PT96109A - Processo para a preparacao de compostos peptidicos substituidos com um grupo heterociclico biciclico - Google Patents

Description

Ο inventa relacions-se com novos compostos que ti® actividade farmacêutica^ com os processos para as suas prepara-çSeB? com as preparações farmacêuticas que os contêm e coai a sua utilização na medicina,: fi renina é um enzima natural? lesões em relação à qual estio implicados em muitos casos de hipertensão,, é libertada no sangue a partir do rim9 e sofre clivagem a partir de uma glccpro-téina do sangue um decapeptídeo conhecido como angiotensina-I. Angietensina-I em circulação é clivada no plasma» e no pulmlo5 rim s em outros tecidos a um octapeptideos angiatensina-IIs que aumenta a pressSc sanguínea ambos directamenie provocando cons-tricçSa arterialar ou indirectamente por libertar a estimulação da. hormona que retém sódios a aldosterona a partir da glândula adrenal e par isso causando um aumenta no volume do fluída estracelular« 0 ώΐtimo efeito é causado pela angiotensina-I! por si. sé ou por um produto de clivagem um heptapeptídeo, a angioten-sina-111 =,

Inibidorss da renina foram descobertos como sendo úteis nc tratamento da hipertensão,,

Foi agora descoberto um grupo de compostos que inibem o encima renina e por conseguinte tf® actividade de abaixamento da pressão sanguínea potencial? úteis no tratamento da hipertensão» Compostos que tf® um mecanismo associado de seção tf® também sido descritos como possuidores de actividade anti—rstrovirai s os presentes compostos podem por isso ser de utilização potencial no tratamento de lesõss causadas por rstroviroses que incluem imunotísficifncia tís vírus em humanos CHIV-i e 2) e HTLV I e ΣΙ»

Elas podem ser também de utilização potencial na tratamento de outras lesões cardiovasculares,, como falha cardíaca i

por congestão, e tem efeitos benéficos na aprendizagem s na memória e na actividade de elevação da disposição de ânimo, de utilização potencial no tratamento da lesões de SMC como lesões da Aizheimer e na depressão? eles podem também ser de utilização potencial no tratamento da glaucoma.

De acordo, o presente invento fornece um composto de fórmula <I>, ou um seu sal farmaceuticamente aceitávels

R 1

R 2

R 3

1 econhchconhchconhchcco2r4 0 (I) sa qus & anel Ar é de sub-férmula Ca) ou Cb)s

'b (a) ϊ

uff. ou dois de e ΜΛ é CHS N ou Nu Cds modo que se dois forem NO então eles são W1 e W*>P e os outros são CHS CR^ ou CR^ij um de Q*s e Q.? é S e as outros dois slo CH a CR„„ 3 .£» <us L. □u I,, s Z„ estão ausentes e Z-»» Z. e Z. e ss átomos de carbono

l '* ** D aos quais s Z,- estão ligadas,, formam um anel hstsrocieli- '.V v,„- co náo aromático de 5 membros3 ou Z„ está ausente a Z^5 ? Z_f 2^ ε qs átomos de carbono aos quais

Λ- O * S"ϊ- ’ \J 2.~i s Z,- estio ligados3 formam um anel heterociclico não aromático de è membross ou Z« 3 Z,.,3 Z.,r5 ΖΛ e Z„ e as átomos de carbono aos quais ΖΛ e Z_ estão ligadas, formam um anel heterociIcico não aromático de 7 membrosρ 7 está ausente ou é CCH_> ou CHCCH-} .· em que n ê 1 a 4" &. n i n—1

Res R;., e R.„. sâo independentsmsnte sslsccionasos 3 partir de hidrogénio ou um substituinte| R, é 0HoRq em que RQ á ariic opcionalmente substituído au heteroarilo? ê CHR, ,.R,1 em que è hidrogénio ou meti lo s R.M ê alquilo cicloalquilo arílo ou heteroarila opcionalmente substituído? ou ¥ii.i à aminos alcanoilamino C^„^s 2-OKopirro“ lidinilos 2-oKopi per i d ir» i 1 o ou alcoxicarboni lamino C.|..,Aig Η·τ é CH^R12 ®m que R1<? é alquila C1-A ou ciclcalquilo C-~_p ou feniloi

Rf, ê alquilo cicloalquilc ^-_g? cicloalquil CT_p~slquilo

Ci_4 ou um grupo de estrutura c)5 d), e) ou f)s c)

d)

N H co2r q

(CH„) C0oR 2 p 2 u e) R, f) NRvRw R„5 Ρ:„5 Reg g R,,= Rv e Ru, sâ'o seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1_Ag ou MR„Rm ã l-imidazolilose as linhas cruzadas rspresentam uma ligação opcional (quando E estiver presente)„ I ' 1%%

Quando,ο anel ftr for de sub-férmila, ?a)

Mui tas vbíss, quando um de ía!1 a for W ou MO, ou νίΛ e N du Mu 5 normal mente é !m quando E estiver ligado a Ζ;~¥ ou W.| á M quando E estiver ligado a Z«-«

Guando o anel ftr for de sufa—fórmula (b)

Normalmente ou GT é S.

Quando Z, e Z2 estiverem atssentssg valores de ZTS ZA e Z<- incluídos em que um de Z_.¥ Z,, © está ligado a E e é N, CH ou C C em que a ligaçlo skdcícIícs opcional está presente)5 d segundo de ZT, Zn e Zff é D, S3 B0y SO^ -i: “i* -_J * * ,-ã. ou MR‘ em que R é hidrogénio ou alquilo C1__;£j s o terceiro é 0, S, SO, 30,-5 5 NR? CH,, ou 0=0 com a condiçlo de que* um de Zv e ΖΛ, s um ds 7. n e Z,-, é CH,,, CH, C, MR ou N quando o outro é S0 ou S0„s '1' si. si *

ou Zã ê 80;; SÓ,-, ou C“0 quando us de e 2«. é N e o outro é 0, S

OU NK P CU C -;· 3 L-U , .1'. è 0 e Z=; é CH EKemplos de Z·^, e Z.~ entSo incluem

10

Quando £.j esté ausentes

Valores ds Z.-,, Z« e Z^ incluídos em que um de Z,-,, .ii. ··> * :'i \J ui. ‘ 1Ύ_9 Z„ ε Z*- ssiá ligado a E e é N5 CHS ou C (em que a ligação ?;ící:£1cícs opcional está presente) p outro de Zos Z-~f. Zfl e ZG. é 0, 8, S0!; S0„ ou NR em que R é hidrogénio ou alquilo C„ .. ? outro da *·:. “ * I “"O * Z,.;? Z7, Zá e Σς é 0, S? S0s 30,-,, NR ou CH^f e u outro de Zos Z^, ΖΛ e Zé- é S=, SOy 30=.,, NR, CH^ ou. C-0 com a condição ds que, um de J A*‘- ,*£. Z.^ e Z~? uni de 2T s ΖΛ ? ou uni ds ΖΛ e Z,_ é Ou, CH ou C quando o outro é S ou O, ou é CH_5 CH, 0, NR ou N quando o outro é S0 ou SCO; ou ZT/Z,| é S0s S0o ou C~0 quando um de Ζ^/ΖΎ e à N ou NR s o outro é 0S S? Ns ou NR| ou Ζ^-Ζ^-Ζ,,-Σ,- ê ~NRC0C0M< ou >N£QCQNR~; ou Z^/Z* & CG, Z-^/Z* é G e Z„, Σ&/Ζ0, 2-,= sSo CH e CH„. i«e. os seguintes são encluídos em a /,-s i) hefceroátomos iguais adjacentes (0, Ss N) à s>?cepçlo ds rH-q mas nSo ;; iii) SG^-SQ^, ou 0—S (k e y são #~2) ? s\ y y iv) o-c-o, s-c-o, s-c-s·, v) C0--S0 ou CO-SO^; vi) dois heteroátomos (0, S, N) separados por um Z quando CG pelo manos um delas é M| vii) ma is do que dois de 2n a é- CG«

-r:* ;I

SI íãi

/

NR

N- R o- /'N ^SO.

/SO^ x' 2 N

N^o R

Ν’ R \ t

N R l

< < 'ys: \

Quando W, á N s os outros W s'ão CH„ CR ou CR, = normal-4 · a o · monte Z.., é B$ 2^ ê CH^? Zn é !M s E está ligado a Z,-,

Suando e estio presentes

Heteroátomos de aneis heierociclicos para Z1 a 2^ slo ssloccionados a partir de oxigénio,, enxofre* S0s S0os> asoto ou i· N-alquilo. Q anel pode incluir ligações insaturadss (0=0 ou um carbono ligado a oxo exocíclico <C=Q)s

em que X é 0* S* SU;, S075 NH? W-alquilo C., ou CH0.

Preferencialmente E está ligada ao átomo de azoto.

Exemplos adequados de R_, e R^ quando um de kl, ? Wl^j ^ e é N ou N0S incluem uma porção seleccionada a partir de halogé-neoj alquilo C.,_i3 alcoxi C ciano, OHD? alquile C1éi_í substituído por amino opcionalmente substituído ou um grupo CO^Rs-j em que á hidrogénioP alquilo C1 ou benzi lo opcional-mente substituído e é hidrogénio ou alquilo =

Quando um de R_ e Rr„ á hidrogénio © o outro á um izi Lf substiiuinte de halogéneos c substituinte está preferencialmente na posição 3 relativamenta ao átomo de azoto do anel? quando um ou deis de M, a W, é N ou NO» í ^r

Exemplos adequados de substituintes nos grupos amino opcional sente substituídos em R_/R,_ incluem um ou dois grupos

Li independentemente seleccionados a partir de alquilo C1_ií ou alquila C.|._4 substituído por csrfooKi ou alcoxicarbonila 0.^,^ au. íquando nenhum W átomo ds azoto no ansl)P hidrexi ou amino.

