PT90836B - Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
Ν'? 90.836
NOME: F. Hoffmann-La Roche & Cie. Société Anonyme, suíça, com sede em Basileia, Suíça,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de derivados de aminoácidos e de composições farmacêuticas que os contêm
INVENTORES: Balraj Krishan Handa,
Peter James Machin, Joseph Armstrong Martin, Sally Redshaw,
Gereth John Thomas,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 49 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.
Gra-Bretanha, 13.06.1938, sob ο N9 88.13940.7, 10.04.1939, sob ο N9 89.08035.2,
F. HOFFMANN-LA ROCKS i Cie.SOClSTS ANONYKE
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO ΓΕ REFIVALOS LE AMI NCÃCIDOS E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS
ÇUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a derivados de aminoácidos .
Od derivados de amionoácidos de acordo com g presente in' venção são compostos de formula geral
na qual n representa 0 ou núrr.ero inteiro 1;
R^ representa um gruoo alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alcanxl cicloalcarbonilo, aralcenoílo, aroilo, heterociclilcarbonilo, slquilsulfonilo, arilsulfonilo, monoaralquilcarbamoílo, cinamoílo ou cC-aralcoxicarbonilamino;
R.., representa um átomo de hidrogénio, ou e Rn representam, conjunta-mente com o átomo de azoto s que estão ligados, um grupo imida cíclica de fórmula geral
BAD ofoginM2 ί
(a)
R, na qual P e Q representam, um sistema a roma'tico; representa um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arai quilo, neterociclilalquilo, cianalquilo, alquilsulfinilalquilo, carbamoilalquilo ou alcoxicartonilalquilo ou quando n representa rero, R^ pode representar também um grupo alquiltio-alquilo ou, quando n representa o número inteiro 1, R^ pode representar também um grupo alquilsulfonilalquilo;
representa um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, ou aralquilo;
representa um grupo hidroxi ou F^ e Pg representam, considerados conjuntamente, um grupo oxo; e Fq reoresentsm considerados conjuntamente, um gruoo trimetileno, comportando eventualmente como substituinte um grupo hidroxi, alcoxicartonilamino ou acilsmino ou no qual um grupo -CH^- esta substituído por um grupo -NH-, um atomo de enxofre ou um grupo -N (alcoxica rbonilo)-,
-h(acilo) ou comportando um núcleo cicloalcano, aromático ou heteroaromático condensado; e representa um grupo alcoxicarbonilo, monoslquilcarbamoílo, monoaralquilcarbamoílo, monoarilcarbamoílo ou um grupo de fórmula geral.
BAD ORIGINAL
NH —GO
Vb) na qual e R Ί representam, cada um, um grupo alquilo; bem como os seus sais de adiçao de acido aceitáveis sob o pon to de viste farmacêutico.
Cs compostos de formula geral I e os seus sais de adiçao de acido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico sao novos e uossuem importantes propriedades farmacológicas. Estes compos. tos que inibem, especialmente, proteases de origem virai, podem utilizar-se na profilaxia ou tratamento de infecçÕes virais es pecialnente de infecçÕes provocadas por HIV e por outros virus re. troides.
Objectivos da presente invenção são os compostos de fo£ mula, geral I e os seus sais citados antes per se e como substân cias activas utilizadas em terapêutica, um rrocesso rara a ure /* paraçao desses compostos e sais, compostos intermédios utiliza dos no rrocesso citado antes, medicamentos contendo esses compos tos e sais a utilização desses compostos e sais no controlo ou prevenção de doenças, esnecialmente no tratamento ou rrofilaxia de infecçÕes virais e a utilização desses comrostos e sais na reparação de medicamentos rara o tratamento ou rrofilaxia de infeccões virais.
Quando utilizado nesta memória descritiva o termo alaui.
lo”, individualmente ou em associaçao, significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo um máximo de 3, de rrefe rência um máximo de 4, atemos de carbono como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, e outros sir.ilc.res. 0 termo alcoxi, indivíduaImente ou em associação significa um grupo éter alquílico em que o termo alquilo tem o significado citado ?>ntes como, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, n-propo xi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi e outros similares. 0 termo cicloalquilalquilo significa um grupo alquílico com o significado definido antes que comporta como sustituinte um grupo cicloalquílico contendo 3-θ» de preferência
3- 6, átomos de carbono como por exemplo um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou outros similares. 0 termo arilo, individualmente ou em associação, significa um grupo fenilo ou naftilo que eventualmente comporta um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de haiogéneo ou grupos alquilo, alcoxi, hidroxi ou amino e outros similares como, por exem pio, um grupo fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-t-butoxifenilo,
4- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo,2-naftilo, etc. 0 termo aralquilo, individualmente ou em. associação, significa um gruoo alquilo com 0 significado definido antes em que um átomo de hidrogénio é substituído por um grupo arilo com 0 significado definido antes como por exemplo um grupo benzilo, 2-feniletilo ou outros similares, ú termo aralcoxicarbonilo, individuaImente ou em associação, significa um grupo de férmula -ϋ(ΰ)-0-aralquilo em que o termo aralquilo tem o significado definido antes como, por exemplo, um. grupo benziloxicarbonilo, etc. 0 termo alcanoilo, individualmente ou em. associação, significa um grupo acilo derivado de um ácido alcanocartoxílico como, por exemplo, um grupo acetilo, propionilo, butirilo, vglerilo, 4-metilvalerilo, etc. 0 termo cicloalquil
BAD ORIGINAL carbonilo significa uai grupo acilo derivado de um ácido cicloalcanocarboxilico monociclico ou ligado por pontes como, por exemplo, um grupo ciclopropanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, adamantanocarbonilo, etc. ou de um ácido cicloalcanocarboxílico monociclico condensado s um grupo benzénico, comportando eventualmente como substituinte, por exemplo, um grupo slcanoilamino como, por exemplo, um grupo 1,2,3,4—tetrahidro-2-naftilo, 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo. 0 termo aralcanoílo significa um grupo acilo derivado de um ácido alcanocarboxilico aril-substituído com, por exemplo, um grupo fenil^cetilo, 3_fs_ nilpropionilo (hidrocinamoílo), *+-f enilbutirilo , (2-naftil)-acetilo, 4—clorohidrocinamoílo„ 4—metoxi-hidrocinamoílo, etc. 0 ter mo aroilo significa um grupo acilo derivado de um ácido carboxílico aromático; por exemplo, um ácido benzóico ou naftóico eventualmente substituído como, por exemplo, benzoilo, 4—clorobenzoílo, 4—carboxibenzoílo , 4-(benziloxicarbonil)-benzoilo, 1-nsffcoilo 4-amino-hidrociriamoilo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2-naftoílo, 6-(benziloxicarbonilo-2-naftoilo, 3-benziloxi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo, 3-(benziloxiformamido)-2-naftoílo, etc. A fracção heterociclica de um grupo heterociclilcarbonllo ou heterociclilalquilo é um heterociclo monociclico, biciclico ou tricíclico sa turado, parcíalmente insaturado ou aromático que comporta um ou mais heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre, eventualmente substituído em um ou mais átomos de carbono por átomos de halogéneo ou grupos alquilo, alcoxi, oxo, etc e/ou num átomo de azoto secundário (isto é, -NH-) por um grupo alquilo, aralcoxicarbonilo, noílo, fenilo ou fenilalquilo ou num átomo de azoto tercia'rio (isto é, =N-) por um grupo óxido e
BAD ORIGINAL ligado via um atomo de carbono. Exemplos destes grupos hetero. cíclicos são os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidizolilo (por exemplo imidazol-4-ilo, l-benziloxicarbonilimidazol-4-ilo, etc.) pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, triazolilo, oxazilo, tiazolilo, indolilo ( por exemplo, 2-indo lilo, etc.) quinolilo (por exemplo, 2-quinolilo, 3-qninolilo, l-oxido-2-quinolilo, etc.), isoquinolilo (por exemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, etc.), tetrahidroquinolilo (por exem pio, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo, etc.), 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo (por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-isoquinolilo, etc.), quincxalinilo, -carbolinilo ou outros similares, υ termo halogéneo1' significa um átomo de flúor cloro, bromo ou iodo.
Um grupo cinamoilo representado nelo simbolo R^ pode
X x x ser substituido ou comportar no núcleo fenilico um ou mais subs.
X X tituintes escolhidos entre átomos de halogeneo ou grupos alquilo, alcoxi ou nitro ou outros similares.
sistema aromático representado simultaneamente reles símbolos P e Q na formulo, geral (a) citada antes na página 1, pode ser um grupo monocíclico (por exemplo, um grupo 1,2-fenileno ou tienileno) ou policiclico (por exemplo um grupo 1,2-naf tileno, 2,3-naftileno , 1,2-naftileno, 2, õ-antrileno , etc.) e no_ de comportar eventualmente um ou mais substituintes escolhidos
X X entre átomos de halogeneo ou grupos alquilo, alcoxi, ou outros similares.
Como se referiu antes um grupo trimetileno ou tetrameti leno representado simultaneamente pelos simboloe R^ e
BAD ORIGINAL pode
comportar eventualmente como substituinte um grupo hidroxi ou alcoxicarbonilamino (por exemplo, um gruoo t-butoxlcarbonilami no) ou acilamino (isto e, um grupo alcanoilamino, cicloalquilcarbonilamino, aralcanoílamino ou aroilamino). Álternativamen te um gruoo -CH2~ de um radical trimetileno ou tetrametileno reoresentado simultaneamente oelos símbolos R„ e Ro pode ser l o substituído por um átomo de enxofre ou por um grupo -NH-, -N(al coxicarbonil)-, por exemplo -N(t-butoxicarbonil)-, -N(acil)-.
Quando um grupo trimetileno ou tetrametileno representado simuX taneamente oelos simbolos R θ R comporta um núcleo cicloalca 7 8 ' no condensado este oode ser, por exemplo, um núcleo cicloalcano condensado com 3-6 átomos de carbono como por exemplo um ciclo pentano ou ciclohexano condensado ou outro núcleo similar e quan do o grupo trimetileno ou tetrametileno comporta um núcleo aro. matico ou heteroaromatico condensado, este pode ser, por exemplo, um núcleo benseno, indol ou tiofeno condensado eventualmente substituido num ou mais átomos de carbono por um átomo de halogeneo ou um grupo alquilo, alcoxi, etc.
Assim, o gruoo de formula geral. -Il(Rr,)-CH(R^)(R ) pode representar por exemplo um dos seguintes grupos de formula geral
R-,
í k J
r (c) (d)
em que tem o significado definido antes;
R-^2 representa um atomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, alcoxicarbonilamino ou acilaraino; representa um átomo de hidrogénio ou uro grupo alcoxicarbonilamino ou acilsmino, e m e p representam, csda um, o número inteiro 1 ou 2.
Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula geral I, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são sais derivados de ácidos inorgânicos, por exemplo de ácidos hidro-ha logenados tais como o ácido clorídrico ou ácido bromidrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico, etc, ou de ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido cítrico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido metanossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico, etc.
ds compostos de fórmula geral I contêm pelo menos 3 átomos de carbono assimétricos e consequentemente apresentam-se sob a forma de diastereómeros ópticamente puros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos ou mistura de racematos diastereoméricos. A presente invenção inclui no seu âmbito todas estas formas.
Um grupo pnrticular de compostos de fórmula geral I inclui aqueles em que n representa 0, representa um. grupo alqui, lo, cicloalquilo, arilo, rT.aqqUiqn, heterociclilalquilo, cianoalquilo, alquiltioalquiio, carbamoilaIquilo ou alcoxica^bonilalquilo e R? e R^, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno ou tetrametileno em que um grupo -CIL·- pode ser substituído por um átomo de enxofre ou por um grupo -NH- ou que podem com portar um núcleo eieloalcano, aromático ou neteroa ro.matico condensado .
Nos compostos de fórmula geral de acordo com a presente invenção representa de preferência um grupo aIcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, cicloalquilcarbonilo, aralcanoílo, r
bad original aroílo, heterociclilcarbonilo ou -arslcoxicarbonilamino-alcanoílo, especialmente benziloxicarbonilo, 2-naftoílo, 1-hidrq xi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo, 3-tenziloxi-2-naftoílo,
2-quinolilcarbonilo ou 3-Quinolilcarbonilo, s FL· representa um átomo de hidrogénio, representa de preferência um grupo alquilo, cianoalquilo, alquil-tioalquilo ou carbamoílalquilo, es· peciglmente um grupo cianometilo, metil-tiometilo ou carbamoílmetilo. R^ representa de preferência um grupo aralquilo, especialmente um grupo benzilo. Rr representa de preferência um a'tomo de hidrogénio e R^ um grupo hidroxi. De preferência, o grupo de fórmula geral -N(R^)-C^Rg)(R^) representa um dos grupos de fórmulas gerais (c) a (i) citadas antes, especialmente um grupo de fórmula geral (c)
r.a qual R^ representa um atomo de hidrogénio e m representa o número inteiro 2 ou R^, representa um grupo t-cutoxicarbonilamino e ir. representa o número inteiro 1, um grupo de fórmula ge
PA Σ
R, (d)
BAD ORIGINAL
I tf um grupo de na qugl R-^ representa um gruoo t-butoxicarbonilo, fórmula geral „N
R, (e) na qual m representa o número inteiro 1, um grupo de fórmula geral
na qual m e P representam, o número inteiro 1, ou um. grupo de fórmulas gerais (g), (i) ou (j). Relativamente so símbolo R^ este representa de prefe rênc ia um grupo a1cox ica rbonilo, especialmente o-butoxicarbonilo , monoalquilcarbamoílo, especialmente isobutilcarbamoílo ou t-butilcsrbamoílo ou um grupo de fóg; mula ger3i (t) espscialmente um em que o símbolo represente um gruoo s-butilo e R^ represente um grupo isobutilo.
Co citrco ?ntes podemos concluir que os compostos de fórmula geral I especialmente preferidos sao aqueles em que R^ representa, um grupo benz ilox ica rbonilo , 2-naftcálo, l-hidroxi-2-.naftoílo ,
3-hidroxi-2-naftoílo, 3-cenziloxi-2-naftoílo, 2-quinolilcarboBAD OFUCuNAL nilo ou 3_quinolilcarconilo s FL· representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo cianometilo, metiltiometilo ou · carbamoílmetilo, representa um grupo benzilo, representa um átomo de hidrogénio e Rz representa um grupo hidroxi e o gru po de fórmula geral -N (R_)-CH (R3) (Rn) representa um gruoo de fór /09 ~ mula geral
(c) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e m representa o número inteiro 2 ou R^ representa um grupo t-butoxicarbonilami no e m representa o número inteiro 1, um grupo de
na qual R-^ rep fórmula geral senta uo grupo t-tutoxicarbonilo, um grupo de
BAD ORIGINAL
J π
na qual m representa o número inteiro 1, um grupo de fórmula ge ral ,
ns qual m e p representam ambos o número inteiro 1, ou um grupo de fórmulas gerais (g), (i) ou (j), citados antes e R^ representa um grupo t-butoxicarbonilo, isobutilcarbamoílo, t-butilcarbamoílo ou um grupo de fórmula geral
NH
CO na
CH
representa um grupo (b) s-butilo e R-^^ representa um gru po isobutilo.
Compostos de fórmula geral
I es pe cialmente preferidos são:
N2-Z3(S) (benziloxicarbonil )-L-asp= raginil V-amino
-2(R ou 3 )-hidroxi-4-fenilbutil V-Rq-t- butil-R-prolinamida, £ )-tf zfN-( ben? ilox ica rbonil)-I.-aspa raginil _7-smino -2(R ou S )-hidroxi-4~feniltutil7N-,-isobutil-L-prolinamida , j
N2-Z’3(8)-/*jf’M-(ben7iloxicarbonil)-L-asparaginil y-amino
-2(R)-hid rox i-4--fenil butil y-N^-t-butil-4(R ) - tiazol id ino carboxamida ,
BAD OKIGINAL iA
N-t-butil-1-/” 2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-/ [ N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil_7-amino /-butilJ-2( S)-piperidino carboxamida,
1-/ 3(S)-/ L N-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil /-ami no _/-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil/-N-t-butil-octa-hidro-(3aS, 6aS)-ciclopenta/ b /nirrol-lCS)-carboxamida,
1- / 3(S)-/ [ N-benziloxicarbonil)-L-asparaginil /-amino ]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-N-t-butil-2(S)-piperidinacarboxanid.a,
2- / 3CS)-/ [ N-(be’nziloxicarbonil)-L-asparaginil /-amino J -2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-M-t-butil-l,2,5,4-tetrahidro/ 3,4-b /indol-l-carboxamida.
N-t-butil-3-/ 2(R)-hidroxi-3(S)-/~ [ N-(2-naftoil)-L-asnâ raginil /-amino /-4-fenilbutil /-4(R)-tiazolidinocarboxamida,
M^-oxido de N^-t-butil-N^-/ 2ÍR)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[ A N-(2-quinolilca.rbonil)-L-asparaginil /-amino _7-l-prolinamida,
1-/ 3(S)-7 [ I'I-(bensiloxicarbonil)-3-ciano-L-alanil_7-amino-2-(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-N-t-butil-2-(S)-piperidinocarboxamida,
1-/ 3(S)-7” [ í'I-(benziloxicarbonil)-l-asparaginil /-amino /-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-4-t-butoxicarbonil)-Ií-t-butil-2(R ou
S)-piperazinocarboxamida,
-amino
1-7 3(S)-/ [ N-benziloxicarbonil)-3-cia -2(R)-hidroxi-4-fenilbutil 7-4-<t-butox no-1-ale.nil /icarbonil') -N-t-bu til-2(R ou S)-piperazinocarboxamida,
I^-/ 3(3)-/ / N-benziloxicarbonil)-l-asparaginil/-ami.
no /-2(R)hidroxi-4-fenilbutil /-4(R)-(t-butoxiformamido)-i/-t-bu til-L-prolinamida;
1-/ 3(S)-/Z M-í 3-benziloxi-2-naftoil)-L-asparaginil/-ami. no /-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-N-t-butil-2(S)-piperadinocarboxamida,
1-oxido de N-t-butil-1-/” 2(R)-hidroxi-4-fenil-5(S)/ N—2—quinolilcarbonil)-L-asparaginil /-amino /-butil /-2-nÍOerid.ino— li cs rboxamida,
N-t-butil-l-/3(S)-/ tfN-(3-hidroxi-2-naftoíl)-L-asparaginil ./-amino /-2(R/hid roxi-4—fenilbutil _/-2( S Zpiperidinocsrboxamida.
2-/’3(S)-//N-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil ./-amino /-2(R )-hidroxi-4~fenilbutil /-N-t-butil-decahidro-(4-aF ,8aS)-isoquinolina-3(S/carboxamida, na forma trans,
4-(t-butoxicarbonil)-N-t-butil-1-/ 2(R)-hidroxi-4—fenil—3(S)-tf tfN-(2-quinolilca rbonil)-L-aspa raginil /-amino _/-butil/-2(R ou S Zpiperazinoca rboxamida,
N-t-but il-l-Z 2(R )-hidrox 1-3 (Ξ)- / /N-( 1-hidroxi-2-naftof 1/L-asparaginil /-amino /-4—fenilbutil/-2(S/piperidinocar boxamida ,
N-t-but il-decahidro-2-/2 (R)-hid roxi-4-f eni 1-3 (S }-tf /5-(2-quinolilcarboniD-L-asparaginil /-amino /-butil /-(4sR,8aS/isoquinolina-3(S/carboxamida na forma trans e
N-t-butil-1-/ 2(R)-hidroxi-4~fenil-3(S)-/tfN-(2-quinolilcarbonil)-L-cisteinil/-amino /-butil tf-2(S)-piperidinocsrboxamida.
Os compostos de formula geral I mais preferidos sao:
N-t-butil-1-/ 2(R)-hidroxi-3(S)-/ /N-(2-naftoíl)-L-asPa raginil /-amino /-4·-fenil butil /-2(S/piperidinocsrboxamida ,
R-t-butil-octshid ro-1-/2 (R )-hid roxi-4·-fenil-3(S )-tf tfX-(2-quirolilcorbonil)-L-asparaginil /-amino /-butil,/-(3aS,6aS)-ciclopenta/b /pirrol-2(S)-carboxamida e
N-t-butil-1,2,3, 4-t et rahid ro-2-/2(R )-hid rox i-4--feni 1-3(S// tf N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil /-amino_/-butil /-pirido/3 ,4-—b /indol-l(R ou S/carboxamida .
De acordo com o processo da presente invenção, os compostos de fórmula geral I citada antes e os seus sais de adição de .acido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico prepararam-se do seguinte modo:
(a) par?,, a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero, fazendo reagir um composto de fórmula geral
II
R, na qual
R^, R<-, R^, R.-,, Rg e têm o significado definido antes com um ácido de fórmula geral
CHR3
-COOH
III >2 e Rg têm o significado definido antes, na qual
H R i n ou com um seu derivado reactivo, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual n representa zero, Pc reoresenta um átomo de hidrogénio e Pz representa um grupo hidroxi, reduzindo um composto de fórmula, gera 1 I na qual n representa zero e e Rg representam, considerados bad original conjuntamente um grupo oxo, nu (c) para a preparaçao de compostos de fórmula geral I, na qual n representa zero e R^ representa um grupo alcanoilo, cicloalquilcarbonilo, aralcanoílo, aroílo, heterociclilcarbonilo. alquilsufonilo, arilsulfonilo, cinamoílo ou o<-aralcoxicarbonilamino-alcanoílo e Rn representa um átomo de hidrogénio ou e R2 representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo imida cíclica de fórmula geral
Ncitada antes fazendo reagir um composto de fórmula geral,
21'
CO u
CH .CH,
CH
NH
CH
IV >
d,
R, na qual
R^, R^, Ρς, R^, Rr-,, Εβ e R^ têm o significado definido antes com um agente capaz de fornecer grupos alcanoilo, cicloalquilcarDonilo, aralcanoílo, aroílo, heterociclilcarbonilo, alquil-suLÊnio arilsuLfomlo, cinamoílo ou c/* -aralcoxicarbonilamino-alcanoílo ou com um agente capaz de dar origem a imidas cíclicas de fórmula bad original geral (a), citada antes ou (d) para a preparação de compostos de formula geral I, na qual n representa zero e R^ representa um grupo monoeralquilcarbamoílo e representa um átomo de hidrogénio fazendo reagir um composto de fórmula geral IV, citada antes, com um composto de formula geral
R '-N=C=O na qual
R^ ’ representa um grupo aralquilo, ou (e) para a preparação de compostos de formula representa um grupo alqullsulfinilalquilo e oxidando um composto de fórmula geral I na qual um grupo alquiltio-alquilo e n representa zero, ou geral I, na qual n representa zero
ΤΊ representa (f) para a preparação de compostos de formula qual n representa o número inteiro 1, oxidando fórmula geral I na qual n representa zero, geral I, na um composto de ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qualniepre aaitaonlmero inteiro 1, R^ representa um grupo K-heterociclilcar bonil-N-óxido aromático e representa um átomo de hidrogénio, oxidando um composto de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1 e R-^ representa um grupo N-heterociclilcarbonil-K-óxido aromático e R£ representa um átomo de hid ^ogén io, ,-ou (h) para a preparaçao de compostos de fórmula geral I, na qual
BAD ORIGINAL n representa ο numero inteiro 1 e R, representa um grupo alquil sulf onilalquilo oxidando um composto de fórmula geral I ha qual n representa o número inteiro 1 e Rg representa um grupo alquilsulfinilalquilo, ou (i) para a preparaçao de compostos de fórmula geral I, na qual R-^ representa um grupo carboxi-aroílo substituído, hidroxi-aroílo substituído ou hidrocinamoílo e representa um áto mo de hidrogénio, hidrogenandopor via catalítica, um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo aroílo benzil oxicarbonilo-substituído, aroílo benziloxi-substituído ou cinamoílo e R2 representa um átomo de hidrogénio, ou (j) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual
Rg representa um grupo imidazol-4—ilo e/ou R^ representa um grupo arilo hidroxi-substituído ou aralquilo hidroxi-substituí do e/ou R^ e Rg representam, considerados conjuntamente, uni gru po trimetileno ou tetrametileno no qual um grupo -CHn- está substituído por um grupo -NH-, tratando um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupol-benziloxicarbonii)-imidazol-L-ilo e/ou representa um grupo arilo t-butoxi-substituído ou aralquilo t-butoxi substituído e/ou Er, e R,a representam, / o considerados conjuntamente, um. grupo trimetileno ou tetrametileno no qual um grupo -CTí está substituído por um grupo -M-(t-bu toxica rbonil)-, com, um. ácido forte, ou (k) para a preparação de compostos de fórmula geral 1. na qual Rr, e Rg representam, considerados conjuntamente, um, grupo tribad ORIGINAL metileno ou tetrametileno comportando como substituinte um grupo acilamino no qual um grupo -CrL·- está substituído por um grupo -N(acilo)-, acilando um composto de formula geral
na qual n, R^ , R^, Rg, R^, R5, Rg e R^ têm o significado definido antes , e
R? e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno ou tetrametileno comportando como substituinte um grupo amino ou no qual um. grupo -CH^- esta' substituído por um grupo -NH-, e/ou (1) separando, eventualmente, uma mistura de racematos diastereoméricos com racematos diastereomericos ou diastereomeros opticamente puros, e /ou (m) separando, eventualmente, uma mistura de diastereomeros nos diastereomeros opticamente puros, e/ou (n) convertendo, eventualmente, um composto de formula geral I resultante em um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
A reacção de um composto de fo'rmula geral II com um áci
BAD ORIGINAL do de formula geral IlI de acordo com a fase (a) do processo da presente invenção pode realisar-se utilizando métodos conhecidos per se na auimica dos péptidos. Assim, quando se utiliza um ácido de fórmula geral III esta reacção decorre de preferên cia na presença de um agente de condensação como, por exemplo, o hidroxido benzotriazol ou a diciclohexilcarbodiimida. Esta reacção realiza-se facilmente no seio de um dissolvente orgâni co inerte tal como um éter (por exemplo o éter etilico, o tetrahidrofurano, etc.) ou a dimetilformamida a uma temperatura baixa, apropriadamente a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°0 e especialmente proximo de 0°C. Derivados de ácidos utilizados como reagentes apropriados de formula geral III são, por exemplo, os correspondentes halogenetos de ácido (por exemplo, cloretos de ácido), anidridos de ácido, ani z
dridos mistos, esteres activados, etc. Quando se utiliza um derivado reactivo e conveniente realizar a reacçao no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, um hidrocarbone to alifático halogenado (por exemplo, diclorometano, etc) ou um eter (por exemplo, éter etilico, tetrahidrofurano, etc) ou um éter (por exemplo, éter etilico, tetrahidrofurano) e, quando apro priado, na presença de uma base orgânica (por exemplo, N-etilmorfolina, diisopropiletilamina, etc.) a uma temperatura baixa, apropriadamente a uma temperatura compreendida entre cerca de -10°C e +5°C e esuecialmente a una temperatura próxima de 0°C.
De acordo com a fase (b) do rrocesso da presente inven ção a redução de um composto de formula geral I na qual Rr e i representam, conside rados conjuntamente, um gruuo oxo, uode realizar-se utilizando métodos conhecidos per se aue permitem
a redução de um grupo carbonilo a um grupo hidroxi, Assim, por exemplo, esta redução pode re^lizar-se utilizando um hidre to metálico complexo como, por exemplo, um hidreto de boro e de um metal alcalino, especialmente um hidreto de boroe. sódio no seio de um dissolvente orgânico apropriado tal como um alcanoí (por exnrpln ometaml, o etanol, : n propanol, o isopropanol, etc.). Esta redução realiza-se facilmente a uma temperatura rróxLmada tempaatura am biente.
De acordo com a fase (c) do processo da presente invenção agentes apropriados capazes de fornecer um grupo alcanoilo, cicloalquilocarbonilo, aralcanoílo. aroilo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, cinamoíloou ©<-a ralcoxica rbonilamino-alca noílo sao os correspondentes ácidos ou os seus derivados recetivos tais como os correspondentes halogenetos de ácido (por exemplo, cloretos de ácido) anidrido de ácido, anidridos mistos, esteres activados, etc, enquanto agentes apropriados capazes de formar um grupo imida cíclico ce fórmula geral (a)citada antes são compostos de fórmula geral H00f-P-QGJOaralquilo na qual P e Q tem o significado definido antes. A reacção de um composto de fórmula geral IV com os agentes citados antes reali za-se utilizando uma técnica similar à descrita antes para a fase (a) do processo da presente invenção. Na reacção de um composto ce fórmula geral IV com um composto de fórmula geral HGDG-P-Q-COOaralquilo o produto reaccional formado inicialmente perde espontaneamente uma molécula de aralcanol (HO-aralquilo) ao formar-se o grupo imid3 cíclico.
De acordo com a fase (d) do processo da presente invenção a reacção de um composto de fórmula geral IV com um compos to de fórmula geral V pode realizar-se utilizando um método coBAD ORIGINAL nhecido per se. Assim, esta reacção realiza-se facilmente no seio de um dissolvente orgânico inerte como por exemplo um hidrocarboneto alifático halogenado (por exemplo, o diclorometano, etc.) a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, de preferência à temperatura ambiente·
A oxidação de acordo com as fases (e) ,' (f) , (g) e (h) do processo da presente invenção pode realizar-se utilizando técnicas convencionais. Esta reacção de oxidação realiza-se de preferência realizando um perácido orgânico como, por exemplo, o ácido peracético, o ácido perbenzóico, um ácido halogenoperbenzoico tal como o ácido m-cloropertenzóico, o ácido perftálico ou outro similar, embora se possa re.alizar também utili zando peróxido de hidrogénio. Esta reacção de oxidação realiza, -se convenientemente na presença de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais, por exemplo um alcanol tal co mo o metanol, o etanol, etc, um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno, etc, ou outro similar. Esta reacção de oxidação pode realizar-se a temperatura muito diferente como, por exemplo, a temperatura compreendida entre cerca de -70°C e uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
De acordo com a fase (i) do processo da presente inven ção a hidrogenação catalítica pode realizar-se utilizando uma técnica convencional. A hidrogenação catalítica realiza-se facilmente na presença de um metal nobre como catalisador, de pre ferência um catalisador de paládio tal como paládio sobre carvão e no seio de um dissolvente orgânico inerte nas condições reaccionais (por exemplo um alcanol tal como o etanol,o isopropanol, etc.) a uma temperatura próxima da temperatura ambiente sob pressão atmosférica. guando se hicrogena cataliticamente um composto de formula geral I na qual R-^ representa um gçupo cinamoílo nitro-substituído e R- representa um átomo de hidrogénio, de acordo com esta alínea obtém-se um composto de fórmu la geral I na qual R^ representa um grupo hidrocinamoílo amino-substituído e R2 representa um átomo de hidrogénio.
A fase (j) do processo da presente invenção pode realizar -se utilizando um ácido inorgânico forte, por exemplo um ácido bidro-halogenado tal como o ácido clorídrico ou o ácido bromídri co ou um ácido orgânico forte oor exemplo um ácido alcanoc=rboxí lico halogenado tal como o ácido irifluoroscético ou outro similar. Ssta fase pode realizar-se utilizando-se técnicas conhecidas; por exemplo eventualmente na presença de um dissolvente orgânico inerte, (tal como um éster de um ácido alcanocarboxílico, por exemplo 0 acetato de etilo, etc) e a um? temperatura compreendida entre cerca de 0°C e aproximadamente a temperatura ambien te, de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambi ente.
A acilação de um composto de formula geral VI de acordo com a fase (k) do processo cb presente invenção pode realizar-se sta acilação realiza-se utilizando métodos conhecidos per se. facilmente utilizando um halogeneto de acilo tal como um cloreto ou brometo ds acilo na ..resen;a de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, a dimetilformamida, etc. e a uma tempe ratura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente.
Rm lugar de un: halogeneto de ácido pode-se, evidentemente, utilizar também um outro derivado de ácido reactivo tsl como umi anidrido de ácido nu outro similar
BAD ORIGINAL
-J
2£
As eventuais separações de acordo com as fases (1) e (m) do processo da presente invenção podem realizar-se utilizando métodos convencionais; por exemplo nor cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia líquida de alta resolução (HPLC), etc.
De acordo com a fase (n) do processo da presente invenção de um composto de férmula geral I num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode realizar-se tratando um destes compostos de um modo convencional com um áci, do inorgânico, por exemplo um ácido hicro-halogenado tal como o ácido clorídrico ou o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o áci. do nítrico, o ácido fosfórico, etc., ou com um ácido orgânico tal como o ácido acético, o ácido cítrico o ácido maleico, o aci^ do fumárico, o ácido tartárico, o ácido metanossulfónico, o ácido p—toiuenossulfónico, etc.
Os compostos de férmula geral II que se utilizam na fa.se (a) da presente invenção como compostos iniciais são novos e constituem também um dos objectivos da presente invenção.
