DE1518227A1

DE1518227A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Amidinen

Info

Publication number: DE1518227A1
Application number: DE19651518227
Authority: DE
Inventors: Hodson Harrold Francis
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1964-07-07
Filing date: 1965-07-05
Publication date: 1969-04-10
Also published as: FR1455203A; IL23830A; CH535207A; SE333728B; BR6571014D0; FI42714B; AT287674B; ES315014A1; LU48971A1; FR5397M; DK125704B; DE1518227B2; GB1094985A; BE666420A; NL142592B; NL6508754A

Description

The Wellcome Foundation Ltdo (Brit. 27989/64 und 44171/64 London/Sngland prio 7.7.64 und 29.10.64

Case A 263/274 - 3606)

Hamburg, den 30. Juni 1965

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Amidinen

Ea wurde gefunden, daß Verbindungen der folgenden Formel I und deren Säureadditionsealze spezielle* antagonistische Mittel für 5-Hydroxytryptamin darstellen, indem sie der blutdruckerhöhenden Wirkung (pressor effect) von intravenös gegebenem 5-Hydroxytryptamin bei punktierten Ratten, der Kontraktionewirkung von 5-Hydroxytryptamin auf isolierten Rattenuterus und der Entzündungewirkung von in die Fußsohle von Hattenpfoten injiziertem 5-Hydroxytryptamin entgegenwirken»

NH (I) H¹ - A¹ - HH - C - A² - R²

In Formel I und den folgenden Formeln sind H¹ und R² gleich oder verschieden und stellen je einen Phenyl- oder Thien-2-ylring dar, welche gegebenenfalls in einer oder aehreren Stellungen mit einem Haloganatom oder -ainer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Hydroxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe aubatitu-

BAD ORIGINAL

iert sein können während A¹ eine geradkettig© oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bia 6 Kohlenatoffatomen und ein oder zwei zweiwertigen Atomen wie Sauerstoff oder Schwefel ist, wobei sich mindestens 2 Kohlenstoff atome zwischen dem zweiwertigen Atom oder den zweiwertigen Atomen und der

-NH- Gruppe befinden, und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren SäureadditionssaXzen liegt in den Basen· Demzufolge ist die Säure in den Säureaddition3salzen von untergeordneter Bedeutucg, obwohl sie vorzugsweise in pharmakologischer und pharoszeutischer Hinsicht verträglich sein soll. So kann die Säure beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäurp-Chlorbenzolsulfonsäure, Maleinsäure oder Weinsäure sein.

Die Gruppe R in den Verbindungen der Formel I ist vorzugsweise ein Phenylring, welcher gegebenenfalls in 3-Steilung mit einem Halogenatom oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert »ein kann-, oder ein nichtsubatituierter Thien-2-yl-ring. Der Subatituent am Phenylring ist vorsugeweiee ein Chlor- oder Bronatoa oder eine Alkyl- oder Allnjxygruppe alt 1» 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wobei nach bisherigen Befunden die erfindungsgemäfien Verbindungen in allgemeinen die höchste Wirksamkeit zeigen, wenn der Subetituent eine

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8AD ORIGINAL

Methoacy- oder A'thylgruppe oder, bei etwas geringerer Wirksamkeit, eine A'thoxygruppe, ein Chloratom oder eine Methylgruppe ist· In der Tat fällt die Wirksamkeit der R -substituierten Yerbindungen in der angegebenen Eej.henfolge ab, so daß die 3-Methoxyphenyl verbindungen im allgemeinen am wirksame ten sind, während die 3-Methylphenylverbindungen etwas geringere, jedoch auch sehr gute Wirksamkeit zeigen.

Die Gruppe A in den erfindungsgem&Qen Verbindungen besteht vorteilhaft aus einer Öxyalkylengruppe -OR^-, wobei R^ eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Wenn A eine Oxyalkylengruppe mit mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder eine Thioalkylengruppe darstellt, ist die Wirksamkeit" der Verbindungen zwar auch gut, -Jedoch ±_K allgemeinen etwas geringer. Außerdem wurde gefunden, daß A¹ auch vorteilhaft eine Methylenoxyalkylengruppe -CHgOR^- sein kann, worin Έτ die oben angegebene Bedeutung hat, wenn R¹ eine Tnien-2-ylgruppe ist; Verbindungen dieees Typs weisen auch eine besonders hohe Wirksamkeit auf. Im einzelnen scheint die Wirksamkeit der Verbindungen auch von der Alkylengruppe -R^- abzuhängen, wobei die bevorzugten Alkylengruppen in der Reihenfolge der abfallenden Wirksamkeit die Butyl-2,3-engruppe (-GH(CH^)-CH(CH,)-), die Isopropylengruppe und die jithylengruppe (-(CH2)2"") ¹^* die diesen nahezu gleichwertige Propyl-3ji-en~ (-CH(CH^)-OH₂-) und Propyl-1,3-en-gruppe )-) sind»

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BAD OBlGtNAL

Jeöer..der ofcen gegebenen 2>e£i kltion.ente&reehe.&de.n. &^U&gtf®pe bestehen, «»bei Jedoch die !©tlirleBgrÄppa-'C-^Sg«! ^$Bsoiidere.b*TO>8iJet-«toj^ da die se Verbindungen eise besonders "gat© Wirksamkeit aufweisen,.

m&m einem Bheigrlrii^t 'welcher vorteilhaft in J-Stellmig, ^Stellung■ oder 2,4-Stelltmg eubetitiiiert i&t_t '^oraogeWiea adt satsstituente» wie einem . Hala^enätoa-oder ■-timer AlIyI- ©ä"@r Älkoxygruppe. Ba allge-..

YerMndtmgen d ie Wenigen sau

.in €en©n- jeder Snbstitaeat aus einem Cblorato», einer Methyl** oäar ^thO^gru|K96-besteht,. wobei die Wirkeasakeit . in der BeifeeBfolge der'3-Sethiyl·-,. 4-Methyl-, der nahezu iglöiöliWiBrtigeH 2,4HDiOhIOr- und\3-lstfeoxy- und BChließlich ier auch mah sehr wirksamen 2₉4-BimetlQrleul)stitutioii Hibfällt.Ea :■■:■'.;■■

Es werden iloebesondere die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionesalze feeirorzugt, welche eine besonders hohe antagonistische Wirkung AU? 5-rBydrO3tytryptaain aufwaisenj

N-(2-3^l-Hethylpheno3^propyl)phenylacetami3lin, K-(2-2 *-3?henyloxypropyl)-4-ehlorphenylacebamiäin, N-(2-3ⁱ-ithoxyphenoxypropyl)phenylacetamidin, H-(2-3'-ifethoxyphenoxyprQpyl )-4-l>romphenylacetamidiß,

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ORIGINAL

* ■ *■

- 5 - ■'■·>"■ ■ '"

U-C 2-3" ^IpÄrghenosyäthyl) -4-chlorphenylaoe-feaaiiäin,

Weiterhin werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionaaalze besonders bevorzugt, da sie ebenfalls eine besonders hoha Wirksamkeit aufweisen!

DarüberJ^mue haben aioh die folgenden Verbindungen aowie deren Sätireeäditionssalz* als besonders torteilhaft erwiesen, da sie ein« verhältniaoaäöig andauernde antagoniatieoh· Wirlcuiig

^ötao

Ebenso werden die folgenden Verbindungen und dtren SBtureadditioDßealze besonder* be voräugt„ da sie nicht nur ein# besondere hohe antagonistische Wirkung iUr 5-Kydroxytryptainin auf reisen, sondern ihre Wirkung auch verhältaismöSig Üange anhäXti

909115/

H-C2-3 •-KthyXpHenoxypropyl )-4-chlorphenylacetamidin_f H-(2-3 · -Methoxyphenoxypropyl )phenylacetamidin, H-C 2-3 · -Chlorphenoxypropyl )phenylaoe tamidin, H-(2-3 »-Methoxyphenoxypropyl) ^-ehlorphenylaoetamidin,

ΙΓ-( 2-3 '-MethylphenoxypropylJ^-chlorphenylaoetamidin, K-C 2-3 '-Propoxypheiloxypropyl)-4-chlorphenylaoetaDi4din, H-C2-3«-Methoxyphenoxypropyl) -S-

-3' -Metbylphexioxypropyl) -4-aethylpihenylaoe tamidin.

Weiterhin werden die folgenden Verbindungen wad ihre Saure-

additioneöalze besonders bevorzugt, dft sie eine sehr hohe

Wirkaaiikeit in Verbindung mit einer verhältnisnÄßig langen Wirkui«βdauer aufweisenί V

-3 * -Metaoxyphenoxypropyl )-4-oMorphenylaoetaiitidin, R-C 1*3'-Me thyXphenoxyprop-2-yI )-4-ohlorphenylaeetaaiäin, H-(2-i^>henoxybut~3-yl)-4-chlorphenylacetaiaidin_f

-yl )-4-chlorphenylaoeta»idin,

K-C2-2^l-Theiiyloxypropyl)-3-methylphenylacetaiiiaiii_> K-C 2-3»5-Diaethoxyphenpxypropyl >-3-methylphenylaoeta!Bidin_> K-C2-Rienoxypropyl) -3 * 4-dimethylphenylacetaiaidin, K-C 4-3 *-Kethoxybutyl)-3 _f 4-diBethylphenylacetamidin, K-C2-2 * -Thenylozypropyi )-3,4-dimethylphenylacetamidin_e

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ß ORiGiNAt

AuSer&em werden die folgenden Verbindungen and ihre Säurer

besonders be^rsugt, da sie nicht nur eins antagonistIsche Wirkung für S-Hyäroxytryptamin haben, itoe verhäXtnisaäßig lange' anhaltende Wirkung hinaus fünf Stunden nach der Verabreichung gröBer als stm Stunde nach der Verabreichung 211 sein scheint*

ϊϊ~(2-3' -Methylplienpxypropyl)-4-rchlorphenylaoetamidiii, H~C2-3 * "Mbthylphenoxybut-3-yl)-4-chlorphenylaeetaiBia£a_f H~{ 2-3 · -Methoxypheno^propyl) -3»4-dimetliylphei3ylace1;aiiiäia, H-C2~Pheno3cypropyl)^^-3-fflethylphenylaoetaiiidin,

H-C 2-3 * -Methylphenoaypropyl }-3,4-dimethylphenylacetaniäin» IT-C1-3' -Methosyphenoxyprop-2-yl) -3,4-diaethylphenyl-

acetamiain.