Exemplos adequados de R__ na sub—fórmula Cb)? incluem uma porção seleccionada a partir de alquilo C-j _A» amino opcional-mente substi tu í do 3 ciarsoj alquilo C.j^ substituído por amino opcionalmente substituído ou Rc é C0oR^ em qus á hidrogénio., alquilo ou benzi lo opc lona 1 mert te substituído,

Enemplos adequados de substituintes em grupos de amino opcional roer» te substituídos em Rff/R^/R_ então incluem um ou dois grupos independentemente seleccionados a partir de alquila ou alquilo C1mA substituído por carbasd ou alcoxicarboni.Io C.|mi =

Em alternativag NRSRA ou outros grupos amino substituídos sm RJS/Rh/Rr podem ser pirrolidiniloj piperidiniloj

marfolinila cu piperazinila opcional roer» te N-sufasti tuido por alquilo C., , cu coroo um seu N~óxido. 1 **“c» * Ψ\__ é preferencialmente hidrogénio»

Preferencialroem te um de R„ e é hidrogénio e o outro è CO^Hj, CH^MHCH^CD^H ou (quando não há nenhum átomo d® azoto no anel de W) SO^CH^CD^H» ^ valores adequados d© © R1,, incluem fenilo ou naftilo e quando forem heteroarilo* incluem um heteroarilo monociclico de 5 ou ó membros ou biclíclico ds 9 a 1Θ membros dos quais o heteroarilo monociclico de 5 ou 6 membros ê preferido» Em adiçlo5 heteroarilo monociclico de 5 ou é membros ou biciclico de 9 ou iΘ membros preferencialmente contém um? dois ou trts heteroátomos que são se1eccionados a partir da classe de oxigénio* acato e enxofre e que* no caso de existir ma is cio que um he teroá tome * eles serio iguais ou diferentes» Exemples de heteroarilo monoci-clico de 5 ou 6 membros que contém um* dois ou tr@s heteroátomos que são seieccionados a partir da classe ds oxigénio* asoto e enxofre incluem furilos tienilo* pirrilo* oxazolilo* iiazolilc, iroidazoliXo a iiadiazolilo» s piridilo* piridazilo* pirimidilo* pirasolilo s triszolilo. Exemplos preferidos desses grupos incluem fursnilo* tienilo* pirrilo s piridilo* em particular 2- e 3™furanilo* 2-·- s 3-*pirrilo* 2- e 3-tieniio* e 2~* 3- e 4-piridi-lo» Exemplos de heteroarilo biciclico da 9 a í& membros que contêm uns, dois ou três heteroátomos que são seleccionados a parfir da classe da oxigénio* azoto e enxofre incluem benzofura-nilo* benzctienilo* indolile e indazolilo* quinolilo s isoquino-lilOç e quinazoiilo» Exemplos destes grupos incluem 2- e 3-benza~ furanilo* 2- s 3~benzotienilo* e 2- e 3-indQlilo* e 2- e 3-quino-lilo s* para Rji? 4-benzimidazolila»

substi-

Enemplos adequados de grupos ou de átomos para tuiçfo óptima de R*. quando for bensilo s R0 e Ri.. incluem um, dois ou trts substituintes independentemer»te seleccicnados a partir de alquilo C.,__i3 sIcokx 0„__Λ? halo (como flúor? cloro, bromo!» ? hidroKÍ5 nitro, e cianci. EKemplos preferidos para R0 incluem fenilo a naftilo? a exemplos preferidos ds Rt t quando for arilo ou heteroarilo incluem fenilo, imidasol-4-ilo e -2-ilo? pirasol-l-ilo e 4~roe~ i i 1 p i r a z c l - í - i I o ·,

Preferencia1mente o resíduo de amino ácido que contém rt, é Leu, β-pirasolilalanina ou His»

As abreviações que podem ser usadas aqui são as segui n·-

Rgsxduode ftmi.no Acido histidina isoleucins

Isucina t-naftilalanina norIsucina fsnilalanina

Gs componentes a-amina Cou na forma L)»

Abreviações

His Ile Leu NA la

Mie

Phs ácidas estãa na configuração (8)

Num aspecto particular, o presente invento fornece um composta cie fórmula (IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável H

1-coco2r4 (ΙΑ) sm que 5! é Phep Y á Leu ou Hisg R.J1 ê c ic I D-haM i 1 meti l c 5 e as restantes variáveis são definidas como para a fórmula C í >» valores adequados para grupos alquilo era R.i3 RH? R s Fu a Rir, nas fórmulas (I) a CIA) incluem metiiOg etilo5 n? iso-„ ώ .c. se-~~ n terc- e nso-psntils, Brupos cic loaIquilo são ciclopro- pilo5 ciclobutilog ciclapsntilo3 ciclQ~hsKiIo3 ciclo-heptilo e ciclo-octilo.

Valores adequados para halo R, s incluem fluorg clorop broma e iodo* prsferencialsnente cloro ou bromo =

Preferencialmente o átomo de carbono em R* que está adjacente a C0^s é ou um átomo de carbono segundáric ou tsrciâ-· rio,

Prefsrencialmente n é 1 2 £ £ •>“3 >: ou 4

N Vv. H ι E é preferencial mertte (UH,,) ligado a um átomo de azoto Z* a Z_* quando o anel Wt a Ar é fenilo»

Quando Zi estivar ausents3 E está favoravslmente ligado â posição 4 em relação a 2.-* quando n=2* © à posição 3 quando n>2» Quando e Z,? estiverem ausentes* E está preferencialmente na 3 em relação a Z^. quando n=2* © na posição 2 quando n>2« Quando Z* © estão presentes* E está normalmente ligado ao átomo de azoto ou a 2t ou Z,- quando um átomo de carbono» E está pref erenc i a 1 mente ligado a um átomo de azoto»

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais ds adição d© ácidos que podem ser, por exemplo* sais com ácidos inorgânicos* por exemplo* cama ácido clorídrico* ácido brómico, ácido ortofesférico ou ácido sulfúrico* ou ácidos orgânicos* por exempla* como ácido metanosuifónica* ácida taluenasulfónica* ácido acético* ácido trif1uoroacético* ácido propiónico* ácido láctica, ácido cítrico, ácido tartárico* ácido fumárica* ácido maleico* ácido succínico* ácido salicílico ou ácido acstíIsalicí-llCOr.

Sais farmaceuticamente aceitáveis podem também incluir sais da metais alcalinos* por exemplo sais sódio ou de potássio* sais de metais alcalino terrosos* como de cálcio ou de magnésio e sais eis amónio ou ds amónia substituído* por exemplo aqueles com alquilaminas inferiores como trietilamina* hidroxi-alquilaminas inferiores coma 2—hidroxietilamina* bis—<2—hidroxietilíamina ou tris-(2-hidroxieti1>amina»

Será ds apreciar que os compostas do inventa sKisisín como solvaias* como hidratos* s estes são incluídos sempre quando* um composto ds fórmula Cl) ou um seu sal* é aqui referido»

Os compostos de fórmula <I) em que t está ligado a i, (quando presente)/Z,., (quando presente)/ΖΤ/ΖΛ/Ζ,_ quando CH* e < IA) tpslc menos um centro assimétrico em atíiçSo aos ligados a R.s e Rn (em X s Y) a R^9 a são por consegiunte capazes da existir e«a mais do que uma forma estereoisomérica. 0 invento extende-se a cada uma destas formas s a suas misturas» Preferencialmente a configuração nos átomos de carbono que suportam 5 s RT é a configuração <S)5 embora será de apreciar que epimerizaçSo possa rapidamente ocorrer no átomo d® carbono R^.

Será d® apreciar que* quando a ligação opcional representada na fórmula (I) estiver presente* os compostos são capazes dcs existir nas formas E a Z (trans e cis)« 0 invento entende-se a cada uma destas formas e a suas misturas» us compostos do invento estão prsferencialinsnts na forma farmaceuticamente aceitável;: Por forma farm&ceuticamente aceitável significa.» inter alia» de um nível farmaceuticamente aceitável de pureza que exclui aditivos farmacêuticos normais como diluentes e suportes* e incluindo nenhum material considerado tóxico a níveis de dosagem normal« Um nível farmaceuticamente aceitável de pureza geralmente será pelo menos 50% excluindo aditivos farmacêuticos normais* pr ef erenc i a 1 men te 75%=, mais prsf erenc ia1men te 90% e mais preferenc ia1men te 95%»

Um composta do inventa pode ser preparado por aqueles métodos conhecidos no ramo para a síntese de compostos para estrutura análoga* como péptideos* e em relação a isto referência á feita* unicamente para ilustração* á literatura de referências S.R* Pettit* ”Synthetic Peotides"* (Elsevier Scientific

Publiishing Co„ 197ó>» )-19-

0 presente invente também fornece um composto da presente invento que foi preparado sinteticamente»

Um composto do invento pode, par exempla, ser formado por scouplamenio sequencial dos amino ácidoas apropriados com o ácido de fórmula (II)s

EC02H > a j (II) em que Ar' é Ar como definido na fórmula CI >, mas substituído por R„-t 5 RK, na sub-fórmula Ca) e por R^, na sub-fórmula (b) , ©m qu© R^s Rh, e Rr. - slo Rs, R^ s R respse tivamen te ou grupos ou átomos convertíveis a eles? ou por preparação inicial e acouplamento sequencial de sub-un idades peptídicas com o ácido de fórmula (II), as sub-unidades por elas próprias preparadas por passos| ou noutra caso métodos de química de soluçlo clássica análogos aos usados em síntese peptídica, podem ser empregues«

As reacções de acouplamento podem ser afectadas por, par exemplo, de activaçSo da reacçlo de grupas carboxila do ácido de fórmula CIl) ou amino ácido, e reacção destes coro grupo amino da unidade de substracto» Detalhes de grupos (máscara) protecto-res e activadores opcionais, adequados e das condições reaccio-nais adequadas ípara as reacções de acouplamento e para a , λί V >. introduçlo e remoção de grupos pratectores) originando* preferen-ciaimente, o mínimo de racemisaç^o* podem ssr encontrados na literatura acima referenciada.

