DE2439299A1 - Araliphatische acetamidine und ihre herstellung - Google Patents

Araliphatische acetamidine und ihre herstellung

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DE2439299A1
DE2439299A1 DE2439299A DE2439299A DE2439299A1 DE 2439299 A1 DE2439299 A1 DE 2439299A1 DE 2439299 A DE2439299 A DE 2439299A DE 2439299 A DE2439299 A DE 2439299A DE 2439299 A1 DE2439299 A1 DE 2439299A1
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John Bernard Bream
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Wander AG
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Wander AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/56—X being a nitrogen atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE ί
DipMng. P. WIRTH · Dr. V. SCH M I ED-KO WARZIK Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
TELEFON (0611)
281134
287014
β FRANKFURTAM MAIN GH. ESCHENHEIMER STRASSE39
P 24 39 299.2 Case 500-5323
SK/L1
WANDER AG Bern / Schweiz
Araliphatische Acetamidine und ihre Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der l I, .
N- R
Λ γ· η
^NH- CO— K"
worin X für -CK-CII- oder -CII- steht, R für VJ-ziss sr stoff,
R3
Halogen, eine /ilkyl-, Alkoxy- oder Alkylsulfor.ylgruppe lait jeweils 1-4 Kohlenistoffator.sn oder einii Trifluorrr.Gtnylrjrucvie steht, E2 für W^serntof f, Huioqen, sine Alkvl- oder Alkor.y-
cruppe ndt je .1-4 Kohlenstoff atomen und R_, R, , R_ und R.
. i 4 - ■ ο
509310/-117G
copy
BAD
jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
In der Formel I bedeutet Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. Die Alkylgruppen auch des Alkoxy und Alkylsulfony1-Restes besitzen vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoff atome und .stehen insbesondere für Methyl odor AethyI.
Krfindungsgerräss gelangt msn
a) zu Verbindungen der Form?! Is,
Rl ——- ^1]"Ra
y\'~-.l NH. CO. NK,
K2 *H
" worin X, R , R„ und R obige Bedeutung bef-it^sn. irjc'ei?.
man Verbindungen der Formel II
II
worin X, R. , R_ und R. obige Bedeutung haben, hydrolysiert»
5 0 9 8 10/1175
COPY — BAD ORIGINAL
- 3 - ,; 500-5 32
2 A 3 CJ 2 9 9
b) zu Verbindungen der Forme] Ib,
/7"* »\ γ. ρ R TH
/ K--=J ■ NH. CO. UH*
- R2 \
H .
worin X, R , Rn, R und R1. obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel III,
III
Z- \\__x_.„c.
- worin X, R , R und R^. obi ce Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der T'oirno]. IV,
R1 - VCO IV
worin H_ obige Ecdc-iutuny Locitz1;, umsetzt, oder
c) zu Verbin>'iunc]3n der Forme]. Ic, R. — "N-R·
Lf \y.. x-cr'
^NH-CO-N^
H XR""
v/orin x, R , R und R. obi.qe Eedeutunq besitzen und Rr
Jl "
und R ii.'.if-;>hringig vontiricincer für Alkyl mit 1-4 Kohlcr.- £tof f γ ίο.'.Γ.η rtehon, in de τ- man Verbindungen der Formel III mil Verbii: düngen der Forms.I V,
N - C'.-: - Ci V
9 8 10/1',-: '.,
COPY
ORIGINAL
• worin Rc und R. obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Das im Abschnitt a) angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Die Hydrolyse wird zweckmässigerweise in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoff säure, durchgeführt. Hierbei verwendet man zweckmässigerweise ein saures Lösungsmittel, beispielsweise eine alkoholische, vorzugsweise methanolische oder äthanolische Chlorwasserstoff-Lösung, oder eine wässerige', vorzugsweise konzentrierte (z.B. 12N) Chlorwasserstoffsäure. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0 und 120° C, vorzugsweise 0 und 50° C.
Um die* v/eitere Hydrolyse von Verbindungen der Formal I zu den entsprechenden Acetylnarnstoffen zu vermeiden., arbeitet man unter schonenden Reaktionsbedingungen. Beispielsweise verwendet man eine alkoholische Chlorwasserstoff lösung bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei Zimmertemperatur. Ein Ueberschuss an Chlorwasserstoff kann nach beendeter Reaktion schnell durch Verdampfen entfernt werden.
