HU210932B - Process for producing novel butenoic acid derivatives and propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing novel butenoic acid derivatives and propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU210932B
HU210932B HU892734A HU273489A HU210932B HU 210932 B HU210932 B HU 210932B HU 892734 A HU892734 A HU 892734A HU 273489 A HU273489 A HU 273489A HU 210932 B HU210932 B HU 210932B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
dimethoxyphenyl
phenyl
methyl
amino
Prior art date
Application number
HU892734A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50319A (en
Inventor
Yasuhiro Kabasawa
Keiji Ishibashi
Norio Minami
Fumihiro Ozaki
Takanori Kawamura
Megumi Ikemori
Toshiaki Ogawa
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HUT50319A publication Critical patent/HUT50319A/hu
Publication of HU210932B publication Critical patent/HU210932B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, az ómega-helyzetben fenil- vagy heterociklusos gyűrűt tartalmazó buténszármazékok és propén-származékok előállítására. Figyelembe véve, hogy ezek a vegyületek kiváló koszorúértágító és szívfrekvencia csökkentő hatásúak, a találmány továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
Európa és Amerika számos országában a kardiovaszkuláris megbetegedések a halált okozó megbetegedések listájának élén állnak. Bár korábban a halált okozó megbetegedések listáját messzemenőkig a cerebrovaszkuláris megbetegedések, így például a szélütés vezették, Japánban is az ischémiás szívmegbetegedések az utóbbi időben egyre inkább előtérbe kerülnek, minthogy a japánok életstílusa és étkezési szokásai közeledtek az európai és amerikai életstílushoz, illetve étkezési szokásokhoz.
Az ischémiás szívmegbetegedések alatt általában olyan szívmegbetegedéseket értünk, amelyeket az okozza, hogy a szívizmok oxigénellátása nem elégíti ki a miokardiális oxigénfogyasztást. Az ilyen megbetegedésekre jellegzetes példaként említhetjük a koszorúérelmeszesedést, az akut szívinfarktust és az angina pectorist. Bár az ilyen megbetegedések kezelésére jelenleg általában nitro-hatóanyagokat, kalcium-antagonistákat és béta-blokkolókat alkalmaznak, nem találtak mind a mai napig olyan egyértelműen hatásos vegyületet, melynek kidolgozását a gyógyítással foglalkozó orvosok már régóta váiják.
Ilyen körülmények között hosszas kutatómunkát végeztünk az ischémiás szívmegbetegedések kezelésére alkalmas, azaz kiváló koszorúértágító és szívfrekvencia csökkentő hatású vegyületek előállítására.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű buténkarbonsav-származékok vagy propén-karbonsav-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós sóik kiváló koszorúértágító és szívfrekvencia csökkentő hatásúak. Az (I) általános képletben G jelentése
i) R’-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol R1 jelentése 5-tagú, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot és egy oxigénatomot vagy 6-tagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyek két szomszédos szénatomjukon benzolgyűrűvel lehetnek kondenzálva, utóbbi esetben a kapcsolódás a heterogyűrűn keresztül történik, és a heterogyűrű adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-, oxo- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, vagy R1 jelentése imidazol[l,2-a]piridil-csoport; vagy ii) naftilcsoport; vagy iii) (XXIII) általános képletű csoport, amelynek képletében R15, R16 és R17 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, hidroxil-, di(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil-amino-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot jelent, vagy R15 és R16 együtt két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot jelent; vagy iv)(XXII) általános képletű csoport, amelynek képletében W jelentése kénatom és R31 jelentése imidazolilcsoport,
R11 és R12 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, m értéke 0 vagy 1,
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomot tartalmazó alkil-, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, (4-7 szénatomot tartalmazó) cikloalkil-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot jelent; vagy
I I
R2 és R3 együtt a kapcsolódó -N-A-N- csoporttal nitrogénatomjaikkal kapcsolódó piperazin- vagy homopiperazin-gyűrűt képez; vagy
II II I az R12-C-(CH2)m-C-N-R2 csoport együtt 2-oxo-pirrolidino-3-ilidén- vagy 2-oxo-piperidino-3-ilidén-gyűrűt képez; vagy
I az R3-N-(CH2)n- csoport együtt pirrolidino-, piperidino- vagy hexahidroazepino-gyűrűt képez; azzal a megkötéssel, hogy a J-csoport nem kapcsolódik a nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz; vagy
I I az R2-N-A- vagy az -A-N-R3 csoport együtt pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino- vagy morfolino-gyűrűt képez, és a gyűrű, valamint a szomszédos láncnitrogén-atom között még egy metilénvagy etiléncsoport is lehet; vagy
I az R3-N-(CH2)n-J csoport együtt egy 1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il-csoportot képez, ahol a benzolgyűrű a J fenilcsoport helyettesítőit viselheti;
A jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet, n értéke 1,2,3 vagy 4, és ha n értéke 3 vagy 4, akkor a -(CH^n-csoport elágazó láncú is lehet;
J jelentése piridilcsoport vagy adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy a -<CH2)n-csoporttal együtt indanil- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaftil-csoport, melyek benzolgyűrűjükhöz a fenilcsoportnál megadott helyettesítőket viselhetik, azzal a megkötéssel, hogy ha i) m értéke 0 és G jelentése (XXIII) általános képletű csoport, akkor R15, R16 és R17 közül az egyik jelentése hidrogén- vagy halogénatomtól vagy alkoxivagy hidroxilcsoporttól eltérő, és
HU 210932 Β ii) m értéke 0, G jelentése (ΧΧΠΙ) általános képletű csoport, R11 és R*2 jelentése hidrogénatom, R2 és R3 nem képez gyűrűt, J jelentése adott esetben a fentiek szerint helyettesített fenilcsoport, akkor R15, R16 és R17 önálló jelentése csak trifluormetil-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotják a (II) általános képletű vegyületek [(I) csoport]. Ezek a vegyületek az (I) általános képletű vegyületek olyan szűkebb csoportját alkotják, amelyeknél G jelentése R1 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, Rn és R12 egyaránt hidrogénatomot jelent és m értéke 1, továbbá R1, R2, R3, A, n és J jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek további csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyek képletében G jelentése naftilcsoport vagy (ΧΧΠΙ) általános képletű csoport, továbbá R”, R12, R15, R16, R17, m, n, R2, R3, Aés Jjelentése az (I) általános képletnél megadott [(II) csoport].
Az (I) általános képletű vegyületek további szűkebb körébe a (ΠΙ) általános képletű vegyületek tartoznak. Ezek az (I) általános képletű vegyületek olyan szűkebb csoportját alkotják, amelyeknél R1’ és R12 hidrogénatomot, és G (ΧΧΠ) általános képletű csoportot jelent, m értéke 1, míg W, R31, R2, R3, A, n és J jelentése az (I) általános képletnél megadott [(ΙΠ) csoport].
Az egyes csoportok definiálásánál két vagy több szimbólumot egymástól függetlenül határozunk meg olyankor, amikor egyidejűleg adjuk meg definícióikat. Ez azt jelenti, hogy ezek vagy azonosak, vagy egymástól különbözőek lehetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval, hidrogén-bromiddal vagy foszforsavval alkotott sók, valamint szerves savakkal, így például hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, metán-szulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy toluol-szulfonsavval alkotott sók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a bennük lévő szubsztituensek jellegétől függően egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így optikai izomerek formájában is előfordulhatnak. Szakember számára érthető, hogy mindezeket az optikai izomereket a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A következőkben a (I), (II) és (III) csoportokba tartozó vegyületeket, illetve ezek előállítását ismertetjük részletesebben.
(I) csoport
Az (I) általános képletű vegyületek egyik szűkebb körébe tehát a (II) általános képletű 4-fenil-3-buténkarbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik tartoznak. A (Π) általános képletben R1 jelentése 5-tagú, 1,2 vagy 3 nitrogénatomot vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot és egy oxigénatomot vagy
6-tagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, amelyek két szomszédos szénatomjukon benzolgyűrűvel lehetnek kondenzálva, utóbbi esetben a kapcsolódás a heterogyűrün keresztül történik, és a heterogyűrű adott esetben egy
1-4 szénatomos alkoxi-, oxo- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, vagy R1 jelentése imidazo[l ,2-a]piridil-csoport;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1- 7 szénatomot tartalmazó alkil-, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, (4-7 szénatomot tartalmazó) cikloalkil-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy
2- 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot jelent; vagy
I I
R2 és R3 együtt a kapcsolódó -N-A-N- csoporttal nitrogénatomjaikkal kapcsolódó piperazin- vagy homopiperazin-gyűrűt képez; vagy
I az R3-N-(CH2)„- csoport együtt pirrolidino-, piperidino- vagy hexahidroazepino-gyűrűt képez; azzal a megkötéssel, hogy a J-csoport nem kapcsolódik a nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz; vagy
I I az R2-N-A— vagy az -A-N-R3 csoport együtt pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino- vagy morfolino-gyürűt képez, és a gyűrű, valamint a szomszédos láncnitrogén-atom között még egy metilénvagy etiléncsoport is lehet; vagy
I az R3-N-(CH2)„-J csoport együtt egy 1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il-csoportot képez, ahol a benzolgyürű a J fenilcsoport helyettesítőit viselheti;
A jelentése 1-6 szénatomos tartalmazó alkiléncsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet, n értéke 1,2, 3 vagy 4, és
J jelentése piridilcsoport vagy adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy a (CH2)n-csoporttal együtt indanil- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaftil-csoport, melyek benzolgyürűjükhöz a fenilcsoportnál megadott helyettesítőket viselhetik. Előnyös, ha R1 imidazolilcsoportot, például 1-imidazolilcsoportot, vagy pedig pirrolilcsoportot, például 1-pirrolilcsoportot jelent, míg n értéke 1,2 vagy 3.
Előnyös továbbá, ha J jelentése helyettesített fenilcsoport, így például 3,4-dimetoxi-fenil-, 3,5-dimetoxifenil- vagy 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoport.
Előnyös továbbá, ha R1 jelentése imidazolilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport és J jelentése egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport.
Különösen előnyös, ha R1 jelentése imidazolilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport és J jelentése 3,4-dimetoxi-fenilcsoport.
A (Π) általános képletben R2 és R3 helyettesítők jelentése kapcsán említett alkilcsoportok 1-7 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok lehetnek. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, izo3
HU 210 932 B propil-, izobutil-, 1-metil-propil-, terc-butil-, n-pentil-, 1-etil-propil-, izoamil- és a n-hexilcsoportot, amelyek közül a metil- és az etilcsoport az előnyös.
R2 és R3 helyettesítők kapcsán említett cikloalkilcsoport 4-6-tagú cikloalkilcsoport lehet, előnyös példaként a ciklopentil- és a ciklohexilcsoportot említhetjük.
Az R1 helyettesítő kapcsán említett heteroaromás csoportokra példaképpen említhetünk imidazolilcsoportokat, így például az l-imidazolilcsoportot; piridilcsoportokat, így például a 3-pÍridil- és 4-pÍridilcsoportot; pirrolilcsoportokat, így például az 1-pirrolilcsoportot; egyéb nitrogéntartalmú heteroarilcsoportokat, így például a pirazolil-, indolil-, indazolil-, izokinolil-, kinolil-i kinoxalinil-, kinazolinil- és az imidazo[l,2-a]piridilcsoportot, valamint oxigénatomot is tartalmazó heteroarilcsoportként például az oxazolil- és az izoxazolilcsoportot. A felsorolt csoportok közül az 1-imidazolilcsoport a leginkább előnyös.
A heteroarilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy pedig oxocsoporttal lehet helyettesített.
Ha R2 és R3 együtt 5-7-tagú telített heterociklusos gyűrűt alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, akkor a (XXVIII) általános képletű molekularész (XXX) képletű lehet.
,A” helyettesítő 1-6 szénatomot, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot jelent. Ez az alkiléncsoport egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal lehet helyettesítve bármelyik szénatomján.
J jelentése tehát piridilcsoport vagy a korábbiakban definiált fenilcsoport. A piridilcsoport 2-piridil-, 3-piridil- és 4-piridilcsoport lehet.
Ebbe a vegyületcsoportba tartozó előnyös vegyületekként megemlíthetjük a következő vegyületeket: (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-buténamid [(ΧΧΧΠ) képletű vegyület] (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-bu ténamid [(ΧΧΧΠΙ) képletű vegyület] (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-butil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-buténamid [(XXXTV) képletű vegyület] (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3butén-amid [(XXXV) képletű vegyület] (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(3-piridil)-fenil]-3-butén-amid [(XXXVI) képletű vegyület] (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(4-piridil)-fenil]-3-butén-amÍd [(XXXVII) képletű vegyület] (E)-N-[3-/{ N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil} amino/-propil]-4-[4-( 1 H-pirrol-1 -il)-fenil]-3-buténamid [(XXXVni) képletű vegyület] (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-( 1 Η-1,2,4-tri azol -1 -il)-fenil]-3-butén-amid [(XXXIX) képletű vegyület] (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-DimetoxÍ-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(lH-pirazol-l-il)-fenil]-3-buténamid [(XL) képletű vegyület] (E)-N-[3-/{ N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil} amino/-propil]-4-[4-(l,3-oxazol-5-il)-fenil]-3-buténamid [(XLI) képletű vegyület] (E)-N-[3-/{ N’ -[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil} amino/-propil]-4- {4-[4( 1 H)-piridon-1 -il]-fenil} -3-butén-amid [(XLII) képletű vegyület],
A (II) általános képletű vegyületeket az A. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, R3, n, A és J jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat értelmében tehát úgy járunk el, hogy valamely (CCCVIII) általános képletű karbonsavat vagy valamelyik reakcióképes származékát valamely (CCCIX) általános képletű amin-vegyülettel reagáltatunk az amidálás végrehajtása céljából.
A (CCCVIII) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként használhatunk például acilhalogenideket, így például acil-kloridokat és acil-bromidokat; savazidokat; N-hidroxi-benzotriazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel képzett reakcióképes észtereket; szimmetrikus savanhidrideket és vegyes savanhidrideket, például alkil-szénsavakkal vagy p-toluolszulfonsavval képzett vegyes savanhidrideket.
Amennyiben valamely (CCCVHI) általános képletű vegyületet szabad sav formájában használjuk, akkor előnyös a reagáltatást egy kondenzálószer jelenlétében, jeges hűtés közben vagy pedig visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett melegítés közben végezni. Kondenzálószerként használhatunk például diciklohexil-karbodiimidet, l,l’-karbonil-diimidazolt, klór-hangyasav-etil-észtert, azo-dikarbonsav-dietil-észtert vagy dipiridil-diszulfidot
A reagáltatást vízben vagy közömbös szerves oldószerben hajthatjuk végre a (CCCVIII) általános képletű vegyületeket vagy reakcióképes származékaikat és a (CCCIX) általános képletű vegyületeket közel ekvimoláris mennyiségekben vagy valamelyiküket a másikhoz képest kis fölöslegben használva. Közömbös szerves oldószerként használhatunk például metanolt, etanolt, piridint, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietil-étert, benzolt, toluolt, xilolt, metilén-kloridot, diklór-etánt, kloroformot, dimetil-formamidot, etil-acetátot és acetonitrilt.
A reakcióképes származék jellegétől függően, a reakció gyors lefutásának biztosítása céljából előnyös lehet egy bázis, így például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, lutidin, N,N-dimetil-anilin, 4-(dimetil-amino)-piridin, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid használata.
A reagáltatás hőmérséklete nem lényeges, továbbá az alkalmazott reakcióképes származék jellegétől függően változhat. Általában a reagáltatást -20 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagként használt (CCCVIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a B. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1 jelentése a korábban megadott, Ph jelentése fenilcsoport és X jelentése halogénatom vagy metán-szulfonil-oxicsoport.
HU 210932 Β
1. lépés
Ebben a lépésben valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk réz-katalizátor, például rézpor vagy réz-oxid jelenlétében hevítés közben, az Ullmann-reakció végrehajtása céljából. így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A reagáltatást végrehajthatjuk oldószer távollétében vagy közömbös szerves oldószerben vagy vízben. Közömbös szerves oldószerként használhatunk például nitro-benzolt, dimetil-formamidot vagy piridint.
Alternatív módon a (VI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (TV) általános képletű vegyületnek egy fémmel, így például lítiummal, nátriummal vagy káliummal alkotott sójával reagáltatunk, majd a képződött köztiterméket helyettesítési reakcióba visszük.
Ezt a reagáltatást is végrehajthatjuk oldószer távollétében vagy pedig közömbös szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban.
2. lépés
Valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VI’) általános képletű vegyülettel reagáltatunk kálium-terc-butilát, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében egy alkalmas oldószerben -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, egy (CCCVIII) általános képletű célvegyületet kapva. Oldószerként használhatunk például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a C. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban R1 jelentése a korábban megadott, Y jelentése halogénatom, R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy együtt rövidszénláncú alkiléncsoport és X jelentése halogénatom.
E reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet fémmagnéziumai reagáltatunk hevítés közben oldószerben, így például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, kívánt esetben katalizátorként jód jelenlétében, amikor egy (VIII) általános képletű Grignard-reagenst kapunk. Ezt a Grignard-reagenst valamely (IX) általános képletű halogenid-vegyülettel reagáltatjuk egy fémkomplex katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, amikor egy (X) általános képletű vegyületet kapunk. E célra katalizátorként használhatunk például bisz(l,3-difenil-foszfino-propán)nikkel(II)-kloridot vagy tetralkisz(trifenilfoszfin)-palládiumot. Egy így kapott (X) általános képletű vegyületet ezután savval dezacetálozzuk, egy kívánt (VI) általános képletű vegyületet kapva.
Az A. reakcióvázlat értelmében használt másik kiindulási anyagot, azaz valamely (CCCIX) általános képletű vegyületet előállíthatunk például a D. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban
R2, R3, n, A és J jelentése a korábban megadott, X és Y egymástól függetlenül kilépőcsoportot, így például halogénatomot vagy egy metán-szulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-csoportot vagy védett hidroxilcsoportot, így például tetrahidro-piranil-oxi-, trimetil-szilil-oxi-, terc-butil-dimetil-szilil-oxi- vagy tritil-oxicsoportot jelentenek, Z jelentése hidrogénatom vagy alkálifém, illetve a (CCCIX’) általános képletű vegyületek R2 helyén hidrogénatomot hordozó (CCCIX) általános képletű vegyületeknek felelnek meg.
1. lépés
Ennek a lépésnek a során valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást alkalmas oldószerben egy bázis, így például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, hevítés közben hajtjuk végre. Oldószerként használhatunk például benzolt, toluolt, xilolt, dimetil-formamidot, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot, dioxánt vagy tetrahidrofuránt.
2. lépés
Ha Y kilépőcsoportot jelent, azaz például halogénatomot vagy metán-szulfonil-oxicsoportot, akkor valamely (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet valamely (XIV) általános képletű ftálimid-alkálifémsóval, így például kálium- vagy nátriumsóval reagáltatunk bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, egy megfelelő (XV) általános képletű vegyületet kapva. Ha viszont Y jelentése védett hidroxilcsoport, így például tritil-oxi- vagy terc-butil-dimetil-szilil-oxicsoport, akkor először valamely (XEH) általános képletű vegyület védőcsoportját szokásos módon lehasítjuk, majd ezt követően ftálimiddel, trifenil-foszfinnal vagy azo-dikarbonsav-dietil-észterrel Mitsunobu-reakcióba visszük, egy (XV) általános képletű vegyületet kapva. Az utóbbi esetben előnyös közömbös oldószer, így például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril vagy tetrahidrofurán használata.
3. lépés
Valamely (XV) általános képletű vegyületet például hidrazin-monohidráttal reagáltatunk szerves oldószerben, így például metanolban vagy etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, amikor egy (CCCIX’) általános képletű vegyületet kapunk.
4. lépés
Valamely (CCCIX’) általános képletű vegyületet egy aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor, platina-oxid vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogéngázatmoszférában reduktív aminálás végrehajtása céljából, így egy (CCCIX) általános képletű vegyületet kapunk.
Az ehhez a lépéshez használt aldehid és keton lehet például aceton, ciklobutanon vagy ciklopentanon. Használhatunk oldószert is ebben a lépésben, így például metanolt, etanolt, benzolt, toluolt, xilolt, dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy etil-acetátot.
HU 210932 Β
Alternatív módon valamely (CCCIX) általános képletű vegyület úgy is előállítható, hogy valamely (CCCIX’) általános képletű vegyületet egy amiddá vagy karbamáttá konvertálunk, így például egy megfelelő N-formil-, Ν-acetil-, N-(metoxi-karbonil)- vagy N-(etoxi-karbonil)-származékká szokásos módon, majd egy így kapott amidot vagy karbamátot egy fémhidridkomplex, így például lítium-alumínium-hidrid vagy borán jelenlétében redukálunk.
Ezt a redukálást végrehajthatjuk oldószerben szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. Oldószerként használhatunk például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert.
A (XV) általános képletű vegyületek előállíthatók az E. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban Hal jelentése halogénatom, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat értelmében valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis, így például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
E reagáltatás végrehajtásához használhatunk egy alkalmas oldószert, így például dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy acetonitrilt.
A (CCCIX’) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá az F. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban R9, R10 és R11 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.
1. lépés
Valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk oldószer nélkül vagy oldószer, így például diklór-metán, kloroform, acetonitril, dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, dietil-éter, tetrahidrofuránban, metanol vagy etanol jelenlétében melegítés vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
2. lépés
Valamely (XVIII) általános képletű vegyületet hidrogénezünk katalizátor, így például szénhordozós palládium-katalizátor, platina-oxid vagy Raney-nikkel jelenlétében.
A hidrogénezést oldószerben, így például metanolban, etanolban, dimetil-formamidban vagy etil-acetátban, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson vagy megnövelt nyomáson hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagként használt (CCCIX) általános képletű vegyületek előállíthatók a G reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban X jelentése kilépőcsoport, így például halogénatom vagy metánszulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxicsoport.
E reakcióvázlat szerinti reagáltatás során úgy járunk el, hogy valamely (XIX) általános képletű vegyületet valamely (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis, így például kálium-karbonát, nátriumkarbonát, nátrium-hidroxid, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett fonalás közben. A reagáltatást oldószerben hajthatjuk végre, és e célra oldószerként használhatunk például dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és acetonitrilt.
(II) csoportba tartozó vegyületek előállítása
Az ebbe a csoportba tartozó vegyületek közül előnyős, ha G jelentése (XXIII) általános képletű csoport, amely csoportban R15, R16 és R17, továbbá az (I) általános képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.
Előnyős, ha J jelentése 3,5-dimetoxi-fenil vagy 3,4dimetoxi-fenilcsoport.
A (II) csoportba tartozó vegyületeknél is az alkil-, alkoxi- és a cikloalkilcsoportok azonosan definiálhatók, mint az (I) csoportba tartozó vegyületeknél.
Különösen előnyös, ha R15, R16 és R17 halogénatomot, így például fluoratomot; továbbá di(l—4 szénatomos)alkil-aminocsoportot, így például dimetil-aminocsoportot; 1-4 szénatomos alkil-tiocsoportot, így például metil-tiocsoportot; vagy (2-4 szénatomos)alkanoil-aminocsoportot, így például acetil-aminocsoportot jelentenek.
Előnyös, ha R11 és R12 egyszerre hidrogénatomot jelent.
Az -NR2-A-NR3- részképletü csoportra az előnyös csoportokat ugyanúgy határozhatjuk meg, mint az (I) csoportnál. A leginkább előnyös vegyületek a következők: (E)-N-[3-/{ N’ -[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil} amino/-propil]-4-(4-fluor-fenil)-3-butén-amid [(XLV) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{ N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil} amino/-propil]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-3-buténamid [(XLVIII) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{ N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil} amino/-propil]-4-(4-ciano-fenil)-3-butén-amid [(XLIX) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{ N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil} amino/-propil]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-butén-amid [(L) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(dimetil-amino)-fenil]-3-buténamid [(LI) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(metil-tio)-fenil]-3-butén-amid [(LII) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-(4-klór-fenil)-3-butén-amid [(Lili) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-3-butén-amid [(LIV) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}6
HU 210 932 Β amino/-propil]-4-[4-(acetil-amino)-fenil]-3-buténamid [(LV) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{ N’ -[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’ -metil} amino/-propil]-3-(4-fluor-benzilidén)-2-pirrolidinon [(LVI) képletű vegyület] és (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-3-(4-ciano-benzilidén)-2-pirrolidinon [(LVII) képletű vegyület].
Az ebbe a csoportba tartozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók például a H. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R”, R12, R3, R4, m, n, G, A és J jelentése a korábban megadott.
E reakcióvázlat értelmében tehát úgy járunk el, hogy valamely (CCCX) általános képletű karbonsavat vagy valamelyik reakcióképes származékát valamely (CCCIX) általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk.
A (CCCX) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként megemlíthetünk reakcióképes észtereket, savhalogenideket (így például savkloridokat vagy savbromidokat), savazidokat, N-hidroxi-benzotriazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel képzett észtereket, vegyes savanhidrideket (például alkil-szénsavakkal, p-toluol-szulfonsavval vagy foszforsavval képzett vegyes savanhidrideket), illetve a szimmetrikus savanhidrideket.
Ha valamely (CCCX) általános képletű vegyületet szabad karbonsav formájában hasznosítjuk, akkor a reagáltatást előnyösen egy kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid, 1,1 ’-karbonil-diimidazol, klór-hangyasav-etil-észter, azo-dikarbonsav-dietil-észter vagy dipiridil-diszulfid jelenlétében hajtjuk végre jeges hűtés közben vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
Areagáltatáshoz valamely (CCCX) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát és valamely (CCCIX) általános képletű amino-vegyületet vagy ekvimoláris mennyiségekben, vagy valamelyiket csekély moláris fölöslegben használjuk, a reagáltatást oldószerben, így például vízben vagy a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, például metanolban, etanolban, piridinben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, benzolban, toluolban, xilolban, metilén-dikloridban, diklór-etánban, kloroformban, dimetil-formamidban, metilén-kloridban, etil-acetátban vagy acetonitrilben végrehajtva.
A reakcióképes származék jellegétől függően bizonyos esetekben előnyös lehet egy bázis, így például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, lutidin, Ν,Ν-dimetil-anilin, 4-(dimetil-amino)-piridin, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid használata, miáltal a reakció lefutása egyenletesebb.
A reakcióhőmérséklet például az alkalmazott reakcióképes származék jellegétől függően széles határok között változhat, általában azonban -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk.
Ezek az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá az I. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban Y jelentése kilépőcsoport, így például halogénatom, metán-szulfonil-oxicsoport vagy p-toluol-szulfonil-oxicsoport, míg R11, R12, R3, R4, m, n, G, Aés J jelentése a korábban megadott.
7. lépés
Ebben a lépésben valamely (CCCX) általános képletű karbonsavat vagy valamelyik reakcióképes származékát valamely (CCCXI) általános képletű vegyülettel amidálunk.
A (CCCX) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként használhatunk például reakcióképes észtereket, savhalogenideket (így például savkloridokat vagy savbromidokat), savazidokat, N-hidroxibenzotiazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel képzett észtereket, szimmetrikus savanhidrideket vagy például alkil-szénsavakkal, p-toluol-szulfonsavval vagy foszforsavval képzett vegyes savanhidrideket.
Amennyiben valamely (CCCX) általános képletű vegyületet szabad karbonsav formájában használjuk, akkor előnyös a reagáltatást egy kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid, 1,1 ’-karbonil-diimidazol, klór-hangyasav-etil-észter, azo-dikarbonsavdietil-észter vagy dipiridil-diszulfid jelenlétében végrehajtani jeges hűtés vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
A reagáltatáshoz valamely (CCCX) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát és valamely (CCCXI) általános képletű vegyületet lényegében ekvimoláris mennyiségben vagy valamelyiket csekély moláris fölöslegben használjuk, a reagáltatást oldószerben, így például vízben vagy a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, így például metanolban, etanolban, piridinben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, benzolban, toluolban, xilolban, metilén-kloridban, diklór-etánban, kloroformban, dimetil-formamidban, metilén-kloridban, etil-acetátban vagy acetonitrilben végezve.
Az alkalmazott reakcióképes származék jellegétől függően bizonyos esetekben célszerű lehet egy bázis, így például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, lutidin, Ν,Ν-dimetil-anilin, 4-(dimetil-amino)-piridin, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid hozzáadása a reakcióelegyhez a reakció sima lefutása érdekében.
Az alkalmazott reakcióképes származék jellegétől függően a reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, rendszerint azonban -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk.
2. lépés
E lépés során valamely (CCCXII) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk szokásos módon, azaz úgy, hogy a reagáltatást szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken, bázis, így például kálium-karbonát, nátriumkarbonát, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében hajtjuk végre.
Használhatunk a reagáltatáshoz oldószert, így például benzolt, toluolt, xilolt, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy acetonitrilt.
HU 210 932 Β
A köztitermékként használt (CCCXH) általános képletű vegyületek elöállíthatók a J. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban Z és Y egymástól függetlenül kilépócsoportot, így például halogénatomot, metán-szulfonil-oxicsoportot vagy p-toluol-szulfoniloxicsoportot jelent, míg R1, R12, R2, R3 * * *, m, n, G, A és J jelentése a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
E reakcióvázlat értelmében valamely (CCCXIII) általános képletű vegyületet valamely (CCCXIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk jeges hűtésnek megfelelő hőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken oldószert, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy dimetil-szulfoxidot, illetve bázist, így kálium-terc-butilátot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, nátrium-amidot, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet használva.
Az I. reakcióvázlat szerinti reagáltatáshoz kiindulási anyagként használt (CCCX) általános képletű vegyületek közül az R11 és R12 helyén hidrogénatomot tartalmazó, m = 1 értékű vegyületek, azaz a (CCCX) általános képletű vegyületek elöállíthatók a K. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban G jelentése a korábban megadott, míg Ph fenilcsoportot jelent.
E reakcióvázlat szerinti reagáltatás során úgy járunk el, hogy valamely (CCCXV) általános képletű vegyületet valamely (CCCXVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken oldószerben, így például dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban, erős bázis, így például kálium-terc-butilát, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében.
A H. reakcióvázlat szerinti reagáltatásnál használt másik kiindulási anyagok, azaz a (CCCIX) általános képletű vegyületek előállíthatok például az L. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Z jelentése halogénatom, míg R2, R3, n, A és J jelentése a korábban megadott.
1. lépés
Ebben a lépésben valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely (CCCXVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a reagáltatást szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken végezve, oldószerként például benzolt, toluolt, xilolt, dimetil-formamidot, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot, dioxánt vagy tetrahidrofuránt használva. A reagáltatáshoz bázist, így például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, trietilamint vagy diizopropil-etil-amint hasznosítunk.
2. lépés
Valamely (XV) általános képletű vegyületet például hidrazin-monohidráttal reagáltatunk visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben szerves oldószerben, így például metanolban vagy etanolban, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (CCCIX) általános képletű vegyületet, azaz valamely (CCCIX’) általános képletű vegyületet kapva.
3. lépés
Valamely (CCCIX’) általános képletű vegyületet egy aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor, platina-oxid vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogéngázatmoszférában.
Aldehidként vagy ketonként használhatunk például acetont, ciklobutanont vagy ciklopentanont. A reagáltatást oldószerben végezzük, oldószerként például metanolt, etanolt, benzolt, toluolt, xilolt, dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy etil-acetátot használva.
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy valamely (CCCIX’) általános képletű vegyületet először egy megfelelő savamid-származékká vagy karbamátszármazékká, így például N-formil-, Ν-acetil-, N-(metoxi-karbonil)- vagy N-(etoxi-karbonil)-származékká alakítunk, majd ezt követően egy így kapott származékot egy komplex fém-hidriddel, így például alumínium-lítium-hidriddel vagy boránnal redukálunk.
A redukálást szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken, oldószerként például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert használva hajthatjuk végre.
A (CCCIX’) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá az M. reakcióvázlatban bemutatott módon is. Ebben a reakcióvázlatban R3, n, A és J jelentése a korábban megadott, míg Hal jelentése halogénatom.
7. lépés
Valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely (CCCXVIII) általános képletű vegyülettel - ahol Ajelentése 1 szénatommal rövidebb mint ahogy az (I) általános képletű vegyületnél megadtuk - reagáltatunk szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül vagy pedig oldószer jelenlétében. Oldószerként használhatunk például diklór-metánt, kloroformot, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, dietil-étert, tetrahidrofuránt, metanolt vagy etanolt.
2. lépés
Valamely kapott (CCCXIX) általános képletű vegyületet - Ajelentése az 1. lépésben megadott - hidrogénezünk katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor, platina-oxid vagy Raney-nikkel jelenlétében.
A redukálást végezhetjük atmoszférikus nyomás és megemelt nyomás közötti nyomásértékeknél, illetve szobahőmérséklet és megemelt hőmérséklet közötti hőmérsékleteken oldószerként például metanolt, etanolt, dimetil-formamidot vagy etil-acetátot használva.
(III) csoport
Αι (I) általános képletű vegyületek további csoportjába tartozó vegyületek - miként korábban említet8
HU 210 932 Β tűk - a (III) általános képlettel jellemezhetők. Előnyös, ha ebben a képletben R2 hidrogénatomot jelent.
Az R3 és -(CH2)n-csoport által a nitrogénatommal együttesen képzett gyűrűs csoport a J csoporttal tehát a (LVIII), (LIX) vagy (LX) képletű csoport.
Ami az alkil-, alkoxi- és cikloalkilcsoportokat illeti, ezek előnyös jelentései azonosak az (I) csoportnál ismertetettekkel.
A leginkább előnyös vegyületek a következők: (E)-N-[3-/{ N’ -[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’ -metil} amino/-propil]-4-[4-(2-pirazinil)-fenil]-3-butén-amid [(LXV) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{ N’ - [2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’ -metil} amino/-propil]-4-[4-(l,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-buténamid [(LXVI) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-fenil]-3butén-amid [(LXVII) képletű vegyület]; (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-tiofén-5-il]-3butén-amid [(LXVIII) képletű vegyület];
(E)-N- [3-/ {N’ -[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’ -metil} amino/-propil]-4-[2-( 1 H-imidazol-1 -il)-tiofén-5-il]-3butén-amid [(LXIX) képletű vegyület];
(E)-N- {N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-pirrolidinil} 4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid [(LXX) képletű vegyület];
(E)-N-/2-{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-pirrolidinil-eti 1} /-4- [4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid [(LXXI) képletű vegyület];
(E)-N-/2-{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-piperidino-etil]/-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid [(LXXII) képletű vegyület];
(E)-N-[3-/ {N’-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil} amino/-2-hidroxi-propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1-il)-fenil]-3-butén-amid [(LXXIII) képletű vegyület]; és (E)-N-{ 1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiI]-4-piperidinil }-4[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-2-butén-amid [(LXXIV) képletű vegyület].
A (III) csoportba tartozó vegyületek előállítását az (I) csoportba tartozó vegyületek előállításával lényegében azonos módon végezhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az (I), (Π) és (ΙΠ) csoportba tartozó vegyületek néhány jellegzetes képviselőjével farmakológiai vizsgálatokat végeztünk a következő hatások vonatkozásában: (1) tengerimalacból elkülönített szívizomra kifejtett hatás; (2) érzéstelenített mellkasfalmetszésnek alávetett kutyákon a szívfrekvencia csökkentésére és a koszorúér-vérkeringés növelésére vonatkozó hatások vizsgálata; és (3) toxicitás.
Az (I) csoportba tartozó A-M kísérleti vegyületeket, a (H) csoportba tartozó Aj—J| kísérleti vegyületeket és a (III) csoportba tartozó A2-E2 kísérleti vegyületeket a következőkben soroljuk fel:
(/) csoportbeli A-M kísérleti vegyületek:
A. vegyület (1. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid
B. vegyület (2. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid
C. vegyület (3. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-butil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid
D. vegyület (19. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propiI]-4-[4-(3-piridil)-fenil]-3-butén-amid
E. vegyület (23. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-( 1 H-pirrol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid
E vegyület (26. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-( 1 H-benzimidazol-1 -il)-feni I] - 3butén-amid
G. vegyület (9. példa szerinti vegyület) (E)-N-/3- {[Ν’ -(2-fenil-etil)-N’-metil]-amino} -propil/4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid
H. vegyület (10. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil} -amino/-propil]-4-[4-(l H-imidazol-1 -il)-fenil]-3butén-amid
I. vegyület (29. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4- {4-[4-( lH)-piridon-1 -il ]-fenil} -3-butén-amid
J. vegyület (7. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N’-metiI}-amino/-propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid
K. vegyület (13. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-N’metil]-amino/-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]3-butén-amid
L vegyület (18. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-fenil)3-butén-amid
M. vegyület (25. példa szerinti vegyület) (E)-N-[3-/{ N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil} amino/-propil]-4-[4-( 1 Η-1,2,4-triazol- l-il)-fenil]-3-butén-amid (II) csoportbeli A\-E\ kísérleti vegyületek
4| vegyület):
(E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-3-buténamid-dihidroklorid
B} vegyület):
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil }-amino/-propil]-3-(4-fluor-benzilidén)-2-pirrolidinon
Ci vegyület):
(E)-N-[3-/ {N ’ - [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil ]-N’ -metil} amino/-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-3-butén-amid
Di vegyület):
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-propil]-4-(3,4,5-trimeoxi-fenil)-3-buténamid
Ei vegyület):
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-N-ciklopentil-4-(4-ciano-fenil)-3-butén-amid.
(Ili) csoportbeli A2-E2 kísérleti vegyületek
A2 vegyület):
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(l,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-buténamid
T?2 vegyület):
(E)-N-{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-pirrolidino)4-(4-(1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid
C2 vegyület):
(E)-N-/2-{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-pirrolidino}-etil/-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid
D2 vegyület):
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-tiofén-2-il]-3butén-amid
E2 vegyület):
(E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-propil]-N’metil}-amino/-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]3-butén-amid.
A következőkben azokat a farmakológiai kísérleti példákat ismertetjük, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyhatását hivatottak bemutatni.
1. Kísérleti példa
Tengerimalacból izolált szívizomra kifejtett hatás
A kísérleti vegyületnek szívizomra kifejtett hatását kísérleti állatként 300-500 g tömegű hím tengerimalacokat használva vizsgáltuk. Eltávolítottuk joboldali szívpitvarjukat, majd a szívpitvart Krebs-Henseleit-oldattal perfúziónak vetettük alá a spontán összehúzódásoknak kardiotachométerrel való megszámlálása mellett. A kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely a szívverést 30%-kal csökkentette, megadjuk az 1. táblázatban úgynevezett ko-logaritmusban.
1. táblázat
Tengerimalac szívizmára kifejtett hatás (I) csoport
Kísérleti vegyület -lóg EC30
A. vegyület 6,3
B. vegyület 5,9
C. vegyület 6,0
D. vegyület 6,8
E. vegyület 6,6
F. vegyület 6,1
G. vegyület 6,1
H. vegyület 5,5
(II) csoport
Kísérleti vegyület -logEC30
Ai vegyület 6,8
B] vegyület 6,3
(III) csoport
Kísérleti vegyület -logEC30
A2 vegyület 6,4
B2 vegyület 6,5
C2 vegyület 6,2
E2 vegyület 5,7
2. Kísérleti példa
Érzéstelenített, mellkasátmetszésnek alávetett kutyákon a szívfrekvencia csökkentésére és a koszorúér-véráram növelésére kifejtett hatás Kifejlett korcskutya mellkasát felnyitottuk enflurane inhalálása útján végzett érzéstelenítés alatt. A koszorúér véráramát úgy határoztuk meg, hogy bal oldali körívű ágába elektromágneses vérátfolyási mérőberendezés érzékelőjét helyeztük el, míg a szívfrekcenciát úgy határoztuk meg, hogy a bal oldali szívkamrában a nyomás hullámformáját felerősítettük és egy tachométerrel mértük.
A kísérleti vegyületet az érzéstelenített korcskutya testtömegének 1 kg-jára vonatkoztatva 0,3 mg dózisban intravénásán adtuk be úgy, hogy a kísérleti állat combi artériájába beillesztett katétert használtunk.
A bal oldali koszorúér körivű ágában a vérátfolyás megnövelése, illetve a szívfrekvencia csökkentése vonatkozásában kifejtett hatást azon különbség alapján értékeltük ki, amely megmutatkozik a beadást megelőzően, illetve azt követően a következő kritériumok szerint. A kapott eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be a 3. táblázatban azonosított szimbólumokat alkalmazva.
HU 210 932 B
2. táblázat-(I) csoport
Szívfrekvencia csökkentése és koszorúéri véráram növelése érzéstelenített kutyákon
Kísérleti vegyület Szívfrekvencia (HR) Koszorúér véráram (CBF)
A. vegyület +++ +
B. vegyület + +++
C. vegyület + +++
I. vegyület ± +++
J. vegyület + +
K. vegyület + +
L. vegyület + +
M. vegyület + +
2. táblázat - (II) csoport
Kísérleti vegyület Szívfrekvencia (HR)
A] vegyület
C) vegyület +
Dj vegyület +
E| vegyület +
2. táblázat -(III) csoport
Kísérleti vegyület Szívfrekvencia (HR) Koszorúér véráram (CBF)
A2 vegyület +++ ±
B2 vegyület + +
D2 vegyület + +
3. táblázat
Szívfrekvencia csökkentésének mértéke HR Koszorúér-véráram csökkentésének mértéke CBF
± 0% ± ±0%
+ 1-10% + 1-100%
+ 11-20% + 101-200%
+++ 21-30% +++ 210-300%
3. Kísérleti példa - Toxicitási vizsgálat A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül néhány reprezentatív vegyület akut toxicitását megvizsgáltuk egereken úgy, hogy a vegyületeket intravénás injektálással alkalmaztuk. A kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
4. táblázat
Kísérleti vegyület [(I) csoport] LD50 (mg/kg, i.v.)
A. vegyület 92
B. vegyület 81
Kísérleti vegyület [(1) csoport] LD5o (mg/kg, i.v.)
C. vegyület 92
I. vegyület 77
J. vegyület 77
L. vegyület 92
M. vegyület 120
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Ezek a gyógyászati készítmények felhasználhatók ischémiás szívmegbetegedések kezelésére vagy megelőzésére. Ezek a gyógyászati készítmények kiváló koszörúértágító és szívfrekvencia csökkentő hatásúak, így tehát felhasználhatók többek között olyan ischémiás szívmegbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, mint a koszorúér elmeszesedés, különböző angina pectoris-félék vagy a szívinfarktus.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan. A készítményekben a hatóanyag mennyisége számos tényezőtől, így például a szimptómák jellegétől, a kezelendő személy korától, nemétől, testtömegétől és érzékenységétől, valamint a beadás módjától, időpontjától és gyakoriságától, továbbá a konkrét esetben használt hatóanyag tulajdonságaitól és előállítási módjától függően változhat. Általában ez a hatóanyagmennyiség mintegy 1-1000 mg, előnyösen 5-500 mg, különösen előnyösen 50-200 mg. A beadás történhet egyszerre vagy 2-4 alkalommal.
Az orális beadásra alkalmas, szilárd halmazállapotú gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely találmány szerinti vegyületet összekeverünk egy hordozóanyaggal és kívánt esetben kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, csúsztatóval, színezékkel vagy ízesítőszerrel, majd az így kapott keveréket például tablettává, bevonatos tablettává, granulátummá, porrá vagy kapszulává alakítjuk ismert módszerekkel.
Hordozóanyagként használhatunk például laktózt, kukoricakeményítőt, szacharózt, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt vagy szilícium-dioxidot. A kötőanyagra példaképpen megemlíthetjük a polivinil-alkoholt, polivinil-étert, etil-cellulózt, metil-cellulózt, tragakant gyantát, zselatint, sellakot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, kalcium-citrátot, dextrint vagy pektint. A csúsztatókra példaképpen megemlíthetjük a magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt, szilícium-dioxidot vagy a keményített növényi olajokat. Színezékként a gyógyszergyártásban szokásosan használt, illetve engedélyezett színezőanyagokat használhatjuk. Ízesítőszerként használhatunk például kakaóport, mentaízt, mentaolajat, bomeolt és porított fahéjt. Természetesen a tabletták vagy a granulátumok be lehetnek vonva például cukoreal vagy zselatinnal.
HU 210 932 B
Az injektálásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítmények úgy állíthatók elő, hogy valamely találmány szerinti hatóanyagot összekeverünk pH beállítására alkalmas anyagokkal, pufferekkel, szuszpendálószerekkel, szolubilizálószerekkel, stabilizátorokkal, tonicitást beállító szerekkel vagy kondenzálószerekkel, majd az így kapott keverékből szokásos módon intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris beadásra alkalmas injektálható készítményeket állítunk elő. Kívánt esetben az injektálható készítményt szokásos módon fagyasztva szárítjuk.
A szuszpendálószerekre példaképpen megemlíthetjük a metil-cellulózt, a Polysorbate 80 márkanevű anyagot, hidroxi-etil-cellulózt, tragakant gyantát, tragakant port, nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy a polioxi-etilén-szorbitán-monolaurátot.
A szolubilizálószerekre példaképpen megemlíthetjük a keményített és polioxietilénezett törökvörös olajat, a Polysorbate 80 márkanevű anyagot, nikotin-amidot, polioxi-metilén-szorbitán-monolaurátot, a Macrogol márkanevű anyagot és a törökvörösolaj etil-észterét.
A stabilizátorokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-szulfitot, nátrium-metaszulfitot és a dietilétert, míg a konzerválószerekre példaképpen megemlíthetjük a 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert, 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, szorbinsavat, fenolt, krezolt és a klór-krezolt.
A következőkben a találmányt a következő referenciapéldákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani az (I), (II) és (III) csoportokat illetően.
(I) (Π) (III)
Referenciapéldák 1-14. 1-6. 1-25
Kiviteli példák 1-36. 1-120. 1-20.
(I) csoportra vonatkozó példák
1. Referencia példa
4-(4-Metil-lH-imidazol-]-il)-benzaldehid [(LXXV) képletű vegyület]
150 ml dimetil-formamidban 4,20 g nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos szuszpenziő formájában hasznosítjuk) szuszpendálunk, majd az így kapott szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten kis adagokban 8,62 g 4-metil-imidazolt adunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 12,4 g 4-fluor-benzaldehidet adagolunk, majd a kapott keveréket 4 órán át keverjük és ezután jeges vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott terméket végül dietil-éterrel mossuk, amikor 2,67 g (14%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga, 85,0-85,5 °C olvadáspontú por alakjában.
Elemzési eredmények a ί^Η,ο^Ο képlet alapján: számított: C% = 70,95 H% = 5,41 N% = 15,05;
talált: C% = 71,17 H% = 5,51 N% = 15,13.