De acordo, o presente invento ainda fornece um processo para a preparação de'um composto de fórmula (I> ou um seu sal furmareuticamente aceitável que compreende a rsãcçãa de um reagente de fórmula (III) s

ECO-A1-J

(III) que Are é como definido na fórmula (II> s A" está ausente ou representa um amino ácido ou uma unidade dipeptídica aprapriada? J é OH ou um grupo facilmente saparávelg e as restantes variáveis são como anieriormente definidasg com um reagente de fórmula : iv) 3 3

R H - A2 - NHCHTCO^R*

.·»- *V

·» -f i- sm que A*" está ausente cu representa um amino ácido apropriado ou uma •j unidade fíxpeptidxca apropriada,; como A" ·*· A„ & -MHCHRCONHCHR^CO-§ T ê um grupo carbonilo opcionalmente protegido? e as restantes variáveis são como anteriormente definidas§ e i ' '?

depois5 se desejado ou necessário desprotscção CT ou em A“ ou. A*") dos produtos* e/ou conversão de Z., * Z„s Z, ou Z._ s outros Z i -J: ~v ,u ou Z_™ * Ra, /R5.}, /R^.. sm Ar' a R^, Rh? e/ou Rf.. e/ou W1 * W05 W·* ou em Ar' quando U a NOp e/ou formação de um seu sai farmaceuticamente aceitável«

Exemplos adequados tía J quando um grupo facilmente separável incluem halo* como clara ou bromo* s outros grupos adequados que são substituídos por um nucleófilo de amino* como alcoxicarboniloxi C., . * I“Í3

Contudo* ê geralmsnte preferido* espec i s1men te quando A" não está ausente* que J seja OH* e um reagente ds acouplamento adequado ou um catalisador desidratação é usado para afectar a reacção, como MyN-diciclo-hexilcarbodiimida s aqueles descritos nas Descrições e nos Exemplos posteriores*

Derivados protegidos adequadas para T incluem derivados ds tiocetal* que podem ser desprotegidos como descrito no Exemplo 1 posterior* 1 ~=

Desprotecção de A” e/ou ft" toma lugar conyencionalmente* de acordo com o<s> grupeis) protector<es> empregueis)* Z1 * Z.~sp ZT ou ZA quando forem S ou SO podem ser convertidos a SO ou S0o respec tivamen te (ou S ã S0o) por métodos ds ·£· oxidação convencionais* preferencialmente num solvente não

aquoso^ como hidrocarboneto cl orada 9 na prsssrsça os um per-âcida orgSnlco, coíbo ácido 3™cIoroperoKÍbenzoico? ou em água na presença de um OKidants inorgânica forte solúvel9 cama um premanganato do metal alcalino ou com peróKido de hidrogénio aquoso.

Será evidente que compostos de fórmula Cl) que contam um anel Ar' em que o grupo R_, /R,_, /R_, que é outro do que R„/R,_/R„ e que e convertível a um grupo R /R^/R,.* são úteis como intermediários novos« Um número dessas conversões é possível, nSo unicamente para os compostas ds produto final de fórmula <I) quando R ,-/R. ,/ . são outros do que R /R,/R * mas também em R./R^/R,.. e também para os seus intermediários corno os seguintess

Cl) um substituir*te de hidrogénio é convertível a um substituinte nitro por nitraçlo?

Cii) um substituir*te nitro é convertível a um substituir* t© amino por redução jj <iíi) um substituinte acilamino C1-7 é convertível a um substituinte amino por desacilaçãos

Civ) um substituinte assino é convertível a um substi-tumta aca.1 assino C.? por acilaçãa c:om um derivado de ácido cardo;-; £1 icos \v) um substituinte de hidrogénio a um substituinte halogéneo por halogenaçãop

Cvi) um substituinte alquiltio ou alquilsulfinilo C,„j4 é convertível a um substituinte alquilsulfinilo ou a1qui1su1foni1o Ci_6 respectivamante* por oxidação? -V,' (vil) um substituints aminoP aminosu 1 forii 1 o * ou NHCONI-L á convsrtível a ura substituints correspondente que é substituída por um ou dois grupos alquilo* por M-alquilaçãoi (viii) um substituints amino é convsrtívsl a um grupo NHCQMH^p par rsacçSo com cianeto de potássio e ácido § Cík) um substituints de hidrogénio é convertível a um substituints aminosu 1 foniXo por tratamento com CISO-,.Η seguido por HMR5Rái ík) um substituints ciano pode ser convertível a um substituints aminometilo por redução§ C xi > um substituints bramo pode ser convertível a um substituints ciano por reacçlo com cianeto de cobre<I)«

Conversões (i) a < xi> são unicamente exemplos e nlo são exaustivos de possibilidades* é de apreciar que é normalmente desejável realizar estas conversões a um estágio primário* no intermediário ácido de fórmula (II)S especialmente em relação à conversão <iii)„

Era relação a Ci> * nitração é realizada ds acordo com procatíimentos conhec idos.

Em relação a Cix)* a redução é realizada com um reagente adequado para a redução ds nitrcanxsole a aininoanisoIsu

Em relação a Clii)* desacilação é realizada por tratamento com uma base,, como um hidróxido de metal alcalino»

Em relação a íiv)? a acilaçlo é realizada como um agente d© acilação, como o ácido ou o cloreto de ácido correspon dente.· Formilação á realizada com o ácido livre»

Em relaçlo a Cv), halogenaçao è realizada com agentes tíe halogenaçlo convencionais»

Em relação a Cvi>» OKiaaçla á realizada a temperaturas abaixo da ambiente num solvente nSo aquoso» como um hitir©carboneto clorado» na presença de um per—ácido orgânico, como ácido 3-clDropsroKÍbenzoicOg ou sm água na presença de um oxitíants inorgânico forte solável, como um permanganato de metal alcalina ou com peróxido de hidrogénio aquoso»

Em relação a Cvii), alquilaçlo á realizada com um agente de alquilação correspondente como o clortetci ou brometo sob conriiçSss convencionais»

Em relação a Cviii}? conversão a um derivado de ureído à realizada por rsacção com cianeto de potássio em metanol acídico» â temperatura ambiente»

Em rslaçlo a íix>, a mistura com C1S0TH toma lugar a %»* ~ baixas temperaturas a cerca dos ô°C e deixada aquecer à temperatura ambiente» A rsacção subsequente com a amina toma lugar à temperatura ambiente, num solvente como etarso 1»

Em relação a Cx)? a redução toma lugar por reacçSo com boro-hidrafco de sódio/cloreto de cobalto, ou óxido de platina/hi-drogénio»

Em relação a Cxi), a reacçlo torna lugar sob condições c on ver?c i cm a i s»

S,D ·“ uampcstos de fórmulas gerais (ΣΣ) e (ΙΙΠ pedem porei es ser preparados por técnicas padrão análogas às descritas ΐΤΛ3™ «-«ΐίίΐΛ ::

Os ácidos da fórmula (II) são ou compostos conhecidos ou são preparados por métodos análogos a esses e para campostos esirutura 1 raente similares conhecidos,, A preparação de unidades ds amino ácidos ds fórmula H„N—CHR-p1 T-CO^H < V? .d v ali como u<n ssu derivada apropriado, è descrita nas Descrições is Ξ posteriores ·= è de apreciar que as formas protegidas dos compostos do presente invento sSa intermediários novos e formam um aspecto do invsr to ,= Métodos particularmente adequados de preparação dos compostos do presente invento são descritos nas Descrições s nos Exemplos posteriores» Os acouplamentos podem ser realizados sequencial mente começando por acouplasiento do ácido ds fórmula <II> com, por eKemplo, fenilalanina ou i-naftilalanina, seguido por acauplamento com Y, por eaemplo, leucina ou histidina, e final mente, acouplamento com o amino ácido de fórmula <V>« Contudo, num aspecto alternativo, ou o ácido de fórmula CII) é acouplado com uma unidade tripeptídea formada entre d amino ácido ds fórmula (V), leucina, histidina ou outra que contém amino ácidap e fenilalanina ou naftilalaninap ou em alternativa α ácido d© fórmula (II) é acoupiado com fenilalanina ou naftilalanina s este â acouplatia com uma unidade dipeptídea formada entro o R~ que contém q síkíhq ácido e o amino ácido de fórmula <V) .

Como previamente mencionado descobrui-se que os compostos do invento sfk$ iriibidores da renina, e por conseguinte eles sSío de utilização potencial no tratamento da hipertensãoB Eles podem também ser de utilização potencial em outras lesões s nas lesões aqui referidas anteriorments* 0 presente invento também fornece uma composição farmsetutica que compreende um composto ds fórmula <I> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável„ Em particular, o presente invento fornece uma composição farmacêutica anti-hipertensora que compreende uma quantidade eficaz anti-hipertensora de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacsuticamente aceitável , e um suporte farmaceuticamente aceitável„ fis composições estio preferencialmente adaptadas para administração oral» Contudo, elas podam ser adaptadas para outros modos ae administração, por exemplo administração parenteral para doentes que sofrem de falha cardíaca. Outros modos alternativos eis administração incluem administração sub-lingual ou transdérmi-ca, ou por exemplo, composições em gotas para qs olhos, para o tratamento da glaucoma.

As composições podem estar na forma de comprimidos» cápsulas, pés, grânulos, pastilhas, supositórios, pés reconstitui veis, ou preparações liquidas, como soluções ou suspensões orais ou parenterais estéreis»

De madcí a obter consistincía de administraçSa é prefe-rido que uma composição do invento esteja na forma de uma dosagem unitária::

Formas de apresentação d® dosagem unitária podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais como agentes de ligação* por exemplo xarope* acácia* gelatina, sorbiiol* iragacsnia* ou polivirtilpirrolidona* agentes de enchi-manto, por exemplo lactose, açúcar* amido tíe milho* fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina§ lubrificantes de compressão* por enemplo estearato de magnésiog agentes de desintegração * por exemplo amido* polivini1pirrclidona* glicclato de amido da milho ou celulose microcristalinai ou agentes de humidificação farma-ceuticamenia aceitáveis como lauril-sulfato de sódio»

As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura* da enchimento ou de compressão» Operações de mistura repetidas podem ser usadas para a distribuição do agente activo em todas esssas composições que empregam grandes quantidades de agentes de enchimento» Estas operações são naturalmente convencionais no ramo» Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática f a -.-mãe f u. t i c a normal * em particular com um revestimento entérico»

Preparações liquidas orais podem estar na forma de* por exemplo* emulsões* xaropes* ou elixires* ou podem ser apresentadas como um produto seco para a reconstituição com água ou com outros veículos adequados antes de serem utilicatías» Estas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais como agentes tíe suspensão* por exemplo sorbitol* xarope* metil-celulo*" se* gelatina* hidroxietil-celulose* carboximetil-celulose* gel de estearato de alumínio* gorduras edíveis hidrogenadasg agentes de emulsão* por exemplo lecitina* monopleato de sorbitano* ou acáciag veículos não aquosas <que podais incluir óleos edíveis) * por exemple óleo de amendea* óleo de coco fraccionado* estêres oleosos como estéres de glicina* propileno-glicol* ou álcool etílico;; c onse rvan tes * por exemplo p-hidroxibenzoato de meti lo ou d® propila ou ácido sórbicog e se desejada agentes de gasta ou de cor convencionais»

Para administração parenteral* fornas de dosagem unitárias são preparadas utilizando o composto e um veiculo estéril* s* dependendo na concentração usada* podem ser ou suspensas ou dissolvidas no veículo» Na preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizados por filtração antes de encherem um frasco ou ãmpolas adequadas e selagem» Mantaj osamente * adjuvantes como um anastétieo local* um conservante e agentes tampão podem ser dissolvidos no ve.í cu lo» Para aumentar a estabi1 idade* a composição pode ser congelada antes de encher o frasco e a égua ser removida sob vácuo» Suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma maneira* á excepção de o composto ser suspenso no veículo cm vez da ser dissolvido* e a estareiização pode não ser conseguida por filtração» 0 composto pode ser esterilizada por exposição a óxido de etileno antes de ser suspenso no veículo estéri1» Van taj osamen te * um surfactante ou um agente de humidificação ê incluído n® composição para facilitar distribuição uniforme do composto.

