Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Amidins der Formel I und ihrer Säureadditionssalze
EMI1.1
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jedes einen Phenyl- oder Thien-2-ylring, welcher an einer oder mehreren Stellungen mit einem Halogenatom oder einer Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkylthio-, Alkylsulphinyloder Alkylsulphonylgruppe substituiert sein kann, wobei die Alkyl- bzw.
Alkoxygruppen dieser Substituenten je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen,
A1 eine divalente geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche noch durch 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, sofern mindestens 2 Kohlenstoffatome zwischen einem solchen Heteroatom und der -NH-Gruppe liegen, darstellt, und
A2 eine divalente, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze spezifische Antagonisten von 5-Hydroxy-tryptamin sind, indem sie die Druckwirkung von intravenös verabreichtem 5-Hydroxy-triptamin bei Pithed-Ratten. die kontrahierende Wirkung von 5 -Hydroxy-tryptamin auf den isolierten Ratten-Uterus und die entzündende Wirkung von 5-Hydroxy-triptamin beim Injizieren dieser Verbindung in die plantare Oberfläche von Rattenfüssen antagonisiert.
Die Aktivität der Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze beruht auf den Basen. Die Säure in den Säureadditionssalzen ist daher von geringer Wichtigkeit, doch ist sie vorzugsweise pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbar. Beispielsweise ist die Säure Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, p Chlorbenzolsulfonsäure, Maleinsäure oder Weinsäure.
Die Gruppe Rl in den Verbindungen der Formel list vorzugsweise ein Phenylring, welcher in 3-Stellung mit einem Halogenatom oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann. oder ein unsubstituierter Thien -2-ylring. Vorzugsweise ist der Substituent im Phenylring ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und es wurde bisher festgestellts dass im allgemeinen diese Verbindungen die höchste Aktivität aufweisen. wenn der Substituent eine Methoxy- oder Äthylgruppe oder. jedoch in etwas geringerem Masse, eine Äthoxy-, Chlor- oder Methylgruppe ist.
Die Aktivität von R1-substituierten Verbindungen neigt zur Abnahme in dieser Reihenfolge, so dass die 3-Methoxy-phenylverbindungen im allgemeinen die aktivsten sind. während die 3-Methyl-phenyl-verbin- dungen eine geringere, jedoch noch sehr nennenswerte Aktivität aufzuweisen scheinen.
Die Gruppe Al in den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist vorteilhaftesterweise die Oxyalkylengruppe-O-R3-, worin R3 eine divalente geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. Wenn die Gruppe A1 eine Oxyalkylengruppe mit mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist oder wenn die Gruppe eine Thioalkylengruppe ist, ist die Aktivität der Verbindungen bedeutend, neigt jedoch im allgemeinen dazu, von etwas niedrigerem Grad zu sein. Ferner wurde gefunden, dass, wenn die Gruppe R1 eine Thien-2-yl-Gruppe ist, die Gruppe A1 mit Vorteil auch die Methylenoxyalkylengruppe -CH2OR3- ist, wobei die Gruppe R3 dieselbe Bedeutung wie oben hat; Verbindungen von diesem Typus weisen ebenfalls eine besonders hohe Aktivität auf.
Ausserdem scheint die Aktivität dieser Verbindungen von der Alkylengruppe - abzuhängen und im allgemeinen sind die bevorzugten Alkylengruppen in der Reihenfolge ihrer allmählich abnehmenden Aktivität die folgenden: die Butyl-2,3-en -[-CH(CH3) . CH(CH3)-]-, Isopropylen- und Äthylen [-(CH2)2-l-Gruppen, die Propyl-3.1-en[-CH(CH3) CH2-]- und die Propyl-l,3-enLClI . CH(CH3)-]-Gruppen sind praktisch äquivalent.
Die Gruppe A2 kann ebenfalls jede beliebige Alkylen-Gruppe sein, welche in die oben angeführte Definition fällt, doch wird die Methylengruppe -CHe- besonders bevorzugt. Verbindungen, welche diese Gruppe enthalten, weisen eine besonders gute Aktivität auf.
Die Gruppe R2 ist vorzugsweise ein Phenylring und vorteilhafterweise ist dieser in 3-Stellung, 4-Stellung oder den 2,4-Stellungen substituiert, wobei der oder die Substituenten vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe sind. Im allgemeinen scheinen die aktivsten Verbindungen jene zu sein, in welchen jeder Substituent ein Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe ist, und in diesem Fall neigt die Aktivität dazu, in der folgenden Reihenfolge abzunehmen: 3 Methyl, 4-Methyl. gefolgt von den praktisch äquivalenten 2.4-Dichlor und 3-Methoxy, während die 2,4-Dimethylsubstituierung noch immer eine sehr hohe. jedoch etwas geringere Aktivität ergibt.
Die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze haben sich bisher als die bevorzugten in dem Sinn erwiesen, dass sie besonders aktive spezifische Antagonisten von 5-Hydroxy-tryptamin sind: N-(2-3 '-methylphenoxypropyl)-phenylacetamidin; N-(2-2' -thenyloxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin; N-(2-3'-äthoxyphenoxypropyl)-phenylacetamidin; N-(2-3 '-methoxyphenoxypropyl)-4-bromphenylacetami- din; N-(2-3'-chlorphenoxyäthyl)-4-chlorphenylacetamidin; N-(2-3 '-äthoxyphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin; und N-(2-3' -methylphenoxyäthyl)-3-methylphenylacetamidin.
Ferner sind die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze besonders bevorzugt, indem sie eine speziell hohe Aktivität aufweisen: N-(2-3' -äthylphenoxypropyl) -phenylacetamidin; N-(2-phenoxypropyl) -4-methylphenylacetamidin.
Ausserdem sind die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze besonders günstig, indem ihre spezifische antagonistische Aktivität über eine verhältnismässig lange Zeit ausgedehnt ist: N-(2-3' -chlorphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin; und N-(2-3 ' -methylbenzyloxypropyl) -4-chlorphenylacet- amidin.
Die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze werden besonders bevorzugt, weil sie nicht nur besonders aktive spezifische Antagonisten von 5-Hydroxy-tryptamin darstellen, sondern auch weil ihre Aktivität über eine verhältnismässig lange Zeit ausgedehnt ist.
N-(2-3 '-äthylphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin; N-(2-3 ' -methoxyphenoxypropyl)-phenylacetamidin; N-(2-3 ' -chlorphenoxypropyl)-phenylacetamidin; N-(2-3 ' -methoxyphenoxypropyl)-3 -chlorphenylacet- amidin; N-(2-3' -methylphenoxypropyl) -4-bromphenylacetamidin; N-(2-3'-methylphenoxypropyl) -3-chlorphenylacetamidin; N-(2-3 '-propoxyphenoxypropyl) 4-chlorphenylacet- amidin; N-(2-3 '-methoxyphenoxypropyl) -3-methoxyphenylacetamidin; N-(2-3 ' -methoxyphenoxyäthyl) -3 -methylphenylacetamidin; und N-(2-3' -methylphenoxypropyl)-4-methylphenylacetamidin.
Ausserdem werden die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze besonders bevorzugt, weil sie eine sehr hohe Aktivität und gleichzeitig eine verhältnismässig lange Wirkungszeit aufweisen.
N-(2-3' -methoxyphenoxypropyl) -4-chlorphenylacetamidin; N-(1 -3'-methylphenoxyprop-2-yl)-4-chlorphenylacet- amidin; N-(2-phenoxybut-3 -yl) -4-chlorphenylacetamidin; N-(2-3 methylphenoxypropyl)-3 -methylphenylacet- amidin; N-(1 -3'-methoxyphenoxyprop-2-yl) -4-chlorphenylacetamidin; N(1 -phenoxyprop-2-yl) -3 -methylphenylacetamidin; N-(2-2'-thenyloxypropyl)-3-methylphenylacetamidin; N-(2-3 ,5 -dimethoxyphenoxypropyl) -3 -methylphenylacetamidin; N-(2-phenoxypropyl)-3,4-dimethylphenylacetamidin; N-(4-3 ' -methoxybutyl)-3 ,4-dimethylphenylacetamidin; und N-(2-2'-thenyloxypropyl)-3 ,4-dimethylphenylacetamidin.
