CN112691097B - 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法 - Google Patents
巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112691097B CN112691097B CN202011634530.3A CN202011634530A CN112691097B CN 112691097 B CN112691097 B CN 112691097B CN 202011634530 A CN202011634530 A CN 202011634530A CN 112691097 B CN112691097 B CN 112691097B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crotonate
- preparation
- crotonic acid
- cardiac
- crotonylation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及药物应用和制备领域,具体而言,涉及巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法。本发明提供巴豆酸盐在制备治疗心脏疾病的药物中的应用。其不仅仅可以对急慢性心脏损伤有保护作用,继而修复心脏损伤,还可以用于心搏骤停的急救,继而能够防止心脏猝死。
Description
技术领域
本发明涉及药物应用和制备领域,具体而言,涉及巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法。
背景技术
当前,我国高血压、冠心病、糖尿病患者数量日益增加,社会老龄化问题日趋严重,这使得我国心脏病患病率呈不断上升的趋势。
2014年中华医学会心血管分会发布了《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》,新指南指出血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂三药联合称之为“金三角”,成为各种急慢性心脏病的基本治疗方案。近年来,随着金三角在心脏疾病治疗中的广泛应用,死亡率已大大降低,但其病死率仍与癌症相当,5年病死率接近50%,依然是威胁人类健康的主要疾病之一。因此,需要研发出一种新的药物能够对于急慢性心脏损伤具有保护作用。
心搏骤停是指心脏泵血功能的突然停止,通常会导致猝死。无论是发达国家还是发展中国家,心脏性猝死都是最常见的死亡原因。心搏骤停最常用的药物为肾上腺素,可提高自主循环的恢复率,并增加将患者送至医院进一步抢救的机会和比例。但是现有技术中其他各种血管活性药物与肾上腺素相比,并不能提高存活率。因此,需要找到一种新的药物能够用于心搏骤停,提高自主循环的恢复率。
鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法。本发明提供的巴豆酸盐的新的应用,其不仅仅可以对急慢性心脏损伤有保护作用,继而修复心脏损伤,还可以用于心搏骤停的急救,继而能够防止心脏猝死。
本发明是这样实现的:
第一方面,本发明提供一种巴豆酸盐在制备治疗心脏疾病的药物中的应用。
其中,采用的所述巴豆酸盐为巴豆酸钠。当然可以理解的是,除了巴豆酸钠还可以采用其他巴豆酸盐,例如巴豆酸钾等。
且巴豆酸盐能够治疗心脏病,主要是其可以修复受损心脏,并且其主要是通过提升心肌细胞的线粒体蛋白和骨架蛋白巴豆酰化修饰水平,增加线粒体、骨架蛋白重构排列及心肌细胞间的整合连接,继而能减少心脏纤维化、调控心肌细胞自噬以及心肌细胞死亡,因此,巴豆酸盐可以用于制备抑制心脏纤维化、心肌细胞死亡中至少一种情况的抑制剂,或者用于提高心肌细胞的线粒体蛋白和骨架蛋白巴豆酰化修饰水平的改善剂。
巴豆酸盐还可以作为心搏骤停和/或心脏性猝死的急救药物;具体地,其可以提升心肌细胞活力、增加心肌收缩力、调控心率稳定以及有利于恢复自主心率。因此,巴豆酸盐可以用于提升心肌收缩力和自主循环的改善剂或者调控心率稳定和/或恢复自主心率的调控剂或者增加骨架蛋白重构排列、线粒体稳定性以及心肌细胞连接的改善剂。
而上述心脏疾病包括心搏骤停、心脏损伤、心律失常、心肌炎、先天性心脏病以及风湿性心脏病。需要说明的是,虽然本发明实施例仅列举了部分心脏病,但是其他巴豆酸盐可以治疗的心脏病也在本发明实施例的保护范围内。