Para administração transdêrmica* formulações adequadas para uso tópico podem ser empregues * opc iona1men te contendo agentes aumentedorss da penetração»

As composições podem conter desde 0*1% a 99% em peso* preferencialmente desde 10-60% em peso* de material activo* dependendo do método da administração.

0 presente invento ainda fornece um método de profilá™ ria ou de tratamento da hipertensão em mamíferos incluindo o homem* que compreende a administração a um animal em sofrimento de uma quantidade eficaz de anti—hipertansor de um composto de fórmula (Π ou de um seu sal farmaceuticamante aceitável *

Uma quantidade eficaz dependerá na eficácia relativa dos compostos do presente inventa* da gravidade da hipertensão a ser tratado s do peso do doente.

Contudo* uma forma de dosagem unitária de uma composição do invento pode conter desde ®S1 a 5&Φ mg de um composto do invento ® mais usualmente desde 1 a 10© mg* por exemplo 2 a 5© mg cano 2* 3* 4* 5* 1©* 2©* ou 3© mg» Estas composições podem ser administradas desde 1 a é vezes ao dia* mais usualmente desde 2 a 4 vezes por dia* de tal maneira que a dose diária vai desde 1 a 1©©© mg para um humano adulto s mais particularmente desde 5 a 50Θ mg,

Nenhuns efeitos ioxiecslógicos são indicados nas gamas de dosagem acima mencionadas» 0 presente invento fornece ainda um composto de fórmula <I> ou um seu sal farmacsuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento ou na profilánia da hipertensão»

As Descrições seguintes relacionam—se com a preparação de intermediários e os Exemplos seguintes reaIcionam-s© com a preparação de compostos de fórmula (I> » fts notações seguintes podem ser empreguess CBs

Senzxloxicarboni1o

tíOC tsrc-Butiio«icarbonilo

Dsgcric.ffa, 1 a) Acido 1,5—ditiano—2—carboMílico 2~CarbQ©toKÍ~i?3-*ditisno < 18,64 g) foi dissolvido em tstra-hidrofurano <THF) <600 ml), o hidróxido de sódio (solução aquosa ΙΜ, Ψ7ν1 ml) foi adicionado» A mistura foi agitada durante 35 evaporada in vácuo, e dividida entre acetato de etilo <300 ml> e água (3®# ml)» A porçlo aquosa foi acidificada (ácido clorídrico 5Í1> e extracfcada com éter» Os extractos foram socos CNa^SD^) e evaporados in vácuo, originando o composto em epígrafe •>C. “'ΐ* (16s4 g) na forma de um sólido esbranquiçado» RMN <S> <CDCl~f_) s 2,0 - 2»9 <4H, m> § 3,2 - 3,8 <2H, m) g 4,2 Π.Η, s)§ 1Θ53 <1H, s)» 1) i,3-Ditianο-2-carboxi1ato de isooropilo

Acido ía3~ditiano“2~carboKílico <ié»® gi fax dissolvida em isopropanol <400 ml), e ácido sulfúrico concentrado Cio ml) foi adicionado» A mistura foi agitada aos 40°C durante 43 h, evaporada in vacuo» dividida entre acetato de etilo (4ΘΘ ml) @ soluçlc de hidrogeno-carbonato de sódio saturada < 100 mi), e separada» A porçlo orgânica foi lavada com salmoura, seca CMa^SG^) s evaporada in vácuo» originando a composto em epígrafe <15,8 g> na forma de um óleo amarelo claro»

RWJ (§) iCSCl~)u i„25 (éH, d)§ 1,9 - 2,8 C4H, m> g 3,1 -3;:8 (2H, m) § 4,1 C1H, s>? 55Θ5 QH, m) - pese rirão _2. a> Ciclo—hexilacetaldeido

Cieio-hexi1acetato de metilo <18,0 q) foi agitado sob azoto em tolueno seco (2Φ& ml) à medida que hidreto de di-isobu-tilalunínio Csoluçlo de 1,5 H em tolueno, 2ΦΘ ml) era adicionado durante 1,5 h, mantendo a temperatura aos <-é5°C durante esse período* A mistura foi agitada aos <~-èõ°C durante i h, quando metanol <12,1 ml) foi adicionado durante 15 minutos. Depois de agitação aos <-60°C durante 15 minutos, a mistura foi aquecida aos --5°C, quando solução ds tartarato ds sédio e potássio saturada (450 ml) foi adicionado durante 45 minutos. Esta mistura foi siítrsctsds com acetato de etilo <11©θ ml), s o extracto foi lavado com água, seco CNaSO^), e evaporado in vácuo, originando o composto em epígrafe C12, óè g) na forma de um óleo amarelo vivo, contaminado com ca* 4ê% de ciclo-hexiletanol <RMN). mu C5) (CDCl^.) s 0,7 - 2,1 Cm)s 2,3 Cm, CHOCHO) § 3,è •J .q

Cm, coritaminante de O-i?0H)s 9,7 Cm, CHO) = 1) w-QgZ-2-cic1o-hsKiI-1-(to1ueno-o-su1foni1)eti1amina

Carbamato de fasncilo < 10,38 g), hidrato ds toluena-jj-—sulf inato ds sódio ·. ió , i© g>, ciclo—hexilacetaldeido ícontaminado como indicado na Descrição 2Ca)) C12,77 g) e ácido fórmico Cló,o ml) foram agitados ao refluKQ em água C160 ml) durante 3 h.

Depois de arrefecimento durante a noite, o sólido foi filtrado.

dissolvido em dicXcrometano, seco <Na^SOs) e evaporado in._____vácuo para originar α composto sm epígrafe <2é,84 g) na forma de um sólido branco =, RHN ca) CCDCl-p) s 057 - 2,2 <13H? m>§ 2,35 <3H, s>| 4S?

O <2H* s>;; 5,0 - 5,7 C2H? s)p 7,® - 7,4 C7B, m)p 2HS d). cí 2-(1-CCB2—amino)-2-ciclo-heKiletil1-1,3-ditiano-2- -carbsiKi 1 ato de isopropilo

I h uma soluçla de di-isoprapilamina <i®,6 ml) em THF seco (580 ííi 1 > sob acoto aos -(-20^0 fai adicionado n-butil-líiio (solução de 1,6 M em he nanes* 47,4 ml). Depois de 20 minutos aos ®°C, a solução foi arrefecida aos <—67°C, a essa temperatura 1 ,3~ditiano-2~carbQKilaio de isopropiio (Descrição ICb)) (15,6 g) foi adicionado em 7HF seco <43 ml). Depois de 3Θ minutos aos <-70°C, N-CBZ-2-cic 1 o-beni 1-1 -(iolueno-g.-euIfonillstilamina < 2è, 7 g) fai adicionada aos <~7®°C durante 1,5 h, e aquecida aos ~3@°C, quando âcitio cítrico aquoso a ϊ&% (&Θ& ml) foi adicionado, A camada orgânica foi separada, diluída com acetato de eiílo, lavada com água, seca (Na^SOg) s evaporada in vácuo para originar um óleo amarelo, Cromatografia em sílica gel asando étsr/bexsno < tie éter, gradiente) originou o composto em epígrafe <12,46 g> na forma de um óleo incolor, qus lentamente solidificou por espera, &m (S) CCDC1-5-) s 0,7 - í s75 <1BH, m>? 1,8 - 2,2 <3H, íb5P 2,7 (2H, m)i 3,15 C2H, m)g 4,4 UB, td)§ 5,Θ - 5,4 Í4H, m)§ 7,35 (5H, is) s gescriçgo 5 ' ' : ' ' s) ácido 2—<2,3-di-hiriro-l, l-diOKQissnsotiQfeno-S-il>sna~ A uma soluçlo de 2-{2,3-di--hidro“i ? l-dioxobenzotiofeno-· 3-il) ma lona to ds distilo <11,6 g)t em stanol < Ϊ50 ml) foi adicionada a hidróxido ds sódio <4 g) em água <30 ml). A mistura foi agitada ao refluxa durante 4 h, arrefecida s o stanol foi removido sob pressão reduzida* 0 resíduo foi diluído com água <20 ml > s foi extractado com éter (3 χ 10® ml) e dic 1 arome tano. A camada aquosa foi acidificada a pH 1 com ácido clorídrico 5 H s foi sxtractada com éter <3 x ΒΦ ml) e diclorometano Í3 s 86 ml)» Os extrsctcs combinados <3 x éter *3 x diclorometano) foram secos sobre sulfata de sódia s o solvente foi removido sob pressão rsduzida, para originar o composto em epígrafe <6S2 g)»

RiiM ($) <DMSO~dé) s 3s6 - 3,9 <2H, m)f 4,1 - 4,3 C2H, ffl>? 7,5 - 7,9 C4H, m)S 13,2 <2H, 1). * 3» As* Cheia» Soc - 1956, 21? 1985* 1> Ácido_< 2,-3—di—hidro—1,i-dioxobenzotiofeno-^-i 1>acé tico Ácido 2“<2P3-di"hidrD“l, I~dioKobenzotiofsno-~3-~il )maló-nica <1,9 q) foi aquecido em xilena ao refluxo durante 3 h* fi mistura foi arrefecida a extraciada com hidrogeno-carbnonato da sódio saturado <2 x 50 ml)» Os extractos aquosos combinados foram lavados com éter <5Ô ml) e acidificados a pH 2 com ácido clorídrico 5(1= A mistura foi extractada com éter (2 x 8® ml) s dicloro~ metano (2 x S® ml)» Os extractos combinadas foram secos (Na^SOy,)

s o solvente foi removido sob pressão reduzida,; 'para originar α composto sm epígrafe (1,4 g)„ mm í£> íDMSO-d,)s 2,6 - 2,8 <iH, m)? 2,9 - 3,1 Í1H. ti ' ... m>? 3,4 - 3,6 (1H, m) = 3,8 - 4,0 <2H, m> ? 7,5 - 7,9 <4H, fli)? Í2,6 f :11-1, 1), o) t2,d~Di-hidro-l, 1-dioKobenzotiofeno-3-i 1)aceti i-Fhe-