Ferner sind die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze besonders bevorzugt, weil sie nicht nur hochaktive Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin sind, sondern weil ihre Aktivität, welche verhältnismässig lang andauert, fünf Stunden nach der Verabreichung grösser zu sein scheint als eine Stunde nach Verabreichung: N-(2-3 -methylphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin; N-(2-3' -methylphenoxybut-3 -yl) -4-chlorphenylacetamidin; N-(2-3 ' -methoxyphenoxypropyl) -3 ,4-dimethylphenyl- acetamidin; N-(2-phenoxypropyl)-3 -methylphenylacetamidin; N-(2-3'-methoxyphenoxypropyl)-3-methylphenylacetamidin; N-(2-3 ' -methylphenoxypropyl)-3 ,4-dimethylphenylacetamidin; und N-(1 -3'-methoxyphenoxyprop-2-yl)-3 ,4-dimethylphenyl- acetamidin.
Von der letztgenannten Gruppe von Verbindungen sind die vier letztgenannten die bevorzugten.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Formel I und ihrer Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R2-A2-C (X) = NY II mit einer Verbindung der Formel
Y'NH2 III umsetzt, worin X ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Gruppe OR3 oder SR bedeutet, wobei R3 und R4 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit I bis 6 Kohlenstoffatomen derselben und eine der Gruppen Y und Y' eine Gruppe R1A1- und die andere ein Wasserstoffatom ist, oder Y zusammen mit X eine direkte Bindung und Y' eine Gruppe R1A1darstellt.
Die Umsetzung eines primären Amins mit einem Nitril gemäss der Gleichung: (1) R2-A2-CN + H2N-A1-R1 3- (I) kann in Gegenwart von Natrium oder Natriumamid oder eines Kondensierungsmittels wie z.B. Aluminiumchlorid durchgeführt werden, doch wird sie vorzugsweise unter Verwendung eines Säureadditionssalzes -des primären Amins ausgeführt. Es wurde tatsächlich bisher festgestellt, dass die bevorzugten Reaktionsteilnehmer Arylsulfonsäureadditionssalze des primären Amins sind. Die Säure ist beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder p Chlorbenzolsulfonsäure. Es ist wünschenswert, die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels und mit Vorteil bei einer Temperatur oberhalb 1800C durchzuführen.
Die Umsetzung eines Imidoesters mit einem primären Amin erfolgt gemäss der folgenden Gleichung.
(ii) R2-A2-C(=NH)-Z+H2N-A1-R1 > (I)+HZ worin Z eine Alkylthio- oder Alkoxygruppe ist, in welcher die Alkylgruppe vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome umfasst. Die bevorzugte Alkylthiogruppe ist die Methylthiogruppe, während die bevorzugte Alkoxygruppe die Äthoxygruppe ist. Vorzugsweise wird der Imidoester in Form eines Säureadditionssalzes verwendet, mit Vorteil als Salz eines Halogenwasserstoffs, wie zum Beispiel des Chlorwasserstoffs, Bromwasserstoffs oder Jodwasserstoffs. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines Alkanols, wie Äthanol durchgeführt.
Die Umsetzung eines primären Amins mit einem Thioamid erfolgt gemäss der folgenden Gleichung, wobei das Thioamid in einer Form gezeigt ist, während seine tautomere Form, R2-A2-C(SH)=NH ist (iii) R2-A2-CS-NH2 + H2N-A'-R1 < (I)-- > + H2S
Die Reaktion wird mit Vorteil in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines Alkanols, wie Äthanol und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Ein Schwermetallsalz, wie ein Salz von Quecksilber oder Zink, z.B. ein Halogenid, kann im Reaktionsgemisch enthalten sein.
Die Verbindungen gemäss Formel I und deren Säureadditionssalze werden ferner erhalten durch Umsetzung eines Amidins mit einem primären Amid gemäss der Gleichung (iv) R2-A2-C(=NH)-NH2+H2N-A1-R1 (1) + NH3
Diese Art von Reaktionen scheint in der Literatur bisher nicht erwähnt zu sein. Die Reaktion wird mit Vorteil in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Benzol oder ein Alkanol wie Äthanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 300C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das primäre
Amin wird vorzugsweise in Form eines Säureadditions salzes verwendet.
Die Verbindungen gemäss Formel I und deren Säureadditionssalze werden sodann hergestellt durch Um setzung eines Imidylhalogenids mit Ammoniak gemäss der Gleichung (v) R2-A2-C(=N-Al-R1)-Ha + NH e I + HHa worin Ha ein Halogenatom bedeutet. Als Halogenid wird vorzugsweise das Chlorid verwendet, und die Reaktion kann mit Vorteil bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Das Imidylhalogenid-Ausgangsmaterial wird vorzugsweise erhalten durch Umsetzung des entsprechenden Amids mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphorpentachlorid.
Die Umsetzung eines Imidoesters mit Ammoniak erfolgt gemäss der Gleichung (vi) R2-A2-Cf=N-A1-R1)-Z + NHs o I + HZ worin Z dieselbe Bedeutung hat wie oben. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter denselben Bedingungen ausgeführt, wie sie oben für die Reaktion gemäss Gleichung (ii) erwähnt wurden.
Ebenso erfolgt die Umsetzung eines Thioamids mit Ammoniak gemäss der folgenden Gleichung, wobei das Thioamid in einer Form dargestellt ist, während seine tautomere Form, R2-A2-C(-SH)=N-A1-R3 lautet: (via) R2-A2-CS-NH-Al-R1 + NH 1+ I + H2S
Die Reaktion wird mit Vorteil unter ähnlichen Bedingungen ausgeführt, wie sie im Zusammenhang mit Gleichung (v) erwähnt wurden.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Produkt ist eine Amidinbase oder deren Säureadditionssalz, und diese Verbindungen können durch doppelte Zersetzung (Metathesis) in Salze oder Basen oder andere Salze umgewandelt werden durch Umsetzung mit einer Säure oder einem Salz davon oder mit einer Base, Säure oder Salz davon je nach Bedarf. Die Reaktion kann in Lösung oder auf einer Anionenaustauschersäule durchgeführt werden. Salze, wie z.B. Hydrojodide, Hydrochloride, Sulfate, Lactate, Zitrate, Tartrate, Succinate, Oxalate. p-Toluolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate und Maleate können auf diese Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäss Formel I und deren Säureadditionssalze können zusammen mit einem geeigneten Träger auf übliche Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, z.B. zu Pulvern, Granulaten, Kapseln, Tabletten, Emulsionen, Suspensionen, Injektionslösungen, Suppositorien, Pessanen, usw.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in OC angeführt.
Beispiel I
Ein Gemisch von Phenylacetonitril (3.5 g) und 2 Phenoxy-äthylamin-p-toluolsulphonat (9.3 g) wurde gerührt und in einem Ölbad während anderthalb Stunden auf 2700 erhitzt. Dieses Gemisch wurde etwas abgekühlt und in Äthanol (ca. 25 ml) aufgelöst, und die Lösung in ein Gemisch von Wasser (150 ml) und Äther (150 ml) gegossen, welches stark geschüttelt und anschliessend bei Zimmertemperatur stehen gelassen wurde. Ein öl, welches in Äther und in Wasser unlöslich war, kristallisierte langsam aus. Das kristalline Material wurde auf einen Filter gebracht, gut mit Wasser und mit Äther gewaschen und sodann mit 2 Portionen (150 ml) sieden dem Wasser extrahiert.
Beim Abkühlen kristallisierten aus beiden Extrakten weisse Kristalle aus (Schmelzpunkt 70-73 ). Die beiden Ansätze wurden vereint und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert und ergaben N-(2-Phenoxyäthyl)-phenylacetamidin-p-to luol-sulfonat, Schmelzpunkt 65-70 , welches mit 1 ·
Mol Kristallwasser kristallisierte.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 2-Phenoxypropylamin-p-toluolsul fonat (3,7 g) und Phenylacetonitril (1,5 g) wurde unter
Rühren während anderthalb Stunden in einem Ölbad auf
2700C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und in der minimalen Menge heissem Äthanol aufgelöst und diese
Lösung in ein Gemisch von Wasser (75 ml) und Äther (75 ml) gegossen. Das Gemisch wurde geschüttelt und die wässrige Schicht abgetrennt, einmal mit Äther gewa schen und auf die Hälfte des Volumens unter vermin dertem Druck verdampft. Nach einigen Tagen schied sich ein öl aus und kristallisierte. Das Produkt wurde filtriert und aus Wasser umkristallisiert und ergab N-(2-Phenoxypropyl)-phenylacetamidin-p-toluolsulfonat,
Smp. 121-1240.
Beispiele 3 bis 18
Die Amidine, deren Schmelzpunkte in Tabelle 1 und 2 angeführt sind, wurden durch Umsetzung zwischen Phenylacetamidin-p-toluolsulfonat (hergestellt nach dem unten stehenden Verfahren E) und einem Äquivalent des entsprechenden primären Amins R-NH2, in absolutem Äthanol hergestellt. Das Gemisch wurde am Rückfluss erhitzt, bis kein Ammoniak mehr entwickelt wurde (üblicherweise 3 bis 4 Stunden), und wurde sodann mit Äther oder mit Wasser (in Tabelle 1 angegeben) verdünnt, um das Produkt auszufällen.
Die erhaltenen Amidine wurden aus den in den Anmerkungen zu den Tabellen angeführten Lösungsmitteln umkristallisiert und in einem Vakuumexsiccator getrock net. In den angegebenen Fällen kristallisierten die Produkte als Hydrate, welche bei Zimmertemperatur und gewöhnlichem Druck getrocknet wurden. Alle Salze sind wasserfrei, sofern nicht anders angeführt. Kolonne 3 der Tabellen weist auf die Methode A, B, C oder D (weiter unten ausführlich beschrieben) hin, welche verwendet wurde um jene primären Amine herzustellen, welche bisher unbekannt waren; wenn in dieser Kolonne keine Eintragung steht, so bedeutet dies, dass das Amin in der Literatur beschrieben ist. Dasselbe gilt auch für die Tabellen 3 bis 6.
Die Herstellung von N-(2-Phenoxypropyl)-phenylacetamidin-p-toluol-sulfonat (Beispiel 3), welche unten beschrieben ist, ist typisch. Beispiele 15 bis 18 der Tabelle 2 wurden auf dieselbe Weise hergestellt, das Reaktionsgemisch jedoch mit einer gesättigten Lösung von 1,1 Äquivalent Natrium-p-chlorbenzosulfonat verdünnt, und das Produkt als p-Chlorbenzolsulfonatsalz isoliert.
2-Phenoxy-propylamin (6,0 g) wurden zu einer Suspension von Phenylacetamidin-p-toluolsulfonat (12,4 g) in absolutem Äthanol (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde während 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, nach welcher Zeit die ursprünglich starke Ammoniakentwicklung praktisch aufgehört hatte. Die erhaltene Lösung wurde etwas abgekühlt und mit Äther verdünnt, um ein öl zu ergeben, welches beim Kratzen rasch kristallisierte.
Die Lösung wurde filtriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert und ergab N-(2 - Phenoxypropyl) - phenylacetamidin - p - toluol-sulfonat, Smp. 127-1290.
TABELLE 1 p-Toluolsulfonatsalze von Amidinen,
EMI4.1
Amin Beispiel R RNH2 Reaktiomsgernisch mit Iösungsmittel
Verfahren ausgefällt mit Smp. lösungsmittel
3 2-Phenoxypropyl B Äther 127-1290 3
4 2-Benzyloxypropyl D Äther* 89-910 Monohydrat 2
5 1 -Phenoxyprop.2.yl - Wasser 68-720 Dihydrat 3
6 2-Phenoxybutyl B Wasser 106-1090 4
7 2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-äthyl A Wasser 84-850 Monohydrat 2
8 2-3'-Methylphenoxypropyl B Wasser 100-1030 4
9 2-2'-Methoxyphenoxypropyl B Äther 107-1090 4 und 3 10 2-3'-Methoxyphenoxypropyl B Wasser 93.960 6 11 2-3'-Chlorphenoxypropyl B Äther 109-1110 4 12 2.(3,5-Dimethylphenoxy).propyl B Äther 128-1300 5 13 1-3'-Methylphenoxyprop-2-yl C Wasser 46-500
Monohydrat 3 14 2-3'-Äthoxyphenoxypropyl B Äther 97-1000 4 * mit einigen Tropfen Wasser Anmerkung.
Die in den Beispielen der Tabelle 1 und den folgenden Tabellen verwendeten Lösungsmittel sind mit den Zahlen 1-10 bezeichnet. Diese Zahlen bedeuten:
1 Gemisch von Äthanol und Äther
2 Gemisch von Äthanol und Äther mit einigen Trop fen Wasser
3 Gemisch von Äthanol und Wasser
4 Äthylacetat
5 Aceton
6 Wasser
7 Gemisch von Aceton und Wasser
8 Isopropanol
9 Benzol mit einigen Tropfen Wasser 10 Gemisch von Isopropanol und Wasser TABELLE 2 p-Chlorbenzolsulfonatsalze von Amidin,
EMI4.2
Amin Kristallisations Beispiel R R-NH2 Smp.
lösungsmittel *
Verfahren 15 1-2'-Methoxyphenoxyprop-2-yl C 85-870 wasserfrei 1 16 2-(4-Chlor-3 -methylphenoxy)-propyl B 78-800 wasserfrei 1 17 2-3'-Methylphenoxyäthyl A 71-720 Monohydrat 4 18 2-3'-Äthylphenoxypropyl B 59so10 wasserfrei 7 und 3 * mit einigen Tropfen Wasser TABELLE 3 Hydrochlorid von Amidinen,
EMI5.1
Amin Kristallisations Beispiel R Amin Ar Smp. lösungsmittel *
Verfahren 19 2-Benzyloxypropyl D 2Chlorphenyl 115-1170 1 m 2-3'-Methoxyphenoxyäthyl A 4-Chlorphenyl 92-850 2
Monohydrat 21 2-3'-Methoxyphenoxypropyl B 2-Chlorphenyl 132-1340 6 und 1 22 2-3'.Methylphenoxypropyl B 2-Chlorphenyl 123-1250 1 23 l-3'-Methylphenoxyprop.2-yl C 4-Chlorphenyl 127-1290 1 und
5
Monohydrat 24 2-3'-Methoxyphenoxypropyl B 2,4-Dichlorphenyl 145-1470 1 und 5 mit einigen Tropfen Wasser
Beispiele 19-64
Die Amidine der Tabellen 3, 4 und 5 wurden durch Umsetzung eines primären Amins, R-NH2, mit einem Äquivalent eines Arylacetamidinhydrochlorids,
EMI5.2
nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3 hergestellt.
In den Beispielen 19-24 der Tabelle 3 wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, um das Hydrochlorid des substituierten Amidins zu ergeben. In den Beispielen 25-61 der Tabelle 4 wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Lösung von 1,Z Äquivalenten Natrium-p-toluolsulfonat verdünnt, um das p-Toluol-sulfonatsalz zu ergeben. Die Amidine der Tabelle 5, Beispiele 62-64, wurden als p-Chlorbenzolsulfonatsalze auf übliche Weise ausgefällt.
Die Herstellung der Amidinhydrochloridzwischenprodukte,
EMI5.3
sind weiter unten unter dem Verfahren F beschrieben.
TABELLE 4 p-Toluolsulfonatsalze von Amidin,
EMI5.4
Amin Kristallisations- Beispiel R R-NH. Ar Smp. Iösungsmittel *
Verfahren 25 2-Phenoxypropyl B 4-Methoxyphenyl 156-158 26 2-Phenoxypropyl B 2.Chlorphenyl 1131150 1 27 2-Phenoxypropyl B 3,4-Dimethoxy- 116-1200 1 phenyl 28 2-Phenoxypropyl B 4-Chlorphenyl 165-1670 3 29 2.3'.Methylphenoxypropyl B 4-Chlorphenyl 144-1460 7 30 2-3'-Methoxyphenoxypropyl B 4-Chlorphenyl 121-1230 4 31 2-3'-Äthoxyphenoxypropyl B 4-Chlorphenyl 80-820
Monohydrat 2 32 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-propyl B 4-Chlorphenyl 101.1040 3 33 2-3'-Äthylphenoxypropyl B 4-Chlorphenyl 115-117 1 34 2.(2,5-Dimethylphenoxy)-propyl B 4-Chlorphenyl 132-1340 7, 4 u.
1 TABELLE 4 (Fortsetzung): p-Toluolsulfonatsalze von Amidinen,
EMI6.1
Beispiel R Amin Ar Smp. Krsstallisations- lösungsmittel *
Verfahren 35 2-Phenoxypropyl B 2,4-Dimethylphenyl 142-1440 3 und 1 36 2-2'-Thenyloxypropyl D 4.Chlorphenyl 99.1020 3 und 1
Monohydrat 37 2-Phenoxypropyl B 2,4-Dichlorphenyl 154-1560 1 38 2-Phenoxypropyl B 4-Bromphenyl 165-1670 1 und 5 39 2-Phenoxybut-3-yl C 4-Chlorphenyl 155-1570 1 und 5 40 2-Phenoxypropyl B 3-Methylphenyl 120-122 1 und 4 41 2-3'.Methoxyphenoxypropyl B 3.Chlorphenyl 63-650 2
Monohydrat 42 2-3'-Methylbenzyloxypropyl D 4-Chlorphenyl 102-1050 3, 1 u. 4 43 2-3'-Methylphenoxypropyl B 4-Methoxyphenyl 102-1040 1, 4 u.
7 44 2-3'-Methylphenoxypropyl B 2,5-Dimethylphenyl 109.1110 4 und 1 45 2-3'-Methylphenoxypropyl B 3-Methylphenyl 112-1130 3 und 1 46 1.3'.Methoxyphenoxyprop.2.yl C 4-Chlorphenyl 88.890 2
Monohydrat 47 2-3'-Chlorphenoxypropyl B 4-Chlorphenyl 153-1550 1 48 2.3'-Methylphenoxypropyl B 4-Bromphenyl 141-1430 1 und 3 49 2-3' -Methylphenoxypropyl B 3-Chlorphenyl 71-760 7
Monohydrat 50 2.3'-Propoxyphenoxypropyl B 4-Chlorphenyl 88-890 2, 3 u.
7
Monohydrat 51 2.3'-Methoxyphenoxypropyl B 3-Methylphenyl 81-830 2 und 4
Monohydrat 52 2-Phenoxypropyl B 3-Methoxyphenyl 113-1160 1 und 4 53 2-3'-Methoxyphenoxypropyl B 3-Methoxyphenyl 55-600
Monohydrat 3 54 2-3'-Methylphenoxy-but-3-yl C 4-Chlorphenyl 71-740 3
Monohydrat 55 2.3'.Methoxyphenoxypropyl B 4-Bromphenyl 119-1210 1 und 4 56 1-Phenoxyprop-2-yl 3-Methylphenyl 108-1110 4 und 1 57 2-2'-Thenyloxypropyl D 3-Methylphenyl 104-106 1, 4 u. 3 58 2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-propyl B 3-Methylphenyl 143-1440 3 und 8 59 2-3'-Chlorphenoxyäthyl A 4-Chlorphenyl 96-970 3
Monohydrat 60 2.3'-Methoxyphenoxypropyl B 3,5-Dimethylphenyl 91-930 4 und 2
Monohydrat 61 2-(3-Methoxy-5-methyl-phenoxy).
B 3 .Methylphenyl 92.940 10 -propyl Monohydrat * mit einigen Tropfen Wasser TABELLE 5 p-Chlorbet7zolsulfonatsalze von Amidin,
EMI7.1
Amin Kristallisations Beispiel R R-NH2 Ar Smp. lösungsmittel *
Verfahren 62 2-Phenoxypropyl B 2-Thienyl 102-1030 4 und 3 63 2-3'-Methylphenoxyäthyl A 3-Methylphenyl 70-720 7 und 9
Monohydrat 64 2-3'-Methoxyphenoxyäthyl A 3-Methylphenyl 73,5-760 3 und 9
Monohydrat * mit einigen Tropfen Wasser
Beispiele 65-75
Diese Amidine wurden hergestellt durch Umsetzung eines primären Amins, R-NH2, mit einem Äquivalent des p-Toluolsulfonatsalzes eines Amidins,
EMI7.2
wie in Beispiel 3 beschrieben.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt (mit Äther im Fall von Beispiel 65) und ergab das substituierte Amidin-p-toluolsulfonat.
TABELLE 6 p-Toluolsulfonatsalze von Amidin,
EMI7.3
Beispiel R R-NH2 au Amin Kristallisations- R-NH2 R-NH2 Ar Smp. lösungsmittel *
Verfahren 65 2-3'-Methoxyphenoxypropyl B 4-Fluorphenyl 113-1150 3 und 1 66 2-Phenoxypropyl B 4-Methylphenyl 168-170 1 und 7 67 2-3'-Methylphenoxypropyl B 2-Methylphenyl 98-1010 4 und 1 68 2-3'-Methylphenoxypropyl B 4-Methylphenyl 104-1060 4 und 1 69 2-3'-Methoxyphenoxypropyl B 3,4-Dimethylphenyl 123-1240 1 und 3 70 2-Phenoxypropyl B 3,4-Dimethylphenyl 112-116 4, 1 u.
3 71 3-3'-Methoxyphenoxypropyl A 3,4-Dimethylphenyl 74,5760 2 und 7
Monohydrat 72 2-3'-Methylphenoxypropyl B 3.4-Dimethylphenyl 65-700 3
Monohydrat 73 4-3'-Methoxyphenoxybutyl A 3,4-Dimethylphenyl 101 - 1030 9 74 2-2'-Thenyloxypropyl D 3,4-Dimethylphenyl 126-1310 1 und 7 75 1-3'-Methoxyphenoxyprop-2-yl C 3,4-Dimethylphenyl 60-630 3
Monohydrat * mit einigen Tropfen Wasser Herstellung von Aminzwischezzprodukten: Verfahren A
Ein Gemisch von 4-Chlor-3-methylphenyl (100 g) und. 12-Dibromäthan (158,2 g) in Wasser (160 ml) wurde während der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von Natriumhydroxyd (30,8 g) in Wasser (140 ml) gerührt und unter Rückfluss erhitzt.
Das Rühren und Erhitzen wurden fortgesetzt, bis zu einer Gesamtzeit von 6 Stunden und das Gemisch sodann gekühlt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden erschöpfend mit 5N Natriumhydroxyd gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft. Das verbleibende öl wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 1 Brom-2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-äthan, Siedepunkt 106-1120/0,65 mm.
Ein Gemisch dieser Bromverbindung (40 g) und Kaliumphthalimid (29,7 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde unter Rühren in einem ölbad erhitzt. Die Badtemperatur wurde langsam auf 1400C erhöht und während 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der ausgefällte Feststoff entfernt und getrocknet. Eine Umkristallisation aus Isopropanol ergab das Phthalimidderivat, Smp. 1380.
Eine Suspension des Phthalimidderivates (40,2 g) in siedendem Äthanol (250 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (19.2 g )behandelt und unter Rückfluss erhitzt. Während der ersten 10 Erhitzungsminuten löste sich der Feststoff auf und ein zweiter, voluminöser Feststoff wurde ausgefällt. Das Erhitzen wurde im ganzen während 3 Stunden fortgesetzt; das Gemisch wurde sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure (40 ml) behandelt, während 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde gut mit Wasser ausgewaschen, und die kombinierten Filtrate und Waschwasser sodann unter vermindertem Druck verdampft, um den grössten Teil des Äthanols zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht.
Das ausgeschiedene öl wurde auf übliche Weise mit Äther isoliert und ergab 2-(4 -Chlor-3-methylphenoxy)-äthylamin, Siedepunkt 97 990/0,2 mm.
Die folgenden primären Aryloxyalkylamine, deren Siedepunkte in Tabelle 7 angeführt sind, wurden im wesentlichen nach demselben Verfahren hergestellt. Tabelle 7 gibt ferner die Siedepunkte der Bromzwischenprodukte und die Schmelzpunkte der entsprechenden Phthalimidderivate.
TABELLE 7 Amin-Zwischenprodukte, R-NH2
EMI8.1
<tb> R <SEP> R-Br. <SEP> Kp. <SEP> R-Ne <SEP> C(1N <SEP> Smp. <SEP> R-NH. <SEP> Kp.
<tb>
<SEP> COs <SEP> Xz1
<tb> 2-3'-Methoxyphenoxyäthyl 160.1740/12 mm 114.1150 152.1540/12 mm 2-3'-Methylphenoxyäthyl 139-1420/13 mm 99-1010 130-1320/13 mm 2-3'.Chlorphenoxyäthyl 143-1460/12mm 85-870 148-1500/16 mm 3-3'-Methoxyphenoxypropyl 171-1750/15 mm * 102-1040 164-1650/13 mm 4-3'-Methoxyphenoxybutyl 124-1260/0,03 mm ** 91-920 189-1910/24 mm * Diese Bromverbindung wurde wie folgt hergestellt: 3-Meth oxyphenol (49,6 g) wurde zu einer Lösung von Natrium (9,2 g) in Äthanol (400 ml) zugesetzt. 1,3-Dibrompropan (121 g) wurde unter Rühren zugesetzt und das Gemisch am
Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Wasser (1 Liter) wur de zu dem gekühlten Gemisch zugesetzt, welches sodann mit Äther extrahiert wurde.
** Diese Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt, wo bei von 3-Methoxyphenol ausgegangen wurde und unter Ver wendung von 1,4-Dibrombutan anstelle von 1,3-Dibrompro pan.
Herstellung von Aminzwischenprodukten : Methode B
Ein Gemisch von Phenol (18,8 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (25 g) in trockenem Äthylmethylketon (35 ml) wurde gerührt und am Rückfluss erhitzt, während eine Lösung von 2-Chlorpropionitril (19,7 g) in trockenem Äthylmethylketon (15 ml), welche feingepulvertes Kaliumjodid (0,5 g) enthielt, tropfenweise zugesetzt wurde. Der Zusatz beanspruchte 20 Minuten. Das Rühren und Erhitzen wurden im ganzen während 2 Std.
fortgesetzt, worauf das Gemisch gekühlt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Äther (200, 75 und 75 ml) extrahiert wurde. Die vereinten Ätherextrakte wurden mehrmals mit 2N Natriumhydroxyd gewaschen, um das Phenol zu entfernen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde unter Wasserstrahlpumpenvakuum destilliert und ergab reines 2-Phenoxy-propionitril, Siedepunkt 117-1180/13 mm.
Eine Lösung von 2-Phenoxypropionitril (11,0 g) in trockenem Äther (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,8 g) in trockenem Äther (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde sodann unter Rückfluss während 3 Stunden er hitzt, gekühlt und vorsichtig (starkes Rühren) mit Wasser (3,8 ml) und sodann mit 15%igem wässrigem Natriumhydroxyd (3,8 ml) und schliesslich mit Wasser (11,4 ml) behandelt. Das Gemisch wurde während 20 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft.
Der Rückstand wurde unter Wasserstrahlpumpenvakuum destilliert und ergab reines 2-Phenoxypropylamin, Sdp.
115.1160/15 mm.
Die primären Amine der letzten Kolonne in Tabelle 8 wurden ebenfalls nach der Methode B hergestellt.
Tabelle 8 zeigt die Siedepunkte der Nitrilzwischenprodukte sowie der Amine.
Siedepunkte
EMI9.1
3-Methylphenyl 125-1280/12 mm 120-1240/13 mm 2-Methoxyphenyl 153-1540/16 mm 142-1440/20 mm 4-Chlor-3- 164-2180/25 mm 148-1500/13 mm -methylphenyl 4-Methylphenyl 123-1270/12 mm 126-1270/14 mm 3-Methoxyphenyl 152-1540/13 mm 148-1520/13 mm 3-Chlorphenyl 138-1420/13 mm 136-1380/13 mm 2.5-Dimethyl- 142-1440/14 mm 134-1370/13 mm phenyl (Smp. 53-540) 3-Äthoxyphenyl 158.1620/14 mm 156-1580/12 mm 3.4-Dimethyl- 144-1460/13 mm 138-1400/13 mm phenyl 3-Äthylphenyl 134-1360/12 mm 133-1350/12 mm 2,5-Dimethyl- 132-1350/13 mm 131-1340/14 mm phenyl 3,5-Dimethoxy- 181.1840/17 mm 184-1860/16 mm phenyl 3-Methoxy-5- 164-1660/13 mm 162-1640/17 mm -methylphenyl 3-Propoxyphenyl 172-1780/15 mm * * Dieses Amin wurde nicht destilliert.
Das gesamte rohe Reak tionsprodukt der Lithiumaluminiumhydridreduktion des Ni trils wurde verwendet, um das Amidin, Beispiel 50, herzustel len.
Siedepunkte
EMI9.2
Phenyl 126-1270/13 mm 124.1280/13 mm Herstellung der Aminzwischenprodiikte : Methode C (i)
Ein Gemisch von Chloraceton (43,75 g) und feinpulverisiertem Kaliumjodid (1 g) in Äthylmethylketon (50 ml) wurde tropfenweise im Laufe von 25 Minuten zu einer gerührten, am Rückfluss erhitzten Mischung von 3-Methylphenol (54 g) und trockenem Kaliumcarbonat (82 g) in Äthylmethylketon (100 ml) zugesetzt.
Das Rühren und Erhitzen am Rückfluss wurde insgesamt während 5 Stunden fortgesetzt und das Gemisch gekühlt. in Wasser (ca. 500 ml) gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden erschöpfend mit 5N Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab eine Fraktion vom Siedepunkt 126-1340/13 mm. Die erneute Destillation ergab 1 -(3-Methylphenoxy).propan-2-on, Siedepunkt Siedepunkt 124 - 1260/13 mm.
1-(3-Methylphenoxy)-propan-2-on (24,9 g) und Äthanol (100 ml) wurden zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (25 g) und geschmolzenem Natriumacetat (25 g) in Wasser (110 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde während 3% Stunden am Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther verteilt. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab eine Fraktion vom Siedepunkt 159-1630/12 mm. Die erneute Destillation ergab 1 -(3.Methylphenoxy)-propan- -2-on-oxim, Siedepunkt 165-1670/13 mm.
Eine Lösung von 1 -(3-.Methylphenoxy)-propan-2.on- -oxim (13,7 g) in trockenem Äther (100 ml) wurde tropfenweise im Laufe von 45 Minuten zu einer gerührten, am Rückfluss erhitzten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (5,85 g) in trockenem Äther (200 ml) zugesetzt.
Das Rühren und Erhitzen wurde während 4 Stunden fortgesetzt und das Gemisch sodann gekühlt und vorsichtig mit Wasser (5,8 ml) gefolgt von 15%ihrer wässriger Natriumhydroxydlösung (5,8 ml) und schliesslich Wasser (17,5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde während 30 Minuten gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 1-(3 -Methylphenoxy)-prop-2-ylamin, Siedepunkt 124-1280/ 13 mm.
Die folgenden zwei Amine wurden ebenfalls nach dem Verfahren C (i) hergestellt:
1 - (2- Methoxyphenoxy)-prop -2- ylamin, Siedepunkt 146-1480/17 mm. Das Ketonzwischenprodukt hatte den Siedepunkt 142-1490/12-15 mm (Smp. 35-380) und das abgeleitete Oxim Smp. 82-840.
1 - (3 - Methoxyphenoxy) - prop-2ylamin, Siedepunkt 152-1570/13 mm. Das Ketonzwischenprodukt wies den Siedepunkt 158-164/17 mm. auf und das abgeleitete Oxim den Siedepunkt 176.1860/13 mm.
Herstellung des Aminzwischenprodiiktes: Methode C (ii)
Ein Gemisch von 3-Brombutan-2-on (75.5 g) und feinpulverisiertem Kaliumjodid (1 g) in Äthylmethylketon (50 ml) wurde tropfenweise im Laufe von 25 Minuten zu einer gerührten, am Rückfluss erhitzten Mischung von Phenol (47 g) und trockenem Kaliumcarbonat (82 g) in Äthylmethylketon (100 ml) zugesetzt. Das Rühren und Erhitzen am Rückfluss wurden im ganzen während 5 Stunden weitergeführt und das Gemisch wurde sodann gekühlt, in Wasser (ca. 500 ml > gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden erschöpfend mit 5N Natriumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab reines 3zPhenoxybutan-2-on, Siedepunkt 110-1120/14 mm.
3-Phenoxybutan-2-on (69,6 g) und Äthanol (300 ml) wurden zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (70 g) und geschmolzenem Natriumacetat (70 g) in Wasser (130 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde während 31/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und sodann unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene verdampft.
Der Rückstand wurde in Wasser und Äther verteilt. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab eine Fraktion vom Siedepunkt 154-1550/14 mm, welche auskristallisierte.
Die Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt 60800) ergab reines 3-Phenoxybutan-2-on--oxim, Smp. 65670.
Eine Lösung von 3-Phenoxybutan-2-on-oxim (28,8 g) in trockenem Äther (150 ml) wurde tropfenweise im Laufe von 45 Minuten zu einer gerührten, am Rückfluss erhitzten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (6,3 g) in trockenem Äther (100 ml) zugesetzt. Das Rühren und Erhitzen wurden während 4 Stunden fortgesetzt und das Gemisch sodann gekühlt und vorsichtig mit Wasser (6,3 ml), gefolgt von 150loigem wässrigem Natriumhydroxyd (6,3 ml) und schliesslich Wasser (18,9 ml) behandelt. Das Gemisch wurde während 30 Minuten gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde mit 2N Salzsäure (150 ml) extrahiert und der Säureextrakt mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, verdampft und destilliert und ergab eine Fraktion vom Siedepunkt 118-1240/14 mm. Die erneute Destillation ergab reines 2-Phenoxybut-3-ylamin, Siedepunkt 116.1180/14 mm.
Ebenfalls nach Methode C (ii) wurde 2-3'-Methyl -phenoxybut-3-ylamin, Siedepunkt 128-130b/15 mm hergestellt. Das Ketonzwischenprodukt wies einen Siedepunkt von 120-1220/14 mm auf und das Oximderivat einen Siedepunkt von 161 - 1620/13 mm.
Herstellung von Aminzwischenprodukten : Methode D
Frisch destilliertes 2-Aminopropanol (60 g) wurde während der portionenweisen Zugabe von Natrium (16,1 g) gerührt und leicht erhitzt. Das Rühren und Erhitzen wurden fortgesetzt, bis das ganze Natrium reagiert hatte, und sodann Toluol (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde sodann zum leichten Rückfluss erhitzt und tropfenweise im Laufe einer Stunde mit Benzylchlorid (50 g) versetzt. Das Erhitzen wurde während weiteren 4 Stunden fortgesetzt und das Gemisch sodann gekühlt, filtriert und der Niederschlag mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwasser wurden viermal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde im wIpumpen- vakuum destilliert und ergab folgende drei Fraktionen: Fraktion (1), Siedepunkt 58-610/0,03 mm Fraktion (2), Siedepunkt 70-720/0,03 mm Fraktion (3), Siedepunkt 72-920/0,03 mm
Die Fraktionen 1 und 2 wurden vereinigt und nochmals destilliert und ergaben reines 2-Benzyloxypropylamin, Siedepunkt 72-740/0,15 mm.
Auf praktisch dieselbe Weise ergab die Reaktion zwischen 2-Aminopropanol und 3-Methylbenzylbromid eine Fraktion vom Siedepunkt 139-143/14 mm., welches nochmals destilliert wurde und reines 2-3'-Methylbenzyloxypropylamin, Siedepunkt 135-1360/13 mm, ergab.
Die Reaktion zwischen 2-Aminopropanol und The nylchiorid ergab 2-2'-Thenyloxypropylamin, Siedepunkt 69.710/0,1 mm.
Herstellung von Amidinzwischenprodukten: Verfahren E
Ein Gemisch von 4-Fluorphenylacetonitril (71 g) und trockenem Äthanol (27,6 g) wurde in einem Eisbad gekühlt und trockener Chlorwasserstoff hindurchgeleitet, bis eine Gewichts-Zunahme von 25,5 g erhalten wurde.
Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 Tagen stehen gelassen und sodann portionenweise unter starkem Schütteln und gelegentlichem Kühlen mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in trockenem Äthanol behandelt. Der Zusatz wurde fortgesetzt, bis der Ammoniakgeruch bestehen blieb. Das Gemisch wurde sodann bei Zimmertemperatur während 2 Tagen stehen gelassen und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von 1,1 Äquivalenten Natrium-p-toluolsulfonat behandelt und mit Wasser verdünnt. Der kristalline Niederschlag wurde entfernt und aus Äthanol umkristallisiert und ergab reines 4-Fluor phenyl.acetamidin-p-toluol.sulfonat, Siedepunkt 215 2180.
Die folgenden Amidine wurden ebenfalls nach dem Verfahren E hergestellt; die Kristallisationslösungsmittel sind in Klammern angeführt: Phenylacetamidin-p-toluol.sulfonat, Siedepunkt 196 1980 (Äthanol).
4-Methylphenylacetamidin-p-toluol-sulfonat, Siedepunkt 227-2300 (Gemisch von Äthanol und Wasser).
2-Methyl-phenylacetamidin.p-toluol- sulfonat, Siedepunkt 138-1390 (Äthanol).
3 ,4-Dimethyl.phenyl-acetamidin.p.toluol.sulfonat, Siedepunkt 176-1780 (Gemisch von Äthanol und Äther).
Herstellung von Amidinzwischenprodzfkten: Verfahren F
Trockener Chlorwasserstoff wurde in ein Gemisch von 3-Methoxy-phenyl-acetonitril (19,7 g) und trockenern Äthanol (6.8 g, 7,8 ml) eingeleitet, bis eine Gewichtszunahme von 5 g erhalten wurde. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 Tagen stehen gelassen und die feste Masse zerkleinert und portionenweise unter starkem Schütteln und gelegentlichem Kühlen mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in trockenem Äthanol behandelt. Der Zusatz wurde fortgesetzt, bis der Ammoniakgeruch bestehen blieb. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 Tagen stehen gelassen und sodann erwärmt und filtriert, um eine kleine Menge Ammoniumchlorid zu entfernen.
Das Filtrat wurde mit Äther verdünnt und der kristalline Niederschlag entfernt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, um reines 3 -Methoxy-phenylacetamidin-hy- drochlorid, Siedepunkt 142-144 , zu ergeben.
Die folgenden Arylacetamidine (Tabelle 9) wurden ebenfalls im wesentlichen nach dem Verfahren F hergestellt.
TABELLE 9 A rylacetamidin-Hydrochlorid,
EMI11.1
Knstalisations -
Ar Smp. lösungsmittel*
4-Bromphenyl 203-2040 1
3-Chlorphenyl 194-1960 1
3-Methylphenyl 166.1670 1
2,4-Dichlorphenyl 193-1950 1
2,5-Dimethylphenyl 145-1470 7
4-Chlorphenyl 188.1890 Äthanol
4-Methoxyphenyl 90-920 2
Monohydrat
2,4-Dimethylphenyl 132-1340 5
2-Chlorphenyl 135-1370 1
Hemihydrat
3,4-Dimethoxyphenyl 170-1720 Äthanol 2-Thienyl 110-1140 1
3,5-Dimethylphenyl 217-2190 1 und 7 * siehe Anmerkung zu Tabelle 1
Beispiel 76
Eine gesättigte wässrige Lösung von 4(hlorphenyl- -acet-amidin-hydrochlorid wurde mit einem Überschuss von iON wässriger Natriumhydroxydlösung unter raschem Rühren und Eiskühlung behandelt.
Der kristalline Niederschlag wurde sofort filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die erhaltene 4-Chlor-phenylacetamidinbase (1,7 g) wurde in trockenem Benzol (5 ml) mit 2-Phenoxypropylamin (1,5 g) versetzt und die Lösung zum Rückfluss erhitzt. Stickstoff wurde durch die zum Rückfluss erhitzte Lösung geführt und sodann durch N Schwefelsäure geleitet, um den entwickelten Ammoniak zu absorbieren. Nach 3 Std. 20 Minuten war die theoretische Menge Ammoniak entwickelt und das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit einer Lösung von p-Toluol-sulfonsäure (1,8 g) in etwas Äthanol zersetzt. Die Lösung wurde mit Äther verdünnt und der kristalline Feststoff durch Filtration abgetrennt und getrocknet.
Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther ergab N-(2-phenoxy-propyl)-4-chlor -phenyl-acetamidin-p-toluol-sulfonat, Smp. 167.1690, welcher im Gemisch mit dem Produkt aus Beispiel 28 keine Depression erfuhr.
Beispiel 77
Trockener Chlorwasserstoff wurde in ein Gemisch von 4-Chlorphenylacetonitril (50,5 g) und trockenem Äthanol (16.1 g, 20,1 ml) eingeleitet, bis eine Gewichtszunahme von 14,6 g erhalten wurde. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 Tagen stehen gelassen; die erhaltene kristalline Masse wurde zerkleinert, mit trockenem Äther digeriert, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei Äthyl-4-chlorphenylacetimidat-hydrochlo- rid erhalten wurde.
Eine Portion dieses Imido-ester-hydrochlorids (2,34 g) wurde in trockenem Äthanol (10 ml) suspendiert und tropfenweise (unter Schwenken) mit einer Lösung von 2-Phenoxypropylamin (1,5 g) in trockenem Äthanol (5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde während einigen Minuten geschüttelt, bis es homogen war, während 2 Std.
bei Zimmertemperatur stehen gelassen und sodann mit 2N wässriger Natrium-p-toluolsulfonat-lösung (6 ml) behandelt. Nach einer Stunde bei Zimmertemperatur wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei ein Produkt vom Smp. 151-1550 erhalten wurde. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser, gefolgt von einer weiteren Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther ergab N-(2-phenoxypropyl)-4-chlor-phenyl-acetamidin-p- -toluol-sulfonat, Smp. 162-163,50, ohne Depression des Mischschmelzpunktes mit dem Produkt aus Beispiel 28.
Beispiel 78
Eine Lösung von 4-Chlor.phenyl.(thioacetamid) (14,8 g) und Methyljodid (32 g) in Aceton (40 ml) wurde während 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert und ergab reines Methyl-4 -chlor-phenyl-thioacetimidat.hydrojodid, Smp. 172 bis 1740.
Dieses Imido-thioester-hydrojodid (3,7 g) wurde zu einer Lösung von 2-3'-Methyl-phenoxy-propylamin (1,7 g) in trockenem Äthanol (5 ml) zugesetzt. Es trat eine leicht exotherme Reaktion ein. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 2 Stunden stehen gelassen, unter Entwicklung von Methylmercaptan zum Rückfluss erhitzt und mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Produkt vom Schmelzpunkt 151-1520 wurde aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umkristallisiert und ergab N-(2 -3'-Methylphenoxypropyl).4 -chlorphenyl - acetamidin-hydojodid, Smp. 152-1540.
Beispiel 79
Die Reaktion zwischen Methyl-4-chlorphenyl-(thio- -acet-imidat)-hydrojodid (3,7 g) und 2-3'-Methylphenoxy.
-propylamin (1,7 g) wurde wie in Beispiel 78 ausgeführt.
jedoch wurde die Reaktionslösung nicht mit Äther verdünnt sondern mit 2 N wässriger Natrium- > toluol-sulfo- nat-lösung (5,5 ml), gefolgt von Wasser. Das erhaltene kristalline Produkt wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert und anschliessend aus einem Gemisch von Aceton und Wasser, und ergab N -(2-3' - Methylphenoxy-propyl)-4 - chlorphenylacetamidin.
-p-toluol-sulfonat. Smp. 145-1470, ohne Depression des Mischschmelzpunktes mit dem Produkt aus Beispiel 29.
Beispiel 80
Die Reaktion zwischen Methyl-4-chlorphenyl-(thioacetimidat-hydrojodid) (3,7 g) u. 1 -3'-Methoxyphenoxy- prop-2-ylamin (1,8) wurde genau wie in Beispiel 79 ausgeführt. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Äther, welches etwas Wasser enthielt, umkristallisiert und ergab N-(1-3'-methoxy-phenoxyprop-2-yl)-4- -chlor - phenylacetamidin - p - toluolsulfonat-monohydrat, Smp. 88-890, ohne Depression des Mischschmelzpunktes mit dem Produkt aus Beispiel 46.
Beispiel 81
Ein Gemisch v. 4-Chlorphenyl-(thioacetamid) (1,9 g) und 2-3'-Methylphenoxypropylamin (1,7 g) in Äthanol (5 ml) wurde während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, während welcher Zeit sowohl Ammoniak als auch Schwefelwasserstoff entwickelt wurden. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft und der Rückstand in 2N Salzsäure aufgelöst und mit 2N wässriger Natrium-p-toluolsulfonat-lösung (5,5 ml) versetzt, wobei ein Öl ausgeschieden wurde. Die überstehende Lösung wurde dekantiert und das öl mit Äther verrieben, um ein kristallines Produkt vom Smp.
141-1450 zu ergeben. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Wasser, gefolgt von einer weiteren Umkriställisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther ergab N-(2-3' .methylphenoxy.propyl).4-chlor- phenylacetamidin-p-toluolsulfonat, Smp. 145-1460, ohne Depression des Mischschmelzpunktes mit dem Produkt aus Beispiel 29.
Beispiel 82
Gleiche Gewichtsmengen 2-3'-Methoxyphenoxypro- pylamin und p-Toluolsulfonsäure wurden in äthanolischer Lösung vermischt und das Gemisch mit Äther verdünnt. Das ausgefällte Salz, 2-3' -Methoxyphenoxypropyl- amin-p-toluolsulfonat, wies einen Schmelzpunkt von 9697,50, nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Äther, auf.
Ein Gemisch von 4-Chlorphenyl- (thioacetamid) (1,9 g) und 2-3' -Methoxyphenoxypropylamin-p4oluolsulfonat (3,5 g) in Äthanol (5 ml) wurde während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit wurde Schwefelwasserstoff entwickelt; Ammoniak konnte nicht nachgewiesen werden. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und ergab ein öl, welches langsam kristallisierte. Nach drei Tagen wurde das kristalline Material, welches etwas nicht umgesetztes Thioamid enthielt, filtriert, im Vakuum getrocknet und in Äthylacetat (10 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde bei 0 stehen gelassen. Nach mehreren Tagen wurde ein kristallines Produkt, Smp. 1181210, erhalten.
Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther ergab N-(2-3'-Methoxyphenoxy propyl)-4-chlorphenylacetamidin - p - toluolsulfonat. Smp.
124-1250, ohne Depression des Mischschmelzpunktes mit dem Produkt aus Beispiel 30.
Beispiel 83
Schwefelwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 3-Methylphenylacetonitril (26,2 g) in trockenem Pyridin (30 ml) und Triäthylamin (20,2 g) während 5 Tagen durchgeleitet. Die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol aufgelöst und mit Leichtpetrol (Siedepunkt 60800) ausgefällt Das Produkt, Smp. 66-690, wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert und ergab reines 3.Methylphenyl.(thioacetamid), Smp.
76-780.
Eine Lösung von 3-Methylphenyl-(thioacetamid) (4,9 g) und Methyljodid (12,6 g) in Aceton (15 ml) wurde während 20 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde sodann gekühlt und filtriert und ergab reines Me thyl - 3 - methylphenyl - (thioacetimidat) - hydrojodid, Smp.
142-1440.
Die Reaktion zwischen diesem Imidothioesterhydrojodid (3,1 g) und 2-3'-Methoxyphenoxypropylamin (1,8 g) wurde wie im Beispiel 78 durchgeführt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab N - (2-3' - methoxy - phenoxypropyl) - 3 -methylphenylacet amidin-hydrojodid, Smp. 118-1200.
Beispiel 84
Ein Gemisch von 4-Chlorphenyl-(thioacetamid) (1,8 g) und Methyl-p-toluolsulfonat (1,8 g) wurde während 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze* wurde in Äthanol (5 ml) aufgelöst und mit 2-3'-Methylphenoxypropyl-amin (1,7 g) versetzt. Die Lösung wurde während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit Äther verdünnt, um ein kristallines Produkt zu ergeben. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Wasser ergab N-(2-3' .methylphenoxypropyl).4.
-chlorphenyl-acetamidin-p-toluolsulfonat, Smp. 144-1460, ohne Depression des Mischschnlelzpunktes mit dem Produkt aus Beispiel 29.
Beispiel 85
2-Phenoxypropylamin (4,6 g) wurden zu einem Gemisch von Phenylacetyl-chlorid (4,6 g) und wasserfreiem Natriumcarbonat (3,3 g) in trockenem Benzol (20 ml) zugesetzt Es trat eine exotherme Reaktion unter Aufschäumen ein. Das Gemisch wurde während einer Stunde zum Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser versetzt und sodann geschüttelt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt.
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Leichtpetrol (Siedepunkt 60-800) verdünnt, wobei reines N-(2-phenoxypropyl)-phenylacetamid, Smp. 94960, erhalten wurde.
Ein Gemisch dieses Amides (1,7 g) und Phosphorpentachlorid (1,4 g) wurde während 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze wurde zuerst an der Wasserstrahlpumpe und dann an der ölpumpe, bei ca. 600, eingedampft, um das Phosphoroxychlorid zu entfernen. Der Rückstand, rohes Imidylchlorid, wurde mit gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung (ca. 5 ml) behandelt und das Gemisch geschüttelt, gut vermischt und sodann auf dem Dampfbad während 15 Minuten erhitzt.
In einer anderen Ausführungsform wurde das rohe Imidylchlorid in Benzol gelöst und mit gasförmigem Ammoniak während 10 Minuten behandelt, worauf die Lösung zur Trockene verdampft und der Rückstand in Wasser aufgelöst wurde. In beiden Fällen wurde die erhaltene Lösung gekühlt und mit 2N wässriger Natrium-p-toluolsulfonat-lösung (3,5 ml) und anschliessend mit Wasser (10 ml) versetzt, um ein öl abzuscheiden. Die überstehende Lösung wurde dekantiert und das öl mit Wasser und dreimal mit Äther gewaschen und schliesslich in wenig Äthylacetat aufgelöst.
Nach einigen Stunden bei 00 schied die Lösung ein kristallines Material aus, Smp. 121 bis 1250 Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser ergab N.(2.Phenoxypropyl).phenyl- acetamidin.p.toluol.sulfonat, Smp. 124 bis 127, ohne Depression des Mischschmelzpunktes mit dem Produkt von Beispiel 3. Die Äthylacetatmutterlauge schied eine weitere Menge von reinerem Material, Smp. 127 bis 129, aus.
Beispiel 86
Aluminiumchlorid (1,3 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 2-3'-Methylphenoxypropylamin (1,7 g) und 4-Chlorphenylacetonitril (1,5 g) zugesetzt. Es trat eine * Diese Schmelze konnte mit Aceton zerrieben werden und er gab kristallines Methyl-40ch1orphenyl-(thioacetimidat)-ptoluo1- -sulfonat, Smp. 127-130 exotherme Reaktion ein und das Gemisch wurde hierauf während 10 Minuten auf 1600 erhitzt, sodann gekühlt und in 2N Salzsäure (20 ml unter starkem Rühren eingegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 10N Natriumhydroxyd-lösung stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft; der Rückstand wurde in 2N Salzsäure aufgelöst und mit 2N wässriger Natrium-p-toluol-sulfonat-lösung (0,5 ml) versetzt.
Die überstehende wässrige Lösung wurde dekantiert und das erhaltene öl, welches zuerst mit Wasser und dann dreimal mit Äther gewaschen wurde, schliesslich mit Äthylacetat zerrieben. Das kristalline Produkt wurde aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umkristallisiert und ergab N-(2-3'-Methylphenoxypropyl)-4-chlorphenyl- acetamidin-p-toluol-sulfonat, Smp. 142 bis 1440, ohne Depression des Mischschmelzpunktes mit dem Produkt von Beispiel 29.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung eines Amidins der Formel
EMI13.1
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jedes einen Phenyl- oder Thien-2-ylring, welcher an einer oder mehreren Stellungen mit einem Halogenatom oder einer Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkylthio -, Alkylsulfinyloder Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann, wobei die Alkyl- bzw.
Alkoxygruppen dieser Substituenten je 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten,
A1 eine divalente, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche noch durch ein oder zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, sofern mindestens zwei Kohlenstoffatome zwischen einem solchen Heteroatom und der -NH Gruppe liegen, darstellt und A eine divalente, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder eines Säureadditionssalzes desselben, dadurch gekennzeichnet dass man eine Verbindung der Formel R'-A2-C (X) = NY II mit einer Verbindung der Formel
Y'NH2 III umsetzt, worin X ein Halogenatom, eine Aminogruppe.
eine Mercaptogruppe oder eine Gruppe OR3 oder SR4 bedeutet, wobei R3 und R4 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen derselben und eine der Gruppen Y und Y' eine Gruppe R1A'- und die andere ein Wasserstoffatom ist, oder Y zusammen mit X eine direkte Bindung und Y' eine Gruppe R'A'-darstellt.