DE924450C - Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten

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DE924450C
DE924450C DEH15808A DEH0015808A DE924450C DE 924450 C DE924450 C DE 924450C DE H15808 A DEH15808 A DE H15808A DE H0015808 A DEH0015808 A DE H0015808A DE 924450 C DE924450 C DE 924450C
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DE
Germany
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phenyl
malonic acid
alkyl
parts
ester
Prior art date
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Expired
Application number
DEH15808A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr Gruessner
Balthasar Dr Hegedues
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Publication of DE924450C publication Critical patent/DE924450C/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/46—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 3. MÄRZ 1955
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12 q GRUPPE 24
H 15808 IVc/12 q
Dr. Balthasar Hegedüs und Dr. Andreas Grüssner, Basel (Schweiz)
sind als Erfinder genannt worden
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik !Deutschland vom 22. März 1953 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 29. Juli 1954
Patenterteilung bekanntgemacht am 27. Januar 195S
Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 15. April 1952 ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Cumarinderivate der allgemeinen Formel OH CH
"V- CH-(CH2J8-CH3
in der χ ο, ι oder 2 bedeutet,
welche besonders starke und lang anhaltende blutgerinnungshemmende Wirkung haben.
Gemäß der Erfindung werden solche Verbindungen dadurch hergestellt, daß man einen (i'-Phenyl-
alkyl) -malonsäure-dialkylester der allgemeinen Formel
COOR C6H5
CH
CH — (CH2);, — CH3
COOR
in der χ ο, ι oder 2 und R niederes Alkyl bedeuten, mit Acetylsalicylsäurechlorid kondensiert und den erhaltenen 1 - (o-Acetoxy-benzoyl) -1 - (i'-phenylalky I)- malonsäure -dialkylester durch Einwirkung von sauren oder alkalischen Mitteln unter Ringschluß, Verseifung und C O2-Abspaltung in das
entsprechende 3 - (i'- Phenyl -alkyl) -4-oxycumarin umwandelt.
Zweckmäßig geht man' in der Weise vor, daß man den genannten (1' - Phenyl - alkyl) - malons äur edialkylester in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, mit einem pulverisierten Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, bei niedriger Temperatur in das entsprechende Alkalisalz des (i'- Phenyl -alkyl) - malonsäure-dialkylesters überführt und dieses bei niedriger Temperatur mit Acetylsalicylsäurechlorid kondensiert. Der entstandene ι - (o-Aoetoxybenzoyl) -1 - (i'-phenyl-alkyl) malonsäure-dialkylester wird nun entweder mii einer sehr verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise mit Schwefelsäure, gekocht oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, mit einem Alkalialkoholat erwärmt, wobei Hydrolyse, Riinigschluß und CO2-Abspaltung erfolgen und ein 3-(i'-Phenyl-alkyl)-4-o>xy-cumarin erhalten wird.
Der i-(o-Acetoxy-benzoyi)~i-(i'~phenyl-alkyl)-malonsäure-dialkylester kann auch mit einem Alkalialkoholat, vorzugsweise mit Natriummethylat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, bei niedriger Temperatur cyclisiert werden.
Die so erhaltene Verbindung, nämlich 3-Carbalkoxy-3^(i'-phenyl-alkyl)-4-oxo-dihydrocumarin,wird mit verdünnter Lauge verseift. Beim Ansäuern der alkalischen Lösung wird unter C O2-Abspaltung ein 3-(i'-Phenyl-alkyl) -4-oxycumarin erhalten.
Die neuen Verbindungen sind fest, in Wasser schwer löslich und beständig. In den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln sind sie ziemlich leicht löslich. Sie bilden mit starken Basen wasserlösliche Salze. Sie sollen) als blutgerinnungshemmende Mittel Verwendung finden.
Aus Liabigs Annalen der Chemie, 367, 174 (1909) ist bekannt, daß man 4-Oxycumarine durch Umsetzung von Acetylsalicylsäurechlorid mit Natriummalonester gewinnen kann. Gegenüber dem genannten Verfahren zeichnet sich die neue Arbeitsweise dadurch aus, daß der Malonester einen umfangreichen Substituenten trägt, der dafür verantwortlich sein dürfte, daß die eine Carbalkoxygruppe des Malonesters im Gegensatz zum bekannten Verfahren durch C O2-Entwicklung abgebaut wird. Die bekannten Verbindungen weisen keine bzw. nur eine äußerst geringe blutgerinnungsheimmende Aktivität auf.
Gegenüber neueren blutgerinnungshemmendeni Verbindungen aus der Oxycutnaringruppe zeichnen sich die Verfahrensprodukte durch eine verstärkte und wesentlich protrahiertere Wirkung aus.
Beispiel 1
in
2,3 Gewichtsteile Natriumpulver werden Raumteilen absolutem Benzol suspendiert und mit 26,6 Gewichtsteilen (1' - Phenyl- äthyl) -malonsäure-diäthylester (Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, Bd. 9, S. 881) innerhalb Stunden bei 18 bis 25'°' versetzt. Nachdem alles Natriumpulver gelöst ist, werden 20 Gewichtsteile Acetylsalicylsäurechlorid bei 25 bis 350' innerhalb ι Stunde zugetropft, und die Lösung wird ι Stunde unter Rühren gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen, die Benzollösung mit Wasser ausgeschüttelt und das Benzol im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende zähflüssige Öl siedet im Hochvakuum bei 185 bis 1900 unter 0,03 mm Hg.
19,5 Gewichtsteile 1 - (0 - Acetoxy - benzoy 1) ι - (ι '-pheny 1-äthyl) -malonsäure-diäthylester werden in 130 Raumteilen Alkohol und 650 Raumteilen 3/10 η-Schwefelsäure gelöst und 72 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird, weitgehend abdestilliert, die Reaktionslösung mit verdünnter Natronlauge schwach phenolphthalein-alkalisch gestellt und, um Neutralteile zu entfernen, mit Benzol ausgeschüttelt. Die alkalische Lösung wird angesäuert, das ausfallende und nach kurzer Zeit fest werdende öl gesammelt und aus Methanol-Wasser umgelöst. Das so erhaltene 3-(i'-Phenyl-äthyl)-4-oxy-cumarin zeigt einen Schmelzpunkt von 211°.
Beispiel 2 8s
Der nach Beispiel 1 aus 8,3 Gewichtsteilen Natriumpulver, 300 Raumteilen Benzol, 100 Gewichtsteilen. (1'-Pheny 1-propyl) -malonsäure-diäthylester (BeiIstein, Handbuch der organischen Chemie, Erg. Bd. I, 9, S. 387) und 72 Gewichtsteilen Acetylsalicylsäurechlorid hergestellte i-(o-Acetoxybenzoyl) -1 - (1' -phenyl-propyl) -malonsäure - diäthylester siedet bei 195 bis 1980 unter 0,03 mm Hg.
10,3 Gewichtsteile 1 - (o - Acetoxy - benzoyl) i-(i'-phenyl-propyl)-malonsäudre-diäthylester werden in 60 Raumteilen absolutem Äther gelöst, unter Rühren bei io° mit 2,6 Gewichtsteilen Natriummethylat portionsweise versetzt und weitere 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und die Ätherlösung mit Eiswasser neutral gewaschen. Nach Abdestillieren des Äthers bleibt das 3-Carbäthoxy-3-(i'-phenyl-propyl)-4-0x0-dilhydrocumarin als dickes öl zurück. Es kristallisiert aus Dibutyläther und zeigt einen Schmelzpunkt von 108 bis 109°'. Das Rohprodukt wird in 100 Raumteilen 5°/odger Natronlauge V2 Stunde unter Schütteln oder Rühren auf 850 erwärmt. Um Spuren von nicht gelöstem Öl zu entfernen, wird die abgekühlte Lösung mit 1 Gewichtsteil Entfärbungskohle behandelt, nitriert und mit verdünnter Schwefelsäure kongosauer gestellt. Das ausfallende 3-(i'-Phenyl-propyl)-4-oxy-cumarin zeigt nach Umlöseni aus 8o%igem Alkohol den Schmelzpunkt von 178 bis 1790.
Beispiel 3
Der nach Beispiel 1 aus 2,3 Gewichtsteilen Natriumpulver, 80 Raumteilen absolutem Benzol, Gewichtsteilen (i'-Phenyl-butyl) -malonsäurediäthylester (aus a-Phenyl-butylbromid [Beils te in, Handbuch der organischen Chemie, Erg. Bd. II, 5, S. 318] und Mal onsäurediäthy !ester hergestellt, Siedepunkt unter 10 mm Hg 165 bis i68'°t) und 20 Gewichtsteilen Acetylsalicylsäurechlorid
hergestellte ι - (ο-Acetoxy-benzoyl) -1 - (i'-phenylbutyl)-malonsäure^diäthytester siedet bei 203 bis 2o6° unter 0,03 mm Hg.
45 Gewichtsteile 1 - (o - Acetoxy - benzoyl) i-(i'-phenyl -butyl) -malonsäure -diäthylester werden in 150 Raumteilen absolutem Benzol gelöst, bei 400 20 Gewichtsteile Natriummethylat langsam zugegeben und anschließend bei 45 bis 500 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 600 Raumteilen Eiswasser extrahiert, die alkalische wäßrige Lösung mit Schwefelsäure angesäuert und das ausfallende, nach kurzer Zeit kristallisierende 3-(i'-Phenyl-butyl)-4-oxy-cumarin abgesaugt. Es zeigt nach Umlösen aus Alkohol den Schmelzpunkt 201 bis 20210.

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    i. Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten der allgemeinen Formel
    OH
    in der χ ο, ι oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen (i'-Phenyl-alkyl)-malonsäure-dialkylester der allgemeinen Formel COOR C6H5
    CH CH-(CH^-CH3
    COOR
    in der χ ο, ι oder 2 und R niederes Alkyl bedeuten, mit Acetylsalicylsäurechlorid kondensiert und den erhaltenen i-(o-Acetoxy-benzoyl) ι - (i' -phenyl - alkyl) - malonsäure - dialkylester durch Einwirkung von sauren oder alkalischen Mitteln unter Ringschluß, Verseifung und CO2-Abspaltung in das entsprechende 3-(i'-Phenylalkyl)-4-oxycumarin umwandelt.
  2. 2. Verfahren mach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den i-(o-Acetoxybenzoyl)-i-(i'-phenyl-alkyl)-malonsäure-dialkylester in einem inerten Lösungsmittel löst, mit einem Alkalialkoholat bei niedriger Temperatur cyclisiert und die erhaltene Verbindung mit verdünnter wäßriger Lauge verseift.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung den (i'-Phenyl-propyl)-malonsäurediäthylester verwendet.
    Angezogene Druckschriften:
    Liebigs Annalen der Chemie 367, S. 174 (1909).
    ©9595 2.55
DEH15808A 1952-04-15 1953-03-22 Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten Expired DE924450C (de)

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GB (1) GB728943A (de)
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1017620B (de) * 1956-07-20 1957-10-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins
DE1047788B (de) * 1956-01-20 1958-12-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB578589A (en) * 1942-08-29 1946-07-04 Wisconsin Alumni Res Found Improvements in or relating to synthesis of 4-hydroxycoumarins

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1047788B (de) * 1956-01-20 1958-12-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins
DE1017620B (de) * 1956-07-20 1957-10-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins

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CH303086A (de) 1954-11-15
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NL81830C (de) 1956-06-15
AT187520B (de) 1956-10-25
AT182393B (de) 1955-06-25
FR1078675A (fr) 1954-11-22

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