-Leu-OH

Este material foi formado a partir de ácido C2,3-di~hi~ dro-i , i--dioKabensotiofeno-3~il >acética Cô,50 g) e Phe-Leu-esiér de mstilo,CH^CO^H (0,65 g), seguido pele procedimento de acoupla-isersto de. Descrição 3(d>» 0 produto intermediário foi depois· dissolvido em stanol (1Θ ml), e um excesso ligeiro d® hidróxido de sódio aquoso a 10% foi adicionado. Depois de 4 h, a mistura foi diluída com água, lavada com clorofórmio, acidificada (ácido clorídrico 5M) e extractada com acetato de etilo» 0 extracto foi seco (Na^SO^) e evaporado in vácuo para originar o composto em epígrafe <D,So g)„ RMN ($) (CDClT)s Θ,6 - 2,® (9H, m> g 2,0 - 5,1 (9H, o)? 3 6,6 ..... 3,1 (11H, m>s 9,4 (1H, 1).

d) 2—C1—Í2,3-Di—hidro—1.l-dioxobeÉ?Qtiofeno~^-il?ace- tii--Phe-Leu-agiiino?-2-ciclo-heKiletiI )-l g5-dítiano-2-carboxilstp dg isggropiio 2~< i - <CBZ-amino>-2-cic1o-hex i1eti1 >-1 ,3—ditiana-2-carbe>KÍ-lato da isopropilo (Descrição 2(c)) (©,5Θ o) foi dissolvido em ácido acético glacial (4 ml), o ácido brómico (45% em ácido acético glacial, 2 ml) foi adicionada com agitação* A mistura foi dsiKada ficar durante 1,5 h, s evaporada in vacuo a uma espuma amarela viva* A isto foi adicionado í2,3“di-hidro-í,l-dio>íobenzo~ tiofsno-3-il>acetil-Phs~Lsu~OH <®,52 g>, l-hidroKibensotriasole CHGST) (3r, 16 g) s dimeti 1 formamida seca (DliF) (5 ml) » A solução foi agitada aos 9°C, e N,N~-di--isDpropiIeti lamina (DIPEA) <0,37 ml) s Í---Í3—dimeti laminopropil) -3—etilcarbodiimida = HCl (DEC) (3,21 g) foram adicionados* A mistura foi agitada durante a noite, aquecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada com ácido cítrico aquoso a 5%, água, hidrogeno-carbonato de sódio aquoso a 5%, e salmoura, seca (Na„SO„) e evaporada in vacuo* Cromatografia em sílica gel usando metanol/clorofórmio (0-2% de metanol * gradiente) originou o composto em epígrafe C'3,82 g> na forma de uma espuma branca* RWN is> ÍCDCItt) s 3,7 - 1,35 <8H, m) § 1,35 - 2,2 C22H, m>5 2,5 --· 2,9 <4,5H, m)| 2,9 - 3,4 C5H, m) % 3,6 m>? 4,35 UH, m)p 4,45 UH, m)§ 4,é - 4,9 <2H, míp 5,1 CiH, m)p 6,3 - 6,75 <2H, m) li 7,1 - 8,3 (13H, ,u>* psgcricjP,,, 4 taí -z-i 1 — C BOC-Phe—Leu) Amino—2—c ic 1 o—heK i1eti1 )-í ,^-di-tiano—2-carbPKi1ato de.isopropilo

Este material foi formado a partir de 2-Ci-CBZ-amino)--2-ciclo-hexileti 1 >-i ?3~diiiana-2“carba>;ilato de isopropilo (Descrição 2<c)> (2,87 g) e BOC-Phs-Lau-GH (1,85 g í , seguido peio procedomanta da Descrição 3<d)» 0 produto em bruto foi cromata-grafado em sílica gel usando metanol/clorofórmio (8---1% de metanol , gradiente)» Isto originou o composto em epígrafe (3,83 g}» RMN (β) (CDCl^Js 837 - 1,® (8H, m)§ 1,®5 - 154 <2®H, m)p í ,45 - 2,15 CUH, m)p 2,75 C2H, ®) § 2,95 - 3,25 C4H, m>§ 4,4 (2h;i m) | 4,65 <1B, n>$ 4,9 (®,5H, ra>i 5,1 Í1H, m) % 6,2 <β,5Η, d>; 6,5 uH? m)n 7,15 - 7,4 C6H» m). íb) 2—C1—(Phe—Leulamino—2-ciclo—hexiletil )-í ,-3—ditiaoo— rScoar boÍji 1 ato. TF A de isopropilo 2~< i"-B0C-Phe“Leu)aminb-2-cicIo-he}íxlstil )-l ,3-ditiano~ -2-csrbo;<i 1 ato de isopropilo (2,98 g) foi dissolvido com agitação ain ácido trifluoroacético ÍTFA) (2® ml) s diclorometano <DCM) (28 ml) aos 8*0« Depois de 38 minutos, o solvente foi removido i.n vacuo, o resíduo foi dissolvido em água C48 ml) s seco por congelação, para originar o composto em epígrafe (2,8 g) na forma ds uma espuma amarela» RMN CS) ÍCDCl?)s Φ,75 - 1,85 C5H, m)| i,i - 1,5 C12H, m)s; i ,5 - 2,4 Í13H, m)p 2,7 C2H, m)f 2,85 - 3,15 C2H, m)p 3,3 -3,45 <2H, m)p 3,9 - 4,7 <2H, m)| 4,9 - 5,2 C2H, m)p 7,35 C6H, m)» 37

DascricSo 5

Ca) <4-Ciano-2-nitrofenoKÍ)acetato ds terc-butilo 4“Ciano-2“-n i tro f ©no 1 % C3SÍ2 g)s hidróxido de sódio íi,22 g> s brometo d® benziltributilamónio C0*34 g) e bromoacstato da terc-butilo Í5*é ml) foram agitadas vigorasamente ao refluxo numa mistura tís água (10Θ ml) θ 1,2-dicloroetano Π,β® ml) durante íé !'u A mistura foi arrefecida* acidificada <ácido clorídrico Sn) e separada» A porção aquosa foi ©xtrsctada com dicloromstano* e os exfcracfcos orgânicos combinados foram secos <Na^SOe) e evapora-

£- **T dos in__vácuo» Cromatografia em sílica gsl usando acetato d® etilc/éter de petróleo Cpe 60-*80°C) Ci®-4®% de acetato de ©tilo, gradiente) originou o composto em epígrafe (4*2ó g) na forma de um sólido creme* pf 121-3°C.

RnN í$> CCDCl-;) ?. 1,5 (9H, s) 5 4*75 <2H* s) 5 7;i©5 C1HS d)? 7*8 UH* dd)? 8*2 <ÍH* d).

t Proc, Roy, Soo» CLondon) BerB* Vol» Í33* 3® C194ÓK íb) feoCiano-2,3-ti i-hidγο-ο-οκρ-4η-1.4-bsnzo«asina C4--Ciano-2-Tiitrofenoxi )acstato de terc-butilo (5=.33 g) foi agitada sm ácida acética glacial (ΙΘΘ ml) aos 4®°C à medida que ferro Celsctrlítico* 4 κ porções de 3*2 g) foi adicionado durante 2 h» Depois ds mais 1 h* a mistura foi evaporada in vácuo« s o resíduo foi suspenso em égua <5®Ô mlK Filtração e secagem in vácuo originou entlo o composto em epígrafe (2*74 g) na forma de um sólido cinzento. 38 mm <S> (DHSQ—d,)s 4,75 (2H, s)| 7,Φ - 7,5 C3H, w 12,0 ΠΗ, 1),

Ce) 6-CBOC-aiBinaroeti 1 ? -2,3~di-hidro-3--PKO-4H-Í,4-benso-

MSZÍnS è-CianD~2s3-di“hidrD-3-OKD-4H~i ?4~benzoKszina (Φ2:18 g) foi hitírogsnado sobre dióxido de platina (0,05 g) em acetato de stilo (25 ml) que contém di-terc—butildicarbonato ©,23 y> durante 7$ h» 0 catalisador foi filtrado, s a filtrado foi evaporado» 0 produto em bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etilo/éter de petróleo Cpe 60·-8θοΟ (5©-i©©% da acetato da etilo, gradiente)» Isto originou o composto em epígrafe (0,18' g) na forma de um sólido branco» s>; RHW (S) &, / o \ --ci”5» m .í ji (DP]S0-dA>5 1,35 (9H, s)u 4,Θ <214, d) íi 6,85 C1H, d)k 7,35 UB, t>$ 10,7 (1H, 4,5 s).·= C2H, i <d) ó-(6-(BDC-afflinoraetil ?-2,5-di-hidro-ó--oxe-4H-·-! ,4- bansoKasin-4-il? propanoato de mstllo 6~<BOC-aminometi 1)-2, S-di-hidro-S-oxo-i g 4"-bers2axasina (®;i22 g)5 carbonate de potássio anidro (θ,ΐό g> e scrilato de instilo <®?07 ml) foram agitados em DHF seco durante 70 h» A mistura foi diluída com acetato de etilo <50 ml), lavada com água e salmoura, seca <Na„SQ,) s evaporada in vacuo para originar o ^ te composto em epígrafe <0,27 g) na forma de um sólido amarelo, mm iS) ÍCDCl^)s í,45 (9H, s)p 2,7 Í2H, t), 3,7 Í3H, s):i 4=,25 (4H, m)f 4*6 <2H, s>? 4,9 UH, 1)§ 6,95 <3H, ro).