Os con.postos de férmula geral II podem preparar-se, por exemplo, fazendo reagir um composto de férmula geral,
II na qual tem o significado definido antes,
K24 representa um grupo protector do radical por exemplo, um grupo t-butoxicarbonilo ou amino como, benziloxiBAD ORIGINAL
UI carbonilo, e
X representa con um composto ce um átomo de cloro ou de bromo, fó T*ilx ula geral
Rr
VIII
UT
na qual
R?, Rg e Rg têm os significados definidos antes, s eliminando por cisão o grupo representado pelo símbolo R-^ do composto resultante de fórmula geral
14'
-HN R4
I
CH
C'
II o
CH' ’'9
R;
EX na qual
R^, R-7, R-^ têm os significados definidos antes.
para se obter um composto de fórmula geral II na qual R presentam, considerados conjuntamente, nm grupo oxo ou reduzindo o composto de fórmula geral IX citada antes e eliminar do por cisão o grupo representado oelo símbolo R,, do comoosto re ±4- k — sultante de formula X
BAD ORIGINAL
Η OH Ηθ na qual
R„, R,-,. R^, R^ e R „ têm os significados definido 4’ 7 8 9 14 para se obter um composto de formula geral 11 na qual senta um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo A reacção de um. composto de fórmula geral VII ferência um composto em que o simbolo R-^ representa z
benziloxicarbonilo, com um composto de formula geral s antes, m renre b — hidroxi.
, de pre.
um grupo VIII pode realizar-se utilizando uma técnica convencional; por exemplo no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um hidrocarbone. to alifatico halogenado (nor exemplo, o diclorometano, etc.) e na presença de uma base (nor exemplo uma trietilamina tal como a trietilamina, etc.), de um modo conveniente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
A separação por cisão de um grupo represcnta.do pelo sim bolo R_^ de um composto de formula geral IX pode realizar-se tam z z bem utilizando uma técnica convencional; nor exemplo, utilizando
Ζ ζ* z um acido inorgânico forta tal como um acido hidrohalogenado ou um acido orgânico forte (oor exemplo, o acido trifluoroacetico, etc conveniente a uma temnera ura comnreon aoroxi madamente 0 0 e aproximadamente a temperatura ambiente. Alternativa mente pode eliminar-se um grupo representado reto simbolo R pro. tector do radical amino oor cisão hidrogenolítica utilizando hidro.
' z z gemo na presença de um retal nobre cttd catalisada- gpo? exenhlq rabeio, tal como rahdio
BAD ORIGINAL sobre carvão) no seio de um dissolvente orgânico ou de uma mistura de dissolventes inerte nas condições reaccionais (como por exemplo, um alcanol tal como o etanol, o isop^opanol, etc, um ester de um ácido alcanocarboxílico tal como o acetato de etilo, etc.) e convenientemente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
A redução de um composto de fórmula geral IX para se obter um composto de fórmula geral X pode realizar-se tal como se descreveu antes relativamente à redução de um composto de fórmula geral I na nual n representa zero e Rc e Rz recresentam, con- p o * ’ siderados conjuntamente, um grupo oxo de acordo com a fase (b) do processo da presente invenção.
A. eliminação por cisão do grupo representado pelo símco lo de um composto de fórmula geral X pode realizar-se utili zando uma técnica similar à descrita antes relativamente à cisão do grupo representado pelo símbolo R-^q de um composto de fór mula geral IX.
Um outro método para a preparação ce compostos de fórmu la geral II na qual representa um átomo de hidrogénio e B/ representa um grupo hidroxi consiste em fazer reagir, inicialmente, um composto de fórmula geral
na qual
BAD OFUGlNAl-J tf
R^ e tem os significados definidos antes, com um composto de fórmuls geral VIII, citada antes, convenisntemsnte no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um al canol (por exemplo metanol, etc), a dimetilformsmida ou outro si milar e a uma temperatura elevada, convenientemente 2 uma temperatura compreendida entre aproximadamente ÓO°C e aproximadamente 120°C e em eliminar depois por cisão o grupo representado pelo símbolo no produto reaccional (um composto de fórmula geral
X citada antes) como se descreveu antes.
Os compostos de formula geral IV que se utilizam como compostos iniciais nas fases (c) e (d) do processo da presente invenção são novos e constituem um outro objectivo da presente in vençao.
Os compostos de fórmula geral IV podem preparar-se, po1 exemplo, eliminando por cisão os grupos benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo representados pelo símbolo R^ de um composto de fórmula geral I ng qual n representa zero, R^ representa um grupo benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo e Fu representa um átomo de hidrogénio. Ssts cisão realiza-se utilizando uma técni ca similar à descrita antes relativamente à cisão do grupo repre sentado pelo símbolo de um composto de fórmula geral IX.
Os compostos de fórmula, geral VI na qual R sentam, considerados conjuntamente , um grupotnimetílernoutetcametilenem que um gruoo -CH.
ubstituído por um grupo -NH-, que se utilizam como compostos iniciais na fase (k) do processo da presente invenção, constituem um subgrupo de compostos de fórmula geral I. Os compostos de fórmula geral VI na qual P' e Βθ' representam, considerados conjuntamente, un grupo trimetileno ou tetrametile
BAD ORIGINAL no comportando como substituinte do grupo -CH-- um grupo -NH-, que são também utilizados como compostos iniciais na fase (k). do processo da presente invenção são também novos e constituem um dos objectivos da presente invenção. Podem preparar-se, por exemplo, cindindo o grupo alcoxicarbonilo de um composto de fór mula geral I na qual R? e Rg representam, considerados conjunta mente, um grupo trimetileno ou tet ramet ileno que é substituído por um grupo alcoxicarbonilamino. Esta cisão realiza-se utilizando técnicas convencionais; por exemplo mediante tratamento com um a'cido tal como um; halogeneto de hidrogénio (por exemplo . acido clorídrico) no seio de um dissolvente orgânico inerte (por exemplo um éter de um a'cido al ca noca rboxílico tal como o acetato de etilo, etc.). Os compostos iniciais de fórmula geral III e seus derivados reactivos, os compostos iniciais de fórmula geral V,bem como os compostos de fórmulas gerais VII, VIII e IX citadas antes, mesmo que não sejam compostos conhecidos ou ana'logos de compostos conhecidos podem preparar-se utilizando uma técnica similar à utilizada para preparar compostos conhecidos ou às des critas nos exemplos seguintes ou de um modo similar a estas. Além do mais os agentes utilizados na fase (c) do processo da presente invenção são, na generalidade, compostos conhecidos.
Tal como se referiu antes, os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de écido aceitáveis sob o ponto de vista far macêutico inibem proteases de origem virai e são úteis no tratamento ou profilaxia de infecções virais especialmente de infecções provocadas por HIV e por outros vírus retróides.
A inibição, in vitro de protease proveniente de um HIV pelos compostos de acordo com a presente invenção pode demonsBAD ORIGINAL
Il
trc-r-se utilizando o seguinte ensaio:
A protease proveniente de HIV foi expressa em 3. coli e ρ^rcialmente purificada a partir de extratos solúveis da baç tória por fraccionamento com sulfato de amónio (Ο-βΟ . Deter minou-se actividade da protease utilizando como substracto o hexapáptido protegido succinil-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-ile isobutilamida. A cisão do substrato foi quantificada avaliando a produção de H-Pro-Ile-isobutilamida mediante ensaio espectrofotométrico da prolina N-terminal.
Dissolveu-se 1,25 rcM de substrato em 125 mM de tampão de citrato (pH 5>5) contendo 0,125 mg/ml de Tween 20. A 80 pl do substrato tamponado citado antes adicionaram-se 10 F1 d e uma solução de diferentes concentrações do composto em ensaio (dissolvido em metanol ou dimetilsulfóxido e diluído com ãgua conten do 0,1 / de Tween 20) e 10 jul de protease. A digestão que se realizou à temperatura de 37°C durante um período fixado foi in terrompida pela adição de 1 ml de reagente corante 3θ jig/ml de isatina e 1,5 mg/ml de ácido 2-(4-clorobenzoíl)-benzóieo em acetona a 10 Ι em etanol (v/v) y7. Aqueceu-se a solução num banho de ãgua e redissolveram-se os resíduos pigmentados em 1 ml de uma mistura de pironalliol a 1 / (p/v/v). A densi camente a 599 om. amida na presença -se determ. inado a para permitir uma desenhado a parti lade óptica foi Comparou-se a do composto em. concentração do inibição de 5θ ? das diferentes em água a 33 m θπι acetona determinada espectrofotometriformsçao do H-r’ro-Ile-isobutilensaio com os controlos, tendocomposto em ensaio neeessaria X (Icq) utilizando um gráfico concentrações utilizadas do composto em ensaio.
BAD ORIGINAL l£
Os resultados obtidos no ensaio citado antes utilizando compostos representativos de fórmula geral I como o composto em ensaio estão compilados no quadro seguinte
Quadro
Composto A: ester t-butílico da N-/ 7-/~ benziloxicarbonil )-L-aspsraginil ./-L-fenilalanil y-metil y-I-prolina.
Composto E: Ester t-butílico da N-/’3(S)-/''/'N-(berziloxieartonil)-I.-?sparaginil _7-amino y~2(E )-hidroxi-L-fenilbutil _/-L-prolina .
Composto C: Ester t-butílico da N-/~ 3í£)-/~ / N-(tenziloxicartonil )-L-asparaginil _7-amino y-2(E )-hidroxi-1+-fenilbutil V-L-prolina .
.1 .D ORIGINAL
Composto D: y-Z N-Z 3(S)-Z Z N-benziloxicarbonil)-L-a sparaginil y-amino y~2(R θ S )-hid roxi-h—fenilbutil y-L-prolil y-N-,-isobutil-L-isoleucinamida (isómerol:
X *
Exemplo 13).
Composto E: ΙΖ-Ζ^-Ζ 3(S)-Z Z~N-/ N-(benziloxicarbonil )-L-leu cil y-L-asparaginil Z-amino/-2(R. e S )-hidroxi-h--fenilbutll y-L-prolil y-N^-isobutil-L-isoleucinamida (isómero 1; Exemplo lh-) .
Composto F: 3(2)-ZΖ N-(benziloxica rbonil)-L-aspa ragir.iiy
-amino y-2(R e S )-hid rox i-h-fs nil buti zJ-yis^Qnfcil-L-WiljrQmi da (isómero 2; Exemplo 17).
Composto G: í^-ZóCSZZ ZN-( benz iloxica rbonil )-I,-asparaginiiy-aminoy~2(R ou S)-hidroxi-h-fenilbutil y-N^-isobutil-L-prolinamida. (isómero 2; Exemplo 21).
Composto H: Éster t-butílico da b-Z 2(R )-hid roxi-3 (S )-Z Zb-(2-naftoíl)-L-asparaginil y- amino _7-h-fenilbutil J-L-prolina.
Composto I: 2-Z3 (S )-Z £ X- ( benzi] oxicn rbonil)-L-as pa ra ginil J-amino y-2(F)-hidroxi-h-fenilbutilJ-í-b-outil-1,2 ,
3,h-tetrahid ro-3(R,S)-isoquinolinocarboxamida.
Os compostos de fórmula geral I e ns seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem utilizar-se sob a forma de medicamentos, por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas. Essas composições farmacêuticas podem administrar-se entericamente como, por exemplo, por via oral, ,u UHiGlNAL
Ιΐ sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina, duras e' moles, soluções, emulsões nu sus. pensões, por via nasal sob a forma de atomizadores nasais ou por via rectal sob a forma de supositórios. Contudo podem tam bem administrar-se por via parentérica, por exemplo, por via intramuscular ou endovenosa sob a forma de soluções injectáveis.
Para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura os compostos de fórmu la geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico misturam-se com excipientes inorga nicos ou orgânicos inertes soo o ponto de vista farmacêutico.
A lactose, o amido de milho ou seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, etc. podem utilizar-se, por exem pio, como excipientes na preparação de comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.
Excipientes apropriados para preparar chulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras , po lióis semi-sólidos e líquidos, etc.
Excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, polióis, a s-carose, n açú car invertido, a glucose, etc. Excipientes apropriados pa^a preparar soluções injectáveis são, po” exemplo, a água, álcool, polióis, o glicerol, óleos vegetais, etc.
Excipientes apropriados para preparar supositórios são, por exemplo, óleos naturais endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc.
Estas composições farmacêuticas podem conter ainda
BAD ORIGINAL
Ii
agentes conservantes, agentes solubilizantes, substâncias capazes cie aumentar a sua viscosidade, agentes estabilizantes ,agen tes molhantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes,agen tes corantes, agentes aromatizantes, sais que permitam variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou anti-oxi dantes, podem também conter ainda outras substâncias com acção terapêutica.
De acordo com a presente invenção os compostos de formula geral I e os seus sais de adição de a'cido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem utilizar-se no tratamento ou profilaxia de infecções virais, especialmente infecções retrovirais. A posologia pode variar dentro de limites muito afasta, dos e dependerá, evider.temente, das necessidades individuais co doente a tratar. Ma generalidade, no caso de administração por vi» oral, deverá ser suficiente uma dose diária compreendida entre cerca de 3 e cerca de 3 S, de preferência compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de 1 g (por exemplo, de 3θ0 mg apro ximadamente por pessoa) dividida de preferência em 1-3 doses uni tárias que podem, por exemplo, ser de igual quantidade. Deveremos no entanto, ter em atenção que o limite superior citado antes pode ser excedido quando aconselhável.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.
Os sistemas de solventes referidos nos mesmos exemclos sao os se gumtes :
Sistema A
Sistema B
Sistema C metanol a 5 Γ sm clorofórmio, metanol a 10 f em clorofórmio, ciorofófórmio: metanol; ácido acético: gzgua (120:15:3:2),
BAD ORlGiNAL
Sistema T> u : Clorofórmio: metanol: ácido acético: agua
Sistema v . (90:15:3:2), Clorofórmio ; metanol: a'cido acético: s'gua
Sistema F: (60:15:2:3), Clorofórmio: metanol: azcido acético: água
Sistema 0 : (28-0 :28-:2 ) , Γ. iclo rometano : metanol: ácido acético : ag
Sistema H : (120:15:3:2), Eter etílico: n-hexano: metanol (87; 5
Sistema I: Diclorometano : metanol: ácido acético X : ag
Sistema J: (60:16:2:3), Diclorometano .-.metanol: acido acético X : ag
(120:15:2:3).
Exemplo 1
Sm 50 Til ©e isopropanol e 5 ml de acetato de etilo dissolveu-se 0,5 g (1,07 mmoles) de éster t-butílico da £~
- (ben? ilox icarbonil)-L-fenilalanil _/-met il ^.7-L- p rol ina e hid rogenou-se durante 5 horas na presença de Ο,8θ6 g (2,18 mmoles) de ácido tolueno-8—sulfonico e 5‘0 mg de pala'dio a 5 d sobre carvão. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Tratou-se o resíduo com 5 ml de diclorometano e 5 ml de di metilformamida e arrefeceu-se num Lanho de sal e gelo. Acicionou-se 0,c>5 g (1,07 mmole ) de D-(benriloxicarbonil)-I-asparagi na em 25 ml de d imet ilf o rmamid a e depois 0,8-5 g (1,07 mmole ) de hidroxibenzotriarol, 0,221 (1,07 mmole ) ce diciclo-hexilcar bodiiniida e 0,28-6 g (2,18- mmoles) de N-etilmorfolina. Agitou-se
BAD ORIGINAL a mistura durante toda g noite, eliminou-se a diciclo-hexil-ureia separada por filtração e evaporou-se o filtrado até à secura no vazio. Partilhou-se a goma resultante de cor castanha escura entre acetato de etilo e a'gua. Lavou-se a fase orgânica sequencialmente com uma solução a 5 % de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sodio depois do que se secou sobre sulfato de sodio. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o solido sobre gel de silica utilizando com agente de eluição isopropanol e 5 % em acetato de etilo. Obteve-se 0,125 ê de éster t-butílico da N-/ N-//N-( benzil oxi ca rbonil )-L-aspa rag inil ^/-L-f enilalanil_/-metil _/-L-prol i na sob a forma de um. solido amarelo claro.
Analise Elementar para:
Calculado :
Encontrado:
Isento de cinza
C31H Z 580,69 J.
c. 64,12 H. 6,94;
c. θ3,ΐ8; H. 6,79;
C* · 63,91; H. 6,87;
-'· 9,65
4. 9,8 f cinzas 1,2% 1. 9,92 :.
Ν-/ 7N-( benziloxica rbonil-L-fenilalanil /-metil _/-L-prolina utilizado como composto inicial preparou-se agitando 0,77 e de brometo de //<-(benziloxicarbonil)-L-fenilalanil _/-:r.e tilo com 0,35 2 de éster t-butílico de I.-prolina e 0,203 g de trietilamina em 15 ml de diclorometano a temperatura ambiente durante toda a noite. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o produto bruto sobre gel de sílica utilizan do clorofórmio como agente de eluição. Obteve-se 0,65 g de éster t-butílico da 4-/ /N-(benziloxicarbonil)-L-fenilalanil _/-iretil _/-L-prolina sob a forma de um sólido, p. p. 98 - 99°g
BAD ORIGINAL j
Hidrogena ram-se 1,5 g (3,22 mmoles) de éster t-butílico
Exemplo 2 de /”N-(benziloxicarconil)-L-fenilalanil y-metll_/-L-prolins em 10 ml de acetato de etilo e 5 m.l de isopropanol na presença de 0,15 g de pala'dio a 5 3’ sobre carvão e 1,223 g (6,44 mmoles) de a'cido toluenn-4-sulfónico e acoplou-se o produto com 1,24 g (3,27 mmoles) da Ε-/“E-(benziloxicarbonil)-L-leucil _7-b-a sparagi. na na presença de 0,442 g (3,27 mmoles) de hidroxibenzotriazol, 0,675 g (3,27 mmoles) de diciclo -hexIlcarbod iimida e 0,753 g (6,55 mmoles) de M-etilm.nrfolina utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1. A reacção forneceu 0,34 g de um sólido cue se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição isopropanol a 5 / em diclorometano. Obtiveram-se 310 mg de éster t-butílico da 'i-tf tf'/-tf '/-tf E-(benz iloxicarbonil)-I-leucil V-b-asparaginil y-L-fenilalanil /-metil,/-L-prolina.
Ξ. E. : m/e 694 /*M+H tftf.
A N-/'E-(benziloxicarbonil)-L-leucil _/-b-asparagina utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Dissolveram-se 4,5 g (12,4 mmoles) de éster succinimídico da E-(benziloxicarbonil)-b-1eucina em 4-0 ml de dimetilformamida e arrefeceu-se a solução num. banho de sal e gelo. Adicionaram-se uma solução de 1,64 g (12,4 mmoles) de L-asperagína em 3,1 ml (12,4 mmoles) de uma solução de hidróxido de sódio 4v ; subse. quentemente 2 g (24·, 3 mmoles) de carbonato de hidrogénio e sódio. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 13 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e tratou-se o resíduo com 100 ml de água. A.justou-se o pH ate cerca de 9,5 com uma solução
-rUGINAL
22.
2Μ de hidroxido de sodio e extraiu-se a mistura com 2 x 25 ml
Z Z f de eter etilico. Ajustou-se o pH da soiucao aquosa ate 2,5 con ácido cloridrico 3?!. Separou-se o produto cristalino por filtração, lavou-se com eter etilico e secou-se. Obtiveram-se 3,5 g de Ν-/Γ N-(benziloxicarbonil)-L-leucil V-L-asparagina.
Análise elementar para:
Calculado:
Encontrado:
CieH25tí306 <V9,42): c, 56,98; H, 6,64; N, 11,07 %; 0, 56,76; H, 6,62; N, 11,05 %.
Exemplo 3
Na presença de 0,58 g (3,05 mmoles) de ácido tolueno-4-sulfánico hidrogenou-se 0,71 g (l,52 mmole) de éster t-butili. co da N-/~ [ N-(benziloxicarbonil)-L-fenilalanil Y-metil J-L-pr<2. lina através de paladio a 5L sobre carvao e condensou-se o pro. duto com 0,35 g (l,52 mmole) de N-(4-mctilvaleril )-L-asoaragi. na utilizando ura-'1 técnica similar à descrita no Exemplo 1. Pu z
rificou-se o produto por cormatografia sobre gel de silica uti lizando como agente de eluição isopropanól em acetato de etilo (gradiente em 5 - 8 %). Obteve-se 0,23 g de éster t-butálico da N-/ Γ N-Z N-(4-metilvaril)-E-asraraginil-L-fenilalanil_7-me. til V-L-prolina sob a forma de um solido. E.I1. m/e 545 [ M+H ] .
A N-(4-metilvaleril)-L-asparagina utilizada como compos.
to inicial preparou-se do seguinte modo:
Dissolveram-se 5,55 g (25 mmoles) do ester succinimidico do ácido 4-metilvalerico em 4θ ml dimetilformamida. e adicinnou -se esta solução a uma outra arrefecida em gelo de 3,5 g (25
À1GINAL
J
4θ
mmoles) de L-asparagina em 6,25 ml (25 mmoles) de uma solução, de
Hidróxido de sódio 4y. e 5 mi de dimetil. formam ida. Adicionou-se 5,5 g (65 mmoles) de carbonato de hidrogénio s sódio e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 13 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e tratou-se o resíduo com 100 ml de agua. Ajustou-se o pH até 3 com ácido clorídrico 4x. Eliminou-se depois o dissolvente por evaporação e tratou-se o resíduo com metanol. Eliminou-se o material isolúvel ço- filtração e o dissolvente por evaporação. Cromatogrnfou-se o produto bruto sobre gqLde sílica utilizando como agente de eluição o Sistema D. Obtiveram-se 500 mg de N-(4-metilvaleril)-L-asparagina sob a forma de um sólido.
Rf (Sistema D): 0,25.
Exemplo 4
De um modo similar ao descrito no Exemplo 1 mas utilizando H-(t-butoxicarbonil)-L-asparagina em vez de N-(benziloxi, carbonil )-L-asparagina obteve-se o éster t-butílico da N-ZN-Z ZH-( t-butoxicarbonil) —í, —aspa raginil-L-^enila^3r,i^- Znetil Z^-L-prolina sob a forma de um sólido. 3.M.: m/e 546 Zh J ·
Exem.pio 5
Numa mistura de 10 ml de acetato de etilo e 10 ml de álcool ispropílico hidrogenaram-se 1,3 g (2,7? mmoles) do éster t-butílico da Ν-Z ZN-(be nz iloxic-rbonil)-L-fenilalanil Z-met il_A -L-prolina na presença de 0,39 á de paládio a 5 λ sobre carvão '•i
BAD ORIGINAL !
J e 1,0ό g (5,3 mmoles) de tolueno-4-sulfónico e condensou-se o produto com 0,ó2 g (2,73 mmoles) de N-(benziloxicsrbonil)-L-. -alanina na presença de 0,572 g (2,73 mmoles) de diciclo-hexilcarbodiimida, 0,375 & (2,78 mmoles) de hidroxibenzotriazol e 0,64 g (5,57 mmoles) de N-etilmorfolina utilizando uma técni ca similar à descrita no Exemplo 1. Concluída a reacção e após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição isopropanil a 3 / em diclorometano obteve-se 0,55 g de í!-/ /N-^N-Í benz ilox ica rbonil )-L-alanil-b-fenLlaJaní^inetilZ-L-pro lina sob a forma de um sólido. Ξ.Ε.: m/e 533 Z M+H tf.
Exemplo 6
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 obteve-se o éster t-butílico da N-/ /” N -N-(benzilcKicarboníL )-L-glutaniiral7 -L-fenilalanil y-metil y-E-prolina a partir do éster t-butílico da N-/”/Ν-(benziloxicarbonil)-E-fenilalanil y-metil y-L-prolina e da N-( t-benziloxicarbonil)-L-glutsmina . E.'<.: m/e 595 Z/.+H y+.
Exemplo 7
Em 10 ml de isopropanol dissolveu-se 0,45 & (0,77 mmole ) de éster t-butílico da N-ZN-y y/-( benz ilox ica rbonil)-I -aspa raginil-L-fenilalanil Z-metil y-T.-prolina pre:. = r=do com a técnica descrita no Exemplo 1 e agitou-se n solução à temperatura ambiente durante 45 minutos na presença de 0,075 g (1 ,93 mmoles) de hidreto de boro e sódio. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e tratou-se o resíduo com 50 ml de acetato de
BAD ORIGINAL
J ί
ί etilo e lavou-se sequencialmente com água e uma solução saturada de cloreto de sodio. Secou-se sobre sulfato de sodio e evaporou-se obtendo-se 0,43 S de um solido que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 2 % em diclorometano. Obtiveram-se 80 mg de éster t-butílico da N-Z*3(S)-Z /N-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil_Ã -amino >7-2(S)-hidroxi-4-fenilbutil _/-L-prolina sob a forma de um solido. Rf (Sistema B): 0,38. Ξ.Μ.: m/e 583 / X+H _7+.
Submeteu-se novamente o produto a uma cromatografia em coluna utilizando como agente de eluição metanol a 5 % em diclorometano obtendo-se 70 mg de éster t-butílico da N-/3(S)_/- / U-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil_/-amino _/-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil ^/-L-prolina sob a forma de um solido. Rf (Sistema B): 0,23. Ξ. v. : m/e >83 /Χ+Η/+.
Exemplo 8
A tempe ra tur? ambiente tratou-se 0,3 g (0,45 mmole ) de éster t-butílico de Ν-/ Z M-/ H-/N-( benz iloxica rbo.nil)-L-leucil^/-L-a sparaginil-L-fenilalanil_/-metil_7-T.-prolina preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo i, em 10 ml de isopropanol com 40 mg (1,06 mmole ) de hidreto de boro e só dio. Uma hora depois tratou-se a mistura de acordo com a técnica descrita no Exemplo 7. Obteve-se 0,32 g de um sólido que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 3 /. em diclorometano. Obtiveram-se 90 mg de éster t-butílico da U-/U3 (S )-£ £ N-Z_U-(benz iloxica rò oni U-L-leucil y-L-asparaginil Z-smino y~2(R, ou S)-hidroxi-4-fenilbutil_7EAD ORIGINAL
-L-prolina (isómero 1) sob a forma de un sólido.
Rf (Sistema A): 0,2ó. Ξ.Ε.: m/e 696 /χ+Η7+.
Submeteu-se novamente o produto a uns cromatografia em coluna utilizando como agente de eluição metanol a 5 / ez diclorometano obtendo-se 70 mg de éster t-butílico da N-/'3(S)- fi Z7n - /N-(.benziloxicarbonil) -L-leuci-1 J-L-asparaginil J-ámi_' no J -'2 (.R ou S )-hidroxi-4-f enilbutil _/-I.-prol ina (isómero 2) sob a forma de um sólido. Rf (Sistema A): 0,19. Ξ.Μ. m/e 696 ζή+h y+.
Ixemplo 9
Reduziu-se 0,15 g (0,33 mmole ) de éster t-butílico da ο-fi Z (4-metilvsleril )-L-asparaginil ,7-L-f enila lanil /-me til ^/-L-prolina preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 3, com 30 mg (0,80 mmole ) de hidreto de boro e sódio em 10 ml de isopropanol de acordo com a técnica descrita no Exemplo 7. Obtiveram-se 2 isómeros do éster t-butílico da K-Z'2(R ou E)-hidroxi-3(S)-ZZ?'-(/-.metilvaleril;-T.-asparaginll _/-amino _/-4-fenilbutil/-L-?rolina que se separaram por cromatografia sobre gel ce sílica utilizando-se como agente de eluição metanol em clorofórmio (gradiente de 5 - 3 /). Obtiveram-se 35 mg do isómero 1 sob a forma de um sólido. Rf (Sistema E) : 0,2 m/e mg do isómero 2 so:
forma de um sólido. Rf (Sistema E): 0,15. E.M. : m/e 5^7 /_E+E Z.
vxemu. .l) OÍUGINAL .0
Exemplo 10
Peduziu-se 0,6 g (l,lmmole) de éster t-butílico da /-/ \T-/ / N- (t-butoxicarbonil-L-a spa raginil _7-r> -f enil? lsnil y-raetijT-L-prolina preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 4, com 0,1 g (2,ó5 mmoles) de hidreto de boro e sédio em 10 ml de isopropanol de acordo com a técnica descrita no Exemplo 7. Separaram-se os 2 isómeros por cromatografia sobre gel de silica utilizando-se como agente de eluição o Sistema C. Obtiveram-se 115 mg do isómero 1 do éster t-butílico da N-/3(S4 -/ / L-t-butoxicarbonil )-L-aspa raginil ./-amino /-2(R ou S)-hidroxi-4-fenilbutil y-L-prolina na forma de um sólido. Rf (Sistema D): 0,23- 3.m/e 549 /M+H /7 e 130 mg do isómero 2 sob a forma de um sólido. Rf (Sistema D): 0,15· Ξ.Ε.: m/e 549 / E+K_/+.
Exemplo 11
Em 15 ml de isopropanol reduziu-se 0,45 g (0,84 mmol®) de éster t-butílico da '.' - £ fí- /N - (benz ilox ica rbonil) -Ir-alaml lanil /-metil/-!-prolina preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 5, ns presença de 30 mg de hidreto de boro c sódio de acordo com a técnica descrita no Exemplo 7. concluí oa a reacjão separa ram-se os <4 isómeros oor cromatografia sobre gel de sílica util Ízando-se con.o agente de eluição o Sistema A.
Obtiversm-se 70 mg do isómero 1 do éster t-butílico ds 7-/3(S)-f / ?;-(benziloxicarbonil)-L-alanil· _/-amino /-2(? ou S)-/hidroxi-4-fenilbutily-L-prolina na forma de uma goma. Rf (Sistema A):
0,38. Ξ.Κ. : 54u /*L-i-H y+ e 50 mg do isómero 2 sob a forma de uma goma. Rf (Sistema A): 0,21. E.M.: m/e 540 L+H _7+.
- » r.
ORIGINAL 1
Exemplo 12
Em 15 ml de isopropanol reduziu-se 0,55 á (0,93 mmole) de éster t-butílico da N-//*N-/~N-(benziloxicarbonil )-L-glutaminil enilalanil _/-metil V-L-prolina preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 6, na presença de 90 mg de hidreto de boro e sodio de acordo com a técnica descrita no Exemplo 7. Concluída a reacção cromatografou-se o produto sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol 3 2 / em cio roforcio. Obt:veram-se 6θ mg do isómero 1 do éster t-butílico da N-/3(S)- £ /N-(benziloxicarbonil)-L-glutaminil _/-amino_/-2(F ou S)-/ hid rox i-4-f enilbutil _/-L-prolina sob a forma de um solido. Rf (Sistema B): 0,37.
m/e 597 /X+H £ e 65 mg do isomero 2 sob a forma de un; sólido. Rf (Sistema B): 0,25. E.M. :
m/e 597 £M+H _/ .
Exemplo 13
Trataram-se 3 d (5>2 mmoles) de N^-, ) -(tenziloxifor mamido)-2(R e S)-hidroxi-4-fenilbutil ^-L-prolil_/-N^-isobutilpropanol e hid rogenaram-ses?b 0,3 g de paládio a
-L-isoleucinamida com 25 ml de acetato de etilo e 10 ml de iso>. sobre carvão durante 5 horas na presença ds 1,97 g (10,3° mmoles) de ácido to luen.o-4-sulfonico. Sepnrou-se o c-tnlis^dor por filtração e eva corou-se o filtrado. Secou-se o sólido resultante sobre pentoxi do fosforoso no vario alto e condensou-se com 1,46 g (5,57 mmoles) N-( cenz iloxica τ-bonil)-L-a s pa ragir.a utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1. Obtiveram-se 3 >3 é de N--/” ·· ~£ 2,£)-£ //-( benziloxicarbonil)-L-asparaginil _/-amino _/-2(R e
BAD ORIGINAL
J
S) -hidroxi-4-fenilbutil _/-I—nrolil ^7-N^-isobu uil-P-isoleucinami da bruta sob a forma de ura sólido. Separaram-se 2 isomeros por cromatografia sobre gel de silica utilizando-se como agente de eluição o Sistema F. Obtiveram-se 90 mg do isomero 1 sob a forma de solido; Rf (Sistema F): 0,23; m/e 695 £ M+Hf e 0,55 g do isomero 2 sob a forma de sólido; Rf (Sistema F): 0,11; EM: m/e 695 /M+H 7+.
A N^-/- N-/- 3(S)-(ben.ziloxiforms.mido )-2(R e S)-hidroxi-4-fenilbutil 7-1-prolil ^ã-OL-isobutil-L-isoleucinamida. utiliz ada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
i) Arrefeceu-se uma solução de 20,0 g de N-(benziloxicarbonil)-L-isoleucina e 9,6 ml de N-etilmorfolina em 400 ml de
Z X O tetrahidrofura.no ate a temperatura de -20 C depois do que se adi cionaram, gota a gota, 9,8 ml de cloroformato de isobutilo. Agi tou-se a mistura durante 5 minutos depois do que se adicionaram, gota a gota, 5,52 g de isobutilamina. Agitou-se a mistura à tem peratura de -15°C durante 20 minutos permitindo depois aue a sua temperatura se elevasse c--nservando-a à temperatura ambiente. Adicionaram-se 20 ml de água e evaporou-se depois a solução até à secura. Partilhou-se o resíduo entre 200 ml de água e 800 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução orgânica com 200 ml de uma solução 5$ de acido, 200 ml de uma solução saiu rada de carbo z z z nato de hidrogénio e sodio e 200 ml de agua, secou-se sobre su(L fato de sodio e evaporou-se ate a secura. Triturou-se o residuo com éter etilico obtendo-se 13,2 g de N?-(benziloxicarbonil)-N-^-isobutil-L-isoleucinamida que se utilizou na fase seguinte tal e qual.
