DE932373C - Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten

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Publication number
DE932373C
DE932373C DEH17324A DEH0017324A DE932373C DE 932373 C DE932373 C DE 932373C DE H17324 A DEH17324 A DE H17324A DE H0017324 A DEH0017324 A DE H0017324A DE 932373 C DE932373 C DE 932373C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chlorophenyl
alkyl
malonic acid
coumarin derivatives
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DEH17324A
Other languages
English (en)
Inventor
Andre Dr Sc Techn Gruessner
Balthasar Dr Phil Hegedues
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of DE932373C publication Critical patent/DE932373C/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/46—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 unsubstituted in the carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 29. AUGUST 1955
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12q GRUPPE 24
H17324 iv c j 12 q
Dr. se. techn. Andre Grüssner und Dr. phil. Balthasar Hegedüs, Basel (Schweiz)
sind als Erfinder genannt worden
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten
Zusatz zum Patent 924 450
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 7. August 1953 an
Das Hauptpatent hat angefangen am 22. März 1953
Patentanmeldung bekanntgemacht am 3. März 1955
Patenterteilung bekanntgemacht am 4. August 1955
Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 26. August 1952 ist in Anspruch genommen
Gegenstand des Patentes 924450 ist ein Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten der allgemeinen Formel
OH
C6H5
i— CH — (CH2),),— CH3
Lo
in der χ ο, ι oder 2 bedeutet, welches darin besteht, daß man einen (i'-Phenyl-alkyl)-malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel
COOR C6H5
CH CH-(CH2J4-CH3
COOR
in der χ ο, ι oder 2 und R niederes Alkyl bedeutet, mit Acetylsalicylsäurechlörid kondensiert und den erhaltenen 1 - (o-Acetoxy-benzoyl) -1 - (1 '-pheny 1-alkyl) -malonsäure-dialkylester durch Einwirkung von sauren oder alkalischen Mitteln unter Ring-Schluß, Verseifung und CO2-Abspaltung in das
entsprechende
umwandelt.
3- (ι '-Pheny 1-alkyl) -4-oxy cumarin
Es wurde nun festgestellt, daß auch die Cumarinderivate der obigen Formel, welche in der 3-ständigen Seitenkette eine p-Chlorphenylgruppe an Stelle einer unsubstituierten Phenylgruppe tragen, blutgerinnungshemmende Wirkung aufweisen. Das neue Verfahren stellt somit eine weitere Ausbildung des Verfahrens nach Patent 924450 dar und ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen [i'-(p-Chlorphenyl)-alkyl]-malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel
COOR
CH CH-(CHj)1-CH3
I
COOR
in der χ ο, ι oder 2 und R niederes Alkyl bedeutet, mit einem Acetylsalicylsäurehalogenid kondensiert und den erhaltenen 1- [o-Acetoxy-benzoyl] -1- [1'- (pchlorphenyl) -alkyl] -malonsäure-dialkylester durch Einwirkung von Natriumalkoholat unter Ringschluß, Verseifung und CO 2-Abspaltung in das
entsprechende 3-[i'-(p-Chlorphenyl)-alkyl]-4-oxycumarin umwandelt.
Die benötigten Ausgangsmaterialien, nämlich die [i'-(p-Chlorphenyl)-alkyl]-malonsäure-dialkylester, vorzugsweise der [i'-(p-Chlorphenyl)-propyl]-malonsäure-diäthylester, können in bekannter Weise dadurch gewonnen werden, daß man p-Chlor-benzaldehyd mit einem Alkylmagnesiumbromid, z.B. C2H5MgBr, umsetzt, in dem so erhaltenen Carbinol die Hydroxylgruppe durch Halogen ersetzt (z. B. mittels Phosphortribromid) und das gebildete Halogenid mit Malonsäureester bzw. dessen Alkalisalz kondensiert.
Bei Ausführung der Erfindung wird der so erhaltene [ 1'- (p-Chlorphenyl) -alkyl] -malonsäuredialkylester zwecks Kondensation mit dem Acetylsalicylsäurehalogenid mit Vorteil in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, gelöst und durch Einwirkung von pulverisiertem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, bei niedriger Temperatur in das entsprechende Salz übergeführt. Das Salz wird dann vorteilhaft mit Acetylsalicylsäurechlorid umgesetzt, wobei sich der i-[o-Acetoxy-benzoyl] -1- [i'-(p-chlorphenyl)-alkyF] -malonsäure-dialkylester bildet.
Diese Verbindung wird dann zweckmäßigerweise mit einem Alkalialkoholat, z. B. Natriummethylat, in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol^ erwärmt, wobei man das 3-[i'-(p-Chlorphenyl) -alkyl] -4-oxy-cumarin erhält.
Die neuen Verbindungen sind in Wasser schwer lösliche, beständige, kristallisierte Körper. In den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln sind sie ziemlich gut löslich. Sie bilden mit starken Basen wasserlösliche Salze. Sie sollen als blutgerinnungshemmende Mittel Verwendung finden.
Beispiel
p-Chlorbenzaldehyd wird in absolutem Äther mit Äthylmagnesiumbromid umgesetzt und das so erhaltene i-(p-Chlorphenyl)-propanol mit Phosphortribromid in das Bromid übergeführt. Dieses wird mit Natrium-malonsäurediäthylester in absolutem Alkohol zum [i'-(p-Chlorphenyl)-propyl]-malonsäurediäthylester kondensiert. Siedepunkt 0,01 mm 128 bis 1300.
5,7 Gewichtsteile Natriumpulver werden in 200 Raumteilen absolutem Benzol suspendiert und mit 93 Gewichtsteilen [i'-(p-Chlorphenyl)-propyl]-malonsäure-diäthylester innerhalb 3 Stunden bei 18 bis 25 ° versetzt. Nachdem alles Natriumpulver gelöst ist, werden 49 Gewichtsteile Acetylsalicylsäurechlorid bei 25 bis 35° innerhalb einer Stunde zugetropft, und die Lösung wird 1 Stunde unter Rühren erwärmt.
Die Reaktionslösung wird auf 350 abgekühlt, 8S mit 30 Gewichtsteilen Natriummethylat portionsweise unter Rühren versetzt und anschließend 3 bis 4 Stunden bei 45 bis 500 gerührt. Die Reaktionsmasse wird zwischen Benzol und Wasser verteilt, die alkalische wäßrige Lösung mit verdünnter Mineralsäure kongosauer gestellt und das dabei ausfallende 3-[i'-(p-Chlorphenyl)-propyl]-4-oxy-cumarin isoliert. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol oder Dibutyläther bei 186 bis i88°.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    i. Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von Cumarinderivaten nach Patent 924450, dadurch gekennzeichnet, daß man einen [i'- (p-Chlorphenyl)-alkyl] -malonsäure-dialkylester der allgemeinen Formel
    COOR
    CH-
    -CH- (CH2) a — CH3
    COOR
    in der χ ο, ι oder 2 und R niederes Alkyl bedeutet, mit einem Acetylsalicylsäurehalogenid kondensiert und den erhaltenen 1-[o-Acetoxybenzoyl] -1- [i'-(p-chlorphenyl)-alkyl] -malonsäure-dialkylester durch Einwirkung von Natriumalkoholat unter Ringschluß, Verseifung und C O2-Abspaltung in das entsprechende 3 J [ i' - (p - Chlorphenyl) - alkyl] - 4 - oxy - cumarin umwandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den [i'-(p-Chlorphenyl)-propyl]-malonsäure-diäthylester als Ausgangsmaterial verwendet.
    © 509540 8.55
DEH17324A 1952-08-26 1953-08-07 Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten Expired DE932373C (de)

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DE (1) DE932373C (de)
FR (1) FR71920E (de)
GB (1) GB734823A (de)
NL (1) NL83336C (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1047788B (de) * 1956-01-20 1958-12-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins
US3022317A (en) * 1956-01-20 1962-02-20 Geigy Chem Corp 3-benzyl-4-hydroxycoumarin and a process for the preparation of derivatives of 3-benzyl-4-hydroxycoumarin

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1047788B (de) * 1956-01-20 1958-12-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins
US3022317A (en) * 1956-01-20 1962-02-20 Geigy Chem Corp 3-benzyl-4-hydroxycoumarin and a process for the preparation of derivatives of 3-benzyl-4-hydroxycoumarin

Also Published As

Publication number Publication date
GB734823A (en) 1955-08-10
CH307810A (de) 1955-06-15
FR71920E (fr) 1960-03-14
NL83336C (de)

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