NMR (CDC13) delta: 2,29 (3H, d, J = 1,5 Hz), 7,04 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-8,1 (3H, m), 9,96 (1H, s).
Az előzőekben ismertetettekhez hasonló módon eljárva állítható elő 55%-os hozammal a 228-230 ’C olvadáspontú, (LXXVI) képletű 4-[4-(lH)-piridon-lil]-benzaldehid.
Elemzési eredmények a C12H9NO2 képlet alapján: számított: C% = 72,35 H% = 4,55 N% = 7,03;
talált: C% = 72,58 H% = 4,64 N% = 7,04.
NMR (DMSO-d6) delta: 6,1-6,4 (2H, m), 7,6-7,9 (2H,
m), 7,0-8,2 (4H, m), 10,05 (1H, s).
2. Referencia példa
3- (]H-Imidazol-l-il)-benzaldehid [(LXXVII) képletű vegyület]
9,25 g 3-bróm-benzaldehid, 20,4 g imidazol, 0,31 g rézpor és 50 ml víz keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk, majd vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használva. így 4,61 g (54%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 76,0-77,0 °C olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C)oH8N20 képlet alapján: számított: C% = 69,75 H% = 4,68 N%= 16,27;
talált: C% = 69,80 H% = 4,83 N% = 16,61.
NMR (CDC13) delta: 7,20 (1H, széles s), 7,31 (1H, m),
7,5-7,7 (2H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 10,02 (1H, s).
3. Referencia példa
4- (4-Piridil)-benzaldehid [(LXXVIII) képletű vegyület]
Nitrogéngáz-atmoszférában 40 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten keverés közben 0,80 g magnéziumpor, katalitikus mennyiségű elemi jód és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 6,93 g 4-brómbenzaldehid-dimetil-acetál 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát Grignard-reagens előállítása céljából. Az így kapott Grignard-reagenst cseppenként hozzáadjuk 4,46 g 4-bróm-piridin és 0,4 g bisz(l,3-difenilfoszfino-propán)-nikkel(II)-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet desztilláljuk a tetrahidrofurán eltávolítása céljából, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az így kapott elegyet híg sósavoldattal háromszor extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük, rövid időn át állni hagyjuk, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. így 3,28 g (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 89,5-90 ’C olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában.
HU 210 932 B
Elemzési eredmények a C^HjNO képlet alapján: számított: C% = 78,67 H% = 4,95 N% = 7,65;
talált: C% = 78,77 H% = 5,12 N% = 7,57.
NMR (CDC13) delta: 7,50-7,62 (2H, m), 7,75-7,93 (2H, m), 7,96-8,16 (2H, m), 8,70-8,84 (2H, m),
10,14 (IH, s).
A 3. referencia példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek:
4-(3-Piridil)-benzaIdehid [(LXXIX) képletű vegyület]
O. p. (’C): 53,5-54,5
Elemzési eredmények a C^HjNO képlet alapján: számított: C% = 78,67 H% = 4,95 N% = 7,65;
talált: C% = 78,57 H% = 5,06 N% = 7,56.
NMR (CDCI3) delta: 7,44 (IH, ddd, J = 7,2 Hz, 4,7 Hz,
1,0 Hz), 7,6-8,2 (5H, m), 8,75 (IH, m), 8,94 (IH, m), 10,12 (IH, s).
4-(2-Piridil)-benzaldehid [(LXXX) képletű vegyület]
O. p. (’C): 48,0-48,5
Elemzési eredmények a C^HgNO képlet alapján: számított: C% = 78,67 H% = 4,95 N% = 7,65;
talált: C% = 78,50 H% = 5,08 N% = 7,57.
NMR (CDCI3) delta: 7,22 (IH, m), 7,8-7,5 (2H, m),
7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,3 Hz),
8,65 (IH, d, J = 4,4 Hz), 9,98 (IH, s).
4-( Imidazo]!, 2-a ]piridin-6-il)-benzaldehid [(LXXXI) képletű vegyület]
O. p. (’C): 138,5-139,5
Elemzési eredmények a Ci4H10N2O képlet alapján: számított: C% = 75,67 H% = 4,51 N% = 12,61;
talált: C% = 75,58 H% = 4,67 N% = 12,68.
NMR (CDClj) delta: 7,42 (IH, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz),
7,55-7,80 (5H, m), 7,84-8,04 (2H, m), 8,15 (IH, m), 9,98 (IH, s).
4. Referencia példa (E)-4-[4-( 1 H-Imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén [(LXXX1I) képletű vegyület] ml tetrahidrofuránban 5,45 g 4-(lH-imidazol-lil)-benzaldehidet és 12,93 g béta-karboxi-etil-trifenilfoszfőnium-kloridot szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót -50 ’C-ra lehűtjük és intenzíven keverjük. Ezután a szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 7,83 g kálium-terc-butilát tetrahidrofuránnal készült, 30 ml térfogatú oldatát. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet fokozatosan 0 ’C-ra felmelegítjük, majd 1 óra elteltével jeges vizet adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázis pH-értékét tömény sósavoldattal 4 körüli értékre beállítjuk csapadék leválasztása céljából. Ezt a csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és metanollal mossuk. így 5,44 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 212— 213,5 ’C olvadáspontú halványsárga por alakjában.
Elemzési eredmények a C13H]2N2O2 képlet alapján: számított: C% = 68,41 H% = 5,30 N% = 12,27; talált: C% = 68,51 H% = 5,42 N% = 12,08.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,21 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,33 (IH, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,57 (IH, d, J = 15,8
Hz), 7,10 (IH, s), 7,3-7,7 (4H, m), 7,72 (IH, s),
8,25 (IH, s).
Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:
(E)-4-[3-(lH-Imidazol-l-il)-fenil]-3-butén [(EXXXIII) képletű vegyület]
O. p. (’C): 148,5-150,0
Elemzési eredmények a C13H)2N2O2 képlet alapján: számított: C% = 68,41 H% = 5,30 N%= 12,27;
talált: C% = 68,23 H% = 5,39 N%= 12,34.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,22 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,46,6 (2H, m), 7,07 (IH, s), 7,3-7,6 (3H, m), 7,66 (lH,s), 7,73 (lH,s), 8,24 (lH,s).
(E)-4-[4-(2-Metil-l H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén [(LXXXIV) képletű vegyület]
O. p. (’C): 237-240 (bomlik)
Elemzési eredmények a C14H)4N2O2 képlet alapján: számított: C% = 69,40 H% = 5,82 N%= 11,57;
talált: C% = 69,57 H% = 6,05 N%= 11,45.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,30 (3H, d, J = 0,9 Hz), 3,22 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,37 (IH, dt, J = 6,2 Hz, 16,3
Hz), 6,61 (IH, d, J = 16,3 Hz), 6,92 (IH, m), 7,25 (IH, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m).
(E)-4-[4-(4-Metil-l H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén [(LXXXV) képletű vegyület]
O. p. (’C): 196-198
Elemzési eredmények a C]4H14N2O2 képlet alapján: számított: C% = 69,40 H% = 5,82 N%= 11,57;
talált: C% = 69,64 H% = 5,87 N%= 11,54.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,17 (3H, s), 3,21 (2H, d,
J = 6,2 Hz), 6,31 (IH, dt, J = 6,2 Hz, 16,3 Hz), 6,55 (IH, d, J = 16,3 Hz), 7,41 (IH, d, J = 0,9 Hz), 7,52 (4H, s), 8,13 (IH, d, J = 0,9 Hz).
(E)-4-[4-( 1 H-Pirazol-1 -il)-fenil]-3-butén l(LXXXVI) képletű vegyület]
O. p. (’C): 140-142
Elemzési eredmények a C13H12N2O2 képlet alapján:
számított: C% = 68,41 H% = 5,30 N%= 12,27;
talált: C% = 68,30 H% = 5,45 N%= 12,41.
NMR (CDClj) delta: 3,20 (2H, d, J = 7 Hz), 6,04-6,60 (3H, m), 7,2-8,1 (6H, m).
(E)-4-[4-( 1,2,4-Triazol-l-il)-fenil]-3-butén [(LXXXVII) képletű vegyület]
O. p. (’C): 217-218,5
Elemzési eredmények a Ci2HnN3O2 képlet alapján: számított: C% = 62,87 H% = 4,84 N%= 18,33;
talált: C% = 63,07 H% = 4,95 N% = 18,34.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,23 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,36 (IH, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,60 (IH, d, J = 15,8
Hz), 7,5-7,7 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,21 (IH, s),
9,28 (IH, s), 12,35 (IH, széles).
HU 210932 Β (E)-4-[4-(IH-Pirrol-]-il)-fenil]-3-butén [(LXXXVIII) képletű vegyület]
O. p. (’C): 191,0-192,0
Elemzési eredmények a C14HI3NO2 képlet alapján: számított: C% = 73,99 H% = 5,77 N% = 6,16;
talált: C% = 74,30 H% = 5,93 N% = 6,10.
NMR (CDC13) delta: 3,17 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,046,62 (4H, m), 7,30 (2H, m), 7,44 (4H, s).
(E)-4-[4-(3-Piridil)-fenil]-3-butén [(LXXXIX) képletű vegyület]
O. p. (’C): 205,5-206,0
Elemzési eredmények a C]5Hi3NO2 képlet alapján: számított: C% = 75,30 H% = 5,48 N% = 5,85;
talált: C% = 75,42 H% = 5,64 N% = 5,80.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,20 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,40 (IH, dt, J = 15,5 Hz, 5,4 Hz), 6,50 (IH, d, J = 15,5
Hz), 7,4 (IH, m), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (IH, d, J = 7,2 Hz), 8,5 (IH, széles s), 8,8 (IH, széles s).
(E)-4-[4-(2-Piridil)-fenil]-3-butén [(XC) képletű vegyület]
0. p. (’C): 155,0-156,0
Elemzési eredmények a C15H13NO2 képlet alapján: számított: C% = 75,30 H% = 5,48 N% = 5,85; talált: C% = 74,95 H% = 5,44 N% = 5,72.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,25 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,45 (IH, dt, J = 15,8 Hz, 5,7 Hz), 6,58 (IH, d, J = 15,8
Hz), 7,30-7,50 (IH, m), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,80-8,00 (2H, m), 8,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,65 (IH, m).
(E)-4-[4-(4-Piridil)-fenil]-3-butén [(XCI) képletű vegyület]
O. p. (’C): 209,5-211,0
Elemzési eredmények a C15H]3NO2 képlet alapján: számított: C% = 75,30 H% = 5,48 N% = 5,85;
talált: C% = 75,23 H% = 5,59 N% = 5,78.
H-NMR (DMSO-d6) delta: 3,25 (2H, d, J = 6,1 Hz),
6,48 (IH, dt, J = 15,5 Hz, 6,1 Hz), 6,60 (IH, d,
J = 15,5 Hz), 7,4-8,0 (6H, m), 8,7 (2H, m).
(E)-4-[4( 1 H)-Piridon-1 -il)-fenil]-3-butén [(XCII) képletű vegyület]
O. p. (’C): 275 (bomlik)
Elemzési eredmények a C)5H13NO3 képlet alapján: számított: C% = 70,58 H% = 5,13 N% = 5,49;
talált: C% = 70,55 H% = 5,25 N% = 5,46.
H-NMR (DMSO-dg) delta: 3,21 (2H, d, J = 5,6 Hz),
6,1-6,3 (2H, m), 6,36 (IH, dt, J = 5,6 Hz, 16,3 Hz),
6,60 (IH, d, J = 16,3 Hz), 7,3-7,7 (4H, m), 7,8-8,1 (2H, m).
(E)-4-[4-(Imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-fenil]-3-butén [(XCIII) képletű vegyület]
O. p. (’C): 254-260,0 (bomlik)
Elemzési eredmények a C)6H14N2O2 képlet alapján:
számított: C% = 73,37 H% = 5,07 N% = 10,07; talált: C% = 73,15 H% = 5,16 N% = 10,00.
H-NMR (DMSO-d6) delta: 3,23 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,47 (IH, dt, J = 15,5 Hz, 5,8 Hz), 6,57 (IH, d, J = 15,5 Hz), 7,4-7,8 (7H, m), 7,99 (IH, s), 8,98 (IH, s).
5. Referencia példa
N-/3-[N’-MetÍl-N’-[2-(3t5-dimetoxi-fenil)-etil]amino]-propil/-fiálimid [(XCIV) képletű vegyület] 80 ’C-on 9,30 g N-metil-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)etil]-amin, 13,4 g N-(3-bróm-propil)-ftálimid, 7,2 g kálium-karbonát és 100 ml dimetil-formamid keverékét 8 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük a szervetlen anyag eltávolítása céljából. A szőriéiből a dimetil-formamidot desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az így kapott keveréket ezután vízzel mossuk, majd híg sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletböl az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. így 12,4 g (64%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR (CDC13) delta: 1,6-2,0 (2H, m), 2,26 (3H, s),
2,3-2,7 (6H, m), 3,5-3,8 (2H, m), 3,75 (6H, s), 6,20-6,36 (3H, m), 7,50-7,90 (4H, m).
6. Referencia példa
N-Metil-N-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-I,3-propándiamin [(XCV) képletű vegyület)
9,24 g 5. referencia példa szerinti vegyületet és ml hidrazin-monohidrátot feloldunk 100 ml etanolban, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át melegítjük, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és a képződött csapadék eltávolítása céljából szűrjük. A szűrletböl az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékhoz kloroformot adunk. Az így kapott keveréket vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 5,81 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában. Ezt az olajat felhasználjuk a további reagáltatások során mindenféle járulékos tisztítás nélkül.
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,8 (2H, m), 1,22 (2H, széles s), 2,28 (3H, s), 2,3-2,8 (8H, m), 3,75 (6H, s),
6,2-6,4 (3H, m).
Az előzőekben ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva állíthatók eló a következő vegyületek:
N-Metil-N-[ 2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil ]-1,3-propándiamin [(XCVI) képletű vegyület]
Sárga olaj
NMR (CDClj) delta: 1,21 (2H, s), 1,3-1,8 (8H, m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,9 (8H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,6-7,0 (3H, m).
HU 210 932 Β
N-Metil-N-[2-(3,4-etilén-dioxi-fenil)-etil]-l,3-propán-diamin [(XCVII) képletű vegyület]
Sárga olaj
NMR (CDClj) delta: 1,4-2,1 (4H, m), 2,27 (3H, s),
2.3- 2,9 (8H, m), 4,22 (4H, s), 6,4-6,8 (3H, m).
N-Metil-N-[2-(4-Piridil)-etil]-l,3-propán-diamin [(XCVII1) képletű vegyület]
Sárga olaj
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,8 (2H, m), 2,0-2,9 (13H, m), 6,9-7,2 (2H, m), 8,3-8,6 (2H, m).
N-Metil-N-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin2-11)-1,3-pmpán-diamin [(XCIX) képletű vegyület] Sárga olaj
NMR (CDC13) delta: 1,4-2,2 (6H, m), 2,32 (3H, s),
2.4- 2,9 (9H, m), 3,83 (6H, s), 6,56 (2H, s).
N-Metil-N-(2-fenil-etil)-l,3-propán-diamin [(C) képletű vegyület]
Sárga olaj
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (4H, m), 2,24 (3H, s),
2.3- 2,9 (8H, m), 6,9-7,3 (5H, m).
N-Metil-N-[2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-etil]-l,3propán-diamin [(Cl) képletű vegyület]
Sárga olaj
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,8 (4H, m), 2,14 (3H, s),
2,1-2,8 (8H, m), 5,90 (2H, s), 6,4-6,7 (3H, m).
N-Metil-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-l ,3-propán-diamin [(CII) képletű vegyület]
Sárga olaj
NMR (CDC13) delta: 1,30 (2H, s), 1,4-1,8 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,2-2,9 (8H, m), 3,84 (3H, s), 6,5-6,8 (3H, m), 6,9-7,2 (1H, m).
N-A llil-N-[ 2-(4-metoxi-fenil )-etil]-1,3-propán-diamin [(Cili) képletű vegyület]
Sárga olaj
NMR (CDC13) delta: 1,40 (2H, s), 1,4-1,8 (2H, m),
2.4- 2,8 (8H, m), 3,10 (2H, d, J = 7 Hz), 3,74 (3H, s), 4,96-5,30 (2H, m), 5,76-6,02 (1H, m), 6,6 (2H, d, J = 10 Hz), 7,0 (2H, d, J = 10 Hz).
7. Referencia példa
N-Ciklopentil-N’-metil-N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-l,3-propán-diamin [(CIV) képletű vegyület] ml etanolban feloldunk 500 mg N-metil-N-[2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l ,3-propán-diamint és
0,21 ml ciklopentanont, majd az így kapott oldathoz 10 mg platina-oxidot adunk és ezután szobahőmérsékleten 105 Pa nyomású hidrogéngázzal 6 órán át hidrogénezést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 660 mg (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában. NMR (CDC13) delta: 1,1-2,1 (10H, m), 2,2-2,9 (12H,
m), 2,9-3,2 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s),
6,6-6,9 (3H, m).
8. Referencia példa
N-[ 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-homopiperazin [(CV) képletű vegyület]
500 ml acetonitrilhez hozzáadunk 32,27 g homopiperazint, 13,2 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-kloridot és 71,3 g kálium-karbonátot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, metanol és izopropil-amin 100:10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 13,40 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
NMR (CDClj) delta: 1,83-1,98 (2H, m), 2,39-3,11 (13H,
m), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,55-6,83 (3H, m).
9. Referencia példa
N,N’-Dimetil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,3pmpán-diamin [(CVI) képletű vegyület]
1,8 ml trietil-amin és 100 ml diklór-metán elegyében feloldunk 3,0 g N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-l,3-propán-diamint, majd az így kapott elegyet jeges hűtés közben keverjük és ezután cseppenként hozzáadunk 1,0 ml klór-hangyasav-metil-észtert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még néhány percen át keverjük, majd a diklór-metánt ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 2,84 g mennyiségben egy metil-karbamát-származékot kapunk. Ezt azután feloldjuk 100 ml tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 0,54 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd jéggel lehűtjük. Ezután az elegyhez egymás után hozzáadunk 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és végül 1,5 ml vizet. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd magnézium-szulfátot adunk hozzá. A kapott keveréket szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 2,30 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbama olaj formájában. NMR (CDCI3) delta: 1,44 (1H, széles s), 1,5-1,9 (2H,
m), 2,28 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,4-2,9 (8H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m).
10. Referencia példa
N-Metil-N-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután2-il]-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amin [(CVII) képletű vegyület]
Jeges hűtés közben 3,55 g 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután-2-ol és 2,1 g trietil-amin dietil-éterrel készült, 50 ml térfogatú oldatához kis adagokban hozzáadunk 2,39 g metán-szulfonil-kloridot, majd 30 perc elteltével az így kapott elegyhez vizet adunk. Ezt követően dietil-éterrel extrahálást végzünk, majd az extrak15
HU 210 932 Β tumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonitrilben feloldjuk, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 6,74 g N-metil-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amin-hirdojodidot és 7,7 g kálium-karbonátot. Az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szüljük a képződött kristályos csapadék eltávolítása céljából. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,34 g (35%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR (CDC13) delta: 0,05 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,94 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,26-1,95 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,36-3,03 (5H, m), 3,58 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,55-6,80 (3H, m).
11. Referencia példa
N-/3-{N’-Metil-N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]amino]-butiL/-ftálimid [(CVIII) képletű vegyület] All. referencia példa szerinti vegyületet feloldjuk ml tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 12 ml, 1 mmól/ml koncentrációjú, tetrahidrofuránnal készült tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 12 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 900 mg ftálimidet és 1,61 g trifenil-foszfint. Ezt követően az így kapott keverékhez szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 1,07 g azo-dikarbonsav-dietil-észtert, majd az ekkor kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük és ezután az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 0,5 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ezután lítium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,19 g (90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
NMR (CDClj) delta: 0,96 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,432,01 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,44-2,93 (5H, m), 3,60-3,81 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,80 (3H, m), 7,57-7,97 (4H, m).
12. Referencia példa
3-{N-Metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino}butil-amin [(CIX) képletű vegyület]
500 ml etanolhoz hozzáadunk 46,36 g N-/3-{(N’metil)-N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino}-3-metilpropil/-ftálimidet és 7,0 g hidrazin-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a képződött fehér csapadék eltávolítása céljából szüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 200 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott vizes elegyet kloroformmal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 26,88 g (86%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
NMR (CDC13) delta: 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,931,82 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,24-2,93 (7H, m), 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,54-6,84 (3H, m).
13. Referencia példa
N-Metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-metil-l,3propán-diamin [(CX) képletű vegyület] °C-on 6,5 g N-metil-2-[(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amin-hidrojodid, 1,6 g metakrilnitril és 2,4 g trietil-amin keverékét 2,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük és diklór-metánt adunk hozzá. Az így kapott keveréket vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és etanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,1 g mennyiségben 3-{N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-amino}-2-metil-propionitrilt kapunk.
NMR (CDCI3) delta: 1,24 (3H, d, J = 7 Hz), 2,30 (3H,
s), 2,3-2,8 (7H, m), 3,8 (6H, s), 6,5-6,8 (3H, m).
A fenti nitrilből 2,1 g-ot és 0,2 ml tömény sósavoldatot feloldunk 30 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 0,2 g platina-oxidot adunk és ezután 2,1 kg/cm2 nyomás alatt hidrogénezést végzünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, madj a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk az etanol eltávolítása céljából. A maradékot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,98 g (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR (CDCI3) delta: 0,90 (3H, d, J = 7 Hz), 1,36 (2H, s), 1,50-1,80 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,1-2,8 (8H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,6-6,8 (3H, m).
1. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etU]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]3-butén-amid [(XXXII) képletű vegyület]
800 ml, 50 térfogat% vizet tartalmazó acetonitrilhez hozzáadunk 62,1 g (E)-4-[4-(l H-imidazol-l-il)-fenil]-3-buténsavat és 36,8 g N-hidroxi-benztriazolt, majd jeges vízzel végzett hűtés közben keverést végzünk. Eközben kis adagokban hozzáadunk a keverékhez 56,2 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet. Az így ka16
HU 210 932 Β pott keverék 2 órán át tartó keverését kővetően cseppenként beadagolunk 65,4 g N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,3-propán-diamint. A cseppenkénti adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal mossuk, majd híg sósavoldattal extraháljuk. A kapott vizes fázis pH-értékét kálium-karbonáttal 9-re beállítjuk, majd ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:2 térfogatarányú elegyét haszálva. így 61,7 g (52%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,00 (3H, s),
2.3- 2,8 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,20 (1H, dt, J = 6,1 Hz, 15,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 15,8 Hz),
6,5-6,8 (3H, m), 7,1-7,5 (7H, m), 7,77 (1H, s).
2. Példa (E)-N-[3-/{N’-[ 2-( 3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-propil]-4-[4-(]H-imidazol-I-il)-fenil[3-butén-amid [(XXXI11) képletű vegyület]
1000 ml, 50 térfogat% vizet tartalmazó acetonitrilhez hozzáadunk 60 g (E)-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3buténsavat, majd az így kapott keveréket jeges vízzel végzett hűtés közben keverjük, ezután pedig hozzáadunk 57,0 g NJí’-diciklohexil-karbodiimidet, és 37,3 g N-hidroxi-benztriazolt. Az így kapott keveréket közel 4 órán át keverjük, amikor oldatot kapunk. Az oldathoz ezután cseppenként hozzáadjuk 66,3 g N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,3-propán-dÍamÍn 60 ml acetonitrillel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét ezután szobahőmérsékletre emeljük, majd 1 éjszakán át keverjük, ezután 30-40 °C-ra felmelegítjük és közel 4 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szüljük a kivált csapadék eltávolítása céljából, majd a szűrletből az acetonitrilt ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott keveréket híg sósavoldattal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az ekkor kapott sárga olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 100:100:0,2 térfogatarányú elegyét használva. így 74 g (62%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
NMR (CDCI3) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,17 (3H, s),
2.3- 2,5 (6H, m), 3,01 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,72 (6H, s), 6,0-6,3 (4H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,1-7,5 (7H, m), 7,78 (1H, s).
Az így kapott butén-amin-származékból dihidroklorid-dihidrátot állítunk elő a következőképpen:
258,9 g terméket feloldunk 7770 ml acetonban, majd a kapott oldathoz 518 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet jéggel lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 100 ml tömény sósavoldat acetonnal készült, 210 ml térfogatú elegyét. Ezt követően a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és 1 liter acetonnal mossuk. Ezt követően a csapadékot 55 'C-on szárítjuk, amikor 270 g (90,1%) mennyiségben a dihidrokloriddihidrátot kapjuk, amely fehér és halványsárga közötti színű por. A termék hőabszorpciós csúcsa 100 ’C körüli DSC-módszerrel meghatározva.
Elemzési eredmények a C27H34N4O3·
HC1 · 2H2O képlet alapján:
számított: C% = 56,74 H% = 7,05 N% = 9,80;
talált: C% = 56,72 H% = 6,93 N% = 9,86.
3. Példa (E)-N-[3-/{N'-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-butil]-4-[4-( ]H-imidazol-l-il)-fenil]-3butén-amid [(XXXIV) képletű vegyület]
500 ml víz és 500 ml acetonitril elegyében feloldunk 51,2 g (E)-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-buténsavat és 27,24 g N-hidroxi-benztriazolt, majd az így kapott elegyhez hozzáadunk 41,6 g N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 30 percen át keverjük, majd lassan, kis adagban beadagoljuk a 13. referencia példában ismertetett módon előállított 3-{N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino}-butil-amin 160 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 40 ’C-on melegítjük 2 órán át, lehűtjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a visszamaradt vizes fázis pH-értékét 3-ra beállítjuk és ezután etil-acetátot adunk hozzá. Az így kapott elegyet rázatjuk a szerves fázis eltávolítása céljából, majd a visszamaradt fázist meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal és ezután etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:2 térfogatarányú elegyét használva. így 57,7 g (63%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában. NMR (400 MHz, CDC13) delta: 0,92 (3H, d, J = 6,2
Hz), 1,40-1,65 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,50-2,70 (4H, m), 2,75-2,90 (1H, m), 3,02 (2H, d, J = 7,0
Hz), 3,05-3,20 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,30 (1H, dt, J = 7,0 Hz, 16,1
Hz), 6,47 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,62-6,71 (2H, m),
6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, széles s), 7,26 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d,
J = 8,4Hz), 7,83 (1H, széles s).
4~36. Példák
A 4.-36. példák szerinti vegyületeket az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő.
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a
HU 210932 Β különbséggel, hogy (E)-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]3-buténsav helyett a megfelelő 4-szubsztituált fenil-3buténsavat, illetve N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-l,3-propán-diamin helyett egy megfelelő szubsztituált alkilén-diamint használunk.
4. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-DÍmetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-N-ciklopentil-4-[4-( IH-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid [(CXI) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,2-2,0 (10H, s), 2,30 (3H, s),
2,3-2,8 (6H, m), 3,0-3,4 (5H, m), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,24 (1H, dt, J = 7,2 Hz, 16,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 7,1-7,5 (6H, m), 7,77 (1H, s).
5. Példa (E)-N-/3-{N’-[2-( 4-Piridil-etil)-N’-metil ]-amino}pnopil/-4-[4-(]H-imidazol-l-il)-fenil]-3-buténamid[(CXII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,22 (3H, s),
2,3-2,8 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 6,26 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,7-7,1 (3H, m), 7,1-7,5 (6H, m), 7,78 (1H, s), 8,3-8,5 (2H, m).
6. Példa (E)-N-Metil-N-[3-/[N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]N’-metil}-amino/-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]-3-butén-amid [(CXIII) képletű vegyület]
NMR (400 MHz, DMSO-de, 150 ’C) delta: 1,65-1,75 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,45 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 2,94 (3H, széles s), 3,30 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,5 Hz), 3,33-3,37 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,37 (1H, dt, J = 16,1 Hz, 6,6 Hz), 6,52 (1H, dt, J = 16,1 Hz, 1,5 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, széles s), 7,46-7,55 (4H, m), 7,55-7,57 (1H, m), 8,05 (1H, széles s).
7. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(l H-imidazol-1-il)-fenil]-3butén-amid [(CXIV) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,40-2,81 (6H, m), 3,08 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,23,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 6,23 (1H, dt, J = 6,8 Hz, 16,2 Hz), 4,68 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,64-6,80 (4H, m), 7,00-7,48 (7H, m), 7,80 (1H, széles).
8. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3butén-amid [(CXV) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,44-1,80 (2H, m), 2,20 (3H, s),
2,30-2,80 (6H, m), 3,0 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,163,40 (2H, m), 3,70 (3H, s), 6,20 (1H, dt, J = 7,0 Hz, 16,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,60-7,5 (11H, m), 7,72 (1H, s).
9. Példa (E)-N-/3-{[N’-(2-Fenil-etil)-N’-metil]-amino}-propil/-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid [(CXVI) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,19 (3H, s),
2,35-2,90 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,23,5 (2H, m), 6,20 (1H, dt, J = 7,2 Hz, 16,2 Hz), 6,43 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,75-7,65 (12H, m), 7,75 (1H, széles). ·
10. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-etíl]-N'metil]-amino/-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid [(XXXV) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,50-1,84 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,34-2,76 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,163,46 (2H, m), 3,74 (9H, s), 5,96-6,56 (4H, m), 7,04-7,48 (7H, m), 7,72 (1H, s).
77. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil ]-N’-tnetil]-amino/-propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]3-butén-amid [(CXVII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,32,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,18 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,5 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 7,0-7,5 (7H, m), 7,75 (1H, széles s).
72. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]3-butén-amid [(CXVIII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,50-1,80 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,40-2,80 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,163,44 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,68 (3H, s), 5,90-6,52 (2H, m), 6,52-6,80 (3H, m), 7,04-7,60 (7H, m), 7,72 (1H, s).
13. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-etil]-N’metil}-amino/-propil]-4-[4-(]H-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid [(CX1X) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,45-1,80 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2,30-2,70 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,103,40 (2H, m), 5,80 (2H, s), 6,0-6,72 (5H, m), 7,047,60 (7H, m), 7,76 (1H, s).
14. Példa (E)-N-[3-/[N,-[2-(3,4-Etilén-dioxi-fenil)-etil]-N’metil]-amino/-propil]-4-[4-(l H-imidazol-1-il)-fenilJ-3-butén-amid [(CXX) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H, s),
2,3-2,7 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 4,18 (4H, s), 6,0-6,8 (5H, m), 7,0-7,5 (7H, m), 7,78 (1H, s).
75. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[3-( 1 H-imidazol-l-il)-fenil]3-butén-amid [(CXXl) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,21 (3H, s),
2,3-2,8 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,26 (1H, dt, J = 16,6 Hz, 6,1 Hz), 6,38 (1H, d, J = 16,6 Hz),
6.5- 6,7 (3H, m), 6,9-7,2 (7H, m), 7,72 (1H, szeles s).
76. Példa (E)-N-[3-/{N,-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-( 2-metil- 7 H-imidazol-1il)-fenil]-3-butén-amid [(CXXII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 5,7 Hz),
3,1-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,30 (H, dt, J = 5,7 Hz, 15,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 15,4 Hz),
6.5- 6,8 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,2-7,5 (3H, m).
77. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-N-ciklopentil-4-[4-(2-metil-IHimidazol-]-il)-fenil]-3-butén-amid
NMR (CDC13) delta: 1,20-2,08 (10H, m), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,40-2,87 (6H, m), 2,95-3,40 (5H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,20-6,50 (2H, m), 6,516,80 (3H, m), 6,81-7,00 (2H, m), 7,00-7,20 (2H, m), 7,30-7,50 (2H, m).
18. Példa (E)-N-[3-/(N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-(4-metil-l H-imidazol-1 il)-fenil]-3-butén-amid [(CXXIII) képletű vegyület]
NMR (CDClj) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,23 (1H, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,1-7,5 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 0,9 Hz).
79. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-(3-pirídil)-fenil]-3-buténamid [(XXXVI) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,7 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,30 (1H, dt, j = 15,8 Hz, 5,4 Hz),
6,44 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 7,76 (1H, dm, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 5,4 Hz,
2.5 Hz), 8,76(lH,d,J = 2,5Hz).
20. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4,5-TrÍmetoxi-fenil)-etil]-N’metil}-amino/-propil]-4-[4-(3-piridil)-fenil]-3-butén-amid [(CXXIV) képletű vegyület]
NMR (CDClj) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s),
2,30-2,70 (6H, m), 3,08 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,13.5 (2H, m), 3,78 (9H, s), 6,30 (2H, s), 6,36 (1H, dt,
J = 5,4 Hz, 15,8 Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,8 Hz),
7.1- 7,6 (6H, m), 7,75 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,5 (1H, széles s), 8,75 (1H, széles s).
27. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-(2-piridil)-fenil]-3-buténamid [(CXXV) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,12 (3H, s),
2.2- 2,8 (6H, m), 3,08 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,2-3,6 (2H, m), 3,82 (6H, s), 6,34 (1H, dt, J = 15,8 Hz, 6,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,6-6,8 (3H, m),
7,1-7,4 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,70 (1H, m).
22. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N,-metíl}-amino/-propÍl]-4-[4-(4-piridil)-fenil]-3-buténamid [(XXXVII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,6-1,9 (2H, m), 2,28 (3H, s),
2,4-2,8 (6H, m), 3,14 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,3-3,6 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,48 (1H, dt, J = 16,6 Hz, 6,1 Hz), 6,60 (1H, d, J = 16,6 Hz),
6.6- 6,9 (3H, s), 7,3-7,7 (7H, m), 8,71 (2H, m).
23. Példa (E)-N-[ 3-/{N’-[ 2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-(]H-pirrol-I-il)-fenil]-3butén-amid [(XXXVIII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,48-1,92 (2H, m), 2,19 (3H, s),
2.35- 2,80 (6H, m), 3,05 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,203,60 (2H, m), 3,82 (6H, s), 6,0-6,5 (4H, m), 6,5-6,8 (3H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,1-7,4 (4H, m).
24. Példa (E)-N-[3-/[N ’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etilJ-N'-metil]-amino/-propil]-4-[4-(imidazo[l,2-a]piridin-6il)-fenil]-3-butén-amid [(CXXVI) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,6-1,9 (2H, m), 2,23 (3H, s),
2.7- 2,8 (6H, m), 3,09 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,3-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,36 (1H, dt, J = 16,2 Hz, 6,1 Hz), 6,52 (1H, d, J = 16,2 Hz),
6,6-6,9 (3H, m), 7,2-7,6 (8H, m), 8,46 (1H, m).
25. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-( 1 H-l ,2,4-triazol-I-il)-fenil]-3-butén-amid [(XXXIX) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,50-1,85 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,18-2,80 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,23,5 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,22 (1H, dt, J = 6,0 Hz, 16,2 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16,2 Hz),
6.35- 6,78 (3H, m), 7,0-7,3 (1H, m), 7,3-7,6 (4H, m), 8,00 (1H, s), 8,44 (1H, s).
26. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-( I H-benzitnidazol-I-il)-fenil]-3-butén-amid [(CXXVII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,44-1,80 (2H, m), 2,20 (3H, s),
HU 210 932 Β
2,32-2,80 (6H, m), 3,0 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,103,44 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,0-6,44 (2H, m), 6,48-6,76 (3H, m), 7,10-7,6 (9H, m), 8,0 (1H, s).
27. Példa (E)-N-[3-/{N’-]2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N'-metil]-amino/-propil]-4-[4-(lH-pirazol-I-il)-fenil]-3butén-amid [(XL) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,8 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2.3- 2,7 (6H, m), 3,0 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,16-3,40 (2H, m), 3,76 (6H, s), 5,96-6,76 (6H, m), 7,2-7,7 (7H,m), 7,8 (1H, d,J = 3Hz).
28. Példa (E)-N-[3-/{N,-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metÍl]-amino/-propÍl]-4-[4-(l,3-oxazol-5-il)-feml]-3butén-amid [(XLI) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,50-1,86 (2H, m), 2,18 (3H, s),
2,30-2,76 (6H, m), 3,05 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,203,54 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,22 (1H, dt, J = 15,1 Hz, 6,2 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,56-6,76 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,3-7,66 (5H, m),
7,86 (1H, s).
29. Példa (E)-N-[3-/{N’-l2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil)-amino/-propil]-4-[4-[4(lH)-piridon-l-il]-fenilj-3-butén-amid [(XLII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,23 (3H, s),
2.3- 2,8 (6H, m), 3,05 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,0-6,5 (4H, m),
6,5-6,8 (3H, m), 7,0-7,6 (7H, m).
30. Példa (E)-N-[3-/(N’-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil ]-N’-allil}amino/-propil]-4-[4-( I H-imidazol-1 -il)-fenil]-3butén-amid [(CXXVIII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,50-1,80 (2H, m), 2,4-2,7 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,03 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,16-3,44 (2H, m), 3,7 (3H, s), 4,96-5,24 (2H, m), 5,5-6,0 (1H, m), 6,0-7,5 (13H, m), 7,76 (1H, s).
31. Példa (E)-N-[3-/]N’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-amino/· propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil ]-3-buténamid I(CXXIX) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,32 (1H, széles s), 2,50-3,00 (6H, m), 3,08 (2H, d, J = 7,0 Hz),
3,2-3,5 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,26 (1H, dt, J = 7,0 Hz, 14,4 Hz), 6,58-6,80 (3H, m), 7,0-7,55 (7H,m), 7,78 (lH,s).
32. Példa (E)-N-[3-/{N,-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-allil]-amino/-propil]-4-[4-(l H-imidazol-l-il)-fenil]3-butén-amid [(CXXX) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,55-1,80 (2H, m), 2,30-2,74 (6H, m), 2,80-3,25 (4H, m), 3,2-3,5 (2H, m), 3,74 (6H, s), 4,98-5,18 (2H, m), 6,24 (1H, dt, J = 5,4 Hz,
16,2 Hz), 6,47 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,62-7,45 (10H, m), 7,78 (1H, s).
33. Példa
N-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N'-f(E)-4-[4-(lHimidazol-l-il)-fenil]-3-butenoil]-homopiperazin [(CXXX1) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,73-2,07 (2H, m), 2,41-3,13 (8H, m), 3,21-3,83 (6H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,37-6,57 (2H, m), 6,61-6,89 (3H, m), 7,147,65 (6H, m), 7,83 (1H, s).
34. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-2-metil-propil]-4-[4-(l H-imidazol-1 il)-fenil]-3-butén-amid [(CXXXII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 0,84 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,16 (3H, s), 2,2-2,8 (7H, m), 3,0 (2H, d, J = 6,0 Hz),
3,4-3,8 (2H, m), 3,8 (6H, s), 5,96-6,8 (5H, m),
7,0-7,5 (6H, m), 7,76 (1H, s), 7,8-8,1 (1H, m).
35. Példa (E)-N-[4-/]N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-bután-2-il ]-4-[4-(l H-imidazol-1-il)-fenil]-3-butén-amid [(CXXXIII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,4-1,8 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,74 (3H, s),
3,76 (3H, s), 3,9-4,2 (1H, m), 6,0-6,8 (5H, m),
7,04-7,6 (7H, m), 7,74 (1H, s).
36. Példa (E)-N-[4-/]N’-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-bután-2-il ]-4-[4-(I H-imidazol-I-il)-fenil]-3-butén-amid [(CXXXIV) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,18 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,4-2,0 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,01 (2H, d,
J = 6,6 Hz), 3,73 (6H, s), 3,9-4,3 (1H, m), 6,24 (3H, s), 6,27 (1H, dt, J = 6,6 Hz, 15,8 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,0-7,5 (7H, m), 7,76 (1H, s).
(II) csoportba tartozó vegyületekre vonatkozó példák
1A. Referencia példa (E)-4-(4-Fluor-fenil)-3-buténsav [(CXXXV) képletű vegyület]
700 ml tetrahidrofuránban 74,4 g 4-fluor-benzaldehidet és 233,6 g béta-karboxi-etil-trifenil-foszfőniumkloridot szuszpendálunk, majd a szuszpenziót jeges hűtés közben keverjük. Eközben lassan, cseppenként beadagoljuk 141,4 g kálium-terc-butilát 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után 30 perccel a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, majd ezen a hőmérsékleten 10 órán át keverést végzünk. Ezt követően jeges vizet adunk a reakcióelegyhez, majd dietil-éterrel mosást végzünk. A vizes fázis pH-értékét ezt követően nem hígított sósavval 2-re beállítjuk. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az extraktumot vízmentes magnézium20
HU 210 932 Β szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott csapadékot etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, amikor 53,98 g (50%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 114-115 ’C olvadáspontú, fehér színű tűkristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C10H9FO2 képlet alapján: számított: C% = 66,64 H% = 5,04 N% = 10,55;
talált: C% = 66,64 H% = 5,02 N% = 10,44.
NMR (CDC13) delta: 3,28 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,16 (IH, dt, J = 6,5 Hz, 16,2 Hz), 6,50 (IH, d, J = 16,2
Hz), 7,2-7,5 (4H, m), 9,36 (IH, széles).
Pontosan a fentiekben ismertetett módon állíthatók elő a következőkben felsorolt vegyületek.
(E)-4-(2-Fluor-fenil)-3-buténsav [(CXXXVI) képletű vegyület]
O. p.: 61-62 ’C
Elemzési eredmények a CioH9F02 képlet alapján: számított: C% = 66,64 H% = 5,04;
talált: C% = 66,75 H% = 5,03.
NMR (CDC13) delta: 3,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,17 (IH, dt, J = 6,5 Hz, 16,6 Hz), 6,68 (IH, d, J = 16,6
Hz), 6,9-7,4 (4H, m), 11,62 (IH, széles).
(E)-4-(3-Fluor-fenil)-3-buténsav [(CXXXVII) képletű vegyület]
O. p.: 66,5-67 ’C
Elemzési eredmények a C!oH9F02 képlet alapján: számított: C% = 66,64 H% = 5,04 F% = 10,55;
talált: C% = 66,66 H% = 4,95 F% = 10,51.
NMR (CDC13) delta: 3,28 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,24 (IH, dt, J = 6,5 Hz, 16,2 Hz), 6,50 (IH, d, J = 16,2
Hz), 7,7-8,4 (4H, m), 11,92 (IH, széles).
(E)-4-[4-( Metil-tio )-fenil]-3-buténsav [(CXXXVIII) képletű vegyület]
O.p.: 131-132 ’C
Elemzési eredmények a CnH12O2S képlet alapján: számított: C% = 63,43 H% = 5,81 S% = 15,40;
talált: C% = 63,78 H% = 5,78 S% = 15,34.
NMR (CDC13) delta: 2,47 (3H, s), 3,28 (2H, d, J = 6
Hz), 6,16 (IH, dt, J = 7 Hz, 15 Hz), 6,44 (IH, d,
J= 15 Hz), 7,01-7,35 (4H, m).
(E)-4-(4-Ciano-fenil)-3-buténsav [(CXXXIX) képletű vegyület]
O. p.: 111-113’C
Elemzési eredmények a C11H9NO2 képlet alapján: számított: C% = 70,58 H% = 4,85 N% = 7,48;
talált: C% = 70,61 H% = 4,96 N% = 7,41.
NMR (CDC13) delta: 3,29 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,34 (IH, dt, J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,58 (IH, d, J = 15,8
Hz), 7,3-7,7 (4H, m), 9,84 (IH, széles).
(E)-4-(4-Klór-fenil)-3-buténsav [(CXL) képletű vegyület]
O.p.: 118,5-110’C
Elemzési eredmények a Ci0H9C12 képlet alapján: számított: C% = 61,08 H% = 4,61;
talált: C% = 61,12 H% = 4,67.
NMR (CDC13) delta: 3,28 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,19 (IH, dt, J = 6,0 Hz, 16,2 Hz), 6,49 (IH, d, J = 16,2
Hz), 7,1-7,4 (4H, m), 11,32 (IH, széles).
(E)-4-(2-Metoxi-fenil)-3-buténsav [(CXLl) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 3,31 (2H, dd, J = 1,0 Hz, 7,0 Hz),
3,86 (3H, s), 6,27 (IH, dt, J = 7,0 Hz, 16,3 Hz),
6,7-7,5 (5H, m), 10,5 (IH, széles).
(E)-4-(3-Metoxi-fenil)-3-buténsav l(CXLII) képletű vegyület]
O. p.: 96,5-97,5 ’C
Elemzési eredmények a CnH]2O3 képlet alapján: számított: C% = 68,74 H% = 6,29;
talált: C% = 68,92 H% = 6,23.
NMR (CDC13) delta: 3,29 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,80 (3H,
s), 6,28 (IH, db J = 5,7 Hz, 15,8 Hz), 6,45 (2H, d,
J = 15,8 Hz), 6,7-7,3 (4H, m), 9,8 (IH, széles s).
(E)-4-(4-Metoxi-fenil)-3-buténsav [(CXLIII) képletű vegyület]
O. p.: 102,5-104,5 ’C
Elemzési eredmények a CnH|2O3 képlet alapján: számított: C% = 68,73 H% = 6,30;
talált: C% = 68,84 H% = 6,20.
NMR (CDC13) delta: 3,26 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 6,10 (IH, dt, J = 6,8 Hz, 16,6 Hz), 6,45 (IH, d, J = 16,6 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 11,26 (IH, széles).
(E)-4-(4-Metil-fenil)-3-buténsav [(CXLIV) képletű vegyület]
O. p.: 113-114’C
Elemzési eredmények a C]|Hi2O2 képlet alapján: számított: C% = 74,97 H% = 6,87;
talált: C% = 74,94 H% = 6,87.
NMR (CDC13) delta: 2,32 (3H, s), 3,27 (2H, d, J = 7,2
Hz), 6,18 (IH, dt, J = 7,2 Hz, 16,2 Hz), 6,49 (IH, d,
J = 16,2 Hz), 7,0-7,4 (4H, m), 11,0 (IH, széles).
(E)-4-(3,4-Difluor-fenil)-3-buténsav [(CXLV) képletű vegyület]
O. p.: 95-96 ’C
Elemzési eredmények a C10HgF2O2 képlet alapján: számított: C% = 60,61 H% = 4,07;
talált: C% = 60,85 H% = 4,02.
NMR (CDC13) delta: 3,28 (2H, d, J = 8 Hz), 6,10 (IH, d, J = 8 Hz, 16 Hz), 6,24 (IH, d, J = 16 Hz), 6,9-7,3 (3H, m).
(E)-4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-buténsav [(CXLVI) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 3,24 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,06 (IH, dt, J = 6,5 Hz, 16,2
Hz), 6,40 (IH, d, J = 16,2 Hz), 6,8-7,0 (3H, m),
8,40 (IH, széles).
(E)-4-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-3-buténsav
O. p.: 114-115’C
Elemzési eredmények a CnH|0C4 képlet alapján: számított: C% = 64,07 H% = 4,89; talált: C% = 64,28 H% = 4,95.
NMR (CDC13) delta: 3,22 (2H, d, J = 8 Hz), 5,90 (2H,
s), 6,00 (IH, dt, J = 8 Hz, 16 Hz), 6,36 (IH, d,
J=16Hz), 6,6-6,9 (3H, m).
(E)-4-(3,4-Etilén-dioxi)-fenil-3-buténsav [(CXLVII) képletű vegyület]
O.p.: 114-115’C
Elemzési eredmények a CnH10C4 képlet alapján: számított: C% = 65,44 H% = 5,49;
talált: C% = 65,56 H% = 5,61.
HU 210932 Β
NMR (CDC13) delta: 3,20 (2H, d, J = 8 Hz), 4,18 (4H, s), 6,00 (IH, dt, J = 8 Hz, 16 Hz), 6,32 (IH, d, J= 16 Hz), 6,6-6,9 (3H, m).
(E)-4-( 3,4-Diklór-fenil)-3-buténsav [(CXLVIII) képletű vegyület]
O. p.: 77-78 ’C
Elemzési eredmények a C1OH8C12 képlet alapján: számított: C% = 51,98 H% = 3,49 Cl% = 30,68;
talált: C% = 52,21 H% = 3,47 Cl% = 30,57.
NMR (CDC13) delta: 3,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,26 (IH, dk J = 6,5 Hz, 15,8 Hz), 7,1-7,5 (3H, m), 9,8 (IH, széles).
(E)~4-( 3,4,5-Trimetoxi-fenil)-3-buténsav [(CXLIX) képletű vegyület]
O. p.: 85-87 ’C
Elemzési eredmények a C]3H14C5 képlet alapján: számított: C% = 61,89 H% = 6,39; talált: C% = 61,90 H% = 6,33.
NMR (CDC13) delta: 3,26 (2H, d, J = 8 Hz), 3,80 (3H,
s), 3,84 (6H, s), 6,08 (IH, dt, J = 8 Hz, 16 Hz), 6,44 (IH, d, J = 16 Hz), 6,44 (IH, d, J = 16 Hz), 6,56 (2H, s).
(E)-4-[(4-Dimetil-amino)-fenil]-3-buténsav [(CL) képletű vegyület]
O. p.: 203-204 ’C
Elemzési eredmények a C12Hi5O2N képlet alapján: számított: C% = 70,22 H% = 7,37 N% = 6,82;
talált: C% = 70,36 H% = 7,21 N% = 6,73.
NMR (CDC13) delta: 2,94 (6H, s), 3,25 (2H, d, J = 7
Hz), 6,00 (IH, dt, J = 7 Hz, 16 Hz), 6,40 (IH, d,
J = 16 Hz), 6,55-6,75 (2H, m), 7,16-7,35 (2H, m).
(E)-4-[4-(Acetil-amino)-fenil]-3-buténsav [(CLI) képletű vegyület]
O. p.: 216-217’C
Elemzési eredmények a CI2H13C3N képlet alapján: számított: C% = 65,74 H% = 5,98 N% = 6,39;
talált: C% = 65,89 H% = 5,93 N% = 6,24.
NMR (DMSO) delta: 2,02 (3H, s), 3,13 (2H, d, J = 6
Hz), 6,12 (IH, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,40 (IH, d,
J= 16 Hz), 7,14-7,60 (4H, m).
(E)-4-[4-(Metoxi-karbonÍl)-fenÍl]-3-buténsav [(CL11) képletű vegyület]
O.p.: 118,5-121 ’C
Elemzési eredmények a C12H12O4 képlet alapján: számított: C% = 65,44 H% = 5,49;
talált: C% = 65,65 H% = 5,42.
NMR (CDC13) delta: 3,30 (2H, d„J = 6,1 Hz), 3,88 (3H, s), 6,33 (IH, dt, J = 6,1 Hz, 15,5 Hz), 6,56 (IH, d, J = 15,5 Hz), 7,3-7,5 (2H, m), 7,8-8,1 (2H, m),9,45(lH, széles).
(E)-4-[(4-Karbamoil)-fenil]-3-buténsav [(CLIII) képletű vegyület]
O. p.: 247-249 ’C
Elemzési eredmények a CijHhNO3 képlet alapján: számított: C% = 64,38 H% = 5,40 N% = 6,83;
talált: C% = 64,54 H% = 5,38 N% = 6,78.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,20 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,34 (IH, dt, J = 5,8 Hz, 15,8 Hz), 6,66 (IH, d, J = 15,8
Hz), 7,1-7,6 (3H, m), 7,6-8,1 (3H, m).
(E)-4-(2-Izopropil-oxi-4-metoxi-3-metil-fenil]-3buténsav [(CLIV) képletű vegyület]
O. p.: 116-117’C
Elemzési eredmények a C|5H20O4 képlet alapján: számított: C% = 68,16 H% = 7,63;
talált: C% = 68,22 H% = 7,68.
NMR (CDC13) delta: 1,26 (6H, d, J = 7 Hz), 2,12 (3H,
s), 3,26 (2H, dd, J = 1 Hz, 6 Hz), 3,80 (3H, s), 4,10 (IH, heptet, J = 7 Hz), 6,06 (IH, dt, J = 6 Hz, 17
Hz), 6,54 (IH, d, J = 9 Hz), 6,68 (IH, d, J = 17 Hz),
7,22 (IH, d, J = 9 Hz), 8,40 (IH, széles).
2A Referencia példa
N-/4-[N’-Metil-N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil[aminof-butil/ftálimid [(CLV) képletű vegyület] 8,08 g N-metil-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-aminhidrojodid, 8,46 g N-(4-bróm-butil)-ftálimid, 8,29 g kálium-karbonát és 50 ml Ν,Ν’-dimetil-formamid keverékét 80 ’C-on 4 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel hígtjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így
9,44 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgás színű olajos anyag formájában.
NMR (CDC13) delta: 1,2-1,9 (4H, m), 2,2-2,9 (9H, m),
3,65 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s),
6,5-6,9 (3H, m), 7,5-7,9 (4H, m).
3A. Referencia példa
N-Metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,4-butándiamin [(CLVI) képletű vegyület]
9,44 g 2A. referencia példa szerinti vegyület és
1,27 ml hidrazin-monohidrát 50 ml metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a kivált üledéket kiszűrjük és a metanolt ledesztilláljuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 100:10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,21 g (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgás színű olajos anyag formájában. NMR (CDC13) delta: 1,3-1,8 (4H, m), 2,2-2,9 (11H,
m), 3,26 (2H, széles s), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s),
6,5-6,9 (3H, m).
A következőkben felsorolt vegyületeket ugyanilyen módon állíthatjuk elő.
N-Metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-1,2-etilén-di amin [(CLVII) képletű vegyület; sárga olaj] N-(3-Amino-propil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidín [(CLVIII) képletű vegyület; sárga olaj] és N-Izopropil-N-(2-fenil-etil)-1,3-propán-diamin [(CLIX) képletű vegyület; sárga olaj].
Ezeknek a vegyületeknek az NMR-adatai rendre a következők:
HU 210 932 Β
1) NMR (CDC13) delta: 1,75 (2H, széles s), 2,1-2,9 (UH,
m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,5-6,8 (3H, m).
2) NMR (CDC13) delta: 1,5-3,5 (15H, m), 3,83 (3H, s),
3,86 (3H, s), 6,76 (3H, s).
3) NMR (CDC13) delta: 0,98 (3H, d, J = 7 Hz), 1,04 (3H, d, J = 7 Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,1-3,4 (11H, m), 6,9-7,4 (5H, m).
4A. Referencia példa
N-Metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-izopropil-I,3-propán-diamin [(CLX) képletű vegyület] ml etanolban feloldunk 3,87 g N-metil-N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-l,3-propán-diamint és 15 ml acetont, majd az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 0,1 g platina-oxidot és ezután szobahőmérsékleten és 3 kg/cm2 nyomáson hidrogénezést végzünk. 3 óra elteltével a katalizátort kiszűijük, majd a szűrletet bepároljuk, így 4,52 g (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajos anyag formájában.
NMR (CDC13) delta: 1,06 (3H, d, J = 7 Hz), 1,5-1,9 (2H, m), 2,2-2,9 (13H, m), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m).
5A. Referencia példa (E)-N-( 3-Klór-propil)-3-(4-fluor-benzilidén )-2-pirrolidinon [(CLX1) képletű vegyület] Szobahőmérsékleten összekeverünk 0,96 g 60%-os nátrium-hidroxid-oldatot, 2,58 ml l-klór-3-jód-propánt és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd az így kapott keverékhez cseppenként hozzáadjuk 3,82 (E)-3-(4-fluor-benzilidén)-2-pirrolidinon 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezt követően 3 órán át keverést végzünk, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 3,55 g (66%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadék formájában.
NMR (CDCI3) delta: 1,9-2,3 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m),
3,4-3,7 (6H, m), 6,9-7,6 (5H, m).
A fentiekben ismertetett módon eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(E)-N-(3-Klór-propil)-3-[3,4-(metilén-dioxi)-benzilidén]-2-pirrolidinon [(CLXII) képletű vegyület; sárgás színű csapadék]
NMR (CDCI3) delta: 1,9-2,3 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m),
3.4- 3,7 (6H, m), 5,99 (2H, s), 6,7-7,1 (3H, m),
7,1-7,3 (1H, m).
(E)-N-(3-Klór-propil)-3-(4-ciano-benzilidén)-2-pirrolidinon [(CLXIII) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 1,9-2,3 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m),
3.4- 3,8 (6H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 7,4-7,8 (4H, m). 6A. Referencia példa (E)-N-(3-Klór-propil)-3-(4-fluor-fenil)-propénamin [(CLX1V) képletű vegyület]
4,15 g 3-(4-fluor-fenil)-propénsav, 2,37 ml tionilklorid és 20 ml benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor a nyers savkloridot kapjuk. Ezt azután feloldjuk 20 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldatot jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 4,23 g 3-klór-propil-amin-hidroklorid, 10,47 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és 50 ml diklórmetán elegyéhez. 1 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot híg sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 5,73 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.
NMR (CDC13) delta: 1,9-2,3 (2H, m), 3,3-3,7 (4H, m),
6,20 (1H, széles), 6,32 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,8-7,1 (2H, m), 7,2-7,7 (3H, m).
1A. Példa (E)-N-[3-/(N'-[2-(2,3-DÍmetoxi-fenil)-etÍl]-N'-metil)-amino/-propil]-4-(4-fluor-fenil)-3-butén-amid [(XLV) képletű vegyület]
30,0 g (E)-4-(4-fluor-fenil-3-buténsav, 14,6 ml tionil-klorid és 350 ml benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyers savkloridot feloldjuk 200 ml diklór-metánban, majd a kapott oldatot jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 47,1 g N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,3-propán-diamin, 26,3 g vízmentes kálium-karbonát és 400 ml diklór-metán keverékéhez. 30 perc elteltével a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd 30 percen át keverést végzünk. A reakció befejeződése után vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extrahálunk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 25:1 térfogatarányú elegyét használva. így 55,3 g (79%) mennyiségben sárgás olajos anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H, s),
2.3- 2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,12 (1H, dt,
J = 6,8 Hz, 15,2 Hz), 6,48 (1, d, J = 15,2 Hz), 7,67,8 (3H, m), 7,8-8,1 (2H, m), 8,1-8,4 (3H, m).
A következőkben felsorolt vegyületeket az 1 A. példában ismertetett módon állítjuk elő.
2A. Példa (E)-N-( [3-/[N’-[ 2-( 3,4-DÍmetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil])-4-(3-ciano-fenil)-3-buténamid [(CLXXI) képletű vegyület; barna olajos anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,14 (3H, s),
2.4- 2,8 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,1-6,9 (5H, m),
7.1— 7,7 (5H, m).
JA. Példa (E)-N-( [3-/{N’-[ 2-(3,4-Dimetoxi-fenil )-etil]-N ’-metil]-amino/-propil])-4-(2-ciano-fenil)-3-buténamid [(CLXXII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,13 (3H, s),
2,4-2,8 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,48 (1H, dt, J = 6,8 Hz, 16,2 Hz), 6,7-6,9 (4H, m), 7,1-7,7 (5H, m).
4A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-propil])-3-(2-trifluor-metil-fenil)-propén-amid [(CLXXIII) képletű vegyület; sárga olajosanyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,6-1,9 (2H, m), 2,30 (3H, s),
2.4- 2,8 (6H, m), 3,3-3,8 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,10 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-6,8 (3H, m),
7.2- 7,8 (6H,m).
JA. Példa (E)-N-( [3-/{N’-j2-(3,4-Dimetoxi-fenil )-etil]-N ’-metilj-amino/-propil])-3-(2-naftil)-propén-amid [(CLXXV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,7-2,0 (2H, m), 2,42 (3H, s),
2.5- 2,9 (6H, m), 3,4-3,9 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,30 (1H, d, J = 16 Hz), 6,76 (3H, s), 7,2 (1H, széles), 7,4-8,0 (8H, m).
6A. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metilj-amino/-propil ]-4-(3,4-diklór-fenil )-3-buténamid [(CLXXX) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s),
2,4-2,8 (6H, m), 2,99 (2H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,18 (1H, dt, J = 7 Hz, 16 Hz), 6,38 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5-6,9 (3H, m), 7,0-7,4 (4H, m).
7A. Példa (E)-N-( [ 3-/{N’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil )-etil]-N ’-metil}-amino/-propil]-3-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-propén-amid [(XLVIII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,5-2,0 (2H, m), 2,32 (3H, s),
2.4- 2,8 (6H, m), 3,2-3,6 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,94 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 16 Hz),
6.6- 7,2 (8H, m), 7,40 (1H, d, J = 16 Hz).
8A. Példa (E)-N-([3-/{N'-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metilj-amino/-propil]-4-fenil)-3-butén-amid [(CLXXVl) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,30 (3H, s),
2.4- 2,7 (6H, m), 3,10 (2H, d, J = 8 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,86 (6H, s), 6,06,5 (2H, m), 6,5-6,9 (3H, m), 7,0-7,5 (6H, tn).
9A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metilj-amino/-propil]-4-(2-izopropil-oxi-4-metoxi-3metil-fenil)-3-butén-amid [(CLXXX’VIII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,28 (6H, d, J = 7 Hz), 1,5-1,9 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,3-2,9 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 6 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,9©,3 (1H, m), 6,04 (1H, d, J = 6 Hz), 6,4-6,9 (5H, m), 7,04 (1H, széles), 8,23 (1H, d, J = 9 Hz).
10A. Példa (E)-N-([3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metilj-amino/-propil]-4-(2,4-difluor-fenil)-3-buténamid [(CLXXXIX) képletű vegyület; világossárgás olajos anyag]
NMR (CDClj) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,24 (3H, s),
2,4-2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 6 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,90 (6H, s), 6,0-6,5 (2H, m), 6,5-7,0 (5H, m), 7,1-7,4 (2H, m).
77A. Példa (E)-N-([3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metilj-amino/-propil]-N-rnetil-4-(4-fluor-fenil)-3-butén-amid [(CXCIV) képletű vegyület; barna olajos anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,5-2,0 (2H, m), 2,28, 2,30 (öszszesen 3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 2,96 (2H, d, J = 8 Hz), 3,1-3,6 (5H, m), 3,84 (6H, s), 6,0-6,6 (2H, m),
6,6-7,4 (7H, m).
72A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N,-metilj-amino/-propil]-N-etil-4-(4-fluor-fenil)-3-buténamid [(CXCVII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,10, 1,16 (összesen 3H, t, J = 6 Hz), 1,5-1,9 (2H, m), 2,1-2,8 (9H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,82 (6H, s), 6,2-6,4 (2H, m), 6,6-7,4 (7H, m).
7JA. Példa (E)-N-(l3-/{N,-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etíl]-N,-metilj-amino/-propil]-N-ciklopentil-4-(4-ciano-fenil)3-butén-amid [(CXCVIII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDClj) delta: 1,3-2,0 (10H, m), 2,2-2,8 (9H, m), 2,9-3,4 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s),
3,9-4,7 (1H, széles m), 6,2-6,9 (5H, m), 7,2-7,6 (4H, m).
14A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N,-metilj-amino/-propil]-N-ciklopentil-4-(4-metil-fenil)3-butén-amid [(CXCIX) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDClj) delta: 1,3-2,0 (10H, m), 2,2-2,9 (9H,
HU 210 932 Β nt), 3,0-3,4 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s),
3.9- 4,8 (1H, széles m), 6,20 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5-6,9 (3H, m),
6.9- 7,3 (4H, nt).
15A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-N-ciklopentil-4-fenil-3-buténamid [(CC) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,2-2,0 (10H, m), 2,2-2,9 (9H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s),
3.9- 4,7 (1H, széles m), 6,20 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,44 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-6,8 (3H, m),
7.1- 7,5 (5H, nt).
16A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-N-ciklopentil-4-(4-metoxi-fenil)-3-butén-amid [(CCI) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,4-2,0 (10H, tn), 2,1-2,9 (9H, m), 3,1-3,4 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,0-4,8 (1H, széles m), 6,16 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,41 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-7,0 (5H, m), 7,2-7,4 (2H, m).
17A. Példa (E)-N-([3-/(N‘-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propÍl]-N-(ciklopentil-metil)-4-[3,4(metilén-dioxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,0-1,9 (11H, m), 2,0-2,8 (9H, m), 3,1-3,5 (6H, tn), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,87 (2H, s), 6,08 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,32 (1H, d, J=16Hz), 6,5-6,9 (6H, m).
18A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-N-allil-4-[3,4-(metilén-dioxi)fenil]-3-butén-amid [(CC11I) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-2,0 (2H, m), 2,2-2,9 (9H, m),
3.1- 3,5 (4H, m), 3,8-4,1 (8H, m), 5,0-5,4 (2H, m),
5.5- 5,9 (1H, m), 5,97 (2H, s), 6,1-6,6 (2H, m),
6.6- 7,0 (6H, m).
19A. Példa (E)-N-( [3-/{N’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N ’-metil]-amino/-propil]-N-propil-4-[3,4-(metilén-dioxi)fenil]-3-butén-amid [(CCIV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 0,86, 0,90 (összesen 3H, t, J = 7 Hz), 1,3-1,9 (4H, m), 2,1-2,8 (9H, m), 2,9-3,5 (6H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,86 (2H, s), 6,08 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,33 (1H, d, J = 6 Hz), 6,5-6,9 (6H, m).
20A. Példa (E)-N-( [3-/{ N’-[2-(3,4-Diinetoxi-fenil )-etil]-N ’-metil]-amino/-propÍl]-N-(2-metil-propil)-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDClj) delta: 1,03 (3H, d, J = 7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 7 Hz), 1,5-2,1 (3H, m), 2,2-2,8 (9H, m),
2.9- 3,5 (6H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,94 (2H, s), 6,08 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,31 (2H, d, J=16Hz), 6,5-6,9 (6H, m).
A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metilj-amino/-propil]-N-(l-metil-propil)-4-[3,4-( metilén-dioxi)-fenil]-3-bút én-amid (sárga olajos anyag)
NMR (CDC13) delta: 1,06, 1,08 (összesen 3H, d, J = 7 Hz), 1,08, 1,20 (összesen 3H, d, J = 7 Hz), 1,3-2,0 (4H, m), 2,3-2,9 (9H, tn), 3,0-3,4 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,98 (2H, s), 6,28 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz).
22A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-N-ciklohexil-4-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-3-butén-amid (sárga olajos anyag)
NMR (CDC13) delta: 0,9-2,1 (12H, tn), 2,2-2,9 (9H, m), 3,1-3,4 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s),
3.9- 4,4 (1H, széles), 5,92 (2H, s), 6,1-6,5 (2H, m),
6,6-7,0 (6H, m).
23A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3l4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-propil]-N-(terc-butil)-4-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCVI) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,44 (9H, s), 1,5-1,9 (2H, m),
2.2- 2,9 (9H, m), 3,1-3,5 (4H, m), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,87 (2H, s), 6,08 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,32 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5-6,9 (6H, m).
24A. Példa (E)-N-([3-/{N ’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil )-etilj-N’-metil]-amino/-propil]-N-ciklopentil-4-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCVII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDClj) delta: 1,1-2,0 (10H, m), 2,2-2,8 (9H, m),
3,1-3,4 (4H, tn), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,9-4,8 (1H, széles m), 5,92 (2H, s), 6,16 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,41 (1H, d, J = 16 Hz), 6,8-7,0 (6H, m).
25A. Példa (E)-N-([3-/(N’-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-N’-metiljamino/-propil ]-N-ciklopentil-4-[3,4-( metilén-dioxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCVIII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,3-2,0 (10H, m), 2,3 (3H, s),
2.3- 2,84 (6H, m), 3,0-3,32 (4H, m), 3,72 (3H, s),
3.9- 4,5 (1H, m), 5,86 (2H, s), 6,1 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,3 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-7,16 (7H, m).
26A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilJ-N’-metil}amino/-propil]-N-ciklopentil-4-[3,4-(metilén-di25
HU 210 932 Β oxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCIX) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,3-2,0 810H, m), 2,26 (3H, s),
2.3- 2,9 (6H, m), 3,0-3,5 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,92-4,56 (1H, m), 5,86 (2H, s), 6,08 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,32 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5-7,29 (7H, m).
27A. Példa (E)-N-( [3-/{N’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-2-ciano-3-( 3,4-dimetoxi)-fenil ]pnopén-amid [(CCX) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,6-1,9 (2H, m), 2,36 (3H, s),
2.5- 2,9 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,90 (6H, s), 6,68 (3H, s), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 3 Hz, 8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3 Hz), 8,12 (1H, s), 8,76 (1H, m).
28A. Példa (E)-N-([3-/{N'-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-me· til]-amino/-propil]-3-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)propén-amid [(CCXI) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,6-2,0 (2H, m), 2,02 (3H, d, J = 2 Hz), 2,36 (3H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s),
3,86 (3H, s), 6,5-6,8 (3H, m), 6,8-7,0 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 2 Hz), 7,60 (1H, széles).
29A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-2-fluor-3-fenil-propén-amid [(CCXII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,6-2,0 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,4-2,9 (6H, m), 3,3-3,7 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s),
6.6- 6,8 (3H, m), 7,0-7,7 (6H, m), 8,3 (1H, széles).
30A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-2-metil-3-(4-fluor-fenil)-propénamid [(CCXI1I) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,6-1,9 (2H, m), 1,96 (3H, d, J = 3 Hz), 2,32 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,5-6,8 (3H, m),
6,8-7,4 (5H, m), 7,70 (1H, széles).
31A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxhfenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-2-ciano-3-fenil-propén-amid [(CCXIV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,6-1,9 (2H, m), 2,3-2,9 (9H, m),
3.3- 3,6 (2H, m), 3,78 (3H, s)3,84 (3H, s), 6,74 (3H, s), 7,4-7,6 (2H, m), 7,8-8,0 (3H, m), 8,28 (1H, s),
8,90 (1H, széles).
32A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2~(4~Metoxi-fenil)-etil]-N’-allil]~ amino/-propil]-4-(4-fluor-fenil]-3-butén-amid [(CCXV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,8 (2H, m), 2,5-2,7 (6H, m),
2,9-3,2 (4H, m), 3,2-3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,0-5,3 (2H, m), 5,5-5,6 (3H, m), 6,7-7,4 (9H, m).
33A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(2,5-Dirnetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-(4-fluor-fenil)-3-butén-amid [(CCXX) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2.3- 2,8 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 8 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,74 (6H, s), 5,9-6,6 (2H, m), 6,0-7,6 (8H, m).
34A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Etilén-dioxi)-fenil]-etil}-N’metilZ-amino ]-propil)-4-( 4-fluor-fenil)-3-buténamid [(CCXXI) képletű vegyület; halványbamás olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,10 (3H, s),
2.3- 2,6 (6H, m), 2,96 (2H, d, J = 6 Hz), 3,1-3,4 (2H, m), 4,14 (4H, s), 5,8-7,4 (10H, m).
5A. Példa (E)-N-(3-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-piperidin-l-il]· pmpil]-4-(4-fluor-fenil)-3-butén-amid [(CCXXII) képletű vegyület; halványsárga csapadék]
NMR (CDC13) delta: 1,6-2,6 (11H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,2-3,5 (2H, m), 3,81 (6H, s), 6,15 (1H, dt, J = 7 Hz, 16 Hz), 6,44 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-7,4
36A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(4-Piridil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-(4-fluor-fenil)-3-butén-amid [(CCXXIII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,8 (2H, m), 2,15 (3H, s),
2.3- 2,7 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 7 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 6,04 (1H, dt, J = 7 Hz, 16 Hz), 6,36 (1H, d, J = 16 Hz), 6,7-7,3 (7H, m), 8,3-8,5 (2H, m).
37A. Példa (E)-N-{ 1 -[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-piperidin-4il]-3-(fluor-fenil)-propén-amid [(CCXXIV) képletű vegyület; fehér csapadék]
NMR (CDC13) delta: 1,3-1,8 (2H, m), 1,9-2,4 (6H, m),
2.4- 3,1 (7H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,68 (1H, d, J = 8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-6,9 (3H, m), 6,9-7,2 (2H, m), 7,3-7,7 (3H, m).
38A. Példa (E)-N-([4-/(N’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N ’-metil]-amino/-piperidin-]-il]-3-(4-fluor-fenil)-3-butén-amid [(CCXXV) képletű vegyület; világossárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,2-2,1 (4H, m), 2,36 (3H, s),
2.5- 3,2 (7H, m), 3,87 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 6,9-7,3 (4H, m), 7,4-7,8 (3H, m).
39A. Példa (E)-N-([2-/[N'-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-etil]-4-(4-fluor-fenil)-3-butén-amid [(CCXXVÍ) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
HU 210 932 Β
NMR (CDC13) delta: 2,28 (3H, s), 2,4-2,8 86H, m),
3,00 (2H, d, J = 7 Hz), 3,1-3,4 (2H, m), 3,83 (6H, s), 6,12 (1H, széles), 6,14 (1H, dt, J = 7 Hz, 16 Hz), 6,48 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 6,8-7,1 (2H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 6,35 (1H, széles), 6,49 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 6,8-7,1 (2H, m), 7,2-7,4 (2H, m).
40A. Példa (E)-N-([3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-(4-ciano-fenil )-3-butén-amid [(XLIX) képletű vegyület]
0,72 g (E)-4-(4-ciano-fenil)-3-buténsav, 1,07 g Nmetl-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-1,3-butén-diamin, 0,87 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid, 0,57 g N-hidroxi-benztriazol és 13 ml acetonitril keverékét 70 °C-on 30 percen át keverjük, majd lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálőszerként diklór-metán és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,52 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgás olajos anyag formájában.
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,14 (3H, s),
2,4-2,8 (6H, m), 3,01 (2H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,1-6,5 (2H, m),
6,6-6,8 (3H, m), 7,1-7,0
41A.-64A. Példák
A 70A. példában ismertetett módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
41A. Példa (E)-N-( [3-/(N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil )-etilJ-N’-metil]-amino/-propil]-4-(2-fluor-fenil)-3-butén-amid [(CCXXVII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,17 (3H, s),
2,3-2,7 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,32 (1H, dt,
J = 7 Hz, 16 Hz), 6,5-6,8 (4H, m), 6,9-7,2 (3H, m),
7.2- 7,5 (2H, m).
42A. Példa (E)-N-([3-/[N'-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metilj-amino/-propil]-4-(3-fluor-fenil)-3-butén-amid [(CCXXVIII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDClj) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H, s),
2.3- 2,7 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,20 (1H, dt,
J = 7 Hz, 16 Hz), 6,43 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-7,4 (8H, m).
43A. Példa (E)-N-([3-/[N'-[2-(3,4-DimetoxÍ-fenil)-etil]-N'-metil}-amino/-propil]-4-[4-( dimetil-amino )-fenil J-3butén-amid [(LI) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,8 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2.2- 2,8 (6H, m), 2,93 (6H, s), 3,03 (2H, d, J = 7 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,98 (1H, dt, J = 7 Hz, 16 Hz), 6,32 (1H, d, J = 16 Hz), 6,4-6,8 (5H, m), 7,0-7,3 (3H, m).
44A. Példa (E)-N-([3-/{N ’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-propil]-4-(3,4,5-trímetoxi-fenil)-3-butén-amid [(CCXXIX) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,6-1,9 (2H, m), 2,28 (3H, s),
2,4-2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 6 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,80 (9H, s), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,10 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,44 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5-6,8 (6H, m).
45A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-3-buténamid [(LIV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H, s),
2.3- 2,7 (6H, m), 3,03 (2H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,06 (1H, dt, J = 7 Hz, 16 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-6,9 (5H, m), 7,2-7,4 (3H, m).
46A. Példa (E)-N-( [3-/{N’-[ 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-(3-metoxi-fenil)-3-buténamid [(CCXXX) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,20 (3H, s),
2.3- 2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,25 (1H, dt, J = 6,2 Hz, 15,8 Hz), 6,40 (1H, d, J= 15,8 Hz), 6,5-7,4 (8H, m).
47A. Példa (E)-N-([3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil)-amino/-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-3-buténamid [(CCXXXI) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s),
2.2- 2,7 (6H, m), 3,09 (2H, dd, J = <1,0 és 7,0 Hz),
3.2- 3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (6H, s), 6,25 (1H, dt, J = 7 Hz, 16 Hz), 6,5-7,0 (6H, m), 7,1-7,5 (3H, m).
48A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-(acetil-amino)-fenil]-3-butén-amid [(LV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,6-1,9 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 2,96 (2H, d, J = 7 Hz), 3,1-3,4 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,01 (1H, dt, J = 7 Hz, 15 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15 Hz), 6,4-6,8 (3H, m), 6,9-7,6 (7H, m), 8,82 (1H, s).
HU 210 932 B
49A. Példa (E)-N-([3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-propil]-4-(4-klór-fenil)-3-butén-amid [(Lili) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDClj) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H, s),
2,4-2,8 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,16 (1H, dt, J = 7 Hz, 16 Hz), 6,43 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-6,9 (3H, m), 7,1-7,4 (5H, m).
50A. Példa (E)-N-( [3-/{N’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil )-etilJ-N ’-metil}-amino/-propil]-4-[4-metán-szulfonil)-fenil]-3batén-amid [(CCXXXIU) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,9 (2H, m), 2,22 (3H, s),
2.3- 2,8 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,02 (2H, d, J = 4 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s),
6.3- 6,9 (5H, m), 7,0-7,95 (5H, m).
51A. Példa (E)-N-([3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-propil]-4-[4-(metil-tÍo)-fenil]-3-buténamid [(LII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,8 (2H, m), 2,17 (3H, s),
2.3- 2,8 (9H, m), 3,03 (2H, d, J = 7 Hz), 3,1-3,4 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,9-6,8 (5H, m),
6,9-7,4 (5H, m).
52A. Példa (E)-N-( [ 3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N ’-metil]-amino/-propil]-4-(4-metil-fenil)-3-butén-amid [(CCXXXIV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 3,03 (2H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,83 (3H, s).
53A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-3butén-amid [(CCXXXV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,18 (3H, s),
2,3-2,7 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 6 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,26 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 7,1-7,5 (3H, m), 7,8-8,0 (2H, m).
54A. Példa (E)-N-([3-/[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[3,4-(etilén-dÍoxi)-fenil]-3butén-amid (világossárgás olajos anyag)
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2,4-2,7 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 6 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,18 (4H, s),
5,8-6,5 (2H, m), 6,6-6,9 (6H, m), 7,15 (1H, széles).
55A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-(3,4-difluor-fenil)-3-buténamid [(CCXXXVI) képletű vegyület; világossárgás olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,22 (3H, s),
2.3- 2,8 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 6 Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,10 (1H, dt, J = 6 Hz, 16 Hz), 6,26 (1H, d, J = 16 Hz), 6,3-6,8 (2H, m), 6,8-7,3 (4H, m).
56A. Példa (E)-N-([3-/(N’-[2-(3,4-Metilén-dioxi)-fenil)-etil]N ’-metil]-amino/-propil]-4-(4-fluor-fenil)-3-buténamid [(CCXXXVII) képletű vegyület; világossárgás olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,12 (3H, s),
2.1- 2,6 (6H, m), 2,96 (2H, d, J = 8 Hz), 3,1-3,4 (2H, m), 5,84 (2H, s), 5,9-7,4 (10H, m).
57A. Példa (E)-N-(]3-/{N’-[2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-etil]-N’metil]-amino/-propil]-4-(4-fluor-fenil)-3-butén· amid [(CCXXXV1II) képletű vegyület; világosbarna olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H, s),
2.3- 2,7 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 8 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,92 (9H, s), 5,9-6,5 (4H, m), 6,8-7,4 (5H, m).
58A. Példa (E)-N-([3-/(N ’-[2-( 4-Metoxi-fenil )-etil]-N ’-metil} amino/-propil]-4-(4-fluor-fenil)-3-butén-amid [(CCXXXIX) képletű vegyület; világossárgás olajosanyag]
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,8 (2H, m), 2,12 (3H, s),
2.2- 2,7 (6H, m), 2,96 (2H, d, J = 8 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,70 (3H, s), 5,8-6,5 (2H, m), 6,6-7,4 (9H, m).
59A. Példa (E)-N-/([3-/[N’-[2-(3,4-Metilén-dioxi)-fenil]-etil}N’-metil/-amino]-propil/-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCXL) képletű vegyület; világossárgás olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,8 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2.4- 2,6 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 8 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 5,90 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,0-7,0 (8H, m), 7,15 (1H, széles).
60A. Példa (E)-N-([3-/(N’-[2-(4-Fluor-fenil)-etil]-N’-metil]amino/-propil]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCXLI) képletű vegyület; világossárgás csapadék]
NMR (CDClj) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2,3-2,7 (6H, m), 3,02 (2H, d, J = 8 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 5,90 (2H, s), 6,0-6,6 (2H, m), 6,6-7,3 (8H, m).
HU 210 932 B
61A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCXLII) képletű vegyület; világossárgás csapadék]
NMR (CDC13) delta; 1,5-1,8 (2H, m), 2,18 (3H, s),
2.3- 2,8 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 8 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,90 (2H, s), 5,8-6,5 (2H, m),
6.8- 7,3 (8H, m).
62A. Példa (E)-N-([3-/{N'-[2-(4-Metoxi-femí)-etil]-N'-allit]amino/-propÍl]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCXLIII) képletű vegyület; sárgásbarna olajos anyag]
NMR (CDC13) delta; 1,4-1,8 (2H, m), 2,4-2,7 (6H, m),
2.9- 3,2 (4H, m), 3,1-3,5 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,0-5,3 (2H, m), 5,6-6,5 (5H, m), 6,6-7,1 (8H, m).
63A. Példa (E)-N-( [ 3-/{N’-[2-( 3-Metoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil ]-4-[ 3,4-( metilén-dioxi)-fenil]-3-butén-amid [(CCXLIV) képletű vegyület; világosbarnás olajos anyag]
NMR (CDClj) delta: 1,4-1,8 (2H, m), 2,14 (3H, s),
2.3- 2,7 (6H, m), 2,94 (2H, d, J = 8 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,72 (3H, s), 5,7-6,4 (4H, m), 6,5-7,2 (8H, m).
64A. Példa
N-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-{ [ (E)-4-( 3,4-metilén-dioxi)-fenil ]-3-butenoil }-homopiperazin [(CCXLV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,73-2,08 (2H, m), 2,49-3,15 (8H, m), 3,26 (2H, d, J = 7 Hz), 3,35-3,78 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,93 (2H, F), 6,16 (1H, dt, J = 15 Hz, 7 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15 Hz), 6,576,90 (6H, m).
65A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-propil]-4-[3,4-(metÍlén-dioxi)-fenÍl]-3butén-amid [(CCXLVI) képletű vegyület]
Jeges hűtés közben 37,45 g (E)-4-[3,4-(metiléndioxi)-fenil]-3-buténsav, 23 g N-hidroxi-szukcinimid és 800 ml diklór-metán keverékéhez keverés közben 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 41,3 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid 200 ml diklór-metánnal készült oldatát. 1,5 óra elteltével 30 perc leforgása alatt cseppenként beadagolunk 50 g N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,3-propán-diamint. 5 óra elteltével a kivált részt kiszűrjük, majd a szűrletet 0,5 n vizes sósavoldattal, vízzel és végül vizes nátrium-karbonátoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 50:1-3 térfogatarányú elegyét használva. így 70,36 g (88%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,28 (3H, s),
2.4- 2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,90 (2H, s),
6,00 (1H, dt, J = 7 Hz, 18 Hz), 6,40 (1H, d, J = 18
Hz), 6,6-7,0 (6H, m), 7,2 (1H, széles).
66A. Példa (E)-N-([3-/(N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-3butén-amid-dihidroklorid
150 ml metanolban feloldunk 72 g 96. példa szerinti vegyületet, majd az így kapott oldathoz etil-acetáttal készült sósavoldatot és végül etil-acetátot adunk. Ezután az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben kristályosodni hagyjuk. A képződött kristályokat kiszűrjük, majd etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 44 g (52%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^C^^Oj képlet alapján:
számított: C% = 58,48 H% = 6,67 N% = 5,46; talált: C% = 58,27 H% = 6,51 N% = 5,37.
67A. Példa (E)-N-( [3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil )-etil]-N ’-metil]-amino/-propil]-4-[3,4-( metilén-dioxi)-benzilidén]-2-pirrolidinon [(CCXLIX) képletű vegyület] 1,17 g (E)-N-(3-klór-propil)-3-[3,4-(metilén-dioxi)benzilidén]-2-pirrolidinon, 1,55 g N-metil-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amin-hidrojodid, 1,33 g vízmentes kálium-karbonát és 8 ml Ν,Ν’-dimetil-formamid keverékét 90 °C-on 5 órán át keverjük, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk,, eluálószerként kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva, így 1,69 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajos anyagként.
NMR (CDC13) delta: 1,5-2,0 (2H, m), 2,2-2,8 (9H, m),
2,8-3,1 (2H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,94 (2H, s), 6,6-7,1 (6H, m), 7,1-7,4 (1H, m).
68A.-74A. Példák
A következőkben felsorolt vegyületeket a 67A. példában ismertetett módszemel állítjuk elő.
68A. Példa (E)-N-([3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-3-(4-fluor-benzilidén)-2-pirrolidinon [(LVI) képletű vegyület; halványsárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,7-2,1 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,4-3,0 (6H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 3,90 (3H, s),
3,94 (3H, s), 6,7-7,0 (3H, m), 7,0-7,6 (5H, m).
69A. Példa (E)-N-([3-/(N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N'-metil]-amino/-propil]-3-(4-fluor-benzilidén)-2-piperidinon [(CCL) képletű vegyület; halványsárga olajosanyag]
NMR (CDC13) delta: 1,6-2,0 (4H, m), 2,32 (3H, s),
HU 210932 Β
2.3- 2,8 88H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,82 (3H, s),
3,84 (3H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 6,9-7,4 (4H, m), 7,7 (lH,s).
70Λ. Példa (E)-N-/3-{N’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-amino}prOpil/-3-(4-fluor-benzilidén)-2-pirroUdinon [(CCLI) képletű vegyület; fehér színű csapadék]
NMR (CDC13) delta: 1,7-2,0 (2H, m), 2,5-3,2 (7H, m),
3,1-3,4 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m), 6,9-7,6 (5H, m).
A. Példa (E)-N-/3-(]Ν’-(6,7-Dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronqftalin-2-il)-N’-metil]-amino]-propil/-3-(4-fluorbenzilidén)-2-pirrolÍdinon [(CCLII) képletű vegyület; halványbarna csapadék]
NMR (CDCI3) delta: 1,5-2,2 (4H, m), 2,34 (3H, s),
2.4- 3,2 (10H, m), 3,3-3,7 (4H, m), 3,83 (6H, s),
6,56 (2H, s), 6,9-7,6 (5H, m),
72A. Példa (E)-N-/3-{[N'-(Indán-2-il)-N’-metil]-amino]-propil/-3-( 4-fluor-benzilidén )-2-pirrolidinon [(CCLIII) képletű vegyület; halványbama csapadék]
NMR (CDC13) delta: 1,6-2,0 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,3-2,6 (2H, m), 2,6-3,7 (11H, m), 6,8-7,6 (9H, m).
73A. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-(3,4-Dirnetoxi-fenil)-etil]-N’-tnetil]-amino/-propil]-3-(4-cÍano-benzilidén)-2-pirmlidinon [(LVII) képletű vegyület; halványbamás olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,6-2,0 (2H, m), 2,2-2,9 (9H, m),
2,9-3,3 (2H, m), 3,3-3,7 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m), 7,2-7,8 (5H, m).
74A. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(4-Piridil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-3-[3,4-( metilén-dioxi fbenzilidén ]-2pirrolidinon [(CCLIV) képletű vegyület; sárga olajosanyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,2-3,2 (11H, m), 3,3-3,6 (4H, m), 5,95 (2H, s), 6,7-7,3 (6H, m),
8.4- 8,6 (2H, m).
75A.-83A. Példák
A következő vegyületeket a 67A. példában ismertetett módon, de katalitikus mennyiségű n-butil-ammónium-tetrajodidot is használva állítjuk elő.
75A. Példa (E)-N-([3-/(N’-[2-(3,4-Metilén-dioxi)-fenil]-etil]-N’metil/-amino]-propil)-3-(4-fluor-fenil)-propén-amid [(CCLV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,28 (3H, s),
2.4- 2,8 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 5,81 (2H, s), 6,12 (1H, d, J = 16 Hz), 6,69 (3H, s), 6,9-7,7 (6H, m).
76A. Példa (E)-N-([3-/[N’-[2-(3,4-Etilén-dioxi)-fenil]-etil]-N’· metil/-amino]-propil)-3-(4-fluor-fenil)-propénamid [(CCLVIU) képletű vegyület; enyhén sárgás olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,28 (3H, s),
2,4-2,8 (6H, m), 3,1-3,5 (2H, m), 4,10 (4H, s), 6,00 (1H, d, J = 17 Hz), 6,4-7,6 (9H, m).
77A. Példa (E)-N-/3-{N’-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-piperidin-lil]-propil]/-3-(4-fluor-fenil)-propén-amid l(CCLIX) képletű vegyület; enyhén sárgás olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,6-2,7 (11H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,28 (1H, d, J = 16 Hz), 6,69 (3H, s), 6,8-7,1 (2H, m),
7,1-7,5 (3H, m), 7,6 (1H, széles).
78A. Példa (E)-N-[3-(7,8-Dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-propil]-3-(4-fluor-fenil)-propén-amid [(CCLX) képletű vegyület; fehér amorf anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,6-2,0 (2H, m), 2,5-3,0 (10Η, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,83 (6H, s), 6,25 (1H, d, J = 16 Hz), 6,59 (2H, s), 6,8-7,7 (6H, m).
79A. Példa (E)-N-[3-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-pirrolidin-l-il]propil]-3-(4-fluor-fenil)-propén-amid [(CCLXI) képletű vegyület; halványsárga olajos anyag]
NMR (CDClj) delta: 1,7-2,6 (3H, m), 2,7-3,7 810H, m), 3,80 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,7-7,2 (5H, m), 7,3-7,6 (3H, m), 7,64 (1H, széles).
80A. Példa (E)-N-[[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-piperidin-l-il]-propil]-3-(4-fluor-fenil)-propén-amid [(CCLXJI) képletű vegyület; halványsárga amorf anyag]
NMR (CDCI3) delta: 1,2-2,2 (7H, m), 2,5-2,7 (2H, m),
2,9-3,2 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,79 (6H, s), 6,27 (1H, d, J = 16 Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 6,8-7,6 (6H, m).
81A. Példa (E)-N-[/3-([2-(2-Piridil)-etil]-N’-metil]-amino/propil ]-3-(4-fluor-fenil)-propén-amid [(CCLXIII) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,24 (3H, s),
2.3- 3,1 (6H, m), 3,2-3,5 (2H, m), 6,24 (1H, d, J = 17 Hz), 6,9-7,8 (9H, m), 8,4-8,6 (1H, m).
82A. Példa (E)-N-[/3-(N,-[2-(3-Piridií)-etil]-N’-metil}-amino/-propil]-3-(4-fluor-fenil)-propén-amid [(CCLXIV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,32 (3H, s),
2.4- 2,9 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 6,07 (1H, d, J = 17 Hz), 6,7 (1H, széles), 6,9-7,4 (3H, m), 7,47,7 (4H, m), 8,4-8,6 (2H, m).
HU 210 932 Β
83A. Példa (E)-N-[/3-{N,-[2-(4-Piridil)-etil]-N’-metilf-amino/-propil]-3-(4-fluor-fenil)-propén-amid [(CCLXV) képletű vegyület; sárga olajos anyag]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,32 (3H, s),
2,4-2,9 (6H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 6,09 (IH, d,
J = 17 Hz), 6,65 (IH, széles), 6,9-7,2 (4H, m),
7,3-7,7 (3H, m), 8,4-8,6 (2H, m).
(III) csoportbeli vegyületekre vonatkozó példák
IB. Referencia példa
4-( 1,2-Dihidro-2-oxo-l -piridilj-benzaldehid [(CCLXVI) képletű vegyület]
4,4 g 60%-os nátrium-hidrid 150 ml N,N-dimetilformamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 10,78 g 2-hidroxipiridint, majd 30 perc elteltével 12,4 g 4-fluor-benzaldehidet adagolunk és az így kapott reakcióelegyet 120 ‘C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékhoz jeges vizet adunk és a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kristályokat etil-acetáttal mosva 10,3 g (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 130-131 ’C olvadáspontú, finomszemcsés szürke por alakjában.
Elemzési eredmények a C12H9NO2 képlet alapján: számított: C% = 72,35 H% = 4,55 N% = 7,03;
talált: C% = 72,51 H% = 4,66 N% = 7,12.
NMR (CDC13) delta: 6,20 (IH, dt, J = 1,2 Hz és 7,2
Hz), 6,47 (IH, dd, J = 1,2 Hz és 7,2 Hz), 7,1-7,6 (4H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 10,04 (IH, s).
2B. Referencia példa
4-(3-Metoxi-6-piridazinil)-benzaldehid [(CCLXVII) képletű vegyület]
Nitrogéngáz-áramban keverés közben 1,14 g magnézium, katalitikus mennyiségű elemi jód és 30 ml tetrahidrofurán keverékéhez hozzáadjuk 12,31 g 4bróm-benzaldehid-dimetil-acetát 20 ml térfogatú, tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként Grignard-reagens előállítása céljából. Az így kapott Grignard-reagenst ezután szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 7,00 g 3-kIór-6-metoxi-piridazin, 1,0 g bisz(l ,3difenil-foszfino-propán)-nikkel(II)-klorid és 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez. Szobahőmérsékleten 20 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez jeges vizet, majd 20 ml 10%-os sósavoldatot adunk, és ezután 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét használva. így 41,93 g (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 139— 141 ’C olvadáspontú, halvány narancsszínű csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C12H1oN205 képlet alapján:
számított: C% = 67,28 H% = 4,71 N% = 13,08;
talált: C% = 67,32 H% = 4,74 N% = 13,24.
NMR (CDClj) delta: 5,18 (3H, s), 7,02 (2H, d, J = 9,4
Hz), 7,77 (IH, d, J = 9,4 Hz), 7,8-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (2H,m), 10,07 (lH,s).
A 2B. referencia példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek, 3-klór-6-metoxipiridazin helyett rendre 2-klór-pirazint, 5-klór-l-metil-1,2-dihidro-2-oxo-piridint, 3-klór-6-oxo-5,6-dihidro-piridazint vagy 5-klór-2-oxo-l,2-dihidro-piridint használva.
4-(2-Pirazinil)-benzaldehid [(CCLXVIII) képletű vegyület; o. p.: 85,0-86,0 °C]
Elemzési eredmények a CnH8N2O képlet alapján:
számított: C% = 71,73 H% = 4,38 N%= 15,21;
talált: C% = 71,83 H% = 4,48 N% = 15,17.
NMR (CDC13) delta: 7,9-8,2 (4H, m), 8,4-8,7 (2H, m),
9,00 (IH, m), 10,00 (lH,s).
4-(I-Metil-1,2-dihidro-2-oxo-5-piridil)-benzaldehid [(CCLXIX) képletű vegyület]
NMR (CDC13) delta: 3,61 (3H, s), 6,5-6,6 (2H, m),
7,5-7,7 (4H, m), 7,8-7,9 (2H, m), 9,92 (IH, s).
4-(2,3-Dihidro-3-oxo-6-piridazinil)-benzaldehid [(CCLXX) képletű vegyület; ο. p.: 291-291 °C] Elemzési eredmények a ChH8N2O2 képlet alapján:
számított: C% = 65,99 H% = 4,03 N%= 14,00;
talált: C% = 66,21 H% = 4,15 N%= 14,02.
NMR (CDC13) delta: 7,04 (IH, d, J = 10,1 Hz), 7,8-8,2 (5H, m), 10,06 (IH, s), 13,38 (IH, széles).
4-( 1,2-Dihidro-2-oxo-5-piridll)-benzaldehid [(CCLXXI) képletű vegyület; o. p.: 265-266,5 °C] Elemzési eredmények a C12H9NO2 képlet alapján:
számított: C% = 72,35 H% = 4,55 N% = 7,03;
talált: C% = 72,47 H% = 4,70 N% = 7,02.
NMR (DMSO-d6) delta: 6,4-6,6 (IH, m), 7,8-8,1 (6H,
m), 10,04 (IH, s), 12,0 (IH, széles).
3B. Referencia példa 4-(2-Metil-l,3-tiazol-4-il)-benzaldehid [(CCLXX1I) képletű vegyület]
2,95 g 4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-benzonitril
100 ml benzollal készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez fölös mennyiségben vett nátrium-szulfátdihidrátot adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szűrést végzünk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként diklórmetánt használva. így 1,95 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13) delta: 2,77 (3H, s), 7,47 (IH, s), 7,8-8,1 (4H,m), 10,00 (lH,s).
HU 210 932 Β
4B. Referencia példa
4-(1,3-Tiazol-4-il)-benzaldehid [(CCLXXII) képletű vegyület]
A 3B. referencia példában ismertetett módon állítható elő halványsárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyület.
NMR (CDClj) delta: 7,70 (1H, d, J = 7 Hz), 7,8-8,2 (4H, m), 8,88 (1H, d, J = 7 Hz), 10,02 (1H, s).
5B. Referencia példa (E)-4-[4-( 1,2-Dihidro-2-oxo-l -piridil)-fenil ]-3-buténsav [(CCLXXIV) képletű vegyület]
3,00 g 4-(l,2-dihidro-2-oxo-l-piridil)-benzaldehid és 6,15 g béta-karboxi-etil-trifenil-foszfónium-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült, -50 °C-ra lehűtött szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadunk 3,72 g kálium-terc-butilátot 20 ml tetrahidrofurános oldat formájában, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan 0 ’C-ra emeljük. 10 óra elteltével a reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd a vizes fázist dietil-éterrel mossuk. Ezt követően a vizes fázis pH-értékét tömény sósavoldattal 3-ra beállítjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 2,96 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 218,5-221,5 ’C olvadáspontú, halvány barnássárga por alakjában.
Elemzési eredmények a CI5H13NO3 képlet alapján: számított: C% = 70,58 H% = 5,13 N% = 5,49;
talált: C% = 70,55 H% = 5,23 N% = 5,42.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,22 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,Ιό,4 (4H, m), 7,1-7,6 (6H, m).
A következő vegyületeket ugyanezzel a módszerrel állíthatjuk elő.
(E)-4-[4-(3-Metoxi-6-piridazinil)-fenll]-3-buténsav [(CCLXXV) képletű vegyület; 0. p.: 181-183 ’C]
Elemzési eredmények a C15H)4N2O3 képlet alapján: számított: C% = 66,65 H% = 5,22 N% = 10,37;
talált: C% = 66,70 H% = 5,08 N% = 10,38.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,18 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,04 (3H, s), 6,28 (1H, dt, J = 5,7 Hz és 15,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,7 Hz),
7,3-7,6 (2H, m), 7,8-8,2 (3H, m).
(E)-4-[4-(2-Pirazinil)-fenil]-3-buténsav [(CCLXXVI) képletű vegyület; 0. p.: 207,0-208,5 ’C]
Elemzési eredmények a C14H12NO2 képlet alapján: számított: C% = 69,99 H% = 5,03 N%= 11,66;
talált: C% = 69,77 H% = 5,09 N%= 11,07.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,25 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,43 (1H, dt, J = 6,0 Hz és 15,5 Hz), 6,56 (1H, d,
J = 15,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (2H, d,
J = 8,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,70 (1H, dd,
J= 1,0 Hz és 3,0 Hz), 9,25 (1H, d, J= 1,0 Hz), 12,4 (1H, széles s).
(E)-4-[4-(]-Metil-],2-dihidro-2-oxo-5-piridil)-fenil]-3-buténsav [(CCLXXVÍI) képletű vegyület; o. p.: 217,5-219,0 ’C (bomlik)]
Elemzési eredmények a C16H15NO3 képlet alapján: számított: C% = 71,36 H% = 5,61 N% = 5,20; talált: C% = 71,46 H% = 5,65 N% = 5,08.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,21 (2H, d, J = 5,0 Hz), 3,51 (3H, s), 6,32 (1H, dt, J = 5,0 Hz és 16,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 16,0 Hz),
7,4-7,6 (4H, m), 7,82 (1H, dd, J = 3,0 Hz és 9,0
Hz), 8,14 (1H, d, J = 3,0 Hz).
(E)-4-[4-(2-Metil-],3-tiazol-4-il)-fenil]-3-buténsav [(CCLXXVUl) képletű vegyület; o.p.: 170-171 ’C]
Elemzési eredmények a C14H13NO2S képlet alapján: számított: C% = 64,84 H% = 5,05 N%= 12,36;
talált: C% = 64,86 H% = 5,13 N%= 12,33.
NMR (CDClj + DMSO-d6) delta: 2,73 (3H, s), 3,19 (2H, d, J = 6 Hz), 6,0-6,6 (2H, m), 7,2-8,0 (5H, m).
(E)-4-[4-( 1,3-Tiazol-4-il)-fenil]-3-buténsav [(CCLXXIX) képletű vegyület; o. p.: 190-190 ’C]
Elemzési eredmények a C13H|,NO2S képlet alapján: számított:
C% = 63,65 H% = 4,52 N% = 5,71 S% = 13,07; talált:
C% = 63,45 H% = 4,75 N% = 5,61 S% = 13,20. NMR (CDClj + DMSO-d6) delta: 3,20 (2H, d, J = 6
Hz), 6,1-6,7 (2H, m), 7,42 (2H, d, J = 1 Hz, 8 Hz),
7,67 (1H, d, J = 7 Hz), 7,89 (2H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz),
8,91 (1H, d, J = 7 Hz).
(E)-4-[2-(IH-Imidazol-l-il)-tiofén-5-il]-3-buténsav l(CCLXXX) képletű vegyület; o. p.: 155,0156,0 ’C]
Elemzési eredmények a ChHi0N2O2S képlet alapján: számított: C% = 56,39 H% = 4,30 N%= 11,96;
talált: C% = 56,52 H% = 4,22 N%= 11,70.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,16 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,96 (1H, dt, J = 7,2 Hz és 15,8 Hz), 6,50 (1H, d,
J = 15,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,04 (1H, s),
7,10 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,54 (1H, m), 8,04 (1H, s).
(E)-4-[4-( IH-Imidazol-l-ll )-tiofén-2-il]-3-buténsav l(CCLXXXI) képletű vegyület; 0. p.: 177,5179,0 ’C]
Elemzési eredmények a C|]HioN202S képlet alapján: számított: C% = 56,39 H% = 4,30 N% = 11,96;
talált: C% = 56,32 H% = 4,30 N% = 11,70.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,18 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,13 (1H, dt, J = 7,6 Hz és 15,8 Hz), 6,56 (1H, d,
J = 15,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,12 (1H, s).
6B. Referencia példa (E)-4-[4-(2,3-Dihidro-3-oxo-6-piridazinil)-fenil]-3buténsav [(CCLXXXII) képletű vegyület]
-50 ’C-on keverés közben 3,00 g 4-(2,3-dihidro-3oxo-6-piridazinil)-benzaldehid, 6,12 g béta-etoxi-karbonil-etil-trifenil-foszfónium-klorid és 50 ml N,N-dimetil-formamid keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 5,55 g kálium-terc-butilát N-N-dimetil-formamiddal készült, 20 ml térfogatú oldatát, majd a reakcióelegy
HU 210932 Β hőmérsékletét fokozatosan 0 ’C-ra emelkdeni hagyjuk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd további 10 órán át keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá, majd a vizes fázist kloroformmal mossuk, és a pH-értékét sósavval 3-ra beállítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 50%-os vizes Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítjuk. így 1,51 g (39%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 251-254 ’C olvadáspontú, halvány narancsszínű por alakjában.
Elemzési eredmények a Ci4H12N2O2 képlet alapján: számított: C% = 65,61 H% = 4,72 N% = 10,93;
talált: C% = 65,76 H% = 4,70 N% = 10,91.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,23 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,37 (1H, dt, J = 5,7 Hz és 15,8 Hz), 6,59 (1H, d,
J = 15,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,51 (2H, d,
J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1H, d,
J= 10,1 Hz), 13,15 (1H, széles).
Az előzőekben ismertetett módon állítható elő a 250 ’C olvadáspontú (bomlik), (CCLXXXKI) képletű (E)-4-[4(1,2-dihidro-2-oxo-5-piridil)-fenil]-3-buténsav is.
Elemzési eredmények a CI5H13NO3 képlet alapján: számított: C% = 70,58 H% = 5,13 N% = 5,49;
talált: C% = 70,67 H% = 5,21 N% = 5,29.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,20 (2H, d, J = 6 Hz), 6,Ιό,6 (3H, m), 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-7,9 (2H, m), 12,0 (1H, széles).
7B. Referencia példa
N-( 3,4-Dimetoxi-fenil-acetil)-2-( metoxi-karbonil)piperidin [(CCLXXXIV) képletű vegyület] Szobahőmérsékleten keverés közben 5,00 g piperidin-2-karbonsav 80 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 9,2 g 3,4-dimetoxi-fenil-acetil-ldorid acetonitrillel készült, 20 ml térfogatú oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Miután a vizes fázist etil-acetáttal mostuk, pH-értékét tömény sósavval 2-re beállítjuk és ezután kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot bepároljuk, majd a maradékot 150 ml metanol és 0,5 ml tömény kénsav adagolása mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. A metanol ledesztillálása után a maradékhoz híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,94 g (32%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában. NMR (CDC13) delta: 1,1-1,9 (5H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,9-3,3 (ÍH, m), 3,56 (1H, d, J = 14 Hz), 3,68 (3H, s) 3,78 (1H, d, J = 14 Hz), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,4-4,7 (1H, m), 5,40 (1H, m), 7,76 (3H, s).
8B. Referencia példa
N-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil )-etil]-piperidin-2-metanol [(CCLXXXV) képletű vegyület]
Keverés közben 2,33 g lítium-alumínium-hidrid ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 3,94 g N-(3,4-dimetoxi-fenilacetil)-2-(metoxi-karbonil)-piperidin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Jéggel való hűtés után a reagens fölöslegét etil-acetáttal, 2,3 ml vízzel, 2,3 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és végül 7 ml vízzel elbontjuk, majd a reakcióelegyhez vízmentes magnézium-szulfátot adunk. Keverést követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet tetrahidrofuránnal alaposan mossuk. Ezt követően a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1000:100:2 térfogatarányú elegyét használva. így 2,77 g (81%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.
NMR (CDC13) delta: 1,1-1,8 (6H, m), 2,2-3,2 (8H, m), 3,44 (1H, dd, J = 5 Hz és 12 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 4 Hz és 12 Hz), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s),
6,5-6,8 (3H, m).
9B. Referencia példa
N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-piperidin-l-acetonitril [(CCLXXXVI) képletű vegyület]
Jeges hűtés közben 2,77 g N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-piperidin-2-metanol 30 ml kloroformmal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,87 ml tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,77 g mennyiségben halványsárga olajat kapunk. Ehhez azután 1,21 g kálium-cianidot, katalitikus mennyiségű 18-diciklohexil-6koronaétert és 20 ml acetonitrilt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 920 mg (34%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olajként.
NMR (CDC13) delta: 1,3-1,8 (6H, m), 2,3-2,9 (9H, m),
3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,8-6,9 (3H, m).
10B. Referencia példa
N-[ 2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-(2-amino-etil)-piperidin [(CCLXXXVII) képletű vegyület] Szobahőmérsékleten 360 mg alumínium-lítiumhidrid és 10 ml tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 920 mg N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)33
HU 210 932 Β etil]-piperidin-2-acetonitril tetrahidrofuránnal készült, 10 ml térfogatú oldatát. 18 órán át tartó keverést kővetően a reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd kis mennyiségben nátrium-szulfát-dekahidrátot adunk hozzá és ezután 30 percen át intenzív keverést végzünk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet tetrahidrofuránnal alaposan mossuk. Ezután a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 200:20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 650 mg (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
NMR (CDC13) delta: 1,1-2,0 (8H, m), 2,0-3,1 (10H, m), 3,5-3,7 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s),
6,6-6,9 (3H, m).
11Β. Referencia példa (S)-N-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-metanol [(CCLXXXVJII) képletű vegyület]
1,0 g S-(+)-prolinol, 1,9 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilklorid és 1,64 g vízmentes kálium-karbonát keverékéhez 50 ml acetonitrilt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 napon át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz közel 50 ml metilénkloridot adunk és a kivált szervetlen sókat kiszűrjük. A szűrletből a metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 0,83 g (32%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13) delta: 1,7-2,0 (4H, m), 2,3-3,4 (7H, m),
3,74 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 11,0 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 4,0 Hz és 11,0 Hz), 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,38 (1H, széles s), 6,7-6,9 (3H, m).
12B. Referencia példa (S)-N-[2-(3,4-DÍmetoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2acetonitril [(CCLXXXIX) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyület a 9B. referencia példában ismertetett módszerrel állítható elő, kiindulási anyagként azonban (S)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-metanolt használva.
NMR (CDCI3) delta: 1,5-3,1 (12H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,6-6,8 (3H, m).
13B .Referencia példa (S)-N-[ 2-( 3,4-Dimetoxi-fenil )-etil]-2-(2-aminoetil)-pirrolidin [(CCXC) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyület a 10B. referencia példában ismertetett módon állítható elő, kiindulási anyagként azonban (S)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-pirrolidin2-acetonitrilt használva.
NMR (CDCI3) delta: 1,1-3,3 816H, m), 3,5-3,8 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m).
14B. Referencia példa
N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-l,3-propán-diainin [(CCXCI) képletű vegyület]
1,55 g N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]amin, 1,98 g N-(3-bróm-propil)-ftálimid, 1,0 g vízmentes kálium-karbonát és 10 ml acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és az oldhatatlan rész kiszűrése után bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,71 g mennyiségben N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-N’-metil }-amino/-propil]-ftálimidet kapunk sárga olaj formájában. Ezt a terméket feloldjuk 20 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 0,4 ml hidrazin-monohidrátot adunk és ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órás forralást végzünk. A kivált szilárd anyagot kiszűijük, majd a szűrlethez híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ezt követően kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 100:10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,54 g (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
NMR (CDCI3) delta: 1,23 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,3-1,7 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,2-2,5 (4H, m), 2,5-3,1 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,5-6,8 (3H, m).
15B. Referencia példa
N-Metil-N-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propán-2-il]I,3-propán-diamin [(CCXCII) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 14B. referencia példában ismertetett módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-amin helyett N-metil-N-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propán-2il]-amint használva. A termék sárga olaj formájú.
NMR (CDCI3) delta: 0,92 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,3-1,8 (4H, m), 2,1-3,1 (10H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,6-6,9 (3H, m).
16B. Referencia példa
N-( ]-Benzil-pirrolidin-3-il)-ftálimid [(CCXCIII) képletű vegyület]
10,0 g 3-amino-l-benzil-pirrolidin 10 ml klór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 12,4 g N-(etoxikarbonil)-ftálimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz dietilétert adunk és az oldahatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 12,70 g (73%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3) delta: 2,1-2,3 (2H, m), 2,6-3,1 (4H, m),
3,86 (2H, s), 4,7-5,1 (1H, m), 7,1-7,3 (5H, m),
7,6-7,8 (4H, m).
17B. Referencia példa
N-{ I -[ 2-(3,4-Dimetoxi-fenll)-etil ]-pirrolidin-3-il}ftálimid [(CCXCIV) képletű vegyület]
12,70 g N-(l-benzil-pirrolidin-3-il)-ftálimid 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,0 g 10 tömeg%
HU 210 932 B fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 5,2 ml tömény sósavat, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on és 1O5 Pa nyomáson hidrogénezzük. 12 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. így 11,03 g mennyiségben N-(3pirrolidil)-ftálimid-hidrokloridot kapunk.
A hidroklorid 6,03 g 100 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 4,79 g 2-(3,4-dimetoxifenil)-etil-kloridot, 8,24 g vízmentes kálium-karbonátot és katalitikus mennyiségű tetra-n-butil-ammóniumjodidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Lehűlés után a szervetlen sókat kiszűrjük, majd a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd a kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, amikor 1,03 g (összhozam? 6,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC1,) delta: 2,1-2,5 (2H, m), 2,6-3,2 (8H, m),
3,87 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,95 (IH, m), 6,80 (3H, széles s), 7,6-7,9 (4H, m).
18B. Referencia példa
3-Amino-]-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-pirrolidin [(CCXCV) képletű vegyület]
1,03 g N-{ l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-pirrolidin3-ilj-ftálimid 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml hidrazin-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 0,68 g (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR(CDC13) delta: 1,4-1,7 (3H, m), 2,1-2,9 (9H, m),
3,4-3,6 (IH, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,7-6,9 (3H, m).
19B. Referencia példa
N-[3-/{N’-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etll]-N’-metil}· amino/-2-htdroxi-propil]-ftálimid [(CCXCVI) képletű vegyület]
1,25 g N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimid és 1,0 g N-metil-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amin 50 ml etanollal készült oldatát 40 ’C-on 12 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 1,90 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában.
NMR (CDC13) delta: 2,32 (3H, s), 2,46 (2H, d, J = 6,0
Hz), 2-2,8 (4H, m), 3,4 (IH, széles s), 3,8-4,1 (9H, m), 6,2-6,4 (3H, m), 7,6-7,9 (4H, m).
20B. Referencia példa
N-Metil-N-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi1,3-propán-diamin [(CCXCVII) képletű vegyület]
A nyers cím szerinti vegyület a 18B. referencia példában ismertetett módon állítható elő, kiindulási anyagként N-[3-/{N’-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-N’metilj-amino/-2-hidroxi-propil]-ftálimidet használva. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kromatografáláshoz eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyét használjuk. NMR (CDCI3) delta: 2,15 (3H, széles s, D2O-dal cserélhető), 2,3-2,5 (5H, m), 2,5-3,0 (6H, m), 3,4-3,7 (IH, m), 3,76 (6H, s), 6,32 (3H, széles s).
IB. Példa (E)-N-[3-/[N'-[2-(3,4-Ditnetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-(4-pirazinil-fenil)-3-buténamid [(LXV) képletű vegyület]
1,03 g (E)-4-[4-(2-pirazinil)-fenil]-3-buténsav, 0,90 N,N’-diciklohexil-karbodiimid, 0,59 g N-hidroxibenztriazol, 1,16 g N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-Nmetil-l,3-propán-diamin, 10 ml acetonitril és 10 ml víz keverékét 60 ’C-on 30 percen át keveqük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 1,03 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 84,5-86,0 ’C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C2gH34N4O3 képlet alapján: számított: C% = 70,86 H% = 7,22 N%= 11,81;
talált: C% = 70,84 H% = 7,24 N%= 11,83.
NMR (CDClj) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,20 (3H, s),
2,2,-2,7 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,80 (6H, s), 6,28 (IH, dt, J = 6,0 Hz és
17,0 Hz), 6,40 (IH, d, J = 17,0 Hz), 6,5-6,7 (3H, m), 7,18 (IH, széles s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m), 8,3-8,5 (2H, m), 8,88 (IH, széles s).
2B.-20B. Példák
A következő vegyületeket az IB. példában ismertetett módon állítjuk elő.
2B. Példa (E)-N-[3-/[N’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil ]-N ’-metil]-amino/-propil]-4-[4~(3-metoxi-6-piridazinil)fenil]-3-butén-amid [(CCXCVIH) képletű vegyület; o. p.: 116-118 °C]
Elemzési eredmények a C29H35N4O4 képlet alapján: számított: C% = 69,02 H% = 7,19 N%= 11,10;
talált: C% = 69,06 H% = 7,17 N%= 11,04.
NMR (CDCI3) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,3-2,8 (6H, m),
3,08 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,2-2,5 (2H, m), 3,82 (6H, s), 4,18 (3H, s), 6,22 (IH, dt, J = 6,2 Hz és 15,1 Hz), 6,52 (IH, d, J = 15,1 Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 7,02 (IH, d, J = 9,2 Hz), 7,27 (IH, széles), 7,44 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (IH, d, J = 9,2 Hz), 7,93 (IH, d, J = 8,4 Hz).
3b. Példa (E)-N-[3-/(N’-[2-(3,4-Dinietoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-( 1,2-dihidro-2-oxo-l -piridil)-fenil]-3-butén-amid [(CCXCIX) képletű vegyület; o. p.: 114-116 ‘C]
HU 210 932 B
Elemzési eredmények a C29H35N3O4 · 1/4 H2O képlet alapján:
számított: C% = 70,49 H% = 7,24 N% = 8,50;
talált: C% = 70,20 H% = 7,07 N% = 8,42.
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,16 (3H, s),
2.4- 2,9 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,9-6,8 (7H, m),
6,9-7,5 (7H, m).
4B. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metilj-amino/-propil]-4-[4-(l-metil-l,2-dihidro-2oxo-5-piridil)-fenil]-3-butén-amid [(CCC) képletű vegyület; sárga olaj]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,23 (3H, s),
2.4- 2,7 (6H, m), 3,00 (2H, d, J = 6 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,26 (1H, dt, J = 6 Hz és 16 Hz), 6,43 (1H, d, J = 16 Hz), 6,5-6,8 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m), 7,46 (1H, d, J = 3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz).
5B. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-( 3,4-Dimetoxi-jenil)-etil]-N’-metil}-amino/-propil]-4-[4-( ] ,2-dihldro-2-oxo-5-piridil)-fenil]-3-butén-amid [(CCCI) képletű vegyület; sárga csapadék]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s),
2.4- 2,8 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,1-6,5 (2H, m),
6.5- 6,8 (4H, m), 7,2-7,8 (7H, m).
6B. Példa (E)-N-[3-/[N ’-[ 2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil ]-N ’-tnetilj-amino/-propilj-4-[4-(2,3-dihidro-3-oxo-6-piridarzinil)-fenil]-3-butén-aniid [(CCCII) képletű vegyület; o. p.: 129-131 °C]
Elemzési eredmények a C28H34N4O4 · 1/4 H2O képlet alapján:
számított: C% = 67,92 H% = 7,02 N% = 11,32;
talált: C% = 67,86 H% = 6,97 N%= 11,35.
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,3-2,8 (6H, m), 3,07 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,0-6,9 (5H, m), 7,03 (1H, d, J=9,7 Hz), 7,2-7,5 (3H, m), 7,5-7,8 (3H, m).
7B. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dlmetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil ]-4-[4-( 1,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-buténamid [(LXVÍ) képletű vegyület; halványsárga olaj]
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,9 (2H, m), 2,14 (3H, s),
2,3-2,7 (6H, m), 3,04 (2H, d, J = 6 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,78 (6H, s), 5,9-6,8 (5H, m), 7,40 (1H, széles s), 7,44 (1H, d, J = 2 Hz), 7,5-8,0 (4H, m), 8,77 (1H, d, J = 2 Hz).
8B. Példa (E)-N-[3-Z[N’-[2-(3,4-DimetoxÍ-jenll)-etil]-N’-metilJ-amino/-propil]-4-[4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-butén-aimd [(LXVII) képletű vegyület; halványsárga olaj]
NMR (CDC13) delta: 1,4-1,9 (2H, m), 2,15 (3H, s),
2.3- 2,9 (9H, m), 3,05 (2H, d, J = 6 Hz), 3,1-3,5 (2H,m), 3,81 (6H, s), 6,1-6,8 (5H, m), 7,1-8,0 (6H, m).
9B. Példa (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N,-metilj-amino/-propil]-4-[4-(l H-imidazol-1-il)-tiojén2-il]-3-butén-amid [(LXVII1) képletű vegyület; sárgaolaj]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,24 (3H, s),
2.4- 2,8 (6H, m), 2,97 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,1-3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,08 (1H, dt, J = 6,5 Hz és 15,5 Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,5 Hz),
6,6-6,8 (3H, m), 6,91 (2H, s), 7,0-7,2 (2H, m), 7,30 (1H, széles), 7,68 (1H, s).
10B. Példa (E)-N-[3-Z[N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metilj-aminoZ-propil]-4-[2-( I H-imidazol-1 -il)-tiofén5-il]-3-butén-amld [(LXIX) képletű vegyület; sárga olaj]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,4-2,8 (6H, m), 2,96 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,97 (1H, dt, J = 6,5 Hz és 15,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,6-6,9 (5H, m), 7,08 (2H, s), 7,28 (1H, széles), 7,64 (1H, s).
UB. Példa (E)-N-[N,-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-pirrolidinil}-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid [(LXX) képletű vegyület; sárga olaj]
NMR (CDC13) delta: 1,5-1,9 (1H, m), 2,1 -3,0 (9H, m), 3,12 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,34 (1H, dt, J = 6,5 Hz és 17,0 Hz), 6,44 (1H, d, J = 17 Hz), 6,6-6,8 (4H, m), 7,11 (1H, széles s), 7,2-7,5 (5H, m), 7,77 (1H, széles s).
I2B. Példa (Ej-N-(3-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-]-pirmlidiniljpropil }-4-[4-( I H-imidazol-l-il)-fenil]-3-buténamid [(CCCIÍI) képletű vegyület; sárga olaj]
NMR (CDC13) delta: 1,7-2,0 (2H, m), 2,0-2,4 (1H, m),
2.5- 3,5 (Ϊ2Η, m), 3,83 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,40 (1H, dt, J = 6,5 Hz és 16,2 Hz), 6,48 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,2-7,5 (6H, m),
7.81 (lH,m).
13B. Példa (E)-N-Z2-(N’-[2-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-pirrolidinilj-etÍl/-4-[4-(lH-imidazol-]-il)-fenil]-3-butén-amid [(LXXI) képletű vegyület; sárga olaj]
NMR (CDC13) delta: 1,5-3,5 (17H, m), 3,80 (3H, s),
3.82 (3H, s), 6,28 (1H, dt, J = 6,5 Hz és 16,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 7,1-7,4 (7H, m),7,75(lH, széles s).
14B. Példa (E)-N-Z2-(N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-2-piperidinj-etil/-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-buténamld [(LXXII) képletű vegyület; sárga olaj]
HU 210932 Β
NMR (CDC13) delta: 1,2-2,0 (8H, m), 2,3-3,6 (10H, m), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,9-4,5 (IH, m), 6,24 (IH, dt, J = 6 Hz és 16 Hz), 6,45 (IH, d, J = 16 Hz),
6,5-6,8 (3H, m), 7,0-7,5 (7H, m), 7,80 (IH, s).
15B. Példa (E)-N-[/3-{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-propil]-N’metil]-amino/-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid [(CCCIV) képletű vegyidet; sárga olaj]
NMR (CDC13) delta: 1,20 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,4-1,8 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,3-2,6 (4H, m), 2,6-3,0 (3H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,13 (IH, dt, J = 5,8 Hz és 15,1 Hz), 6,37 (IH, d, J = 15,1 Hz), 6,5-6,8 (3H, m), 6,90 (IH, széles), 7,1-7,5 (6H, m), 7,76 (IH, s).
16B. Példa (E)-N-[/3-{N’-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-propil]N’-metil]-amino/-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]-3-butén-amid [(CCCV) képletű vegyület; sárga olaj]
NMR (CDC13) delta: 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,5-1,9 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,3-3,1 (5H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,25 (IH, dt, J = 6,2 Hz és 15,8 Hz), 6,50 (IH, d, J = 15,8 Hz), 6,6-6,9 (3H, m), 7,1-7,6 (7H, m), 7,83 (IH, s).
17B. Példa (E)-N-[/3-(N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil]-amino/-2-hidroxi-propil]-4-[4-(]H-imidazol-lil)-fenil]-3-butén-amid j(CCCVI) képletű vegyület; halványsárga viszkózus folyadék]
NMR (CDC13) delta: 2,32 (3H, s), 2,4 (2H, d, J = 7 Hz), 2,5-2,8 (4H, m), 2,9-3,5 (4H, m), 3,16 (2H, d, J = 7 Hz), 3,8 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,0-6,5 (2H, m),
6,5-6,8 (3H, m), 7,1-7,5 (7H, m), 7,8 (IH, s).
18B. Példa (E)-N-[/3-(N’-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}-amino/-2-hidroxi-propil]-4-[4-(]H-imidazol-lil)-fenil]-3-butén-amid [(LXXIII) képletű vegyület; színtelen olaj]
NMR (CDC13) delta: 2,32 (3H, s), 2,39 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,5-2,8 (4H, m), 3,0-3,8 (12H, m), 6,1-6,4 (4H, m), 6,50 (IH, d, J = 16,0 Hz), 7,1-7,5 (6H, m),
7,83 (IH, széles s).
19B. Példa (E)-N-/{4-[ 2-( 3,4-Dimetoxi-fenil )-etil]-2-morfolinil]-metil/-4-[4-( lH-imidazol-]-il)-fenil ]-3-buténamid [(CCCVII) képletű vegyület]
NMR (CDClj) delta: 1,8-2,2 (2H, m), 2,2-3,0 (6H, m), 3,0-3,4 (3H, m), 3,4-4,1 (10H, m), 6,16 (IH, széles s), 6,32 (IH, dt, J = 6,1 Hz és 5,5 Hz), 6,48 (IH, d, J = 15,5 Hz), 6,7-6,8 (3H, m), 7,14 (IH, széles s), 7,2-7,5 (5H, m), 7,80 (IH, széles s).
20B. Példa (E)-N-[I-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid [(LXXIV) képletű vegyület; o. p.: 161-161,5 °C] Elemzési eredmények a C^H^N^ képlet alapján:
számított: C% = 70,86 H% = 7,22 N%= 11,81;
talált: C% = 70,98 H% = 7,33 N%= 11,80.
NMR (CDC13) delta: 1,1-1,7 (2H, m), 1,8-2,3 (4H, m),
2,4-3,0 (6H, m), 3,14 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,75 (IH, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,64 (IH, széles d, J = 7 Hz), 6,29 (IH, dt, J = 6,5 Hz és 15,1 Hz), 6,53 (IH, d, J = 15,1 Hz), 6,6-6,8 (3H, m), 7,1-7,6 (6H, m), 7,81 (IH, s).

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű butén-karbonsavszármazékok és propén-karbonsav-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
    G jelentése
    i) R1-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol R1 jelentése 5-tagú, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot és egy oxigénatomot vagy 6-tagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyek két szomszédos szénatomjukon benzolgyűrűvel lehetnek kondenzálva, utóbbi esetben a kapcsolódás a heterogyűrün keresztül történik, és a heterogyürű adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-, oxo- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, vagy R1 jelentése imidazo[l,2-a]piridil-csoport; vagy ii) naftilcsoport; vagy iii) (ΧΧΙΠ) általános képletű csoport, amelynek képletében R15, R16 és R17 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, hidroxil-, di(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil-amino-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot jelent, vagy R15 és R16 együtt két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot jelent; vagy iv) (XXII) általános képletű csoport, amelynek képletében W jelentése kénatom és R31 jelentése imidazolilcsoport,
    R11 és R12 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, m értéke 0 vagy 1,
    R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomot tartalmazó alkil-, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, (4-7 szénatomot tartalmazó) cikloalkil-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkil- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot jelent; vagy
    HU 210 932 Β
    R2 és R3 együtt a kapcsolódó -N-A-N- csoporttal nitrogénatomjaikkal kapcsolódó piperazin- vagy homopiperazin-gyűrűt képez; vagy az R12-C-(CH2)m-C-N-R2 csoport együtt 2-oxo-pirrolidino-3-ilidén- vagy 2-oxo-piperidino-3-ilidén-gyűrüt képez; vagy
    I az R3-N-(CH2)n- csoport együtt pirrolidino-, piperidino- vagy hexahidroazepino-gyürűt képez; azzal a megkötéssel, hogy a J-csoport nem kapcsolódik a nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz; vagy ,1 I az R2-N-A- vagy az -A-N-R3 csoport együtt pirrolidino-, piperidino-, hexahidroazepino- vagy morfolino-gyűrűt képez, és a gyűrű, valamint a szomszédos láncnitrogén-atom között még egy metilénvagy etiléncsoport is lehet; vagy
    I az R3-N-(CH2)n-J csoport együtt egy 1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il-csoportot képez, ahol a benzolgyűrű a J fenilcsoport helyettesítőit viselheti;
    A jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet, n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és ha n értéke 3 vagy 4, akkor a -(CH2)n-csoport elágazó láncú is lehet;
    J jelentése piridilcsoport vagy adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy a (CH2)n-csoporttal együtt indanil- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaftil-csoport, melyek benzolgyűrűjükön a fenilcsoportnál megadott helyettesítőket viselhetik, azzal a megkötéssel, hogy ha
    i) m értéke 0 és G jelentése (XXIII) általános képletű csoport, akkor R15, R16 és R17 közül az egyik jelentése hidrogén- vagy halogénatomtól vagy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttól eltérő, és ii) m értéke 0, G jelentése (ΧΧΠΙ) általános képletű csoport, R11 és R12 jelentése hidrogénatom, R2 és R3 nem képez gyűrűt, J jelentése adott esetben a fentiek szerint helyettesített fenilcsoport, akkor R15, R16 és R17 önálló jelentése csak trifluormetil-csoport lehet -, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (CCCX) általános képletű karbonsavszármazékot - a képletben R”, R12 és m jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékát valamely (CCCIX) általános képletű aminvegyülettel - a képletben R2, R3, A, n és J jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    b) valamely (CCCX) általános képletű karbonsavszármazékot - a képletben R”, R12 és m jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reakcióképes származékát valamely (CCCXI) általános képletű aminvegyülettel - a képletben R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y jelentése kilépőcsoport, célszerűen halogénatom vagy egy szulfoniloxi-csoport -, majd egy így kapott (CCCXII) általános képletű köztiteréket egy (XI) általános képletű aminvegyülettel - a képletben R3, n és J jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.05.30.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás a (Π) általános képletű 4-fenil-3-buténsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - a képletben R1, A, n és J jelentése az 1. igénypontban megadott, de a -(CH2)n-csoport egyenes láncú és J jelentése (a -(CH2)n- csoporttal együtt) indanil- vagy tetrahidronaftilcsoporttól eltérő, míg R2 és R3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 4-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy allilcsoportot jelent, vagy együtt a kapcsolódó -N-A-N- csoporttal nitrogénatomjaikkal kapcsolódó piperazin- vagy homopiperazin-gyűrűt képez - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén imidazolil-csoportot hordozó (II) általános képletű 4-fenil-3-buténsav-származékok - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988. 06.01.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén 1-imidazolil-csoportot hordozó (H) általános képletű 4-fenil-3buténsav-származékok - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezye, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén piridilcsoportot hordozó (II) általános képletű 4-fenil-3-buténsavszármazékok - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezye, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén pirrolilcsoportot hordozó (Π) általános képletű 4-fenil-3-buténsav-származékok - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén 1-pirrolilcsoportot hordozó (Π) általános képletű 4-fenil-3-buténsav-származékok - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás n = 2 értékű (Π) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
    HU 210 932 Β
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás J helyén egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás J helyén 3,4-dimetoxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-fenil- vagy 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06. 01.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén imidazolilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén metilcsoportot és J helyén helyettesítetlen fenilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás R* helyén imidazolilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén metilcsoportot és J helyén 3,4-dimetoxi-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
  13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képlet alá eső (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-N-metil}-amino/-propilJ-4-[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]-3-butén-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988. 06.01.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képlet alá eső (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il )-fenil] - 3-buténamid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-butil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-buténamid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil }-amino/-propil]-4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3butén-amid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil ] -4-[4-(3-piridil)- fenil] -3-butén-amid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil)amino/-propil]-4-[4-(4-piridil)-fenil]-3-butén-amid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(lH-pirrol-l-il)-fenil]-3-buténamid, (E)-N- [ 3 -/ {N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’ -metil} amino/-propil]-4-[4-( 1 Η-1,2,4-triazol- l-il)-fenil]-3-butén-amid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(lH-pirazol-l-il)-fenil]-3-buténamid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(l,3-oxazol-5-il)-fenil]-3-buténamid vagy (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4- {4- [4( 1 H)-piridon- l-il]-fenil} -3-butén-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás G helyén (ΧΧΙΠ) általános képletű csoportot - ebben a képletben R15, R16 és R17 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltio-, hidroxil-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino- vagy 14 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot jelent, vagy R15 és R16 együtt két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot jelent -, R11 és R12 helyén egyaránt hidrogénatomot, R2 helyén hidrogénatomot vagy R12 helyettesítővel együtt 2oxo-pirrolidino-3-ilidén- vagy 2-oxo-piperidino-3-ilidén-csoportot, A helyén 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot, R3 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó csoportot és J helyén az 1. igénypontban meghatározott módon helyettesített fenilcsoportot hordozó, m = 0 vagy 1 és n = 1, 2 vagy 3 értékű (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1989.05. 30.)
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás J helyén 3,5-dimetoxi-fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a 15. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1989.05. 30.)
  17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (E)-N-[3-/{ N’ -[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’ -metil} amino/-propil]-4-(4-fluor-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-3-buténamid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(dimetil-amino)-fenil]-3-buténamid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(metil-tio)-fenil]-3-butén-amid, (E)-N-[3-/(N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-(4-klór-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-3-butén-amid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-3-(4-fluor-benzilidén)-2-pirrolidinon vagy (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-3-(4-ciano-benzilidén)-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően
    HU 210 932 B szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.30.)
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(l,3-tiazol-4-il)-fenil]-3-buténamid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[4-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-fenil]-3butén-amid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’ -metil }amino/-propil]-4-[3-( 1 H-imidazol-1 -il)-tiofén-5-il]-3butén-amid, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-propil]-4-[2-( 1 H-imidazol-1 -il)-tiofén-5-il]-3butén-amid, (E)-N-{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-pirrolidinil}4-[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid, (E)-N-/2-{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-pirrolidinil-etil }-4-[4-( lH-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid, (E)-N-/2-{N’-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-piperidino-etil} -4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)-fenil ]-3-butén - am id, (E)-N-[3-/{N’-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil}amino/-2-hidroxi-propil]-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3-butén-amid vagy (E)-N-{ 1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-4[4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-3-butén-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1989.05. 30.)
  19. 19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 30.)
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - használunk. (Elsőbbsége: 1988.06.01.)
HU892734A 1988-06-01 1989-05-30 Process for producing novel butenoic acid derivatives and propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU210932B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13489288 1988-06-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50319A HUT50319A (en) 1990-01-29
HU210932B true HU210932B (en) 1995-09-28

Family

ID=15138957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892734A HU210932B (en) 1988-06-01 1989-05-30 Process for producing novel butenoic acid derivatives and propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5047417A (hu)
EP (1) EP0344577B1 (hu)
KR (1) KR910007208B1 (hu)
CN (1) CN1040366A (hu)
AT (1) ATE143949T1 (hu)
AU (1) AU616014B2 (hu)
CA (1) CA1318667C (hu)
DD (1) DD287496A5 (hu)
DE (1) DE68927311T2 (hu)
DK (1) DK264989A (hu)
FI (1) FI892362A (hu)
HU (1) HU210932B (hu)
NO (1) NO892170L (hu)
NZ (1) NZ229345A (hu)
PH (1) PH27028A (hu)
PT (1) PT90698B (hu)
RU (2) RU1833371C (hu)
ZA (1) ZA894102B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292770A (en) * 1989-05-19 1994-03-08 Eisai Co., Ltd. Butenoic acid derivatives
FI902321A0 (fi) * 1989-05-19 1990-05-09 Eisai Co Ltd Butensyraderivat.
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
IL126951A0 (en) * 1996-05-10 1999-09-22 Icos Corp Carboline derivatives
US6458806B1 (en) 1996-08-15 2002-10-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl alkenamides derivatives as MCP-1 antagonists
DE19931116A1 (de) * 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Phenethylaminen und neue chemische Verbindungen
AU2001260310B2 (en) 2000-05-25 2007-04-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
RU2241702C2 (ru) * 2000-05-25 2004-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
DE102007036126B4 (de) * 2007-08-01 2019-01-24 Clariant International Ltd. Neues Phenylpyrazolon-Farbmittel, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
EP2745914A3 (en) 2012-12-24 2015-03-25 Université de Mons Process for desulphurization of gases
CN109912418B (zh) * 2019-03-29 2021-04-20 大连理工大学 一种反式-4-苯基-3-丁烯酸乙酯化合物的制备方法
CN112691097B (zh) * 2020-12-31 2022-01-28 广州市妇女儿童医疗中心（广州市妇幼保健院、广州市儿童医院、广州市妇婴医院、广州市妇幼保健计划生育服务中心） 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4839489A (hu) * 1971-09-29 1973-06-09
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
JPS5583774A (en) * 1978-12-20 1980-06-24 Kanebo Ltd N-substituted trimethoxybenzylpiperazine derivative and its acid addition salt
US4368199A (en) * 1980-01-21 1983-01-11 Delalande S.A. Novel derivatives of 3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine, their salts, the process for preparing the same and their application in therapeutics
JPS5793971A (en) * 1981-07-24 1982-06-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Preparation of piperazine derivative
DE3242344A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue alkylendiaminoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3473442D1 (de) * 1983-01-21 1988-09-22 Alkaloida Vegyeszeti Gyar New alkyl diamine derivatives
JPH0623194B2 (ja) * 1985-03-23 1994-03-30 鐘淵化学工業株式会社 新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤
JPS6219577A (ja) * 1985-07-16 1987-01-28 Kanebo Ltd 新規なベンジルピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPH0755931B2 (ja) * 1986-03-24 1995-06-14 アース製薬株式会社 １，５−ジ置換イミダゾ−ル
GB2192394A (en) * 1986-07-11 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
US4737511A (en) * 1986-11-03 1988-04-12 Schering A.G. Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
FI902321A0 (fi) * 1989-05-19 1990-05-09 Eisai Co Ltd Butensyraderivat.

Also Published As

Publication number Publication date
FI892362A (fi) 1989-12-02
EP0344577A3 (en) 1992-03-25
DE68927311T2 (de) 1997-03-20
DD287496A5 (de) 1991-02-28
ZA894102B (en) 1990-03-28
NO892170L (no) 1989-12-04
ATE143949T1 (de) 1996-10-15
DK264989A (da) 1989-12-02
EP0344577B1 (en) 1996-10-09
PT90698A (pt) 1989-12-29
PT90698B (pt) 1993-09-30
FI892362A0 (fi) 1989-05-17
DK264989D0 (da) 1989-05-31
CA1318667C (en) 1993-06-01
AU616014B2 (en) 1991-10-17
RU2041871C1 (ru) 1995-08-20
KR910007208B1 (ko) 1991-09-20
HUT50319A (en) 1990-01-29
EP0344577A2 (en) 1989-12-06
US5047417A (en) 1991-09-10
DE68927311D1 (de) 1996-11-14
NO892170D0 (no) 1989-05-30
AU3582289A (en) 1989-12-07
NZ229345A (en) 1990-08-28
RU1833371C (ru) 1993-08-07
CN1040366A (zh) 1990-03-14
PH27028A (en) 1993-02-01
KR900000343A (ko) 1990-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1758857B1 (en) Indole derivatives as antiviral agents
US6054590A (en) Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives
JP4411204B2 (ja) 新規アリールスルホンアミド誘導体及び治療用剤としてのその使用
US5605896A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US20090221579A1 (en) Substituted Amino-Compounds and Uses Thereof
HU210932B (en) Process for producing novel butenoic acid derivatives and propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ287064B6 (cs) N-substituované heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty
JPH09500883A (ja) α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体
JP2002530374A (ja) ピロリジン誘導体ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
JP2008526887A (ja) カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
NL8903143A (nl) Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
FR2644786A1 (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2011153144A (ja) 置換ピラゾール化合物
SE465928B (sv) 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
NZ243959A (en) Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NZ205472A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
CA2694621C (en) Novel serotonergic modulators
EP0514192A1 (en) Antihypertensive benzofuran derivatives, substituted by varied N-pyrimidinyl- or N-imidazolyl-methyl groups
CA2215951A1 (en) Thiazole derivatives
US4882343A (en) Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants
HU207845B (en) Process for producing butene-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
CA2011834A1 (en) Indole derivatives
MX2007015070A (es) Compuestos novedosos de indolina.

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee