DD294706A5

DD294706A5 - Verfahren zur herstellung von aminderivaten

Info

Publication number: DD294706A5
Application number: DD34114490A
Authority: DD
Inventors: John F White; Michael Ch W Minchin; Christine Ennis
Original assignee: John Wyeth U. Brother Limited,Gb
Priority date: 1989-06-02
Filing date: 1990-05-30
Publication date: 1991-10-10
Also published as: GB8912784D0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder von Salzen davon, worin E ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe Ar1-A1 - bedeutet; Ar und Ar1 gleiche oder verschiedene Arylgruppen (einschlieszlich Heteroarylgruppen) bedeuten, welche gegebenenfalls substituiert sind, und zwar durch einen oder mehrere, ueblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendete Substituenten; A und A1 gleiche oder unterschiedliche Alkylengruppen mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen bedeuten, welche Ar oder Ar1 mit N verknuepfen und gegebenenfalls durch Niedrigalkyl und/oder gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sind; B eine Alkylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch eine Niedrigalkylgruppe substituiert sein kann; D1 ein Wasserstoffatom, CH3, CR1R2NH2, SO3H oder SO2NR6R7 bedeutet, worin R1 und R2 jeweils unabhaengig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Ring bedeuten. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Depressionen, cerebraler Insuffizienz oder Demenz von Saeugetieren einschlieszlich dem Menschen. Formel (I){Verfahren; Herstellung; Aminderivate; pharmazeutische Mittel; Gamma-Aminobuttersaeure; senile Demenz; Depressionen}

Description

M/31 102

Verfahren zur Herstellung von Aminderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminderivaten, welche neue pharmakologische Eigenschaften besitzen. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, welche diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäß hergestellten Amine eignen sich zur Behandlung von Depressionen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In Großbritannien leiden durchschnittlich 300 - 400 von 10 Personen unter Depressionen, wobei in 10 - 15% dieser Fälle eine Einlieferung ins Krankenhaus erforderlich ist. Gegenwärtig besteht die effektivste und sicherste Behandlung schwerer Depressionen in einer Elektrokrampftherapie (ECT), bei der der Patient eine Serie kontrollierter Elektroschocks erhält. Verständlicherweise erzeugt eine derartige Behandlung in vielen Patienten atavistische Furchtzustände. Eine derartige Behandlung weist außerdem unerwünschte Nebenwirkungen, insbesondere Gedächtnisstörungen, auf.

Eine ECT ist außerdem kostspielig und unter großem Zeitaufwand durchzuführen und erfordert die Anwesenheit von

Spezialisten, wie Psychiatern und Anästhesisten. Als Alternative zur ECT ermöglicht eine Medikamententherapie eine für den Patienten erträglichere Behandlung. Gegenwärtig kann jedoch eine derartige Therapie eine ECT nicht als optimale Behandlungsmethode in schweren Fällen ersetzen, da diese nicht immer wirksam ist. Es besteht daher die Notwendigkeit, neue Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen zu finden, insbesondere Wirkstoffe, welche neue Wirkungsmechanismen besitzen und hierbei eine ECT mehr oder weniger nachahmen.

Der Wirkungsmechanismus einer ECT ist nicht bekannt, wobei aber in den letzten Jahren viele Einzelheiten über die biologischen Effekte von elektrokonvulsiven Schocks (ECS) bi?i Tieren gelernt werden konnten. Insbesondere ergaben sich in Nagetieren Veränderungen in Monoaminfunktionen, wenn ein ECS in Anlehnung an eine klinische ECT-Therapie wiederholt verabreicht wurde. Diese Funktionen beinhalten: verstärktes 5-HT-vermitteltes Verhalten, verstärktes dopaminerges Verhalten und verringerte Beta-Adrenorezeptorbindung und Sensitivität der gekoppelten Adenylatcyclase. Letzteres ist ebenfalls bei chonischer Behandlung mit einer Vielzahl von antidepressiven Wirkstoffen zu beobachten.

Die Effekte eines wiederholten ECS sind vermutlich eine Antwort auf oder eine Adaptation an die akuten Effekte der Anfälle. Einer dieser akuten Effekte besteht in einer deutlichen Veränderung der Freisetzung, Synthese und dem Gehalt an Gamma-Aminobuttersäure (GABA) im Gehirn (vgl. A.R.Green et al, British J. Pharmacol., 92, 5-11 und 13-18 (1987) und Bowdler et al, ibid, 76, 291-298 (1982)).

GABA ist einer der am weitesten verbreiteten und häufigsten Transmitter im Zentralnervensystem von Säugetieren und spielt eine zentrale Rolle bei der Kontrolle der Anregbarkeit des Gehirns. In ähnlicher Weise ist er bei der Benzodiazepinvermittelten Linderung von Angst beteiligt. Kürzlich er-

hielt man Hinweise darauf, daß eine GABA-Transmission an therapeutischen Effekten einiger antidepressiver Behandlungsmethoden beteiligt sein kann. Insbesondere konnte in ' vorläufigen klinischen Tests gezeigt werden, daß neuartige, als GABA-Agonisten konstruierte Verbindungen eine antidepressive Wirkung besitzen (Fengabine und Progabide). Die Ergebnisse weisen somit darauf hin, daß speziell auf die GABA-Transmission gerichtete Eingriffe eine Basis für neue Therapiemethoden zur Behandlung manisch depressiver Psychosen führen können.

Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurden drei GABA-Rezeptoren im Zentralnervensystem identifiziert. Diese sind:

1. ein GABA -Rezeptor, der überwiegend postsynaptisch vorkommt und eine Inhibition der neuronalen Signalübermittlung vermittelt - vgl. z.B. F.A.Stephenson, Biochem, J., 249, Seiten 21-32 (1988);

2. ein präsynaptischer GABA -Rezeptor der die Inhibition der Freisetzung einer Vielzahl von Neurotransmittern, wie z.B. Noradrenalin und Asparaginsäure, jedoch nicht von GABA vermittelt - vgl. z.B. N.G. Bowery et al, Nature, 283, 92-94 (1980); und

3. ein GABA-Autorezeptor, der die Freisetzung von GABA durch Neuronen moduliert - vgl. z.B. P.R. Mitchell und I.L.Martin, Nature, 274, 904-905 (1978); S.Arbilla, J.L.Kanal und S.Z.Langer, Eur.J.Pharmac., 57, 211-217

(1979) und M.J.W.Brennan et al, Molec. Pharmac, 19, 27-30 (1981).

Die pharmakologische Bedeutung dieser Rezeptoren ist derzeit Gegenstand von Untersuchungen, wobei ein Hauptteil der Arbeit die Suche nach antikonvulsiven Wirkstoffen be-

inhaltet, an deren Wirkung GABA_A~Rezeptoren beteiligt sind. Für zwei auf GABA-Rezeptoren wirkende Stoffe, Progabide und Fengabine, konnten antidepressive Effekte in vorlä" fi-• gen klinischen Untersuchungen gezeigt werden - vgl. P.L. Morselli et al, L.E.R.S., Band 4 (1986), Seiten χ 9-126 und B. Scatton et al, Journal of Pharm. and Exp. Therapeutics., 241, 251-257 (1987). Die letztgenannter Forscher konnten zeigen, daß Fengabine eine biologisjhe Wirkung zeigt, die sich von herkömmlichen Antidepressiva unterscheidet. Der antidepressive Wirkungsmechanismus von Fengabine war jedoch nicht klar. Man entwickelte die Vorstellung, daß dieser mit einer GABAergen Wirkung wahrscheinlich an GABA_a-Rezeptoren, zusammenhängen könnte.

Im Falle von Progabide schrieben Morselli et al den antidepressiven Effekt einer erhöhten GABAergen Transmission zu.

In der gleichzeitig anhängigen UK Pat.Anm. 8813185.9 sind Hinweise darauf enthalten, daß der antidepressive Effekt von Progabide und Fengabine in der Tat auf deren agonistischer Aktivität am GABA-Autorezeptor beruht. Der GABA-Autorezeptor reguliert die Freisetzung von GABA aus GABAergen Neuronen, was bedeutet, daß ein Agonist am Autorezeptor die GABA-Freisetzung verringert und somit die GABA-Funktion, d.h. eine den GABA -Agonisten entgegengesetzte Wirkung verringern

würde. Früher glaubte man, daß der Autorezeptor die gleiche Pharmakologie wie die GABA -Stelle besitzt - vgl. Molec. Pharm, 19, 27-30 (1981). Es wurde nun gefunden, daß der GABA-Autorezeptor eine eigene Pharmakologie besitzt und daß es Verbindungen gibt, welche eine selektive Agonistenaktivität am GABA-Autorezeptor besitzen. Diese Verbindungen können in der Medizin vorteilhaft verwendet werden.

Es gibt außerdem Hinweise darauf, daß am Benzodiazepin-Rezeptor als inverse Agonisten wirkende Verbindungen die

GABA-Funktion im Gehirn herabsetzen und somit die Acetylcholintransmission erhöhen. Zusätzlich begünstigen sie, möglicherweise als Folge dieser Wirkungen, das Gedächtnis • in Tieren und Menschen (vgl. M.Sarter et al., Trends in Neuroscience, 11, 13-17 (1988)). Verbindungen, die selektiv als GABA-Autorezeptoragonisten wirken, zeigen vermutlich ähnliche Effekte, wie z.B. eine nootope Aktivität (z.B. erhöhte Wachsamkeit und Wahrnehmungsfähigkeit) und eignen sich deshalb zur Behandlung von cerebralen Insuffizienzen und Demenz.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Aminen mit neuartiger pharmakologischer Aktivität, welche sich insbesondere zur Behandlung von Depressionen eignen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Aminen der folgenden allgemeinen Formel:

Ar-A..

N-B-D¹ _{(I }}

oder von Salzen dieser Verbindungen bereitzustellen, worin E ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe Ar -A - bedeutet;

Ar und Ar für gleiche oder unterschiedliche Arylgruppen (einschließlich Heteroary!gruppen) stehen, welche gegebenenfalls substituiert sind, z.B. durch einen oder mehrere Substituenten, die üblicherweise in der pharmazeutischen

Chemie verwendet werden, wie z.B. einemNiedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen-, Haloniedrigalkyl-, Haloniedrigalkoxy-, Cyano-, Amino- (einschließlich substituiertem Amino-, wie •z.B. Mono- oder Diniedrigalkylamino-) und Nitrosubstituenten; A und A für gleiche oder unterschiedliche Alkylengruppen mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen stehen, welche Ar oder Ar mit N verbinden und welche gegebenenfalls durch einen Niedrigalkylrest und/oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest substituiert sind;

B eine Alkylengruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche durch einen Niedrigalkylrest substituiert sein kann;

D¹ für Halogen, CH,, SO,H, CR¹R²NH₉ oder SO₉NR⁶R⁷ steht,

12

worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, wie z.B. Pyrrolidin oder Piperidin. Diese Verbindungen sind als pharmazeutische Wirkstoffe verwendbar. Mit dem Ausdruck "Niedrig" wird eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispiele für Niedrigalkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl

Beispiele für

oder Bromrest.

Beispiele für D sind Halogenreste, wie ein Fluor-, Chlor-

Beispiele für Ar und Ar sind mono- oder bicyclische Arylreste, wie z.B. carbocyclische Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl- oder Naphthylreste) und Heteroarylgruppen mit 5 bis 10 Ringatomen, worin das Heteroatom ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom ist (z.B. Pyridin, Furan, Thiophen) oder aromatische Gruppen, welche zwei oder mehr Heteroatome enthalten (z.B. eine Thiazolylgruppe). Bicyclische Heteroarylgruppen sind beispielsweise Chinolin und Benzcfuran.

Beispiele für A und A sind jeweils unabhängig voneinander -(CH«) -, gegebenenfalls substituiert durch einen Niedrigalkyl- und/oder Arylrest, worin m für 1 oder 2 steht. Vorzugsweise bedeuten A und A jeweils unabhängig voneinander -CHR -, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, wie z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe gemäß der Definition füi Ar, wie z.B. eine Phenylgruppe, bedeutet. Beispiele für B sind -CHpCH₇CH₇- sowie eine solche Gruppe, die durch einen Niedrigalkylrest, wie z.B. einen Methylrest, substituiert ist. B steht beispielsweise für -CH(CH₃)CH₂CH₂- oder -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

1 2

Beispiele für R und/oder R sind Wasserstoff und Methyl.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon gemäß obiger Definition bereitgestellt. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem pharmazeutische Mittel bereit, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I besitzen pharmakologische Aktivität. Insbesondere beeinflussen sie das Nervensystem. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere Inhibitoren der Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Freisetzung durch die Nervenenden, indem sie auf den GABA-Autorezeptor wirken

30

Für mehrere Verbindungen konnte bereits gezeigt werden, daß sie als Agonisten am GABA-Autorezeptor wirken. Dies gilt z.B. für Muscimol, Isoguvacine und THIP (vgl. Merck Index 1983 Nr. 9214); diese Verbindungen sind jedoch unselektiv und wirken ebenfalls auf andere GABA-Rezeptoren (d.h. GABA

und/oder GABA_n). Soweit bekannt/ wurde den oben erwähnten Verbindungen aufgrund ihrer GABA-Autorezeptoraktivität keine medizinische Anwendung zugeschrieben.

Verbindungen mit selektiven Eigenschaften gegenüber dem GABA-Autorezeptor sind wünschenswert, da eine zusätzliche Aktivität gegenüber anderon GABA-Rezeptoren zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, wie z.B. einer Sedierung und ungünstigen Muskeltonuswirkungen, führen kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken auf GABA-Autorezeptoren und sind insbesondere als Agonisten wirksam, was mit Hilfe von standardisierten in vitro-Tests gezeigt werden kann. Vorteilhafterweise scheinen die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch selektiv zu wirken, daß sie nur eine geringfügige oder keinerlei Aktivität gegenüber GABAj.- oder GABA-Rezeptoren zeigen. Die folgenden Testmethoden werden verwendet zur Bestimmung der Aktivität gegenüber

(a) GABA-Autorezeptoren und GABA_D-Rezeptoren durch Inhibition von Kalium-stimulierter GABA- und Noradrenalinfreisetzung von Rattenkortex in vitro (Methode 1); und (b) GABA.-Rezeptoren durch Depolarj-sierung des isolierten Rattenvagusnervs (Methode 2).

Methode (1) Schnitte (0,25 χ 0,25 χ 2,0 mm) von cerebralem Rattenkortex werden mit Hilfe einer Mcllwain-Gewebeschneidvorrichtung vorbereitet. Die Stücke werden in einer Krebs-Henseleit-Lösung, die [³H]-GABA (10~⁷M) und [¹⁴C]-Nor-

adrenalin (10 M) in Gegenwart von Aminooxyessigsäure (AOAA) (10"⁵M), Pargylin (10~⁶M) und Ascorbinsäure (10~⁴M) enthält,

20 min bei 37⁰C inkubiert, mit 5 ml Portionen der Krebs-

Henseleit-Lösung gespült und auf 10 Superfusions-Kammern (Volumen 300 μΐ) übertragen. Die Stücke werden kontinuierlich mit Krebs-Henseleit-Lösung (0,4 ml min ), die AOAA (10 M) enthält, übergössen. Fraktionen des Superfusates werden in 4-minütigem Abstand genommen. Die Transmitterfreisetzung wird nach 68 (S,) und 92 (S~) Minuten Superfusion durch 4-minütige Behandlung mit Krebs-Henseleit-Lösung, die 25 mM Kalium (bei gleichzeitiger Reduzierung des Natriums zur Beibehaltung der Osmolarität) enthält, induziert. Die untersuchte Verbindung wird zum Superfusionsmedium 20 min vor der zweiten Kalium-Stimulation zugegeben. Die verbleibende Radioaktivität in den Gewebestücken wird am Ende des Experiments zusammen mit der Radioaktivität in den Superfusat-Fraktionen durch Flüssigkeitsszintillationszählung im Tritium/Kohlenstoff-14-Kanal gemessen.

Berechnungen: Die Radioaktivitätsmenge (entweder Tritium oder Kohlenstoff-14) wird in jeder Fraktion als Prozentsatz bezogen auf die jeweilige Gesamtradioaktivität im Gewebe zu Beginn der jeweiligen Entnahme ausgedrückt. Die durch die erhöhten Kaliumwerte freigesetzte und über dem Grundwert liegende Radioaktivitätsmenge wird berechnet, wobei man das Verhältnis S2/S1 erhält. Das S2/Sl-Verhältnis von wirkstoffbehandelten Schnitten wird in Prozenten bezogen auf das S2/Sl-Kontrollverhältnis ausgedrückt. Für Verbindungen, welche eine Inhibition von 30% oder mehr bewirken, werden die pD-~Werte aus Auftragungen der Inhibition der Freisetzung gegen die Wirkstoffkonzentration berechnet. Ist keine Inhibition zu beobachten, so weist dies darauf hin, daß das Molekül keine GABA -Agonistenaktivität besitzt.

Methode (2)

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250 - 400 g) werden durch einen Schlag auf den Kopf und zervikale Luxation getötet.

ίο

Die zervikalen Vagusnerven werden bei Zimmertemperatur in eine Krebs'sehe Lösung übertragen und die Bindegewebshülle wird entfernt. Die Vagusnerven werden in zweigeteilten 'Perspexbädern plaziert, um eine extrazelluläre Bestimmung der agonisteninduzierten Depolarisierung zu ermöglichen. Jeder Nerv erstreckt sich von einem Kompartiment in das andere über einen mit Fett gefüllten Spalt, wobei das Fett zur gegenseitigen Isolierung der Kompartimente dient. Das Gleichstrompotential zwischen den Kompartimenten bestimmt man unter Verwendung von Silber-silberchlorid-Elektroden in Saline-Agar-Brücken und Aufzeichnung auf einem Grass-Polygraphen. Ein Kompartiment wird kontinuierlich mit Krebs'scher Lösung bei 27⁰C übergössen (5 ml min ) In diese Lösung gibt man die agonistischen und antagonistischen Wirkstoffe. Das zweite Kompartiment wird mit der Krebs'sehen Lösung alleine gefüllt. Man erhält nichtkumulative Konzentrations-Ansprechkurven auf GABA (10 bis 3 χ 10 M) bei Verwendung einer 5-minütigen Kontaktzeit und einem 10- bis 20-minütigen Waschintervall. Der Einfluß der Testverbindung v/ird mit GABA verglichen.

Ergebnisse

In den oben erwähnten Tests führten repräsentative Verbindungen zu den folgenden Ergebnissen: 26

Verbindung

N-Butyl-N-methyl-4-chlorbenzolmethanamin

N-Butyl-N-methylbenzolmethanamin

Ν,Ν-Bis-(4-chlorbenzyl)-butylamin

N-Butyldibenzylamin

Ν,Ν-Bis-(phenylmethyl)-1,4-diaminobutan

GABA-Autorezeptor

pD2 Werte

6,3 7,0 6,8 6,2

6,0

Inhibition der Freisetzung von Noradrenalin bei

10"⁵M

Depolarisation des Ratten-Vagusnervs bei

10"⁴M

kein Effekt kein Effekt

nicht getestet

Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von seniler Demenz und/oder Depressionen.

Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereitgestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Hilfe eines der t/j genden Verfahren hergestellt werden:

a) durch Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, Ha oder Hb

12	(ID
Ar-A-NH-E	(Ha)
Ar-A-NH-B-D²	(lib)
E-NH-B-D²

worin Ar, E und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und D eine Methylgruppe bedeutet, mit einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel III, IHa oder IHb:

hal-B-CN	(III)
E¹-hal	(lila)
Ar-A-hal	(IHb)

worin B, Ar und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hai einen Chlor- oder Bromrest bedeutet und E für E mit Ausnahme eines WasserstoffC₁ toms steht, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin D¹ für CH₃ oder SO₂NR⁶R⁷ steht; oder

b) durch reduktive Alkylierung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel II, Ha oder Hb mit einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel IV, IVa oder IVb

²⁶ " 12

OHC-B-D (IV) OHC-E² (IVa) 0HC-A²-Ar (IVb)

2 2

worin D die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, E eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Ar^1--CH₂- bedeutet, A² für CH₃ steht und B¹ eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegt.benenfalls durch einen Niedrigalkylrest substituiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B.

Natriumcyanoborhydrid, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel I erhält, worin D für CH^ oder SO₂NR⁶R⁷ steht; oder

c) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V

Ar-A-N-B-D³

4 ' (V)

R-CO

worin D³ für CH,, CR¹R²NH, oder CONH„ steht, R⁴ eine

12 Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Ar -A bedeutet; Ar, Ar , A und B die oben angegebenen Bedeu-

2 tungen besitzen und A eine Direktbindung oder eine Alkylengruppe mit einem Kohlenstoffatom bedeutet, die gegebenenfalls durch einen Niedrigalkylrest und/oder Arylrest substituiert ist, wobei man die entsprechende Verbindung der oben angegebnen Formel I erhält, worin

D¹ für CH, oder CR¹R²NH₉ steht und E für R⁴CH₀ steht,

4 ^{ä l l}

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt; oder

d) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Ar-A-N-C0-B¹-D³ E

worin Ar, A, E und D^J die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B wie bei Formel IV definiert ist, wobei man die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin B für -CH₂B¹- und D¹ für CH₃ oder CR¹R²NH₂ stehen; oder

e) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 35

Ar-A-OH (VII)

mit einem Amin der allgemeinen Formel

ENH-B-D¹ (VIII)

worin Ar, A, E und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und D für CH₃ steht, in Gegenwart einer Säure, z.B. Schwefelsäure, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin D für CH₃ steht;

^oder

f) unter Durchführung einer Mannich-Reaktion mit einem Arylanion der Formel Ar , Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel VIII, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin D für CH₁ steht;

-> oder

g) durch Halogenierung einer Verbindung der allgemrinen Formel

Ar-A

N-B-OH

(ix)

worin Ar, A, B und E die oben angegebenen Bedeutungen be_o_ sitzen, beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphoroxy-

chlorid, PBr₃ oder einer Säure HX, worin X für Halogen steht, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin D für Halogen steht; oder

h) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X

Ar-Av

N-B-CR¹R²-D¹

E S (X)

15

worin D ein Halogenatom, beispielsweise ein Chloratom bedeutet,

(i) mit einem Alkalimetallazid, gefolgt von einer Hydrierung mit beispielsweise H_o/Pd; oder

(ii) unter Durchführung einer Gabriel-Synthese,

wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin D¹ für NH₂ steht;

oder

i) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-A

N-B-CN (XI)

^E

worin Ar, A, E und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin D¹ für -CH₀NH₀ steht;

^{2 2}

oder

j) durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-A. N-B-SH (XII)

worin Ar, A, 3 und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Form oder

Formel I erhält, worin D für SO₀H steht;

k) durch Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-A

N-B-SO-H (XIII)

ie 194 ΪΟ(,

worin Ar, A, E und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR⁶R⁷ (XIV)

wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, oder

hält, worin D¹ für SO₃NR⁶R⁷ steht;

1) durch Ansäuern einer Verbindung der allgemeinen Formel I , wobei man ein Säureadditionssalz erhält oder durch Neutralisation eines Säureadditionssalzes, wobei man die freie Base der Verbindung erhält; oder m) durch Umsetzung einer Verbindung der oben definierten allge meinen Formel II mit einem Sulton der allgemeinen Formel

Γ\

· °^

worin B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin D¹ für SO3H steht, oder ein Salz davon erhält.

Die Reaktion gemäß Verfahren a) kann in herkömmlicher Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer Base, wie z.B. einem tertiären Amin (z.B. Diisopropylethylamin) und gegebenenfalls unter Erhitzen durchgeführt werden. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Acetonitril und Dimethylsulfoxid.

16a

Die reduktive Alkylierung gemäß Verfahren b) wird in herkömmlicher Weise in Abhängigkeit vom Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel und ohne Erhitzen durchgeführt. Ist das Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid so kann das Lösungsmittel ein wäßriger Alkohol, wie z.B. wäßriges Ethanol, sein. Es kann auch eine katalytische Hydrierung durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Pd/C und eines alkoholischen Lösungsmittels, z.B. Ethanol.

Die Verfahren c) und d) können beide mit Hilfe geeigneter

Reduktionsmittel durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine ionische Hydrierung durchgeführt werden, vgl. Kursanor et al, Synthesis 1974, Band 9, 633-651. Andere Reduktionsmittel, wie z.B. Diboran, Raney-Nickel oder LiAlH₄, können ebenfalls verwendet werden.

Das Verfahren k) kann in einem inerten Lösungsmittel unter Ausbildung eines reaktiven Derivates der Säure der Formel XIII in situ durchgeführt werden (wie z.B. die Herstellung eines Sulfonylhalogenids durch Zugabe von PCl₅). Um eine interne Quaternisierung zu vermeiden, wird die zuerst gebildete reaktive Zwischenstufe nicht gereinigt, sondern sofort mit dem Amin der allgemeinen Formel XIV behandelt. Verfahren m) kann durch Umsetzung der Ausgangsverbindungen in einem inerten Lösungsmittel ohne Erhitzen durchgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, welche im Verfahren a) eingesetzt werden, sind bekannte Verbindungen oder können mit Hilfe analoger Methoden, beispiels-

weise durch Reduktion eines Amids der allgemeinen Formel Ar-A-NHCO-E , worin E eine CH₂-Gruppe weniger als E besitzt, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Acylie-25

rung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ar-A-NH-B-D unter Verwendung eines Säurechlorids der Formel

4 R COCl hergestellt werden. Verbindungen der Formel Ar-A-NH-B-D können ihrerseits durch Alkylierung von Aminen der allgemeinen Formel NH₉-B-D mit Hilfe von ^

Halogeniden der allgemeinen Formel Ar-A-hal hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Acylierung von Aminen der allgemeinen Formel Ar-A-NH-E unter Ver-1 -ι

wendung von Säurechlorid der allgemeinen Formel ClCO B-D hergestellt werden, worin B die im Zusammenhang mit Verfahren d) angegebenen Bedeutungen besitzt.

is 19(f ?0C

Verbindungen der allgemeinen Formel XII können durch Hydrolyse des entsprechenden Isothiouroniumsalzes in Gegenwart einer Base, wie NaOH, hergestellt werden. Das Isothiouronium-.salz kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin D für Halogei hergestellt werden.

worin D für Halogen steht, mit Hilfe von Thioharnstoff

Ausgangsmaterialien für die hierin beschriebenen Verfahren sind bekannte Verbindungen oder können mit Hilfe analoger Methoden für bekannte Verbindungen hergestellt werden.

In jeder der oben beschriebenen Reaktionen können Verbindungen der Formel I entweder in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz isoliert werden. Beispiele für derartige Salze sind Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor, Salpeter-, Essig-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malon-, Ameisen-, Fumar- und Maleinsäure oder Organosulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Tosyl-

säure.

Sind saure Substituenten vorhanden, so können Salze mit starken Basen, wie z.B. Alkalimetallen (wie Natrium) hergestellt werden. Derartige Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII und die Isothiouroniumprekursoren (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin D¹ für -SH oder -SC(NH)NH₂ steht), sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die vorliegende Erfindung stellt außerdem pharmazeutische

Mittel bereit, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. 5

Für die pharmazeutischen Mittel kann jeder geeignete, aus dem Stand der Technik bekannte Träger verwendet werden. In den Mitteln kann der Träger in fester oder flüssiger Form oder in einem Gemisch aus fester und flüssiger Form vorliegen. Feste Mittel umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die ebenfalls als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Solubilisierungsmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettenzerfallsbeschleuniger wirken. Der Träger kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern liegt der Träger in Form eines feinverteilten Feststoffes vor, der sich im Gemisch mit dem feinverteilten aktiven Bestandteil befindet. In Tabletten liegt der aktive Bestandteil im Gemisch mit einem Träger vor, der die erforderlichen Bindungseigenschaften besitzt und ist in geeigneten Anteilen enthalten und zur gewünschten Form und Größe tablettiert. Pulver und Tabletten enthalten 5 - 99%, vorzugsweise 10 - 80% des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger sind Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs und Kakaobutter. Der Ausdruck "Mittel" umfaßt auch die Formulierung des aktiven Bestandteils mit einem Träger in Form eines Einkapselungsmaterials, wobei man Kapseln erhält, in denen der aktive Festandteil (mit oder ohne Träger) von Trägern umhüllt wird und auf diese Weise mit ihnen kombiniert ist. In ähnlicher Weise werden Cachets von der vorliegenden Erfindung umfaßt.

Sterile,flüssige Mittel sind sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere.

Der aktive Bestandteil kann in· einem pharmazeutisch verträglichen Träger gelöst oder suspendiert vorliegen. Beispiele hierfür sind steriles Wasser, ein steriles organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch aus beiden. Die aktiven Bestandteile werden häufig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst. Beispielsweise ist eine wäßrige Propylenglykollösung, die 10 - 75 Gew.-% Glykol enthält, im allgemeinen geeignet. Andere Mittel können durch Dispergieren des feinverteilten aktiven Bestandteils in einer wäßrigen Stärke- oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten öl, wie z.B. Arachisöl, hergestellt werden. Die Mittel können auf oralem, nasalem, rektalem oder parenteralem Weg verabreicht werden.

Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel in Dosiseinheitsform vor, wobei das Mittel in Dosiseinheiten aufgeteilt ist, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosiseinheit kann ein abgepacktes Mittel sein, wobei die Packung bestimmte Mengen des Mittels enthält, wie z.B. abgepackte Pulver oder Gefäße oder Ampullen.

Die Dosiseinheit kann eine Kapsel, ein Cachet, eine Tablette oder eine geeignete Anzahl dieser abgepackten Formen sein. Die Menge des aktiven Bestandteils in einer Dosiseinheit des Mittels kann variieren oder auf Mengen von 1 - 500 mg oder mehr, beispielsweise 25 mg bis 250 mg, je nach dem jeweiligen Erfordernis und der jeweiligen Aktivität des aktiven Bestandteils, eingestellt werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem Mittel, in denen die Verbindungen ohne einen Träger in Dosiseinheitsform vorliegen. Ausgehend von den Ergebnissen der Tierversuche kann gesagt werden, daß der Dosisbereich für die Behandlung von Menschen mit Verbindungen der allgemeinen Formel I im Bereich von etwa 1 mg bis 2 g pro Tag in Abhängigkeit von der Aktivität der jeweiligen Verbindung liegt.

toc,

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung sowie die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.

Anwendungsbeispiele

Beispiel 1 N-Butyl-4-chlorbenzolmethanamin

Eine Lösung aus N-Butyl-4-chlorbenzamid (2,26 g; 0,011 Mol) in trockenem THF (25 ml) gibt man langsam zu einer eisgekühlten Lösung des B₂H₆-THF-Komplexes (1,0 M; 45 ml; 0,045 Mol) unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach Beendigung der Zugabe rührt man das Gemisch und erhitzt es 3 h auf Rückflußtemperatur, kühlt ab und zersetzt durch tropfenweise Zugabe eines 1:1-Gemisches aus konzentrierter wäßriger HCl und Wasser (10 ml). Das Gemisch wird anschließend im Rotationsverdampfer innerhalb einer halben Stunde bei 60⁰C eingedampft,wobei man den Bor-Amin-Komplex zersetzt. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, macht mit wäßriger NaOH stark basisch und extrahiert mit CH„C1~ (3 χ 25 ml). Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet (MgSO,), filtriert und dampft ab, wobei man n-Butyl-4-chlorbenzolmethanamin (1,79 g) in Form eines Öls erhält. Das öl konzentriert man, wobei man das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (1,98 g) durch Kristallisation aus ethandlischer HCl und Ethylacetat erhält; Smp 250 - 252°C nach Schmelzen und Erstarren bei 203 - 207⁰C.

Analyse für C₁₁H₁-ClN-HCl: 11 Io

ber. :	56	,4	7,	3	6	,0%
gef. :	56	,4	7,	4	6	,2%

²² ZSt ?0G

Beispiel 2 N-(1-Methylbutyl)-4-chlorbenzolmethanamin

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wird eine Lösung von N-(1-Methylbutyl)-4-chlorbenzamid (2,26 g; 0,01 Mol) in trockenem THF (25 ml) in einer eisgekühlten Lösung des B₂H₆-THF-Komplexes (1,0 M; 45 ml; 0,045 Mol) unter einer Stickstoffatmosphäre umgesetzt, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält.

Das öl setzt man zum Hydrochloridsalz (1,58 g) durch Auskristallisation aus ethanolischer HCl und Ethylacetat um, Smp 170 - 171⁰C.

\nalyse für C₁₂H₁₈C¹N

CHN

ber. :	58	,1	7	,7	5	,6%
gef. :	58	,2	8	,0	6	,0%

Beispiel 3 N-Buty1-N-methyI-4-chlorbenzolmethanamin

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 setzt man eine Lösung von N-Butyl-N-methyl-4-chlorbenzamid (4,49 g; 0,02 Mol) in trockenem THF (50 ml) mit einer eisgekühlten Lösung von Diboran-THF-Komplex (1,0 M; 90 ml; 0,09 Mol) um, wobei man die Titelverbindung erhält, die man mit Salzsäure umsetzt und aus Ethylacetat auskristallisiert (1,51 g; 65,7%), Smp 136 - 138°C.

Analyse für C₁₀H₁₀ClN-HCl:

1Δ Io

CHN

ber. :	58,	1	7,	7	5	,6%
gef. :	58,	3	7,	7	5	,8%

Beispiel 4 N-Butyl-N-methylbenzolmethanamin

• Benzylchlorid (1/15 ml; 0,01 Mol) gibt man tropfenweise zu einer stark gerührten eisgekühlten Lösung von il-Methylbutylamin (10 ml; großer Überschuß) in Ethanol (30 ml). Die klare Lösung wird anschließend 2 h bei Zimmertemperatur aufbewahrt und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Wasser und verdünnter HCl auf und wäscht mit Ether (2 χ 25 ml) und trocknet die vereinigten Extrakte (MgSO.) . Nach Filtration und Eindampfen erhält man ein gelbes öl (1,68 g), das man in das HCl-SaIz mit etherischer HCl überführt. Die Lösungsmittel dampft man ab und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Ethylacetat aus, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorid-quarterhydrates erhält (0,6 g) , Smp 115 - 118°C.

Analyse für C₁₂H₁₉N^₂

CHN 20

ber. :	66	,0	9	,5	6	,4%
gef. :	65	,6	9	,5	6	,4%

Beispiel 5

Ν,Ν-Bis-(4-chlorbenzyl)butylamin

²^ Eine Lösung von N-n-Butyl-N-(4-chlorbenzyl)-4-chlorbenzamid (2,9 g; 8,6 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) gibt man zu einer 1,0 M Lösung aus Diboran in Tetrahydrofuran (43 ml; 43 mMol). Das Gemisch rührt man eine halber Stunde bei 0⁰C und erhitzt anschließend 3 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen versetzt man das Gemisch durch vorsichtige Zugabe eines 1:1-Gemisches aus Wasser und konzentrierter Salzsäure (20 ml) bei O⁰C. Die Lösungsmittel dampft man ab und rührt und erhitzt den weißen, mit Bor komplexierten Rückstand in einer l:l-Lösung aus Wasser und konzentrierter HCl (70 ml) 7 1/4 h auf Rückflußtemperatur.

Nach dem Abkühlen trennt sich ein schweres öl ab. Das öl extrahiert man in Dichlormethan (3 χ 25 ml) und wäscht die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung und trocknet diese (MgSO₄). Nach Filtration und Abdampfen erhält man einen blaßgelben Sirup (1,41 g).

Den Sirup setzt man mit wäßriger NaOH zur freien Base um und extrahiert in Dichlormethan. Nach dem Trocknen (MgSO.) und Eindampfen erhält man durch Chromatographie über Kieselgel und Elution mit Toluol das Produkt (1 g) in Form eines Öles als das erste isolierte Produkt. Dieses wird mit salzsaurem Ether in das HCl-SaIz überführt. Das Lösungsmittel dampft man ab und kristallisiert den Rückstand aus Ethylacetat-Ether aus, wobei man in zwei Portionen die Titelverbindung und das Hydrochloridsalz (0,93 g) erhält. Smp 174 - 178⁰C.

Analyse für C₁₀H₀₁Cl₀-HCl:

10 Δ L Z

ber. ge f.

60,3 60,3

6,2 6,2

3,9% 4,2%

Beispiele 6 bis 10

Mit Hilfe analoger Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ib:

Ar-CH,

CH.

N-nC₄H₉

(Ib)

worin Ar die folgenden Bedeutungen besitzt:

25

Beispiel Nr.