Von €er letzten Yerbindungsgruppe werden die letzten vier Mä her 'alien anderen genannten Verbindungen vorgezogene

Die der iormel I entaprechenden Verbindungen und deren Säureadditionasalze werden mittels der verschiedenen an sich bekannten Verfahren 2ur Gewinnung von Amtdinen hergestellt.

Insbesondere lrönnen sie durch Umsetzung einer geeigneten ISaido carbonyl Verbindung mit Ammoniak einem priaÄren Arnin*

^ ^ 909815/1193

oder einem Reduktionsmittel- erhalt eft werden. Die Imiäocarbonylverbindüng kann dabei ein Nitril, Iminoeeter, Imidylhalögenidy Thioämid, Amiclin oder Amidoxim sein.

"Beispielsweise können die. erfindungagemäßen Verbindungen auf einfache Weise

ß) durch TJmsetaurg von Ammoniak mit einer Iiaido carbonyl-

veroiudurg der i?örzael

Ϊ¹
(II) E²-Ä²-C » N-A¹-R¹,

worin Y ein Halogenatom, eine Mereaptogruppe oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit -vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist»

b) durch Umsetisung eines primären Amins R¹-A¹-NH₂ mit einer Imidocarbcnylverbindung der Formeln

(Ilia) B²-A²-C SN oder

Tl Y

(!lib) Κ*-Α²-<3 « N,

BAD ORIQiNAL

in welcher γ*., ein Wasserstoff atom und Y² ein Amino- oder Kercaptoreat oder eine Alkylthio- oder Allroxygruppe mit vorzugsweise nächstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist, oder

c) durch üb»etzung einer ImidocarlX)nylverbindung der tautomere Verbindungen darstellenden Formeln

(IV)

sait einem Heduktionsmittel, hergestellt werden*

Im einzelnen können die Verbindungen durch Umsetzung eines primären Amins mit einem Nitril nach der Gleichung

H²-A²-qif + H₂N-A¹-H¹

erhalten werden*

Die Hesktion kann in Gegenwart von Natrium oder Natriumamid oder einem Bandensationsmittel wie Aluminiumchlorid„ Vorzugs*· weise jedoch unter Verwendung eines Säureadditionssalses des primären Amins durchgeführt werden. Als am besten geeignet ha^on sich bisher die Arylsulfonsäureadditionssalze der primären Amino erwiesen., Die Säure besteht dabei vorzugsweise aus p~Chlor-

Vorzugsweise wird die Reaktion ohne Löaungabei einer Temperatur über 180° C durohgeftthrt.

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Bbenso können die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung eines Imidoesters mit einem primären Amin nach der Gleichung

(2) R²-A²-C(:HH)-Z + H₂N-A¹-R¹ —> I + HZ,

worin Z eine Alkylthio- oder.Alkoxygruppe mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe ist, hergestellt werden. Als Alkylthiogruppe wird die Methylthiogruppe und als Alltoxygruppe die A'thoxygruppe bevorzugt. Zweckmäßig liegt der Imidoester dabei in Form eines Säureadditionssalses, vorzugsweise des Hydrohalogenids wie Hydrochloric -bromid oder -jodid, vor. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols wie Äthanol, durchgeführt.

Weiterhin können die Verbindungen nach Formel I und deren SilureadditionssalBe durch Umsetzung eines primären Amins mit einem Thioamid nach der folgenden Gleichung hergestellt werden, wobei das !Phioamid natürlich auch in der tautomeren Poria B?-JL^Z-G(m)tm wrliegen kann,

(1) H²-A²-03-NH2 + H₂N-A-R¹ —^ I + HgS.

9Q98 15/t1%R3

A ORIGINAL

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols \ide Äthanol und wr— sugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Dabei kann der Reaktionsmiachung ein Schwermetallsal?» vde ein Quecksilber- oder Zinkaalz-, beispielsweise ein Halogenid, zugesetzt werden.

Ebenso können ctio Verbindungen der Formel I und deren Säureadöitionssalze durch Umsetzung eines "Aiaidi:as-.mit einem primären Amin nach der Gleichung

(4) H²-A²-C{smi)-NH₂ + H₂N-A¹-R¹

hergestellt werden» Diese Reaktion scheint in der Literatur bisher noch nicht veröffentlicht zu sein. Sie wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels wi«> beispielsweise Benzol oder einem Alkenol wie Äthanol und *rorzugsweise bei ■ erhöhter Temperatur, etwa zwischen 30° G uiiö dem Siedepunkt eer Reaktionsmischung, durchgeführt. Das priroäre Amin wird vorzugsweise in Form eines 3äuveadditiona3iilzea eingesetzt«.

Darüber hinaus können die Verbindungen der Pormel I und deren Säureadditiongsalze durch Umsetzung eines Imidylhalogenids mit Ammoniak nach der Gleichung

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BAD ORIGINAL

(5) fi^g«-A²~ö(tN-A¹-H¹)-Ha + SH₃ —» I > HHa,

woris He ein Halogenato* ist, hergestellt werden. Vorzugsweist wird «le Halogenid dae Chlorid' verwendet ,und die Ηβτ aktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das als Ausgangßiaaterial benutzte Imidylhalogenid wird vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden Amide mit eisern HalogenierungsmitteX wie Phosphorpentachlorid hergestellt.

f ■ - -

Weiterhin körnen die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze durch Umsetzung eines Imidoesters mit Ammoniak nach der Gleichung

(6) H²-A²~C( IN-A¹HB¹ )-Z + KH₃ *—* I + HZ,

worin Z der obigen Definition entspricht, erhalten werden. Die Heaktion wird vorzugsweise unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie oben für Reaktion (2) angegeben sind.

Die Verbindungen ßar Formel I und deren Säureadditionsealze können auch durch Umsetzung eines Thioamids mit Ammoniak nach der folgenden Gleichung hergestellt werden, wobei das nvj> in einer Form angegebene Thloamid natürlich auch in

2 2 11

der tautomeren Form R -A -C(i-SH)iN-A -R vorliegen kann

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Die BeeJrtion wird voriueiweiee unttr den οϊ*η für die Healrtion n»oh Gleiohune (5) aneeg«1»enen Bedlneungen durchge führt i

Weiterhin können dl· Verbindungen der formel I und deren saureadditionoalze auch durch Ueeetzung eines alt ein** Reduktionsmittel nach der Oleiohung

(8) V^-O(IJBH)-**¹-*¹ ι

hergestellt werden_v Sie Reduktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrier ■ katalyaatora wie Raneynickel.

Das nach einer der oben beschriebenen Reaktionen erhaltene Produkt ist entweder eine freie Amidinbaae oder ein Säureadditioneaals derselben, die durch doppelte Umsetzung In Salze haw· Basen oder durch Umeetzung alt anderen 3äuren, Salzen oder Basen in andere salze ttherfUhrt werden können. Diöse Reaktion kann in Lösung oder in einer Ionenaustausoher-JEolonne durchgeführt werden. Auf diese Weise können Salze wie s.B. Hydro Jodide, Hydrochloride» Sulfate» Laotate, Oitrate, Tarträte, Sücoinate, Oxalate· p-Toluolsulfbnate, p-Qhlorbenzolsulfonate und Maleate hergestellt werden.

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SAD ORIGINAL

15T8227

Die Verbindungen der Formel I und ihre Saureadditionsealze können mit eine» geeigneten Trägermaterial in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden. Die Pharmazeutika können naoh einem beliebigen geeigneten Verfahren zur Vereinigung der Komponenten miteinander» beispielsweise duroh Vermischen, hergestellt werden· Tttr die orale Verabreichung können die Verbindungen oder Salze in Torrn von feinen Pulvern oder Granulaten Verdünnungsmittel, Dispergiermittel oder oberflächenaktive Stoffe enthalten und in einer Mixtur, in Wasser oder in einem Sirup, in trockener form In Kapseln oder bei Verwendung eines Suspendiermittel In nicht was ar igen Suspensionen, bei Verwendung von Bindemitteln und Gleitmitteln in Tabletten oder bei Verwendung von Gesohmaoksstoffen, Konservierungsmitteln, Suspendiermittel^ Verdickungemitteln und Emulgatoren als Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem Ul oder einer Wasser/Öl-Emulsion angeboten werden] die Granulate oder Tabletten können überzogen und die Tabletten gekerbt sein· ?Ur die parenterale Verabreichung können die Verbindungen oder Salze in Behaltern, welche eine Dosis oder mehrere Dosen enthalten können, in wässrigen oder niohtwaserigen Xnjektlonelusungen, welche Ahtioxydantlen, Puffer, bakteriostatische Stoffe und die Verbindung oder dag Salz mit dom Blut isotonisch machende gelöste Stoffe enthalten können, oder bei Verwendung von Suspendier- oder Verdikkungseitteln in wässrigen oder nichtwässrigen Suspensionen

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¹I-L i . BAD ORIGINAL .

angeboten «erden; unvorbereitete Injektionslbeungen können aua sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten hergestellt werden, welche Verdünnungsmittel, Dispergiermittel, ober-* flächenaktive Stoffe, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können. Die Verbindungen oder Salze können auch in eine Suppositoriumsbase eingearbeitet in Suppositorien oder Pesearen verwendet werden.

Ea versteht sich» daß die genaue Menge der Verbindung oder des Salzes in einer Verabreichungseinheit nicht die dem Verhältnis und der Art der Verabreichung entsprechende Menge übersteigen darf, auf der anderen Seite jedoch so hoch sein sollte, das das gewünschte Verabreichungsverhältnis mit einer geringen Zahl von Eingaboeinheiten, vorzugsweise mit einer einzigen Einheit, erfolgen kann. Das durchschnittliche Verabreichungsverhältnis hängt darüber hinaus insbesondere von den tatsächlich verwendeten Verbindungen oder Salzen ab. Im allgemeinen kann jedoch gesagt werden, daß die bevorzugte Dosis für Erwachsene zwischen 2 und 500 mg und insbesondere zwischen 5 und 200 mg pro Tag bei vorzugsweise höchstens dreimaligem Einnehmen pro Tag liegt.

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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert·

Beispiel 1

Eine Mischung aua 3,5 g Phenylacetonitril und 9,3 g 2-Phenoxyäthylaiain-p-toluolBulfonat wurde im Ölbad unter Rühren 1 1/2 Stunden auf 270° C erhitzt. Die Mischung wurde etwas abgekühlt, in ca. 25 ml Äthanol gelöst und in ein Ge-> misch aus 150 ml Wasser und 150 ml Äther gegossen, lebhaft geschüttelt und dann bei Raumtemperatur stehen gelassen. Bas in Äther und Wasser unlösliche öl kristallisierte langsam aus, Die kristalline Substanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser und Äther gewaschen und dann zweimal mit 150 ml kochendem Wasser extrahiert.

Beim Abkühlen setzten sich in beiden Extrakten weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 70 - 73° C ab; die beiden Ansätze wurden vereinigt und aus einer Mischung von Xthanol und Wasser zu N-(2HPhenoxyäthyl)phenylacetamidin-p-toluolsulfonat mit 1,5 Mol Kristallwasser,.Schmelzpunkt 65 - 70° C, umkr i s tsillis i er t ο

Beispiel 2

line IKäßchung aus 3,7 g P-Phenoxypropylamin-p-toluolsulfonai und 1,5 g Phenylacetonitril wurde in einem Ölbad unter Rühre

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BAD ORIGtNAL

1 1/2 Stunden auf 270° C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in der geringstmöglichen Menge siedendem Äthanol gelöst; die Lösung wurde in ein Gemisch aus 75 ml Wasser und 75 ml Äther gegossen, geschüttelt, die wässrige schicht abgetrennt, einmal mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck auf die Hälfte eingedampft. Das öl kristallisierte nach einigen Tagen aus. Das Produkt wurde filtriert und aus Wasser zu N-(2-rPhenoxypropyl)phenylacetamidin-p-toluolsulfo~ nat, schmelzpunkt 121 - 124° C, umkristallisiert.

Beispiel 3 bis 18

Es wurden Amidine, deren Schmelzpunkte in Tabelle 1 und 2 angegeben sind, durch umsetzung von Phenylacetamidin-ptoluolsulfonat (nach der unten beschriebenen Methode E hergestellt) mit einem Äquivalent des entsprechenden primären Amins RHH₂ in absolutem Alkohol hergestellt» Die Mischung wurde unter Rückfluß bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung erhitzt (im allgemeinen 3-4 Stunden) und dann mit Äther oder mit Wasser (nach Angabe in Tabelle 1) zur Ausfällung des Produktes verdünnt_o

Die erhaltenen Amidine wurden aus den in den Bemerkungen zu den Tabellen angegebenen Lösungsmitteln umkristallisiert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. In den angegebenen Fällen kristallisierten die Produkte als Hydrate aus, welcho

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bei Raumtemperatur und -druck getrocknet wurden; soweit nicht anders vermerkt, vmtqu alle Salz© wasserfrei. In Spalte 3 sind ä±® aur Herstellung der bisner nicht bekannten primären Amine angewendeten Methoden A, B, C oder D angegeben, welche im einzelnen weiter unten beschrieben sind; keine Eintragung in dieser Spalte besagt, daß das -verwendete Amin in'der Literatur beschrieben, iet. Das gleiche trifft für dia Tabellen 3 -'6 ^u*

Als typisches -Verfahren wird die Herstellung von $"-(2-Pheno:Kj-propyl)ph®aylaeetamiöin°*p-tolmQlsulfonat (Beispiel 3) angegeben. Die Verbindungen äar Beispiele 15 - 18 in Tabelle 2 wurden auf di# gleieii© Weise hergestellt, doch wurde die Reakiionsmisehung mit einer gesättigten wässrigen Lösung von 1,1 Äquivalent ffatriuzn~p~chlorbenzols'ulfonat verdünnt und das Produkt als p-Chlorbenzolsulfonat isoliert»'

Zu einer- Suspession iron 1g₉4 g Phenylacetaiaidin-p-toluol-. aulfosmt in 20.ml' absolutem Xtäano.l wurden 6,0 g 2-Phenoxypropylamin gegeben. Die SIELs.chuns wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt₉ -naoh «elober.Zeit die anfänglich lebhafte Ammoniakrjitwicklmng* praktiscli aufgehört hatte» Die erhaltene Lösung 'tfurd®. ©iiwas abgekQ.hlt und mit Ither verdünnt, wobei ein öl erhalten wurde ₉ d®0 beim·'Kratzen schx.ell auskristalli-

Fsstpstoffe wurden abfiltri^rt und aus einem Gevofi Ethanol und. Ws,ss®r gm N-(2-'Sbeno3qrpropyl)ph'enyl- υ öl - scsif-am^t- /^/rZspuöirfe 127 - 129° G, um-' 9 08815/1193

BAD

CO. O CO

Bei- ,
spiel

3
4
5
6

7 8

9 10 11 12 13 14

Tabelle 1

p-Toluolsulfonate von Amidinen

NH u

R.

Amin (HKH₂)

2-Phenoxypropyl
ß-Beaayloxypropyl
1-Phenoxyprop-2-yl

2-3'-Methylphenoxypropyl
2-2'-Methoxyphenoxypropyl
2-3'«Methoxypheaoxypropyl
2-3'-Ghlorphenoxypropyl
2-( 3f 5-3>imethylpheaoxy)-propyl 1-3·-Methylphenöxyprop-2-yl
2-3'-Äthoxyphenoxypropyl

B 35

B A B B B B B

+) mit einigen Tropfen Wasser

Anmerkung;

Die in den Beispielen dieser Tabelle und der folgenden Tabellen verwendeten
Kristallisationslösungemittel sind mit den Zahlen 1 bis 10 bezeichnet, welche die folgende Bedeutung haben:

Fällung aus Reaktionsmit •Schmelzpunkt

Äther

Äther*

Wasser

Äther

Wasser

Äther

Wasser

Äther

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 127-129⁰O ß" 91⁰C (töonohydrat)

6.8- 72⁰C (Öihydrat) 10β-109°0

84- 85⁰C (Monohydrat) 100-103⁰C .1Ö7-1.Ö9°C 93- 96⁰D 109-111⁰C 128-13O⁰C 46- 5O⁰O (Monohydrät) 97-10O⁰CV

Kris tallisationslusungsmittel

3 ■.. 2

3 4

4 und

6 '

4 «

5 '

Äthanol-Äther-Gemisch Äthanol-Äther-Gemisch mit einigen Tropfen

Wasser

Äthano1-Wasser-Gemisoh Äthylaeetat

Aceton ~T

Wasser ~^

Aceton-Wasser-Gemisch _m

Isopropanol Benzol mit einigen Tropfen Waaser

Isopropanol-Wasscr-G-emis ch

Tabelle 2

p-Chlorbenzolsulfonate von Anidinen

HH

It

co	Bei spiel
0981
cn	15
	16
co *C>**	17
	18

1-2'-Methoxyphenoxyprop-2-yl

2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-propyl

2-3 *-Methylphenoxyäthyl

Amin

(RHH₂)

Methode

C B

Schmelzpunkt

85-87°C (wasserfrei)
78-6O⁰C (wasserfrei)

71-72⁰C

Erie talllBftti onelSsxownBittel⁴'

1 1

rfini)

⁺) siehe Anmerkua? zu Tabelle 1

fs» ro

Beispiel 1

Die in αβη.ϊ»ώΐ·ο 3, 4 und 5 *ttf geführten Amidine wurden durch ftasetftuaf eines priaären Aain» (BNH₂) alt einem Äqui valent eine« Arylacetaeidinhydroohlorida

Ar-OH₂-J-MH₂-HCl

naoh des für Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Bei den Beispielen 19-24 in Tabelle 3 ward· die Reaktionsmlachung »it Xther verdünnt, um das Hydroohlorid des substituierten iaidina au erhalten. Bei den Beispielen 25-61 in Tabelle 4 wurde das Reaktionsgeaisoh tür Bildung des p-Toluolsulfonate nit einer gesättigten wHssrlgen Löaung von 1,1 Äquivalenten Katrium-p-tolueleulfο na t verdünnt. Die in Tabelle 5, Beispiele 62 - 64, aufgeführten Amidine wurden auf die übliche Welse als p-Chlorbenso!sulfonate gefällt.

Die Herstellung der als Zwischenprodukte verwendeten Amidinhydrochloride

₂₂.HOl BH

lot nachfolgend untor Methode F beschrieben.

BAD ORIGINAL Tabelle 3

909815/	Bei spiel «■■■■Μ
1193	19 20
	21
	22
	23
	24

BH

Hydrochloride von Amidinen B-MH-C-CH₂-Ar

2-Benzyloxypropyl 2-3'-Methoxyphenoxyäthyl 2-3'-Methoxyphenoxypropyl 2-3'-Methylphenoxypropyl 1-3'-Methylphenoxyprop-2-yl 2-3'-Methoxyphenoxypropyl

Äfflin

(RBH₂)

Methode

D A B B C B

Ar

2-Chlorphenyl 4-Chlorphenyl 2-Chlorphenyl 2-Chlorphenyl 4-Chlorphenyl 2., 4-Dichlorphenyl

Schmslzpunkt

92- 95⁰C (Monohydrat) 132-134⁰C 123-125⁰C 127-129⁰C (Mbnohydrat) 145-147⁰C

Kristalliaationslöeunge mittel*

1 2

1 und 1 und

⁺) siehe Anmerkung zu Tabelle 1

OD K>

Bei

Tabelle 4

RH

R
•

Aain

Ar

Kristallisa-

(Mo no hy drei,)

7, 4

(Monohydraΐ)

3, 1

1

spiel

Il
p-Toluoleulfonate von Amidinen R-NH-C-CHg-Ar

2-Pheno zypropyl

(RHH₉)
Methode

4-Methoxyphenyl

Schmelzpunkt ti.onelösunge-
mittel*

3

1. 4

1

25

2-Phenoxypropyl

B

2-Chlorphenyl

156-158⁰C

(Mo no hydra t) 3

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1

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26

2-Fkenoxypropyl

B

3* 4-Dimethoxyphenyl

113-115⁰C

3

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27

2-Pheno zypropyl

B

4-Chlorphenyl

116-12O⁰C

1

7

Ό

28

2-3 ' -llethylphenoxypropyl

B

4-Chlorphenyl

165-167⁰C

1

4

29

2-3 '-Methoxypheno xypropyl

B

4-Chlorphenyl

■ 144-146⁰C

1

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30

2-3'-ithoxyphenoxypropyl

B

4-Chlorphenyl

121-123⁰C

3 ί

■ Jk

31

2-(3,4-Bimethylpnenoxy)propyl

B

4-Chlorphenyl

80- 82⁰C

1

Ό

32

2-3 *-Xthylphenoxypropyl

B

4-Chlorphenyl

101-104⁰C

und 1

*>

33

2-(2,5-Dimethylphenoxy)propyl

B

4-Chlorphenyl

115-117⁰C

und 1

34

2-Fhenoxypropyl

B

2,4-Dimethylphenyl

132-134°C

und 1

35

2-2'-Thenyloxypropyl

B

4-Chlorphenyl

142-144⁰C

1

36

2-Phenoxypropyl

D

2,4-üichlorphenyl

99-1O2°C

und 5

37

2-Ttoe τ» xypropyl

B

4-Bronphenyl

154-:?6°C

und 5

38

2-Phenoxybut-3-yl

B

4-Chlorphenyl

165-167⁰C

und 4

39

2-Phenoxypropyl

C

3-Methylphenyl

155-157⁰C

2

40

2-3'-Methoxyphenoxypropyl

B

3-Chlorphenyl

120-122⁰C

und Ar

41

2-3'-Me thylbenzyloxypropyl

B

4-Chlorphenyl

63- 65⁰C

vwei 7

η

42

2-3'-Methylphenoxypropyl

D

4-Methoxyphenyl

102-105⁰C

und 1

ο

43

2-3 *-Methylphenoxypropyl

B

2,5-Dimethylphenyl

102-104⁰C

und 1

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44

2-3^l-Metnylphenoxypropyl .

B

3-Methylphenyl

109-111⁰G

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B

'12-11?.° C

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1-31 -Methoxypbenoxyprop-Z-yl 2-3' -Chlorphenoxypropyl 2-3' -Methylphenoxypropyl 2-3'-Methylplienoxypropyl 2-3^l~Propoxyphenoxypropyl 2-3' -Methoxyphenoxypropyl 2-Phenoxypropyl 2-3'-Methoxyphenoxypropyl 2-3^f-Methylphenoxy-but-3-yl 2-3'-Methoxyphenoxypropyl 1-Fhenoxypröp-2-yl 2-2'-Thenyloxypropyl 2-(3 f5-Dimethoxyphenoxy)-propyl 2-3·-Chlorphenoxyäthyl 2-3'-Methoxyphenoxypropyl 2-(3-Methoxy-5-methylphenoxy)-

propyl

Tabelle 4 (Forteetzur«)	AmIn	Ar	Kristallisa-	(Monohydrat)	2
(RKH₂) Methode	4-Chlorphenyl	Schmelzpunkt tionslösungs- aittel"⁴"		1
C	4-Chlorphenyl	88- 89⁰C		1 und 3
B	4-Brourphenyi	153-155°C	(Monohydrat)	7
B	3-Chlorphenyl	141-143⁰C	(Monohydrat)	2, 3 und
B	4-Chlorphenyl	71- 76⁰C	(Konohydrat)	2 und 4
B	3-Methylphenyl	88- 89⁰C		1 und 4
B	3-Me tho xyphe nyl	81- 83⁰C	(Monohydrat)	3 «4>
B	3-Methoxyphenyl	113-116⁰C	(Monohydrat)	3 "**
B	4-Chlorphenyl	55- 60⁰C		1 und 4
σ	4-Bromphenyl	71- 74⁰C		4 und 1
B	3-Methylphenyl	119-121⁰C		1, 4 und
	3-Me thylphenyl	108-111⁰C		3 und 8
T)	3-Me thylphenyl	104-106⁰C	(lEonohydrat)	3
B	4-Chlorphenyl	143-144⁰C	(Monohydrat)	4 und 2
A	3»5-Diiaethylphenyl	96- 97⁰C	(Monohydrat)	10
B	3-Methylphenyl	91- 93⁰C
B		92- 94⁰C

) siehe Anmerkung zu Tabelle cn

N*

Tabelle

Beispie:

62 63

p-Chlorbenzolsulfonate von Amidinen

2-Phenoxypropyl

2-3'-Methylphenoxyäthyl

64 2-3·-Methoxyphenoxyäthyl

Amin

(RNH₂)

Methode

B A

2-Thienyl 3-Me thylphe nyl

3-Me thylphenyl

NH η

Kristallisa«

Schmelzpunkt tionalpaung!

mit% el"

102-103 C 4 und 3

?0- 72⁰C (Mono- 7 uxä 9

hydrat)

73-!5-76⁰C (Mono- 3 und 9

hydrat)

) Siehe Anmerkure zu Tabelle i

cn

ro

Di© in üfabelle 6 aufgeführten Amidine wurden durch Umsetzung ainea primären Amins (RNH₂) mit einem äquivalent des p-ToluoIaulfonats eines Amidins

Ar-CH₂-C-NH₂

nach dem fur Beispiel 3 Iseschrielaenen Verfahren hergestellt. Die Realriionamiachung wurde sur Bildung des p-Toluolsulfonate des substituierten Amidins mit Wasser (in Beispiel 65 mit A'ther) verdünnt«

3815/1193

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Herstellung der Amine (Zwischenprodukte): Methode A Ein Gemisch aus 100 g 4-Ohlor-3-methy!phenol und 158,2g 1,2-Dibromäthan in 160 ml Wasser wurde unter Rühren und Rückflußerhitzung langsam tropfenweise mit. einer Lösung von 3098 g Natriumhydroxyd in 140 ml Wasser versetzt· Das Gemisch wurde insgesamt β Stunden gerührt und erhitzt und dann abgekühlt und erschöpfend mit Ä'ther extrahiert» Der Xtherextrakt wurde gründlich mit 5n Natronlauge gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknetj, filtriert und eingedampft« Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1-Brom-2-(4-chlor-3~nietkylpheno3:y)äthan mit einem Siedepunkt von 1O6-1i2°C/O_f65 && erhalten wurde.

Eine Mischung aus 40 g dieser Bromverbindung und 29₉7 g Kaliumphthalimiä in 30 ral Dimethylformaiaid wurde unter Rühren in einem Ölbad erhitzt» Die Badtemperatur wurde langsam auf 140° C gesteigert und 30 Minuten lang auf dieser Höhe gehal~ ten„ Dann wurde die Eeeiktionsmischung in Wasser gegossen, und die ausgefällten feststoffe wurden abgetrennt und getrocknete Durch einmaliges Umkristallisieren aus Isopropanol wurde das Phthalimid-Derimt mit einem Schmelzpunkt von I38⁰ C erhalten.

Eine Suspension von 40,2 g Phthalimid-Derivat in 250 ml siedendem Ethanol vurde mit 19,2 gHydra zinlaydrat behandelt und unter Rückfluß zum sieden erhitzt» Dabei löste sich der

9 09815/1193

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Feststoff in den ereten 10 Minuten auf, und es fiel ein zweiter voluminöser Feststoff aus. Sie Mischung wurde insgesamt 3 stunden erhitzt und dann vorsichtig mit 40 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde gut mit Wasser gewaschen und die vereinigten FiIt rat-? und Waschläsungen unteryeraindertem Druck zur weitgehenden Entfernung des Xthanols eingedampft. Der Bückstand wurde ait Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gemachte Das ausgefällte öl wurde auf die übliche Weise mit Äther isoli ert, wobei 2- (4-Chlor-3-ia@ thylphenoxy) äthylamin- mit einem Siedepunkt von 97 - 99° C/6,2 ma. erhalten wurde.

Die folgenden primären Aryloxyalkylamineβ deren Siedepunkte in Tabelle 7 aufgsführt sind, wurden im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren hergestellt» In Tabelle 7 sind außerdem die Siedepunkte der Bromzwiselenverbindungen und die Schmelzpunkte der entsprechenden Phthalimid-Derivate angegebent

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voη Aminen (Zwischenprooukte) s Mefchode B Ein Gemisch aus 18,8 g Phenol und 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 35 ml trocknem Xthylmethylketon wurde unter Rühren und HückfluSerhitsung tropfenweise ü"ber einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Lösung von 19,7 g 2»Chlorpropionitr'i3. in 15 ml trocknem Atliyliaethylketon» welches 0,5 g feingepulv^:- tes Ealiiimäcfiid enthielt, vereetzt_e Die Mischung wurde inagea&mt 2 Stunden lang unter Hihren erhitzt und ctann abgekühlt, in 200 ml Wasser gegossen und mit 200; 75 und 75 ml Xther extrahiert» Sie vereinigten Xtharextrakte wurden zur Entfernung von Phenol mehrmals mit 2n Natronlauge gewaschen, üher wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der RÜck@iauä wurä® unter Wasseretrahlvskuum destilliert, wobei reines E-PhenosOTrögionitril, Siedepunkt 117 - 118° C/13 um» erhalten

Eine Suspenoion von 3,8 g Lithiumaluminiumhydriö in 50 ml trocknem Kther wurde* unter Rühren tiOpfenweise mit e,inar Lösung von 11,0 g 2-Phenoxypropionitril in 50 ml trocknem Äther versetzt«. Bie Mischung wurde dann 3 Stunden unter Hückfluß erhitiit, abgekühlt und vorsichtig unter lebhaftem Hühren mit 3,8 ml Wasser, dann mit 3»8 ml I5^iger wgaariger Natronlauge und »chließlich mit 11,4 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt und filtriert. Das Piltrat vsrurde Über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet uaä ting#· y

90t815/1193

dampft« Der Rückstand wuräe unter Wasaerstrahlvakuum destilliert, wobei reiJneo 2-Plienoxypropylamin, Siedepunkt 115 116° 0/15 mm, erhalten wurde.

Die in der Letzten spalte der 'Tabelle 8 aufgeführten Amine wurden ebenfalls naoh Methode B hergestellt« Tabelle δ gibt die Siedepunkte der Nitrile und Amine an.

Tabelle 8

	S i e d e ρ u	η k t e
Ar	Ar-O-CH^CN	Ar-O-CH-CH₂-NH₂
3-Methylphenyl	125-.128°O/12 mm	12O-124°C/13 mu:
2-Methoxyphenyl	153-154°C/16 mm	142-144°C/20 mm
4-Chlor-3-Methylp'/ienyl	i64-2l8°C/25 mm	148-15O°C/13 mm
4-Methylphenyl	123-127°C/12 mm	126-127°C/14 mm
3-Me thcsxyphenyl	152-154°C/13 mm	148-152°O/13 mm
3-Ohlorphenjrl	138-142°O/13 mm	136-138°C/13 mm
2,5-iJimethyljifaenyl	142-Ι44^οσ/14 mm_rt	134-137°C/13 mm
	(Sohmelap.53-54 C)
3-2th0*yphftnyl	158-162⁹C/14 mm	156-158°C/12 mm
3»4-Dime_xthyiphenyl . ·	144-146^OC/13 mm	138-14Q°C/13 mm
.'I-Xthylphenyl	134-136°C/12 mm	133-135⁰0/12 mm
2,5-Dimethyl£>h«nyi	132-135°C/13 mm	131-134⁰0/14 mm
3» 5"""Pimethoxjfphenyl	i8i«i84°C/i7 mm	184-186⁰0/16 mm
3 —Μ·* tho 3cy~"5 **rie t hylphe nyl	164-166°C/13 mm	162-164⁰0/17 mm
3-Propoxyphe.ijyl • - --■■■■■ ..	172-178°C/15 mm	*■ ... .

J Dieaee Amin wurde nicht destilliert. Dae geseilte bei dor Reduktion dee Nitrile mit Lithiumalurainiuahydrid erhal tene r_kOhprodukt wurde zur Hera teilung dea Aeidin* in V Β·1βρ:ί·1 50 verwendet. , .

1193

SAD

Tabelle ^8__( Po rtge'bzuag) . .

S I₁ e α e ρ u η Is te

CH₉-CH, CH₉-CH₁

^Ar Ar-O-OH-CN Ar-O-CH-CH₂-NH₂

Phenyl 126-1S7°C/13 ram 124r128°C/i3

Herstellung von Aminen (ZwiaehenprodulEte)? Methode C (1) Ein Gemisch von 54 g 3-Methylphenol unü 82 g trockneai KSaliuisoarbonat in 100 ml Xthylmethyllceton wurde unter Rühren und Iiüokflußerhitzüng im Verlaufe von 25 Minuten tropfenweise Eis einem Gemisch aus 43,75 S Chloraceton und 1 g feingepulvertem Kjaliuffijodid in 50 ml Xthylaethylketon versetzt. Die Mischung wurde Insgesamt 5 Stunden lang tint er Rückfluß gerührt und dann ahgeMihlt, in etwa 500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. lter Xtherextrakt wurde gründlich lait 5n Natriumhydroxyd gewaschan, über wasserfreiem Natriumsulfat,getrocknet und eingelampft« Der Rückstand wurde 2u einer Fraktion mit einem Siridtpunkt von 126-134°C/13 am destilliert. Bei nochmaliger destillation wurde 1-(3-Methlyphenoxy)-propan-2-on mit einem P,iedepu»kt von 124-126°C/13 am erhalten.

Eine Lufioag von 25 g Hydroxylaminhydrochlorid : und 25 g gesohi8»ls«ne» Katriuaacetat in 110 al Wase·? ward« alt 24v9 g

BAD

1-(3~Methylphenox3^5ropaii"2-on und 100 ml Äthanol versetzt. Die erhaltene Löiuiag wurde 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druok fast zur Trockne einge~ dampft. Der äUnkatand wurde mit Wasser und Äther getrennt. Dar /[tierextrakt wurde mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Kaliumcarbonat -getrocknet--und eingedampft. Der Rückstand wiede au einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 159-163°C/12 'mm destilliert. Bei nochmaliger Destillation wurde 1-(3-Methy:t~ phenoxy)-propan-2-on-oxim mit einem Siedepunkt von ⁰ 13 mm erhalten.

Eine Mischung von 5,85 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trocknem Äther wurde unter Rühren und Rttckflußerhitzung im Verlaufe von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 13,7 g 1-(3-Methylphenoxy)propan-2-on-oxirn in 100 ml troeknem Äther versetzt. Die Mischung wurde insgesamt 4 Stunden lang gerührt und erhitzt und dann abgekühlt und vorsichtig mit 5,8 ml Wasser, dann mit 5,8 ml 15#iger wässriger Natronlauge und schlieSlich mit 17,5 nl Wasser behandlelto Die Mischung wurde 30 Klauten gerührt und dann filtriert. Das FiItrat wurde über wasserfreiera Kaliumcarbonat getrocknet . und eingedampft. !Der Rückstand wurde destilliert und ergab 1-(3~Methylphenoxy)-2-aiuino-propan, Siedepunkt 124-T28°C/13 mn.

909815/1193 bad original.

lie folgenden'beiden Amine wurden obenfallα nach der Methode-C (i) hergestellts

1-(2-Kethoxypheno2cy)-2-Rmino~propazi, Kp₀ 146-148⁰C/17 mm, Bas Zwiachenkeion hatte einen Siedepunkt von χ142-149°C/ 12-15 um (Schmalzpuiikt 35-38° C) und das abgeleitete Oxiw einen Schmelzpunkt von 82-34° C₀

1-(3-Methoxyphenoxy)-2-amino~propan_t Kp₅ 152~157°C/13 mm. IDae Zwiachenketon hatte einen Siedepunkt von 158-164°C/17 ram und das abgeleitete Oxim einen Siedepunkt von 176-186^O.C/13 ifi<

Herstgllung von Aminen (g«;iBChenprQdu3cte_[)_: Methode C (2) Ein® Mischung von 47 g Phenol und 82 g troclniem Baliuiacarbonat in 100 aii AtiijiBiiBtirylketon mirde unter RUhren und BUckim ferlaufa von 25 Minuten tropfenweise mit

τοη ?£»5 S 3-BrombutaR-2-on und 1. g feingepulvertem EaliuffljodiO in 50 ml Sthylmethylketon vereetzt. Dio Mischung wurde inagese^t 5 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, in etwa 500 ml Wasser gegosnen und mit Xther extrahiert. Per Xtherextrakt wurde gründlich mit 5n Natronlauge gewaschen, über waaserfreiem Natriumsulfat getrocknet und öiogeda?.ffpft. Der Raokstand wurde destilliert und ergab reines 3-Hieno3cybutan-"2-on-.mit einem Siedepunkt von 110-112°C/14 mm.

900815/11:93 ' ■

'" - · . ^: BAD ORIGINAL

Eine LSpung von 70 g HyärQxylaminiiyfeGliiör:! ά und 70 g ge» sciuflolzanem Hatriusiaoetat in 130 ml Wasser nmrAe mit 69,6 g 3-Pheno3qrbutan~2-oii und 300 ml Ethanol veraetat. Bis erhaltene Lösm?g wurde 3 1/2 Stunden Üarcg unter Kiekfluß erlittst urö unter vanaindevtosi Druok fast ssur Trockne eing Der Sückstand nrurdo- alt .Wasser und Xther getrennt. Der extrakt wxrä® ©it Yfesser gewasefcen, ütoer Vr-äaearfre carfconat gatroelcnet und eiijgafiampft* Der Hioks.tand destilliert miö ergab sine fraktion mit einem Siedepunkt •won 154-155° σ/14 ism, welche auakristallisi«rta, Bur on üm~ kriatalliersa mra& .Petroläthar (ITp. 60 - 8ö° C) ^mrde reines

mit 0iB®m Sctmelsüpimkt wn 6-5-67° G

Eine Ktsuhoog Yoa 5,3 g Li^iiimaliiiaiiiiiiiniyiirid in 100 mL ti-oclmaa Itlier iMrci« tcot-er H&ren und BtiökfluS in Verlauf a van 45 Äsat@B txopfesnmiea mit aimer LSsiaag Ton 28,8 g

i"*oxim in 150 -au tröcknea Kta®r v«r«©tst» iiBg©3©ait 4 Stua&en lacg .tustter' Bahren erhitzt waä. ßmrnx'&~®gQMhlt: wbA -irorsicirtig.:nit 6,3 ml Wasser,

6_f 3 sal 13^ig®r 'nKaeriger itotronlau^ unfl 18,9 al Wasser iMsSanAelt. Bie Ittwehuqg"iwardö 30 i&jmtea sextthrt mxfl dann-'filtriert· Bas l^?il trat' wards nit -150 sal 2r, Salseänrs-'-extaeniert wsd- 3er Sftus^eextxakt'Bit ■ Hat^iu^hyiro^yd etazft; aUnllech spemeoht UBd ait Itlisr ■hiert. 3®τ ltferextrakt wurde üte®r «oaserfroies

8AD0RIG/NAL

imt getroclcnett eingedampft und au einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 118~124°C/14 ma destilliert. Bai noeiiiüsliger Destillation wurde reines 2-Phenoxy->-aininQ~toutan, Ep. 116-118°σ/1Λ ram, erhalten*

Fach Methode C (2) wurde außerdem 2,3'~Methjaphenoxy-3~ai&in:>~ kutan, Kfct. t28-t30^oC/i5 am,hergestellt« Das Zwischenketon hatte einen Siedepunkt von 120-122°C/14 raia und das abgeleitste Oxim einen Siedepunkt von 161-152°0/13 um.

Herstellung; von JUainen. {ZwiBChenprodukte)! Methode 13 SQ gfrieoh" destillierte» 2-üainopropanol wurden unter Htthren waä laicht«a Ernürrnsn portionaweiee mit 16,1 g natrium versatst. Bas BÜferen und Erhitzen wurde fortgesetzt, bis alles Wmtr±m& usigQsetst war, und dann 100 al Toluol zugesetzt, Bi* · Mischung wuräe Ms sue leicbteB HüekfluS erhitst vt$& ist Yerlcslfe von 1 stnuft» tropfenweise mit 50 g 3en»ylchlorid Oe-handelt, Die Miachun^ wurde weitere 4 Stup&en erhitzt uM dann abgekühlt und filtriert und der Niederschlag Kit SdltiDl gewsi/cheru Die vereinigt·» PiItrat- und wurden % Letw&i. mit Wasser gewaschen, über

«.^trocknet uoä «i^gedanpft» Der EticlcataLBo wurde unter Takuun (ölputirpe) destilliert, wobei die drei Fnülrtionec erhalten mxräznt ■".· ·

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Fraktion 1 - Jfo. 58-6i°0/O_rO3 mm Fiktion 2 - Sp. 7O~72°C/O,O3 esa Fraktion 3 - φ. 72-92°C/0,03 hbu

vereinigten Fraktionen 1 und 2 wurden nochuala destilliert und ergaben reines 2-Bena3rlO3typ3?0Py3.®3Kl»» ?p· 72-74⁰C/ 0,t5 *«*

Auf ärmliche weise wurde bei UnsetsKing von 2~Aminopropanol

Bit 3-Katfejifc»n2yllsroisii! eine Fraktion Bit einem Siedepunkt von 139-»143°C/14 sm erhalten, welche bei nochmaliger Destillation reinem 2,3'-liötiiylb«nsyl@X3rprop|rlaHin, ^. 135-t36°0/

13 Em'ergab.

M»thodt' B

Bine Misoliung' jbub 7t g 4-Fltxorphei^-l&e@tonitri2: und

«nrS« in eimrn Wmte& &WMI* msä Ut bsqp 0#iräelitesisi»l8ig# wo 25,5 fi tet·' Dl* Misciwir^ mirßt' 3 T&$% bei l^ate^tratur gelassen ws& dann tmte^ lebMfte» sofe^tteln und B Hüllen portionaweiee mit. einer geeKttigten lösusg von in trocknem Äthanol behandelt, bis anhaltender

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ßAD ORIGINAL

auftrat. Die Mischung atanö 2 läse."lang

RaiamteiB(p©ratiir woä wurÄe dann filtriert. Das Piltrat wir de mit einer gesättigten wässrigen £8sui?g von 1,1 Xquivalent EatritsiB-p-tolTiolsiilfömt feeiiandelt uM mit Wasser verdünnt« lter l£3?istal2.iBs Hiederschlag marde at^etreiint UM atis iitliaaol zu reiaea ^fl^orphei^lacetamWin^-toluolEulfojiat mit einem iron 215-218° C uiakrietallisiert.

Nach 'HethoSe S wur&en auSerSfflL die folgenden Amidino herge stellt {€!« SristallisationslSsangsaiittsl aincl in

227-230"e {i

laeefsaMp

⁰ (Ethanol)

In «in -QiKlciflii. 1^21 19,f g

δ,8 ag (T18 ml) t3?oe3m®a It^gaaol war&e

sm «iner- ©ewiofetssöaalme von 5'.g eiiseeleite.i! nfuT&® 3 fege ^:%ei iaumtssB^parstur st«3aeiB: .gelassen £aeW MB0WB ^^n-fuxfge^ocDckeii ixM^ porti-ctsse^eise imter

■ ■- 40 - ■ '

lefchaftea SeMtteln und g«Xeg®stlieliem Mhl&n mit einer ge- «at t igt en .Lesung v©m Anaaoniak la troolcanea Xtbanol behandelt, Ms ©in «tibaltenfter Aoronlakgeruch tolieb. Bis meolmng wurde 2 f&ge ¥®i Bauateagieratur stehen -gelassen und ämti exw&rat und üsrnr Bntfernung g©rif^©r {fangen Aisaoni«me&l©2?iö filtriejrti. B@s_; FiltTst wiarde ait Xttes? vexdttnnt unä der kristalline Biedereofalfäg alieetrennt, und aus einem aeais'oii ran Xtlianol

142-1-44⁰C,

Nach Msthöäe F wurden' amSerdeai die.^folgenden Ai^Xaeetamidine

9)

ücetsaiöintoydroQhloride Ar-GHg-O-HH₂.HOl

Irietalliaa-Ir . / -Sdüselzpunltt tionalSäungs-

m iMiwi n0M"^rMtyw^^m&<&aBtt:??3*B^n&K:*. r-'t#x&xa*Bmz3Hmaa!tmr!!BtBis& ' ni in htm., j^iwnr' j um in .i/n n i»mu iin .. 11 Mini:, .ih-li'i'dm ;;cn

2Ö3-204°C 1.

3-Ohlozphenarl 194-13β°ο 1

2, S-Difiiöt^lpiien^l 145-147⁰C 7

18S-189^ÖG Xthanol

90- 92°C (Ifoxwhardxa*)'' 2 -

1^:32*-134°C. -5

135-137⁰G (Monohydrat) 1

3₉4«Bim®tlioxyp!ienyl 170-172⁰C Jithänol

S 1

C' . ■} imd 7

■*) aleae jUnnpfkung zu ¹Oa^eIIe 1 9 ö 9 8 1 S/ 1 1 9 3

BAD ORIGINAL

-£■■·*

Beispiel 76 .■

Eine gesättigte ii&sssdge Lösung von 4-OKLo2?pfeeiiylaoetai!iidiiihydroChlorid wurde unter schnellem Rübren und SiekUhlung mit einem ÜbersofeuE von Paariger 1On Natronlauge behandelt* Der kriatallin* Hiedsrachlag nuräe sofort abfiltriert, mit Waaser^wseeheit «M unter Vakuum getrocknet. Bie erhaltenen 1_r7 g 4-0felorpSienjlacetöeiäin~Bsse wurden in 5 ϊβΙ trockenem Bensol mit i_t5- g 2-Pheno3qfiir©pylai8in behandelt usa die Lösung bis mvm EilckfluS erhitst. Barch die unter MckfluB gehaltene LÖeuQg wurde Sticketaff geleitet und dieser 3ur Absorption £®@ entwickelten Ammnl&ka in 1 η schwefelsäure geleitet, laoh'200 Minuten war Sie theoretische Menge Ammoniak entwickelt s woTaut die Beaktiossmischung gekühlt wad mit einer lösung von 1,8 g p-Toluolsulfoneäure in wenig Xthanol ward.*. Bie Wmu&g mir de Bit >!ther verüßfit \mä der

kristsllise Ftatstaff abfiltriert und getrocknet, imroii.

aus einem Xthanol-lther-<}«iffii.ecii

cM.oi^henyl'^ce"temiaii^^

erhalten, «elehee einen Scbmaiapurüct tos 167-169° C bei» TerRiftoiiea Kit ä«ai Produkt imch, Bei»3»i*X 23 aieht

16,1 g (20,1 lsi} ti?ocknea XtfeAaol «ardt trockne* stoff bl* »liimr aewiohtezumh«· von 14,6 g ei^tltitet.,

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^: · : BAD ORIGINAL

Die liiacfcüsg wurde bei HKUvteapenttor 3 SJsg© stellen gelassen; canach vwcä® ils eraaltana kristallin« Maeee aufgebrochen,
gründlich »it trockne» It&er vermischt, filtriert and im
Valoiuai am Xti^l'-i-ehlorpheB^laoetiJEiclat-hy&cocliloridi gstrock «et.

Sia Aatsll mn 2,34 ^ Öiesss Xsaiaoester-liydroohlerids wurde

Omehmk mit einer Lösung von 1_f|g S-

in 5 Ml trcckKea Itlmu^l beti^ndelt» Die Ml&chmsg mxrd@ einige Minuten g@30bütitelt? Isis sie teüogsii war, 2 SituaSen teai
teaperatar stehen gelassen imd Sann mit 6 ml i^esriger
Betrlu%-F<"toluol@ulfciiäat~L5®uiig behandelt. Naoh 1
Hau»tei^®ratt»^ vnrd« der torietaliiföe" niederschlag abfil~ trierf n^ im f-mkwm %u-Q±mm "Broäutt sit einem

fin« W®wag mm U₉B f #*Cl^t«ft!»w^}*föioftueteniS «m J2 m-thjlfc&iä in AQ ml Aö*:l^a «urd» ^t«r Bttokflua'-."2O mimten lang enttmt.' Bie -meetamt warde ab^^kühlt uad filtriert, ^

9 0981S/1193

bei ^<^^

,mit silica . < sotaelairnidtt mm -172-174° C erhalten wurde..

3*7 e'.3iea*B JtödotMoeeteri-iiydroJoäide rnpam su el&er. £8-siiBg mm 1_S7^: g '^-(J-Ketibylplieno^-propyajaiin Ib 5 sal trock ■ n@m X-thanol - gegeben; @a fand ein© leicht sxoth&rffie Reaktion ,.■ statt *^; fli© iÄfliaas- wu^äsS 'Stunden !sei laiiuteaperatiur stehen " - gelasseh«. sisaa Mißkflüi ©jcfcitzt, um öas Metliylmercaptan aus-

autveltiea, ^:und.alt Xther veräüimt» Bäs aoagefftllte

,von I5i-f52° C hatte» wurde-.aus

tiäinohydro jodid*mit einem Solmelzpisnkt 152-154°-C

Wie in 3«i.«pl*l' 78 mwltea 3,7 e'l!fti1ihylⁱ-4-'ahlorphenyl(thioacetiaid^t}~!iyäro3odiö mit 1 „7 g 2-3⁴-HBthylpbeno^propy3.-amia ^iaigeaet»t.-_t ^edo-ch wwräa als Bea!d!iGi3al8si?gg nicht mit Xther, gondern -mit 5,5 al isäesriger 2n Katriiam-p-toluoleiilfonat-XtHüimg. und ansöhlieS^nd mit Waas-sr verdüna-fec Dag erlaal-. tene-lgrletalline' Fvodtdct wt^räs ame sinea Xt&anolfXtker^üe- i dann-aue. einem■ Aceton-Wasser-S-eiTiis-sh ssm Hl>-'{Z*>y.~

p»t@^oli9

, welolies eiaea Scimelzpunist i^n 141-147° 0 der-iMtm'Vermischen, ait dem Ττούχύκ% znch Beispiel 2<T nicht erniedrigt■-wurde» . *

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BAD ORIGINAL

Beispiel 80

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 79 wurden 3,7 g Methyl-»-

4-ehlorphenyl(thtoacetiraidat)-hyärojodid mit 1,8 g 1--3'-Metlioxyphenoxy-H-aisinopropan umgesetzt. Das Produkt wurde aus einem Äthanol-Äther-Gemisch,, welche eine geringe

Menge Wasser enthielt, au N-O-J'-Methoxyphanoxyprop-^-yl)*·

4~ohlorphenylacetamiäin-p~toluolsulfohat-Mo:riohydrat: umkriatallisiert, welches einen Schmelzpunkt von 88-89° C hatte?

der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 46 nicht erniedrigt wurde.

Beispiel 81

Eine Mischung aus i *9 g 4-(Chlorphenyl)-thioacetamid und 1_S7 g S-B'-Methylphenoxypropylamin.in 5 ml Äthanol wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt₉ wobei Ammoniak und Schwefelwasserstoff entwichen. Die Reaktionalösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 2 η galasäure gelöst und mit 5,5 ml wässriger 2n Natrium-p-toluolaulfonat-Lösung behandelt, wobei ein Öl ausfiel. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert und das Öl mit Äther verrieben, wobei ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 141-145° G erhalten wurde» Durch Um- ■ kristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch und nochmalig gea Umkristallisieren aus einem !thanol-Jither-rGemisch wurde N-C 2-3 ■ -Me thylplienoxypropyl )-4-chlorphenylaoetamidin-p-tolvol sulfonat mit einem schmelzpunkt von 145-146° c erhalten, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde. . ^BA0

' . ■ -'; .■■■· ~ 45 - ■;:■ ■ ■

Beispiel 62 '^X"

Gleiche Sewichteaenge» 2-3'~MethoxvphenoxypiOpylemin und p-Toluolsulfölsäure wurden in ätiiaaolificher Lösung mitöinander vermischt und die Mischung mit Xther verdünnt. Das ausgefällte Salz, 2-3^f-Methoxypsenoxyiiropylamin-p^toluolsulfonat _s hatte nach dem UnLkrißtallisiören aus einem Aceton-£ther~Oemisch einen schmelzjiunkt von 96-97»5?.-C

Eine Mischung aus 1,9 g ^-ChlorphenylCthioacetamid) und 3,5 g 2-3»-Meth03cyphenoxypropylamin~p-toluolsulfonat in.-5 -ηΛ.Äthanol wurde 5 Stunden unter Bückfluß erhitzt. Hierbei entwickelte sich Schwefelwasserstoff, jedoch konnte kein Ammoniak nachgewiesen werden „■ pie Heaktionslösung wurde mit, Wasser verdünnt ₉ wobei ein langsam auskristallisierendes öl erhalten wurde«- Nach 3 Tagen wurde die kristalline Substanz, welche etwas nichtumgesetztös Thioamid enthielt, abfiltriert, unter Valraum getrocknet und in 10 ml Ithylacetat gelöste Die Lösung wurde bei 0° C stehen gelassene Nach einigen Tagen wurde ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 118-121° C erhalten» Burch Umkristallisieren aus einem Xthanol-Xther-Gemisch wurde N-(2-3*-Methoxyphenoxypropyl)«4-chlorphenyl~ acetamidin-p-toluoliaulfonat mit einem Schmelzpunkt von 124-125° C erhalten, welcher beim Vermischen mit dem Produkt nach Beispiel 30 nicht erniedrigt wurde.

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" . . BADORiGlNAt.

Dm-ch eine Lösung von 26,2 g 3-Methylphenylacetonitril in 30 ml trocknea Pyridin und 20,2 g «iiriä thy larain wurde 5 Stunden lang Schwefelwasserstoff geleitet. Die Lösung wurde über Nacht bei Räumteiffperatur stehen gelassen und dann unter verringertem Druck eingedampft. Der Httekatand wurde in Benzol gelöst und mit Leichtbenzin (Siedepunkt 60-80° C) gefällt. Das Produkt mit einem Schmelzpunkt.von 66-69° C wurde aus einem ÄthanoL-Wasser-Gemisch zu reinem 3-Methylphenyl-(thio~ acetamid), Schmelzpunkt 75-τ78° C_s umkristalliaiert.

Eine Lösung von 4,9 g 3HWethylph®nyl~(thioacetamid) und 12,6 g Methyljodid in 15 ml Ac®t©n wxräe 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt« 33ie Mischung würde abgekühlt und filtriert, wobei reines Methyl-3-ai®tfe^lphenyl(thioacetimidat)-hydrojodid, Sokaelapunkt 142-144° C₉ erhalten wurde.

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 78 wurden 3,i'g dieoeo Imidothioeater-liyaro Jodide mit 1,8 g. 2-3'-Metho3cyphenoxypropylamin umgesetzt. Bas Produkt wurde aus üthylacetat zu »-(2-3 · -Me thoxjpheno jypropyl) -3rm©th3rlphenylaoetamidin-hydro Jodid, Schmola^unkt 118-120° C₉ uokrletallleiert.

90.98! S/ t 1.93 ' ^r ί ßAD:ORJGiNAL

Beispiel 84

Ein Gemisch von 1,8 g 4*-Chlorpkenyl(thiöac«tamid) und 1,8 ■&.■ _ Methyl-p-toluoleulfonat wurde-10 Minuten laiig auf dem Dampfbad: erhitzt. Die klare SChSIeIAe⁺ wurde in 5 ml Äthanol gelöst, und mit 1,7 g 2-3'-Methylphenoxypropylamin behandelt. Die Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit -Äther verdünnt, wobei ein kristallines Produkt erhalten wurde. Durch Uiakristallißieren aus einen Aceton-Waaaer-Geniach wurde i;-(2-3^l-Methylphenoxypropy3)-4"Chlorphenylacetamidin-p-toluoleulfonat mit einem Schmelzpunkt von 144-146° C erhalten, dar beim Vermischen mit den Produkt nach Beispiel 29 nicht erniedrigt wurde.

) Diese Schmelze konnte mit Aceton zu kriBtallinem Methyl-4-^chlorphenyl(thioacetimidat) -p-toluolsulfonat, Schmolapunkt 127-130° C, verrieben werden.

Beiapiel

Eine Mischung von 4,6 g Phenylacetylqhloriä und 3,3 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 20 ml trocknem Benzol wurde mit 4,6 g 2-PhGnoxypropylamin versetzt! es fand eine aufbrausende exotherme Reaktion statt. Die Mischung wurde 1 stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser behandelt und dann geschüttelt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Leichtbenzin (siedepunkt 60-80** C) verdünnt, wobei reines N-(2-Phenoxyprop;5rl)phanylacetamid, Schmelzpunkt 94-96° C,

halten wurde«. .

^Λ- 909615/1193

- 43 -

Ein Gemisch aus 1,7 g dieses Amids und 1,4 £," Phosphorpentachlorid wurde 10 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt«. Die klare Schmelze wurde zur Entfernung des Phosphoroxychlorid^ zunächst an der Wasserstrahlpumpe und dann unter Ölpumpen-Vakuum bei etwa 60° C abgedampft. Der aus rohem Iiaid.yv Chlorid bestehende Rückstand wurde mit etwa 5 ml gesättigter? äfchanolischer Ammoniaklösung behandelt, die Mischung geschüttelt, gründlich durchgeroischt und dann 15 Minuten lang auf

dem Dampfbad erwärmt. In einem anderen Vermehren wurde äaa rohe ImidylChlorid in Benzol gelögt und 10 Minuten mit gasförmigen Ammoniak behandelt, die Lösung dann sur Trockne ei:a· gedampft und der Rückstand in-Wasser gelöst. In beiden Fällen wurde die erhaltene Lösung abgekühlt unö mit 3,5 ml wässrigeren Natriuai-p-toluolsulfonatlösung und anschließend mir 10 ml Wasser behandelt, wobei ein Öl ausfiel. Die überstehen-* de Lösung wurde abdekantiert und das öl mit Wasser und anschließend drei rial mit A'ther gewaschen und schließlich in wenig 5thytacetat gelöst. Nach einigen Stunden bei Q⁰ C schied sich «tue der Lösung eine kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 121-125° C aus. Durch Umkristallisieren aus einem Xthanol-Wasser-Cemisch wurde K-(2-Phenoxypropyl)pheny3.-acetamidin-p-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 124-127° 0 erhalten, der beim Vermischen mit dem Produkt nach Beisipiel 3 nicht erniedrigt wurde. Aus der Xthylaoetat-Mutterlöfiiung wurde eine weiteren Menge reineres Material iiit ei?ie».Soi»el2punkt imn 127-129° σ ausgesohiecien,

909 815/1193

BAD ORIGINAL

• ■- 49-

Boispiel 86

Zur Herstellung von Tabletten (0,555 g) würfle ΤΓ-('2-3^ζ-M9thoxyphenoxypropyl)-4-ohlorpheriylacetamidi:r. (0,25 g) »it Laktose (0,25 g) und Stärke (0,05 g) zu einem feinen Pul.ve?· vermischt, die Mischung mit Alkohol oder alkoholischem Polyvinylpyrrolidon oder einem Gemisch aus gleichen Teilen Alkenol und Wasser granuliert, das Granulat hei 40° C/getrocknet. Magnesiumstearat (0,005 g) als Gleitmittel zugegeben und üic Mischung direkt vorpreßt» ' |

Beispiel 87

Zur Herstellung von TaüLsfcten (O_y5O5 g)wurden feinpulvrigee li-(2~3 ·-Methoxyphenoxypwpyl )-4"chlorphenylacetamidin-ptoiuolsulfonat (0,5 g) mit gleichen Teilen Alkohol und Wasser granuliert, /mit Magnesiumstearat (0,005 g) als Gleitmittel versetsst und die Mischung direkt yerpreßt.

Beispiel 88

Es wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 86 und 87 Tabletten hergestellt^ bei, denen H-(2-3^l-MethylphenoxypropylJ-^-chlorpJaenylacetajaidin-p-toluolsulfonat anstelle

der 3-Methojcy-Verbindung verwendet wurde.

Beispiel 89 /

ta wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 86 und 87. .·. Tabletten hergestellt, bei denen If-(2-3'-Mei;liO3cyphtnoxyprepy?

SAD ORIGINAL

1 b I 8 LI I - 50 -

3-a!othylphsnylac0tamiain oder N-(2-3'-Methoxyphenoxypropyl)~ 3,4-dichlorphenylacetaffiidin oder ein entsprechendes Salz anstelle der 3-Methoxy-Verbindung verwendet wurde«

Beispiel 90

Eine Mischung aus 1,7 g a-J'-Hethylphenoxypropylamin und 1,5g 4-Chlorphenylacetonitril wurde unter Rühren mit 1,3 g Aluniniumchlorid versetzt« Es fand eine exotherme Reaktion statt. Die Mischung wurde dann 30 Minuten auf 160° C erhitzt, abgekühlt und unter lebhaftem HUhren in 20 ml 2n Salzsäure gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit 1On Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert<, Der Xthorextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Hackstand wurde in 2n Salzsäure gelöst und mit 5,5 ml isässrige-r 2n latrium-p-toluolEiulfonatlösung behandelt. Sie überstehende wässrige Lösung wurde von dem entstandenen öl abdekantiert und das öl aunächst mit Wasser und dann dreimal mit Xther gewaschen und schließlich mit Athylacetat verrieben. Bas kristalline; Produkt wurde aus einem Aceton-Waseer-Gemisch au H-(2-3'~Methylphenoiypropyl)-4-ohlprphftnyle.cietaaidinrp-toluolsulfonat umkrietallisiert, wel-

chee einen Schmelzpunkt von 142-144° C *ufwiee, der bei* V»r- / . ■ ' ' 1}.:'}

mischen rjit dem Produkt nach Beispiel 29 nicht erniedrigt

wurde. . '·

hb/{J03:en

BAD ORlGtNAL

Claims

The Wellcome Foundation Ltd. (Brit.27989/6Φ und 44171/64 Londen/Elqglana prio 7,7.64 und 29.10.64

Case A 263/274 - 3606)

Hamburg, der¹. 3Oo Juni 1965

Patentanspruch.

Verfahren zug? Herstellung -von neuen substituierten der allgemeinen Formel

'NH *

NH
1 1 " 2 2

R-A -HHC-A-R

12

in welcher H und R gleich oder verschiedet: aind und¹ j© einen Phenyl- oder Thien-2-yl-ring bedeuten, welcfce gegebenenftill;y in einer oder mehreren Stellungen mit einem Halogenatom, einem Al.lqrl-ooer Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Hydroxy-, Alkylthio-, Alkyleulfinyl-r oder sulfonylgruppe fifubfltituiert sind, während A eine geradlcettige oder,4verneigteι Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenetoffatomen und ^pder 2 zweiwertigen Atomen wie- Sauerstoff oder Schwefel .ist, wobei sich mindestens 2 Kohlenstoff a tome zwischen deisi^ .»wei wert igen.. Atom oder dem zweiwertigen Atomen und dar ^NHfr^rup^pe befinden, und A eine geradkettige-oder verzweigte Allijflengruppe^ mit 1 bis 4 Ebh3.enstpffatomen iet^basw·» vgj deren Säureadriitionsverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß,:

man auf an sich bekannte Weise entweder '

• .-."*■■ · -^A(K v-4

909815/1

-VV^r-:,

BAD

η, -ν .·

a) . eine Imidocarbonylverbindung der Formel

O O T -t 1

H*-A*-C ■--- IMT-R¹,

in «elcher Y¹ ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder oine Alkylthio- oder Alkoxygruppe mit vorzugeweiee höchstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder ,

b) eine Jmido carbonyl verbindung der allgemeinen "Formel

'9 9 9 9 ··

R -A^-CSff ofler B-A^-C

2 ■ ·

' in welcher Y- eine Amino-, eine Mercapto- oder eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe ait vorzugsweise höchstene 6. Kphlenetoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

'E¹^A¹-BH₂ ..-.·.. /

bzw, einem Säureadditioneealz desselben umsetzt oder c) ein Amidoxim. der allgemeinen Formel

^HOH)-KH-A¹-R¹

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-■ mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweiee mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator β, ' urneotst

und gegebenenfalls auf ttbliohe Weise die erhaltene Base in ein S&ureadditiongsaiz überführt tzw. das erhaltene Säureadditionssalz entweder in das. Salz einer anderen Säure oder die freie Base unmandelt.

90981 5/