进一步地,发明人发现,巴豆酸盐采用不同浓度,其效果是不同的,在动物模型中,巴豆酸盐的有效治疗浓度为:0.22mg/kg/d~5.5mg/kg/d或275mg/kg/d~825mg/kg/d,具体地,当所述巴豆酸盐的有效治疗浓度为0.22mg/kg/d~5.5mg/kg/d时,其可用于修复心脏损伤;当其有效浓度为275mg/kg/d~825mg/kg/d时,其用于心搏骤停的急救。
第五方面,本发明提供一种用于治疗心脏疾病的巴豆酸盐制剂的制备方法,包括:将巴豆酸与碱性物质混合并调节pH至6.8-7.4,形成所述巴豆酸盐制剂;
优选地,所述巴豆酸溶液的制备包括:将巴豆酸晶体与有机溶剂混合,而后超声破碎,使得所述巴豆酸晶体溶解形成所述巴豆酸溶液;
优选地,所述碱性物质为氢氧化物;优选为氢氧化钠;
优选地,所述巴豆酸盐制剂于-25至-18℃条件保存。
第六方面,本发明提供一种用于治疗心脏疾病的巴豆酸盐制剂,其通过前述实施方式所述的巴豆酸盐制剂的制备方法制备得到,所述巴豆酸盐制剂为液体制剂。
本发明具有以下有益效果:本发明实施例提供了巴豆酸盐的新的应用,其可以用于治疗心脏病,特别是心搏骤停和急慢性心脏损伤。具体地,其能够通过提升心肌细胞的线粒体蛋白和骨架蛋白巴豆酰化修饰水平,继而能减少心脏纤维化、调控心肌细胞自噬以及心肌细胞死亡,继而修复心脏损伤。同时,巴豆酸盐还可以提升心肌细胞活力、增加心肌收缩力、调控心率稳定以及有利于恢复自主心率,继而可以用于心搏骤停。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实验例一提供的巴豆酰化修饰显著变化位点的细胞器定位;
图2为本发明实验例一提供的线粒体巴豆酰化修饰显著变化的蛋白及其位点示意图;
图3为本发明实验例一提供的骨架蛋白巴豆酰化修饰显著变化的蛋白及其位点示意图;
图4为本发明实验例一提供的免疫电镜表明I/R手术后巴豆酰化修饰大量增加的结果图;
图5为本发明实验例一提供的线粒体巴豆酰化修饰增加的心肌细胞中凋亡和自噬的变化图;
图6为本发明实验例一提供的骨架蛋白巴豆酰化修饰影响的心肌细胞凋亡的变化图;
图7为本发明实验例一提供的骨架蛋白巴豆酰化修饰影响的心肌细胞自噬的变化图;
图8为本发明实验例二提供的线粒体蛋白的特定位点和骨架蛋白的特定位点过表达巴豆酰化修饰对损伤后心肌细胞的活力的影响结果图;
图9为本发明实验例二提供的骨架蛋白的特定位点过表达巴豆酰化修饰对损伤后心肌细胞骨架蛋白重构排列的影响结果图;
图10为本发明实验例二提供的巴豆酸钠增加乳鼠心肌细胞活力,抑制ISO诱导的心肌活力下降的结果图;
图11为本发明实验例二提供的巴豆酸钠减少ISO诱导的心肌细胞凋亡的结果图;
图12为本发明实验例二提供的巴豆酸钠提高线粒体稳定性的结果图;
图13为本发明实验例三提供的I/R手术7天和14天后小鼠超声心动图及其结果分析图;
图14为本发明实验例三提供的I/R术后15天小鼠心脏Masson染色结果和TUNEL染色的结果;
图15为本发明实验例四提供的分别注射肾上腺素和高浓度NaCr后,心率监测结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种巴豆酸盐制剂,该制剂为液体制剂,且该制剂稳定,可以在-25至-18℃条件保存6个月性质依然稳定,且治疗效果依然突出,因此,该巴豆酸盐制剂可以用于工业大规模生产。
本发明实施例提供一种巴豆酸盐制剂的制备方法,包括:
将巴豆酸晶体与有机溶剂混合,而后超声破碎,使得所述巴豆酸晶体溶解形成所述巴豆酸溶液。
本发明实施例采用的溶剂为DMSO,但是可以理解的是,也可以采用其他能够溶解巴豆酸,且不会对生理和生化活性造成影响的溶剂都在本发明实施例的保护范围内。
采用超声有利于巴豆酸的溶解,有利于形成的巴豆酸溶液的稳定,保证巴豆酸溶解充分。同时,采用巴豆酸晶体,能够减少巴豆酸溶液中的杂质,提升后续形成的巴豆酸盐的治疗效果。
此时,巴豆酸溶液的pH为2-3,而后将上述巴豆酸溶液与碱性物质混合,巴豆酸和碱性物质发生中和反应,继而形成巴豆酸盐,且混合后调节pH至6.8-7.4,继而保证巴豆酸盐的形成,减少巴豆酸和碱性物质的残留,继而保证巴豆酸制剂的治疗效果。
进一步地,碱性物质为氢氧化物,优选为氢氧化钠,需要说明的是,氢氧化物除了采用氢氧化钠还可以采用其他能够形成盐的其他氢氧化物,例如氢氧化钾等。同理,碱性物质也不限于氢氧化物,可以采用其他能形成巴豆酸盐的碱性物质,例如碳酸盐、碳酸氢盐或者醇盐,具体例如,碳酸钠、碳酸氢钠或者醇钠等。
而后再定容形成不同浓度的巴豆酸盐液体制剂。该巴豆酸盐液体在于-25至-18℃条件保存,继而保证巴豆酸盐制剂即使经过长时间存放,依然有良好的生理生化性能。
进一步地,本发明实施例还提供巴豆酸盐的新的应用,具体地,巴豆酸盐可以用于治疗心脏病,例如,心搏骤停、心脏损伤、心律失常、心肌炎、先天性心脏病以及风湿性心脏病或者其他心脏病。
巴豆酸盐具体是通过提升心肌细胞的线粒体蛋白和骨架蛋白巴豆酰化修饰水平,继而减少心脏纤维化、抑制心肌细胞自噬以及心肌细胞死亡,继而修复受损心脏。同时,可以提升心肌细胞活力、增加心肌收缩力、调控心率稳定以及有利于恢复自主心率,继而可以用于心搏骤停和/或心脏性猝死的急救药物。
具体地,巴豆酸盐采用不同浓度,其效果是不同的,在动物模型中,所述巴豆酸盐的有效治疗浓度为0.22mg/kg/d~5.5mg/kg/d时,其功效为修复心脏损伤;巴豆酸盐的有效治疗浓度275mg/kg/d~825mg/kg/d时,其可用于心搏骤停的急救。
且本发明实施例提供的巴豆酸盐为巴豆酸钠。当然可以理解的是,除了巴豆酸钠还可以采用其他巴豆酸盐,例如巴豆酸钾等。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明实施例提供一种巴豆酸钠溶液的制备方法,包括:
称取8.6g巴豆酸晶体,添加4mL的DMSO溶液,在超声波的帮助下将全部巴豆酸晶体溶解,此时巴豆酸溶液的pH值约2.0~3.0,以的NaOH溶液调节其pH值至7.0,添加超纯水,滴定至40ml,即可获得2.5mol/L的巴豆酸钠溶液,分装后冻存在-20℃,需要使用时再取出。
实验例一:蛋白组学测序及验证
步骤一:对6只C57小鼠分别吸入麻醉下开胸,2只小鼠只开胸,不进行结扎;4只鼠于左心房下1mm处结扎冠状动脉左前降支,30分钟后解除结扎,确认血管再通后,关胸。术中连接心电图以确认心肌缺血再灌注损伤建模成功。术后给与消毒,镇痛,流食,保温。分别于术后3天和5天取左心房组织,进行蛋白质质谱测序。
步骤二:对蛋白质组学数据进行分析
步骤三:对蛋白质组学结果进行验证
(1)如图1所示:I/R手术后,蛋白质组学结果显示,巴豆酰化修饰水平显著变化的位点约60%——70%都集中在线粒体(深灰色)和骨架蛋白(灰色),其他几种细胞器(浅灰色)一共只占30%——40%。
(2)具体蛋白及位点线粒体(或骨架)蛋白巴豆酰化修饰显著变化位点示意图所示(如图2和3所示),这些蛋白及其特定位点的巴豆酰化修饰,由发明人首次发现,且都可能具有影响心肌细胞生存的潜力。
(3)通过免疫电镜观察,在I/R损伤后,成年小鼠心肌细胞的线粒体和骨架蛋白的巴豆酰化修饰是如何变化的。结果显示(参见图4),I/R手术后,小鼠心肌细胞线粒体和骨架蛋白巴豆酰化修饰大量增加(每个黑色小点为一个巴豆酰化修饰信号)。
(4)分离成年鼠心肌细胞,通过免疫荧光检测,发现线粒体蛋白和骨架蛋白巴豆酰化修饰增加的心肌细胞中凋亡(cleaved caspase3)和自噬(LC3B II)发生了变化(如图5-7)。
实验例二:细胞实验验证
(一)、调控特定位点巴豆酰化修饰
步骤一:将10只出生后2-3天的大鼠乳鼠安乐死,取出心脏,通过胰酶和胶原酶消化,获得心肌细胞。
步骤二:通过腺病毒在乳鼠心肌细胞中过表达目的基因(WT)或特定位点突变的目的基因(KR会让该位点不再被酰化,KQ会模拟该位点添加了一个巴豆酰基基团),再使用100uM的异丙肾上腺素(ISO)诱导心肌细胞凋亡,24h后检测骨架蛋白形态,48h后检测细胞凋亡信号——TUNEL(terminal-deoxynucleotidyl transferase mediated nick endlabeling),72h后检测细胞活力。
(1)发明人挑选了部分蛋白及位点进行了验证,发现调控这些蛋白的特定位点的巴豆酰化修饰能够影响心肌细胞的活力。如图8所示:增加线粒体蛋白IDH3a的K200位点和ATPIF1的K72位点以及骨架蛋白TPM1的K29&30和Tnnc1的K138的巴豆酰化修饰能够抵抗高浓度ISO诱导的细胞活力降低,说明增加线粒体蛋白特定位点的巴豆酰化修饰能够提高心肌细胞活力,可作为修复心脏损伤的治疗靶点。
(2)如图9,增加TPM1的K29&30的巴豆酰化修饰能够明显的改变骨架蛋白的排列,使其发生重构,可能会增强其对抗损伤的能力,说明增加骨架蛋白特定位点的巴豆酰化修饰,不仅能够提高细胞活力,而且能够改变骨架蛋白的排列,也可作为修复心脏损伤的治疗靶点(K代表赖氨酸,WT代表野生型,KR代表减少巴豆酰化,KQ代表增强巴豆酰化)。
(二)、增加整体巴豆酰化修饰
步骤一同上,步骤二,预先使用5mM的巴豆酸钠溶液处理乳鼠心肌细胞24h,再使用100uM的异丙肾上腺素(ISO)诱导心肌细胞凋亡,24h后检测线粒体膜电位,72h后检测细胞活力。
(1)如图12所示,检测线粒体膜电位,荧光强度越强,代表线粒体膜电位越稳定,即表明巴豆酸钠能够提高线粒体稳定性。
(2)如图10和11所示,5mM巴豆酸钠溶液可提高细胞活力,而且能够抵抗ISO诱导的细胞活力降低,减少ISO诱导的心肌细胞凋亡,表明巴豆酸钠能够保护心肌细胞。
结论:细胞实验中,发明人发现增加特定蛋白特定位点的巴豆酰化修饰能够保护心肌细胞,另外,提高整体的巴豆酰化水平,也可以保护心肌细胞,总而言之,在一定范围内的增加巴豆酰化,能够保护心肌细胞。
实验例三:动物实验
步骤1:对40只C57小鼠分别吸入麻醉下开胸,与左心房下1mm处结扎冠状动脉左前降支,45分钟后解除结扎,确认血管再通后,关胸。术中连接心电图以确认心肌缺血再灌注损伤建模成功。术后给与消毒,镇痛,流食,保温。
步骤2:术后2小时立即腹腔注射5.5mg/kg巴豆酸钠溶液(巴豆酸钠溶于10%DMSO),接下来4天,腹腔注射5.5mg/kg/day巴豆酸钠溶液,接下来7天,腹腔注射0.22mg/kg/day巴豆酸钠溶液,(每只鼠)一共注射12天。对照组的小鼠,注射相当体积的10%DMSO溶液,连续注射12天。
(1)分别于术后7天、14天,通过超声心动图监测小鼠心脏功能。
检测结果参见图13。根据图13,可知巴豆酸钠能够显著的提高I/R术后小鼠的心功能。如图13(左)带箭头线段所示(左侧白色箭头),波峰和波谷之间的高度代表小鼠心脏收缩和舒张的能力,距离越大,收缩能力越强。
以射血分数为例:射血分数指每搏输出量占心室舒张末期容积量(即心脏前负荷)的百分比,是判断心力衰竭类型的重要指征之一。心室射血分数是指心室的每搏输出量占心室舒张末容积的比例,计算公式为:EF=(EDV-ES)×100%/EDV,式中EF为射血分数;EDV为心室舒张末容积;ES为心室收缩末容积。射血分数是一个容积比率指标,从容积的角度反映的心室的射血功能。如图13(右)所示,注射巴豆酸钠后小鼠射血分数增加,心脏泵血能力增强,表现为心功能增加。
(2)分别于术后收取小鼠心脏,石蜡包埋后,切片,进行Masson染色和TUNEL染色,计算纤维化面积和凋亡细胞数目。
检测结果参见图14,根据图14中A可知巴豆酸钠能够显著的减少小鼠术后心脏纤维化,根据图14中B可知巴豆酸钠能够显著减少心肌细胞凋亡。
结论:由上述分析可知,巴豆酸钠能够修复受损心脏,继而用于治疗心脏损伤。
实验例四:巴豆酸钠和异丙肾上腺素对心率的影响的对比监测心电图:8只C57小鼠轻度麻醉下连接心电图,待小鼠状态稳定后,腹腔注射不同浓度的NaCr或者异丙肾上腺素,观察NaCr对于心率的影响。
检测结果参见图15。如图所示,注射巴豆酸钠能够提高小鼠心率,I/R手术后小鼠,注射巴豆酸钠后心率也显著提高;另外,注射异丙肾上腺素能够提高小鼠心率,但是这种提升很快就平复,相比之下,巴豆酸钠能够更加持久的促进心率提高。
结论:高浓度的巴豆酸钠能够较持久的提高心率,具有治疗心搏骤停的潜力。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种巴豆酸盐在制备治疗心脏疾病的药物中的应用,其中,所述心脏疾病为心肌缺血再灌注损伤。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述巴豆酸盐为巴豆酸钠。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述巴豆酸盐采用如下方法制备:将巴豆酸溶液与碱性物质混合并调节pH至6.8-7.4,形成所述巴豆酸盐。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述巴豆酸溶液采用如下方法制备:将巴豆酸晶体与有机溶剂混合,而后超声破碎,使得所述巴豆酸晶体溶解形成所述巴豆酸溶液。
5.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述碱性物质为氢氧化物。
6.根据权利要求3所述应用,其特征在于,所述碱性物质为氢氧化钠。
7.根据权利要求3所述应用,其特征在于,所述巴豆酸盐于-25至-18℃条件保存。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011634530.3A CN112691097B (zh) | 2020-12-31 | 2020-12-31 | 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法 |
PCT/CN2021/080588 WO2022141805A1 (zh) | 2020-12-31 | 2021-03-12 | 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011634530.3A CN112691097B (zh) | 2020-12-31 | 2020-12-31 | 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112691097A CN112691097A (zh) | 2021-04-23 |
CN112691097B true CN112691097B (zh) | 2022-01-28 |
Family
ID=75513711
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011634530.3A Active CN112691097B (zh) | 2020-12-31 | 2020-12-31 | 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112691097B (zh) |
WO (1) | WO2022141805A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112691097B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-01-28 | 广州市妇女儿童医疗中心(广州市妇幼保健院、广州市儿童医院、广州市妇婴医院、广州市妇幼保健计划生育服务中心) | 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109704953A (zh) * | 2018-11-30 | 2019-05-03 | 东莞理工学院 | 一种利用固体催化剂催化转化聚-3羟基丁酸酯制备巴豆酸的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI892362A (fi) * | 1988-06-01 | 1989-12-02 | Eisai Co Ltd | Buten- eller propensyraderivat. |
FI902321A0 (fi) * | 1989-05-19 | 1990-05-09 | Eisai Co Ltd | Butensyraderivat. |
CN112691097B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-01-28 | 广州市妇女儿童医疗中心(广州市妇幼保健院、广州市儿童医院、广州市妇婴医院、广州市妇幼保健计划生育服务中心) | 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法 |
-
2020
- 2020-12-31 CN CN202011634530.3A patent/CN112691097B/zh active Active
-
2021
- 2021-03-12 WO PCT/CN2021/080588 patent/WO2022141805A1/zh active Application Filing
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109704953A (zh) * | 2018-11-30 | 2019-05-03 | 东莞理工学院 | 一种利用固体催化剂催化转化聚-3羟基丁酸酯制备巴豆酸的方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
4-Bromocrotonic Acid, an Effective Inhibitor of Fatty Acid Oxidation and Ketone Body Degradation in Rat Heart Mitochondria;Yetunde Olowe等;《The Journal of Biological Chemistry》;19811231;第257卷(第10期);第5408-5413页 * |
巴豆醛抑制小鼠心肌收缩功能;刘衍冬等;《基础医学与临床》;20180430;第38卷(第4期);第492-496页 * |
心肌纤维化的表观遗传调控研究进展;汪波等;《中国比较医学杂志》;20190331;第29卷(第3期);第92-97页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112691097A (zh) | 2021-04-23 |
WO2022141805A1 (zh) | 2022-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112472690B (zh) | 一种制备增强CNPase活性的化合物或生物药物的方法用于治疗心脏疾病 | |
CN112691097B (zh) | 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法 | |
CN110724203A (zh) | 一种促进tfeb核转位的短肽及基于其的线性短肽和其减轻脑缺血损伤的应用 | |
RU2615767C2 (ru) | Способ лечения сердечной недостаточности и поражения нервных клеток | |
Shamsiyev et al. | Prevention and pharmacotherapy of liver echinococcosis | |
US20110124557A1 (en) | Blood sugar-modulating polypeptides | |
CN110087666A (zh) | 用于治疗糖尿病、高血压和高胆固醇血症的组合物和方法 | |
CN103641889B (zh) | 一种降糖肽及其药物用途 | |
CN109200273B (zh) | 一种多肽用于制备预防或治疗脂肪肝病药物的用途 | |
CN105596458A (zh) | 金芪降糖片治疗糖尿病心血管并发症 | |
CN104524544B (zh) | 一种多肽在治疗糖尿病中的应用 | |
Russell et al. | Amiodarone induced skin necrosis | |
CN102145010A (zh) | 钾和镁的组合在制备用于预防或治疗痛风的药物中的用途 | |
CN103800346A (zh) | 葡萄糖类似物在制备治疗或预防细胞死亡疾病药物中的应用 | |
AU749673B2 (en) | Use of glycosaminoglycans for producing pharmaceutical preparations for treating diabetes-associated diseases of the eye | |
BR112020013845A2 (pt) | polipeptídeo ou formulação, métodos para modulação de crescimento celular endotelial e para tratamento de uma doença, e, uso de um polipeptídeo ou formulação. | |
CN114146091B (zh) | 瑞德西韦在制备预防和治疗再灌注损伤药物中的应用 | |
TWI737972B (zh) | 心肌再灌流的方法及套组與減緩或減少心肌再灌流損傷的方法 | |
Knowlton et al. | The development of diabetes mellitus in Addison's disease | |
Yesilyurt et al. | The Effects of Low-Dose Empagliflozin on Cardiac Function and Β-Adrenoceptor Responses in a Rat Model of Streptozotocin-Induced Diabetes | |
US20230355871A1 (en) | Minimally Invasive and Semi-Automated Myocardial Injection Device | |
JP5634985B2 (ja) | インスリン抵抗性およびβ−細胞機能障害に関連する疾患を治療するためのリメポリドを含む医薬組成物 | |
RU2343921C2 (ru) | Способ лечения острого инфаркта миокарда | |
Boutros | Anaesthesia and the thyroid gland: a review | |
Hermans et al. | Variable effects of UM206 on the wound healing after myocardial infarction |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |