásután vízzel, 10%-os citromsav-oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilárd anyag alakjában 2,85 g 3-(benziloxikarbonil)-N-tercier-butil-4(R)-tiazolidin-karboxamidot kapunk, op.: 9698 °C (dietil-éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után).
(ii) 3,2 g 3-(benziloxikarbonil)-N-tercier-butil-4(R)tiazolidin-karboxamid és 10 ml 32% tömeg/tömeg%os jégecetes hidrogén-bromid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A képződő oldatot dietil-éterbe öntjük. A termék kivált hidrobromid sóját szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vízben oldjuk. Az oldatot 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk
HU 205 898 B és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és bepároljuk. Kristályos, szilárd anyag alakjában 1,57 g N-tercier-butil-4(R)-tiazolidin-karboxamidot kapunk, op.: 6871 °C.
(iii) 3,2 g N-tercier-butil-4(R)-tiazolidin-karboxamid és 5,0 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-bután 130 ml izopropanollal képezett oldatát argon-atmoszférában keverés közben 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 2:1 arányú dietil-éter/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 3,47 g 3-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-4(R)tiazolidin-karboxamidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után 62-65 °C-on olvad.
(iv) 2 g 3-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N-tercler-butil-4(R)-tiazolidin-karboxamid és 4,1 ml 32 tömeg/tömeg%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldat elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A kapott oldatot vízmentes dietil-éterrel hígítjuk, a kiváló terméket gyorsan szűrjük és friss dietil-éterrel mossuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 2,01 g 3-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Ntercier-butil-4(R)-tiazolidin-karboxamid-dihidrobromidot kapunk.
2H-NMR (300 MHz): δ (D2O): 1,37 (9H, s), 3,0 (2H, m), 3,09 (2H, dq), 3,29 (2H, d), 3,85 (2H, m), 4,16 (1H, m), 4,3 (2H, q) és 7,42 (4H, m) ppm.
73. Példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon
110 mg 3-[3(S)-[[L-aszparaginiI]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-4(R)-tiazolidin-karboxamid, 46 mg 2-naftoil-kIorid és 31 mg diizopropiletil-amin felhasználásával szilikagélen végzett flashkromatografálás és 2% metanolt tartalmazó diklőr-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 84 mg N-tercier-butil-3-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(2-naftoil)-Laszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-4(R)-tiazolidinkarboxamidot állítunk elő. MS: m/e 620 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-4(R)-tiazolidin-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
170 mg 3-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-4(R)-tíazolidin-karboxamid és 0,3 ml 32 tömeg/tömeg %-os jégecetes hidrogén-bromid-oldat elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldatot dietil-éterrel hígítjuk, a kiváló szilárd anyagot gyorsan szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vízben oldjuk. Az oldatot kálium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk.
Az egyesített kloroformos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 110 mg 3-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-4(R)-tiazolidinkarboxamidot kapunk, MS: m/e 466 (M+H)+.
74. példa
330 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-4-(4-tercier-butoxi-feniI)-2(R)-hidrox i-butilj-N'-tercier-butil-L-prolin-amid és 30 ml etanol oldatát 50 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és 72 mg diizopropil-etil-aminal és 106 mg 2naftoil-kloriddal reagáltatjuk a 21. példában ismertetett eljárással analóg módon. Csaknem fehér, szilárd anyag alakjában 165 mg N2-[4-(4-tercier butoxi-fenil)-2(R)hidroxi-3(S)-[[N-(2-naftoil)-L-aszparaginil]-amino]butilj-N'-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk.
75. példa mg N2-[4-(4-tercier butoxi-fenil)-2(R)-hidroxi3(S)-[[N-(2-naftoil)-L-aszparagmil]-amino]-butil]-NItercier-butíl-L-prolin-amid 40 ml 3,5 mólos etil-acetátos hidrogén-kloriddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Fehér, szilárd anyag alakjában 80 mg N2-[2(R)-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-3(S)-[[N-(2-naftoil)-L-aszparaginill-aminol-butilj-N'-tercier-butil-L-prolin-amidhidrokloridot kapunk, op.: 171-174 °C.
76. példa mg 2-[3(S)-ammo-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Ntercier-butil-l,2,3,4-tetrahidro-pírido (3,4-b)indol-lkarboxamid (A-izomer) és 71 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil-szukcinimid-észter 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldatot vízzel kétszer és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 103 mg nyersterméket kapunk. 32 mg fenti nyersterméket fordított fázisú, nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítunk, eluálószerként 55%-os 0,05 mólos acetonítriles ammónium-formiát-oldatot alkalmazunk. Színtelen olaj alakjában 9,9 mg 2-[3(S)-[[N(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil] -N-tercier-butil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,4-b]indol-l(R vagy S)-karboxamidot (A-izomer) kapunk, MS: m/e 683 (M+H)+.
A 2-[3(S)-[[N-(benziIoxikarbonil)-L-aszparaginil]amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-l,2, 3,4-tetrahidropirido[3,4-b]-indol-l-karboxamidot (Bizomer) az A-izomer készítésével analóg módon, 2[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-l,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol-l(R vagy S)karboxamidból (B-izomer) állítjuk elő és tisztítjuk. Színtelen olaj, MS: m/e 683 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-l,2,3,4-tetrahidropirido(3,4-b)indol-l-karboxamidokat a következőképpen állítjuk elő:
HU 205 898 B (i) 3,0 g l,2,3,4-tetrahidropirido(3,4-b)indol-l-karbonsav és 7 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldat, 17 ml víz és 17 ml dioxán jéggel hűtött oldatához váltakozó részletekben 12,5 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatot és 3,6 ml klór-hangyasav-benzil-észter 9 ml dioxánnal képezett oldatát adjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd a dioxánt vákuumban eltávolítjuk. A kapott oldatot vízzel hígítjuk, dietil-éterrel kétszer mossuk, 25 ml 1 mólos kénsavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,54 g 2-benziloxikarbonil-l,2,3,4tetrahidropirido(3,4-b)indol-l-kafbonsavat kapunk, MS: 350 (M+H)*. A terméket tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
(ii) 4,54 g 2-benziloxikarbonil-l,2,3,4-tetrahidropirido(3,4-b)indol-l-karbonsav és 45 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát szárítócsőben jég-aceton-fürdővel lehűtjük. Ezután 1,82 ml N-etil-morfolint és 1,82 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá, az elegyet 10 percen át keverjük, majd 2,1 ml tercier-butilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet a 0 °C hőmérsékleten 40 percen át, majd szobahőmérsékleten 45 percen keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel kétszer, 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd ismét vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Etil-acetátból és n-hexánból történő átkristályosítás után 1,21 g tercierbutil-2-benziloxi-karbonil-12,3,4-tetrahidropirido(3,4-b) indol-l-karboxamidot kapunk, MS: m/e 406 (M+H)+. Az anyalúgból szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással további 0,76 g, a fentivel azonos terméket kapunk.
(iii) 1,62 g tercier-butil-2-benziloxikarbonil-l,2,3,4tetrahidropirido(3,4-b)indol-l-karboxamidot 10 ml 45 %-os ecetsavas hidrogén-bromidban oldunk. Az oldatot 30 perc elteltével bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet dietilétenel háromszor mossuk, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük. A terméket a zavaros vizes rétegből etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér, kristályos, szilárd anyag alakjában 0,84 g tercierbutil-l,2,3,4-tetrahidropirido(3,4-b)indol-l-karboxamidot kapunk, op.: 144 °C.
(iv) 0,60 g tercier-butil-l,2,3,4-tetrahidropirido(3,4b)indol-l-karboxamid és 0,66 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-bután 20 ml metanollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk, majd bepároljuk. Átlátszó olajat kapunk. A két diasztereomer terméket szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 3:1 arányú nhexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 268 mg 2[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-12,3,4-tetrahidropirido(3,4-b)indol-l-karboxamidot (A-izomer) [MS: m/e 596 (M+H)+] és 65 mg B-izomert [MS: m/e 569 (M+H)+] kapunk.
(v) 150 mg 2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol-l-karboxamidot (A-izomer) 5 ml etanolban 3,4 atmoszféra nyomás alatt 20 °C-on 10%os palládium-szén katalizátor jelenlétében 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. 120 mg 2-[3(S)-amino-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butÍl-l,2,3,4-tetrahidropirido(3,4-b)indol-l-karboxamidot (A-izomer) kapunk, MS: m/e (435) (M+H)+.
A2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-1,2,3,4-tetrahidropirido(3,4-b)indol- 1-karboxamidot (B-izomer) a fenti eljárással analóg módon
2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-tercier-butil-l,2,3,4-tetrahidropirido(3,4-b)indol-l-karboxamidból (B-izomer) állítjuk elő.
77. példa
A 70. példában ismertetett eljárással analóg módon 154 mg N-tercier-butil-l-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino-4-fenil-butil]2(S)-piperidin-karboxamid és 51 mg 3-klór-perbenzoesav reakciójával fehér, szilárd anyag alakjában 114 mg N-tercier-butil-l-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-ki nolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-2-piperidin-karboxamid-l-oxidot állítunk elő. MS: m/e 633 (M+H)+.
78. példa .
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 230 mg l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid, 139 mg 3-benziloxi-2-naftoesav, 113 mg diciklohexilkarbodiimid, 68 mg hidroxi-benzotriazol és 58 mg N-etil-morfolin reakciójával szilikagéles kromatografálás és G-rendszerrel végzett eluálás után hab alakjában 242 mg l-[3(S)-[[N-(3-benziloxi-3-naftoil)L-aszparaginil]-amino]-2(R)-4-fenil-butil]-N-tercierbutil-2(S)-piperidin-karboxamidot állítunk elő. MS: m/e 722 (M+H)+.
79. példa
181 mg l-[3(S)-[[N-(3-benziloxi-2-naftoil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercierbutil-2(S)-piperidin-karboxamidot 5 ml etanolban 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 20 °C hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük. Halványsárga, szilárd anyag alakjában 110 mg Ntercier-butil-l-[3(S)-[[N-(3-hidroxi-2-naftoil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk. MS: m/e 632 (M+H)+.
81. példa
561 mg transz-2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aR, 8aS)-izokinolin3(S)-karboxamid és 372 mg N-(benziloxikarbonil)-Laszparagin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát sós-jeges keverékben lehűtjük. Ezután
HU 205 898 B
189 mg hidroxi-benzotriazolt, 161 mg N-etil-morfolint és 317 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklórmetán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában (metanol és dietil-éter elegyéből) 434 mg transz-2[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro(4aR, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk, MS: m/e 850 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált transz-2-[3(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aR, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 440 mg transz-N-tercier-butil-dekahidro-(4aR, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid és 549 mg 3(S)(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-bután 6 ml etanollal képezett oldatát 60 °C hőmérsékleten 7 órán át keveijük. További 54 mg 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-butánt adunk hozzá, és az oldatot 20 °C-on 16 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és H-rendszenel eluáljuk Fehér, szilárd anyag alakjában 771 mg transz-2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)hidroxi-4-fenil-butil-N-tercier-butil-dekahidro-(4aR, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk, MS: m/e 536 (M+H)+.
(ii) 747 mg transz-2-[3(S)-(benziloxiformamido)2(R)-hidroxi-4-fenil-butil-N-tercier-butil-dekahidro(4aR, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot 40 ml etanolban 10%-os palládium-szén jelenlétében 20 °C-on és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. Drapp, szilárd anyag alakjában 561 mg transz-2[3(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aR, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk.
82. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 276 mg l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid, 167 mg l-benziIoxi-2-naftoesav, 81 mg hidroxi-benzotriazol, 69 mg N-etil-morfolin és 136 mg diciklohexilkarbodiimid reagáltatásával, szilikagélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 91 mg l-[3(S)-[[N-(l-benziloxi-2-naftoil)-L-aszparaginil]amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk fehér, szilárd anyag (metanol és dietil-éter elegyéből) alakjában, MS: m/e 722 (M+H)+.
83. példa
A 79. példában ismertetett eljárással analóg módon 119 mg l-[3(S)-[[N-(l-benziloxi-2-naftoil)-L-aszparagini]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamidból kiindulva, aktivált magnézium-szilikáton végzett kromatografálás és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában 67 mgN-tercier-butil-l-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(l-hidroxi-2-naftoiI)L-aszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-2(S)-piperidin-k arboxamidot állítunk elő, MS: m/e 631 (M+H)+.
84. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 276 mg 4-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid, 183 mg 3-(benziloxikarbonil)-2-naftoesav, 81 mg hidroxi-benzotriazol, 138 mg N-etil-morfolin és 136 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával, szilikagélen végzett kromatografálás és J-rendszeirel végrehajtott eluálás után 98 mg N-tercier-butil-l-[3(S)[2(S)-(2,3-dihidro-l,3-dioxo-lH-benz[f]izoindol-2-il) -3-karbamoil-propionamido]-[2(R)-hidroxi-4-feml-butil]-2(S)-piperidin-karboxamidot állítunk elő, MS: m/e 642(M+H)+.
85. példa
650 mg N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N'-tercier-butil-L-prolin-amid és 538 mg N-(benziloxikarbonil)-S-metil-L-cisztein 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát sós-jeges keverékben lehűtjük, majd 270 mg hidroxi-benzotriazolt, 230 mg N-etil-morfolint és 412 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keveijük, majd etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük A szűrletet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és G-rendszerrel eluáljuk. 800 mg N2-[3(S)[N-(benziloxikarbonil)-S-metil-L-ciszteinil]-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1 -tercier-butil-L-prolinamidot kapunk, MS: m/e 585 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolinamidot a 33. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy a (iii) lépésnél N'-fenil-L-prolin-amid helyett N'-tercier-butil-L-prolin-amidot alkalmazunk.
86. példa
193 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-S-metilL-ciszteinil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid 2 ml metanollal képezett oldatát -70 °C-ra hűtjük. Ezután 62 mg 3-klór-perbenzoesav 5 ml metanollal képezett oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és G-rendszerrel eluáljuk. 62 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarboniI)-3-(metil-szuIfinil)-L-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk, 1:1 arányú diasztereomer keverék alakjában, MS: m/e 601 (M+H)+.
87. példa
450 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-S-metil26
HU 205 898 Β
L-ciszteinil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid és 4 ml metanol oldatát -70 ’C-ra hűtjük, majd 166 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk 10 perc alatt részletekben hozzá. Az oldatot 15 percen keresztül -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. Az oldatot ismét -70 °C-ra hűtjük, további 33 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet -70 ’C-on 30 percen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot diklór-metán és 2 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és a G-rendszerrel eluáljuk. 100 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-3(metil-szulfinil)-L-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butilj-N'-tercier-butil-L-prolin-amid-N^oxidot [Adiasztereomer; MS: m/e 617 (M+H)+] és 154 mg N2[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-3-(metil-szulfinil)-L-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid-N2-oxidot [B-diásztereomer; MS: m/e 617 (M+H)+] kapunk.
88. példa
154 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-3-(metilszulfinil)-L-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N'-tercier-butil-L-prolin-amid-N2-oxidot (két diasztereomer) 6 ml metanolban oldunk, az oldathoz 84 mg
3- klór-perbenzoesavat adunk, és az oldatot 20 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot diklór-metán és 2 mólos nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 28 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-3-(metilszulfonil)-L-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amid-N2oxid-monohidrátot kapunk, MS: m/e 633 (M+H)+.
89. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 400 g cisz-l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N-tercier-butil-dekahidro-2(R vagy S)-kinolin-karboxamid, 266 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin, 226 mg diciklohexilkarbodiimid, 135 mg hidroxi-benzotriazol és 115 mg N-etil-morfolin felhasználásával, szilikagélen végzett kromatografálás és 94:6 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után fehér, szilárd anyag alakjában 225 mg cisz-l[3(S)[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-2(R vagy S)-kinolin-karboxamidot állítunk elő, MS: m/e 650 (M+H)+.
Akiindulási anyagként felhasznált cisz-l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-2(R vagy S)-kinolin-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 2,376 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi4- fenil-bután és 1,904 g cisz-N-tercier-butil-dekahidro2(RS)-kinolin-karboxamid 32 ml etanollal képezett oldatát 80 ’C hőmérsékleten 24 órán át keverjük. További 0,474 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4fenil-butánt adunk két részletben hozzá, és a reakcióelegyet 80 °C-on további 5 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 97,5:2,5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában (dietil-éter és n-hexán elegyéből) 1,17 g cisz-l-[3(S)(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Ntercier-butil-dekahidro-2(R vagy S)-kinolin-karboxamidot [A-izomer; MS: m/e 536 (M+H)+] és halványsárga gumi alakjában 1,146 g cisz-l-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-2(R vagy S)-kinolin-karboxamidot [Bizomer; MS: m/e 536 (M+H)+] kapunk.
(ii) 0,535 g cisz-l-[3(S)-(benziloxiformamido)2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro2(R vagy S)-kinolin-karboxamidot (B-izomer) 25 ml etanolban 10%-os palládium-szén jelenlétében 20 ’C hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. Színtelen gumi alakjában 400 mg cisz-l[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-2(R vagy S)-kinolin-karboxamidot kapunk.
90. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 27 mg N-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észter és 11,3 mg 2-indol-karbonsav reakciójával 15 mg N-[3(S)-[[N-(2indolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-L-prolin-tercier-butil-észtert állítunk elő, MS: m/e 592 (M+H)+.
91. példa
A 72. példában ismertetett eljárással analóg módon 240 mg 3-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-tetrahidro-2H-l,3-tiazin-4(R és S)-karboxamid és 234 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin-szukcinimid-észter reakciójával 162 mg 3-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-tercier-butil-tetrahidro-2H-l,3-tiazin-4(R és S)karboxamidot állítunk elő (két diasztereomer keveréke). Szilikagélen végzett flash-kromatografálás és 3% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 20 mg kevésbé poláros diasztereomert [A-izomer; MS: m/e 614 (M+H)+] és 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel elvégzett eluálással 32 mg polárosabb diasztereomert [B-izomer; MS: m/e 614 (M+H)*] kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-tetrahidro2H-l,3-tiazin-4(R és S)-karboxamidot az ismert tetrahidro-2H-l,3-tiazin-4(R és S)-karbonsavból ismert módon végzett N-benziloxikarbonilezéssel, majd a 72 (i)-(iv) példában ismertetett eljárással analóg módon végrehajtott utólagos reakciókkal, végül a kapott dihidrobromid nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal történő lúgosításával állítjuk elő.
92. példa
0,122 g N-(benziloxikarbonil)-3-ciano-L-alanint 2 ml
HU 205 898 B vízmentes dimetil-foimamidban oldunk. Az oldathoz keverés és sós-jeges fürdőn való hűtés közben 0,066 g hidroxi-benzotriazolt és 0,1 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 0,163 g N[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butilL-prolin-amid 2$ ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd egy éjjelen át keverjük. A kiváló diciklohexil-karbamidot szüljük és metilénkloriddal mossuk. A mosőfolyadékokkal egyesített szűrletet vákuumban 40 °C hőmérsékleten bepároljuk, és az olajos maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymásután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 14% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 50 mg terméket kapunk, amelyet dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítunk. Szilárd anyag alakjában 0,045 g N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-3-ciano-L-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4fenil-butilj-N'-tercier-butil-L-prolinamid-hemihidrátot kapunk, op.: 65-70 °C (lágyul).
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 0,425 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi4-fenil-bután és 0,244 g L-prolin-tercier-butil-amid 10 ml vízmentes izopropanollal képezett oldatát 80 °C hőmérsékleten 20 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér hab alakjában 0,44 g N2-[3(S)-(benziloxifonnamido)-2(R)-hidroxi-4fenil-butilj-N’-tercier-butil-L-prolinamidot kapunk.
(ü) 0,46 g N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-L-prolinamidot 40 ml etanolban 40 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át hidrogénezünk. Állás közben kristályosodó, gumiszerű anyag alakjában 0,33 g N2-[3(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-Lprolin-amidot kapunk.
93. példa
0,167 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N’-tercier-butil-L-prolin-amidot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz keverés közben 0 °C-on 0,191 g szilárd N-(benziloxikarbonil)L-fenil-glicin-szukcinimid-észtert adunk. A kapott oldatot 0 °C-on egy órán át keverjük, majd egy éjjelen át 4 °C-on állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú aceton/diklórmetán eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A gumiszerű maradékot dietil-éterrel újra bepároljuk. A kapott szilárd anyagot (0,127 g) diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Szilárd anyag alakjában 0,05 g N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-fenilglicil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercierbutil-L-prolin-amidot kapunk, op.: 101-103 °C.
94. példa
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,15 g N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanin, 0,066 g hidroxi-benzotriazol, 0,1 g diciklohexilkarbodiimid és 0,166 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N’-tercier-butil-L-prolin-amid felhasználásával fehér, szilárd anyag alakjában 0,1 g N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-fenil-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilj-N’-tercier-butil-L-prolin-amidot állítunk elő, op.: 78-80 °C.
95. példa
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,152 g N-(benziloxikarbonil)-3-ciklohexil-L-alanin, 0,066 g hidroxi-benzotriazol, 0,1 g diciklohexilkarbodiimid és 0,166 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butilj-N'-tercier-butil-L-prolín-amid reakciójával 0,1 g N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-3-cikIohexil-Lalanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-NI-tercierbutil-L-prolin-amidot állítunk elő, op.: 71—75 “C.
96. példa
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,1 g N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin, 0,05 g hidroxi-benzotriazol, 0,078 g diciklohexilkarbodiimid és 0,17 g l-[3(S)-annno-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil-2(R és S)-piperazin-karboxamid reakciójával dietil-éteres eldörzsölés után 0,11 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Első eluált termékként 0,043 g l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-Laszparaginil]-amino]-2(R)-hídroxi-4-fenil-butil]-4(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil-2(R vagy S)-piperazin-karboxamidot [A-izomer; MS: m/e 697 (M+H)+] és második eluált termékként 0,007 g 1[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4-(tercier butoxikarbonil)N-tercier-butil-2(R vagy S)-piperazín-karboxamidot [B-izomer; MS: m/e 697 (M+H)+J kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4-(tercier butoxikarbonil)N-tercier butil-2(R és S)-piperazin-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 0,65 g 2-piperazin-karbonsavat 5 ml víz és 5 ml dioxán elegyében oldunk, majd 0,42 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és 5 percen át keverjük. Ezután 1,09 g di-(tercier-butil)-karbonátot adagolunk be, és a reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal kime28
HU 205 898 B rítően extraháljuk. Ezt a műveletet pH 6 és 4 értéken megismételjük. A vizes fázist (pH 4) n-butanollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Krémszínű, szilárd anyag alakjában 0,34 g 4-(tercier butoxikarbonil)-2-piperazin-karbonsavat kapunk, op.: 226229 °C.
(ii) 0,1 g 4-(tercier butoxikarbonil)-2-piperazin-karbonsavat 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 0,2 g klór-hangyasav-benzil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és egy éjjelen át keverjük. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 2 mólos sósavval pH 4 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,06 g
1- (benziloxikarbonil)-4-(tercier butoxikarbonil)-2-piperazin-karbonsavat kapunk, MS: m/e (365 (M+H)+.
(iii) 0,285 g l-(benziloxikarbonil)-4-(tercier butoxikarbonil)-2-piperazin-karbonsavat 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot keverés közben -15 °C-ra hűtjük. Ezután 0,09 g N-etil-morfolint, majd utána azonnal 0,107 g klőr-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd 0/2 g tercier-butil-amint csepegtetünk hozzá. A keverést egy éjjelen át folytatjuk, miközben a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó drapp színű olajat etilacetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymásután 10%-os citromsav-oldattal,; nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klörid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Világosbarna olaj alakjában 0,185 g l-(benziloxikarbonil)-4-(tercier butoxikarbonil)-N-tericer butil-2-piperazin-karboxamidot kapunk, MS: m/e 420 (M+H)+.
(iv) 1,1 g l-(benziloxikarbonil)-4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil-2-piperazin-karboxamidot 40 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-os palládium-szén hozzáadása után szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyersterméket (0,74 g szilikagélen flash-kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után olaj alakjában 0,44 g 4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil-2-piperazin-karboxamidot kapunk, MS: m/e 286 (M+H)+.
(v) 0,395 g 4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercier butil2- piperazin-karboxamidot 50 ml vízmentes izopropanolban oldunk és 0,413 g 3(S)-(benziloxiformamido)l,2(S)-epoxi-4-fenil-butánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A barna, félszilárd anyagot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A diasztereomerek keveréke alakjában 0,234 g l-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil2(R vagy S)-piperazin-karboxamidot kapunk.
(vi) 0,234 g l-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil-2(R és S)-piperazin-karboxamidot 20 ml etanolban oldunk, és 100 mg 10%-os palládium-szén hozzáadása után szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 2,5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,17 g l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil7butil]-4-(tercÍer butoxikarbonil]-N-tercier-butil-2(R és S)-piperazin-karboxamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
97. példa
0,035 g l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil-2(R vagy S)-piperazinkarboxamidot (A-izomer) 5 ml etil-acetátban oldunk és 5 csepp, hidrogén-kloriddal telített etil-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd feldolgozzuk. Etariol és dietiléter elegyéből történő átkristályosítás után 0,024 g 1[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil] -N-tercier-butil-2-(R vagy S)-piperazin-karboxamid-hidrokloridot kapunk, op.: 175-180 °C.
98. példa
0,01 g l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil-2(R vagy S)-piperazinkarboxamidot (B-izomer) a 97. példában leírt módon etil-acetátos hidrogén-kloriddal kezelünk. Nagyon higroszkópos szilárd anyag alakjában 0,007 g 1-[3(S)-[[N(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(R vagy S)-piperazin-karboxamid-hidrokloridot kapunk. MS: m/e 597 (M+H)+.
99. példa
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,091 g N-(benziloxikarbonil)-3-ciano-L-alanin, 0,05 g hidroxi-benzotriazol, 0,076 g diciklohexilkarbodiimid és 0,164 g l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil-2(R,S)-piperazin-karboxamid felhasználásával drapp színű, szilárd anyag alakjában 0,075 g l-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-3-ciano-L-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil-2-piperazin-karboxamidot állítunk elő; a diasztereomerek 60:40 arányú keverékét kapjuk. Op.: 80-85 °C.
100. példa
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,108 g 3-ciano-N-(2-naftoil)-L-alanin, 0,054 g hidroxi-benzotriazol, 0,083 g diciklohexil-karbodiimid és 0,18 g l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4(tercier-butoxikarbonil)-N-tercier-butil-2(RS)-piperaz in-karboxamid reakciójával szilárd anyag alakjában 0,015 g 4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercier-butil-l[3(S)-[[3-ciano-N-(2-naftoil)-L-alanil]-amino]-2(R)-h idroxi-4-fenil-butil]-2(RS)-piperazin-karboxamidot állítunk elő. A termék az izomerek 1:1:1:1 arányú keverékéből áll. MS: m/e 699 (M+H)+.
HU 205 898 Β
A kiindulási anyagként felhasznált 3-ciano-N-(2naftoil)-L-alanint a következőképpen állítjuk elő:
0,114 g 3-ciano-L-alanint 5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, majd 0 °C hőmérsékleten 0,285 g 2-naftoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 mólos sósavval megsavanyítjuk, szilikagélen flash-kromatografáljuk és 25% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 0,049 g 3-ciano-N-(2-naftoil)-L-alanint lápunk, op. :95-100 °C.
101. példa
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,048 g l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-bntiI]-4-(tercier butoxikarbonil)-4-tercierbutil-2(Rés S)-piperazin-karboxamid, 0,15 gkinaldinsav, 0,012 g hidroxi-benzotriazol és 0,018 g diciklohexilkarbodiimid felhasználásával, szilikagélen végzett extenzív flash-kromatografálás és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluáIás után 0,004 g 4-(tercier butoxikarbonil)-N-tercierbutil-l-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-2(R vagy S)-piperazin-karboxamidot [tiszta egyetlen A-izomer; MS:m/e 718 (M+H)+] és 0,003 g 4-(tercier butoxikarbonil)-Ntercier-butil-l-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-2(R vagy S)piperazin-karboxamidot [egyetlen B-izomer; MS:m/e 718 (M+H)*] kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4-(tercier butoxikarbonil)-4-tercier-butil-2(R és S)-piperazinkarboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 0,66 g l-[3(S)-[[N-(benziloxikaibonil)-L-aszparaginil]-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4-tercier butoxikarbonil-Ntercier-butil-2(RS)-piperazin-karboxamidot (azaz a 96. példa szerint az A- és B-izomerek szétválasztása előtt kapott terméket) 20 ml etanolban oldunk, 0,03 g palládium-szén katalizátort adunk hozzá, és szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,048 g l-[3(S)-[[L-aszparaginil]-amíno]-2(R)hídroxi-4-fenil-butil]-4-(tercier butoxikarbonil)-4-tercier-butil-2(R és S)-piperazin-karboxamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
102. példa
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,151 g N-(benziloxikarbonil)-3-ciano-L-alanin, 0,082 g hidroxi-benzotriazol, 0,126 g diciklohexilkarbodiimid és 0,212 g l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil)-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid felhasználásával, dietil-éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után fehér, szilárd anyag alakjában 0,085 g 1-[3(S)-[[N(benziloxikarbonil)-3-ciano-L-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil]-2(S)-piperidin-karboxamidot állítunk elő, op.:74-77 °C.
103. példa _
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,372 g N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagínsav, 0,189 g hidroxi-benzotriazol, 0,288 g diciklohexilkarbodiimid és 0,54 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-(2-naftil)-butil]N'-tercier-butil-L-proíin-amid reakciójával, 1:4 arányú izopropanol/hexán elegyéből történő átkristályosítás után 0,105 g N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-(2-naftil)-butil]-Nl-tercierbutU-L-prolin-amidot állítunk elő, op.: 149-151 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-(2-naftil)-butil]-N1-tercier-butil-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 5 g 3-(2-naftil)-L-alanin és 0,93 g nátrium-hidroxid 12 ml vízzel képezett oldatát 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben 1,4 g nátrium-hidroxid 9 ml vízzel képezett oldatát és 5 ml klór-hangyasav-benzil-észtert adunk egyidejűleg 10 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget tömény sósavval pH 4 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat vízzel visszamossuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és petroléterrel (fp.: 40-60 °C) eldörzsöljük. 7,5 g N-(benziloxikarbonil)-3-(2-naftil)-L-alanint kapunk, op.:190111 °C.
(ii) 7,5 gN-(benziloxikarbonil)-3-(2-naftiI)-L-alanin és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -8 °C hőmérsékleten keverjük és előbb 3,5 ml N-etil-morfolint, majd 4 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert csepegtetünk 10 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet -8 °C-on további 20 percen át keverjük, majd hideg (0 °C-os), vízmentes dietil-étert adunk hozzá. A kiváló fehér csapadékot leszűrjük, és a hideg szűrletet keverés közben 100 ml hideg (-8 °C-os) dietil-éteres diazo-metán-oldathoz csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 3 órán át keverjük, majd keverés közben vizet adunk hozzá. A szerves fázist egymásután vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat petroléterrel (fp.: 40-60 °C) bepárolva 9,4 g szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk és hűtőszekrényben 4 °C hőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyunk. 3,2 g benzil-[3-diazo-l(S)-[(2-naftil)-metil]-2oxo-propil]-karbamátot kapunk.
(iii) 3,13 gbenzil-[3-diazo-l(S)-[(2-naftil)-metil]-2oxo-propil]-karbamátot 200 ml vízmentes dietil-éterben oldunk, és keverés közben az oldaton hidrogénklorid gázt buborékoltatunk keresztül. A kezdetben kiváló szilárd anyag egy óra elteltével szemcséssé válik, és a fölös mennyiségű hidrogén-klorid felszabadul. Az oldószert szobahőmérsékleten eltávolítjuk, és a képződő fehér, szilárd anyagot szárítjuk és a benne lévő hidrogén-kloridtól nátrium-hidroxid felett vákuumban 2 óra alatt megszabadítjuk. A kapott benzil-[3-klór2(S)-[(2-naftil)-metil]-2-oxo-propil]-karbamátot a következő lépésnél azonnal felhasználjuk.
(iv) Az előző bekezdés szerint előállított benzil-[3klór-2(S)-[(2-naftil)-metil]-2-oxo-propil]-karbamátot 100 ml 10%-os vizes tetrahidrofuránban oldjuk, az ol30
HU 205 898 B datot 0 °G-ra hűtjük és 0,456 g szilárd nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C hőmérsékleten, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, a fehér, szilárd maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. Az elegyet keverés közben tömény sósavval óvatosan pH 1 értékre savanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes réteget diklór-metánnal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 4,325 g nyersterméket kapunk, op.: 155-160 °C. A nyersterméket forrásban lévő n-hexánnal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 1,046 g tiszta benzil-[3-klór-2(S)hidroxi-1 (S)- [(2-naftil)-metil]-propil]-karbamátot kapunk, op.: 173-174 °C.
(v) 1,02 g benzil-[3-klór-2(S)-hidroxi-propil-l(S)[(2-naftil)-metil]-propil]-karbamát 40 ml etanollal képezett oldatát 4 ml 0,7 mólos etanolos kálium-hidroxid-oldattal 45 percen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a.maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A fehér, szilárd maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,879 g 3(S)-(benziloxiformamido)-1,2-(S)-epoxi-4-(2-naftil)-butánt kapunk, op.: 115-116 °C.
(vi) 0,465 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2-(S)-epoxi-4-(2-naftil)-bután és 0,251 g L-prolin-tercier-butilamid 10 ml vízmentes izopropanollal képezett elegyét 80 ’C hőmérsékleten 23 órán át melegítjük, majd a 92(i) példában leírt módon dolgozzuk fel. Fehér hab alakjában 0,483 g N2-[3(S)-(benziloxiformamido)2(R)-hidroxi-4-(2-naftil)-butil]-Ni-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk, op.: 75-85 °C körül.
(vii) 0,725 g N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)hidroxi-4-(2-naftil)-butil]-NI-tercier-butil-L-prolin-amidot 25 ml etanolban oldunk, és 0,5 g 10%-os palládiumszén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 20 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Fehér hab alakjában 0,54 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-L-(2-naftíl)-butil]Nl-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
104. példa
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,133 g N-(benziloxi-karbonil)-L-aszparagin, 0,068 g hidroxi-benzotriazol, 0,103 g diciklohexilkarbodiimid és 0,16 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N1-tercier-butil-4(R)-hidroxi-L-prolin-amid felhasználásával állítjuk elő a kívánt vegyületet azzal a változtatással, hogy a fázisok közötti megosztásnál szerves oldószerként etil-acetát helyett diklór-metánt alkalmazunk, a kromatografálásnál oldószerként 20% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyet használunk, és az újrabepárlást dietil-éterrel végezzük el. 0,1 g N2[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-NI-tercier-butil-4(R)-hidroxi-L-prolin-amidot kapunk, op.: 115 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-4(R)-hidroxi-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 2,65 g N-(benziloxikarbonil)-4(R)-hídroxi-L-prolint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot mágneses keverő segítségével keverés közben 10°C-ra hűtjük. 1,15 g N-etil-morfolint, majd azonnal utána 1,36 g klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. Az elegyet -10 °C-on 30 percen át keveijük, majd 2,19 g tercier-butil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át-10 °C-on keverjük, majd 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és utána 2 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist 10%-os citromsav-oldattal és nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. A kapott nyersterméket (2,23 g) etilacetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 1,57 g N2(benziloxikarbonil)-N1-tercier-butil-4(R)-hidroxi-L-prolin-amidot kapunk, op.: 128-130 °C.
(ii) 0,224 g N2-(benziloxikarbonil)-N1-tercier-butil4(R)-hidroxi-L-prolin-amidot 20 ml etanolban oldunk, és 50 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,13 g N’-tercier-butil-4(R)-hidroxi-L-prolin-amidot kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
(iii) 0,13 g N1-tercier-butil-4(R)-hidroxi-L-prolinamid és 0,208 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-bután 10 ml vízmentes izopropanollal képezett elegyét 80 °C hőmérsékleten 24 órán át melegítjük. A reakcióelegyet a 33 (iii) példában leírt módon dolgozzuk fel. Dietil-éteres eldörzsölés után fehér, gélszerű szilárd anyag alakjában 0,236 g ^-[SíSJ-benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-4(R)hidroxi-L-prolin-amidot kapunk, op.: 135 °C.
(iv) 0,226 g N2-[3(S)-benziloxiformamido)-2(R)hidroxÍ-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-4(R)-hidroxi-Lprolin-amidot 20 ml etanolban oldunk, és 40 mg 10%os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Gumiszerű anyag alakjában 0,16 g N2-[3(S)-amino-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-4(R)-hidroxi-Lprolin-amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
105. példa
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy a fázisok megosztásánál szerves oldószerként etil-acetát helyett diklórmetánt alkalmazunk, a kromatografálásnál eluálószerként 20% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyet használunk, és az újrabepárlást dietil-éterrel végezzük el. A reakciót 0,067 g N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin, 0,034 g hidroxi-benzotriazol, 0,052 g diciklohexilkarbodiimid és 0,08 g N2[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-NI-tercier-bu31
I
HU 205 898 B til-4(S)-hidroxi-L-proIin-amid felhasználásával végezzük el. Krémszínű, szilárd anyag alakjában 0,03 g N2[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-4(S)-hidroxi-L-prolin-amidot kapunk, op.: 140 °C körül.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-4(S)-hidroxi-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 1,7 g N-(benziloxikarbonil)-4(S)-hidroxi-L-prolint keverés közben 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 0,817 g N-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá, és az elegyet keverjük, miközben a hőmérséklet 20 eC-ra emelkedik. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló diciklohexil-karbamidot leszűrjük, és a szűrletet -10 °C-ra hűtjük. Ezután keverés közben 2 ml tercier-butil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd egy éjjelen át tovább kevequk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist 10%-os citromsavoldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal kétszer visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen flash-kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott nyersterméket (1,36 g etilacetát-dietil-éter és petroléter (fp. :40-60 °C) 1:4:4 arányú elegyéból átkristályosítjuk, majd hűtőszekrényben 4 °C-on egy éjjelen át állni hagyjuk. 1,127 g N2(benziloxikarbonil)-N1-tercier-butil-4(S)-hidroxi-Lprolin-amidot kapunk, op.: 131-132 °C.
(ii) 0,224 g N2-(benziloxikarbonil)-N!-tercier-butil4(S)-hidroxi-L-prolin-axnidot a 104 (ii) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezünk. Gumiszerű szilárd anyag alakjában 0,135 g N'-tercier-butil-4(S)-hidroxi-L-prolin-amidot kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
(iii) 0,135 g N1-tercier-butil-4(S)-hidroxi-L-prolinamidot és 0,208 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)epoxi-4-fenil-butánt 10 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldatot 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a 92(i) példában leírt módon dolgozzuk fel azzal a változtatással, hogy a kromatografálás során eluálószerként 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyet alkalmazunk. Hab alakjában 0,11 gN2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-4(S)-hidroxi-Lprolin-amidot kapunk.
(iv) 0,11 g N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)hidroxi-4-feni!-butil]-NI-tercier-butil-4(S)-hidroxi-Lprolin-amidot 10 ml etanolban oldunk, és 20 mg 10%os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Gumiszerű anyag alakjában 0,08 g N2-[3(S)-amino-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N1-tercier-butil-4(S)-hidroxi-L32 prolin-amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
106. példa
A 92. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy a fázisok megosztásánál szerves oldószerként etil-acetát helyett diklórmetánt alkalmazunk, a kromatografálásnál 20% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyet alkalmazunk, és az újrabepárlást dietil-éterrel végezzük el. A reakcióhoz* 0,105 g N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagint, 0,054 g hidroxi-benzotriazolt, 0,082 g diciklohexilkarbodiimidet és 0,17 g N2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4(R)-(tercier butoxi-formamidoJ-N1tercier-butil-L-prolin-amidot alkalmazunk. Csaknem fehér, 170-175 °C-on szilárd anyag alakjában 0,045 g N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4(R)-(tercier butoxiformamidoj-N’-tercier-butil-L-prolinamidot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)-amíno2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4(R)-(tercier butoxiformamidoj-N'-tercier-butil-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 0,32 g ^-(benziloxikarbonilj-N'-tercier-butil4(S)-hidroxi-L-prolin-amidot keverés közben 5 ml vízmentes piridinben oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 0,82 ml metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az oldatot 0 °C-on további 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet jég és víz elegyébe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2 mólos sósavval mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 0,5 g N2-(benziloxikarbonil)-N,-tercier-butil-4(S)(metánszulfoniloxi)-L-prolin-amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
(ii) 0,5 g N^benziloxikarbonilj-N'-tercier-butil4(S)-(metánszulfoniloxi)-L-prolin-amidot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, majd 0,330 g nátrium-azidot adunk hozzá. A heterogén reakcióelegyet keverés közben 18 órán át 75 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet olajszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Gumi alakjában 0,345 g N2-(benziloxikarbonil)-4(R)-azidoN'-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk.
(iii) 0,345 g N2-(benziloxikarbonil)-4(R)-azido-Nltercier-butil-L-prolin-amidot 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot bepároljuk. A visszamaradó gumiszerű maradékot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és nitrogénatmoszférában 0,262 g trifenil-foszfint adunk hozzá. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd 0,027 g vizet adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó gumiszerű terméket víz és dietil-éter között megosztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel visszaextraháljuk. A vizes réteget bepároljuk. Gumi alakjában 0,09 g N2-(benziloxikar1
HU 205 898 Β bonil)-4(R)-amino-N1-tercier-butil-L-proIin-amidot kapunk. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a dietil-éteres extraktumokat egyesítjük és bepároljuk. A gumiszerű maradékot (0,7 g) szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Gumi alakjában további 0,16 g N2-(benziloxikarbonil)-4(R)-amino-N'-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk.
(iv) 0,21 g N2-(benziloxikarbonil)-4(R)-amino-N1tercier-butil-L-prolin-amidot 5 ml dioxán és 5 ml víz elegyében oldunk, előbb 0,056 g nátrium-hidrogénkarbonátot, majd 0,144 g di-(tercier-butil)-dikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az oldószereket eltávolítjuk, és a maradékot víz és dietil-éter között megosztjuk. A vizes fázist dietil-éterrel, majd etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Csaknem fehér hab alakjában 0,27 g N2-(benziloxikarbonil)-4(R)-(tercier butoxiformamidoj-N'-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk.
(v) 0,25 g N2-(benziloxikarbonil)-4(R)-(tercier butoxiformamidoj-N'-tercier-butil-L-prolin-amidot etanolban oldunk, és 0,1 g 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Üvegszerű anyag alakjában 0,17 g 4(R)-(tercier butoxiformamidoj-N'-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
(vi) 0,17 g 4(R)-(tercier butoxiformamidoj-N'-tercier-butil-L-prolin-amidot és 0,178 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-butánt 15 ml vízmentes etanolban keverünk, és a képződő oldatot szobahőmérsékleten 4,5 napon át állni hagyjuk. Az oldatot 40 °C hőmérsékleten 96 órán át melegítjük. A reakcióelegyet a 92(i) példában leírt módon dolgozzuk fel azzal a változtatással, hogy a kromatografálásnál 10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyet alkalmazunk. Gumiszerű anyag alakjában 0,230 g N2-[3(S)(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]4(R)-(tercier butoxiformamidoj-N'-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk.
(vii) 0,22 g N2-[3(S)-(benziloxi-formamido)-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-4(R)-(tercier butoxiformamido)N’-tercier-butil-L-prolin-amidot 10 ml etanolban oldunk, és 0,05 g 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Gumi alakjában 0,17 g N2-[3(S)-amino-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-4(R)-(tercier butoxiformamido)N’-tercier-butil-L-prolin-amidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
107. példa
A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon 162 mg 2-[[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil]-butil]-N-tercier-butil-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]indol-2(R vagy S)-karboxamid (B-izomer), mg kinaldinsav, 43 mg 1-hidroxi-benzotriazol, 0,04 ml N-etil-morfolin és 66 mg diciklohexilkarbodiimid felhasználásával, szilikagélen végzett kromatografálás és 3% metanolt tartalmazó etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálás után 95 mg N-tercier-butill,2,3,4-tetrahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-pirido[3,4-b]indol-l(R vagy S)-karboxamidot kapunk, MS: m/e 707 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[[3(S)-[[L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil]-butil]-N-tercier-butil-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]indol-l(R vagy S)-karboxamidot a 2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-l,2,3,4-tetrahidro-pirido[3,4-b]indol-l(R vagy S)-karboxamid hidrogénezésével állítjuk elő.
108. példa
154 mg transz-2[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro(4aR, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid és 52 mg kinaldinsav 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát sós-jeges fürdőben lehűtjük, majd 41 mg hidroxi-benzotriazolt, 35 mg N-etil-morfolint és 68 mg diciklohexilkarboimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 64 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 50 mg transz-N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-(4aR, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk fehér, szilárd anyag alakjában, MS:m/e 671 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált transz-2[3(S)[(L-aszparaginil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N-tercier-butil-dekahidro-(4aR,8aS)-izokinolin-3(S)karboxamidot a transz-2[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Ntercier-butil-dekahidro-(4aR, 8aS)-izokinolin-3(S)karboxamid hidrogénezésével állítjuk elő.
109. példa
1,02 g l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid és 685 mg N-(tercier butoxikarbonil)-S-metil-L-cisztein 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát sós-jeges fürdőben lehűtjük, ezután 194 mg hidroxi-benzotriazolt, 335 mg N-etil-morfolint és 661 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá, a reakciőelegyet 3 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 96:4 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 630 mg 1[3(S)-[[N-(tercier-butoxikarbonil)-S-metil-L-ciszteinil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-bu33
HU 205 898 Β til-2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk, MS: m/e 565 (M+H)*
110. példa
650 mg N-tercier-butil-l-[3(S)-[(L-ciszteinil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-feniI-butil]-2(S)-piperidin-karboxamid és 242 mg kinaldinsav oldatát sós-jeges fürdőben lehűtjük. Ezután 189 mg hidroxi-benzotriazolt, 161 mg N-etíl-morfolint és 317 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 64 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-metán és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 350 mg N-tercierbutil-l-[2(R)-hidroxí-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-ciszteinil]-amino]-butíl]-2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk, MS: m/e 620 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált N-tercier-butil-1[3(S)-[(L-ciszteinil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil ]-2(S)-piperidin-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
930 mg l-[3(S)-[[N-(tercier butoxikarbonil)-L-cisztenil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butiI-2(S)-piperidin-karboxamid és 7 ml trifluor-ecetsav oldatát 20 °C-on egy órán át keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metán és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk. Színtelen gumi alakjában 650 mgN-tercier-butil-l-[3(S)-[(L-ciszteinil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butíl]-2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk, MS: m/e 565 (M+H)+.
111. példa mg frissen desztillált acetil-kloridot 12 mg 4(R)amino-N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Nl-tercier-buíil-L-prolin-amid-hidroklorid és 21 mg nátrium-hidrogén-karbonát 0,5 ml vízzel és 0,25 ml dimetil-formamiddal képezett, 0 °C-ra hűtött oldatához adunk keverés közben. A reakcióelegyet 0 °C-on 5 órán át erőteljesen keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklőr-metános extraktumokat bepároljuk. A gumiszerű maradékot szílikagélen flash-kromatografáljuk és diklőr-metánnal eluáljuk. Félszilárd anyag alakjában 2 mg 4(R)-acetilamino-N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-NI-tercier-butilL-prolin-amidot kapunk. MS:m/e 639 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált 4(R)-amino-N2[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butíl]-N1-tercier-butil-L-prolinamid-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:
mg N2-[3(S)-[[N2-(benziIoxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4(R)-(tercier butoxiformamidoj-NLtercier-butil-L-prolin-amidot 0,5 ml telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterel eldörzsöljük és 4 °C hőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és dietil-éterrel mossuk. Szilárd anyag alakjában 19 mg 4(R)-amino-N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butíl]-NI-tercier-butil-Lprolin-amid-hidrokloridot kapunk, op. :206-210 °C.
Az alábbi példában hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
112. példa
A 27. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 356 mg N-tercier-butil-l-[2-(R)-hidroxi-3(S)-[(L-norvalil)-amino]-4-fenil-butil]-2(S)-piperidin-karboxamidot, 108 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 138 mg kinaldinsavat, 92 mg N-etíl-morfolint és 173 mg diciklohexilkarbodiimidet használunk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószeiként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Fehér hab formájában 343 mg N-tercier-butil-1[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolil-karbonil)-Lnorvalil]-aminol-butil]-2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk. MS:m/e 602 (M+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált N-tercier-butil-1[2(R)-hidroxi-3(S)-[(-L-norvalil)-amino]-4-fenil-butil]-2(S)-piperidin-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) A 33. példa első bekezdésében leírtak szerint járunk el, de 347 mg l-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-3(S)-piperidin-karboxamidot, 251 mg N-(benziloxikarbonil)-L-norvalínt, 135 mg 1hidroxi-benzotriazolt, 115 mg N-etil-morfolint és 216 mg diciklohexilkarbodiimidet használunk, A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószeiként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Fehér hab formájában 528 mg l-[3(S)-[[N-(benziloxi-karbonil)-L-norvalilj-aminoj-2-(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N-tercier-butíl-2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk. MS: m/e 581 (M+H)+.
(ii) 464 mg l-[3(S)-[[N-(benzíloxi-karbonil)-L-norvalill-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamid 20 ml etanollal készített oldatát 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 20 °C-on atmoszférikus nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olaj formájában 356 mg Ntercier-butíl-l-[2(R)-hÍdroxi-3(S)-[(L-norvalÍl)-axnino]4-fenil-butil]-2(S)-piperidin-karboxamidot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
113. Példa
A 108. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-tercier-butil-dekahidro-2-[2-(R)-hidroxi-4-feníl3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-valilJ-amino]-butil](4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, fehér, szilárd anyag, op.: 105-110 °C, MS: m/e 656 (M+H)+; és
HU 205 898 Β
N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[3metil-N-(2-kinolilkarbonil)-L-valil]-amino]-4-fenilbutil]-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, 106116°C-on olvadó fehér, szilárd anyag, MS:m/e 670 (M+H)+.
114. példa
A 111. példában leírtakkal analóg módon 4-acetil-l[3(S)-[[N-(benziloxÍ-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-2(S)-piperidin-karboxamidot állítunk elő fehér, szilárd anyag formájában. MS: m/e 639 (M+H)+.
775. példa ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldathoz 0,258 g 2-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]-2(R)-hidroxÍ-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot adunk. Az elegyhez 0,116 g
3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot adunk, és. az elegyet 0,25 órán át erélyesen rázzuk. A kivált kocsonyás csapadékot 10:1 térfogatarányú etil-acetát etil-acetát/nhexán elegyből átkristályosítjuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 120 °C-on olvadó szemcsés, szilárd anyag formájában 0,253 g N-tercier-butil-dekahidro-2[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-Laszparaginil]-amino]-4-fenil-butil]-(4aS, 8aS)-izokinolin3(S)-karboxamidot kapunk. MS :m/e 710 (M+H)+.
A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[N -[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil]-L-aszparagÍnÍl]amino]-4-fenil-butil]-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, 110-120 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag, MS:m/e738 (M+H)+; és
N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3 (S)-[[N-(2-pirazinilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]butil]-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, 145— 150 °C-on olvadó halványsárga, szilárd anyag, MS: m/e 622 (M+H)+.
116. példa
A 92. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2- [3 (S) -[ [N-(benziloxikarbonil)-L-valil]-amino]-2 (R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, 93-96 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag, MS: m/e 635 (M+H)+;
2-[3(S)-[[N-(benziloxi-karbonil)-3-metil-L-valil]amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, 198— 200 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag; MS: m/e 649 (M+H)+;és
2-[3-(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-D,L-homo-fenilalanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercierbutil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid, diasztereo-izomerek elegye. Az egyedi diasztereoizomereket szilikagélen végzett gyorskromatografálássál választjuk el egymástól, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Az „A” diasztereo-izomer olvadáspontja 83-92 °C, MS:m/e
697 (M+H)+. A „B” diasztereo-izomer olvadáspontja 82-93 °C, MS:m/e 697 (M+H)+.
117. példa
1,47 g N-2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-l-(4-tercier-butoxi-benzil)-L-prolin-amid 50 ml etanollal készített oldatát 150 mg 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éter és hexán elegyéböl kristályosítjuk. 101-102 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában 0,61 g N2-[3(S)amino-2(R)-hldroxi-4-fenil-butil]-N1-(4-tercier-butoxibenzil)-L-prolin-amidot kapunk. 410 mg így kapott vegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon 248 mg N-(benziloxi-karbonil)-L-aszparaginnal kapcsolunk. 420 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-Laszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1(4-tercier-butoxi-benzil)-L-prolin-amidot kapunk. 50 mg így kapott vegyület 1 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 1 órán át nitrogénatmoszférában keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 3 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. 50 mg N2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N!-(4-hidroxi-benzil)-L-prolin-amid-trifluor-acetátot kapunk 197-199 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában.
A kiindulási anyagként felhasznált N2-[3(S)benziloxi-formamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N1(4-tercier-butoxi-benzil)-L-prolin-amidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 0,61 g 4-tercier-butoxi-benzil-amint a 18. példa (i) pontjában leírtakkal analóg módon 1,17 g N-(benziloxi-karbonil)-L-prolin-szukcinÍmid-észterrel reagáltatunk. A nyersterméket dietil-éter és hexán elegyéböl kristályosítjuk. 1,08 g N2-(benziloxikarbonil)-NI-(4tercier-butoxi-benzilj-L-prolin-amidot kapunk 9092 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában.
(ii) 1,05 g, a fentiek szerint kapott tennék 50 ml etanollal készített oldatát 150 mg 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott 0,71 g olajat 30 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0,76 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-butánt adunk, és az elegyet éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk. Olaj formájában 1,47 g N2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N'-(4-tercier-butoxi-benzil)-L-prolin-amidot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
//8. példa
140 mg N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginsav-4metil-észtert a 81. példában leírtakkal analóg módon 200 mg cisz-2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N-tercier-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)karboxamiddal kapcsolunk. Színtelen gumi formájában 248 mg cisz-2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-4-O-metil-L-a-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-bu35
HU 205 898 Β til]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin3(S)-karboxamidot kapunk; MS;m/e 665 (M+H)+. Az így kapott terméket a 108. példában leírtakkal analóg módon hidrogénezzük, és 62 mg kinaldinsavval kapcsoljuk. Fehér, szilárd anyag formájában 80 mg N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[O-metil-N(2-kinolil-karbonil)-L-<x-aszparaginiI]-amino]-4-fenilbutil]-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk. MS :m/e 686 (M+H)+.
119. Példa
434 mg N-(benziloxikarbonil)-L-glutaminsav-S-tercier-butil-l-szukcinimid-diészter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, és az oldathoz 401 mg cisz-2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fénil-butil]N-tercier-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)karboxamid 5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk. A hűtófürdót eltávolítjuk, és az elegyet 26 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 20 ml etil-acetát és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Fehér hab formájában 782 mg cisz-2-[3(S)-[[N-(benziloxi-karbonil)-5-O-tercier-butil-L-a-glutamil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercíer-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk; MS:721 (M+H)+. Az így kapott terméket a 108. példában leírtakkal analóg’ módon hidrogénezzük, és 166 mg kinaldinsavval kapcsoljuk. Fehér hab formájában 475 mg N-tercierbutil-2-[3(S)-[[O-tercier-butil-N-(2-kinolil)-L-a-glutamil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-dekahidro(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk. MS:m/e742(M+H)+.
120. példa
165 mg N-(benziloxikarbonil)-p-metoxi-L-fenil-alaninból és 200 mg cisz-2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidból a 81. példában leírtakkal analóg módon 330 mg 2-[3(S)-[(N-(benziloxikarbonil)-p-metoxi-L-fenil-aIanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot állítunk elő fehér hab formájában. MS:713 (M+H)+.
121. példa
300 mg 2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-p-metoxiL-fenil-alanil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Ntercier-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot a 108. példában leírtakkal analóg módon hidrogénezünk, és 72 mg kinaldinsavval kapcsolunk. Fehér hab formájában 215 mg N-tercier-butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-3(S)-[[p-metoxi-N-(2-kinolilkarbonil)-L-fenil-alanil]-amino]-butil]-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk. MS: m/e 743 (M+H)+.
122. példa
2-[3(S)-[[N-(benziloxikarbonil)-0,3(R vagy S)-dimetil-D- vagy L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid etanolos oldatát a 108. példában leírtakkal analóg módon, palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és a kapott nyers terméket kinaldinsavval kapcsoljuk. Termékként N-tercier-butil-dekahidro-2-[3(S)-[[0,3(R- vagy S)-dimetilN-(2-kinolil-karbonil)-D- vagy L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-(4aS, 8aS)-izokinolin3(S)-karboxamidot kapunk. MS :m/e 700 (M+H)+.
123. példa
A 81. példában leírtakkal analóg módon 2-[3(S)[[N-(benziloxi-karbonil)-0,3-(R- vagy S)-dimetil-Dvagy L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-tercier-butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot állítunk elő. MS:m/e 679 (M+H)+.
124. példa
A hatóanyag vizes oldatát sterilen szűrjük, és melegítés közben tartósítószerként fenolt tartalmazó steril zselatinoldattal összekeverjük. A komponenseket olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy 1,00 ml kapott oldat 3,0 ml hatóanyagot, 150,0 mg zselatint, 4,7 mg fenolt tartalmaz, és desztillált vízzel 1,0 ml-re van kiegészítve. A keveréket aszeptikus körülmények között 1,0 mles ampullákba töltjük.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű aminosav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - a képletben n értéke 0 vagy 1,
    R1 jelentése pirazinil-karbonil-csoport, tolil-szulfonilcsoport, nitro-cinnamoil-csoport, fenil-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 2-7 szénatomos alkanoil-csoport, adamantil-karbonil-csoport-fenilvagy naftil-(2-7 szénatomos)-alkanoil-csoport, 6 vagy 10 szénatomos aroil-csoport, kinolin-karboníl-, izokinolin-karbonil- vagy indolil-karbonilcsoport (e csoportok nitrogénatomja 2-7 szénatomos alkanoil-csoporttal acilezve lehet, vagy oxigénatom is kapcsolódhat hozzá), fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, cinnamoil-csoport vagy a-(karbobenziIoxi-amino)-(2-7 szénatomos)-alkanoil-csoport, ahol a felsorolt csoportokban az aromás gyűrűhöz halogén-, amino-, (1-6 szénatomos)-alkoxi-, karbobenziloxi-, karboxil-, hidroxi-, benziloxi- és/vagy karbobenziloxi-aminohelyettesítők kapcsolódhatnak, továbbá a kínolin-, illetve naftalin-kondenzált gyűrűnek egyike telített is lehet, és ekkor oxocsoport, illetve 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport kapcsolódhat a gyűrűhöz;
    R2 jelentése hidrogénatom, vagy
    R’és R2a közbezárt nitrogénatommal együtt valamely (a) általános képletű gyűrűs imidcsoportot képez,
    HU 205 898 B ahol P és Q együtt fenilén- vagy naftiléncsoportot jelent;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, naftil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, imidazolil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, karbobenziloxi-imidazolil-( 1-4 szénatomos)-alkilcsoport, ciano-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, karbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, (1-6 szénatomos)-alkil-szulfínil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, (1-6 szénatomos)-alkoxi-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy amennyiben n értéke 0 - R3 (1-6 szénatomos)-alkil-tio-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot is képviselhet, vagy - amennyiben n értéke 1 - R3 (1-6 szénatomos)-alkil-szulfonil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoportot is képviselhet;
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-, fenil-, naftil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy naftil-(l—4 szénatomos)-alkii-csoport, és a felsorolt csoportokban a fenilcsoport helyettesítve lehet a következő csoportokkal: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése hidroxilcsoport; vagy
    R5 és R6együtt oxocsoportot képeznek;
    R7ésR8együtt trimetílén- vagy tetrametiléncsoportot képeznek, amely adott esetben hidroxil-, (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal helyettesítve lehet, vagy amelyben az egyik -CH2- csoport helyén -NH-, -N[(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil]-, -N[(2-7 szénatomos)-alkanoil]- vagy -S- csoport szerepelhet, vagy amely 4-7 szénatomos cikloalkán-, fenil-, naftil- vagy indolil-gyűrűvel kondenzálva lehet; és
    R9 jelentése (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos monoalkil-karbamoil-, karbamoil-, fenil-karbamoil-, hidroxi-fenil-karbamoil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport vagy valamely (b) általános képletű csoport, ahol R10 és R111-6 szénatomós alkilcsoportot képvisel -, azzal jellemezve, hogy
    a) n«0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti) valamely (III) általános képletű karbonsavval (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 0, R5 jelentése hidrogénatom és R6 hidroxilcsoportot képvisel, a megfelelő, n-0 jelentésnek megfelelő és R5 és R6 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukáljuk; vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 0, és R1 jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, adamantil-karbonilcsoport, az egyik kondenzált gyűrűben telített naftil-karbonil- vagy kinolil-karbonil-csoport, fenil(2-7 szénatomos)-alkanoil-csoport, naftil-(2-7 szénatomos)-alkanoil-csoport, 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoport, pirazil-karbonil-csoport, kinolilkarbonil-csoport, izokinolil-karbonil-csoport, indolil-karbonil-csoport, tolil-szulfonil-csoport, cinnamoilcsopprt, nitro-cinnamoil-csoport vagy a-(karbobenziloxi-amino)-2-7 szénatomos alkanoil-csoport, amelyek adott esetben a tárgyi körben megadott módon szubsztituálva lehetnek, és R2 jelentése hidrogénatom, vagy R1 és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak (a) általános képletű gyűrűs imidcsoportot képeznek, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R3, R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti) a kívánt R1 csoport bevitelére vagy (a) általános képletű gyűrűs imidcsoport kialakítására képes szerrel reagáltatunk; vagy
    d) n-0 jelentésnek megfelelő, R1 helyén fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot, amely adott esetben a tárgyi kör szerinti módon szubsztituálva lehet, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben a tárgyi kör szerinti módon szubsztituálva lehet); vagy
    e) R3 helyén (1-6 szénatomos)-alkil-szulfinil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó, és n-0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, n=0 jelentésnek megfelelő és R3 helyén (1-6 szénatomos)-alkil-tio(1-4 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk; vagy
    f) n=l jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0 oxidáljuk; vagy
    g) n=l jelentésnek megfelelő, és R1 helyén kinolil-, izokinolil- vagy indolil-karbonil-N-oxid-csoportot, amelyek adott esetben a tárgyi kör szerinti módon szubsztituálva lehetnek, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyben n értéke 1, R1 jelentése adott esetben a tárgyi kör szerinti módon szubsztituált kinolil-, izokinolil- vagy indolil-karbonil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, oxidáljuk; vagy
    h) n-1 jelentésnek megfelelő, és R3 helyén (1-6 szénatomos)-alkil-szulfonil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, η-1 jelentésnek megfelelő és R3 helyén (1-6 szénatomos)alkil-szulfinil-( 1—4 szénatomos)-alkil-csoportot
    HU 205 898 B tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk; vagy
    i) R1 helyén karboxilcsoporttal helyettesített 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoportot, hidroxilcsoporttal helyettesített 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoportot vagy hidrocinnamoilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó φ általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R1 helyén benziloxikarbonil-csoporttal helyettesített 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoportot, benziloxicsoporttal helyettesített 6 vagy 10 szénatomos aroilcsoportot vagy cinnamoilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket katalitikusán hidrogénezzük; vagy
    j) R3 helyén imidazol-4-il-(l-4 szénatomos)-alkilcsoportot és/vagy R4 helyén hidroxilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenil- vagy nafitilcsoportot és/vagy R7 és R8 helyén az egyik -CH2- csoportja helyén -ΝΗ- csoportot magában foglaló trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R3 helyén l-(benziloxikarbonil)-imidazol-4-il-(l-4 szénatomos)-alkilcsoportot és/vagy R4 helyén tercier-butoxi-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoportot vagy tercier-butoxi-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó és/vagy R7 és R8 együttes helyén az egyik -CH2csoportja helyén -N(tercier-butoxi-karbonil)-csoportot magábanfoglaló trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet erős savval kezeljük; vagy
    k) R7 és R8 együttes helyén 2-7 szénatomos alkanoilamino-csoporttal helyettesített, vagy egyik -CH2csoportja helyén -N(2-7 szénatomos alkanoil)-csoportot magában foglaló trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R9 jelentése a tárgyi kör szerinti és R7’ és R8’ együtt aminocsoporttal helyettesített, vagy egyik —CH2— csoportja helyén -ΝΗ- csoportot magában foglaló trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot képeznek) 2-7 szénatomos alkanoilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel acilezünk; és/vagy (i) kívánt esetben diasztereo-izomer racemátok keverékét a diasztereo-izomer racemátokra vagy az optikailag tiszta diasztereo-izomerekre szétválasztjuk; és/vagy (ii) kívánt esetben egy diasztereo-izomer keveréket az optikailag tiszta diasztereo-izomerekre szétválasztunk; és/vagy (iii) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbség: 1989. április 10.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d) és/vagy (iii) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, amelyekben n=0; R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-, fenil-, naftil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-, naftil-(l-4 szénatomos)-alkil-, imidazolil-(l-4 szénatomos)-alkil-, karbobenziloxi-imidazolil-(l-4 szénatomos)-alkil-, ciano(1-4 szénatomos)-alkil-, (1-6 szénatomos)-alkil-tio-(l4 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és R7 és R8 együtt trimetilénvagy tetrametiléncsoportot képeznek, amely egyik —CHj— csoportja helyén -NH- vagy -S- csoportot tartalmazhat, vagy amely 4-7 szénatomos cikloalkán-, fenil-, naftil- vagy indolilgyűrűvel kondenzálva lehet, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. június 13.)
  3. 3. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás R1 helyén adott esetben az 1. igénypontban megadott módon szubsztituált (1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, fenil(1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, 2-7 szénatomos alkanoil-, adamantil-karbonil-, az egyik kondenzált gyűrűben telített kinolil- vagy naftil-karbonil-, fenil-(2-7 szénatomos)-alkanoil-, naftil-(2-7 szénatomos)-alkanoil-, 6 vagy 10 szénatomos aroil-, kinolil-karbonil-, izokinolil-karbonil-, indolil-karbonil-, pirazinil-kaibonilvagy a-(karbobenziloxi-amino)-2-7 szénatomos alkanoil-csoportot, előnyösen benziloxikarbonil-, 2-naftoil-, l-hidroxi-2-naftoil-, 3-hidroxi-2-naftoil-, 3-benziloxi-2naftoil-, 2-kinolil-karbonil- vagy 3-kinolil-karbonil-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. április 10.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén 1-6 szénatomos alkil-, ciano-(l-4 szénatomos)alkil-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy kaibamoil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoportot, előnyösen ciano-metil-, metil-tio-metil- vagy karbamoil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. április 10.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 helyén az 1. igénypontban megadott módon adott esetben szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy naftil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot, előnyösen benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. június
    13.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. június 13.)
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az-N(R7)-CH(R8)(R9) részképletű csoport valamely (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) általános képletű csoport [mely képletekben R9 jelentése az 1. igénypontban megadott, R12 jelentése hidrogénatom,
    HU 205 898 Β hidroxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-aminovagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport; R13 jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport; m értéke 1 vagy 2 és p értéke 1 vagy 2], előnyösen valamely (c) általános képletű csoport - ahol R12 jelentése hidrogénatom és m értéke 2 vagy R12 jelentése tercier-butoxikarbonil-amino-csoport és m értéke 1; vagy valamely (d) általános képletű csoport - ahol R13 jelentése tercier-butoxikaibonil-csoport-; vagy valamely (e) általános képletű csoport - ahol m értéke 1 vagy valamely (f) általános képletű csoport - ahol m és p értéke 1 vagy valamely (g), (i) vagy (j) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. április 10.)
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R9 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos monoalkil-karbamoil-csoportot vagy valamely, az 1. igénypontban meghatározott (b) általános képletű csoportot - előnyösen tercier-butoxikarbonil-, izobutilkarbamoil-, tercier-butil-karbamoil-csoportot vagy az 1. igénypontban meghatározott olyan (b) általános képletű csoportot, ahol R10 szekunder-butilcsoportot és R11 izobutilcsoportot képvisel - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. április 10.)
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése benziloxikarbonil-, 2-naftoil-, l-hidroxi-2-naftoil-, 3-hidroxi-2-naftoil-, 3-benziloxi-2naftoil-, 2-kinolilkarbonil- vagy 3-kinolilkarbonil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése ciano-metil-, metil-tio-metil- vagy karbamoil-metil-csoport; R4 jelentése benzilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom és R6 hidroxilcsoportot képvisel és az -N(R7)-CH(R8)(R9) általános részképletű csoport valamely (c) általános képletű csoportot (ahol R12 jelentése hidrogénatom és m értéke 2 vagy R12 jelentése tercier-butoxikarbonil-amino-csoport és m értéke 1) vagy (d) általános képletű csoportot (ahol R13 jelentése tercier-butoxikarbonilcsoport) vagy (e) általános képletű csoportot (ahol m értéke
    1) vagy (f) általános képletű csoportot (ahol m és p értéke 1) vagy (g), (i) vagy (j) általános képletű csoportot (ahol R9 jelentése tercier-butoxikarbonil-, izobutilkarbamoil-, tercier-butil-karbamoil-csoport vagy (b) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése szekunderbutilcsoport és R11 jelentése izobutilcsoport) képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. április 10.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-tercier-butil-1[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-Laszparaginil]-amino]-butil]-2(S)-piperidin-karboxaniid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. április 10.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-tercier-butiloktahidro-l[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(3-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-(3aS, 6aS)-ciklopenta[b]pirrol-2(S)-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. április 10.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-tercier-butill,2,3,4-tetrahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2kinolilkarbonil)-L-aszparaginilj-amino]-butil]-pirido [3,4-b]indol-2(R vagy S)-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. április 10.
  13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját galenikus formára hozzuk. (Elsőbbsége: 1989. április 10.)
HU892903A 1988-06-13 1989-06-07 Process for producing amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU205898B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888813940A GB8813940D0 (en) 1988-06-13 1988-06-13 Amino acid derivatives
GB898908035A GB8908035D0 (en) 1988-06-13 1989-04-10 Amino acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51254A HUT51254A (en) 1990-04-28
HU205898B true HU205898B (en) 1992-07-28

Family

ID=26294009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892903A HU205898B (en) 1988-06-13 1989-06-07 Process for producing amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (18)

Country Link
US (5) US5157041A (hu)
EP (1) EP0346847B1 (hu)
JP (1) JP2515019B2 (hu)
AU (1) AU624144B2 (hu)
CA (1) CA1340588C (hu)
DE (1) DE68915207T2 (hu)
DK (1) DK172747B1 (hu)
ES (1) ES2052815T3 (hu)
FI (1) FI95693C (hu)
HU (1) HU205898B (hu)
IE (1) IE64495B1 (hu)
IL (1) IL90550A (hu)
MC (1) MC2040A1 (hu)
NO (1) NO175715C (hu)
NZ (1) NZ229480A (hu)
PH (1) PH26082A (hu)
PT (1) PT90836B (hu)
YU (1) YU48068B (hu)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
US5539122A (en) * 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5120859A (en) * 1989-09-22 1992-06-09 Genentech, Inc. Chimeric amino acid analogues
WO1991008221A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide inhibitors of hiv protease
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
YU47871B (sh) * 1989-12-11 1996-02-19 F. Hoffman La Roche Ag. Derivati aminokiselina
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
DE4026614A1 (de) * 1990-08-23 1992-02-27 Bayer Ag Phosphonopyrrolidin- und piperidin-haltige pseudopeptide vom statintyp, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
US5708004A (en) * 1990-11-19 1998-01-13 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5475027A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5648511A (en) * 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
US5482947A (en) 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
US5614522A (en) * 1990-11-19 1997-03-25 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5583238A (en) * 1990-11-19 1996-12-10 G. D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
DE69132423T2 (de) 1990-11-19 2001-04-26 Monsanto Co., St. Louis Inhibitoren retroviraler Proteasen
AU647239B2 (en) * 1991-02-08 1994-03-17 Sankyo Company Limited New beta-amino- alpha-hydroxycarboxylic acids and their use
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
AU1745092A (en) * 1991-05-10 1992-12-30 Glaxo Group Limited Thiazolidine derivatives and their use in therapy
WO1993001174A1 (en) * 1991-07-08 1993-01-21 Glaxo Group Limited Thiazolidine derivatives and their use as anti-viral compounds
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
DE4126485A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag Trifluormethyl-haltige pseudopeptide
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
US5491149A (en) * 1991-09-16 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Dihydroxypropylamine containing retroviral protease inhibitors
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
BR9306058A (pt) 1992-03-11 1997-11-18 Narhex Ltd Derivados de amina de hidrocarbonetos oxo- e hidroxi- substituidos
ZA931777B (en) * 1992-03-13 1993-09-23 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituted pyrrolidine derivatives as HIV protease inhibitors.
ATE116640T1 (de) * 1992-03-13 1995-01-15 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte pipecoline-säurederivate als hiv- protease-hemmer.
JPH07508020A (ja) 1992-05-21 1995-09-07 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼインヒビター
EP0575097B1 (en) * 1992-06-19 2000-11-02 Eli Lilly And Company 2,3-Bis-carboxamidomethyl substituted oxiranes as inhibitors of HIV protease and their use for the treatment of AIDS
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6022994A (en) 1992-08-25 2000-02-08 G. D. Searle &. Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5463104A (en) * 1992-08-25 1995-10-31 G. D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DK0656887T3 (da) 1992-08-25 1999-07-05 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
RU2146668C1 (ru) 1992-08-25 2000-03-20 Джи Ди Сирл энд Компани Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5760076A (en) * 1992-08-25 1998-06-02 G.D Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5830897A (en) * 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5578606A (en) 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5756498A (en) * 1992-10-30 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6337398B1 (en) 1992-10-30 2002-01-08 G.D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
DE69331421T2 (de) 1992-10-30 2002-08-01 G.D. SEARLE &amp; CO., CHICAGO N-substituierte Hydroxyethylaminosulfamidsäure-Derivate verwendbar als Inhibitoren retroviraler Proteasen
ES2134924T3 (es) * 1992-10-30 1999-10-16 Searle & Co Acidos sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfamicos utiles como inhibidores de proteasas retrovirales.
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
EP0604182B1 (en) * 1992-12-22 2000-10-11 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of Aids
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5554653A (en) * 1992-12-22 1996-09-10 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5475136A (en) * 1992-12-22 1995-12-12 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5514801A (en) 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
DE69334250D1 (de) * 1992-12-29 2009-01-29 Abbott Lab Verfahren und Intermediate zur Herstellung von retroviralen Proteasehemmern
WO1994017096A1 (en) * 1993-01-17 1994-08-04 Schering Corporation Peptides having anti-hiv activity
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
DE4311835A1 (de) * 1993-04-07 1994-10-13 Boehringer Ingelheim Int Verfahren zur Inhibierung der Transkription von Genen
US5830888A (en) * 1993-04-16 1998-11-03 Monsanto Company Macrocyclic retroviral protease inhibitors
AU6580994A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Yugen Kaisha Libo Method and apparatus for generating fuel gas
WO1994026749A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-24 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
KR0125117B1 (ko) 1994-06-15 1997-12-05 성재갑 항 에이즈(aids)효과를 갖는 신규한 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법
ES2116513T3 (es) * 1993-12-06 1998-07-16 Nippon Kayaku Kk Procedimiento para la preparacion de derivados de eritro-3-amino-1,2-epoxidos opticamente activos.
US6133444A (en) * 1993-12-22 2000-10-17 Perseptive Biosystems, Inc. Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
HUT74685A (en) * 1994-02-02 1997-01-28 Lilly Co Eli Hiv protease inhibitors and intermediates piperidine derivatives condensed with heterocycles as intermediates for hiv protease inhibitors
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
ES2139195T3 (es) * 1994-03-07 2000-02-01 Vertex Pharma Derivados de sulfonamidas como inhibidores de la aspartil-proteasa.
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
GB2292146A (en) * 1994-08-11 1996-02-14 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL114808A (en) * 1994-08-11 1999-10-28 Merck & Co Inc Combinations of protease inhibitors for the treatment of hiv infection and aids
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5481011A (en) * 1994-12-13 1996-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing N-protected amino acid α-halomethyl ketones and alcohols from N-protected amino acid esters
DE19500122A1 (de) * 1995-01-04 1996-07-11 Bayer Ag Neue Pseudopeptide mit trifluormethyl-substituierten 2-Azabicyclooctan
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
JP4014220B2 (ja) 1995-01-20 2007-11-28 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロ ウイルスプロテアーゼインヒビター
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
JP4124818B2 (ja) * 1995-03-10 2008-07-23 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ヘテロシクロカルボニルアミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼインヒビター
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5693847A (en) * 1995-04-19 1997-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroatom functionalized α-methyl ketones
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
JP3529904B2 (ja) * 1995-06-19 2004-05-24 鐘淵化学工業株式会社 光学活性１−ハロ−３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造法
DE19531685A1 (de) * 1995-08-29 1997-03-06 Bayer Ag Neue heterocyclisch substituierte Pseudopeptide
CA2236236A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
DE69619067T2 (de) 1995-11-17 2002-10-02 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-1-Halogenpropan-Derivaten
AU728373B2 (en) * 1995-12-07 2001-01-11 Scripps Research Institute, The HIV protease inhibitors
US5587481A (en) * 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
AU3146997A (en) * 1996-06-03 1998-01-05 Merck & Co., Inc. Pediatric formulation for hiv protease inhibitors
US5914404A (en) * 1996-08-09 1999-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of quinargine
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
DE59709770D1 (de) 1996-12-11 2003-05-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung gemischter Anhydride
EP0900566A4 (en) * 1996-12-27 2001-04-25 Japan Energy Corp NEW TRIPEPTIDE COMPOUNDS AND MEDICINES AGAINST AIDS
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
TR200000291T2 (tr) 1997-08-06 2000-07-21 Eli Lilly And Company Taşikinin reseptör antagonistleri olarak 2-asilaminopropanaminler.
BR9811819A (pt) * 1997-08-06 2000-08-15 Lilly Co Eli 2-acilaminopropanaminas como antagonistas receptores de taquicinina
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
AU1904599A (en) * 1997-12-08 1999-06-28 Scripps Research Institute, The Hiv/fiv protease inhibitors having a small p3 residue
US6803466B1 (en) * 1997-12-08 2004-10-12 The Scripps Research Institute HIV/FIV protease inhibitors having a small P3 residue
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
AP1717A (en) 1998-06-19 2007-01-30 Vertex Pharma Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease.
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
CN101979093B (zh) * 2001-01-17 2013-04-24 罗伯特·H·齐默尔 含有肽原料药和其它不易吸收的活性成分的组合物及其应用
WO2002088298A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 The Procter & Gamble Company Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms
US7697966B2 (en) * 2002-03-08 2010-04-13 Sensys Medical, Inc. Noninvasive targeting system method and apparatus
CA2549228C (en) 2003-12-11 2013-03-19 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
JP5005351B2 (ja) * 2003-12-11 2012-08-22 アボット・ラボラトリーズ Ｈｉｖプロテアーゼ阻害性化合物
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1702916A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
US20070143561A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Gorobets Sergey A Methods for adaptive file data handling in non-volatile memories with a directly mapped file storage system
EP2725029A1 (en) 2012-10-29 2014-04-30 Laboratoire Biodim New antibacterial compounds and biological applications thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4402969A (en) * 1981-03-23 1983-09-06 Merck & Co., Inc. Antihypertensive proline derivatives
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
US4575503A (en) * 1983-02-10 1986-03-11 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
US4638010A (en) * 1985-02-28 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ester substituted aminoalkanoylureido amino and imino acid and ester compounds
US4636522A (en) * 1985-03-22 1987-01-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes
DE3529960A1 (de) * 1985-08-22 1987-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
AT383762B (de) * 1985-12-23 1987-08-25 Plansee Metallwerk Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien
CA1286989C (en) * 1985-12-26 1991-07-30 A. Arthur Gottlieb Immunoamplifiers and related compositions
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
NZ218937A (en) * 1986-01-16 1990-03-27 Abbott Lab Functionalised peptidyl aminodiols and -triols as renin inhibitors and pharmaceutical compositions
WO1988000939A1 (en) * 1986-07-25 1988-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation
EP0264106B1 (en) * 1986-10-14 1994-03-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO175715B (no) 1994-08-15
MC2040A1 (fr) 1990-05-30
PT90836B (pt) 1994-11-30
US5157041A (en) 1992-10-20
PH26082A (en) 1992-02-06
FI892881A0 (fi) 1989-06-13
DE68915207D1 (de) 1994-06-16
US5620987A (en) 1997-04-15
FI95693C (fi) 1996-03-11
DK172747B1 (da) 1999-06-28
US5652369A (en) 1997-07-29
NO175715C (no) 1994-11-23
YU48068B (sh) 1996-10-18
NO892407L (no) 1989-12-14
DE68915207T2 (de) 1994-08-18
AU624144B2 (en) 1992-06-04
FI95693B (fi) 1995-11-30
US5554756A (en) 1996-09-10
AU3613089A (en) 1989-12-14
IE64495B1 (en) 1995-08-09
EP0346847A3 (en) 1991-10-23
DK286389D0 (da) 1989-06-12
NZ229480A (en) 1993-03-26
IE891879L (en) 1989-12-13
PT90836A (pt) 1989-12-29
YU120189A (en) 1991-10-31
JPH0242048A (ja) 1990-02-13
DK286389A (da) 1989-12-14
HUT51254A (en) 1990-04-28
IL90550A (en) 1994-01-25
NO892407D0 (no) 1989-06-12
IL90550A0 (en) 1990-01-18
CA1340588C (en) 1999-06-08
US5446161A (en) 1995-08-29
FI892881A (fi) 1989-12-14
JP2515019B2 (ja) 1996-07-10
EP0346847A2 (en) 1989-12-20
EP0346847B1 (en) 1994-05-11
ES2052815T3 (es) 1994-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205898B (en) Process for producing amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5965588A (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamimo sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5714605A (en) Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5648364A (en) Retroviral protease inhibitors
HU207298B (en) Process for producing perhydro-izoquinolin-amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20040010143A1 (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
CA2143532A1 (en) Bisulfite adducts of arginine aldehydes
SK285688B6 (sk) Inhibítory retrovírusových proteáz na báze hydroxyetylaminosulfónamidu aminokyselín a ich použitie
EP0307837A2 (en) Renin-inhibiting peptidyl heterocycles
US6022994A (en) Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
AU621278B2 (en) Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfunctions
PT93658A (pt) Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com accao inibidora da renina
HU210283B (en) Process for prepg. aminoacide deriv.s and pharmaceutical compn.s containing said compd.s
WO1995023608A1 (en) Antithrombotic agents
HU187090B (en) Process for producing substituted dipeptides
EP0341602A2 (en) Renin-inhibiting functionalized peptidyl aminodiols and - triols
SI8911201A (sl) Derivati aminokislin
KR970005905B1 (ko) 아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법
US6172044B1 (en) Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
AU8700598A (en) Selective factor xa inhibitors