Ce) Acido 3-C6-CíjOC-aiainometii)-2,^-di-hidro-5-QKQ--4H--1,4-bsngQxasin-4-il.) propanoico 3™ < é- i BOC-aminome ti 1 > -2 , 3-di-hidro-3-o>so-4H-Í , 4-bsn zo-xaz in-4-i 1) propar.oa to de meti lo <0,26 g) e hidróxido de sódio aquoso a i®% <0,4 ml) foram dissolvidos em stanol s agitadas durante 2 h* A mistura foi diluída com água, lavada com acetato de etilo, acidificada <ácido clorídrico 5ri) == s sxtractada com clorofórmio» 0 extracto foi seco (Na„SOB) e evaoorado in vacuo para originar o composto em epígrafe ΐΘ?Ξ6 g) na forma de um sólida branca, FHW <S> CCDCl^te 1,45 <9H, s)j 2,75 Í2H, t)s 4,25 <2H, ·».* ... ... , m> y 4,6 <2H, s)§ 5sS5 <ÍH, l)p ó,9 C2H, m>§ 7,05 UH, 1), ' íj ; <f > 2-t l-/3-(6-(BQC-aroinometil)-2.,s-di-hidror3--oxo-4H-. -1,4-bgnsoKazin-4-il ?propanoil-Phs-Lsu)ainÍiis-2-c:iclQ-SieMiIstil )--5--d i tiano—2—carboK i la to de isopropilo

Acido 3-íò-íBOC-antinomstil >-2,3—di-hidro-3-ακο—4H-.1 ,4--bsnsoKa:i;in-4-"i 1) propanoico (0,30 g> e HGST <®,12 g) foram apitados em DHF (3 ml) em gelo» DEC (0,17 g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos» DIPEA (©,3 ml) e 2-C 1-

.....i Phe-Leu) amino~2--cic 1 o-hexi 1 eti 1 )~1 , 3-di tiano-2-carbcmi 1 ato»TFA

de isopropilo (Descrição 4(b) > <0,56 g) foram adicionados» A mistura foi agitada durante 16 h, aquecida à temperatura ambientes diluída com acetato de etilo, lavada com ácido cítrica aquoso a 5%, água, hidrogeno-carbonato de sódio aquoso a 5% e salmoura» seca íN&^SO») e evaporada in__vácuo» Cromatagrafia em sílica gel usando metanol/clorofórmio (0-5¾ de metanol3 gradiente) originou o composto em epígrafe <0,57 g) na forma de uma espuma branca» mu CÃ) C CDCI ) s 0 = 7 - 1,® (5H, «1)5 1,®5 - 1*3 (3H, m)§ 1,3 - !,4 (ÓH, m)§ 1,4 - 1,5 Í9H, ro>? 1,5 - 2,2 < lèH, m>§ 2,55 C2H, m)| 2,7 <2H, m)| 3,1 <4H, m)| 4,05 - 4,3 C4H, ffl)| 4,5 <2H, m)| 4,6 - 4,75 <2H, m)| 5,1 (2H, m)| 6,45 - 6,7 (2H, m)p 6,9 <2H, ®>j 7»0 UH, m) p 7,1 - 7,45 í 7H, m).

Descrido 6

Fs) 5~.(2T5—Di—hidrQ—5—οκο—4H—pi ridoE 4,3-b 3—1 »4—tiazin— —4-.il)propanoato de t-butilo

Este material foi preparado a partir ds 2,3-di-hidro-3--0;-?0“4H“"piritíoC4,3-b3“í ,4-tiazinat (4,0 g) s de acrilato de t-butilo (3,5 ml), seguindo o procedimento da Descrição 5(d>„ .'ν

Croraatografia e® sílica gel usando metanol/c1orafórmio (θ-4% de metanel9 gradiente) originou o composto em epígrafe <òs® g) na forma de um sólido creme. mm Cô) CCDC1-.) s 1,4 (?Hg s>§ 2,65 Í2H, t)s 3?45 <2H9

O s-)p 4.,3 C 2H , t) j 7,3 (1H, dd)§ 8,2 Í1H, dd>? 8,45 UH, s>„ * Synth» Comm. 331-3 C1985). <b) Acido 3—C2<3—di-hidro-5—eKQ-4H-piridQE4^3-bl—1,4— ztiagin-4-il)JB.ropangico.HCl 3- C2?3~di-hidro~3---oKO“4H“piridoL4s3—bJ~í :i4-tiasin-4·--i1)propanoato de t-bufcilo < 1,0 g) foi dissolvido em DOM íseca„ 5 ml) e tratado ccm cloreto de hidrogénio em diOKano (4M, 1® ml) » Depois de 4 h a mistura foi evaporada in vácuo para originar o composto em epígrafe (®?75 g) . RHN <81 (DMSO-d^)s 2,6 <2H9 t)p 3,75 <2H, s)p 4?2 C2Hg t>s 7s95 < 1Hdd) | 8,4 <iH, dd)p 8,85 <1H, s) .

Cc) 2-Ci-C3-C5,5-Di-hidro-3-OKO-4H-píridoE4,3-bl-l,4--tiazin-4-i 1 > propanoi 1 -Fhe-Leti) amino-2-ciclo-hsxileti 1) -1,3-di- tiano-5-carboMilato ds isopropilo

Este material foi preparado a partir de ácida 3--(2,3--di-~hidro-3-oKo-4H-pirídoL453'~bj--i ,4-tissin-4-i1) propanoico.HCl (©,56 g) seguindo o procedimento da Descrição 5< f)„ Cromatograf ia em sílica gel usando acetato de etilo/étsr de petróleo (p@ Ó0-8®°C) (5β~1@Θ% de acetato de atila, gradiente) originou o composto em epígrafe (1,2 g) na forma de uma espuma branca. RMM (ô) (CDCl^)s ©,7 - 0, 85 (4H, m) U Θ ,9 - t „©5 <4H, m) i í ,1 ~ 1,45 (í 2H ? 1«) ;i 1 3 5 - 1 s85 C8H 3 li!) p 1 385 ' - 2, 15 Í2H, flt> ? ·*·> -;í w -™: (2H, m) = 2,6 - 2,75 <2H, m) ;í 2 :?75 - 3,3 Í4B 3 m> I 3 ? 5 Í2H3 m) a * 4 ,05 - 4,4 (2 ? 5H ? m>5 4,45 (1H, m) 5 4,85 C2HS i m) {i 4 3 95 <© S5H, B ) ji O Í1H, sn) ?; 7 5 1 - 7 ,3 C5H3 m) I 7 3 35 (© s5B5 d)? 7 ,45 Í1H, m) a 7- 7 ?5 - 7 ? 6 C€V 5H, ffl) ?, 8 , 05 * - 8 9 2 íis 5H, m)ϋ 8,3 C0, 5H 3 m) | 854 - S ! ,5 (1H j m> i£.M. Cm/z) CrAtí) (rB-l) = hí>! (consistente com p.m. = ***i 4 -! *i O 1 i. i «

Descrição / ía) 4— (2,5—Di—hidro-5—οκο—4H—piridoC4,-5-b3~í „4—tiazin— -4-i1)butancato de stilo

Este material foi preparado a partir de 2^3-di-hidro--3~ “OKO-4H™piridcC4s3-b3-“i94“tiazina Ci ,01 g> e 4~bramobutirafccs de stilo U s0 ml>5 seguindo o procedimento da Descrição 5<d> * Cromatografia em sílica gel usando metanol/clorofórmia (©-5% de metanol, gradiente) originou o composto em epígrafe <©s82 g) na forma de um sélido laranja. 2505 (2H, quin)% 2P45 (1H, m>p 8,2 (1H,, d)p mm ís) (coci^)n i,25 <3H„ t>, Í2H, t)p 3,45 Í2H, s)p 4,15 C4H„ m)p 7,3 8?55 (íHs s).

Acido_4- í 25-d i - h i d γο-5-οκ o-4H—ρ i r i d o E 4.3~ b- 3 -1.4- ~tiacin-4zinbutlQgicg-.HCÍ

Ests material foi preparado a partir de 4-<2.3-di--hi-dra“-3---o;ío---4H"-piridoL45!3—bl-í ;t4“tiazin“4™il Ibutanoato de stilo C0?7'r g)? seguindo o procedimento da Descrição 5(s) „ Ista arigi-risti o composto sm epígrafe C®,66 g) na forma ds um sólido amare-I o, RMN ($) (CDCl^)n 2,® Í2H, m) 5 2,5 <2H, m) 5 3;ió5 C2H, s>? 4,2 (2H, t>5 7 s S CiH, d)s 3,4 (1H5 d > 5 8,8 QH, s).

Cc) 2—Cl-(4—C2,3-Di-hidro—3—οκά—4H—pirido£4,3—bl-l«4- —t i-sz in—4—i i) butarsoi 1 -Phe-Leu. 1 aniinp-2—c ie1o—heK i1ali11-1 s3-elitia-no-5-carboMilato ds isopropilo

Este material foi preparado a partir de ácido 4-(2,3---•di--nidro--3~o>;o-"4H”piridoC4?3"b3"-í s4”tiazin-4-il) butanaica = HC1 (Φ;;27 g) , seguindo d procedimento da Descrição 5Cf) „

Descrição fcj {a) Cloreto do ácido 1.5-ditianc3~2-carbPKllico ácido í?3™ditiana-2-carpaKilica <®,35 g> (Descrição Ϊ Ca)) foi agitado em tolueno Cseco, 1® ml) e DMF (2 gotas) Cloreto de axalilo í®,2 ml) foi adicionado lentaments, causando efervasCincia e aquecimento, 3 a mistura foi agitada durante 1 h* A mistura foi evaporada in vacua. diluída com éter ds distilo, seca e evaporada in vactio para originar d composto em epígrafe <®,3i g) na forma de um óleo amarelo« RMN (5) <CDC17<>8 2,1 Í2H, m) 5 2,65 <2H, m>? 3,25 (2H, ir) 1 4,4 í 1H, s)»

<b> Âjjá~Pl.bÂ:irgcizS-carbQKÍi|^J.Q_ds_4-(1 metilpiperiàini- 1 r*; 1 A W f

Cloreto do ácido de 1s3-ditisno“2-carboKílico <θ*31 g> foi agitado em DMF (secc? l& ml) com 4-dimetilaíiiinopiridina <Θ*21 g) e 4-hidroxi-i-metilpiperidina (0,,21 g) durante 19 h» A cnistura foi. diluída com acetato de etilo (5Θ ml),, lavada com água s salmoura* seca <Wa^SD„) e evaporada in vácuo. D produto em bruto ,:Í. ** foi cromatografado esn sílica gel usando metanol/clorofórmio (0-10% de metanol* gradiente) para originar o composto em epígrafe C0:;20 g) na forma de um sólido laranja» mn \B) (CDCl-^) s i *8 C2H» m)p 1,9 - 2*4 C9H* ai)| 2*5 - 2*7 <4H* m)p 3*4 (2H* m)% 4*2 UH* s)j 4*9 (1H, m). (c) 2— ΐ 1 - C CBZ—assino) —2—c ic io—hex ilstil—1,3-ditiano-2- -carboKilato de 4-C i-aetálpiperidinilo).

Este material foi formado a partir de 4-< i-metilpiperi-dir.-il >-l,3~ditiano-2-carboxilato (ίθ*87 g> e M-CBZ-2-cic1o-he~ κ i1-1-C to1ueno-p-suIfoniDetilamina (Descrição 2<b>) <14*4 g> seguindo o procedimento da Descrição 2<c)= Cromaiografia em sílica gel usando metanol/clorofórmio <0-2®% metanol* gradiente) originou o composto em epígrafe <ά* íi g) na forma da um élso laranja«

RrlN (5) (DMS0-d6>s ®?7 - 1*3 <ÓH* m> = 1*5 - 1*7 (7H* m)= 1*75 C4H* m>§ 2*0 (2H* m>? 2*15 (3H* m)§ 2*2 (2H* m)§ 2*7 -2*95 Í4H, m>? 3*15 (2H* m>? 4*3 (1H* t)§ 4*75 <1H* m>? 4*95 - 5*2 (2H, m)s 7*0 í1H* d)5 7*35 <5H* m).

Cd) 2— < 1 - C BQC-Phg-Lea) atui no—2—c ic 1 o-he>; i 1 eti 1) -1,5-d i -tiano-2-carboKiiato de 4-<l-mstilgiperidinjiQ)

Esta material foi preparado a partir de 2-(Í-CCBZ-~ami-nD>-2-ciclD~haKiletil >-i ?3~dxtiano“2-carboxilato de 4-C i--meiilpi~ peridinilo) C0?5ó g> e de BOC-Phe-Leu—OR (Θ,45 g)5 seguindo o procedimento da Descrição 3<d). Cromatoarafia em sílica gel usando metanol/clorofórmio C0-5% de metanol5 gradiente) originou o composto em epígrafe (0,37 g> na forma de um sólido amarelo. RMM \S) CCDCl^I E £ 0-9 C 8H ? m) ?, 1,® - i T X R ·«* i 4H 5 m) g 1 ,4 Í9H, 5·) e 1,5 ~ •2,2 Cl6H, m) » O -ç — O S St A- « *- J— P W (5H, m) b *7 *7 C 4H .·. m) £ (4H, m) s 4,25 - 4,5 (2H, n A‘ q Í ΪΙ*1 q ffl>? 4,9 (2H, m) ρ ό,Ό C2H, m)5 7,2 - / it (5H, m)= íe) 2— C1 — ΐ 3— ΐ 2,3-D i - h i d r q-5-ο κ o—4 Η—ρ i r i d o £ 4,5~ b 3 -1,4- -tiazin-4-il)propanoil-Fhe-Leu)afliino-2-ciclo-heKiletil>-l.3-di-tiano—2—carboκi1ato de 4—C1—metilpiperidinilo? (BOC-Phe-

Este material foi formado a partir de •-•Leu) amino—2-cic lo--hexi leti 1)-1, 4- C1—mstx1piperxoiniioí i u.-. a / desprotecclo da. Descrição óíh) de Descrição 3Cd)= Cromatografia clorofórmio (O—10% de metanol, g epígrafe (Θ,13 g5 na forma de um 3-d í t i ano-2-car boií i 1 a to de g) seguindo o procedimento de e o procedimento de acouplamento em sílica gel usando metanol/— radiente) originou o composto em só 1 ido branca =,

RMN (δ) (DMSO -d,)s 0,6 - 0,95 <8H, m ) ; 1,0 - 1 , 25 (5H, m)? 1,3 ~ í,7 £ *i i „ \ _ \ i. oh 5 (Π / jj 1 5 0 \ 3H 5 íti ) % £ t0 \ IHb m ) i 2 ? 1 ~ 2 5 3 (5H 3 m)p 2,45 (2H, m); 2s6 - 2 ,B5 C3H, m) p 2,85 - 3,15 C 3H 5 m)p 3 5 55 (2H 5 m) 5 3 5 9 ~ 4 5 Θ5 (2H f m) s 4,1 ~ 4,4 (1H 5 m) p 4,55 < 2H m)§ íiH, m); 7,1 - 7,3 <5H, m) ρ 7,3 — 7 j 5 í 2H , m) p 8,15 <1H, m)p Pi <. H ·-.· í 2H, m) p 8 5 5 í 1H, m)« ' -Leu-amino)—4-e iclohexi 1 -5-o;-;obutanoato de isopropilo

COPheLeuNH

2-Ci~íí2,3-Bi-hiriro--l 5l-dioxobenzotiofeno-3~illaoetil--—Phe—Leu—amino) —2—cic l a—hex i lefci 1) — 1,3—d i t iana—2—carbox i 1 ato de isopropilo (Descrição 3) <0,34 g) foi agitado em acstonitrilo (5 ml) è. medida que N—bromosuccinimida ÍNBS) íΘ,46 g> era adicionada numa mistura de acetonitrilo (4 ml) e áqua (1 ml)„ A mistura foi 86 (ffi/s ) (FAB) < rH' ϊ ) (consistente com p.m. ο

Exemplo 1 ί—il lacetil—Fhe— 5—C<5,5—Bi—hidrp—1 1-dioKobenzotiofeno· 47 47 -fíQ-I. 13.CÍ-::1 dU.rânte O iTlXnLttOSj dx lavada com metab.1 su 1 fu.rsto d para descolorar) π hidrogeno— luída com acetato tíe etilo (5Θ ml),, e sódio aquoso diluído (suficiente c3í doiia lg de s-õdxc* aquoso a ^ e salmoura, seca (Na^SO*) e evaporada in vacuo. Cromatografia em sílica gel usando metanol/clorofórmio (©—2% de metanol, gradiente) originou o composto em epígrafe (0,23 g) na forma de uma espuma branca,, RMW (5) (DMSO-d.> ΐ 0,é - 1,Φ í 7H., ti! ) ρ Ι,Θ-1 , 9 (21H, to ra); 2,45 (1H, m) π 2,75 C2Ή, m > 5 2,9 - 3 ,15 C 2H s m)§ 3,5 (1H, m) ρ 3,S ÍÍH, m) p 4 ,15 - 4,45 (2 H, m)ρ 4,65 Í1H, m>p 4,8 (1H, m) p 5,05 (:l H, m) p S Q — 6,7 (vários pequenos míp: 7,15 - 7 n 3 i F*H Ui) P / 35 — 7, 65 \ 4H, m) ρ /,7 iIHq ra) P 8,0 - 8,5 <3H, m)= E»M» (FAB) = /1© (consistente com p„m,, = 7 V7O ’} ‘ l

Exemplos 5—6

Os compostos seguintes foram preparados

Composto/ Εκ. Na. W_ n

Ex* 3

BOC-NHCH-—C 0 pr

Ex. 4 •pr

Ex» 5

Ex, ^ 4~( i-iRetilpipsridinila) 49

Exemplo 2 5— (3— (é>— (BOC—siffiinQffletil > —25—d ±—hidro—5—qkq—4H—1,4—ben— zoxaz in-4-i 1) propanoi 1 -Phe-Lett) amino—4-c ic 1 o-hex i 1 -2-q x o bu t an oa ta de isopropilo

Este material foi formado a partir de jl-\í-\u-io-usuo-—aminometil )--2,3--01-hidro"3--axo-4H—1 , 4---hencoxa2in-4—i 1) propanoil----Phe-Leu)afflino”2"C.iclo-hBMiletil >~1 ,3—ditiano-2~earboxilato de isopropilo (Descrição 5<f)) (Θ,21 g) seguindo o procedimento do Exemplo 1. Cromatografia em sílica gel usando metanol/clorofórmio (0--5% de metanol, gradiente) originou o composto em epígrafe (0,14 q) na forma de um sólido branco. RMN (f') (CDCl^) s @,7 ~ 1,05 (8H, m \ a * *3 1,05 - 1,4 í11H m) | 1,45 (. 9H ;i m) 5 1,5 - 1 ,8 (8H , m); 1.,85 (1H , m>s 2,55 (2H, m) 2,9 -3,2 (2H, m) ? 4,0 “ 4,65 C8H, m)p 5,15 (2 H, iTi ) S és, 2 o — fc-, (1H, m > p ó,85 ; ,0 (2H, m) | 7, ® - 7,35 (8H, m) a

Exemplo 5 3— (3— (ó— (fiminoaietil)— 2,5—di—hidro—3—o?;o-4H— i , 4—ben coxa— ain-4-i 1) propanoi1—Fhe-Leu > aatino—4-cic lo-hexi 1— 2—oxobutanoa— to.2TFA.1,5H^Q de isopropi1o (ér-(BQC—ami— opanoi1-Phe-(Exemplo 2) Isto origi-um sólido

Este material foi formado a partir de 3—(3— nometil>-2,3-di—hidro-3-αχα—4H—1,4-bencoxasin—4-iI)pn —Leu.)amino-4-cic 1 o™hexi 1—2—oxobutanoato de isopropi 1 o C€í,í2 g>, seguindo α procedimento da Descrição 4<b). nou o composto em epígrafe <0,€*93 g) na forma de branco ί >» κ

RMN iõ) (DMSO-d,)s Ò ®,71 - 1, €5 C 7H, m) a 5 1 A 9 Θ-1, 4 (12H, ffl) n 9 1,4 - 1,9 C9H, líl ) íj 2 5 4íjf \ íTi ) 3 2,75 CÍH, m) » Λ 5 85 - 3 ? í (1H, m) K 3 3,85 - 4,1 (3H 1, m); 4,1 - (1H, m), 4 r·— ,o - 4, 7 <3H, m) 5' ^5? - 4 , 85 i 0, 5H, m), J r. n Íj ffl) P Ò ς ^ ii iJfl 9 ffl} e 6, 35 C 015 5H, ffl) ? ·' ? 0 ~ 7, 1 (2H, m)5 *7 1-* ? ·* - 7,35 (0, 5H, m>? 8,0 ... 8 4 ST 5 ~ » i (2H, m)? 8,15 8 5 5 (2Η ? ffl) ..

An à lises C „H^-.-Nc.Or, = H-i-3 30 O C^HF-.GU = 1 , 5H.-*0 necessite (is* 0« 57,7ρ H« é-,8? N. 8,00% = Encontradas C,

E.M ( ffl / z ) Cf Ais ) { Π+ í ) 734 {consistente com p.sn. da be.se livre = /33) = EKemplQ 4 3—(5—(2 = 3—Di—hidro—3—oko—4H—piridoL4,5—b3—1.4—tiazin—4— -il) propanoi l-Fhe-Leti) amino-4-c icIp-hex i 1 -2-oxobutanoato. 2H^Q de isopropilo partir de 2—(1—(3 in-4-i1)propanciI--carboxilato de i procedimento ds Εκ i-(2.?3~di-•P hs—Leu.) — SD|Jl* Upl iu emplo í..

Este material foi formado a •"•hidro"-3-OKO-"4H-piridaC4,3-bi-l , 4-tiaz amino-2-cicla--hexiletil )-l ,3~ditiâno-2 (Descrição 6(c)) (0,27 g> seguindo o

Cromatografia em sílica gel usando metanol/clorofórmio C0—2% de metanol, gradiente) originou o composto em epígrafe (0.,12 g) na forma de um sólido branco.. m) j i 35 (2H , ffi) ·—« Q ^ Jl / (1H, ffl ) ;! --C- 5 X 4,25 ( 1H, m)? 4 RMN C S> (DMSO- eA) 5 0,65 - 1, Θ Í8H, in) 1,4 - 1,95 (8H, m); 2, 45 (2H, (Θ,5H, m>; 3,55 Í2H, dd)S 3, 35 (1H i, ffl)? 4,55 (1H, in) i ^1* 8

,3 ( 1 fc>H, i (1H, ffl) ? Í2H, m j tf lii f ** m) ? 8,05 I»

Exemplo 5 3-j4-12,5—Dl—hidro—5—oxq—4H—piridoE4,5—bl-i,4—tiasin-4— -i 1) butanoi l-Phe-Leu )aiiiino-4-cic lo-hexi 1-2-oxobutanQato_de isoprooilo -QX- i-ste material foi formado a partir de -hidro-3-axo~4H-pirido C4 33~b 3-154-tiasin-4-i1)taufcanoi1-Phe-Leu)-affi.ino--2—cic lo—hexi leti 1 ) —í s 3—d i t i ano—2—c a r bo κ i 1 a to de isopropil· CDescrição 7(c)) <6,22 g5 5 seguindo o procedimento do Exemplo 4. 4 * t '"T j

Análises S,= 2H^0 necessita de C. &-&,7% H. N.

Encontradas o„ 60,/? H» 7,5? N, E,M, ím/z) (FAB) (M+i) = 736 (consistente com p„m, da base livre = 735) - < SEKfefiijfipio 6 3-(3-( 2,5-Si-hidro--5"OHO~4H-piridQE4,3-b3-l «4-tiaain-4- —i 1) proganoi 1-Phe-Lsu ? afiiino-4-cic lo-hexi 1-2-oxobutanoato_de 4-(i-metilpiparidinilo)

Este material foi formada a partir de 2-<Í-(3-(2?3~di---hidro~-3“OMP“4H"--piritíaL 4 5 3-bl-i3 4-fciac in-4-i 1) propanoi 1 -Phe-Leu 5 -amino-2-ciclD—hsKilstil )-:i 9 3-d i tiano—2-carboK i 1 a to da 4-íl~metil~ piperitíinilo) (Descrição 8<e>) (0,37 g), seguindo o procedimento do Eí;amplo 4« E.M. (m/z> (FAB) (H·*·!) 777 (consistente com p„m„ de base livre 776)=,

Dados Biológicos

Inibido da remiria humana in vitro A actividade inibitória da rsnina foi estimada como a variação da percentagem da actividade da ranina em plasma humana5 na presença e ausência de composto. A fonte de plasma foi sangue tirado da voluntários saudáveis. A actividade da renina foi definida pela diferfnça nos níveis de anqiotensina I entre duas metades da amostra, uma incubada aos 37°C e a outra aos 4° durante 2 h. Níveis de angiotensina I foram medidos usando dispositivo de ensaio radioimune de _i””l~angiotensina I (NEN/-DuPont, Stevenage)« Os resultados foram calculados como a média de pele menos duas determinações em duplicado s os valores de Cl.r.* foram calculadas por análise da regressão linear de pelo menos trf-s concentrações do composto. * t* \ antr

Cc E4

Cl,_^ CfliiS)

Claims (2)

1. (b) U i

   um ou dois ds W1? e Ws έ CH3 H ou Mu (de modo que se dois forem MO então essas serio s W^)s e os outros sao CH.j UH„ ou CR, ; um ds 0M Οη s 8, é S s os outros dais sSo CH e CR g í ' jL c- c ou. Z1 e estão ausentes s Z„ e Z*. e os átomos ds carbono ao quais o Zt s i-~ estão ligados, formam um anel heterocíclico vJ nlo aromático de 5 membrosg ou 11 está ausente e Z„, Z„, , Z- e os átomos de carbono ao quais A -£ ' õ ’ ,J o Z,.} ® Zc; estão ligados5 formam um anel heterocíclico nic aromático de 6 membros§ ou Z, 3 Z^a Z-yg ΖΛ 8 Zr e as átomos de carbono aos quais o Z., e Z,_

   estio ligadas5 farmam um anel heterocíc1ico nlo aromática ds 7 membros§ E está ausente ou é ÍCH^) ou CHCCHL,) era que n é i a 4§ R„s R-., s R_ sao independentsmente seleccionados a partir ds wí. 1..- 5„. hidrogénio ou as um substituintes R* á CH^RS em que R0 é arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído;]

   cicloalquilo C^.wt39 arilo ou heteroarilo opcional mente substituído^ ou R?í é aminoP alcanoilamino 2-oKopirro- lidiniloy 2“Oxopsridinilo ou alcaxicsrbonilamino R·?. « em que Rír? â alquila Ct_A au cicloalquilo 0·^_Ώ ou fsnilop R^ ® alquilo Cí-A3 cicloalquilo C~^_q5 cicloalquil C^_g~alquilo C1-A ou um grupo ds estrutura c)? d>; s) ou f>s

   d)

   H q s e) R t

   f)

   NR R V w R s R ,, R „ R, » R „ R e R são seleccionados a partir de ρ q · s c · u · v m 1 hidrogénio ou alquilo C.,_Ap ou NR ê l-imidazolilop e a linha cruzada representa uma ligação ocpional (quando E estiver presente)p caracterizado por compreender a reacçSo de um reagente de fórmula ίΠΙ>3

   (III) em que Ar’ é Ar como definido na reivindicação i„ mas substituído por Rt.if na sub-fórmula (a) e por R_»- na sub—fórmula íb)5 em çus 5 a R._.- sSo R„ 5 R,_. e R_ respsctivsmsnte ou grupos ou átomos convertiveis neles» A"’ está ausente ou representa um amino-ácido apropriado ou uma unidade dipeptidicap J ê OH ou um - % < (

   grupo facilmente separáveis e as restantes variáveis sSo como anteriormente definidasg com um reagente de fórmula CIV)g ··? H - A"

   c°2r4 U \ em que sstá ausente ou representa um amino ácido apropriado ou uma unidade aipeptidica;i de modo que Pi~ * A” é -NHCHR,CONHCHR^CO-g I Λ j£. é um grupo carbonilo opcionalmente proiegigop e as restantes variáveis sSo como an ter ior mente definidasf e depois, se desejado i o ou necessário desprotecçâo C§ ou em A ou A ) dos produtos, e/ou corsvsrsão de Z.,3 Z„s Z.,,5 ΖΛ ou Z^ a outros Z? * ZA ou Z.., R^,/!:t.,/R_, siã Ar' a R^g R,.. s/pu R_ e/ou W,t 5 W-, ou W- em Ar' quando N a Mus s/ou formação de um seu sal f armacauticauiante aceitável„ 2é» - Processo de acordo com a reivindicação l? carac-terisado por Σ., s estarem ausentes, Z^. ser CO, Zn ser N, Z,-sor CH e E estar ligado a Z^« 3ac - processo de acordo com a reivindicação 1, carac-tsrizado por o anel Ar ser de sub-fórmula Ca), M»? ser M e W.s , W0 s ser CH, CR., ou CR^, ssr S, ser CH?, Z,a ser CO, ssr N e E estar ligado a Z*·» ** *«5 4§» - Processo de acorda com qualquer uma das reivindicações 1. a 3, caracteriçada por um de R..s e Ru na sub-fórmula ihí ser hidrogénio e o outro ser CH7NH~3 CO^H ou CH^NHCH^CO^H, ou R... na sub-fórmula Cb) ser hidrogénio» • « i

   Dá* -- Processo de acordo com qualquer uma das rsivindi-caçSss 1 a 8g caracterizado por a resíduo de amino-ácido que contém ser Leus B-pirazolilalanina ou His» é!L 6§. - Processo de acordo com a reivindicação is carácter izado por se preparar um composto de fórmula {IA) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitáveis (CH2)nC0-X-Y-NH-CHR31-C0C02R4 fcl l· 2^2 (IA) ,6£J X έ Fenρ Y έ Leu ou Hisp R*4 é ciclo-”hsKilmetilap s as restantes variáveis sSo como definidas para a reivindicação 1„ 7â= - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindi™ caçSes 1 a ós caracterizado por E ser <CH0)a E estar ligado a Z« ou a 2^= '* -.-i
2. 81. - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7s caracterizado por o átomo ds carbono em R* adjacente a C07i, ser ou um átomo ds carbono seguntíário ou terceário. * I ♦

   - Processo de acordo com a reivindicação 19 carac-terizado por se preparar um um composto ssleccionado a partir do grupo que consiste ems 3.....(<293-di-hidro~i5 í-dioKobenzotiofeno-3-il>acetil-Fen-Leu~ami- no > -4-c ic 1 o-heni 1 “2-oKobutanoato de isopropilo ? 3“ \ 3- C á>~ (BOC-âininoineti I) -2 s 3-di-hidrα-3-αχo~4H~ 15 4-benzoKazin-4--11) propanoil~Fen~Leu)amino~4~ciclo~heKil“2“OKObu.tanGâto de isopropi lo,, 3-· < 3- (6- (aminometi 1)—2?3-di—hidro-3—oko-4H-i ?4—bensoKazin-4-i 1 > — propanoi 1 -Fen-Leu)amina~4"-cic 1 o-heKi 1 -2-onobutanoato de isopropi- 3-(3-(2, 3-d i ~hi d ra-3-OKo-4H-pi rido E 4 9 3~b 3-194-tiazin-4-il)propa- noi l --Fen-Leu) amino4-cic 1 o-hex i 1 -2-axobu tanoa to de isopropi 1 o ;s 3-i 4~C2s3"tíi~hidrD“3-DHD-4H“pirido[4P3~-bj-Í 94-tiazin-4-il >buta-noi 1 -Fen-Leu )amino-4-cic lo-hexil---2-oxobutanoata tíe isopropi los e 3-(3-(2 ,3-d i-hi dro-3-OKO-4H“pi ritíoE 49 3~fo 3-194-tiazin-4-il)propanoi 1-Fen-Leu)amino4~ciclo-hsx i1-2-oxobutanoata de 4-í1-meti1 pi-peridinilo)* í©§» - Processo para a preparação de um medicamento para ser utilizado no tratamento da hipertensão9 caracterizado por se incluir no referido medicamento um composto de fórmula Cl) como definido na reivindicação 1 r, ou um seu sal farnsaceuticamente aceitávels juntemente com um veiculo farmacsuticaments aceitável. Lisboas 6 de Dezembro de IV9®

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