Ar

Schmelzpunkt

4-Hydroxyphenyl

2-Methoxyphenyl

4-Chlor-2-methoxyphenyl

2,6-Dimethy!phenyl

10 4-Amino-5-chlor-2-methoxyphenyl

135 - 137°C (Hemioxalat Hemihydrat)

121 - 123⁰C (Oxalat, Hydrat)

142 - 144⁰C (Oxalat)

83 - 84,5°C (Maleat)

167 - 174⁰C (Zers.) (Dihydrochlorid)

Beispiel 11 N-Butyldibenzylamin

Eine Lösung von Ν,Ν-Dibenzylbutyramid (2,67 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gibt man tropfenweise innerhalb von 10 min zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,52 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 90⁰C hinzu. Das Gemisch erhitzt man 14 h auf Rückflußtemperatur und stoppt durch tropfenweise Zugabe von Wasser (1,61 ml), 2N wäßrigem Natriumhydroxid (3 ml) und Wasser (3 ml). Das weiße Gemisch rührt man 1 h bei Zimmertemperatur und filtriert anschließend ab. Den Rückstand wäscht man mit Tetrahydrofuran (2 χ 10 ml) und konzentriert die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten im Vakuum. Man gibt Diisopropylether (50 ml) zu dem Gemisch hinzu und wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (1 χ 10 ml), trocknet (Na₂SO₄) und konzentriert im Vakuum auf, wobei man ein oranges öl (2,43 g) erhält. Das Produkt chromatographiert man mit Diisopropy1-ether als Eluenten über Kieselgel und destilliert Kolben für

Kolben, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Base erhält (1,82 g, 72%, Sdp 160°C/0,5 mm Hg). Anschließend gibt man Ether (20 ml) und salzsauren Ether (5 ml) hinzu. Das Gemisch konzentriert man im Vakuum auf und kristallisiert das Produkt langsam bei Zimmertemperatur in Ether aus, wobei man das Hydrochlorid-hemihydratsalz (1,79 g) erhält, Smp 131 - 133°C.

Analyse	für C₁₈I	•0	,5 H_?O:	C	35	8	H	4	N
				72,	6	8	,1	4	,7%
			ber. :	72,			,3		,6%
			gef. :
I₃₃N-HCl

Beispiel 12 Ν,Ν-Dibenzyldiaminobutan

Eine Lösung von 4-(Ν,Ν-Dibenzylamino)-butyramid·HCl (0,01 Mol) in trockenfein THF (50 ml) gibt man tropfenweise zu einer Lösung von LiAlH₄ (3,25 g; 0,0855 Mol) in trockenem THF (50 ml) hinzu. Man rührt das Gemisch und erhitzt 2 h auf Rückflußtemperatur, kühlt ab und zersetzt anschließend durch tropfenweise Zugabe von Wasser (3 ml), 15%igem wäßrigem NaOH (3 ml) und Wasser (9 ml). Nach Filtrieren trocknet man das Filtrat (MgSO₄), filtriert ab und dampft ein, wobei man ein öl (2,95 g) erhält. Das öl löst man in heißem Ethanol (5 ml) und behandelt mit Oxalsäure (1,0 g; 1 Äquivalent). Die Lösung filtriert man in heißem Zustand, verdünnt mit Ethylacetat, kühlt ab und filtriert die Kristalle ab. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ethanol-Ether erhält man das 3/4-Ethandionatsalz (1,34 g) in Form sehr blasser cremefarbener Kristalle, Smp 156 - 167⁰C (Zersetzung, Erweichung oberhalb 150⁰C).

Analyse	für C₁₈H	24^N2 4^(COOH)2^: '	C	7	7	H	8	N
			69,	3	7	,7	8	,3%
		ber. :	69.			,7		,1%
		gef. :

Beispiel 13 N,N-Bis-(4-chlorbenzyl)-1,4-diaminobutan

Eine Lösung von 4-[Ν,Ν-Bis-(4-chlorbenzyl)amino]butyronitril (2,2 g; 0,0066 Mol) in trockenem THF (25 ml) gibt man tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 1,0 M BH--THF (40 ml; 0,04 Mol) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzu. Das Gemisch wird anschließend 7 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen zersetzt man das Gemisch durch tropfenweise Zugabe einer 1:1-Gemisches aus konzentrierter HCl und Wasser (30 ml). Die Lösungsmittel dampft man im Vakuum ab und kocht den Rückstand 4 h mit Wasser (50 ml) und konzentrierter H₃SO₄ (20 ml). Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit wäßriger NaOH basifiziert und mit CH„C1„ (3 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser und trocknet (MgSO₄). Nach Filtration und Eindampfen erhält man ein gummiartiges Produkt (1,59 g), das man über Silikagel durch Elution mit reinem Ethylacetat chromatographiert. Nach weiterer Elution mit einer Lösung aus 2% Et₃N-20%EtOH-78% Ethylacetat erhält man 1,52 g eines gummiartigen Produktes, das man in heißem Ethanol auflöst und mit 1 Äquivalent Oxalsäure behandelt, mit Ether verdünnt und abkühlt. Nach langsamer Kristallisation erhält man einen Feststoff, den man aus Ethanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form des 3/4 Oxalatsalzes (0,76 g) erhält, Smp 158 - 166°C (Zersetzung).

Analyse für C_1QH₀₀C1₀N₀'4(COOH)_o:

H N

ber. :	57	,9	5	,85	6	,9%
gef. :	. 57	,9	6	,0	7	,0%

28 Beispiel 14

N-(3-Chlorpropyl)-dibenzylamin

Die Titelverbindung in Form des Hydrochloridsalzes stellt man durch Halogenierung von N-(3-Hydroxypropyl)-dibenzylamin mit Thionylchlorid her, Smp 118 - 121⁰C (Zers.).

Analyse für C₁₇H₅

CHN 10

ber. :	65	,8	6	,8	4	,5%
gef. :	65	,7	6	,9	4	,7%

Beispiel 15 S-[4-(Ν,Ν-Dibenzyl)-aminobutyl]-isothioharnstoff

Ein Gemiscb - . N-(3-Chlorpropyl)-dibenzylamin (1,98 g; 7,2 .'.MoI) , hergestellt gemäß Beispiel 14, und Thioharnstoff (0,55 g, 7,2 mMol) in Ethanol (25 ml) rührt man und erhitzt 17 h auf Rückflußtemperatur. Die Lösung kühlt man anschlie- ^O ßend ab und dampft das Lösungsmittel ab, wobei man einen

öligen Rückstand erhält. Das öl verreibt man mit Ether, wobei sich über Nacht Kristalle eusbilden. Die Kristalle filtriert man ab und kristallisiert aus Isopropanol-Ethylacetat um, wobei man Kristalle der Titelverbindung in Form ° des Hydrochlorid-quarterhydrates erhält (1,09 g), Smp 139 - 141°C.

Analyse für ^C ₁₈ ^H ₂3^N3^S 30

1.	2	C	0	7	H	N	9%
4		61,	8	6	,0	11,	9%
	ber. :	60,			,9	11,
	gef. :

Beispiel 16 3-[Ν,Ν-Bis-benzyl]-aminopropansulfonsäure

a) S- [ (Ν,Ν-Dibenzyl)-aminobutyl]-isothioharnstoff-hydrochlorid (hergestellt gemäß Beispiel 15) hydrolysiert man in wäßrigem ethanolischem Natriumhydroxid. Die Lösungsmittel dampft man ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert dreimal mit Methylendichlorid. Die Extrakte trocknet man (MgSO.), filtriert und dampft ab, wobei man N-(3-Mercaptopropyl)-dibenzylamin erhält.

b) Eine Lösung der in Stufp a) hergestellten Mercaptoverbindung (4,18 g, 0,015 Mol) in Essigsäure (50 ml) und Wasser (50 ml) kühlt man auf 0⁰C ab (Eisbad), rührt anschließend heftig unter tropfenweiser Zugabe einer Lösung aus Brom (7,84 g, 0,049 Mol) in Essigsäure (50 ml). Das entstehende Gas wird in eine Wasserfalle eingeleitet. Nach Beendigung der Zugabe der Bromlösung rührt man das Gemisch 1 h bei Zimmertemperatur. Die Lösungsmittel dampft man im Vakuum ab und wäscht den Rückstand zweimal mit Wasser. Das verbleibende gummiartige Produkt kocht man 4,75 h mit Wasser, wobei das Gemisch vollständig aufgelöst wird. Die Lösung wird abgekühlt und zur Trockene eingedampft, wobei man 3-[Ν,Ν-Bis-benzyl]-aminopropansulfonsäure in Form eines Öls erhält.

Dieses reinigt man durch C-18 Raverse-Phase-HPLC mit 2,5 M Ammoniumacetat in 25 - 75 % Acetonitril/Wasser, gepuffert auf pH 3,5. Man erhält ein organisch reines Produkt, welches 1 Moläquivalent Ammoniumacetat enthält.

³⁰ AS?

Beispiel 17

2-[N-Butyl-N-methyl]-naphthalinmethanamin

a) 2-Naphthoylchlorid (3,81 g, 0,020 Mol), gelöst in Dichlormethan (10 ml) gibt man tropfenweise in eine eisgekühlte Lösung von N-Methylbutylamin (1,74 g, 0,020 Mol) und Diisopropylethylamin (4,5 ml, 0,025 Mol) in Dichlormethan (40 ml). Das Gemisch rührt man 18 h bei Zimmertemperatur und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Dichlormethan (50 ml) auf, wäscht mit 2M HCl (2 χ 25 ml), trocknet (MgSO.) und dampft anschließend im Vakuum ein, wobei man N-Butyl-N-methylnaphthalin-2-carboxamid (4,6 g, 0,019 Mol) in Form eines gelben Öles erhält.

b) Eine 1OM Lösung von Boran/Methylsulfid in Tetrahydrofuran (5 ml, 0,05 Mol) cibt man tropfenweise zu einer Lösung des Produktes aus Schritt a), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml). Das Gemisch erhitzt man 18 h auf Rückflußtemperatur, kühlt auf 2O⁰C ab und gibt anschließend tropfenweise eine 5M Schwefelsäurelösung (20 ml) innerhalb 1 h hinzu. Das Gemisch rührt man 1 h und destilliert anschließend Dimethylsu¹fid und Tetrahydrofuran aus dem Reaktionsgemisch bei 80⁰C ab. Man gibt weitere 5M Schwefelsäure hinzu (10 ml) und erhitzt das Gemisch 1 1/2 h auf Rückflußtemperatur und rührt anschließend 16 h bei Zimmertemperatur. Das Gemisch basifiziert man mit 2M Natriumbicarbonat, extrahiert mit Dichlormethan (2 χ 50 ml), trocknet (MgSO.) und dampft im Vakuum ein, wobei man die Titelverbindung (3,95 g, 0,017 Mol) in Form eines gelben Öles erhält. Man löst Tosylsäure (3,23 g, 0,017 Mol) in Isopropanol (20 ml) und gibt die Lösung anschließend zu dem oben hergestellten Produkt. Nach Abdampfen im Vakuum und Kristallisation

₃₁ 19*/10t

aus Ethylacetat/Toluol erhält man das Toluol-4-sulfonsäuresalz (4,15 g, 52%) in Form eines weißen Feststoffes.

Analyse für C₁CH₉₁N-C₇H₀SO.,:

	C	2	H	3	N
ber. :	69,	2	7,32	3	,51%
gef. :	69,	7,18	,47%

Beispiel 18

1-[N-Butyl-N-methyl]-naphthalinmethanamin

a) Eine Lösnng von 1-Naphthoylchlorid (3,81 g, 0,020 Mol), gelöst in Dichlormethan (10 ml), gibt man tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von N-Methylbutylamin (1,74g, 0,020 Mol) und Diisopropylethylamin (4,5 ml, ca. 0,025 Mol), gelöst in Dichlormethan (50 ml). Das Gemisch rührt man 18 h bei Zimmertemperatur und dampft anschließend im Vakuum ein, nimmt in Dichlormethan (50 ml) auf, wäscht mit verdünnter Salzsäure (2 χ 25 ml), trocknet (MgSO.) und dampft anschließend im Vakuum ein, wobei man 1-(n-Butyl-N-methyl)-naphthalincarboxamid (4,46 g, 0,018 Mol) erhält.

b) Zu dem Produkt aus Stufe a), gelöst in Tetrahydrofuran (25 ml), gibt man eine 1OM Lösung von Boran/Methylsulfid in Tetrahydrofuran (5 ml, 0,05 Mol). Das Gemisch erhitzt man 18 h auf Rückflußtemperatur und kühlt anschließend auf Zimmertemperatur ab. Man gibt 5M Schwefelsäure (20 ml) tropfenweise hinzu und rührt das Gemisch 1 h und destilliert anschließend die Lösungsmittel und Methylsulfid ab. Man gibt Schwefelsäure (20 ml, 10M) hinzu und erhitzt das Gemisch 1 1/2 h auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen und

•35 Eindampfen im Vakuum nimmt man den Rückstand in

wäßrigem Natriumbicarbonat (50 ml) auf, extrahiert mit Dichlormethan (2 χ 100 ml), trocknet (MgSO.) und dampft anschließend im Vakuum ein, wobei man die Titelverbindung (4,2 g, 0,017 Mol) in Form eines Öls erhält. Hierzu gibt man Toluol-4-sulfonsäure (3,23 g, 0,017 Mol) und erhitzt das Gemisch in Ethanol/Ethylacetat, wobei man bei Abkühlen Kristalle des Toluol-4-sulfonsäuresalzes der Titelverbindung erhält (3,97 g), Smp 126 - 13O⁰C.

Analyse für C₁₆H₂₁N-C₇HgSO₃:

CHN

ber. :	69,	1	7,	32	3,	51%
gef. :	68,	8	7,	40	3,	40%

Beispiel 19

3- (1,2-Diphenylethylamino)-propansulfonsäure, Natriumsalz

Eine Lösung von 12,2g 3-Hydroxy-l-propansulfonsäure- Y-sulton, 19,7 g 1,2-Diphenylethylamin und 150 ml Methanol läßt man 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Den ausgefällten Niederschlag trennt man ab und suspendiert diesen in siedendem Methanol. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur trennt man den Feststoff ab und trocknet diesen im Vakuum. Den resultierenden Feststoff rührt man mit einem Liter Methanol und 2,792 g Natriumhydroxid, bis eine klare Lösung gebildet wird. Nach Entfernung

3Q des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 22 g der Titelverbindung in Form des 1/4-Hydrates. Smp 285 - 29O⁰C.

Analyse für C₁₇H₂INO₃SNa:l/4H₂O: CHNS

Gefunden:	58	,46	5,	81	4	,01	9,	36
Berechnet:	58	,85	6,	25	4	,04	9,	24

Beispiel 20

3-[(Diphenylmethyl)amino]-1-propansulfonsäure, Natriumsalz

Eine Lösung von 18,3 g Aminodiphenylmethan, 12,2g 3-Hydroxy-l-propansulfonsäure-Y-sulton und 200 ml Methanol läßt man 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das qummiartige Präzipitat trennt man ab und löst es in einem Gemisch aus Isopropanol und Ethanol. Während des Stehens bildet sich ein kristalliner Niederschlag aus. Den Feststoff trennt man ab und löst ihn in 800 ml Methanol. Die Lösung wird bis zum Kristallisationspunkt eingedampft, abgekühlt und filtriert, wobei man 12 g eines Feststoffes erhält.

Den Feststoff suspendiert man in 300 ml Methanol und filtriert mit 2N Natriumhydroxid-Lösung. Die Lösung dampft man im Vakuum ein, wobei man 12,6 g der Titelverbindung in Form des 2/3-Hydrates erhält. Smp 150 bis 154 ⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₆H₁₈NO₃SNa:2/3H₂O:

CHN

ber. :	56	,64	5	,73	4	,13
gef. :	56	,90	5	,68	4	,13

Beispiel 21

3-(2,2-Diphenylethylamino)-1-propansulfonsäure, Natriumsalz

Eine Lösung von 12,2 g 3-Hydroxy-l-propansulfonsäurey-sulton, 19,7 g 2,2-Diphenylethylamin und 270 ml Methanol läßt man 58 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.

10

25 30

Den ausgefällten Feststoff filtriert man ab und wäscht ihn mit Methanol. Den Feststoff trocknet man im Vakuum, wobei man 15,3 g 3-(2,2-Diphenylethylamino)-1-propansulfonsäure, Smp 283-5⁰C (Zers.), erhält.

Analyse für

	C	98	6	H	4	N	S	96
gef. :	63,	92	6	,87	4	,49	9,	04
ber. :	63,		,63	,39	10,

Das Natriumsalz stellt man her, indem man 11,36 g der Säure und 1,424 g Natriumhydroxid in 500 ml Methanol löst. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 8,6 g der Titelverbindung, Smp 283-285 ⁰C.

Analyse für C₁₇H₂QNO₃SNa:

CHNS

gef. :	59	,62	5,	98	4	,01	9	,01
ber. :	59	,81	5,	91	4	,10	9	,39

35

Claims

M/31 102

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

Ar-A

N-B-D¹ (D

E^

und die Salze davon/ worin

E ein Wasserstoffatom, eine Ni^^ igalkylgruppe oder eine Gruppe Ar -A - bedeutet;

Ar und Ar für gleiche oder verschiedene Arylgruppen (einschließlich Heteroarylgruppen) stehen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, welche üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden, substituiert sind;

A und A für gleich oder verschiedene Alkylengruppen mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen stehen, die Ar oder Ar* mit N verbinden und gegebenenfalls durch Niedrigalkyl und/oder gegebenenfalls substituiertem Aryl substituiert sind;

B für eine Alkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht, die durch Niedrigalkyl substituiert sein kann;

D¹ ein Halogenatom, CH₃, CR¹R²NH₉, SO,H oder SO₉NR⁶R⁷ Ladeutet, worin R¹ und R^z jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Aralky!gruppe mit 7 bis 12

Kohlenstoffatomen bedeuten oder r' und R zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden»
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)/ worin Ar und Ar jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte mono- oder bicyclische Arylgruppen bedeuten, wobei die Arylgruppen ausgewählt sind unter carbocyclischen Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und Heteroarylgruppen mit 5 bis 10 Ringatomen, worin das (die) Heteroatom(e) ausgewählt ist (sind) unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel (I), worin Ar und Ar ausgewählt sind unter einem gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Chinolyl- und Benzofuranylrest.
4. Verbindungen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3 der allgemeinen Formel (I) , worin die Substituenten von Ar und Ar ausgewählt sind unter einem Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen-, Haloniedrigalkyl-, Haloniedrigalkoxy-, Cyano-, Amino- und Nitrorest.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der allgemeinen Formel I,worin A und A jeweils unabhängig voneinander für -(CH-) - stehen, wobei die Gruppe gegebenenfalls durch Niedrigalkyl und/oder Aryl substituiert ist und m für 1 oder 2 steht.

Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel (I)/ worin A und A jeweils unabhängig voneinander für -CHR stehen, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe gemäß der Definition für Ar bedeutet.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, worin B für -CH₂CH₂CH₂- oder für eine solche Gruppe mit einem Methylsubstituenten steht
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 der allgemeinen Formel (I), worin D für CH₃, SO₃H oder SO₂NH steht.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich N-Butyl-4-chlorbenzolmethanamin,
N-(1-Methylbutyl)-4-chlorbenzolmethanamin, N-Butyl-N-methyl-4-chlorbenzolmethanamin, N-Butyl-N-methylbenzolmethanamin, Ν,Ν-Bis-(4-chlorbenzyl)-butylimin, N-Butyldibenzylamin.
N,N-Dibenzyl-1,4-diaminobutan,
N-(3-Chlorpropyl)-dibenzylamin,
3-[Ν,Ν-Benzyl]-aminopropansulfonsäure oder den Salzen dieser Verbindungen.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
35

'Si'

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, Ha oder Hb

Ar-A-NH-E (II)

Ar-A-NH-B-D² (Ha) E-NH-B-D² (Hb)

worin Ar, E und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und D für CH₃ oder SO₂NR R steht, mit einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel HI, HIa oder IHb

hal-B-D² (HI)

E¹-hal (IHa)

Ar-A-hal (IHb)

15

worin B, Ar und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, hai ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet, und E die Bedeutungen von E mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, alkyliert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin

D¹ f

oder

D¹ für CH₃ oder SO₂NR⁶R⁷ steht;

b) eine reduktive Alkylierung einer der oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel H, Ha oder Hb unter Verwendung einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel IV, IVa oder IVb

30

2
worin D die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

2
E eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

oder Ar^1--CH₂- bedeutet, A² für CH₂ steht und B¹ eine

- 39-

Alkylenkette mit 2 oder J Kohlenstoffatomen bedeutet,

die gegebenenfalls durch Niedrigalkyl substituiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid durchführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin D für

CH₇ oder SO^NR⁶R⁷ steht;
oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

Ar-A-N-B-D³

R⁴-C0 (V)

worin D³ für CH₃, CR¹R²NH₂ oder CONH₂ steht, R⁴ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder

12 1

Ar -A - bedeutet; Ar, Ar , A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Direktbindung oder eine Alkylengruppe mit einem Kohlenstoffatom bedeutet, die gegebenenfalls durch einen Niedrigalkylrest und/oder einen Arylrest substituiert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert, worin D¹ für CH₇ oder CR¹R²NH₉ steht und E für R⁴CH₉ steht, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt;

oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

Ar-A-N-C0-B¹-D¹ (VI)

worin Ar, A und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, D die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und B die im Zusammenhang mit Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einer Verbindung der allge-

meinen Formel I reduziert, worin B für -CH₉B - steht

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und D für CH₃ oder CR R NH- stert; oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-A-OH (VII)

mit einem Amin der allgemeinen Formel

ENH-B-D¹ (VIII)

worin Ar, A, E und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und D für CH₃ steht, in Gegenwart einer Säure umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin D für CH₃ steht; oder

f) eine Mannich-Reaktion mit einem Arylanion der allgemeinen Formel Ar", Formaldehyd und einem Amin der

allgemeinen Formel VIII durchführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin D¹ für CH₃ steht; oder 25

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-A

N-B-OH (IX) E^

worin Ar, A, B und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, PBr., oder einer Säure HX, worin X ein Halogenatom bedeutet, halogeniert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin D¹ ei oder

D ein Halogenatom bedeutet;

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

Ar-A.

N-B-CR¹R²-D¹ (X)

worin D ein Halogenatom bedeutet

(i) mit einem Alkalimetallazid, gefolgt von einer

Hydrierung, oder

(ii) unter den Bedingungen einer Gabriel-Synthese

umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen

Forme

oder

Formel I erhält, worin D für NH„ steht;

i) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-A

N-B-CN (XI)

E^

worin Ar, A, E und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, worin D für -CH_?NH_? steht; oder

j) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-A.

N-B-SH (XII)

worin Ar, A, B und E die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I

oxidiert, worin D für SO,H steht; oder

k) ein reaktives Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ar-A.

N-B-SO,H (XIII)

worin Ar, A, E und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR⁶R⁷ (XIV)

umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Forme
oder

Formel I erhält, worin D für SO-NR R steht;

1) eine Verbindung der allgemeinen Formel I zur Bildung des Säureadditionssalzes ansäuert, oder ein Säureadditionssalz zur Bildung der freien Base neutralisiert:

oder

m) eine Verbindung der oben definierten

allgemeinen Formel II mit einem Sulton der allge

meinen Formel

umsetzt,

worin B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin D^ für SO3H steht, ode;: ein Salz davon erhält.
11. Pharmazeutisches Mittel/ enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 dor Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.