Das im Abschnitt b) angegebene Verfeihren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden;
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmössigerweise zwischen 0 und 50° C.
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COPY
Die Verbindungen der Formel IV, worin R für Wasserstoff steht, können in an sich bekannter Weise in situ aus einem Alkalimetallcyanat, wie beispielsweise Kaliumcyanat durch Behrjidlung mit Säuren, beispielsweise Chlorwasserstof fs.äure, hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der ·. ' Formal Ib, worin R Viasserstoff bedeutet, wird Alkalimetullcya.nat, wie Kaiiumcyanat, mit Säureadditionssalzen, : wie Plydrochloriden, von Verbindungen der Formel III umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Wasser durchgeführt.
Falls in den Verbindungen der Fotmel IV R für Alkyl steht, führt man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkohol, zweckmässigerv/eise /»ethanol, durch, wobei man zu Ve; rhi ndungen der Forrr.o.l Ib, worin R_ für Alkyl steht, gelangt. Die Verbindungen der Formel III liegen in diesem Fall vorzugsweise in Form ihrer freien Basen vor, die man aus- den i'äureadditionssalzen durch Reaktion mit einem Säuroakzaptorf wie einein tert. Ar.iin, vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin, erhält.
Pas im Abschnitt c) angegebene Verfahren kann in an sich bekannter Weise, zweckmässigerweise in Lösung, vorzugsweise, in Alkohol, wie Aethenol, durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 0° und Siedetemperatur der Lösung unter Rückfluss, vorzugsweise zwischen 0 -und 50° C.
Die Reaktion wird in Anwesenheit von geeigneten Säureakzepto-ven, wie tert. Amine, beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt.
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copy
Zu den für das Verfahren a) als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man entweder · . .-...-
1) Verbindungen der Formel VII,
R r— 0R"
1 N^
% N - CN
2 \
Δ NH
worin X, R-, R 'und R. obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formal VIII,
R4 . NH2 VIII
worin R. obige Bedeutung besitzt, urr.setst, oder
2) Verbindungen der bereits ermähnten Formel ΙΪ1 nj.t Bromcyan umsetzt, oder
3) Verbindungen der Formel III. mit Cyanamid umsetzt, odor
4) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ila
R, AM
i\/—λ ^
Vs X C^ Ha
*2 \
509810/1175
BAD
worin X, R. und R obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel .VI,
-0R7
_■ χ er vi
worin X, R und R obige Bedeutung besitzen, und R_ für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Cyan-• amid umsetzt.
Das Verfahren 1) kann in an sich bekannter Weise in einem Alkohol, wie Methanol oder Aethanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50° C durchgeführt werden.
Das Verfahren 2) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formal III liegen vorzugsweise in Form ihrer freien Basen vor. Die Umsetzung wird zv.'eckiT.ässigerweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise, wässerigen Alkaliir.etallhydroxiden, wie Nati'iuitihydroxid, durchgeführt. Bromcyan wird zweckmässigerweisc in Diäthylätherlösung verwendet. D,ie Reaktionstemperatur beträgt zwecknässigerweise -15 bis 20° C, vorzuqsweise unter -5° C.
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COPY
Die unter 3) genannte Umsetzung von Verbindungen der Formel III, die in Form ihrer freien Easen angewendet werden, mit Cyanamid, wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 50° C durchgeführt.
Das Verfahren 4) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Zu Verbindungen der Formel VII kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VI in Form ihrer Säureadditionssalzs, z.B. Hydrcchlorid mit Cyanami d in an sich bekannter WciIkg wwetzt. Die Umsetzung kann in Lösung, z.B. in Methanol oder Aethanol bei Terr.peraturerx von 0 bis 50° C durchgeführt v/erden.
Die in den Vorfahren b) und c) verwendeten Verbindungen der FormeT ItI können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel viii in an sich bekannter Weine umsetzt. Beiypiiilswe-i.se kann das Verfahren in ähnlicher Weise wie das oben beschriebene Verfahren 1) durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel VI können hergestellt v/erden, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IX,·
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COPY 8ÄD ORIGINAL
X— CN Ix
worin X, R und R obige Bedeutung besitzen, mit einem
Am Ct
Alkohol in Gegenwart von Ϊ-Üneralsäure , z.B. Chlorwasserstoffsäure, in an sich bekannter Weise.
Die Verbindungen der Forme J. IX, worin X für -CH- und
*3
R für Alkyl stehen, können beispielsweise hergestellt werden dux"ch Umsetzung von Verbindungen der Formel IX, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkyljcdid und einer starken Base, z.B. ilstriunihydrid, in an sich bekannter Weise.
Die Verbindungen der Formain IV, V, VIII und IX sind entv.'cder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt v/erden und umgekehrt. Als Säure geeignet ist die Chlorwasserstoffsäure.
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COPY
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen sie cine antidepressive Wirkung, wie dies den Resultaten der entsprechenden Tests zu entnehmen ist, beispielsweise eines Tests, v/orin die Aufhebung der durch Tetrabenazin bewirkte:·] Tetrabenazinkatalepsie und Teträbanazin-ptosis [Stille, Airüneimittolforschung 1964, 1_4, 53<U festgestellt wird.
Die Tagasdosis an Verbindungen der Formel I soll für ihre Verwendung als Antidepressiva zwischen 10 und 500 mg betragen, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen etwa 2 und 250 mg, und zwar 2-4 mal täglich oder in Retardfor.m.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls·, ir* Forre von deren pharmazeutisch verträglichen SSuroadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grr.d an Aktivität besitzen wie die freien Basen. Die Verabreich an*;,' von Verbindungen der Formel I kann in Form voi\ Tabletten, Dragees, Kapseln oder.Sirupen erfolgen. In diesen Zusammensetzungen sind die Verbindungen der Formel I zusammen mit drin üblichen pharmazeutisch indifferenten PJiifsstofien,
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COPY J BAD ORIGINAL
wie Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, Talk, Magnesiumstearat und, gegebenenfalls Geschmacks- und Farbstoffen, verarbeitet.
Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus 50 mg N-Carbamoyl-2-(3, 4-dichlorphenyD-acetamidin, 500 mg Lactose, 10 mg Maisstärke, 8 mg Talk, 1 mg Magnesiumutearat, 4 mg Polyvinylpyrrolidon, 5 mg Diir.ethylsiliconöl und 1,5 mg Polyäthylenglykol 6000.
In einer Klasse von Verbindungen der Formel I steht X für -CH- und R vorzugsweise tür Wasserstoff. In der andere.n
*3
Klasse von Verbindungen dar Formel I steht X für -CH-CH-.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R1 für Chlor, Alkyl, R- für Wässerstoff, Chlor oder Alkyl, R und R unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder Alkyl und R,. für Wasserstoff stehen, bevorzuot.
In einer Klasse von Verbindungen bedeuten wenigstens 2 der Eubstituenten F., R und R Wasser.Ltoff. Vorzugsweise steht R. für Wasserstoff.
In einer andere - Klasse von Verbinungen der Formel I bedeutet R. Chlor, besondersjin 2- oder 3-Stellung und R Vuisceriitof f.
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COPY
In einem anderen Falle stehen R. und R vorzugsweise in der 3- und 4-Stel.lung. R und R9 sind vorzugsweise gleich und stehen" für Chlor oder Alkyl.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen N-Carbnuooyl-2-(S^-dichlorphenylJ-acetamidin, N-Carbsinoyl-2- (3-chlcrphenyl)-acetamidin und N-Carb3moyl-2- (3,4-dimethy!phenyl)-ace t ami din.
In einer anderen Klasse von Verbindungen der Formel I stehen X für -CH- und R für Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Tr i- *3
fluormethyl.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Tempersturangaben in Celsius-Craden und sind unkorrigiert. Die Zimmertemperatur beträgt zwischen 15 und 30° C. Das Verdampfen wird, falls erforderlich, im Vakuum durchgeführt. Das üblicherweise angewendete Vakuum beträgt zwischen. 8 und 20 mm Hg. Als Aether wird Diäthyläther verwendet.
Die Schmelzpunkte werden nach der Umkristallisation, falls nicht anders angegeben, gemessen. Die Schmelzpunkte der Verbindung der Formel I beziehen sich auf die Hydrochlorid- -Forin, falls nicht anders angegeben.
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Beispiel 1; N-Carbamoyl-2-(3 , 4-dichlorphenyl)-acetamid!n LVerfahrensvariante a) ] ■ · .. -
50 ml äthanolischer Chlorwacserstofflösung werden bei Zimmertemperatur mit 17 g (0,0 75 Mol) N-Cyano-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetamid.in versetzt. Die Temperatur '■ steigt v/ährend 3 Minuten auf ca. 60° C und aus der ge- ■ bildeten Lösung kristallisiert schnell ein weisner Feststoff aus. Das Gemisch wird v/ährend 30 Minuten gerührt und die gekühlte Suspension filtriert. Der Rückstand v;ird mit »Λ.ίη v/enig Aethanol, dann mit Aether gewaschen und getrocknet, wobei man zu N-Carbarr.oyl-2- (3,4-di chlorphenyl)-p.ciitamidin-hydrochlorid, feines waisses Pulver, voiu Sjiip. 184-185" gelangt.
Zu dem ai^ Ausgangsprodukt verwendeten N-Cyano-2-(3,4-dichlorphenyl)-acGtamidin kann man folgendermasssen gelangen:
Ein Gemisch aus 40 g (0,15 Hol) Aethyl 2-(3,Ί-Dichlorphenyl)-acetimidat-hydrochlorid und 6,3 g (0,15 Mol) Cyanamid in 200 ml Methanoi wird bei Zimmertemperatur während 12 Stunden gerührt. Nach 30 Minuten fällt . . Arrmoniumchlorid unter Bildung von Ae.thyl N-Cyano-2-(3,4-dichiorphenyl)~acetimidat aus. In die gerührte Suspension wird Ammoniak bis zur Sättigung eingeleitet und die
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erhaltene Suspension bei Zimmertemperatur während 24 Stunden gerührt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei man einen blassgelben öligen Feststoff erhält. Der Feststoff wird durch Erwärmen mit Wasser und Dekantieren der wässerigen Schicht vom Ammoniumchlorid befreit. Durch Zerreiben des OeIs in Benzol kristallisiert rohes N-Cyano-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetamidin vom Snip. 140-144° aus, das nach Umkristallisation aus Aethanol/Wasser in Form von f losen Nadeln bei. 14 3-147° schmilzt.
Beispiel 2: H^.Carbaiuoy 1-2j-_(31^^-dine^h [VerfahrensVariante a)]
10 g (0,0543 Mol) N-Cyano-2- (3, 4-dirr.ethylphenyl)-acetamid! η werden zu 100 ml äthanolischor Chlorwasserstofflösung gegeben und die Lösung sofort von Chlorv;ansf2ii;toff. durch Eindampfen bei Zimmertemperatur befreit. Dsr Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und die erhaltene Suspension durch Cellit filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von 50 ml 4N Ncitriunhydroxid alkalisch gestallt. Die erhaltene Suspension wird schnell mit Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroforir.extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit äthcinolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Die erhaltene Suspension wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Diisopropyläther kristallisiert. Kan erhält N-Carbamoyl-2-(3,4-dimethylphenyl)-acetamidin in Form von kleinen weissen Nadeln, Sir.p. 158° (Zersetzung).
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Die Ausgangs verbindung N-Cyano~2- (3,4-dimethylphenyl)- ■' acetamidin vom Srr.p. 137-139° wird wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 3: N-Carbamoyl-N'-methyl-2-(2-chlorphenyl)-acetamidin
Eine Suspension von 6,4 g (31 Millimol) N-Cyano-N'-inethyl-2-(2-chlorphenyl)-acetamidin in 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird während 15 Minuten auf 50c erhitzt. Innerhalb von '10 Minuten bildet sich eine klare Lösung. Die Lösung wird abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der weisce Rückst em d wird in 200 ml Wasser aufgenommen und der unlösliche weisse Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der heisse Rückstand aus Methanol/Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man zum N-Carbamoyl-N'-methyl-2-(2-chlorphenyl)-acetamidin-hydrochlorid in Form von-weissen Nadeln, Smp. 188-189° (au« Methanol/Diisiopropyläther) , gelangt.
Die Ausgangsverbindung N-Cyano-N'-methy1-2- (2-chlorphenyl)· acetair.idin kann folgenderrcassen hergestellt v;eräen:
2,69 g (0,06 42 Mol) Cy an amid werden zu einer Lösung von 15 g (0,06 42 Mol) Aethyl 2~(?-chlorphenyl)-acetimidathydrochlorid in 150 ml absolutem Aethanol zugegeben. In cl'?.r gebildeten Lösung beginnt bereits nach 25 Minuten ein Niederschlag auszufallen. Nach 2-tägigem Stehenlassen wird
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der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand (AethyI N-cyano-2-(chlorphenyl)-acetimidat) wird mit Isopropanol behandelt und die Suspension von Ammoniumchloridresten durch Filtrieren befreit. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand mit 50 ml einer 33 %igeyi (Vol.) äthanolischen Methylamiηlösung behandelt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 12 Stunden stehen -gelassen und danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Aethanol kristallisiert und man erhält rohes N-Cyano-K'-methyl-2- (2-chlorphenyD-acetamidin, Smp. 123-145°, das nach ümkristallisation aus wässerigem Aethanol ein weisses kristallines Pulver vom Smp. 166-167° liefert.
Beispiel 4; N-Carbamoyl-2-(2-chlorphenyl)-proplonamidin
Eine Suspension von 5,0 g (24,1 Millimol) N-Cyano-2-(2-chlorphenyl)-propionamidin in 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure wird bei Zimmertemperatur gerührt. Binnen 10 Minuten entsteht eine Lösung. Die Temperatur steigt von 20° auf 25°. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, wobei man einen blassgelben öligen Feststoff erhält, der durch Behandlung mit 50 ml Isopropanol von den kleinen Beimengungen an wasserunlöslichem Material befreit wird. Die erhaltene Suspension wird filtriert,
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das Filtrat zur Trockne eingedampft and der blassgelbe ölige Rückstand aus Methanol/Diisopropylather umkristallisiert. Man erhält das N-Carbamoyl-2-(2-chlorphenyl)-propionamidin-hydrochlorid in Form von weissen Nadeln, Smp. 266-267° (Zersetzung).
Zu dem als Ausgangsverbindung verwendeten N-Cyano-2-(2--chlorphanyl)-propionamidin kann man folgendermassen gelangen:
Zu einer auf 10° abgekühlten Suspension von 26,4 g (0,121 Mol) 2-(2-Chlorpheriyl)"-propionamidin-hyö.rochlorid in 120 ml Aether werden während 30 Minuten tropfenw.eiss 121 ml wässeriger (0,121 Mol) IN Natriurnhydroxidlösung unter Rühren so zugesetzt, daf.s die Temperatur unter -5° verbleibt. Die Suspension wird bei -10° weitere 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch werden 12,8 g (0,121 Mol) Bromcyan in 120 ml Aether und 121 ml (0,121 Mol) IN Natriumhydroxid gleichzeitig während 30 Minuten gegeben, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, dass die Temperatur unter -5° bleibt. Das Gemisch wird während 30 Minuten auf 0° erwärmt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wird 2 mal mit Aether extrahiert. Die vereinten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene N-Cyano-2-(2-chlorphenyl)-propionamidin. in Form von farblosen Nadeln schmälzt nach Umkristallisieren auf Wasser/Aethanol bei 123-125°.
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- 18 - Ζ.ΗθθΛν,ο 500-5323
Beispiel 5; N-(N'-Methylcarbamoyl)-2-(2-chlorphenyl)-acetamidin [ VerfahrensVariante b)]
Eine gerührte Lösung von 10 g (48,7 Millimol) 2-(2-Chlor- ' phenylJ-acetamidin-hydrochlorid und 9,4 ml (65,2 Millimol 1,34 Mol-Aequivalente) Triäthylamin in 100 ml Aethanol wird unter Kühlung in einem Wasserbad mit 3,8 ml (65,2 Millimol, 1,34 Mol-Aequivalente) Methylisocyanat versetzt. Die Temperatur der Lösung steigt während 2 Minuten auf 40°. Die Lösung wird während 12 Stunden bei Ziitmertemperatur stehengelassen, wobei es zur Bildung von einigen Kristallen kommt. Die Suspension wird danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wj.rd mit <1N Chlorwasserstoff saure behandelt und die erhaltene Suspension filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man das N-(N'-Methylcarbamoyl)-2-(2--chlorphenyl)-acetamidinhydrochlorid vom Smp. 19 4-19 7° erhält.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-(2-Chlorphenyl)-acetamidin-hydrochlorid kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine gerührte Lösung von 63 g (0,269 Mol) Aethyl 2-(2-chlorphenylj-acetimidat-hydrochlorid in 250 ml absolutem Aethanol wird mit Ammoniak bei 0° während 2 Stunden gesättigt. Der anfänglich gebildete weisse Niederschlag löst sich innerhalb von 10 Minuten auf. Die Lösung wird
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- 19 - 500-5323
für 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, danach mit Stickstoff entgast und zur Trockne eingedampft, wobei man einen weissen Rückstand erhält. Die klare Lösung des Rückstandes, in 500 ml Wasser wird mit einem Ueberschuss von Natriumhydroxid versetzt, wobei man einen v/eissen Niederschlag des 2- (2-Chlorphenyl)-acetamidin in Form der freien Base, Smp. 122-123° erhält.
Die Suspension von 29/1 g (0,172 Mol) 2-(2-Chlorphenyl)-acetamidin in 100 ml Wasser wird mit einem ueberschuss an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die kleinen Anteile an unlöslichem Material werden abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei man ein blassgelbes OeI erhält, welches langsam kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Diisopropyläther gelangt man zum 2- (2-Chlorphenyl)--acetamidin-hydrochlorid, weisse Kristalle vom Smp. 142-146°.
Beispiel 6; N-Carbareoy1-2-(3,4-dimethy!phenyl)-acetamldin [VerfahrensVariante b)]
Eine Lösung von 0,016 Mol 2- (3,4-Dimethylphenyl)-?acet~ ainidin-hydrochlorid in 50 ml Wasser wird bei 20° mit einer Lösung von 1,4 g (0,017 Mol) Kaliumcyanat in 10 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet und man erhält die Titelverbindung in Form der rohen Ease, welche mit äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt wird. Die erhaltene Suspension wird
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zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol/ Diisopropyläther umkristalllsiert, wobei man das N-Carbamoyl-2-(3,4-dimethylpheny1)-acetamidin-hydrochlorid, nach Umkristallisieren kleine weisse Nadeln vom Smp. 158° (Zersetzung) erhält.
Beispiel 7: N-(N'-Dimethylcarbamoyl)-2-(3 , 4-dlch3or-
pheny 1)-acetamidin [VerfahrensVariante c) J
Einer gerührten Lösung von 0,05 Mol 2-(3,4-Dichlorphenyl)-acetamidin in 200 ml Aethanol werden 11,5 g (0,11 Mol) Triäthylamin und portionsweise 6 g (0,055 Mol) Dimethylcarbamoylchlorid gegeben. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 16 Stunden stehen gelassen und danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff, der mit Isopropanol verdünnt ist, behandelt und durch Reiben an der Glaswand erhält man das N-(N *-Dirnethylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetamidinhydrochlorid als weissen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 208° schmilzt.
Beispiel 8; [Verfahrensvariante a) oder b)]
Analog den Beispielen 1-4 oder 6 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zxx folgenden Verbindungen der Formel Tf worin R und R- jeweils für Wasserstoff stehen:
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Nr. R1 R2 X R4 . Srap.
a) 3-Cl 4-Cl -CH2- -CH3 187-190°
b) 2-Cl H -CH2- H 178-182°
c) 3-Cl 4-Cl -CH(CH3)- H 167-170°
d) 3-Cl H -CH2- H 185-187°
e) 3-CF3 H -CH2- H 186-190°
f) 2-Cl 4-Cl -CH2- H 195-196°
g>' k> 2-Cl 5-Cl -CH2- H 171-173°
h) 3-Cl 5--Cl "CH2" H 194-196°
i) 4-Cl H -CH2- . H 213-216°
j) 3-OCH3 4-OCH3 -CH2- H 176-178°
k) 4-SO2CH 3 H -CH2- H 185-1.87°
D H H -CH2- H 184-185°
m) H H -CH(CH3)- H 181-184°
n) H H -CH2- -CH3 ' 183-184°
?) 3-Cl 4-Cl -CH2-CH2- H 192-196°
P) 3-Br 4-Br -CH2- H OeI
q) 3-OCH3 4-OCH3 -CH(CH3)- H OeI
*) (-1 . H2O) Form
Beispiel 9: [Verfahrensvariante b)]
Analog dem Beispiel 5 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I1 worin X für -CH und R4 und Rß für Wasserstoff stehen:
509810/1175
Nr. Rl R2 R5 Smp.
a) 3-Cl 4-Cl CH3 195-197°
b) 3-OCH 4-OCH CH3 OeI
Analog dem Beispiel 6 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I, worin R und R für
Wasserstoff Rl stehen: X R4 Smp.
Nr. 3-Cl R2 -CH2- H 184-185°
c) 2-Cl 4-Cl -CH2- -CH3 188-189°
d) 2-Cl H -CH(CH3)- H 266-267°
e) Beispiel 10 H : [Verfahrensvariante C)]
Analog dem Beispiel 7 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I, worin X für -CH, und R5 und R- für Methyl stehen:
Nr. Rl R2 R4 Smp
a) 3-Br 4-Br H OeI
b) 3-CH3 4-CH3 H OeI
c) 3-OCH3 4-OCH3 CH3 OeI
d) 2-Cl H H OeI
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- 23 - 500-5323
Beispiel 11; N-Cyano-2-(3,5-dlchlorphenyl)-acetamidin [Verbindung der Fromel Ha Verfahren 4)1 [Ausgangsverbindung für VerfahrensVariante a)]
Eine kalte gerührte Suspension von 10,5 g (0,041 Mol) Methyl 2-(3,5-dichlorphenyl)-acetamidin-hydrochlorid in absolutem Aethanol wird mit einer kalten Lösung von Natriumäthoxid, hergestellt aus 0,95 g (0,041 Mol) Natrium in 100 ml absolutem Aethanol, versetzt. Nach einer Minute wird eine Lösung von 1,7 g Cyanamid (0,041 Mol) in 50 ml trockenem Aether zugegeben, und das Gemisch während 16 Stunden bei Zinunertemperatur gerührt. Das suspendierte Salz wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Wasser verrieben und der erhaltene Feststoff aus Isopropanol 2 mal umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form von weissen Nadeln, Smp. 153-155° erhält. Die so erhaltene Titel verbindung kann als Zwischenprodukt für die,Herstellung der Verbindung des Beispiels 8a) verwendet werden.
Analog Beispiel 11 und ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel VI, worin R? Methyl bedeutet, gelangt man zu Verbindungen der Formel Ha, die als' Ausgangsverbindungen für die Beispiele 1, 2, 4, 8b) - g), 8i) - m) und 8o) - q) verwendet werden können.
509810/1175

Claims (3)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel I
P " Μ— ρ
Γ\Λ λ ^ Λ4
ι/"' \\—- Y — P P
VXC R5
^NH-CO-N
Κ6
worin X für -CH9-CHL- oder -CK- steht, R1 für VJasserstoff
R3
Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylsulfonylgruppe- mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethy] grur-De steht, R_ für Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkcxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen und R , R , r_ und R
3 4 5
jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zu Verbindungen der Formel Ia gelangt,
W- X-C Ia
NH.CO.KH 2 H
worin X, R^, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel II
509810/1175
copy BÄD ojHfGiNAL
500-5323
R^ /—\
X —C
2 \
NH . CN
v/orin X,
lysiert.
^ und R obige Bedeutung haben, hydrob) zu Verbindungen der Formel Ib.gelangt,
R.
.R.
NH. CO. NII
worin X, R , R , R^ und R obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel III, R1 ^
y X C III
- NIU ■ "2
v/orin X, R , R_ und R obige Bedeutung besitzen, mit
JL £ 4
Verbindungen der Formel IV,
Rr - NCO IV
worin R1. obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
c) zu Verbindungen der Formel Ic gelangt, R,
X-C
NH-CO-N
509810/1175
COPY
BAD ORIGINAL
worin X, R , R und R obige Badeutuncr besitzen und Rr und R unabhängig voneinander für Alkyl nit 1-4 Pxhiens toff atomen stehen, incioia raan 'Verbindungen der Forrr.ol III mit Verbindungen der Formel V,
N-CO-Cl V
worin R5 und U'' obige Bedeutung besitzen, umsetzt,
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BAD ORIGINAL
Deutschland
2. Neue organische Verbindungen der Formel I,
I 6
worin X für -CH-CH- oder -CH- steht, R für Wasserstoff,
Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe steht, R für Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen und R , R , R und R. jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
3700/IG/SE
509810/1175
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