(ii) Hidrogenou-se uma solução de 18,0 g do produto cita do antes em 200 ml de etanol sobre 1,0 g de paládio a 10$ sobre r'~ ρ ΛΓ< r. . ,, , ,, 1 ±ζ carvão durante 5 horas. Eliminou-se o catalisador sor filtração e evaporou-se o filtrado para se obter 9,b g de i^-isobutil -L-isoleucinamida sob a forma de um óleo incolor que se utilizou directamente n? fase seguinte.
(iii) 1 temperatura ambiente agitou-se, durante toda a noite, uma solução de 17,3 de ester succinirr.íd ico ce N-(benziloxicarbonil)-L-prnlina e 9,35 g de N^isobutil-L-isnleucinamids em 120 ml de tetrahidrofurano· eliminou-se o dissolvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre 200 ml de acetato de etilo e 250 ml de uma solução a 5 /' de ã”cido cítrico. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se ate à secura. Recristalizou-se o resíduo numa mistura de aceta. to de etilo e n-hexano obtendo-se 13,6 g de L^-/N-(benziloxicarbonil)-t-prolil y-N^-isobutil-L-isoleucinamida sob a forma de um sólido branco. ?. r . 37-Õ5°C.
(iv) Hidrogenou-se uma solução de 13,6 g do produto citado antes em pOO ml de etanol através de palácio 10% sobre carvão durante 2 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado para se obter 9,10 g de N^-T-prolil-N^-isobutil-L-isoleucinamida sob a forma de um óleo incolor oue se utilizou tal e qual.
(v) satura ambiente agitou-se, durante toda 3 ua:a solução de , c ϋ g de brometo de £ N-( benz ilox ica rbonil )-I -fenila 1 anil _/-metilo , 6,71 g de ?·..-Γ,-prolil-N^-isobutil-1-isoleucinamid? e 2,6d g de trietilamina em 100 ml de diclorometano. Eliminou-se o dissolvente por evaporarão e cromatografou-se o produto bruto sobre gel de sílica utilizando como agen de eluição o acetato de etilo. Triturou-se o produto resultan3AD ORIGINAL
te com uma mistura de éter de petróleo (r.E. 40-ο0°ό) e acetato de etilo obtendo-se 3,70 g de 2-£ £ X-(benziloxicarbonil)c.
-I.-fenilalanil /-metil /-L-prolil /-N^-isobutil-L-isoleucinamida sob a forma de um sólido esbranquiçado. P. F. oO-Sl°C.
(vi) Tratou-se uma solução de 3,5 g de N^-/~/7-( benz 11oxicarbonil)-L-fenilalanil /-metil /-L-prolil /-N^-isotutil-L-isoleucinamida em 200 ml de etanol com 1,0 g de hidreto de boro e sódio utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 7 obtendo-se 7,1 g de /-/M- / 3 (Ξ)-( benz ilox iformamido)-2(R e S)-hidroxi-4-fenilbutil /-.rnolil /-N^-isobutil-L-isoleuc inamid a.
Ana^lise elementar para; /3/8¾0 5 • 0,5 H..0 :
Calculado : C, 67,íi; ?! , 3,37 : 9, 9,50 %
Encontrado: C, 67,29; H , ó,3l ; 9, 9/7 7
Exemplo 14
Hidrogenou-se 0. ,7o g (1,j4 mmole ) de 7,.-/7-,
- ( benz ilox if o rm^rn ido)-2 (R e Ξ )-hid rox i-4-f e nilbut il/-L-p rol il_/ -N^-isobutil-L-isoleucinamida e condensou-se o produto com 0,53 ê (1,39 mmole ) de 7-/N-(1 enz ilox ica rbonil)-L-leuc il /-i-a s pa ra gina utilizando uma técnica similar à descrita antes no Exemplo 1. Obtiveram-se 1,1 g de /7-//'-(benz iloxi-.-artonil )-L-leucil /-L-asoaraginil /-nmino /-2(R e S)-hidroxi-4-fenilbufeil /-L-prolil/-7-,-isobutil-L-isoleucinamida bruta sob a forma
X de um sólido. Se pa ra ram.-s e os dois isómeros por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o Sistema
F. Obtiveram-se ÓO mg do isómero 1 na forma de um sólido.
BAD ORIGINAL j
J fornir de um sólido ;
(Sistema C): 0,34; ΞΚ: m/e 808 /”' ' 7^ e 50 mg do isómem 2 forma de um sólido ; Rf (Sistema C): 0,24; EM: m/e 8θ8 xemolo 15
Tratou-se O,275 S (Oj473 mmole ) de éster t-butílico ds M-/3(S)-/Z?N - (benziloxic? rbonil) -L-as pa raginil _7-amino_/-2( R )-/ hid rox i-4-fenilbutil ^/-L-prolina com 10 ml de isopropanol e hidrogenou-se durante 18 horas através de paladio a 5 isobre carvão n= presença de 0,18 g (0,94 mmole ) de Acido tolueno-4-sulfónico. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o sólido resultante em 10 .ml de diclorometano e arrefeceu-se a solução num banho de gelo. Adicionaram-se 50 mg (0,49 mmole) de anidrido acético e depois 0,10 g (0,99 mmole) de trietilamina e 0,2 ml de piridina. Agitou-se a misture à temperatura ambiente durante 1 hora. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e partilhou-se o resíduo en tre acetato de etilo e agua. L-vou-se a fase organic? com uma solução o 5 í de cercon^t^ de hidrogénio s sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente oor evaporn ção obtendo-se 35 mg de éster t-butílico da X-f3(S)-£ (X-acet il-D-a spa ra g inil) - amino _/-2 ( R ) - hid rox i-4-fenilbutil -proli-
xemplo lb
Tratou-se 1 g (2,14 mmoles) de éster t-butílico da X
-/ 3 (S)-(tenziloxifo ririam ido )-2 (R e S)-hidroxi-4-fenilfcutil ^7-1
D ORIGINAL /
-prolina com 25 ml de metanol e hidrogenou-se através de 250 mg de paládio a 5 % sobre carvão durante 5 horas na presença de 0,81 g (4,26 mmoles) de ácido tolueno-4-sulfénico. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Secou-se o solido resultante sobre pentoxido de fosforo no vazio alto depois do que se dissolveu em 5 ml de tetrahidrofurano.
Tratou-se 0,566 g (2,134 mmoles) de N-(benziloxicarbo nil)-L-leucina com 15 ml de tetrahidrofurano e arrefeceu-se até
-15°C. Adieionaram-se 0,245 g (2,134 mmoles) de N-etilmorfoli na e 0,291 g (2,134 mmoles) de cloroformato de isobutilo. Decorridos 5 minutos adicionou-se a solução de tetrahidrofurano preparada de acordo com a técnica descrita no parágrafo anterior e denois 0,451 g (4,27 mmoles) de N-etilmorfolina. Agitou -se a mistura à temperatura ambiente durante 10 horas, eliminou -se o dissolvente por evaporação e partilhou-se o residuo entre acetato de etilo e agua. Lavou-se a solução de acetato de etilo com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sodio e com uma solução saturada de cloreto de sodio deppis do que se secou sobre sulfato de sodio anidro. Eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 1,5 g de éster t-butiilico da N-/~ 3(S)-Γ N-(benziloxicarbonil)-L-leucil_/-amino__/-2(R e S)-hidroxi-4-fe nilbu.til /-L-prolim bruta sob a forma de um oleo. Separaram-se os 2 isomeros por cromatografia sobre gel de silica utilizando como ageni de eluição n-hexano a 50% em acetato de etilo. Obtiveram-se 180 mg do isomero 1 do ester t-butilico da N-/” 3(3)-/- N-(benziloxicarbonil)-L-leucil _/-amino J-2(7. ou S)-hidroxi-4-f enilbutil V-L-prolina sob a forma de um composto cristalino; Rf (Sistema A): 0,34; EM:
RÍGINAL^ ii m/e >32 £ X+H_7+ e 70 mg do isómero 2 sob a forma de um compos to cristalino Rf (Sistema A): 0,23; ΞΧ: m/e $32 /~ y +H _/T.
éster t-butílico da Ν-/”3(£)-(benziloxiformamido)-2 (R e S)-hidroxi-9-fenilbutil y-L-prolina utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
Dissolveram- 2 g (9,3 mmoles) de éster t-butílico ca N-Z Ζ N- (benz ilox ica rbor. il )-L-f enilalanil_/-met il ytL-prolina ( preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1) em 25 ml de isopropanol, 25 ml de etanol e 25 ml de metanol e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4 horas na presença de 0,9 g (10,7 mmoles) de hidreto de boro e sódio. Elimi nou-se o dissolvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre 50 ml de acetato de etilo e 25 ml de a'gua. Lavou-se a fase organica com uma solução saturada de cloreto de sodio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente por evaporação obtendo-se 2 g de éster t-butílico da d-33(£)-(benziloxiformamido)-2(R e £)-hidroxi-9-fenil tutil_/-L-prolina sob a fnrrr.a de uma goma transparente; Rf (Sistema C): 0,63 e 0,57.
Exemplo 17
Hidrogen^· rqm-se 1,5 0 (3,02 mmoles) de 3(£ )-( benziloxi fn rmamido )-^ (R e £)-hidrnxi-9-fenilbutil /-N^-isopentil— I-prolinamida em 25 rrl de metanol na presença de 1,19 0 (6,29 mmoles) de acido tolueno-9-sulfónicn e 0,25 g de paladio a 5 / sobre carvão. 3 Heras depois separnu-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 2,1 g de um sólido. Secou-se este sólido sobre pentóxido de fósforo no vazio alto
BAD ORIGINAL 1 e condensou-se com 0,3 g <3,12 mmoles) de 4-(benziloxicartonil)-L-osç-. ragins utilizando ura técnica similar à descrita no Exemplo 1. Obtive ram.-se 1,45 g de '4-/~3 (S )-//· -( ben? iloxica rtonil-L-aspa r^ginil 2-amino /-2(F e 3)-hid rox i-4-fer i Ibut il _/-Νη -isopentil-L-prolinamida soc s forma de um produto bruto que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de elui ção o Sistema C. Obtiveram-se ÓO mg do isómero 1 sob a forma de um solido; Rf (Sistema Ξ): 0,58; ΞΚ : m/e 596 £M+H _/+ e 0,25 mg do isómero 2 sob a forma de um sólido; Rf (Sistema E); 0,4l; EM: m/e 596 //+H y+.
A NT2~Z 3(3)-(benziloxiformamido)2(E e S )-hidroxi-4-fenilbutil _/-N-^-isopentil-L-prolinamida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) λ temperatura ambiente agitou-se, durante toda a noi te, uma solução de 15,0 g de éster succinimío ico da 4-(benz iloxi ca rbonil)-I.-prolina e 4,15 g de isopentilamina em U0 ml de tetrahidrofurano. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e tratou-se o residuo com 230 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução com 250 ml de uma solução a 5 7 de acido cítrico, 2 x 2>3 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 153 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se ate' s secura. Recristalizou-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e n-hexano obtendo-se 11,1 g de M^-Ccenziloxicarbonil)-X^-isopentil-L-prolinamida sob s forma de um sólido branco. p. F. 11O-112°C .
(ii) Hidrogenou-se uma solução de 5,73 g de Nh-íbenziloxicarbonil)-N^-isopentil-L-prolinaraida em 6l0 ml de etanol atra vés de 0,8 g de paládio a 13 ,1 sobre carvão como catalisador du3AD original
rante 3 > 75 horas. Eliminou-se o catalisador por fiitrs/o e evaporou-se o filtrado obter.do-se 3,4- g ds /-isopentil-L-proli. namida sob a forma de um oleo, que se utilizou tal e cual.
(iii) 1 temperatura ambiente agitou-se durante toda a noi te uma solução de 3,4 g de Ν-,-isopentil-L-prolinamida , 6/6 g de brometo de /N-(benziloxic8rbonil)-D-fenilalanil /-metilo e 2,0 g de trietilamina em 3°0 de diclorometano, isolou-se o produto bruto utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 e re cristalizou-se numa mistura de acetato de etilo e n-hexano obtendo-se 3,3 g de (benziloxica rbonil)-L-fenilalanil /-metil /-N^-isopentil-L-prolinamida sob a fornia de uni solido branco. ?. f. 82 - 84°c;.
(iv) Tratou-se uma solução de 0,96 g de iL·-///-(benziloxica rbonil)-L-fenilslanil /-metil /-N^-isopentil-L-prolinamida em 4-0 ml de etanol com 0,17 g de hidreto de boro e sodio utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2. Recristalizou-se o produto bruto numa mistura de eter etílico e n-hexa.no ob tendo-se 0,65 g de 3(S)-(benziloxiformamido)-2(R e S)-hidroxi-4-fenilbutil /-N^-isopentil-L-prolinsmida sob a forma de um so'lido branco. R. F. 75 - 82/.
Exemplo 18
Dissolveu-se 0,/ g (1,/ mmole) de 3(S)-(benziloxi f-rmamido)-2(R Ou S)-hid roxi/^eralbutOj^N-t-butíl-L-pxiliiai^ em 25 ml de metanol e hidrogenou-se durante 5 horas g temperatura ambiente na presença de 0,4-72 g (2,4-8 mmoles) de ácido tolueno-4-sulfo nico e 0,1 g de paládio a 5 7 sobre carvão. Separou-se o catali
L/vJ OHIGINAL
de um solido que- se secou sobre pentoxido fosforoso no vazio alto e se condensou com 0,322 g (l,21 mmoles) de N-(benziloxi. carbonil)-L-asuaragina em dimetilformamida utilizando uma tecni, ca similar à descrita no Exemnlo 1. A reacção prossegiu utilizando uma técnica similar à descrita antes no Exemnlo 10 depois do que se obteve 0,6 g do produto bruto que se cromatografou sobre gel de silica utilizando como agente de eluição o Sistema C. Obtiveram-se 225 mg de N 3(S)-/ [ N-(benziloxicarbo nil)-L-asparaginil J-amino_7-2(R ou S)-hidroxi-4-fenilbutil /-N^-t-butil-L-prolinamida sob a forma de um solido; Eli: m/e 582 /K+H 7+.
A Nn-/ 3(S)-(benziloxiformamido)-2(R ou S)-hidroxi-4-fe nilbutil 7-N -t-butil-L-prolinamida, utilizada como comoosto im ciai preparou-se do seguinte modo:
(i) Trataram-se 5,2 g (15 mmoles) de ester succinimidi. co da N-(benziloxicarbonil)-L-prolina e 1,63 g (22,3 mmoles) de t-butilamina com 50 ml de ciclorometano e agitou-se a mistura a temperatura de -8°C durante 1 hora e depois à temperatura ambien te durante 18 horas. Lavou-se depois a solução com ume. solução a 5/o de acido citrico, uma solução saturada de carbonato de hiX X ' drogenio e sodio e uma soluçao saturada de cloreto de sodio e secou-se sobre sulfato de sodio. Apos evaporação cristalizou-se
X , o solido na mistura acetato de etilo/n-hexano obtendo-se 3 g de ^2-(bensiloxicarbonil)-a^-t-butil-L-nrolinamida; EIl:m/e 3θ5 C ] (ii) Durante 5 horas hidrogenaram-se 2,5 g (8,22 mmoles) de N9-(benziloxicarbonil)-N-^-t-butil-L-prolinamida em 25 ral de metanol através de 0,5 g de paladio a 5% sobre carvão. ElimiBAD ORIGINAL a
nou-se o catalisador por filtraçao e eliminou-se o dissolvente por evaporação obtendo-se 1,4 g de um óleo que se cristalizou após ter permanecido em descanso durante várias horas no frigorifico. Adicionou-se 0,35 é (2,05 mmoles) deste sólido a uma solução de 0,77 g (2,05 mmoles) de brometo de ZN-(benziloxicar tonil)-L-f enilalanil Z^etilo em 15 ml de diclorometano e depois 0,207 g (2,05 mmoles) de trietilamina . Agtfccu-se amisturaàtemperatura ambiente durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e tratou-se o resíduo com 25 ml de acetato de etilo. Sepa. rou-se o sólido po- filtração e rejeitou-se. Lavou-se o soluto-mãe com a'gua, uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução satu-ada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio anidro. Após evaporação e cristalização na mistura éter/n-hexano obteve — se 0,65 &
-(benziloxicarbonil)-L-fenilalanil Z-met il Z-X^-t-butil-L-proli nsmida sob a forma de um sólido. SM: m/e 466 Zm+H Z+.
(iii) Trataram-se 1,25 d (2,7 mmoles) de N4-Z ZN-(bsnz ilox ica rbonil )-L-feni.lalanil Z-metil Z-N^-t-butil-L-prolinamida com 25 ml de isopropanol e agita ram-se durante 4 horas ? tem peratura ambiente na presença de 0,255 o (6,7 mmoles) de hidreto de boro e sódio. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e par tilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e agua. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio,secou-se sobre sulfata de sódio anidro e evapo-ou-se. Obtiveram-se 1,2 g de 3Z )-( benziloxiformamido )-2(L e S )-hid roxi-4-fenilbutil Z-M^-t-butil-L-prolinamida que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o Sistema F.
Obtive ram-se 15 mg do isómero 1 sob a forma de uma goma; Bf (Sis.
BAD ORIGINALJ
5.6 ί tema F): 0,38; SE: m/e 468 tf E+K _7+ e 0,225 g do isómero 2 sob a forma de uma goma; Rf (Sistema F): 0,27; EE: m/e 468 ZE+H J+.
Exemplo 19
Hidrogenou-se uma solução de 47+ mg de éster t-butílico da N-Z 3(S )-( benziloxiformamido )-4-ciclohexil-2(R ou S)-hidroxibutil _/-b-prolina em 100 ml de et-nol através de 50 mg de palazdio a 10 % sobre carvão como catalisador durante 3 horas. Sliminou-se o catalisador por filtra/o e evaporou-se o filtra do obtendo-se 3θ0 mg de um óleo que se condensou com 235 mg de N-(ben?iloxicarbonil)-L-asparagina utilizando um? técnica sitr.i lar à descrita no Exemplo 1. Cromatografou-se o produto bruto sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 7 % em diclorometano 0ttiver?m-se 3θ mg de éster t-butílico da /-tf 3(5)-/ tf/-( benz ilox ica rbon il)-L-a s pa r= g inil _/-amino _7-4-ci. clohexil-2(R ou S )-’nid rox ibutil /-L-orol in? sob a form- de um sólido branco. P. F. 135 - 136°C (isómero 1).
De um moco similar hidrogenaram-se 474 mg do outro isómero do ester t-butílico da /-tf3(S) (benziloxiformamido)-4-ciclohexil-2(R ou S)-hidroxibutil„/-L-prolina e condensaram-se com 285 mg de N-(benziloxicarbonil)-D-asparagina obtendo-se 90 mg do isómero 2. EE m/e >89 /E+H /tf .
□ éster t-butílico da 4-/3(0) (benziloxiformamido)-3-ciclohexil-2(B e £)-hidroxibutil tf-/-prolina utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Arrefeceu-se uma solução de 19,6 g de H-(benziloxicarbonil)-3-ciclohexil-L-alanina em 6ΰ ml de tetrahidrofura bad original ‘ J
ΣΖ
no até à temperatura de -10°C e adicionararr.-se 8,9 ml N-etil— morfolina. Gota a gota, adicionaram-se 11,ó ml de cloroforma to de isobutil e agitou-se s mistura à temperatura de -10°C durante mais 1> minutos. Adicionaram-se 2j>0 ml de éter etílico s filtrou-se a mistura . Adido na-se o íUtracb a uma soiição fria de di azometano em éter etílico (preparada a partir de 21,5 g de N-metil-N-nitroso-U-tolueno-sulfonamida) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos.
Lavou-se depois a solução com 2 x 200 ml ce agua e com 200 ml de uma solução saturada de carbonato hidrogénio e sodio, secou-se sob sulfato de sodio anidro e evaporou-se obtendo-se 6,6 g de £ 2-ciclohexil-l-(S)-(2 -diazoacetil)-etil £ cartam-to de benzilo sob a forma de um oleo amarelo cue se utilizou tal e qual, (ii) Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 6,6 g do produto citado antes em 6o ml ce éter etílico fazendo borbulhar acido clorídrico no seio da solução durante 37 minutos. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cristalizou-se o oleo resultante numa mistura de éter etílico e n-hexano obtendo-se 5,3 g de cloreto de /7-(benziloxicarbonil)-3-ciclohexil-L-alanil _7-metilo que se utilizou tal e qual.
(iii) t rrefeceu-se uma solução de 4,9- g do produto citada antes nuir.*> mistura de 90 ml de tetrahidrofurano e 10 ml de , , , n _ / agua ate a temperatura de 0 C e adicionou-se 0,75 g de hid reto dè bano / \ o e sodio. Agitou-se a mistura a temperatura de 0 durante 1 ho ra e evaporou-se depois até a secura. iratou-se o resíduo com
BAD ORIGINAL
100 ml de diclorometano e 100 ml de a'gua, ajustou-se a camada aquosa a pK 3 com acido clorídrico concentrado e separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sodio anidro e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com 203 ml de n-hexano quente ,e sepa”ou-se por filtração obtendo-se 2,65 g de 3(S)-(benziloxiformamido)-l-cloro-4-ciclohexii-2(R e £)-butanol sob a forma de um sólido branco. EM: 339, 341 Z~h /7 .
(iv) A uma solução de 2,65 ê do produto citado antes em oO ml de etanol adicionaram-se 1$ ml de uma solução etanólica de 0,71M de hidróxido de pota'ssio. Agitou-se a mistura à tempe ratura ambiente durante 1 hora depois do que se evaporou até à secura. Partilhou-se o resíduo entre 130 ml de diclorometano e 100 ml de a'gua e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de so dio anidro e evaporou-se. Cromatografou-se sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 3 $ em diclorometano. Obtiveram-se 1,34 g de 3(S)-(benziloxiformamido)-3-ciclo hexil-l,2(P e S)-epoxibutano sob a forma de um óleo. ER: π/e 303 /'_/ · (v) Durante 24 horas aqueceu-se a refluxo uma solução de 1,34 g co produto citado antes e 1,21 g de éster t-butílico da L-prolina em 65 ml de metanol. Evaporou-se a mistura até a secura e cromatografou-se o produto bruto sobre gel de silica uti lizsndo como agente de eluição metanol a 3 % err. diclorometano. Obteve-se 0,4l. g de éster t-butílico da N.-.-£ 3 (S ) - (benz il ox if or mamido)-4-ciclohexil-2(R ou S )-hidroxibutil .y-L-prolina sob a forma de um óleo incolor. RMN (CDCl^, 250 MHz) £ 0,70-1,0 (2H, m), 1,1-1,4 (5H, m),l,43 (9H, s), 1,55-1,7 (5H, m) 1 ,8-1,95 (4H, m), 2,03-2,15 (IH, m), 2,3-2,4 (IH, m), 2,5 (IH, dd), 2,66 (IH, t), 3,16-3,20 (2H, m), 3,55-3,7 (2H, m), 4,08 (IH, s largo), 5,32-5,15 (3H, m), 7,25-7,4 (5H, m).
-'-•.ΓΐΜΛ' ii
L·
Um outro ensaio cromatograf ico utilizando o mesmo sgen te de eluição forneceu 1,13 g do isómero 2 sob a forma de óleo incolor. RHX (CDC1,, JOO/Hz): £ 0,75-0,85 (IH, m), 0,9-1,0 (IH, m), 1,1-1,4 (5H, m), 1,43 (9H, s), 1,58-1,70 (5K , m), 1,75-1,9 (5H, m), 2,05-2,18 (IH, m), 2,54-2,75 (3-4, m) , 3,05-3,15 (2H, m), 3,45-3,52 (IH, m), 3,7-3,3 <IH, m) , 4,96-5,15 (3K, *),
7,3-7,38 Í5~, π;) úernplo 20
Hidrogenou-se 0,663 g (1,42 mmolqõ de £ 3(S )-(benzil oxiformamido)-2(R e £)-hidroxi-4-fenilbutil isobutil-I-pro linamida em 30 ff.l be metanol na presença de 0,539 g (2,84 mmoles) de pfcido tolueno-4-sulfónico e 0,1 g de paladio s 5 / sobre carvão depois do que se condensou o p-oduto com 0,378 g (1,42 mmo 10 X-(be” z ilox ic a rbonil )-!,-? s p= ra gin? e tendo a reacção prosseguido de acordo com a técnica descrita no Exemolo 1.
Submeteu-se o produto bruto a uma cromatogr?fia rápida sobre gel de sílica utilizardn como agente de eluição o Sistema F o que forneceu So mg de Itf-/' 3(S)-Z /* X-(berziloxicarboé. “ nil-L-nspr raginil y-^mir.o )-2(R ou S )-hid roxi-4-fer.il butil Ζ-ΧΊ-
-isobutil-r.-prolinamióa ( 1 s óa e ro 1) sob a fo
Rf (Sistema S): 0,46. 01. : m/e 532 /-. · , τ - y+ z. ?.+m j .
01 u i u - s e d e 0 0 i s a c 0 1 u ΧΊ «O com 0 Sis te
70 mg do isómero 2 soc a f 0 rrzs ,ή θ um sólido
0,33; ÚH: m/e 532 /.
A 72~Γ 3(S)-(benziloxiformrmido)-2CF e S)-hidroxi-4-fenilbutil y-N^-isobutil-L-prolinamids utilizsda como composto
BAD ORIGINALJ όϋ
inicial preparou-se co seguinte modo:
(i) Pre?? rou-se s Νη-isobutil-L-croiir.smida de acordo· com a técnica descrita no Exemplo 1? alínea (i) utilizando isobutilamina em vez de isopentilamina.
(ii) A temperatura ambiente agitou-se durante 4 horas uma solução de 1,5 g (3>9θ mmoles) de brometo de/N-(benziloxicarbonil)-L-fenilalanil __/-metilo, 0,678 g (3>93 mmoles) de N-pisobutil-I-prolinamidaeO ,4-02 g (3 »93 mmoles) de trietilamina em 30 ml de diclorometano. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e adicionaram-se 50 m.l de acetato de etilo. Eliminou-se o sólido resultante por filtração e rejeitou-se. Lavou-se o filtrado com a'gua, uma solução de carbon-t'· de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sob^e sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente por evapore ção e cromatografou-se o produto bruto sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição clorofórmio. Obtiveram.-se l,úg de ί 2~ fi fi N-( benzilox ica rtonil)-L-f enil slar.il y-rnetil /-N^-isobutil-L-prolir.om id a sob a forma de uri: sólido. E? : m/e 4bó /E+H_7\ (iii) Tratou-se uma solução de 1,7 a (1,5 mmole^ de [L-fifipfi benziloxi cartonil)-L-fenilalanil_/-metil y-N -isobutil-L-prolinamida em 20 ml de etanol com. 0,14-3 g (3,75 mmoles) de hicreto de boro e sódio à temperatura ambiente durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente cor evaporação e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e égua. Levou-se o acetato de de etilo com uma soluto saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato ce sódio anidro e evaporou-se obter.do-se 9,67 g de
3(S)-(benziloxiforir.?mido)-2(R e S )-hid roxi-4-fenilbutil 7BAC ORSGINAL cl
-Ν isobut il-L-d rol inanida sot s forma ie um sói ±
Rf (SisA):
31: π /e 4c7 £'i
-/ (xemplo 21
A temperatura ie 20°C agitou-se durante 20 hores une solução ie 24-9 mg de ester t-butílico ds N-/^3(S)-/” /'-L-aspsreginil _/-amino y-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil y-L-crolina , 1θ6 mg de cloreto de 2-naftoílo e 72 mg de diisopropiletilsmica em 10 m.l de diclorometano anidro. Rartilhou-se s mistura reaccional gela tinoss entre diclorometano e agua. uvaporou-se a fase orgânica e cristalizou-se o óleo resultante na mistura acetato de etilo/n-hexano obtendo-se 215 mg de éster t-butílico da N~y2(R)-hidroxi-3(S)-/' £ N-(2-naftoíl-L-aspa raginll y-amino _/-4-fenilbutil/-L-prolina sob a forma de um sólido branco. 31: m/e 603 yM+-n y\ ester t-outílico ia L-y 3~y/-b-9s pe ra gin il yy mino _/-2 (R )-hid nax i-4-fenilbut il y-L-pro lira utilizado como compos. to inicial preparou-se io seguinte modo:
hidrogenou-se u.mn soluç~o ie 1,75 g de ester t-butílico da N-y 3(S)~y/N-CoenziloyicarboniD-I.-asparagir.il y-^mir.o J-2(:/- hid rox i-4-fenilbut il y-i-prolina em IhO ml de etano] atra oala'dio a 10, sobre carvão durante 64 horas. Elininou— sc o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. ?srtilhou-se a goma residual entre acetato de etilo e ácido clorídrico 22. Alcalinizou-se a fase aquosa com uns solução diluída ce hidróxido de sódic e extraiu-se com acetato de etilo. Evaporou-se o extracto de acetato de etilo obtendo-se 1,14 g de éster t-butílico da X-£3(2)-/ £ L-asppraginil y-amino y2(R)-/hidroxi
ORIGINAL j
-4-( f enilbutil_/-L-prolina sob
a forma de uma espuma sólida bran m/e 449 Z X^H ZZ
Exemplo 22
Utilizsndo uma técnica similar à descrita no Exemplo 21 obtiveram-se 1/0 mg ce éster t-butílico da N-ZZP )-hid roxi-4fenil )-3(S)-Z Z·'·- ( P-toluenossulfonil)-L,-asp? raginil _/-emino _7-cutil_7-L-prolina sob a forma de um sólido branco que se cristalizou na mistura acetato de etilo/n-hexano e partir de 223 mS de éster t-butílico da ?T-Z 3(S)-Z/-L-aso?raginil_/-emino_/-Z 2(R )-hidroxi-4-fenilbutil __/~_7L-prol ina , 95 mg de cloreto de tolueno-4-sulfonilo e ó5 mg de diisopropiletilamina. EX: m/e
0O3 71+h/.
ixemclo 23
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemolo 21
-prolina sob a forma de um sólido branco que se recristalizou na mistura acetato de etilo/n-hexano a partir de 223 mg éster
l(R)-hidrode cloreto ce fenilacetilo e zx+
x em pio 24
de éster t-butílico da X-f 3(S )-Z (X-hidroORIGINAL
c inamoí 1-1,-a s pa r a ginil) -am ino _/-2 ( F ) -hid rox i-h-f enil but il _7-T.-prolina sob a forma de um sólido branco que se cristalizou na mistura acetato de et ilo /n-hexano, a partir de 2h-9 mg de ester t-butílico da N-Z 3(C )-Z Ζ-L-aspa raginil y-^r.ino J7- 2(R)-hid rox i-h-fenilbutil y-L-prolina , yh mg de cloreto de uidrocinamoíl e 72 mg de diisopropiletilamina
Exemplo 25
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 21 obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10 / sm diclorometano, I30 mg de ester t-butílico da M-Z'2(P)-hicroxi-3(S)-Z ZN-(l-naftoíl )-L-asparaginil y-amino 7-h-f enil but il _/-L-prolina sob a forma de um sólido branco a brancn a partir de 270 mg de éster t-butílico de v-Z31 S ) -Z ZL-aspa r nilbutil y-l-prolina, 1lh :
d i iso□rooiiamina ginil y-amino 2(R)-hidroxi-h-feg de cloreto de 1-naftoílo e 77 mg m/e óO'
Exemplo 2ó
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 21 obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10 em diclorometano, 99 mg de éster t-butílico d? •-Ζ3(Ξ)-Ζ (b-cinamoíl-L-asps raginil )-amino y-2(R )-hidroxi-h-fenilbutil _/-L-prolina sob a forma de um sóli do branco, a partir de 270 mg d·' éster t-butílico da U-Z3(2)-ZZ-h-asparaginii y-amino _7- 2(R )-hidroxi-h-fenil butil y-T,-prolina, 100 mg de cloreto de cinamoílo e 77 mg de diisopropilORIGINAL )
Exemplo 27 amina.
379
Zm+h J
Em uma mistura de sal/gelo arrefceu-se uma solução de 270 mg de éster t-butílico da Zl-ssparaginil _/-amino ^_/-2(R )-hidroxi-4-fenilbut il y-L-prolina e 93 mg de a'cido 4-fenilbutírico em 10 ml de tetrafluorofurano anidro. Adicionaram-se Sl mg de hid roxiber.zotriazol, 69 mg de N-etilmorfolina e 136 mg de diciclohexilcarbodiimids. Diluiu-se depois a mistura com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução de cloreto de sódio. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o residuo sobre gel de sílica utilizando coro agente de eluição o Sistema G-. Obtiveram-se 79 mg de és ta? t-butílico da V-Z 2(7 )-hidroxi-4-fenil-3(S )-/ Z N-(4-fer.ilcutiril)-L-espsraginil y-amino y-butil „7-\.-prolina sol a forma de um sólido branco. Eíl: m/e 595 Z''-+H tf.
Exemplo 2c ntilirando u?m técnica s obtiveram-se, após cromatografia como agente de eluição metanol - i m i 1 a r
30b ae à descrita no gel de sílica
Exemplo 27 utilizand o em: diclorometano, o2 ng de éster t-;.utílico .^a v-Z2(7 )-hidroxi-jy )-Z f ''·-£ (2-naftil)-ace til_7 -L-asp'1 ginil)-amino Z-4-fer.ilbutil _J-\-prolina soc a for ma ce um ds N-Z3( butil y-r.
sólido branco, a partir de 249 mg d? éster t-butílico £ )-Z Z -I-ssparaginil Z-amino J- 2(7 )-hidroxi-4-fenil-prolina, 104 mg de acido 2-naftilacético, 75 mg de hi1
BAD ORIGINAL ’
J droxidobenzotriazol, 64 mg de N-etilmorf olino. e 125 mg de dici. clohexilcarbodiimida. EM: m/e 617 zf ΙΡΉ _/+.
Exemplo 29 z >
Utilizando uma técnica similar a descrita no Exemplo 27 obtiveram-se, apos cromatografia sobre gel de sílica utilizando *««« z z como agentes de eluição o Sistema G-, 115 mg de ester t-butilico da II-/ 2(R)-h.idroxi-s(S)-£ [ N-(4-metoxihidrócinamoil)-L-aspara ginil)-amino y~4-fenilbutil V-L-prolina, sob a forma de um sólido branco, a partir de 270 mg de ester t-butilico da H-[ 5(S)~ -f /-L-asparaginil_7-amino ^2(R)-hidroxi-4-fenilbutil V-U-prolina, 180 mg de ácido 4-metoxi-hidrocinâmico, 81 mg de hidroxi benzotriazol, 69 mg de N-etilmorfolina e 156 mg de dicilo-hexil carbodiimida. Eli: m/e 611 / M+H J +.
'-Hl
-xemplo 5^
A temperatura de U°C adicionou-se 0,179 g de diciclohexilcarbodiimida, 0,016 g de hidrcxíbenzotriazol e 0,09 g de N-etilmorfolina a uma solução agitada de 0,25« g de ester t-but lico da N-/ 5(s)-amino-2(K,ou «)-hidroxi-5-metilhexil v-L-proli na e 0,210 g de N-(benziloxicarbonil)-L-asparagina em 10 ml de te. trahidrofurano. Agitou-se a mistura, durante 16 horas depois do que se filtrou. Partilhou-se o filtrado entre acetato de etilo e agua, lavou-se depois a fase orgânica com uma solução de carbonato de
Ζ χ rj, j hidrogénio e sodio e uma solução de cloreto de sodio. Evaporou-se a fase organica e cromatografou-se o residuo sobre
Z rJ gel de silica utilizando como agente de eluição acetato de etilo/metanol (9-l). Apos recristalização na mistura aceta.. -
to de etilo/n-hexano obteve-se 0,15 g de ester t-butilico da N-z. 3(^)-/ [ U-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil /-amino _/-2(R ou o)-hidroxi-5-metil-hexil)/-L-prolina. sob a forma de um soli do branco. Ε.Ϊ1. : m/e 54? [ M+H J +.
éster t-butilico da Y-[ 3(S)-amino-2(R ou S)-hidroxi-5-metil-hexil /-L-prolina utilizando como composto inicial pre. parou-se do seguinte modo:
(i) À temperatura de 100°C agitou-se durante 16 horas uma solução de 1,31 g de 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(R ou S)-epoxi -5-metil-hexano e 0,855 g de éster t-butílico da prolina em 10 ml de dimetilformamido depois do que se eliminou o dissolvente por evaporação. Partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de so dio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo com gel de sílica utilizando como agente de iluição acetato de etilo/ácido acétx co/etanol (4;l:l). Recrematografou-se o material com um Rf de aproximadamente 0,24 sobre gel de silica utilizando como agente de eluição o Sistema H, Obteve-se 0,353 g de éster t-butíli. co da N-/ 3(S)-(benziloxiformamido)-2(R ou S)-hidroxi-5-metil-hexil_/-L-prolina sob a forma de um oleo incolor. E.L.: m/e 435 L ii + K J +1 (ii) Durante 16 horas hidrogenou-se uma solução de 0,35 g de éster t-butílico da. Y-f 3(S )-(benziloxiformamido )-2(R ou S)-hidroxi-5-metil-hexil /-L-orolina em 20 ml de etanol através de paládio a 10% sobre carvão. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o iEltrado obtendo-se 0,238 g de éster t-bu tilico da Y-£ 3(S)-amino-2(R ou S)-hidroxi-5-metil-hexil /-L-nrol:
q
Bad ORIGINAL
J
ÉZ na sob a forma de us goma incolor m/e 301 AMH y+
Exemplo 31 temperatura de 20°C agitou-se durante 2 horas uma solução de 0,28 g de éster t-butílico da X-/3(3)-Z /L-asp-raginil * — smino' -2 (it) — b.id.i?oxi — 4 — fenilbuti.1 _J' -L-prolina. e 0,083 ã 8e isocianato ce benzilo em 5 ml de diclorometano. Eliminou-se depois o dissolvente por evaporação e triturou-se o resíduo com éter etílico obtendo-se 0,174 g de éster t-butílico da X-/~ 3(S £X- (benz ilox ic- rbamoíl) -L-as pa raginil _/-amino _/-2 (R ) -hidroxi-4-fenilbutil ^7-L-prolina sob a forma de um solido branco. EX: m/e 582 /X+HJ7 1’.
Exemplo 32 λ temperatura de 20°_ agitou-se durante S horas uma solu ção de 0,28 g de éster t-butílico da R-y 3(S)-/~ /*L-aspa raginil./ amino^7-2(R)-hid”oxi-4-fenilbutil 7-Y -prolina, 0,124 g de cloreto de 1-adamantanoca ^bonilo e 0,081 g de diisopropilamina em 5 πΊ ds diclorometano. í/icLon?rsj.-ss mais 0,124 g de cloreto de 1-adamantanocarbonilo 3 0,08l de diisopropiletilamina e continuou- S!
agitação 2 teme ;ura de 20°C durante ló horas.
solução com 20 ml de diclorometano voucom agua, uma solução de carbonato de sódio, uma solução de bi-sulf^to de potássio e uma solução de cloreto de sódio. Evaporou-se depois s solução organica e triturou-se o resíduo com éter etílico obtendo-se 0,2 g de éster t-butílico da 3(2)-^/^1- (1 -adamant 11 ca rbon li ) -I.-a s pa ra gin il J7-3 mino ,7-2 (R ) -hid rox i-4-febad original butil _/-L-prolin? sob p forma de um sólido brsnco. EX : rr./e 611 ZM+H 7+.
Exemplo 33
A temperatura de C°C adicionaram-se a ume solução agita da de 0,315 g de ih.-Z 3(S)-amin°-2(R)-hidroxi-9-fenilbutil_/-N2_ -f enil-L-prolinamida e 0,299 g de N-(benz ilox ica rbonil)-L-a s pa regir.a em 10 ml de tetrahidrofurano, 0,203 g de d iciclo-hexilcarbodiimida, 0,129 g de hidroxibenzotriazol e 0,10Ó g de N-etilmor folins. ^Agitou-se a mistura durante ló horas depois do que se diluiu com acetato de etilo e se filtrou. Lavou-se o filtrado com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução de cloreto de sódio e eliminou-se o dissolvente por evaporação. Cromatografou-se o residuo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol (5:1) e obteve-se 0,22 g de NT2-Z3(S)-Z Z N-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil _/-amino_/-2(R)-hidroxi-9-fenilbutil y-N^-fenil-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco. P. F.I69-I71 C (recris talizaçao no metanol).
A N2“Z 3(S)-amino-£.(R )-hidroxi-9-fsnilbutil -7-'7 -fenil-L-prolinamida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Adicionaram-se 3»5 é de hidreto de sódio a uma solução agitada e arrefecida com gelo de 21 g de cloreto de ZF-(te_n z iloxica rbonil )-L-fenilslsnil _/-metilo em 50C ml de uma solução aquosa de tetrahidrofurano. Continuou-se a agitação durante 30 minutos depois do que ?artilhou-se 0 resíduo se eliminou o dissolvente entre diclorom í sno por ua e bAD eva coração.
cepo is acioriginalJ > y Λ diíicou-se cuidadosamente com uma solução concentrada de acido clorídrico. Concluída a reacção a fase orgânica forneceu ur.
sólido branco que por cromatografia apresentou duas manchas de
Ff 0,4 e 0,5 utilizando corro agente de eluição metanol a 5 í/ /clorofórmio. Exta iram-se os sólidos com hexano em ebulição até a extracção total do componente com Ff mais elevado. 3vapo raram-ss os extractos reunidos de n-hexano e reextraiui-se o re síduo com n-hexano em ebulição p.^ra eliminar uma pequena quanti. dade (0,5 g) de componente com menor Ff. Deste modo obtiveram-se 11,5 g de 3(S)-benziloxiformamido)-l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol. ?. F. 151-153°O (após recristalização na mistura acetato de etilo/n-hexano).
. (ii) Durante 15 minutos conservou-se em repouso uma solu ção de 11,4 g de 3(S)-(benziloxiformamido)-l-cloro-4-fenil-2(3/ -butanol er:. 3'00 ml de etanol contendo 2,24 g de hidróxido de po tassio. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre agua e diclorometano. Após concluída a reacção obtiveram-se 10,1 g de 3(S)-(benziloxiformamido)-!,2(S)-epoxi-4-fenilbutano bruto sob a forma de um sólido esbranquiçado que se utilizou tal e qual.
(iii) λ temperatura ce 3 í aqueceu-se durante ló ho^as uma solução de 0,594 g de 3(S)-(benziloxiform°mido)-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutar.o e 0,33 g de 4-,-fenil-L-prolinamida em 5 ml de dimet ilínrmamida e depois ? temperatura de 12ú°C durante 3 hor~s. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter et ílico/rnetano (9o:4). Obeteve-se J,43g de -’2-/_3(5)_(3en7içOXj.fOrms;ni<]O)_2(R3_hidroxi-4-fenilbutil· _y_ r0'í? OHIGINAL
Ζθ z
-N-fenil-L-prolinamida sob a forrna de un solido branco.
P.E. 133-135°C,(após recristalização no éter etilico).
(iv) Durante 4 horas hidrogenou-se uma solução de 0,45 g de N^-/5(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil 7-N^-fenil-L-prolinamida em 20 ml de etanol através de paládio a 10 % sobre carvão obtendo-se 0,315 g de 3(S)-amino- 2(R)-hi droxi-4-fenilbutil_7_n -fenil-l-prolinamida sob a forna de un sólido branco. EM: 354 / Μ + H J ,
Exemplo 34
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 33 obteve-se 0,5 g de 2-/ 3(S)-zf [ N-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil_/-amino _/-2-(R)-hidroxi-4-fenilbutil_/N-t-butil-l,2,3,4-tetrahidro-3(R,S)-isoquinolinocarboxanida, sob a forma de uma espuma de cor creme, a partir de 0,987 mg de 2-7 3(S)-(benzilo xiformamido.)-2-(R)-hidroxi~4-fenilbutil j^í-t-but.il-1,2,3, O-tetra hidro-3(R,S)-isoquinolinocarboxamida, 0,665 g de N-(benziloxico.£ bonil)-L-asparagina, 566 mg de diciclohexilcarbodiimida, 0,537 g de hidroxibenzotriazol e 0,287 g de N-etilmorfolina. EM: n/e 644 [ M+H J+.
Exemplo 35
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 53 obteve-se 0,56 g de IT -benzil-N?-/ 3(S)-/ [ N-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil ./-amino 7-2-(R)-hidroxi-4-fenilbutil 7-E-pro linamida, sob a formo, do um solido branco a partir de 0,225 g de diciclo-nexilcarbodiimida,
0,135 g de hidroxibenzotriazol, 0,115 g de N-etilmorfolina,
0,38 g de N2-7 3(S) -amino-2-(R)-hidroxi-4fenilbutil 7~N^-LenGINAL
Zi
zil-L-prolingmida e 0,266 g de N-(benziloxic»rbonil)-L-asparaginil. EK: m/e 6l6 //1-5//.
Exemplo βό
Durante 2 horas hid rogenou-se uma solução de 270 mg de éster t-butílico da N-/'3(S)-(benziloxiformamido)-4--(4--fluorofenil)-2(R)-hidroxibutil /-L-prolina em 50 rr.l de etanol através de 30 mg de psla'dio a 10 ) sobre carvão. Elircinou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obter.do-se um éleo que se condensou com 1>3 mg de N-(benziloxicarbonil)-L-asparagina utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1. Cromatngrafou-se o produto bruto sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10 / em diclorometano. Obtiveram-se 120 mg ce éster t-butílico da N-/3(S )-//”?!-(benziloxica rbonil)-L-a s pa ra g inil /-amino /-4—(4~fluorofer.il)-2(R )-hid roxibutil _/-L-prolina sob a forma de um solido branco.
P. F. I63 - ló/c.
éster t-butílico da 3 (S )-(benziloxiformamido )-4-- (4-fluorofenil)-2(R)-hidroxibutil /-L-prolina utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 19 (i) trataram-se 7,/0 g de U-(ber.zi]oxicarbonil)-3-(4-fluorofenil)-ΓL1 anina com cloroformato de isobutilo fazendo-se depois reagir com diazometano cara se obter 7/5 á de tf2'-(4--fluorofenil)-1(RS)-(2-dinzoacetil)-etil /-carbamato de benzilo sob a forma de um solido amarelo. p. F. 97°C, (ii) 0 tratamento do produto citado antes com acido clorídrico utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 19
BAD ORIGINALJ
21,
X..
(ii) forneceu 6,70 g de cloreto de //-( ben? iloxica rbonil)-j-(8-fluorofenil )-DL-alanil _/-^etilo que se utilizou tsl e qual.
(iii) A relação Oe 6,30 g do produto citado antes com hidreto de boro e sódio utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 19 (iii) forneceu 5 ,θ3 g Oe una mistura de álcoois. Cromatografou-se esta mistura utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição metanol a 2 / em diclorometano. Obteve-se 0,95 g Oe treo-3-(benziloxiformamido)-l-cloro-8--(8- fluo rofenil )-2-butanol sob a forma de um sólido branco. Outra cromatografia em coluna com o mesmo dissolvente forneceu 3,25 g de eritro-3- (benzilo x i fo rmam id o) -1 - cloro-8-- (:r-fluo rofenil) -2-butanol sob a forma de um sólido branco. Ρ. E. l8-3-l8-9°C.
(iv) 0 tratamento de 3,20 g de eritro-3-(benziloxiformanido)-l-cloro-8-(8--fluorof enil )-2-butanol com uma solução eta. nólica de hidróxido de potássio utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 19 (.iv) forneceu 2,03 g de eT’itro-3-)ben7 ilox iformam ido )-1,2-epoxi-8-(8-fluo rofenil)-butano sob a. forma de um sólido branco. En : m/e 315 £ΐ f.
(v) Tratou-se 0,63 g cn produto citado antes com éster t-butílico ca L-crolina utilizando uma técnica similar a descri ta no Exemplo 19 (v). Cromatografou-se o produto bruto sobre uma coluna de gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 5 / em diclorometano. ,)bteve-se 0,26 g de éster t-butílico da Ã-f 3 (R ) - ( benz ilox ifo rmamido )-8-(8-fluo ro fenil)-2 ( Ξ ) -hidroxibutil ^-L-prolir.a sob a forma de um óleo incolor.
?2N (crci9, 320 7H 1Λ7 (9H. , s), 1,75 -1,95 (Mi, m), Λ M-2,15
(1H. V ) O MC 3 <lb, m) , 2 ,50- -3,00 Z ) . TJ V-rn , m), 3,20 (2H, m). , 3,58
(1H, m), 3,85 (1H, Π.) , 8,83 (1H. ,d) , r x > (2H,d d ), 6 ,98- ' (2H , , t),
BAD ORIGINAL
J
7,13-7,37 (7Η, m).
Uma outra eluição com o mesmo dissolvente forneceu 0,275 β de éster t-butílico de N-Z3(S)-(terziloxiformamido)-4-(4-fluorofenil >-2(B )-hidroxitutil_7-L“Proiina sob a forma de um óleo incolor.
BNN (crci , 300 NHz) & 1,42 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m),
2,05-2,20 (1H, m), 2,54-2,30 (3H , m), 2,85-2,93 (2H, m), 3,03
- 3,24 (2E, m), 3,44 (1K, *). 3,92.(1H, m), 4,83-5,06 (3H, m), 6,93 (2H, t), 7,10-7,40 (7H, m),
Exemplo 37
Durante 2 horas hidrogenou-se uma solução de 73θ ®g de ester t-butílico da N-Z3(S )-benziloxiformamido)-2(B )-hidroxi-4-(4-metoxifenily-butilZ-L-prolina em 20 ml de etanol através de 50 mg de paládio 3 10 7 sobre carvão. Elin inou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se um óleo que se condensou com 3^-0 mg de N-(benziloxicarbonily-L-asparagina utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1. Croma, tografou-se o produto bruto utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição metanol ? 10 1' em diclorometano. Obtiveram-se 82 mg de éste^ t-butílico da N-Z 3 (8 )-Z Z K-( benz ilnxic rbonil)-! -aspprçginil J-p.ayir.n Z-Z o >-h±fa?oxi-4-fô-metox±fènÈL)-hutn/-L-prolina sob a fn-ma de um sólido tranco. EN : m/s 613 /Ί+ηΖ éster t-butílico da N-Z 3 (Ξ ) - ( benz iioxif οπ-κ ic o)-2(B / -hicroxi-4-(4-metoxifenil)-butil Z-B-prolina utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo (i) trataram-se 3,10 g de N-(benziloxicarbonil)-3-(4-metoxiΌ ORIGINAL
Δ fenil)-1-alanina con. cloroformato de isobutilo e depois com di. azometano obtendo-se 2,83 g de tfá-(4-metox if enil)-1 (,£>-2-d iazo acetil )-etil _7-ca rbamato de benzilo sob a forma de um sólido amarelo claro. Ρ. F. 88-90°C.
(ii) Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 19 (ii) trataram-se 2,30 g do produto citado antes com ácido clorídrico obtendo-se 2,35 g de cloreto de tf N-(benziloxicar bonil )—3-(4-metoxifenll)-L-alanil/-metilo sob a forma de um so lido branco. P. F. 107°C.
(iii) Tratou-se o produto citado entes com hidreto de boro e sódio utilizando um- técnica similar a descrita no Exemplo 19 (iii). Triturou-se o produto bruto com 30 ml de metanol a 5 7 em diclorometano obtendo-se 1,15 g de 3(2)-(benziloxiformamido)-l-cloro-4-(4-metoxifenil)-2(£ )-butanol sob a forma de um sólido branco. EE : m/e 363, 365 (iv) Tratou-se 0 produto citado antes com uma solução et? r.ólica de hidróxido de potássio utilizando ume técnica similar à descrita no Exemplo 19 (iv). Obteve-se 0,86 g de 3(4)_(4en~ ziloxiformamico )-l ,2(£)-epoxi-4-(4-netoxifenil )-butano sob a forma de um sólido branco. P. F. 80-87°C.
(v) Tratou-se 0,51 g do produto citado antes com éster t-butílico de L-prolinautilizando uma técnica similar a descri ta no Exemplo 19 (v). Obteve-se 0,65 g de éster t-butídico da V- tf 3 (£ ) - ( benz iloxif o rmamido) -2 (8 )-hidroxi-4-(4-metoxifsr.il ) -butil /-L-prolina sob a forma ce um óleo incolor. EE : m/e
493 /E .+ oxemn ORÍGINAL 1
J
Exemplo 33 furante 4 horas hid^ogenou-se uma solução de 1,58 g de X2-Z 3(S)-(benziloxiformamido) -4-(4-t-butoxifenil) -2(P)-hid roxibutil _/-/-t-butil-L-prolinamida em 200 ml de etanol atrsvés de 100 mg de paládio a 10 / sobre carvão. Sliminou-se o entali sador por filtração e evaporou-se o filtrado obter.do-se um. óleo que se condensou com 3/4 g de N-( benziloxicartonil)-L-asparagina utilizando ums técnica similar à descrita no Exemplo 1.
Cromstografou-se o produto bruto utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição metanol a 10 ,5 em diclorome tano. Obteve-se 3,59 é de Γ/ -/ 3(4)·//N-(tenziloxica rbonil)-L-asparaginil _/-amino /-4-(4-t-butoxifer.il)-2(F.)-hidroxibutil/-Nj-t-butil-L-prolinamida sob a forma de um so'lido branco. EM: 654 / M+H _/+.
A 3ÍS)-(benziloxiíormamido)-4-(4-t-butoxifenil)-2-(R)-hidroxitutil /-/-t-butil-L-prolinamida utilizada como composto inicial, preparou-se do seguinte modo:
(i) Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 19 (i), tratou-se a X-(berzi]oxicarbonil)-3-(4-t-butoxifenil)-I-alanina preparada a partir de 7,45 g do sal de cicíclo-hexil amonio c^m cloroformato de isobutil e fazendo-se depois reagir com diazometano. Obtiveram-se 3,53 g ce 62-(4-t-butoxifenil)-l(S)-(2-diazoacetil)-etil /-carbamato de benzilo sob a forma de um sólido amarelo. P. F. 80-32°C.
(ii) 0 tratamento do carbamato citado antes com acido clorídrico utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 19 (ii), forneceu 3,6 S de cloreto de / N-( benziloxicarbonil )-3-(4ORIGINAL i
-t-butoxifenil)-L-alanil_7-metilo que se utilizou tal e qual, (iii) A redução do cloreto citado entes com hidreto de boro e sódio utilizando uma técnica similar a descrita no Exemplo 19 (iii), forneceu uma mistura ce álcoois que se trataram com n-hexano quente obtendo-se 3,19- g de um sólido branco. Fecristalizou-se este sólido numa mistura de acetato de etilo e n-hexano obtendo-se 1,88 g de 3(S)-(benziloxiformamido)-4-(4-
-t-butoxifeni 1)-l-cloro-2(S)-buta nol sob 3 f0rma de um sóiid 0
branco. FKN (CDC1 , 250 KHz): £ 1,35 (9H, s), 2,35- •3,o 5 (3H,
m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,30-3,90 (1H, m), 3,92-4 ,04 (1H
4,35 (1H, d), 5,00-5,10 (2H, m), 6,93 (2H, d), 7,10 (2H , A,
7,25-7,40 (5H, m).
(iv) Trataram-se 5,52 g do produto citado antes com uma solução etanólica de hidróxido de potássio utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 19 (iv). Obtiveram-se 4,9cg de 3(S)-(benz iloxifo rmamido)-4-(4-t-butoxifenil)-1,^(S)-ecoxibutano sob a forma de uma goma incolor.
Ehh (CLC13, 250 KHz): ξ l,3ó (9H, s), 2,75-3,05 (5H, m), 3,76 (1H, m) , 4,73 (1H, d), 5,07 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,10 (2H,d), 7,25-7,40 (5H, m).
(v) Utilizando uma técnica similar a descrita no Exemplo 19 (v) trstsram-se 2,50 g do produto citado antes com u-j-t-butil-L-prolinamida . Jbtiver-m-se 1 ,53 g de !2,-Γ3(S)-(bsr.d. ~ ziloyiformamido)-4 -(4-t-butoxifenil)- 2(? )-hid roxitutil -7-1/ -1-butil-I-prol inan.ida sob a forma de um óleo incolor. El.: m/e 539 A:/.
ixemORÍGINAL
72.
Exemplo 39
-L-prolinamida em 5 ml de ácido trifluoroacético. Verteu-se a solução sobre uma solução saturada em excesso de carbonato de hidrogénio e sódio e extraiu-se a mistura com 3 ó 3θ ml de diclo rometano e com 3 x 3θ ml de acetato de etilo. Secaram-se os ex tractos reunicos sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se obtendo-se 100 mg de uma goma incolor. Cromatografou-se esta goma utilizando uma coluna de gel de sílica e como agente de eluição metano a 10 /,em diclorometano. Obtiveram-se 42 mg de um sólico vítreo. Triturou-se este sólido com um? mistura de 1 ml de eter etílico e 3 ml de n-hexano obtendo-se 2õ mg rie trifiu omscetato de H-£ 3 (S ) -/ / V-( benzilox ica rtonil)-I.-a s pa ra ginil7£. ~~ amino /-2(R)-hid roxi-4-(4-hidroxifenil)-butil 7-N^-t-butil-L-pro linsmida sob ? form? de um sólido vítreo. Eh: m/e 593 £m-cf^co2_7+.
xemplo 4o
-aspartil 7-amino 7-2 (P )-hidroxi-4-fenilLuti7-Nj_-t-butíl-L-proUnaniicb. sob a forma de um sólido vítreo a partir de K--/ 3<^ ,-(benziloxifor mamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil 7-N^-t-butil-L-prolinamida e
BAD ORIGINAL
Exemplo 4i
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 otteve-se a Z3(S)-£ FN-(benziloxicarbonil)-1-metionil Z~
-amino _/-2(Ε)-hidroxi-4-fenilbutil_7-Nq-t-butil-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco a partir da ’U-Z3Z)-(ber.ziloxiformamido)-2(R )-hidroxi-4-fenilbutil Z-N-, -t-butil-I - prolina mida e da N-(benziloxicarbonil)-L-metionina. x°. F. 132-133°C.
Exemolo 42
A partir da ΓΟ-Ζ 3 (S ) - (benzilox iformamido) -2-(R) -hid roxi-4-fenilbutil Z-Nq-t-butil-L-prolinamida e da N ,3-bis(benziloxicarbonil-L-histidina preparou-se a NO-/ 3(S)-Z/~N,3 -bis(ben ziloxicarbonil)-L-histidilΖ_?·τ.1ηο _y_ZR)-hidroxi-4-fenilcutilZ· -N-,-t-butil-L-prolinamida utilizando una técnica similar à descrita no Exemplo 1. 0 composto obtido apresentava-se sob ? for ma de uma massa vítrea incolor. EF.: m/e 739 ZF+H _/+ ·
Exemplo 43
À temperatura ambiente agitou-se durante toda a noite uma solução de 30 mg de 3 (£ )-Z Z N }3~'cis ( benz iloxica rbonil)-L -histidil _/-amino _/-^(R )-hid rox i----fe3ilhutU-Nq-butil-L--prelinanida em ó ml de acido c1 oríd rico 2F. Neutralizou—se a mistura mediante a adição de uma solução de hidróxido de sódio e extraiu -se com 2 x 10 ml de diclorometano. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio anidro e evo po ra ra m.-s e . Triturou-se 0 produto couto com éter etílico obtendo-se 14 mg de '.X^t AD ORIGINAL
J
-fi β (S ) - fi fi N- ( benz iloxi cs rtonil) -í. - hi st id il _7-err. ino _/-2 (3) -hidroxi-4—fenilbutil _/-K^-t-butil-I.-prolinsrr.ids soo s forma,de um sólido tranco. P. ?. 100°C (coa decomposição). EI: m/e 634 fiíf.
Exemplo 44Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 21 obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de sílice utilzando como agente de eluição metanol a 10 em diclorometano, mg ce éster t-butílico da í-fi fififi-fi U-(benzoí1-L-asparagi nil)-amino _/-2(R )-hidroxi-4-fenibutil __7-L-prolina sob a forma de um sólido branco recristal Ízado na· .mistura metanol/éter etílico, a partir ds 224· mg de éster t-butílico da í.-fi3(S)-/**fi L-aspara ginil fi-aminofi-2 (P)-hidroxi-4-fenilbutil _/-L-prolina, mg de cloreto de benzoilo e ó> mg rie riiisopropiletilamina.
E'<: m/s 553 fi3 ·
Utilizando ums técnica simils nc pr rita. no Exemplo 27 obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 13 j. em d i cio rom et a no , 13ó mg de éster t-butílico da N-fi 2(P )-hid roxi-3(S )-/r /y-/” yi-naftil )-acetil y-L-aspa raginil y-9mino_/-4-fenil butil y-U-prolina sob a forma rie um sólido branco recristalizado ns mistura metanol/éter etílico, a partir ce 224- mg de éster t-butílico da N-fi 3(S)-Z fi E-a s pa raginil y-amino J7-2 (P )-hid roxi-4—fenilbutiiy-L-prolina, 93 mg de acido 1-rsftilacético, 68 mg ce hiaroxiben zotriazol , >3 mg de i.-etilmorfolina e 113 mg de diisopropil3/NAL
( etilamina.
m/e Ó17 z/X+H uxemolo 4ο
Utilizando un:? técnica similar s cesc^it? no Exemplo 27 obtiveram-se, após cromatograf ia sobre gel ce sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10 / em diclorometano,
167 mg de éster t-butílico da E-/ 2 (R )-hidroxi-4--fenil-3 (2 )-£ £ N-(2-quinolilcs rbonil )-T.-a s p? raginil y-amino_/-butil _/-L-prolina sob ? forma de um sólido branco recristalizado na mis. tura metanol/éter etílico, a partir de 4-93 mg be éster t-butíli co ia N-/* 3 (S )-£ £ L-a spa ra ginil ./-amino _/-2(R )-hid roxi-4--f enil.
butil /-L-prolina, 193 mg de ácido quináldico, 1/9 mg de hidroxibenzotriazol , 127 mg de N-etilmorfolina e 24-9 mg de diciclohexilcarbodiimida . EX : m/e όθ4· £ X-rR ixemplo 4-7 'Ttili7ando uma técnica similar à descrita no Exemplo 2/ obtiveram-se, após cromatografia sobra gel de sílica utilizando como agente de eluição o cisterna u, 171 mg da v-/ 3(2)-/^//^-(/-0-101-0-012^01020^11)-) no /— 2 ( R) - h id ro x i-4-f - Ί r-, - > f- -ϊ 7 7-T — η i~ ->i ,er t-cutiíic^ par-gmi:. /-ami1C o aco, a part
- £ ,r 1 — ? s pa ra ginil
-f enil butil ,/-1-01^1 ma sob a ínrn.s r e um. so i” de 23/ mg de éster t-butílico ca :-/£/)7— m iro y-c (? ; - hid rox i-4- fe nii but ii 7-. -oroio -'-r-clo^o-hid rocinâmicn , 73 nic, 1-01.11
1,'NAL zotriazol , óJ mg de N-etilmorfolina e 11c mg de diciclo-hexilcarbodiimida. EX: m/e ól/ £ l.-t-Rp .
Exempmo mo
Utilizando ur.ra técnica similar a descrita no Exemplo 27 obtiveram-se, após cromatográfi? sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol s 10 em diclorometano, 146 mg de éster t-butílico da N-/2(B )-hid roxi-3(S)-//4-(1-isoquinolilcarbonil)-L-asparaginil /-amino _/-4-f enilbut il_7-Y· -prolina sob s forma ce um sólido de cor creme clara que se recristalizou na mistura acetato de etilo/n-hexa no, a partir de 234 mg de éster t-butílico da 4-/3(2)-//L-asparaginil /-ami no/-2(R)-hidroxi-4-fer.ilbutil /-L-prolina, 90 mg de a'cido 1-isoquinolinocarboxílico , 70 mg de hid roxibenzot^ia zol , 60 mg de M-etilmorfolina e lio mg de diciclo-hexilcarbodiimida.
Em: m/- 60u/M+H7+.
.xemplo 49
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 21 obtiveram-se 191 mg de U^-t-butil-U^-/ 2(R)-hidroxi-3(£)-/ / N-(2-naftoíl)-L-asp?raginil/-amino /-4-fenilbutil /-1-prolinamlda sob a forais de um sólido branco a partir de 209 mg de 4^-/3/// / L-s s pa raginil /-amino/-2(F. )-hid roxi-4-fenilbutil y_b]-t-butil-I.-prolinsmida , 69 mg de cloreto 2-naftoílo e 6l ;r:g de d L iso p ro p il et il amina . E4: m/e 602 /í+l/.
. re ca ro u-s e o m-te^ial inicial hid rogenando a 4--/((0)c.
- / / 4- ( be nz il oxi ca ^bonii ; -4- as pa rag in il /-amino J-2 (? ) - hid roxi -4-fenilbutil/-4-,-t-butil-L-prolinsmida . E' : m/e /2 _/+H_7 4 Este último comoosto obteve-se utilizando uma técnica simil-r à descrita no Exemplo 33 mas utilizando 4^-t-tutil-L-prolioamida na fase (iii) em vez do /-fenil-L-nrolinamida.
r-x » — •Λ
Exemplo 50 \ ο
Durante 2 horas agitou-se a temperatura de 20 C uma solução ds 2,793 g de l-/'3(S)-amino-2(R)-hidroxi-h-faniibutil y-E-t-butil-octahidrorciclopenta/ b ~7pirrol-2-carboxami da (quatro diastereomeros) e 2,72 g de ester succinimídico da 7-(benziloxicartonil)-L-asparagin? em pO ml de d imetoxietano e eliminou-se o dissolvente por evaporação. Tratou-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se a solução com uma solução aquo sa de carbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio. Evaporou-se a solução organica e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente ce eluição o Sistema G. Obtiveram-se h-3h mg de 1-Z 3(S)-Z/” N-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil y-amino _7-2(R)-hidroxi-h--fenilbutil _/-7-t-butil-octahidro-(3aS , óaS ) - c iclopentaZ b yp ir rol-2 ( S ) - ca rboxamida sob a forma de um sólido branco recristalizado no acetato de etilo. 27: m/e 622 Ζ 7+H y+ . Rf: 0 ,2j .
A 1-Z 3(3)-amino-2(R)-’nidroxi-;-t--fenilbutil_7-7-t-butil-octahidro-ciclopentaZ D_/pirrol-2-carboxamida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Durante 10 horas aqueceu-se a refluxo uma solução ds 2,98 g de 3(S)-(benziloxiformamido)-1,2(S)-epnxi-h-feniltutano 9 2/ g de 7-t - but il-o ct ahid ro-ci cio pe nt a £ b _7p i rro 1 -2-carcoxamids em pG ml de etanol e eliminou-se depois o dissolvente por evaporação. Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o Sistema H forneceu h,7 g de 1-Z 3(3)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-h-fenilbutil y-7-t-butil-octahidro-ciclopentaZbypirrol-2-carboxamida sob 3 for oa de uaa mistura de quatro diastereomeros. SK: m/e 503
UAL) ORIGINAL
J
£Χ+Η ££.
(ii) Durante /2 ho^as hidrogenou-se à temperstura da . 20°C e abaixo da pressão atmosférica uma solução de 9,ó g de \-£ 3(S )-( benz iloxiformamido )-2(R )-hidroxi-9-fenilbutil _7-X-t-butil-octahidro-ciclopentaZ b_/pirrol-2-carboxamida (quatro diastereómeros) em 90 n*l de etanol através de paladio a 10 p sobre carvao. Eliminou-se o catalisador por filtração e evapo rou-se o filtrado obtendo-se 2,9p3 g de 1-Z3(S)-amino -2(R)-hid rox i-9-fenil butil __/-N-t- but il-octahid ro-c iclopentaZ b_/pir rol-2-carboxamida (quatro diastereómeros) sob a forma de um oleo acastanhado. EX: m/e 3/9 /X+H 7\
Exemplo 51
Utilizando um? técnica similar ? descrita no Exemplo 2/ obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição un? mistura ce d iclorometano/metanol (9:1), 200 mg de N-t-butil-octahidro-l-Z2(R)-hidroxi-9-fenil-3 (S ) -Ζ Ζ X- (2-quino 1 il ca rbonil) - L-a s pr r? ginil J7-amino _/-butil_£- (3aS ,óaS )-cicioper.ta Z z Zpirrol-2(S )-carboxsmida sob a forma de um solido branco a partir de 3lc Π-g de lZ 3 ( £ ) ~ Ζ Z L-a s pa ra ginil /-r>minc/-2 (R )-hidroxi-9-fenilbutil /-N-t-butil-octahidro-('3E ,6sE )-ciclopentaZ b _/?irrol-2(S )-c^rboxamida , 111 mg de óci.
do cuinóldico :e nidroxi folins e I32 mg de diciclo-hexilcarbodiimida. EX: m/e 693 Z21/·
A 1-Z 3(£)-Z ZL-asparasinil ,/-amino J7-2(R)-hidroxi-9-fenilbutil / t-butil-octahidro-(3aS . óaS )-ciclopentaZ b _7pirυ ORIGINAL
PU τ
rol-2(S)-carboxamida utilizada como composto inicial oreoarou-se do seguinte modo:
Durante 9 horas hidrogenou-se ' temperatura de 20°C e sob pressão atmosférica uma solução de 397 mg de 1-/3(S) —
- £ /”M-(benziloxica ^bonil) -I - aspa r.- ginil /-amino _/-2 (R )-hid rox 1-4-fe rOxrfc il/-N-t-btíL- octahidro-(3?S,óaS)-ciclopenta/b,/pirrol-2(S)-carboxamida em 20 ml de etanol atrave's de paládio a 10 / sobre car vao. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se j,12 mg de 1 -£ 3 (S )-£ £ L-a s ps rag inil _7-ami. no/-2 (R)-hidroxi-4-fenilbutil /-N-t-sutil-octahidro- (3aS ,oaS )-ciclopenta/ b /pirrol-2(S)-carboxamida sob a forma de uma goma amarela clara. EM: m/e 483 £ Μ-ι-Η β£.
(xemplo 52
Utilizando una técnica similar à descrita no Exemplo 2/ obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o Sistema d, 390 mg de U £ 3(2) - £ 5,-y 6-( benz il ox ica rbo nil;-2-n f to ί 1 /-I.-r s pa ra g inil y-amino /-2 (R )-hidroxi-9fenil butil 7-:4-t-butil-I.-orol inanida sob a for— 1 m? de um sólido esbrancuiçado aue se recristalizou na mistura etrto de etilo/n-hexano, a pcrtir d mg de 1/-/3(2)I.-asoa rrgim
-amino _7-2 (R)-h id rox i-9-Ênilbutíy^-t-butíL-L-pmlX nanica, 204 mg de acido ò-(cenziloxicarbonil)-2-naftóico, 20 mg de hldroxibenzotriazol , 77 mg de U-etiL..orfolina e 151 mg de diciclohexilcarbodiimida. EM: m/e 7jó /Μ+Η/Ί
Exemplo 53
Durante lò horas hidro^ena ram;
-se à temperatura de 20'
ZIGINAL
L ί
e sob pressso atmosférica mg de Ttf-f 3 (S )-Ζ ZX-ZZ-( cenziloxics rbonil) -2-naftoil Z-L-aspa raginil _/-amino _/-2(7) -hidro xi-4-fenilbutil Z--7-t-butil-L-prolinamida en. 10J ml di .soc ro
psnol atrsvé s de paladio a
catalisado r por filtraçao
145 mg de N2 Z3(S)-ZZX-
-amino Z—3' (7) - hidroxi
linamida sob s forma de um
; soore carvao. Eliminou-se o
- 4 - fenilou -l_/_;^-t-butil-L-prosolido branco recristalizado na mi: tura etanol./s cet--to de etilo. 3/: m/e 646 Ζ X+H J+.
Exemplo 54 ma de um sólido esbranquiçado que s
Utilizando um? técnica similar à descrita no Exemplo 27 obtiveram-se, apos cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente ds eluição o Sistema G, 390 mg de X--/3(S)-tf /' X- Z 4-(benz iloxics rbonil)-benzo il Z-L-a s pa ra gin i 1 Z-amino -2(7 )-hidroxi-4-f enilbutil ZZ-t-butil-L-prolinamida sob a fo_ recristalizou na mistura acetato de etilo/n-hexano, a partir ce 295 mg ds N--Z 3(5)-Z / L-sspgraginil Z-smino _7-< (7 )-hid rox i-4-f enilbut il _7-X^-t-butil-L-prolinamida, 171 mg de acido 4-( benziloxica rbonil )-bei zóico, 90 mg de hid rox ibenzo t riszol, 77 mg de N-etilmorfol ina 151 mg de d ic iclo-hexil ca rbod iimid a . 31'.: m/e 6hó ZX+X Z.
Ix-e.r.plo 55
o..
Durante lo horas h ld mgenr ram-se à temperatura ds 20' e sob pressão atmosférica 274 mg de X2-Z3(S)-Z £. X-Z4-ben?il_ ox ica rbonil) - benzo íl tf-l-as p? ra ginil tf- amino tf-2 (7 ) -hidroxi-4RIGINAL ]
c 6
-fenilbutil y-N^-t-butil-L-prolinsmids en 130 ml de isopropanol através de pel.édio a 10 χ sobre carvão. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 193 ag de £ N-(4-car’coxibenzoíl)-L-asporaginil _/-amino _/-2(R )-hidroxi-4-fenilbutilJ-N^-t-butil-L-prolinamids sob a forma de um solido branco que se recristalizou ns mistura etanol/acetato de etilo. ΞΜm/e 59ó / X+H _/+.
Exemplo 56
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 27 obtiveram-se, apo's cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano/metanol (9:1), 68 mg de N-,-t-butil-í^-/ 2(R )-hidroxi-3(S )-/ / 4-(4-nitrocinamoíl)-L-asparaginil _/-amino-/-é-fenilbutilT-L-prolinamida sob s forma de um solido branco recristalizado na mistura metanol/éter etí lico, a partir de 226 mg de -/-/- 3 (0 )-Z /L-? s pa ra gir.il y~?mino y-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil ,7-'}-t-butil-L-prolinamida, mg de acico 4-nitrocinamico, 69 mg de hiúroxibenzotriflzol, 59 mg de 4-etilmorfolina e lló mg de diciclo-hexiicartodiimiàa.
EX. : m/e 623 /ί·Λί/+.
Exemplo 57
Lurante 5 horas hid rogerou-se ? temperatura de 20 sob pressão atmosférica uma solução de 200 mg de N,-t-butil-?X-2 (R )-hidroxi-3(S )-/ /4-(4-nitrocinsmoíl) -L-sspsrsgir.il -amino ^/-4-fenilbutil y-L-proliramida em 20 ml de etanol. Elimi n.ou-se o catalisador po1' filtração e evaporou-se o filtrado.
GiGINAL [
À
3Ζ
Cromatografou-se ο resíduo sobre gel agente de eluição ume mistura de dic de sílice utilizando o rometano/meta no 1 (9 c orno
Obtiverem-se 40 mg de )-/'/’X-(4-amir.o-hidrocinamoíl )-L-aspa ra ginil y-amino 7-2(3. )-hid Γθχ1-6^ηΟχ±θΑΐ^-ΐ^1τιΐί144-ρΓθ1ϊη&'?χ da sob p forma de un: sólido fcrmco que se recristsiizou r.s mis. tura metanol/acetato de etilo. EU.: m/e 595 £ 3+3 tf.
Exemplo p3
Utilizando uma técnica simil à desrita no Exemplo 27 obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano/metanol (9:1), 200 mg de 3i^-£ 3(E)~Z £ 3-£(1-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-2(7)-quinolil)-ca rbonily-L-aspara ginil £-ξmino ^7-2(7)-hidroxi-4-fenilbutil Z-N^-t-butil-L-prolir.amida (dois diastereómeros) sob a forma de um sólido branco recristalizado na mistura diclorometano/ /éter etílico, a partir nil y-amino £-2 (7 ')-hid rox mida, 205 mg de ácido l-a no-carboxílico, 127 mg de morfolina e 212 mg de dic de 4lfí mg de N^-E 3 (S ) - £ £ L-a spa rs g ii-4-f enilbut il. _/-N% -t-butil-L-proiinacetil-i,2,3,4-tet rahid ro-2(7S)-cuinôli hidroxibenzotriazol , 10c mg de N-etil iclo-hexilcarbodiimida . EU . : m/e
649 Zu+H Z
1.0 zzarco écnica sinril escrita no Exemplo 27 obtiveram-se, s partir de 4l8 mg de £-£££)-/ /'U-a s pa ra ginil_7-amino _/-2(7)-hidrcxi-4-íenilbutil y-N^-t-butil-L-prolinsmida ,
179 mg de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-3(7S)-isoquinolínico,
127 mg de hidroxibenzotriazol , 108 mg de N-etilmorfolina e
ORIGINAL óuiçso ο Sistema I de N^-t-butil-I-U-PSCS )-£ ,2 ,3 ,4-tetrahidro-l212 mg de diciclo-hexilcarbodiimida, após cromatografia sobre gel de sílica e utilizando como agente d 132
-oxo-3(R ou S ) - isoquinolil}-cartanil s Hr? ginil _/-amino _7-2 (P. j.
-hidroxi-4-fenilbutil 7-2-prolinamida (diastereómero A) sob a forma de um sólido branco recristalizado na mistura metanol/éter etílico. 3X . : m/e 621 /'X+K £, e 66 mg de Npt-butil-lL·-/3(S)-/A -(1,2,3,4-tetrahidro-l-oxo-3(R ou ε)-isoquinolil)-car bonil 7-L-asparaginil_/-amino 7_2(R)-hidroxi-4—fenilbutil_7-L-prolinamida (diastereómero B) sob a forma de un. sólido branco recristalizado na mistura metanol/éter etílico. ΞΧ.: m/e 621 £ X+H £7 .
Ixemolo 60
Utilizando uma técnica similar s descrita no Exemplo 27 obtiveram-se , a partir de 4lê mg de 3(2)-7 £ L-aspara.ginil _/-3miro_7-2(R)-hid roxi-4-fenilbutil 7-7 -t-butil-L-prolinamida, 2l3 mg de ácido 2-a cetsmido-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro-l-naftóico, 127 mg de hidroxibenzotriszol , 10c mg de N-etilmorfoli ns e 212 mg de diciclo-hexilcarbodiimida, após cromatografia sobre gel ce sílica utilizando como agente de eluição diclorometano /metanol 0:1), 142 mg de Π-£ 2££~.£ £ ?-£ <£? ou S)-acetsmido-1,2 ,3 ,4-tetrshidro-2-naftoil 7-I.-asparaginil· 7-smino 72(R)-hidroxi-4-íeniltutil 7--A-t-butil-L-prolinamida (diastereómero A) sob a forma de um sólido branco. EX. : m/e 663 7X+H71’, e 30 mg de '£-7 37)-/ £ K-/2(R ou S )-acetamiao-1,2 , 3 ,4-tetrahidro-2-naftoil 7-L-sspa rsginil J-smino 7-2(3 )-hid roxi -e-fenilbutil 7_;/ -t-cutil-L-prolinamida (diastereómero 3) sob t ., , ORIGINAL
a forma de um sólido branco.
IX.: m/e 673 tf 7
Ixemplo ól
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 27 obtiveram-se, a partir de 209 mg de ítf-tf 3(3)-//L-aspa raginil /-amino tf-2 tf )-hid rox i-4-fenil but il /-N-, - t-butil-L-prolina mida, 31 mg de acido quinalcico, 63 mg de hidroxibenzotriszol, 54- mg de N-etilmorfolina e 106 mg de diciclo-hexilcarbodiimida , apos cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol (/:1), 08 mg de N~-/ 2(P.) -hidroxi-4--f enil-3( £ )-/ / N- (2-quinol ile a rbonil) -L-asparaginil /-amino/-butil/-I/-t-butil-L-prolinamiàa sob a forma de um so'lido branco. EX.: m/e 603 /»H/+.
Ixemplo ó2
Durante ló noras agitou-se s temperatura de 20°C uma so lução de 34-4- m.g de 1-/ 3( £)-amino-2 (K )-hidroxi-4-f enilbut il /-N-t-butil-2(S)-piperidinocarboxamida e cS2 mg ds éter succinimídico da N-benziloxics rbonil )-L-asp-· ra gina em 25 tr.l de tetrahidrofurano depois do que ee evaporou. Dissolveu-se o resíduo em 50 xl de diclorometano e lavou-se a solução orgânica com uma solução saturada de cl ^^eto de sédio e égua. Eliminou-se o dis. solvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclo rometano/metanol (/:1). Obtiveram-se 4ól mg de 1-tf3tf')~
- tf tf N-( benriloxicarboniDrL-aspsraginil /-amino /-2(P. )-hid roxi-4--f enilbut il _/-N-t-butil-2(S )-piperidinocarboxamida sob a forma
5AÍGINAL de um sdlido de cor creme clara. EM.: m/e 5?ó /K+H _7 .
A l-/”3(£ )-em inc-2 (F.) - hid roxi-Z-fer.il butil _7-H-t-tutil—2(S)-piperidinocsrcoxamida utilizada como composto iniciei preperou-se co seguinte modo:
(i) Durante lo hor^s aqueceram-se a refluxo 2,57o g de
X-t-butil-2(S)-piperidinoc?rtoxamida e /,153 g de 3(S)-(benziloxiformamido-1,2(Ξ)-epoxi-O-fenilbuta no em 70 ml de etanol.
Eliminou-se o dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de éter etílico e tratou-se com 100 g de silicato de magnésio activado. Eliminou-se depois o dissolvente por eva. poração tendo-se obtido ó,l6 g de 1-/ 3(S)-(benziloxiformamido)-2 (R )-hid roxi-Z-f enilbutil _7-N-L-t-butil-2 (S )-piperidinocs rboxs mida sob a forma de um composto vítreo incolor. Ei·..: m/e /82 7m+h f.
(ii) Durante ló horas hidrogenou-se s temperatura de 20°C e sob pressão atmosférica uma solução de 1,25 g de l-Τ' 3(2)- ( benziloxifo rmamido )-2(R)-hidroxi-Z-feni33utflAN-t-tub'l.-2(S)-piperidinoesrbnxamida em o0 ml ce etanol através de paladio a 10/ sobre carvão. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 0,8// g de 1-7 3(S)-amino-2(F)-hid roxi-Z-fenilbutil _7-?’-t-but il-2(S)-pipe rid inn carboxamida sob a
EM. : n/e 3/3
Ixemplo 03
V-h i .irisando uma técnica similar à descrita no Exemcl.o 21 obtiveram-se, apos cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano/metanol (>:1), 7° mg de buril-l-/ (p)-hidroxi-3(S)-/ /* N- (2-naftoil j-L-sspa rat,icniniNAL
Δ
'il /-amino /-4-fenilbutil/-L-prolinamida sob a forma de um. solido branco a pnrtir de 22ó mg de 1-/ 3(2)-/ tf L-aspa raginil/ - =mino 7-2(P)- hid roxi-4-fenilbutil /-4-t-but il-2(2 )-piperic inocartoxamida, 93 mg de cloreto de 2-naftoílo e 63 -ê de diisopro piletilamina. EE. : m/e 6l6 tf »H _7+ .
1-/3(2)-//L-aspa raginil /-amino_/-2(R )-hic roxi-4-fenilbutil /-4-t-butii-2(S)-piperidinocarboxamida utilizada co eo composto inicial preparou-se hidrogenando a 1-/3(2)-2(8)-hid roxi-4-fenilbutil /-4-t-but il-2 (.2) - pipe rid inoca rboxamida .
Exemplo c+
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo / obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano/metanol (9:1), 100 mg de 4-t-but il-1-/2(R)-hidroxi-4-fenil-3(Ξ)-/ /4-(2-quinolilcarbo nil)-L-aspa raginil /-amino /-butil-2(£)-piperidinocarboxamida sob a forma de um sólido tranco, a partir de 226 mg de l·-/ 3(2)-/ tf L-asp?raginil /-amino /-2(P )-hidroxi-4-fenilbutil _/-4-t-tu til-2(S)-piperidinocartoxamida, 35 mg de /eido quinaldico, 56 mg de N-etilmorfolina, 66 mg de hicroxibenzotriazol e 111 mg de diciclo-hexilcarbociimida. Eh.: m/e 6±7 /X+H ./.
Exemolo Ó5
Utilizando uma técnica similar 3 descrita no Exemplo 27 obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano/metanol (9:1), 38 mg de 4j_-t-but ii -N^-tf 2(R)-hidroxi-3(2)-/ / /-(3-isoquirolilcarbonil)BAD ORIGINAL
t. ..
-L-aspa raginil _/-amino ./-4-feniltutil y-L-prolinamida sob a forma de um sólido branco, a partir de 228 mg de 7^77)-7/7- - s pa ra g in i 1 _/-3mino-2 (? ) -hid rox i-4-f en i 1 but il _7-X·^ -1-but i 1 -1 -prolinamida, 83 mg de ácido 3~ isoquinolinoca rtoxílico, ó'9 mg de hidroxibenzotriazol , 59 mg de N-etilmorfolina e iló mg de diciclo-hexilcarbodiimida. SX. : m/e 603 7“X+Hy+.
Exemplo 06
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 27 obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano/metanol (9:1), 86 mg de N-^-t-butil-E^-/” 2 (R )- hid roxi-4-f enil-3 (S)-/ /' N-(3-quinolilca rbor.il )-L-aspa raginil y-amino y-butil y-L-prolinamida sob 3 forma de um solido branco, 3 partir de 228 mg de U--Z 3(S)-Z 77-a s pp ra ginil /-pitino y~2 (F)-hic rox i-4-fenilbutil _7-X-^t-buti 1-L-prolinarr.ida , 33 mg de ácido 3-quinolinocartoxílico, ó9 mg de hidroxibenzotriazol, 59 mg de X-eti1 morfolina e 11 ó mg de diciclo-hexilca rtod iimida . EU.: m/e 603 7'7 j*.
Exemplo ó7
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 27 iveram=se, apos croí
-ogreí 1;
ica utilizando como agente de eluição o Sistema d, 380 mg de Ν,,-Ζ 3(S)-//*U-(3-benziloxiformamido)-£.-nafto il-L-aspa ragin il _/-amino 7-2 7.) -hidroxi-4-fenilbutii y-'4-t-butil-L-prolinamida sob e forma de um sólido branco, a partir de 295 r.g de Π--Ζ 3(S)-Z/L-asparaginil y-amino /-2(F)-hidroxi-4-fenilbutil y-Ng-t-butil-L-proliBAD ORIGINAL
J
nam.ida , 214 mg de acido 3-(benziloxiformamido)-naftoico, 90 mg de hidroxibenzotriazol , 77 mg de N-etilmorfoling e 151 mg de diciclo-hexilcarbodiimida. EN. : m/e 751 /*Z-_7+.
Exemplo ó3
Durante ló horas sgitou-se à temperatura de 20°C uma solução de 2l6 mg de l-f 3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil_/_ -N-t-butil-2,3-dihidro-lH-indol-2(R ou S)-carboxamida (diastereómero A), 151 mg de N-(benz iloxica rbonil)-Γ.-a s pa ragina , 76 mg de hidroxibenzotriazol, ó5 mg de N-etilmorfolina e 128 mg de diciclo-hexilcarbodiim.ida em 10 ml de tetrahidrofurano. Eliminou-se o dissolvente po evaporação e cromatografou-se o resíduo so bre gel de de sílica utilizando como agente de eluição uma mistu ra de d iclo rometa.no/metanol (92:3). Obtiveram-se 70 mg de l-f 3( S )-f f M-( ben? ilox ica rbonil}-L-aspa ra ginil Z-^mino /-2(3)-hidroxi-4-fenilbutilZ-N-t-butii-2,3-dihidro-ΙΗ-indol-2(R ou 5)-carboxamida (diastereómero A) sob 3 forma de um sólido de cor creme clara. EN. : m/e Ó30 /1+H_7+.
A l-f fL )-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil Z-N-t-butil-2,3-c i-hid ro-ΙΗ-indol-Z R ou S )-c.a rboxamida utilizada como com posto inicial prepamu-ee ( (i) lura nte dò h^^s o seguinte modo:
aaueceu-se a tem l40°C
u.m solução de 391 mg de R.) - e e rbox am id a 9 óc4 mg xi-4-fsnilbutano em 5 ml dissolvente por evaporaç gel de sílica utilizando
7-t-butil-2,3-ú i-hidro-ΙΗ-indol-2(R ou de 3 (2 ) - ( benz ilox if o nzar. ido)-1,2(C)-epo de dimetilíormamida. Eliminou-se o ão e cromatogra fou-se o resíduo sobre como agente de eluição uma mistura de éter etílico/n-hexano (2:1). Obtiveram-se 390 mg de 1-//3(2)ORIGINAL
J
9-+
7<
-(benziloxiformamido )-2(? )
-hid roxi-4-fenilbutil _/-4-t-butil-2 ,3 8 ihid ro-ΙΗ-indol-2(F ou £)-carboxsmida (d iastereómero A) sob a fo1;;.? de um óleo amarelo claro, ΞΚ. : m/e pló £ »H _7 e 290 mg de 1-/ 3 (3 )-(benz iloxiformamido )-2(B ) -hid roxi-4-fer.ilbutil V-4-t-butil-2,3-dihidro-lH-indol-2(F ou £)-carboxamida (d ia stereómero B) sob a forma de um óleo amarelo claro, ZK. : m/e 516 Λ+Η 7+.
(ii) Durante ló horas hidrogenou-se à temperatura de 20°0 e sob pressão atmosférica uma solução de 300 de 1-/ 3/ )-(ben z iloxifo rmaraido )-2 (F.) - hid rox i-4-fenilbut il _/-4-t-butil-2 ,3 - d ihid.ro-1H-ίηόο1τ2(Η ou £)-carboxaraida (úiastereómero A) em 80 ml de etanol através de paladio a. 10 / sobre carvão. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 216 mg de 1-/” 3 ( Ξ )--mine-2 (B )-hid rox i-4-f enilbut il _/-'’-t-butil-2,3-dinid ro-ΙΗ-indol-2(F ou £ )-c?rboxamida sob a forma de um óleo acastanhado.
.xempmo op
Utilizando uma técnica similar s descrita no Exemplo 65 obtiveram-se, a partir de ^23-dihidro-lH-indol-2(E ou £)-c?r boxamida (diastereómen B), Ipl mg 4-benziloxiearbonil-U-aspsrsgin.a , 76 :ng de hidroxibenzotriazol, óp mg de 4-et imo rfol ina e 123 mg de diciclo-hexilcarboditraida , 210 mg de 1-/3(2)-//4- ( benziloxica rbonil) -L-as pa ra ginil _/-amino J-á (3 ) - hidrox i-4 - f e n i 1 b u t i 1 7- 4 - t-bu til-2,3-di hidro-lH-indol-£:(F ou £ ) - c a r b o x a m i ds (d ias19reómero B) sob ? forma de um sólido de cor creme cia '3. EX. : i/e 63O / v+H Τ' .
r 1
7/0 ORIGINAL
(xemplo 70
Durante 1 hora agitou-se a temperatura de 23°C uma solução de 3,422 g de ?b-/2(? )-hidroxi-4-fenil-3(3 )-//X-(2-qui nol ile a rbonil)-1 -as p? ra ginil /-amino /-butil /-/ -t-butil-l-pro linamida e 142 mg de ácido 3-cloroperber.zóico am 13 ml de diclo metano. Eliminou-se depois o dissolvente co + evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol (9:1).
Obtiveram-se 2c9 mg de '/-óxido de N,-t-butil-N-.-/ 2(R)-hid roxim 1 e
-4-fenil-3(3)-/ £ 7-(2-quinolilcarbonil)-L-As paraginil /-amino /-butil /-L-prolinamid? sob a forma de uni sólido branco. EM. : m/e ól9 /M+H f .
Exemplo 71 furante 24 horas agitou-se à temperatura de 2‘5°C uma solução de 0,123 mg de 7^-óxido de ?/-t-but 11-7^-/2 (F )-hid rox i-é- feni 1-3 (S ) - £ £ 7-(2-quinoliles rbonil) -I.-a s pa ra ginil /-am ino -butil /-L-prolinamid? e 35 mg de ácido 3~cln^°P9^4enzáico em ml de diclorometano. Ai icion.c ram-se mais 73 mg de ácido 3-c/ rooe+benzóico e agitou-se o mistura durante 48 horas a temoeratu ivou-se ? soiuçro com uma solução aquosa ae carlonato de sodio co m. X.= S0..’.UÇ80 •ce o dissolvente por evaporaçao cloreto de socio e eiimir.o• roma. tografou-se o resíduo so bre gel de sílica utilizando como agente de eluição o Sistema J. 3btiveram-se 73 mg de 7,-óxido de N-,-t-butil-!^-/ 2(R )-hidroxi-3(2)-// 7- (1. - óx id o-2-quinol il ca rbonil) -L-aspa ra ginil /-amino /-4-fenilbutil /-L-prolinamida sob a forma de um sólido esbranaui-
çado que se recristalizou no acetato de etilo Ój5 //+14 J+.
Exemplo /2
Agitou-se e arrefeceu-se até a temperatura de -10°C, num banho de sal e gelo uma solução de 9o mg de dibromidrato de 3-f 3(S )-amino-2(E)-hidroxi-8-f enilbutil _/-b-t-butil-8(R )-tiazolidinocarboxamida em 0,5 ml de dimetilformamida anidra adicionando simultaneamente 88 mg de b-etilmorfolina e depois 7ó mg de éster succinimíd ico da b-(benziloxicarbonil)-L-asparagina. Conservou-se e mistura à temperatura ambiente permitindo o aumento da sua temperatura depois do que se agitou durante toda a noite. Eliminou-se a dimetilformamida por evaporação sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio. Lavou-se a solução com 'agua, secou-se sobre sulfato ce sódio anidro e evaporou-se. Purificou-se a goma residual por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol· a 8 / enj diciorometa no. Obtiveram-se 60 mg de £'Ã-( benziloxicarbonil)-L-asparaginil /-amino _/-2(E)-hidroxi-8-fenilbutil_/-b-t-butil-8(E)-tiazolidinocarboxamida sob a forma de uma espuma incolor.
Bar recristalização no acetato de stilo obteve-se uc. produto analiticamente puro. Sb.: m/e ÓOO / b+H _7+.
dibromidrato da 3~Z3<S)-amino-2(E)-hidmxi-8-fenilcutil _/-b-t-butil-8(H)-tiazolidinocarboxamida utilizado como o composto inicial preparou-se do seguinte modo;
(i) Agitou-se e arrefeceu-se até 3 temperatu”? de-15°C, em um banho de ssx e &elo uma solução de 2,6/ g de ácido b-benBAD ORIGINAL iloxicarbonil-4(R )-t iazolidinoca rboxílico err. 42 m de tet hidrofurano anidro enquanto se adicionavam 1,15 g de K-etil.T.o^ foiina 3 decorridos 2 minutos 1,57 g ds cloroformato de isobuti lo. Passados mais 3 minutos =dicionou-se, gota a gota, 0,73 s ds t-tutil^mina e conservou-se depois a mistura à temperatura ambiente permitindo que s sua temperatura se elevasse depois do que se agitou durante toda a noite. Eliminou-se o tetrahidrofu rano por evaporação sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se ? solução sequencialmente com égua, uma solução a 10 de écido cítrico, égua, uma solução sa turada de carbonato de hidrogénio e sódio e agua,depois do que se secou sobre sulfato de sódio anidro, se filtrou e se evaporou obtendo-se 2,35 g de 3~ ( benz iloxica rbonil)-t-but il-4( R )-t ia. zoiidinocarboxamida sob a forma de um sólido que fundiu à tempe ratura de 9ó-98°C, após recristalização em uma mistura de éter etílico/n-hexano.
(ii) Lurante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 3,2 g de 3-{benziloxicartonil)-N-t-tut11-4(7)-tiszo1idinocarboxamida e 10 ml de écido bromídrico em écido acético glacial (p/p). Verteu-se a solução resultante sobre éter etíli co e separou-se por filtração e brorr.idrato precipitado, lavou-se com éter etílico e dissolveu-se depois em égua. Llcsiinil <= h i d r '·. i d o d e s o d io :om diclorometano. Lavarem-se os extractos de didorometaro reunidos ocm Água, secaram-se socre sulfato de sócio eni.
d ro, filtraram-se e evaporaram-se obtendo-se 1,57 g de N-t-Luti!-4(R)-tiazolidinocarboxamida sob a forma de um sólido cristalino. P. F. 6S-71°C.
zou-se a solucso adicionando uma solução Ip dbad original
(iii) Sob atmosiera ce argon agitou-se uma solução de 3,2 g de N-t-butil-4(R)-tiazolidinocarboxamida
3(S )-(ben ilox ifo rmar ido)-1,2 (S )-e pox i-4-f enilouta no en: 13'3 ml de isopropanol e aqueceu-se a refluxo a temperatura de RO°C durante 3 dias. Ev?porou-se s solução sob pressão recuzida e purificou -se o resíduo por cromatografia r?'pida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico/n-hexano (2:1). Obtiveram-se 3,47 g de 3~/3(S)-(benziloxiform? m.ido)- 2 (R ) -hid rox i-4-f enil but il 1-but il -4(R ) - t iazol idinoca r boxamida. Uma recristalização no acetato de etilo forneceu ama amostra analiticamente pura. ?. F. ó2-ó5°C.
(iv) Lurante 1 hora agitou-se à temperatura as.biente uma mistura de 2 g de 3-Z3(S)-(benziloxiform?mido)-^(R)-hidroxi-4-fenilbutil J7-4I-t-butil-4(R)-tiazolidinocarboxarnida e 4,1 ml de acido bromidrico a 32 /' em a'cido acético glacial (p/p)F iiluiu -se a solução resultante com éter etílico anidro e separou-se rapidamente o produto precipitado por filtração e lavou-se com éter etílico recente. Obtiveram-se 2,01 g de dibromidrato de
3-Z 3 (S) - amino-2 (R ) - hid roxi-4-fenilbutil y-R-t-butil-4 (R)-tiszo
lid ino c^rboxam i d s 0 b a f 0 rm c d p um; sólid 0 bra nco. RYN 1-x 71 (3 33
YH? ): S Z20) 1,37 (9R , s ) , 3,3 (2 H, (21. , Óq) D ) ,49
(-H , z, 3,85 (2H, m ) , 4 ,1 6 (IR, m.) > ,3 ZH, 1) , 7,4- ZR , m)
om
Ixemplo 73 x i z a ndo como 0 3e eluiçg0 metanol a ? em diclorometano,
Utilizando uma técnica similar 1 descrita no Exemplo 21 obtiveram-se, após cromatografia rápida sobre gel de sílica uti.
· ' - o ORJGJNAL qq mg de N-t-butil-3-/*2(R)-hidroxi-3(S)-/ L N-( 2-naftoil )-L-asparaginil J-amino J-4-ΐenilbutil _7-4(R;-tiazolidinocarboxa mida, a nartir de 110 mg de 3~7q(S)-Z [ L-asp-raginil _7-amino7-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil 7-R-t-butil-4(R)-tiazolidinocarboxa
X mida, 46 mg de cloreto de 2-naftoilo e 31 mg de diisopropileti lamina. SK.: m/e 620 [ M+H J ,
A j)-[ 3(S)-/” [ L-asparaginil 7-amino _7-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil_7-N-t-buti1-4(R)-tiazolidinocarboxamida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
A temperatura ambiente agitou-se durante 1 hora uma mis. tura de 170 mg de 3-/ 3(S)-/ £ H-(benziloxicarbonil)-L-asparagi. nil_7_amino J-2 (R)-hidroxi-4-fenilbutil_7-N-t-butil-4(R)-tiazo lidinocarboxamida e 0,3 ml de ácido bromídrico a 32% em ácido acético glacial (p/p). Diluiu-se a solução com eter etilico e separou-se rapidamente o solido precipitado por filtração, la vou-se com eter etilico e dissolveu-se em água. Alcalinizou-se a solução mediante a adiçao de carbonato de notassio e extraiu -se 3 vezes com cloroformio. Secaram-se os extractos clorofor micos reunidos cobre sulfato de sodio anidro, filtraram-se e evapo isram-se obtaho-se 110 mg de 3(s)-/7 Γ L-asparaginil_7-amino J-2(R)-hidrcxi-4-fenilbutil ./-N-t-butil-4(R)-tiazolidinocarboxa mida. EM.: m/e 466 /íi+H J+1
Exemplo 74
Durante 3 horas hidrogenou-se uma solução de 330 mg de
N?-Z 3(S)-/ Z N-benziloxicarbonil)-L-asraraginil-/-amino_/-4-(4-t-butoxifcnil)-2(R)-hidroxibutil ?-N -t-butil-L-prolinamida,
BAD ORIGINAL
100
L, era 30 nl de metanol- através de 50 mg de paládio a 10% sobre carvão como catalisador. Eliminou-se 0 catalisador por filA- Z traçao e eliminou-se o filtrado. Dissolveu-se 0 resíduo com diclorometano e tratou-se com 72 mg de diisopropiletilamina e 106 mg de cloreto de 2-naftoilo utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 21. Obtiveram-se 165 mg de N 4-(4-t-butoxifenil)-2(R)-hidroxi-3(S)-/ [ N-(2-naftoil)-L-asparaginil J-amino /-butil /-N^-t-butil-L-nrolinamida sob a forma de um so lido esbranquiçado.
Exemolo 75 λ temperatura ambiente agitou-se durante 30 minutos uma solução de 90 mg de N -f 4-(4-t-butoxifenil)-2(R)-hidroxi-3(S)-/ [ N-(2-naftoil)-L-asparaginil-7-amino ./-butil /-N^-t-butil-L-orolinamida em 40 ml de uma solução 3,5N de acido cloridri. co em acetato de etilo. Eliminou-se o dissolvente ror evanora «w Ζ Ζ Z çao e triturou-se 0 residuo com eter etílico e filtrou-se obtendo-se 80 mg de cloridrato de 2(R)-hidroxi-4-(4-hidroxX fenil )-3(S)-/ [ E-( 2-naftoil-L-asparaginil/-amino /-butil/-E -t-butil-L-prolinamida sob a forma de um solido branco. P.E. 171-174°C.
Exemolo 76
À temperatura ambiente agitou-se durante 16 horas uma solução de 59 mg de 2-/ 3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil/-N-t-butil-1,2,3,4-tetrahidronirido/ 3,4-b /-indol-l-carboxamX da (isomero A) e 71 mg de ester succinimidico da N-(bensiloxicarbonil)-L-asparagina em 3 ml de tetrahidrofurano anidro. Dig.
1.31
•se ο vezes co:
íduo em diclorometano e lavou-se a solução dua:
;ua e duas vezes com uma somuçao saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, dissolveu-se o dissolvente por eva poração sob pressão reduzida obtendo-se 103 do produto bruto. Purificaram-se 32 mg deste produto por cromatografia líquida de alta resolução e de fase inversa utilizando como agente de eluição uma mistura de 55 % de formato de amónio 0,05% em acetonitrilo. Obtiveram-se 0,9 mg de 2-/3(3)-/ //-(benziloxica rbonil)-L-? s pa raginil /-amino /-2 (R )-hidrnxi-4-fenilbutil/-4-t-butil-l ,e ,3 ,4-tetrahidropirido/ 3 ,4-t/Índol-1-(R ou 2)-car boxsmida (isómero A) sob a forma de um óleo incolor. S?··'. : m/e 633 /H+H/+.
isómero 3, a 2-/3(2)-/ / 4-(benziloxicarbonil)-1-asparaginil /-amino/lq R)-hidroxi-4-fenilbutil /-N-t-butil-1,2 , ,4-tetrahidropirid0/ 3 ,4-t indol-1-carboxamid a prepa.rou-se a partir da 2-/3(2)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-4-t-but il-1 .2 ,3 ,4-1 et rahid ropirid 0/8 ,4-b/-indol-1-(R ou £)-carboxarr.id? (isómero 3) a partir de uma técnica similar citada antes para o isómero A e purificou-se co mesmo modo obtendo-se um óleo incolor. SP.. : m/e 633 / OH f+ .
As 2-/8(S )-amino-2 (P.)-hid roxi-4-f enilbutil /-4-t-tutil-1 ,2 ,3 ,4-tet rahidropirido/ 3 ,4-b /-indol-] -carboxamida utili zadas como compostos iniciais prepa rsnrn-se do seeuinte modo:
(i) A um» solução arrefecida em gelo de 3/ 2 de ácido 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidropirido/3 ,4 b /-indol-l-carboxílico em 7 ml de uma solução 21'. de hidróxido de sódio, 17 ml de égua e 1? ml de dioxano, adicionaram-se em fracções alternadas 12,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2M e uma solução de 3,6 ml de
BAD ORIGINAL
À
102
cloroformato de benzilo em 9 ml de dioxano. Concluídas as adi_ ções agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante toda'a noite e eliminou-se o dioxano cor evaporação sob pressso reduzi da. Diluiu-se a solução obtida com ^gua, lavou-se duas vezes com éter etílico, ncidificou-se com 25 ml de acido sulfúrico IX e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Peuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se duas vezes com agua, secaram-se sobre sulfato de magr.ésio anidro e evaporaram-se obtendo-se 4,54 g de acido 2-benziloxicarbonil-1,2 ,3 ,4-tetrahid ropiridoZ 3 ,4-b_7 -indol-l-carboxí] ico . EX. : m/e 351 /f-hHZ1-. θ scido resultante utilizou-se tal e qual.
(ii) Em ua banho de gelo e acetona arrefeceu-se mediante protecção com um tubo de secagem, uma solução de 4,54 g de acido 2-benz ilox i ca rbonil-1,2 ,3 ,4-t et ra hid roei ria oZ 3,4-b Z-indol-1-cerboxílico em 45 ml de tetrahidrofurano . Adicionaram-se 1,32 ml de N-e t ilmo rf o 1 ina e l,c2 ml de cloroformato de isobutilo,
a.ritou-se a mistura durante 10 minutos e ad icionaram-s· ml de t - but il am i na . Agitou-se depois a mistura à tempe+aturs de n
Z C durante 4ú minutos e p temperatura ambiente tos, diluiu-se com ?
água ? duas vezes com uiim solução 0,5X vamente com água a evaporou-se at lo e n-hexano forneceu 1,21 g de t-butil-2-tenziloxicarbonil-l 3 ,4-t et rahidrop ir idoZ3 ,4-b Z~ indol-l-ca rbox amida . EX . : m/e 40ó ZX+KZ+. Eubmetendo-se os solutos-mãe a um a cromatografia sobre gel de sílica e utilizando como agente de eluição acetato de :ra nte 45 minutilo e lavou-se duas vezes com hid rox ido de ~odio e no ; magnésio
Secou-se a solução sobre sulfato a secura. A recristalização no acetato de eti ah ilo/n-hexano (1:1) obteve-se mais 0,76 g de material idêntico
BAD ORIGINAL
J
(iii) Em 10 ml de uma solução a 45 λ de acido bromídrico em ácido acético dissolveram-se 1,62 g de t-butil-2-benziloxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro piridoZ3,4-b Z^indol-l-carboxamida. Decorridos 3θ minutos evaporou-se a solução e tratou-se o resíduo com água. Após filtração lavou-se o filtrado três vezes com éter etílico e neutralizou-se depois com uma solução aquo sa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Sxtraíu-se o produto da camada aquosa turva com acetato de etilo. Secarera-se os extractos orgânicos entre sulfato de magnésio anidro e evaporaram-se obtendo-se 0,84 g de t-butil-1,2 ,3 ,4-tet rahidropiri. d oZ 3 ,4-b _/-indol-l-ca rbnxamid a sob a forma de um sólido cristalino. P. F. l44°C.
(iv) Durante ló horas aqueceu-se a refluxo sob atmosfera de a'rgor. uma solução de 0,60 g de t-butil-1,2,3,4-tetrahidropiridoZ 3 ,4-b_7-irdol-l-c3rboxam.ida e 0,66 g de 3 Z ) - (benz iloxifor mamido )-1,2(£ )-epoxi-4-fenilbutano em 20 ml deiáetsnol depois do que se evaporou obtendo-se um óleo líquido. Separaram-se os dois di?stereómeros por cromatografia rápida sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma. mistura de n-hexono/acetato de etilo (3:1). Obtiveram-se 2óc mg do isómero A da 2£3(£)-(ben ?ilox ifo rmamido)-2(7)-hidrox i-4-fenil but il_7-h-t-butil-1,2,3,4-1 et rahid ropiridoZ 3 ?4-b _7-indol-1-ca rboxcamid a . 7/. ; .m/e 5°9 £ +H tf e 6 ç g do isómero / do m e s mo com posto . m'· . : m /n 5 óô
ZM th £.
£) Durante ló horas hid rogenou-se s temperatura de 20°C e sob uma pressão de 3,4 atmosferas uma solução de 150 mg de cí-Z 3 (S )-( benzil oxi form=mido)-2 (7 )-hid rnxi-4-f enil butil _/-N-t-butil-1,2 ,3 ,4-tetrahidropiriáoZ 3,4-b_7-ir.dol-l-carboxamida
BAD ORIGINAL
10/ /' (isómero ) em 5 ml de etanol atreves de oalódio ε 13 sob^e carv~n. Eliminou-se o c = t»1 i s-do” oor f ilt <>~o a evr ooi-nn-^e o filtrado obtendo-se 123 mg de 2-/ 3 (Ξ )-?mino-2(R )-hid roxi-Z-fenilbutil Jt-?'-t-butil-l ,2 ,3 ,/-tetrahidropirido/ 3 ,Z-b _7-ind ol-l-ca rbox amid a (isómero A). EX.: m/e /35 £~
A 2-/~3(S)-amino-2(E)-hid roxi-Z-feni1butil_/-N-t-butil-1,2 ,3 j/-tetrahid ropirido/ β,Ζ-b _/-indol-l-carboxamida (isómero B) preparou-se utilizando uma técnica similar a partir da 2-/5 3 (S) - benzi loxi formam ido) -2(R) -hid rox i-Z - íenilbut il _/-U-t-butil-1,2,3,/-tetrahidropirido/ 3,/-b J- indol-l-carboxamida (isómero B). EX. : m/e /35 £ X+K-7+.
Exemplo 7/
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 73, obtiveram-se 11/ mg de 1-óxido de U-t-fcutil-l-£ 2(F)-hidroxi-3(2)-/ £ U-(2-quinolilcarbonil)-L-asp = raginil _7-amir.o _7-butil 7-2-pi oe rid in oca rboxarr.id a sob ? forma de um sólido branco, a partir de lf/ mg de U_t-butil-l-/'/(F: )-hidroxi-3(S)-/£ U-(2-quino1 ilca rbonil) -I.-a spa ragir.il _7-am ino _7-Z-f enil butil (S)-piperidir.ocarboxamida e 51 mg de acido 3-cdoroperbenzóico. EX.: m/e
633 £y£-£f'
Utilizando uma técnica similar à descrita 27 obtiveram-se, após cromatografia sobre gel de zando como agente de eluição o Sistema 3, 2/2 mg -j£ £ U-(3_Zonriloxi-2-naftoíl)-L-aspareginil _7_am no ixempio sílica utilida !-£ 3(Sjino _/-2(B}-/BAD ORIGINAL j
10c
-fenilbutil/-U-t-butil-2(?)-piperidinocarboxamid = ?ot a forma de ume espuma, partir de 23O mg de l-/ 3(2 )~tf tf L-ascaraginil /-*mino/-2 (F )-hid roxi-4-fenilbutil /-u-t-butil-2(S )-piperidinocarboxamida, 139 mg de ácido j-^enziloxi-^-naftáico,
113 mg de diciclocarboxamida, 63 mg de hidroxibenzotriazol e 58 mg de U-etilmorfolina. EM.: m/e 722 /M+H//1.
Exemplo 79
Durante ló horas hidrogenou-se à temperatura de 20°C e sob pressão atmosférica uma solução de 131 mg de 1-/3(2)-//:’- (3-benz iloxi-2-naf to il) -L-aspa raginil /-amino _/-2(F)-hidroxi-4-fenilbutil /-H-t-butil-2(S)-piperidinocarboxamida em 5 m.l de etanol através de paládio a 10 7 sobre carvão,'-2(£)-pi pe rid inoc a rboxamid a sob a forma de un sólido amarelo claro.
EM. : m./e 632 /M+H 7 .
Exemclo 30
Utilizando uma técnica similar 3 descrit . no Exemplo 27 obtiveram-se, a partir de de 400 mg de cis-1-/3(S)-smi no-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil/-/-t-butil-decahidro-/P ou £)-quinolinocarboxamida, 266 mg de N-(benziloxicarbonil)-L-asparagina, 2206 mg de diciclo-hexilca^bod iimida , 135 >T.g de hid roxibenzotriazol e 115 de 4-etilmorfolina 3 após cromatografia sobre gel de silica utilizando como agente de eluição um? mistura ds diclorometano/metanol (9+:6), 225 rcg de cis-1-/3(2)-/ / N-( benziloxicarboniD-L-asparaginil /-amino/-2(P )-hidroxi+ fcn/butil /-í'.-t-butil-áecahidro-2(F ou £ )-quinolinocarboxaBAD ORIGINAL io6 y /
mida sob a forma de um sólido branco. EM. : m/e 6$0 //+Η_7 .
A cis-i-/ 3(S)-?mino-2(R)-hid roxi-4-fenilbut il _7-l-t- tu til-decahiàro-2·(? ou £>-quinolinocarboxsmida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Durante 24 horas agitou-se s temperatura de tO°C uma solução de 2,37° s de 3(S>/berzilaxifoiTiBrido)-l,2(s)-epoxi-4-feiltufcano e l,ÇQ4g de<cÍ9-N-t-butil-decshidro-2(R ,S )-quinolinoca rboxarnida em 32 ml de etanol. Adicionou-se mais 0,4/4 g de 3(£)~(benziloxifornenido)
-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano por duas vezes e agitou-se a mistura a temperatura de cO°C durante mais 5 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol (97,5:2,5). Obtiveram-se 1,17 ã de cis-1-/3(3 )-(benz ilox ifo rnpnidc/PtXbhbhrxi -9-fenil butil _/- D-t- butil -decahid ro-2 (R ou S )-quinolinoc? rboxarnida (isómero A) sob a forma de um sólido branco recristalizado na mistura éter etíli co /n-hexano, EM.: m/e 53° e 1,146 g de cis-1-/3 (£ ) -(benz ilox ifo rmamido)-2(R)-hid roxi-4-fenilbutil_/-/-t-butil-de cahidro-2(R ou S)-quinolinocarboxarnida (isómero b) sob a forma de uma goma amarela clara. EM.: :r/e 53 6 / »H _7+ .
(ii) Durante ló horas hidrogenou-se a temperatura de 20°C s sob pressão atmosférica ume solução de 0,535 b de cis-1- / 3(S)-(benz ilox ifo rmamido)-2(R)-hid roxi-4-fenilbut il _/-D-1-butil-decahidro-2(R ou Sj-quinolinocarboxamida (isómero D) em 25 ml de etanol ,-través de paládio a 10 / sobre carvão. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 400 mg de cis-1-/3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbu”AO originalJ til y-N-t-butil-decahicro-2(R ou S)-quinolinocarboxamida sob s forma de uma goma incolor.
Exemplo ol
Utilizando uma misture de ssl e gelo arrefeceu-se umasoluç ds 5bl mg de trans-2-Z3(3)-amino-2(R)-hidroxi-9-fenilbutil_/-U-t-butil-decahidro-(9aR,3aS) -isóquinolina-3( S)-carboxamida e 372 mg de U-(benziloxicarbonil)-L-asparagina em 20 ml de tetra hidrofurano anidro. Adicionaram-se 139 -rg de hidroxibenzotria zol, l6l mg de N-etilmorfolina e 317 mg de diciclohexilcarbodiimida e agitou-se a mistura durante ló horas. Diluiu-se depois a mistura cõm acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtra do com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução de cloreto de sódio. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica uti lizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol (9:1). Obtiveram-se 9-39 mg de t rans-2-Ζ 3(S)-Z ('cenz ilox ica rbonil )-L-asparaginil Zamino Z-2(R )-hidroxi-9 -fenil butil __/-/-1-d ec a hid ro - (9aR , c 3 3 ) - i so quinol ina-3 (3 ) -ca rtoxam. ida sob a forma de um sólido brancoiecristalizndo na mistura metanol/éter m/e Ó50 / .
ra ns-<
3(S)-amino-c(R)-nid rox i-9-feniltutil 7-U-t-butii-decahid ro-(9aR,ôa£)-isoquinolino-3(S)-carbox amida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Agitou-se durante / horas à temperatura de ÓO°C uma solução de 990 mg de trans-U-t-butil-decahidro-(9aE,Sa£)-isoqui nolino-3(S)-carboxamida e 599 mg de 3(S)-(benziloxiformamido)-1,2(3)-epoxi-9-feniltutano em 0 ml de etanol. Adicionaram-se bad ORío íos mais 54 mg de 3(S)-(benziloxiformamido;-l,2(S)-epoxi-4-fenilbutano e agitou-se a solução durante 16 z horas à temperatura de óQ'C. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cromatogrr-f^u-se o resíduo sobre gel de sílica uti lizando como agente de eluição o Sistema H. Obtiveram-se 771 mg da t rans-2-/*3(S)-( benz iloxifo rmamido)-2(R )-hidrox i-4-f enil butil y-N-t-but il-d ecahid ro- (4?p,, 3aS) -isoquinolino-3 (S ) - ca r box amide sob a forma de um sólido branco. EX . : m/e5í6 (ii) Kidrogenou-se durante 5 horas à temperatura de 20°C e sob pressão atmosférica uma solução de 747 mg de trans-2yj(Sr -(benziloxiformamido)-2(R)-hid roxi-4-fenilbutil y-N-t-butil-ceca hidro-(4sR,8aS)-isoquinolino-3(S)-carfcoxamida em 40 ml de etanol através de pala'dio a 10 } sobre carvão. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se óól mg de trans-2~y 3(S)-amino-2(R)-hic roxi-4-fenil butil y-4-t-butil-decahidro-(4a? ,3aS)-isocuinolino-3(S)-carboxamida sob a forma de um sólido amarelado.
ixempuo Cc
Utilizando uma cécnica similar '· descrita no Exemplo 27 obtive^m-se , => partir de c/ó mg de 1-/ 3(,~)-Z Z I.-asparaginiiy -amino y~2 (R) -hid roxi-4-fenilbut il _/-4- t-but il-2 (S) - pipe ric ir.oca rboxamida, ló/ mg de acido l-benziloxi-2-r.sftóico , dl mg de de hidroxibenzotriazol, óç mg de U-etilmorfolina e 136 mg de diciclohexilcarbodiimida e após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano/metanol (5:1;.
mg de 1/3(S)-Z /'M-(l-berziloxi-2-na ftoÍ1)-L-as p» raginil_/-amino 7-2(R)-hidroxi-4-fenZtufeilT-Nt-bitil-/S)-piperidinocarbox amida
BAD ORIGINAL sob a forma de ura solido branco recristalizado na misturo meta nol/éter etílico. E .1'. : ra/s 122 .
Exemplo 83
Utilizando uras técnica similar à descrita no Exemplo 79 obtiveram-se, a partir de 119 mg de 1-/ 3(S)-/~/‘U-(l-bsnziloxi-2-naftoíl )-L-aspa raginil y7-amino _ 7-2 (F. )-hid roxi-Z-fen.ilbutil_,/-N-t-butil-2(S)-piperidinocarboxamida e apos cromatografia sobre silicato de magnésio activado utilizando cor:.o agente de eluição diclorometano/metanol (9:1), 67 mg de N-t-butil-1- f 2 (P )-hid roxi-3 (S ) £ N- (1-hid rox i-2-nsftoíl)-L-asparaginih,7
-amino/7-Z-fenilbutil_7-2(S )-piperidinoca-boxa~ida a f o raia de um solido branco. 2.M.: m/e 63I Z M<8 _/+.
Exemplo 8Z
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 27 obtiveram-se , a partir de 27ó mg ce l-f 3(S )-zT/L-sspa ra ginil_7 -ami no f-2 (P ) - hid roxi-Z-f enil butil /-X-1-but il-2'(£ ) -piperidinocarboxamide , 183 mg de azcído 3-benziloxica rbonil-2-naftóico sílica utilizando como agente eluição o Sistema J, £ mg de hidroxibenzotriazol, 138 mg de X-etilmorfolina e I30 mg de diciclo-hexilcarbodiimida e apos cromatografia sobre gel de g ce X-t- butil-1-7 3(3)-7 1(5)-(2 ,3-dihidro-l ,3-d ioxo-1H-benz il/ f _/’iso indol-2-il )-3-ca rban.oilpropionamido __/-2(R)-hid roxi-Z-f enil but il _7-2(S )-pipe rid inocarboxamida . 2.1·.: m/e 6Z2 7 M+H _/+.
ixerabad original
110
Exemolo Ο5
Utilizando uma mistura de sal e gelo arrefeceu-se uma solução de Ó50 mg de 37)-smino-2(3)-hidroxi-4-fenilbutil 7-N^-t-butil-L-prolinaffiida e 53θ mg de N-(benziloxicarbonil)-S-metil-L-cisteína em 20 ml de tetrahidrofurano anidro. Adicionaram-se 2/0 g de hidroxibenzotriazol, 230 mg de N-etilmorfolina e 412 mg de diciclohexilcarbodiimida e agitou-se a mistura durante lo horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sodio e com uma solução aquosa de cloreto de sodio. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o Sistema G. Obtiveram-se 300 mg de LU-/3 7)-/7-(benz iloxica rbonil)-S-metil-L-cisteínil _/-ami no-2(R-)hidroxi-4-fenilbutil _/-/-,-t-butil-L-prolinamida . Ξ.Μ. : m/e 535 7:«d £.
A. N2-7 3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-f enilbutil 7-N-]-t-butil-L-prolinamida utilizada como composto inicial preparou-se utilizando uma técnica similar à utilizada para preparar o materil inicial do Exemplo 33 mas utilizando na fase (iii) a :/-t-butil-L-prolinarr.ida em vez de Νη-t-fenil-L-prolinamida.
Exemplo 6ó
Arrefeceu-se até à temperatura de -7G°C uma solução de 193 mg de ''-2~7 3 (S/?í-( benz iloxica rbonil) -S-metil-L-cisteíni]/-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil T-N^-t-butil-L-prolinamida em 2 ml de metanol. Adicioriou-se uma solução de 62 mg de ácido r
2AD ORIGINAL
111
3-cloroperbenzóico em 5 ml de metanol e agitou-se a mistura durante 3θ minutos a temperatura de -70°C . Eliminou-se depois o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o Sistema G. Obtiveram-se 62 mg de 3(S)-//N-(benziloxicarbonil)-3- (met ilsulf inil )-L-alanil _/-aminç^-2 (R) -hidroxi-8-fenilbutil _/-ri-,-t-butil-L-prolinamida sob a forma de uma mistura de diaste-L reómeros (1:1); E.M.: m/e 6ΰ1 / b+u _7+.
Exemplo 87
Arrefeceu-se até a temperatura de -70 C uma solução de/450ng ^2 — 1 3(S)-/N-(benziloxica rbonil)-S-metil-L-cisteinil7-amino-2(R)-hidroxi-8-fenilbutil /-N-,-t-butil-L-prolinamida em 8 ml de metanol. Pouco a pouco e durante mais de 10 minutos adicionaram-se l66 mg de acido 3-cíoropertenzóico, agitou-se a soluçao durante 15 minutos à temperatura de -70'C e permitiu-se depois que a sua temperatura se elevasse 20°C . Arrefeceu-se nova mente a solução até à temperatura de -7(/0, adicionaram-se mais 33 mg de a'cido 3-c-nroPsroenzóico 9 agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de 30°C . Eliminou-se o dissolvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre diclorometano e une solução de hidróxido de sódio 2/. Evsoorou-se a face orgâ. nica e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizan do como agente de eluição o Sistema G. Obtiveram-se 100 mg de X-óxido de N^-Z 3(S)-//N-( benziloxica rbonil)-3-metilsulfini nil)-L-alanil /-anins/l(R)-hidroxi-8-fenilbutil /-N^-t-butil-L-prolinamida (diastereómero A), E.b.: m/e 617 Zb+H_/+ e 158mg de N2-óxido de N2-/3(S)-//N-(benziloxicarbonil)-3-(metil,AD ORiGINAL sulf inil )-L-alanil Z-sminqÃ2 (R )-hidroxi-4-f enilbutil Ζ-7-^-t-butil-L-prolinsmida (diastereómero Β), Ξ.Χ.: m/e 617 /ZZH J +
Exemplo 83
Tratou-se uma solução de 144 mg de Z-áxido de Z,-/ 3(2/ -f /7-(benziloxicarbonil)-3-(metilsulfinil)-L-alanil Z-amino-2(R)-hidroxi-4-de fenilbutil /-N^-t-butil-L-prolinamida (dois estereómeros) em 5 ml de metanol com 34 mg de ácido 3-ε1°Γ0ΡθΓ_ benzóico e agitou-se a solução durante ló horas à temperaturade 20°C. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre diclorometano e uma solução de hidróxido de sódio 2M. Evaporou-se a fase orgânica e cristalizou-se o resíduo na mistura acetato de etilo/n-hexano obtendo-se 2o mg de sionohidrato de N^-óxido de 3(3)-f £ 7-(benzilnxiearbonil)-3-(me tilsulfoni])- L- alanil Z-smino/·ZR)-hidroxi-4^rilkrtii/^-t-butíl-L-pro 1. namida ; E.N. : m/e 633 / N+H Z+.
Exemplo 89
Utilizando uma técnica similar 0 descrita no Exemplo 27 obtiveram-se, a partir da 400 mg de cis-l·-/ 3(3)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil ,/-N-t-butil-decahidro-2(R ou S)-quir.olinoca rcoxamida, 2óó mg de 7-(benziloxicarbonil)-L-asparagins, 22ó mg de diciclohexilcarbodiimida, 135 n:g de hidroxibenzotriazol e 11>
mg de 7-etilmorfolina e após cro,mstografia sobre gei de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano/metanol (94:ό),
225 mg de cis-l-/3(S) - /’/N-(tenziloxicarboni}-L-as?araginilZ
-aminç/-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil Z-X-L-butil-decahidro-2(R ou 3)rBAD ORIGINAL
113
-quinolinocsrboxamida sob a forma de um sólido branco. Ξ.Κ.: m/e 65O / K+H _7+.
A cis-1-/- 3 ( £ ) - amino-2 (R)-hidroxi-4-fenilbut il _/· +- -butil-decahidro-2(R ou S)-quinolinocarboxamida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Durante 24 horas agitou-se à temperatura de cO°C uma solução de 2,3/6 g de 3 (S)-( benziloxiformamido/1,2( S/epoxi-4-fenilbutano e 1,904 g de cis-4-t-butil-decahidro-2(R ,S)-quinollnocarboxamida em 32 ml de etanol. Adicionou-se mais 0,474 g de 3(S)-(benziloxiformamido)-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano em 2 fracções e agitou-se a mistura durante mais 5 horas à temperatura de 80°C. Rliminnu-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano/metanol (97,5:2,5) obtiveram-se 1,17 è de cis-1-/ 3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-N-t-butíl-decahidro-2(R ou S)-quinolinocarboxamida (isómero A) sob s forma de um sólido branco recristalizado na mistura éter etílico/n-hexano, 3.X. : m/e 536 / >.+H θ 1,146 g de cis-1-/ 3(5)-( benziloxiformamido)-! (R) -hid rox i-4-fenil but il_/ -4-t-butii-decahidro-2'(R ou S/quinolinocarboxamida (isómero 3) sob a forma de uma goma amarela clara, 3.4. : m/e £36 /7.+H _7*.
(ii) Durante 16 horas hidrogenou-se à temperatura de 20°C e sob pressão atmosférica uma solução de 0,535 é de cis-1-/~3(S)-(benz iloxifo rmamido)-2(R)-hid rox i-4-fenilbutil_/-N-1-butil-decabidro-2(R ou S/quinolinocarboxamida (isómero B) em 2p ml de etanol através de pala'dio a 19 7 sobre carvão. Sliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado ob„ndo se 400 u.g de cis-1-/3 (s )-amino-2(R/hidroxi-4-fenilbuBAD ORIGINAL
114 t11 _7-N-t-bntil-âecahidro-2(B S)-cuinolinocarboxamida soc a forma de uma goma incolor.
Exemplo 9θ
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 27 obtiveram-se, a partir de 27 mg ds éster t-butílico da N-/~3(S)-/ Z~ L-as paraginil y-amino _/-2(R-hid roxi-4-fenilbutil _7-L-prolina s 11,3 do a'cido 2-indol-carboxílico, 15 mg do éster t-butílico da U-/ 3(S)-Z/ N-2-indolilcarbonil)-L-asparaginilamino_ 7-2 (R)-hidroxi-4-fenilbutil_/-L-prolina.
E.X.: a./e 592 [l+H_7+.
Exemplo 91
Utilizando uma técnica similar a descrita no Exemplo 72 obtiveram-se, a partir de 200 mg de 3-/- 3(3)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil y-N-t-butil-tetrahidro-2H-l,3-tiazina-4(R e S)-carboxarcida e 234 mg do éster succinimídico da N-(benziloxicarbonil)-L-3sparagina , 1Ó2 mg da 3-y3(S)-//U-(benziloxicarbonil)-L-as pa raginil_/-aminn/y R)-hidroxi-4-fenilbutil y-U-t-butil-tetrahidro-2H-l,3-tiazins-4(R e S)-carboxamida sob a forma de uma mistura de dois diastereómeros. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 3 3' em diclorometano forneceu £0 mg do diastereómero .menos polar (isómero A), E.M. : m/e ói4 /Z.+H _/ , e utilizando como agente de eluição metanol a 5 / sa diclorometano, 32 mg do diastereómero mais polar (isómero £), 3.M.: m/e 6l4 /K+Hy+.
A 3-Z*3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutily-N-t-butilr
BAD ORIGINAL
UU
-tetrahidro-2H-l,3-tiazine-4(R e £)-carboxamida utilizada como composto inicial preparou-se de um modo convencional a partir de um composto conhecido ou acido tetrrhidΓ0-2Ή-1,3-tiszina-4(E e S)-carboxílico por N-benziloxicarbonilsção, reacçao subsequente similar à utilizada no Exemplo 7? fases ;i) a (iv) e alcalinização do dibromidrato obtido com uma solução de carbonato de hidrogénio e sodio.
Exemplo )2
Em 2 ml de dimetilformamida anidra dissolveu-se 0,la2 g de N-(benziloxicarbonil)-3-ciano-L-alanina. Agitou-se-a solu ção e arrefeceu-se em um banho de sal e gelo e tratou-se com 0,066 g de hidroxibenzotriazol e 0,1 g de diciclohexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura durante 5 minutos e tratou-se depois com 0,163 g de ih-3 (S)-smino-2 (F )-hidrox i-4-fenilbut il _/-N^-t-butil-L-prolinamida em 2,5 ml de diclorometano anidro. Conservou-se a mistura 3 temperatura ambiente ate a sua tempera, tura aumentar e agitou-se depois durante toda a noite. Eeparou-se por filtração 3 diciclnhexilureia resultante e lavou-se com cloreto de metileno. Evaporaram-se n filtrado -reunido e as lavagens à temperatura de 40°C no vazio obtendo-se um óleo cue se partilhou entre acetato de etilo e afgua. Lavou-se a fase orgânica sequencialmente com uma solução aquosa saturada ce cartona to de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, depois secou-se sobre sulfato de sódio. EIiminou-se o dissolvente por evaporação obter.do-se un. óleo que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 14 eni diclorometano. Obtiveram-se assim pO mg do probad original ' lló
duto que recristalizado ns mistura éter etílico/n-hexano forneceu 0,04-5 g de 3(0)-//'N-(benziloxicarbonil)-3-ciano-L-glsnil /-amino/2(R)-hidroxi-4--fenilbutil /-/-t-butil-L-prolinamida hemi-hidratada sob a forma de um solido.
P. F. Ó5-7O°C (com amolecimento).
A N2-Z 3 (S )-amino-2 (R )-hidroxi-4-f enilbutil _/-/-t-butil-L-orolinamida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
solução de 0,4-25 g de 3 (S )-( benz iloxiformamid o)-1,2( S )-epox i-4--fenilbutano e 0,24-4- g de L-prolina-t-butilamida em 10 ml de iso propanol anidro. Sliminou-se o dissolvente por evaporação no vazio e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizan óo.como agente de eluição metanol a 5 3 em diclorometano. Obte ve-se 0,4-4- g de /-/3 (£)-( benziloxiformamido)-2(R)-hid roxi-4--fenilòutil _/-'!-,-t-butil-L-prolinamida sob a forma de uma espuma branca.
(ii) Durante 90 minutos hidrogenou-se à temperatura ambien te e sobre pressão atmosférica uma solução de 0,4-b g de ?/-/3(S) -(benziloxifo rmamido)-2(R)-hidrox i-4-fenilbutil/-/-t-butil-L-prolinamida em 40 ml ce etanol através de 4-0 mg de paládio a 10 /' sobre carvão, obtendo-se 0,33 3 de /-/ 3(S)-smino-2(R)-hi 5roxi-4-fenilbutil -t-butil-L-prolinamida sob ? forma de x
uma goma que cristalizou após repouso.
exemplo 93
Dissolveu-se em 10 ml de d imet ilf ormamida anidra 0,ló7
6AD or/g/nal
-prolinamida e agitou-se a solução à temperatura de 0°C adicionando simultaneamente 0,191 g de éster succinimídico da 7- (benziloxicarbonil )-L-fenilglicir.a soc a forma de um sólido. Agitou-se a solução obtida durante uma hora a temperatura de 0°C e conservou-se depois durante toda a noite à temperatura de 4°C. Evaporou-se depois a solução no vazio e partilhou-se o re síduo entre acetato de etilo e a'gua. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada ce carbonato de hidrogénio e só dio e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Extrairsm-se novamente ss fases aquosas com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato ce sódio e evaporaram-se obtendo-se uma goma que se cromstografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetona/diclorometano (1:1). Evaporaram-se as fracções reunidas contendo o produto octendo-se uma goma que se re-evaporou com éter etílico obtendo-se 3,127 g de um sólido. Extrsiu-se este sólido com diclorometano e evaporaram-se as fases orgânicas reunidas obtendo-se um sólido cue se triturou com éter etílico. Obteve-se assim. 0,35 g de 70-/ 3 (£)-//7-(benz il oxica rbonil)-L-fenilgl ic il J- amino _/-2 (R)-hid rox i-4- f enilbut ii _7-?4 -t-butil-L-prolinamid a sob a forma de um sólido. ?. F. 101-103°C.
Exemplo 94
Utilizando uma técnica similar a descrita no Exemplo 92 obteve-se, a partir de 3,15 g de 7-(benziioxlcarbonil)-L-fe nilslanina, 0,3óó g de hidroxibenzotriazol, 0,1 g ce diciclohexilcarbodiimida e 0,ló6 g de ?L·-/ 3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-7q-t-butil-L-prolinamida, 0,1 g de /2-/3(4)-/7£7n nr>'0'NAL
1ι3
-(benziloxica rbonil)-L-fenilalanilZ-sminotf-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil Z-Xq-t-butil-L-prolinamids sob a forma de um sólido branco. R. F. 7o-ôO°C.
Exemplo 95
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 92 obteve-se, a partir de 0,lp2 g de N-(benziloxicarbonil)-3-ciclohexil-L-alanina, 0,Oóó g de hidroxibenzotriazol , 0,1 g de diciclohexilcarbodiimida e O,l66 g de (S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil_7-Νη-t-butil-L-prolinamida, 0,1 g de N~
-L <4 t
-ZN-(benz iloxica rbonil)-3-ciclohexil-L-alanil Z-amino Z~2(R)-hidroxi-4-fenilbutil/N ^-t-butil )-L-prolinamida . r.F. 71-75°L.
Exemplo 96 ilizando uma. técnica similar à descrita no Exemplo 92 a partir de d , I. g de ?’-( benz iloxi ca rbonil)-L-εε parag de hidroxi cenzot riszol , 0,07a g de diciclohexilcar
Ut obteve-se, gins, 0,05 bodiimida e 0,17 έ de 1-Z 3Z )-amino-ZR)-hidroxi-4-feniioutilZ -4-(t-butoxi ca rbonil)-N-t-butil-2-(R e S)- pi perazinocarboxamida e apos trituração com éter etílico, 0,11 g de um sólido branco que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metar.ol a 10 e:: diclorometa.
no. 0 produto eluido inicialmente (isómero A) foi a 1-/~3(S)- Ζ Ζ M-(benz ilox ic? rbonil)-L-a s pa ra ginil 7-sminç/-2 (F ) - hid rox i-4i
-fenilbutil 7-4-( t-butnxica rbonil )-N-t.-butil-2-(R ou S)-piperaE.h; : m/e 697 £'.’ΛΪ._7 . E) foi a 1-Z3(S)-Z ZLbad original zinocarboxamida n: quantidade de 0,043 g, segundo produto eluído (isómero
Ui
-(benziloxi )-L-asp- r?ginil y-amino/-2(R )-hid ^nxi-hniibutil y-h-(t-butnxicarbonil)-7-t-butil-2(F. nu Ξ)-piperazino carboxamida na quantidade de 0,007 g, S.7.: m/e Ó97 / 7+K yr.
A 1-/ 3(S)-amino-2(R)-hidroxi-^-fenilbutil(t-butoxicarbonil )-7-t-butil-2-(R e S)-piperazinocarboxair.ida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Sm' uma mistura de 5 ml de égua e 5 ml de cioxano dissolveu-se 0,ó5 g de écido 2-piperazinocarboxílico, tratou-se com 0,h2 g de carbonato ce hidrogénio e sédio e agitou-se duran te 5 minutos. Adicionar-m-se 1,9 g de dicarbonato de di-(t-butilo) e agitou-se a mistura curante toda a noite. Concentrou-se a mistura por evaporação e extraiu-se o resíduo exaustivamente com acetato de etilo. Repetiu-se esta técnica a pH 6 e pH h. Sxtraiu-se depois a camada aquosa, pH 4, com n-butar.ol. Secarsm-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sodio anidro e evaporaram-se obtendo-se 0,3^ g de écido h-(t-butoxicarbonil)-2-piperszinocsrtoxílico sob a forma de um solido de cor creme. R. F. 226-229°C.
(ii) Sm 10 ml de uma solução 17 de hidroxido de sédio dissolveu-se 0,1 g de écico h-(t-butoxicaronnil)-piperazino-2-carboxílico, arrefeceu-se até 0°c e tratou-se com 0,2 g de cloroformato de benzilo. Ra rs aumentar a sua temperatura conservou-se a solução à temperatura ambiente depois do que se agitou du rante toda a noite. Sxtraiu-se a mistura com éter etílico. Acidificou-se depois a fase aquosa até pH h com écido clorídrico 27 e extraiu-se com acetato de etilo ottendo-se 0,06 g de éc do 1-(benziloxica rbonil) -h- (t-butoxicarbonil) - 2-pipersz inocarbo xílico sob a forma de um sólido branco. S.M.: m/e 365 / 7+K y+
BAD ORIGi^^L·
1^0
! 4 (iii) Em 10 ml de tetrahidrofurano anidro dissolveu-se 0,235 g de ácido l-(benziloxicarconil)-4-(t-butoxicarbonil)-2-piperidinocarboxilico e arrefeceu-se at'á à temperatura de-15°C com agitação. Adicionou-se depois 0,09 g de 4-etilmorfolina e imediatgmsnte depois 0,107 g de cloroformato de isobutilo. Agi tou-se a mistura durante 5 minutos e adicionou-se depois, gota a gota, 0,2 g de t-butilamina. A agitação continuou durante to da a noite, tempo durante o qual a mistura atingiu a temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente por evaporação obtendo-se um óleo de cor amarelada que se partilhou entre acetato de etilo e água . Lavou-se a fase orgânica sequencialmente com uma solução a 10 de acido cítrico, uma solução de carbonato de hi. drogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente por evaporaçao obtendo-se 0,135 g de 1-(benziloxicarbonil)-4-(t-butoxicarbonil)-4-t-butil-2-píperidinocarboxamida sob a forma de um óleo castanho claro. E ,M. :n/e 420/M+H _/+.
(iv) Dissolveran-se 1,1 g de 1-( benziloxicsrbonil)-4-(t-butoxicarbonil)-X-t-bu etanol. Adicionou-se 0 drogenou-se a mistura à fóric= durante 2 horas.
til-2-piperidinocarboxamida em 4o ml de ,1 g de paládio a 10 χ sobre carvão e hitempe ra tura ambiente e sob pressão atmos Separou-se o catalisador por filtração.
Evaporou-se o filtrado a obtt nç ' o de 0 ,74 produto bruto que se purificou por croa;atograf ia rápid sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 5 em diclorometano. Apos a evaporação dos dissolventes obtiveram-se 0,44 g de 4-(t-butoxicarbonil)-U-t-butil-2-piperazinocsrboxamida sob a forma de um óleo. 3.M.: m/e 2ó6 /M+H /+.
bad original ; ύ t ) J 4 / ο (ν) Em >0 sil de isopropanol anidro dissolveu-sí de 4-(t-butoxicarbonil)-N-t-butil-2-piperidinocarboxamida e tra tou-se corr. 0,413 g de 3(S)-(benz iloxiforxamico )-1,2(S)-epoxi-4-f enilbutano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente duran te 72 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação obtenco-se um material senri-sólido castanho que se purificou por croma, tografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 5 λ em diclorometano. Obteve-se 0,234 g de 1-Z 3(4)-( benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil Z-4-( tbutoxicarbonil)-R-t-butil-2-(R ou S)-piperazinocarboxamida sob a forma de urna mistura de diastereómeros.
(vi) Em 20 ml de etanol dissolveu-se 0,34 g de 1-Z 3(S)· -( benz ilox ifo rrcamid o)-2(R)-hid roxi-4-fe nilbutil ./-4- (t-butoxicsrbonil)-N-t-butil-2-(R ou S)-piperazinocarboxamida e tratou-se com 100 mg de paládio e 10 ? sobre carvão. Hidrogenou-se a mistura e s temperatura ambiente e soo pressão atmosférico durante 2,5 horas. Eliminou-se o catalisador po:
.tra ca 0 porou-se o filtrado obtendo-se 0,17 έ de 1-/' 3(S)-smino-2(R)-ni droxi-4-fenilbutil Z-4-(t-butoxicarbonil)-N-t-butil-2-(R e £)-piperazinòcarboxamida que se utilizou tal e qual.
Exemplo 97
Em 5 mi de acetato de etilo dissolveu-se 0,0)
1-/3(3)- / z N-( benz il ox ica rbonil )-L-a sparagin.il ^7-a min ¢/-2 (R Z -hidroxi-4-fenilbutil /-4-(t-butoxicarbonil)-N-t-butil-2-(R ou £)-pipe^o;?ino ca rboxamida (isómero A) e tra tou-se com 5 gotas de uma sduçao saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo. Conservou-se s mistura à temperatura ambiente durante 1 hora 9 prosseguiu-se
BAD ORIGINAL
122 depois a reacção obtendo-se após recristalização na mistura etanol/eter etílico, 0,024 g de cloridrato da 1-/3(2)-//4- (benz iloxica rbonil) -1-aspa raginil 7-am Lnç/-2 (R ) -hidroxi-4-f enilbutil /-4-(t-butoxicartonil)-4-t-butil-2-(P ou S)-piperazinonocarboxamida (isómero A), B. 175-lcO'C.
Exemplo 93
Tratou-se 0,01 g de 1-/3(3)-// 4-( be bz iloxica rbonil)I
-L-asparaginil /-amino/2 (R) -hid roxi-4-fenil butil /-4-( t-butoxi!
carbonil)-4-t-butil-2-(R ou S)-piperazinocarboxamida (isómrro B) com a'cido clorídrico em acetato de etilo de acordo com s técnica descrita no Exemplo 97 obtendo-se 0,007 ί de cloridrato da 1-/3(S)-//4-(benz iloxica rbonil)-L-a spa raginil/-amino/2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-4-t-butil-2-(R ou S)-piperazinocarboxamida sob a forma de um sólido higroscópico. E.4.: m/e 597 /4/: //
Ixe:
Ttilizando uma técnica similar s descrita no Exemplo obteve-se, a partir de 0,0>l g de 4-(benziloxicarbonil)-j-ciano-L-alanina, 0,05 ã se hidroxibenzotriazol, 0,076 g de d ic iclohexilcarbod iimida e 0,l64 g de 1-/3 (S)-arnin.o-^ (R)-hid roxi-4-f enilbut il· /-4-( t-butoxicarbor.il)-4-t-butil-2-(R,3)-pi perazinocsrboxamida, 0,075 ê de uma mistura (6ύ:4θ) de diastereómeros da 1-/3(S)-//4-(benziloxicarbonil)-'3-ciano-L-slanil /-amino /-/R)-hidroxi-4-fenilbutil /-4-(t-butoxicarbonil)-4-(t-butil-2-piperazinocarboxamida sob a forma de um sólido amarelado. F. F. 3O-c5°c.
Ό ORIGINAL
Exemplo 100
Utilizando uma técr.ica similar s descrita no Exemplo 92 obteve-se, a partir de 0,103 g de J-ciano-N-(2-nsftoíl/-L-9lsnina, 0,059 g de hidroxibenzotriazol, 0,083 g de diciclohexilcartodiimida e 0,13 g de 1-/ 3(S)-smino-2(R)-hidroxi-9-fenilbutil_/ -9-(t-butoxicarbonil)-U-t-butil-2-(R,E)-piperazinocarboxamida, 0,015 g de uma mistura (1:1:1) de isómeros de 9-(-butoxicartonil) —U — t — but il—1 — Z~3(S)_Ó ZU-(2-naftoí.l)-L-alanil y-aminoZ7-(R)-hidroxi-9-fenilbutil Z-2(R,S)-piperazinocarboxamida sob s forma de um sólido. E.X.:m/e Ó99 / _/+.
A 8-ciano-'’-(2-naftoíl)-L-alanina utilizada como compos to inicial preparou-se do seguirte modo:
Em 5 ml ce uma solução IM de hidróxido de sódio dissolveu-se 0,119 g de 3-ciano-L-alanir.a e tratou-se com 0 ,285 g de cloreto de 2-naftoílo à temperatura de 0°C. Após acidificaçso com acido clorídrico 2U e cromatograf ia rapida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 25 ,i em diclorometano obteve-se 0,049 g de 3-ciano-E-(2-naftoílj-L-alanina.
?. . 95-100%
Exemplo 101
Utilizando uma técnica similar à eU
r.o Exemplo 9· obteve-se, a partir de 0,0u8 g ds 1-Z 3 (£ )-£ Z t-a s pe ”a g inil /-nminç^-2 (R )-hid ηοχί-9-Γ3ηΐ1-1υ·υΐ7-4-·(>Ηιίχ3Ώ.σ9α?^ηί1-2-(Κθθ)-ρίροΓθζ±ητ;33*οχ&πή da 0,115 g de écido quirZldico, 0,012 g de hidroxibenzotriazol e 0,023 g de diciclohexilcarbodiimida e após cromatografia rspi da extensiva sobre gel de sílica utilizando como agente de elui r
r? 10 ORIGINAL /
cao uma mistura de metanol a 10% em diclorometano, 0,004 g de um único isómero puro A, a 4-(t-butoxicarbonil)-N-t-butil-l-/2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-/~ £ N-(2-quinolilcarbonil)-I-asparaginil /-amino /-butil /-2(R ou S)-piperazinocarboxamida,
E.H. : m/e 718 /M+H/+ e 0,005 g de um único isomero B, a 4-(t-butoxicarbonil)-N-t-butil-1-/ 2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-Ε £ N-(2-quinolilcarbonil)-l-asparaginil/-amino/-butil/-2(R ou S)-piperazinocarboxamida, E.M. : m/e 718 £ M + H/ + .
A 1-/ 3(S)-/ £ L-asparaginil /-amino_7-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil_7-4-(t-butoxicarbonil)-4-t-butil-2-(R e S)-piperazinocarboxamida, utilizada como composto inicial preparou -se do seguinte modo:
Em 20 ml de etanol dissolveu-se 0,6 g de 1-/ 3(S)-/” £ N-(benziloxicarbonil)-l-asparaginil /-amino /-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-4-(t-butoxicarbonil)-N-t-butil-2-(R,S)-piperazinocax boxamido (isto ό, o produto do Exemplo 96 antes da separação dos isómeros A. e B). Adicionou-se 0,3 g de paládio sobre carvão e hidrogenou-se a mistura à temperatura ambiente e sob pressão atmos fórica durante duas horas. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 0,048 g de 1-/~3(S)-£ L E-asparaginil/-amino /-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil_/-4-t-butoxicarbonil)-4-t-but il-2-oiperazinocarboxamid.a oue se utili zou tal e qual.
Exemplo 102
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 92 obteve-se, a partir de 0,151 g de N-benziloxicarbonil)-3-cianoE ORIGINAL
-L-alanina, 0,08° g de hldroxibenzotriazol, 0,126 g de diciclo hexilcarbodiimida e 212 g de l-£ 3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4~fenilbutil _/-N-t-butil-2(S)-piperazinocarboxamida e apos cristali. zação na mistura éter etilico/n-hexano, 0,085 g de 1-/ 3(S)-£ [ N-benziloxicarbonil(3-ciano-L-alanil_/-amino_/-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil_/-N-t-butil-2(S)-piperidinocarboxamida sob a forma de um solido branco. P.F. 74-77°C.
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 92 obteve-se, a partir de 0,372 g de acido N-benziloxicarbonil)-L-aspártico, 0,189 g de hidroxibenzotriazol, 0,288 g de dici clohexilcarbodiimida e 0,54 g de 3(S)-amino-2(R)-hidroxi
-4-(2-naftil)-butil_/-N -t-butil-L-prolinamida e apos recrista lização na mistura isopropanol/n-hexano (l:4), 0,105 g de N^-[ 3(S)/~ /~N-(benziloxicarbonil)-L-asi?araginil_7-amino_/-2(R)-hidroxi-4-(2-naftil)-butil _/-N -t-butil-L-prolinamida.P.F. 149-151°0.
A 3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-(2-naftil)-bu±il_7-N -t-butil-L-prolinamida utilizada como comnosto inicial preparou -se do seguinte modo:
(i' Arrefeceram-se nte à temperatura de 0°C 5 g de 3-(2-naf til)-L-alanina e 0,93 g de hidróxido de sodio em 12 ml de água e agitaram-se adicionando simultaneamente durante 10 minutos uma solução de 1,4 g de hidroxido de sodio em 9 ml de água e 5 ml de cloroformato de benzilo. Continuou-se a agitação durante 2 horas depois do que a temperatura da mistura atingiu a temperatura ambiente. Dilui-se a mistura com água e extraiu-se dez z pois com eter etilico. Acidificou-se a acamada aquosa comwj- ml ORIGINAL 1
Ι2ό
c.<· ds ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com acetato ds etilo. Lavarsm-se novamente os extractos de acetato de etilo, com água. Secaram-se os extractos de etilo reunidos sobre sulfato de sódio, filtraram-se, evaporaram-se e trituraram-se com eter de petróleo (p.e. 40-o0°C) obtendo-se 7,5 g ds N-(cenziloxica rbonil)-3-(2-naft il)-L-alanina. P. ?. 1O9-1H°C.
(ii) Agitou-se 3 temperatura de -ó°C uma solução de 7,5 & de N-( benziloxica rbonil)-3-(2-n.aft il)-L-alanina em 20 ml de tetrahidrofurano anidro e tratou-se com 3,5 ml de X-etilmorfolina depois do aue se adicionaram, gota a gota, durante um período de 10 minutos 4 ml de cloroformato de isobutil. Agitou-se a mis. tura à temperaturade -/Z durante mais 20 minutos e adicionou-se éter etílico anidro à temperatura de 0°C. Separou-se o precipitado branco por filtração e adicionou-se o filtrado arrefecido, gota a gota, a 100 ml de um,a solução agitada e 3 temperatura de -/c de diazometano em éter etílico. Petirou-se o arrefecimento e agitou-se a solução durante 3 horas. Adicionou-se água durante a agitação. Lavou-se s fase orgânica sequenciaimente com. água, uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada ce cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio. Eliminou-se 0 dissolvente p^r evaporação até a obtenção de um óleo amarelo que por evaporação ena. éter de ceíleo (0.·=. 40-60°Cj forneceu 9,4 g de um sólido λ tritura? ao Jeste sólido com. éteóetílico e a refrigeração à temeeratu-a de
4°C durante toda a noite forneceram 3,de /3-diszo-l(S)-g‘ (2;il)-metil 7-2-oxocropil /-carbamatc de benzilo.
(iii) Dissolveram-se 3/ -metil_/-2oxopropil y carbama g de / 3-diazo-l(S )-/r (2-naftil)to de benzilo em 2ú0ml de éter etí r~BAD origina,
12Ζ lico anidro e -g itc ^am —se fazendo acido clorídrico. Ums hors depois almente tornou-se mais granuloso f lhar écido cio rídfico em excesso.
szendo-se nessa altura borcuAssim, eliminou-se o dissolvente por evaporação à temperatura ambiente e secou-se e libertou-se do ácido clorídrico arrastado o solido branco resultante no vazio sobre hidróxido de sódio durante 2 horas. 0 A3-cloro-l(S)-Z(2-naftil)-metil y-2-oxopropily~carbamato de benzilo resultan te foi imediatamente utilizado na fase seguinte.
(iv) Dissolveu-se o Z 3-eloro-l(S)-Z (2-naf til )-metil _/-2-oxopropil y~carbamsto de benzilo em 100 ml de uma solução aquosa a 10 χ de tetrahidrofurano, arrefeceu-se até à temperatura de 0°C e tratou-se com 0,45o g de hidreto de boro e sódio que se adicionou cuidadosamente ao sólido. Agitou-se a mistura a temperatu ra de 0°C durante 1 hora e depois ? temperatura ambiente durante toda a noite. Evacorou-se toda a noite. Evanorou-se a mistura obtendo-se um sólido branco q · λ c; o partilhou entre d iclorometano e égua. Acidificou-se cuidacosamente a mistura agitada até pH 1 com écido clorídrico concentrado. Separaram-se as fases e re-ex traiu-se a fase aquosa com diclorometano. Secaram-se as fases or oas e evapo· ,o„ ’/Γ.-ζυ Q fc t 3 nÓO — S Θ ã?r.iC3S re' bruto. F. F. 155-16O'‘C. Extrsiu-se este produto bruto com _ xan.o em ebulição. Após eliminação do dissolvente por evaporação recristalizou-se o resíduo na mistura acetato de etilo/n-hexano obtendo-se 1,046g deZ3~cioro-2(£)-hidroxi-l(S)-Z(2-naftil )-me til y-propil y-carbamato de benzilo puro. ?. F. 173-174°C.
(v) Em 40 ml de etanol agitaram-se 1,02 g de Z 3-nloroS )-hid roxi-1 (y - ZZ<-na ft il)-met il y~ pro pil y-cartamato de benBAD ORIGINAL
128 zilo com. 8- ml dc- uma solu;ão 0,/h de hidróxido de potássio em etanol durante 85 minutos. Eliminou-se o dissolvente por evapo ração e partilhou-se o resíduo entre diclorometano e água. Eecou-se a fase orgânica sobre sulfato ce sodio anidro 3 evaporou-se obtendo-se um sólido branco que se recristalizou na mistura acetato de etilo/n-hexano. Obteve-se 0,8/9 g de 3(2)-(ben ziloxiforramido)-l,2)-epoxi-8-(2-raftil)-tutano sob a forma de um sólido branco. ?. F. 115-H6°C.
(vi) λ temperatura de 30°C aqueceram-se durante 23 horas 0,865 g de 3(0)-(benziloxiformamido)-1,2(S)-epoxi-8-(2-naftil)-butano e 0,251 g de L-prolina-t-butilamida em 10 ml de isopropanol anidro depois do que a reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 92 (i) obtendo-se 0,885 g de N^-Z/S) -(benz ilox iformamido)-2(R)-hidroxi-8-(2-ra ftil)-butil,7-1Ί-t-butil-I-prolinamida sob a forma de uma espuma branca. ?. r1.75> —35°C.
a snlus-so de 0,725 g (vii) Em 2p ml de etanol dissolveu-se uc de 7.£ 3(2 )-(tenziloxiformamido)-2(? )-hidroxi-8-(2-nafti1/tutí7-N-t-butil-L-prolinamida 2 hidrogsnou-se à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica durante 20 horas através ds 0,5 g de paládio ? 10 / sobre carvão. Separou-se o catalisado^ por filtra-o e evaporou-se o filtrado obtendo-se 0.58- g
-/3(2)-ami:o-2 (?)-hid rox i-8—( 2-naftil) - but il -t-butil -I.-prol iram id a . o rma ce una espuma tranca qu qual.
z/empio iu+
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 92 obteve-se 0,1 g d uil £ 3(2)-£ U-benz iloxica rbonil)-L-as pa ragii-i / amino 7 2(R )-hidroxi-8-fenilbut 1/41-^-t-fcutil-4-(R)-hidraKi-L-proli_
BAD ORIGINAL .>
nsmida a partir ds 0,103 & de L-(benz il oxicarbonil )-L-a spa ragin% 0,0ó3 g de hidroxibenziloxitriszoi, 0,103 S de diciclohexil carbodiimida e 0,16 g de fi-fi 3(S)-anino-2(R)-hi3rad.-4- f enilbutiV-Nq-t-butii-4(R)-hidroxi-L-prolinamida, mas utilizando como agente de partilha diclorometano em vez de acetato de etilo e como agen te de eluição na cromatografia metanol a 20 ,< em diclorometano e ainda realizando a re-eva coração com éter etílico. P.F. 115°C.
A 3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil -t-butil-4(R)-hidroxi-L-prolinamida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Em 10 ml de tetrahidrofurano anidro dissolveram-se 2,6p g de N-(benziloxicarbonil)-4(P)-hidroxi-L-prolina e arrefeceu-se até à temperatura de -10°C, agitando simultaneamente com um agitador magnético. Adicionaram-se 1,15 g de K-etilmorfolina e imediatamente depois 1,3° g de cloroformato de isobutilo. Agi^ tou-se a mistura durante 3θ minutos à temperatura de -10°C, depois do que se adicionaram 2,19 g ce t-butilamina. A agitação continuou durante 1 hora à temperatura de -10°C, a mistura aumentou a sua temperatura até à temperatura ambiente durante 2 horas e conservou-se depois em repouso durante 2 horas. Eliminou-se o dissol vente por evaporação no vazio e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e agua. Lavou-se a fase orgânica com uma solução a 10 de écido nítrico e uma solução de carbonato de hidrogénio e sodio depois do que se secou sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente por evaporação obtendo-se um sólido que se triturou com éter etílico e se eliminou por filtração. 0ttive~am-se 2,23 g de produto bruto que se recris talizaram na mistura acetato de etilo/éter etílico obtendo-se 1,57 g de ^-(benziloxicarbonil )BAD ORIGINAL
-tf
7^-t-but il-Z(P ') -hid roxi-L- orolinarr.ida ;-i jO (ii) Sm 20 ml de etanol dissolveu-se 0,22Z g de loxicarbor.il )-X-^-t-butil-Z(F )-hidroxi-I.-orolinamida e -se através de 50 mg de palédio a 10 / sobre carvao a ambiente e sob pressão atmosférica durante 2 horas. £
1U - (benzitf hid rogenoutemperatura ep? rou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 0,13 g de ΧΊ-t-butil-Z(R)-hidroxi-L-prolinamida que se utilizou tal e qual na fase seguinte.
(iii) Durante 2Z horas aqueceram-se à temperatura de 80°C 0,13 g de M -t-but il-Z (P )-hid roxi-L-prol in.amid a e 0,208 g de 3(S)-(benziloxiformamido)-1,2(S)-epoxi-Z-fenilbutano em 10 ml de isopropanol anidro. A reacçao prosseguiu similar a descrita no exemplo 33 (iii) com éter etilico 1,236 g de X.--/ 3(2)-( utilizando-se uma técnica obtendo-se apds trituração benziloxiformrmido)-2(F)-hid roxi-Z-fenil butil 7-X-, -t-butil-Z(F)-hid roxi-L-prolinamida sob a forma de um solido branco gelatinoso. P. F. 135°C.
(iv) Em 20 ml de etanol dissolveu-se 0 ,22ó g de X^-7 3(2)tf
-(benziloxiformamido)-2(P)-hidroxi-Z-fenilbutil 7~7-t-butil-(Z(P)-hidroxi-L-prolinamida e hidrogenou-se através de ZOmg de paladio ? 10 / sobre carvão à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica durante 2 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obterdo-se 0,ló g de X7 3(2)-+nino-2(F)tf
-hidroxi-Z-fenilbutil _/-ílj-t-butil-4(R)-hidiOT.-ii-prQli.nanriife sob a forna de ’jt? goma que ss utilizou tal e c/jal.
Exemplo 105
Utilizando ana técnica similar à descrita no Exemplo 92,
BAD ORIGINAL mas utilizando d iclorometano em vez ds acetato de etilo como agente de partilha, utilizando metanol a 20 ,1 em diclorometano como agente de eluição na cromatografia e re-evaporendo com eter etílico obteve-se, a partir de 0,034- g de hidroxibenzotri szol, 0,052 g de diciclohexilcarbodiimióa e 0,08 g de tf-tf 3/)--mino-2(R )-hid rox i-4-fenil butil _7-/-t-butil-4-(S )-hid roxi-L-prolinamida , 0,03 g He '.tf-tf 3/)-//N-( benziloxicarbonil )-L_t
-osparaginil _/-^minc/-2(R )-hidroxi-4-fenilbutil _/-/ -t-butil-4<S )-hid roxi-1 .-prolinamida sob ? forma de um solido de cor creme.
P. F. l4-0°C.
A /-/ 3 (S)-amino-2 (R)-hidroxi-4-fenil butil /-N-, -t-but il-4-( S )-hid roxi-L-prolinamida utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:
(i) Dissolveram-se 1,7 g de (benz iloxica rbonil )-R(£ )-hid roxi-I,-prolina em 15 izl de dimetilformamida anidra com. agiimer.to ate à temperatura de 0 0,817 g de N-hidroxi-succinimida e agitou-se
u. Adicionou-se s mistura enauant:
s sua temperatura subia até 20'C. Agitou-se depois a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente. Separou-se por filtração a diniclnhexíl-úre 1 a resultante e arrefeceu-se o filtrado até ? temO ~ peratura de -10'C. Com agitaçao adiciona ram-se ml de t-butilamina. A agitação continuou er.quanto » mistura consen/ada à tem per^tuT·^ ambiente apresentava urc temperatura mais elevada depois do que se agitou durante toda a noite. Separou-se o sólido por filtração e e”^porou-se o filtrado no vazio obtendo-se uma goma que se partilhou entre acetato de etilo e agua. Lavou-se a canrde organica com um* solução de acido cítrico a 10 % e depois com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Re3AD ORIGINAL
Ué
-extra iram-se as fases aquosas duas vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se obtendo-se um sólido que se purificou oor cromatografia ra'pida em gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 5 1- em diclorometano. Obtiveram-se 1,36 g de um produto bruto que se recristalizou na mistura acetato de etilo/eter etílico/eter de petróleo (Ρ.Ξ. Z0-60°C) (1:/:/) e se conservaram depois a temperatura de Z°C no frigorífico durante toda a noite. Obtiveram-se 1,127 g de
-U^-t-butil-ZCS)-hidroxi-L-prolinamida. P. ?. 131-132°C.
(ii) Utilizando una técnica similar a descrita no Exemplo 13/ (ii) hidrogenou-se 0,22/ g de •L.-(ben7iloxicarbonil)-’’1 -t-butil-/(S)-hidroxi-L-prolinamida obtendo-se 0,135 g de N^-t-bu til-Z(0)-hidroxi-L-prolinamids sob a fo^ma de um sólido gomoso que se utilizou tal e qual na fase seguinte.
(iii) íurante / dias agitaram-se a temperatura ambiente 0,135 S de N·,-t-butil-/(S)-hidrox 1-L-proiinanida 9 0,203 g de 3(0)-(benziloxiformamido)-1,2(0)-epoxi-Z-fenilbutano em 13 ml de etanol anidro. A reacção prosseguiu de acordo com a técnica descrita no Exemplo 92 (i) excepto que a cromatografia se realí zou utilizando como agente de eluição metanol a 10 ''> em diclorome'1 mo. Obteve-se 3,11 g de U...-Z3(0 )-( benz iloxiforma.mido)· (P)-hid roxi-Z-fenilbutil 7-N^-t-butil-/(S)-hidroxi-L-prol inanida sob a forma de uma espuma.
(iv) Em 13 ml de etanol dissolveu-se 0,11 g de N3-/3(0)-(ben?iloxifoamid o)-2(P)-hidroxi-Z-fenilbutil -t-butil-Z(0)-hidroxi-L-prolinamida e hidrogenou-se através de 20 mg de dí
L.W ORIGINAL ládio a 10 sobre carvão à tempe-at^ ra ambiente sob pressão
tração e evaporou-se o filtrado obtendo-ss 0,03 g de 7^-//(3)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-7-, -t-butil-4(£)-hidoxi-L-pro linamida sob a foras de urr.a goma que se utilizou tal e qual.
Exemplo 10o
Utilizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 92, mas utilizando diclorometano em vez de acetato de etilo como agente de partilha, utilizando metanol a 20 / em diclorometano como agente de eluição na cromatografia e re-evaporando com éter etílico obteve-se, a partir de 0,1054 S de /-(benziloxicarbonil)-T.-asparagina, 0,054 g de hidroxibenzotriazol, 0,082 g de diciclo carbodiimida e 0,17 g de (/“Z3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-4 (R )-/-butoxif ormamido )-/-t-butil-L-prol inamida , 0,4; g de (/“Z 3(2)-/ £ N-CbenziloxicsrboniU-L-aspsrsginil _/-am ino/· 2(R)-h idrox i-4-f eni butil /-4(R ) - (t-butoxifo rmamido ) -7-, - t-but il- / prolinamida sob a forma de um sélido esbranquiçado. ?. 1. 17O-175°C.
A 72~F3(2)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbut11 /-4(R)-(t-butoxiformamido)-7,-t-butil-L-prolinamida utilizada como agente ini ciai prep.arou-se co seguinte modo:
(i) Em: 5 ir.l de piridina anidra dissolveu-se 0,32 g de 7^.-(ben z ilox ica rbonil)-7^ - t-iut ii-4 (3 )-hid r^xi-L-r? rol inamid a com egitax r: 0 (J.q. U
O err.oeratura de 0 C e trotou a, com 0,32 ml e cloreto me tar.o ? s ul fonil o, A-itou—s· ção à temperatura ce 0 C durante mais duas horas. Verti οχ solu a mis :ota a go tura sobre uma outra de gelo e égu= que depois se extraiu com acetato de etilo. Lavarem-se os extractos orgânicos reun.dos com acido cio, frimicr) 2- e depois com uma solução saturada de carbona
OlilGINAL
to de hidrogénio e secaram-se depois sobre sulfato ce sódio anidro. Apó s s evaporaçan octeva-se 0,5 S de v uenziloxicarbonil ) -4-^-t-buti 1-4 (5 ) -me ta no ssul for. iloxi)-L-prolinamida sob a forma de urr. óleo que se utilizou tal e qual.
(ii) Sm 10 ml de dimetilformamida anidra dissolveu-se 0, g de y.2~( benz iloxica rbonil)-4^-t-butil-4 (S -(metanossulf oniloxi)-L-prolinamida e tratou-se com 0,33θ s de azida sódica. Agitou-se a mistura heterogénea e aqueceu-se durante 13 horas ? tempe ratura de 75°C. Evaporou-se a mistura num vazio produzido por uma bomba de óleo obtendo-se um sólido que se partilhou entre acetato de etilo e égua. Lavou-se s fase do acetato de etilo can uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente por evaporação ob tendo-se 0,345 g de 4<--(benziloxicarbon.il )-4-(P/azido-N^-t-butil—T.— prolinamida sob ? forma de ume goma.
(iii) Em 5 rcl de tetrahidrofurano anidro dissolveu-se 0,345 g de (benziloxicsrbon.il) -4 - (R)-azido-4,-t-butil-L-prolinamida e evaporou-se a soiuçso
Dissolveu-se a goma residual em 10 ml de tetrahidrofurano anidro e tratou-se sob atmosfera de azoto com 0,2ó2 g de trifenilfosfin?. Conservou-se a solução resultan te sob atmosfera de azoto á tem.per=tur= ambiente durante 1’3 ho^as. Adicionou-se 0,027 g de égua e conservou-se a solução à temperatu”1’ ambiente du’’?nte 2e ho^rs. Eliminou-se ent = o o dissolvente ρο” ev* poma ção e p-nrtilhou-se a goma entre agua e eter /ílico. Re-extraiu-:
>e a rase aquosa com. eter etílico. Evapo”ou-se depois s fase acuosa obtendo-se 0,09 2 de 4..-( benzil oxicsrbonil)-4-(R)-affiino-4^-t-butil-L-prolinsmi-da sob a forma de uma goma. Após descansar toda a noite s temperatura ambiente reBAD ORIGINAL
Ui
uniram-se os extractos de eter etílico e eveporaram-se obtendo-se 0,7 g de um óleo que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10 '' em diclorometano. Obteve-se 0,1o g de ?Z-( tenziloxica rbonil )-4-(R )-amino-v^-t-butil-L-prolinamida sob a fen? de uma goma.
(iv) Sm uma mistura de 5 ral de dioxano e 5 ral de água dissolveu-se 0,21 g de Z-(benz iloxica rbon il)-4-(R )-amino-7-,-t-butil-L-prolinamida. Adicionou-se 0,05o g de carbonato de hidrogénio e sódio obtendo-se uma solução s qual se adicionou 0,144 g de dicarbonsto de di-(t-butilo). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante toda a noite. Eliminaram-se os dissolventes por evaporação e partilhou-se o resíduo entre agua e éter etílico. Pe-extraiu-se a fase aquosa com éter etílico e depois coa. acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com uma solução saturada de cloreto de sodio e secarara-se sobre sulfato de sódio anidro. Reuniram-se os extractos secos e eva po rs ram-se obtendo-se 0,27 2 de ?! .-(benziloxicarbonil )-4-(P )-(t-butoxiformamido)-?!,-t-butil-L-prolinamida sob a forma de um- escuma esbrancui?ada.
) Pissolvau-se em etanol 0,Z 2 de Z-( benz il ox ica rbovi iminou-se o catalis^cor por uiit.rPçço e evaoorou-s-e io o pt end <
• il )-4-(7 )-(t-butoxifo rmamid o)-?/ -t-butil-L-prolinamida e hidro;enou-se através de 3,1 g de paládio ? 10 sobre carvão à temr.biente e sob c^sssao atmosférica durante 4 horpe;
o filtrando-se 0,17 6 Oe 4-(R ) - (t-butox ifo rmarr. ido )-’1^-t-but il-T.reo sue se utilizou
BAD ORIGINAL
-crolinamida sob a forma de um composto ví‘ tal e qual.
(vi) Em 15 ral de etanol anidro agitaram-seo, 17 g de<-4-(R)·
-(t-butoxiformamido)-X^-t-butil-L-prolinamida e 0,173 g ce 3(2)-(benziloxiformamido)-1,2(2)-epoxi-4-feniltutsno e conservou;se
a solução res ul
-se depois a so
A reacção pross
pio 92 (i) com
zando como a gen
Obteve-se 0,230
xi-9-fenil butil
mida sob a f 0 rm
(vii) Em :
+- C 4* í jmperatura ambiente 9,5 dias. Aqueceusm o era tura de 40°C durante Jó horas.
realizou utili- (benz iloxifo rmotr ico ) -2 (? ) - hid rox i-4-fenilbut il ./-4 (?.)-(t-butox i f o rmamido-'’-, - t-but il-T.-p rol inam id a e hidrogenou-se através de 0,05 g ds paladio e 10 ,1 sobre carvão a temperatura ambiente e sobre pressão atmosférica durante 2 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 0,17 g de M-Z 3 (2 )-amino-2 (? )-hid roxi-4-f enilbut il J-4 (P )-(t-butoxi.
A ZOb A POT.TS CS UíZA &O[r ? CSS utilizou tal e qual.
f o rm. a m i d o ) - X-1 -1 u t i 1 - L. - o r o 1 i r a m i
Exemplo 107 T’tiiizando ume técnica similar a descrita no Exemplo 27 obtive^am-se, a parti” de 1Ó2 m.g de 2-/ / 3 (2 ) - / 7 I-* ε ρ a r- gio íl in.o /7 (?)-hid rox i-4-fen.il _/-butil y-X-t-but il -1 ,< ,3,4-tet rahid ropirid 0/3,4--1 _7ir.dol-] (3 ou 2/-carboxamida (isómero X), 55 ;’;g de êcido quinéldico, 4 3 e.g de 1-hid rox ibenzot ria zol , 0,04 ml ce X-etilmorfolina e óó mg ds d ic iclohexilca rbod iimida -2 após cromatografia Sobre gel de sílica utilizando como a-ente
CAD ORIGINAL
L de eluição metanol a 3 m em acetato ce etilo, 95 mg de N-t-tutil-1,2 ,3 ,4-tetrshidro-2-/ 2(R )-hidroxi-'+-fenil-3(S)-Z tf L-(2cninolilca rbonil )-L-a soa ra gin.il /-amino /-but il /-pirido/ 3,4-b /-indol-l(R ou S)-carboxamida. Em: m/e 747 tf ?+H _7+.
A 2-tf tf 3(£ )-//'L-asparaginil /-amino /-2(P )-hidroxi-4-fenil/-butil /-4-t-butil-l,2,3,4-tetrahidropirido/ 3,+-4 tfindol-l(R ou £)-carboxamida utilizada como composto inicial pre parou-se hidrogenando a 2-tf 3(Stftf tf/-(benziloxicarbonil)-L-aspa raginil /-arr.ino /-2(R)-hidroxi-+-fenilbutil _/-?T-t-butil-l , 2 ,3 ,4-tetrahid ropirido/ 3 , + -4/indol-1 (R ou S )-ca rboxamid a .
Exemplo 103
Em. uma mistura de sal e gelo arrefeceu-se uma solução de 1/4 mg de trans-2-/ 3(S)-/ (L-sspar=ginil)-srcino/-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil /-''-t-but il-d e ca hid ro - (+aR , 3a£ ) - iso quinol ir.0-3 (£ ) -corboxrm.ida e 52 mg ce ácido quináldico em ò al cg tetrahidrofu-ano anid+o. .· d ic iona ram—se 4l m. g de hid roxibenzotriazol , mg ce E-etilmorfol ina e bd mg de d iciclohexilca rbod ii.mida e -gitou-se a mistura durante 64 horas. Liluiu-se a mistura com. acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com ura solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sodio e com. uma solu/0 de cloreto de . ódio depois do cue se eva morou.
C rom:a to g ”3 r o u-s e o .cuo somre gel e z a nu o com o
-4, *3 h - tf
o q c fc ρ n
Λ / / ·;
P - - < <-
-/ aR , 3aS
Ίοromet?r.o/n.etanol (>-:!>. detive lo rm q de un. s o 1 i branco. EL : 671 /h+H//
EAD ORIGINAL
A trans-2-/ 3(-1)-/- (L-as?s -L-fenilbutil y-7-t-but il-decahid r -ο·--rboxamida utilizada coxo compos genando a trans-2-/ 3(2)-/ /7-(be nil y-amino y~2 (P ) -hid rox i-h-f enil -( +=?,3aS)-isoquinolino-3(S)-ca roo rs g inil) - -mino y~2 (R) -hid roxi •o- (h· aR , S a 2 ) - i so qui no 1 ino-3 (S) to inicial preparou-se hidronz iloxiesrbonil)-L-a s p-ra gib u t i 1 _7-7 -1 - but i 1 - d e c a h i d r o xamida.
Exemplo 109
Em uma rcistur° de sal e gelo arrefeceu-se de 1,02 g de 1-/3(0)-arino-2(R)-hidroxi-h-fenilbutil_7-7-t-bu til-2(S)-piperidinocarboxamida e Ó8p mg de 7-(t-tutoxicarbonil) -Ξ-metil-L-cisteína em 7 ml de tetrahidrofurano anidro. Adicio narvm-se 39% mg de hidroxibenzotriazol , 335 mg de 7-etilmorfolina e óól mg de diciclohexilcarbodiimida e agitou-se a mistura durante 3 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sédio e com. uma solução de cloreto de so' cio depois do que se evaporou. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica uti lizando como agente de eluição uma mistura de d icloromet^no/met. nol (96 ·Λ ). Obtiveram-se όβΟ mg de 1-/3(2)-//7-(t-butoxicar bonil )-T.-oisteíni.l y-amino y~2 (R ) -h id rox i-9-fenil but il y-7-t- tu· til-2(R)-piperidinocarboxamida sot s forma de um: solido tranco. El. ; m/e cóc / 7 +R /+.
Exemplo 11j uma mistura de sai e gelo srrefeceu-se uma solução d □AD ORIGINAL
Ui
Ó50 mg de h-t-butil-1-/3(S)-/ (L-cisteínil)-amino _/-2(P)-hid ro yi-4-fenilbutil y'-2'(S)-pipericinocsrboxs2.ida e mg ce ácido quir.áldico. Adicionaram-se 189 mg de hidroxibenzotriazol , l6l rr.g dq N-etilmorfolina e 3-7 mg de diciclohexil ca rbod iimid a e agitou-se a mistura durante 64 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e filtrou-se depois do que se evaporou o filtrado. Partilhou-se o resíduo entre diclorometano e uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio. Lavou-se a fase orgânico com. um.a solução de cloreto Je sódio depois do oue se evsçorou. Cromatografou-se o resíduo sobre gel ce sílica utili zando como agente de eluição diclorometano/metanol (19:1). Obtive ram;-se 350 mg de h-t-butil-1-/ 2 (E )-hid roxi-4-f enil-3 (S )-/ £ X-(2-quinolilcarbonil)-L-cisteínil V-amino /-butil,/-2(2)- ρ ip s rid inoca rboxmrnid a sob a forma de um sólido branco. Eh: m./e 620 £ h+H -/ .
A N-t-butil-1-/ 3(0)-/ (L-cisteínil)-amino_/-2(R)-hidrox i-4-f enil but il £-2 (S )-pipe ríd ir.oea rboxamid a utilizada como co.moosto inicial precarou-se co seguinte modo:
Durante 1 hora agitou-se à temperatura de 20°C uirm solução de 93O mg de 1-/3(0)-/ /'h-(t-tutoxicarbonil)-r-cisteíni]_/-amino /-2(P )-hid rox i-4-fenil butil /-X-t-butil -2(S )-piperidir.o^xamida em 7 ml de ácido trifluoroacético . Eva coTuj-se de-
f. O r> V-, ^7. 3 0 1 H 3 s? rr·
3^1/ r £ I st U1’3
ry. 0 t Ρ Μ O e uma
d 10 . Eva 30 rou
ho u-s e 0 p.p q / ijq entre ciclo
bon.a tO C? 9 hid ro génio e só-
bt end 0 - S 9 650 mg de H-t-tu-
Eh: m/e /h+H ,D griginalJ t il -1 -£ 3(0) -£ (L-c is te inil) - a. mino _/-2 (E)-hid roxí-4-fenil butil,
-2(S)-piperidinocarboxanida sob a forma de um.3 goma incolor.
Exemolo 111
A ume solução ^gitZa ε à temperatura de 0 C de 12 mg de cloridrato de 4(R)-emino-N2-/ 3(3)-/* / N-(benziloz:icarbonil)-I,-a s pa raginil Z-amino/2(R )-hid rox i-4-fenilbutil Z-X^ -t-buti 1-L-prolir.amid? e 21 mg de carbonato de hidrogénio e sódio em •3,5 ml de ígua e 3,2 5 ml de dimetilformamida adiciona ram-se 15 m.
de cloreto de acetilo recentemente destilado. Agitou-se a mis\ D tura energicamente a temperatura de 3'C durante 5 horas depois do que se conservou à temperatura ambiente durante toda a noite. Liluin-se a mistura com água s extraiu-se com diclorometano . Evaporaram-se os extractos reunidos de diclorometano obtendo-se uma goma que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 20 % em diclorometano. 3btiveram-se 2 mg de 4(R )-acetilamino-lZ-/3(3)I
-/ Z X-( benziloxicarbonil )-L-aspa.raginil Z-^mind/i (?.)-hid roxi-4-fenilbutil Ζ-ΧΊ-t-butil-L-prolinamida sob a forma de nm sem.i sóiid o .
•3 cloridrato de 4 (R J-amino-íL·-Zj (3 ) - Ζ / X-( benz il ox i____ / c? rbonil )'-T.-a s pa ra ginil Z- amino^'2(P )-hid mxi-4-fenil but il _/-Z -t-butil-T-prolinamida utilizado como composto inicial preparou
- $ o e o seguinte modo:
hmO.; ml de uma solução saturada ce ácido doZd ”ico em ncetato de etilo dissolveram-se áç mg de XΖ 3(3) -Z z ilox ica rbonil) - i - = s pa. ginil Z?a:inQ?-í (R) -hid ”ox i-4-fen.il but ilZ -4(R ) - (t-butox if-'rmamido)-X7-t-buril-L-prolinamida d epo is do que se ccn sanou a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Evaporou-se a solução e triturou-se o resíduo com eter etílico conservsndobad original ’ l4l
L.
-se durante toda a noite à temperatura de 4 C . Separou-se o sólido resultante cor filtração e lavou- com eter etílico ob-’ tendo-se ly mg de cloridrato de 4(1)--.mino-4^-/3(S)-/ /4-(ben.
z iloxica rbonil) -L-aspa raginil _/-aming/-^ (R)- hidroxi-4-fer.il butil,7-4^-t-butil-L-prolinamida sob a forma de um sólido.
P. s. 20ò-210°C.
exemplo seguinte ilustra a preparação de uma composi ção farmacêutica contendo um composto de fórmula geral I ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farma. cêutico como ingrediente activo:
Exemplo A
Submete-se uma solução aquosa do ingrediente activo a, uma filtração estéril depois do que se mistura enquanto quente com um? solução ce gelatina também estéril que contém fenol co mo agente conservante. Cada mililitro da solução resultante contém 3,0 mg de ingrediente activo, 150,0 ir g de gelatina, 4,7 mq de fenol e água destilada q.b.p.
Utilizando uma técnica asséptica, acondiciona-se ε mistura em ampolas de 1,0 ml.
nei1
B/\D ORIGINAL
-142-

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral
    Rô
    Γ
    N
    Λ, (0)
    CO
    CH // V X
    R'
    CH2-N
    R, na qual n representa zero ou o número inteiro 1;
    R^ representa um grupo alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, cicloalquilcarbonilo,aralcanoílo, aroílo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, monoaralquilcarbamoílo, cinamoílo ou C/ -aralcoxicarbcnilamino-alcanoílo;
    R2 representa um átomo de hidrogénio, ou R^ e R^ representam, conjuntamente com o átomo de azoto
    -143- a que estão ligados, um grupo imida cíclica de fórmula geral na cual
    P e Q representam, considerados conjuntamente, um si_s tema aromático;
    R^ representa um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cianoalquilo, alquilsulfínilalquilo, carbamoilalquilo ou alcoxicarbonilalquilo ou, quando n representa zero, pode representar também um grupo alquil-tio-alquilo ou, quando n representa o número inteiro 1, R^ pode representar também um grupo alquilsulfonilalquilo;
    R, representa um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo ou aralquilo; representa um ãtomo de hidrogénio;
    representa um grupo hidroxi ou R_ e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo oxo;
    R_ e Ro representam, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno ou tetrametileno comportando eventualmente como substituinte um grupo hidroxi, alcoxicarbonilamino ou acilamino ou no qual um grupo -CH^- estã substituído por um grupo -NH-,
    -144um átomo de enxofre ou um grupo -N (alcoxicarbonilo)-, -N(acilo) ou comportando um núcleo cicloalcano, aromático ou heteroaromático condensado; e
    Rg representa um grupo alcoxicarbonilo, monoalquilcarbamollo, monoaralquilcarbamoílo, monoarilcarbamoílo ou um grupo de fórmula geral
    NH CO na qual R e R^^ representam, cada um, um grupo alquilo;
    e dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de;
    (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero, se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
    R., Rc, R., R_ , R- e R„ têm o significado definido 4 5 6 7 8 9 ’ antes , com um ácido de fórmula geral
    -145-
    CH - COOH
    III na qual
    R R2 e R3 tê™ ° significado definido antes, ou com um seu derivado reactivo, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual n representa zero, R^ representa um átomo de hidrogénio e Rg presenta um grupo hidroxi, se reduzir um composto de fórmula geral I na oual n reoresenta zero e Rc e R, reoresentam, considerados conjuntamente, um grupo oxo, ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero e R^ representa um grupo alcanoílo, cicloalquilcarbonilo, aralcanoílo, aroílo heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, cinamoílo ou Of -aralcoxicarbonilamino-alcanoílo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou R^ e R^ representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo imida cíclica de fórmula geral
    N(a)
    -146- citada antes, se fazer reagir um composto de fórmula geral na gual
    Rg, R^, Rg, Rg, Rg, Rg e Rg têm o significado definido antes.
    com um agente capaz de fornecer, grupos alcanoilo, cicloalguilcarbonilo, aralcanoílo, aroílo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, cinamoilo ou -aralcoxi carbonilamino- alcanoí lo, ou com um agente capaz de dar origem a imidas cíclicas de fórmula geral (a), citada antes, ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero e R^ representa um grupo monoaralquilcarbamoí1 e Rg representa um ãtomo de hidrogénio, se fazer reagir um composto de fórmula geral IV, citada antes, com um composto de fórmula geral
    R1,-N=C=O V na qual
    R^, representa um grupo aralquilo, ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R, representa um grupo alquilsulfinilalquilo e n representa zero, se oxidar um composto de fórmula geral I na qual Rg represen-147- ta um grupo alquil-tio-alquilo e n representa zero, ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1, se oxidar um composto de fórmula geral I na qual n representa zero, ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1 e R1 representa um grupo N-heterociclilcarbonil-N-óxido aromático e R^ representa um átomo de hidro génio, se oxidar um composto de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1 e R., representa um grupo N-heterociclilcarbonil aromático e R^ representa um ãtomo de hidrogénio, ou (h) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1 e R^ representa um grupo alquilsulf onilalquilo , se oxidar um composto de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1 e R^ representa um grupo alquilsulf Ínilalquilo , ou (i) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo carboxi-aroílo substituído, hidroxi-aroílo substituído ou hidrocinamoílo e R? representa um átomo de hidrogénio, se hidrogenar, por via catalítica, um composto de fórmula geral I na qual y representa um grupo aroílo benziloxicarbonil-substituído, aroílo benziloxi-substituído ou cinamoílo e R^ repre
    -148- senta um átomo de hidrogénio, ou (j) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo imidazol-4-ilo e/ou R^ representa um grupo arilo hidroxi-substituído ou aralquilo hidroxi-substituído e/ou R_, e Ηθ representam, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno ou tetrametileno no qual um grupo -CH^- estã substituído por um grupo -NR-, se tratar um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo 1-(benziloxicarboni1)-imidazol-4-ilo e/ou R. representa um gruoo arilo t-butoxi-substituído ou araiquilo t-butoxi-substituído e/ou R^ e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno ou tetrametileno no qual um grupo -CHg- estã substituído por um grupo -N-(t-butoxi-carbonil)-, com um ãcido forte, ou (k) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R? e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno ou tetrametileno comportando como substituinte um grupo acilamino no qual um grupo -CH^- estã substituído por um grupo
    -N(acilo)-, se acilar um composto de fórmula geral
    N
    -149- na qual n, R^, Rg, Rg, R^, R-, Rg e R^ têm o significado definido antes, e
    R^, e Rg, representam, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno ou tetrametileno comportando como substituinte um grupo amino ou no qual um grupo -Cresta substituído por um grupo -NH-, e/ou (l) se separar,eventualmente, uma mistura de racematos diastereoméricos nos racematos diastereoméricos ou diastereómeros ópticamente puros, e/ou (m) se separar, eventualmente, uma mistura de diastereómeros nos diastereómeros ópticamente puros, e/ou (n) se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I resultante em um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero, Rg representa um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cianoalquilo, alquil-tio-alquilo, carbamoilalquilo ou alcoxicarbonilalquilo e R-, e Rg representam, considerados conjuntamente um grupo trimetileno ou tetrametileno no qual um grupo -CHg- está substituído por um átomo de enxofre
    -150 um núcleo cicloalcano, aromático dos seus sais de adição de ãcido farmacêutico, caracterizado pelo (a), (b), (c), (d) e/ou (n) desou um grupo -NH- ou comportando ou heteroaromático condensado ou aceitáveis sob o ponto de vista facto de se realizarem as fases critas antes na reivindicação 1.
  3. 3.- Processo de acordo-com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, cicloalquilcarbonilo, aralcanoílo, aroílo, heterociclilcarbonilo ou '/j-aralcoxicarbonilamino-alcanoílo, de preferência benziloxicarbonilo, 2-naftoílo, 1-hidroxi-2-naftoílo, 3-hidrcxi-2-naftoílo,
    3-benziloxi-2-naftoílo, 2-quinolilcarbonilo ou 3-quinolilcarbonilo e R2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizaco pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
  4. 4.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo, cianoalquilo, alquil-tio-alquilo ou carbamoílalquilo de preferência cianometilo, metil-tio-metilo ou carbamoímetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I
    -151- na qual R4 representa um grupo aralquilo, de preferência benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R_ representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual -N(R?)-CH(Rg)(Rg) representa um grupo escolhido de entre
    -152- '12
    Ν \
    / (d) s
    R9 (e) ·□ * ’ Q
    C)
    X
    ( i )
    N .x (j)
    Λ
    -153 em que Rg tem o significado definido antes na reivindicação 1,
    R representa um átomo de hidroqénio ou um grupo hidroxi, alcoxicarbonilamino ou acilamino, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxicarbonilo ou acilo, m representa o número inteiro 1 ou 2 e p representa o número inteiro 1 ou 2, de preferência, um grupo de fórmula geral (c) , citada antes, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e m representa o número inteiro 2 ou Rj_2 representa um grupo t-butoxi-carbonilamino e m representa o número inteiro 1, um grupo de fórmula geral (d) na qual R^^ representa um grupo t-butoxi-carbonilo, um grupo de fórmula geral (e) na qual m representa o número inteiro 1, um grupo de fórmula geral (f) na qual m e p representam, ambos, o número inteiro 1 ou um grupo de fórmula geral (g), (i) ou (j), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
    6.- Processo de acordo com uma qualguer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alcoxicarbonilo, monoalquilcarbamoílo, ou um grupo de fórmula geral (b) , .citada antes, de preferência um grupo t-butoxi-carbonilo, isobutilcarbamoílo, _t-butil-carbamoílo ou um grupo de fórmula geral (b), citada antes, na qual representa um grupo S-butilo e R^^ representa um grupo isobutilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
    -154-
  8. 9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo benziloxicarbonilo, 2-naftoílo,
    1- hidroxi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo, 3-benziloxi-2-naftoílo,
    2- quinolilcarbonilo ou 3-quinolilcarbonilo e R2 representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo cianometilo, metiltiometilo ou carbamoilmetilo, R^ representa um grupo benzilo, R_ representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo hidroxi e -N (R-,)-CH (Rg) (R^) representa um grupo de fórmula gerai (c) , citada antes na reivindicação 7, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e m representa o número inteiro 2 ou R1representa um grupo t-butoxi-carbonilamino e m representa o número inteiro 1, um grupo de fórmula geral (d), citada antes na reivindicação 7, na qual R^^ representa um grupo t-butoxi-carbonilo, um grupo de fórmula geral (e), citada antes na reivindicação 7, na qual m representa o número inteiro 1, um grupo de fórmula geral (f), citada antes na reivindicação 7, na qual m e p representam, ambos, o número inteiro 1 ou um grupo de fórmula geral (g), (i) ou (j), citada antes na reivindicação 7 e Rg representa um grupo t-butoxi-carbonilo, isobutilcarbamoílo, t-butil-carbamoílo ou um grupo de fórmula geral (b), citada antes na reivindicação 1, na qual R^q representa um grupo s-butilo e R^^ representa um grupo isobutilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 10.-15510. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-t-butil-1-/ 2-(R)-hidroxi-4-fenil-3(S) -£ £ N-(2-guinolilcarbonil) -L-asparaginil /-amino/-butil /-2 (S) -piperidinocarboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-t-butil-octahidro-l-/2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-/27 N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil/-amino7-butily-(3 a 5,6 a S)-ciclopenta / b /pirrol-2(S)-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondent.emente substituídos.
  11. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-t-butil-1,2,3,4-tetra-hidro-2-/ 2(R)-hidroxi-4-fenil-3 (S) - /£ £ N- (2-çuinolilcarbonil)-L-asparaginil 7-ami no /-but il /-pirido / 3,4-b/indol-l (R ou S)-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  12. 13.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento ou profilaxia de infecções virais, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galênica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácido, aceitável
    -156- sob o oonto de vista farmacêutico.
  13. 14.- Método para o tratamento e profilaxia de infecções virais, caracterizado peio facto de se ucilizar uma quantidade compreendida entre cerca de 3 mq e cerca de 3 g, de preferência entre cerca de 10 mg e cerca de lg, por exemplo, aproximadamente
    300 mg por pessoa, de um composto de fórmula geral I, como agente anti-virai, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sai de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
    Lisboa, 12 de Junho 0 Ag33fe Oficial da Prcprtdad:
    de 1989 induJr:;.'
    -157
    RESUMO
    Processo para a preparaçao de derivados de aminoácidos e de composições farmacêuticas que os contêm
    Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em:
    (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero, fazer reagir um composto de fórmula geral
    R.
    Γ
    CH.
    CE„-N.
    R, •CH'
    I
    R.
    D com um ácido de fórmula geral
    R.
    R. - N
    CH R_
    COOH
    III
    -158Ζ ou com um seu derivado reactivo, ou (io) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero, R representa um ãtomo de hidrogénio e R^ representa um grupo hidroxi reduzir um outro composto de fórmula geral I ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero e R1 representa um grupo alcanoilo, cicloalquilcarbonilo, aralcanoíl aroí lo,heterociclilo carbonilo,alquisulfonilo, arilsulfonilo, cinamoilo ou -aralcoxicarbonilamino alcanoilo e R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou R^ e R^ representam, considerados conjuntamente com o ãtomo de azoto a que estão ligados, uma imida cíclica de fórmula geral
    N(a) citada antes, fazer reagir um composto de fórmula geral ' 0
    -159com um agente capaz de fornecer grupos alcanoílo, cicloalquilcarbonilo, aralcanoílo, aroílo, heterociclilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, cinamoílo ou 'X-aralcoxicarbonilamino-alcanoílo ou com um agente capaz de dar origem a imidas cíclicas de fórmula qeral • ι
    O citada antes, ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero e Rg representa um grupo monoaralquilcarbamoílo e Rg representa um átomo de hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula geral I citada antes, com um composto de fórmula geral
    R , - N=C=O V ou, (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alquilsulfinilalquilo e n representa zero, oxidar um outro composto de fórmula geral I, ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1 oxidar um outro composto de fórmula geral I, ou
    -160- (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número 1 e R representa um grupo N-heterociclilcarbonil-N-õxido aromático e representa um ãtomo de hidrogénio, oxidar um outro composto de fórmula geral I, ou (h) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1 e Rg representa um grupo alquilsul fonilalquilo, oxidar um outro composto de fórmula geral I, ou (i) para a preparação de compostos de fór^’·'’-' ersl I na qual representa um grupo aroílo carboxi-substituido,aroílo hidroxi-substituido ou hi drocinamoílo e R2 representa um ãtomo de hidrogénio, hrdrogenar, por via catalítica, um outro composto de fórmula geral I, ou (j) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo imidazol-4-ilo e/ou R^ representa um grupo arilo-hidroxi-substituído ou aralquilo hidroxi-substituido e/ou
    R^ e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno ou tetrametileno comportando um grupo -CH^-substituído por -NH-, tratar um outro composto de fórmula geral I com um ãcido forte, ou (k) para a preparação de compostos de fórmula geral na qual R.? e Rg representam, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno ou tetrametileno comportando como substituinte um grupo η
    BAD ORIGINAL 1 i
    -161acilamino ou comportando um grupo -Ch^-substituído por um grupo -N(acilo)-, acilar um composto de fórmula geral e/ou (l) separar, eventualmente, uma mistura de racematos diastereo isoméricos nos racematos diastereoiscméricos cu diastereoisõmeros opticamente puros, e/ou (m) separar, eventualmente, uma mistura de diastereoisõmeros nes diastereoisõmeros opticamente puros, e/ou (n) converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I resultante em um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
    Estes compostos utilizam-se no tratamento ou profilaxia de infecções virais principaimente as provocadas por retrovírus.
    Lisboa, 12 de Junho de 1989 O Aganfe Oficial da Prcpr/d/e I;k4L, ...'
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