DE961171C - Verfahren zur Herstellung von Pantethein - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PantetheinInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 4. APRIL 1957
PATENTSCHRIFT
KLASSE I2q GRUPPE 601 INTERNAT. KLASSE C 07c
H 2i68iIVb/i2q
Dr. John Mervyn Osbond, Welwyn Garden City (Großbritannien)
ist als Erfinder genannt worden
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Pantethein
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 2. Oktober 1954 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 1. März 1956
Patenterteilung bekanntgemacat am 21. März .1957
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur -Herstellung von Pantethein, welches dadurch gekennzeichnet ist,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
HO — CH,-C-
-CH-CO-NH-CHo-CH2-COOCOOR
CH.
OH
in welcher R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder
Benzylrest, bedeutet, mit ^-Aminoäthyl-benzyl-sulfid umsetzt und das gebildete S-Benzyl-pantethein entig
benzyliert.
Das Ausgangsmaterial der oben angegebenen allgemeinen Formel wird in an sich bekannter 'Weise
durch Umsetzung eines Trialkylammoniumsalzes von Pantothensäure mit einem Chlorameisensäure-alkyl
oder -aralkyl-ester, beispielsweise mit Chlorameisen-
säure-äthyl-ester oder mit Chlorameisensäure-benzylester,
gewonnen.
Die Umsetzung gemäß der Erfindung erfolgt in einem Lösungsmittel, zweckmäßig in Dimethylformamid
oder Tetrahydrofuran. Es ist von Vorteil, dafür zu sorgen, daß die Reaktionstemperatur anfangs
o° nicht übersteigt; später kann die Reaktion dann bei Raumtemperatur vervollständigt werden. Es
empfiehlt sich, das /3-Aminoäthyl-benzyl-sulfid in
ίο Form einer Lösung, z. B. als Chloroformlösung, zuzusetzen.
Zur Erhöhung der Ausbeute kann die Umsetzung in Gegenwart einer molaren Menge eines
Trialkylamins erfolgen; als solche sind Triäthylamin und Tributylamin besonders geeignet.
Die Entbenzylierung des S-Benzyl-pantetheins wird am besten durch Hydrogenolyse mittels Natrium in
flüssigem Ammoniak bewerkstelligt.
Man löst 9,52 Gewichtsteile Calcium-(-|-)-pantothenat
in 10 Raumteüen Wasser und setzt nacheinander 10 Raumteüe Triäthylamin und 40 Raumteüe n-wäßrige'
Oxalsäurelösung zu. Das entstandene Calciumoxalat wird abzentrifugiert und die gewonnene klare
wäßrige Lösung unter vermindertem Druck unterhalb 40° eingedampft. Die zurückgebliebene farblose,
gummiartige Masse wird dann durch azeotrope Destillation unter vermindertem Druck zweimal mit
absolutem Äthanol und einmal mit Benzol getrocknet, dann während 15 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd
stehengelassen.
Das erhaltene Triäthylammoniumsalz der Pantothensäure wird in 20 Raumteüen Dimethylformamid gelöst
und auf — 300 in einem Aceton-Kohlensäureschneebad
abgekühlt. Binnen 15 Minuten setzt man tropfenweise 4,34 Gewichtsteile Chlorameisensäureäthyl-ester
zu, läßt die Temperatur der Lösung auf — 5° steigen, und nach 10 Minuten versetzt man
tropfenweise im Laufe von 20 Minuten mit einer Chloroformlösung von /S-Aminoäthyl-benzyl-sulfid (aus
9,92 Gewichtsteüen des Hydrobromides durch Chloroformextraktion [viermal 15 Raumteüe] einer alkalischen
Lösung der Base gewonnen), welche durch azeotropische Destillation getrocknet worden ist. Man läßt
die Lösung während etwa 15 Stunden stehen, worauf die Temperatur derselben auf ungefähr 20° angestiegen
ist, und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die zurückbleibende hellgelbe,
viskose Masse wird in Chloroform gelöst und nach-
So einander mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel nach Trocknen über Magnesiumsulfat
entfernt wird. Die zurückbleibende gummiartige Masse (9 Gewichtsteüe) wird dreimal durch Dekan-
tation mit trockenem Äther gewaschen, worauf das S-Benzyl-pantethein in Form einer glasklaren, viskosen
Substanz zurückbleibt.
2 Gewichtsteüe S-Benzyl-pantethein werden in 200 Raumteüen flüssigem Ammoniak gelöst und unter
Kühlen in einem Aceton-Kohlensäureschneebad mit 0,5 Gewichtsteüen zerkleinertem Natriummetäü versetzt,
wobei man so lange rührt, als die Lösung noch gefärbt ist, was ungefähr 10 Minuten in Anspruch
nimmt. Nachdem der Zusatz des Natriums beendet ist, wird die Lösung weitere 10 Minuten gerührt.
Danach setzt man 0,57 Gewichtsteüe Ammoniumchlorid zu und läßt das Ammoniak verdampfen.
Man gibt alsdann 5 Raumteüe Äthanol und 15 Raumteüe Wasser zu und bringt die Lösung mittels verdünnter
2 η-Salzsäure auf pH 7. Die gebildete Lösung enthält das Pantethein. Ausbeute: etwa 80%.
Die erhaltene Lösung wird, nach Extraktion mit Äther, unter Ausschluß von Sauerstoff durch eine
Kolonne des unter dem Markennamen Amberlite I R, 120 (H) bekannten Ionenaustauschers und dann durch
eine Kolonne des unter dem Markennamen Amberlite IR, 4 B bekannten Ionenaustauschers hindurchgeleitet,,
wodurch man ein wäßriges Eluat erhält, das nach Eindampfen Pantethein als blaßgelbes Öl hinterläßt.
Werden zur Verhinderung der Luftoxydation keine besonderen Maßnahmen getroffen, so ist im
Eluat Pantethein zu finden.
Wenn man im Verfahren gemäß Beispiel 1 7,4 Gewichtsteüe
Tributylamin an Steüe des Triäthylamins, 5,45 Gewichtsteüe Chlorameisensäure-n-butyl-ester an
Stelle des Chlorameisensäure-äthyl-esters und, als Lösungsmittel, 60 Raumteüe Tetrahydrofuran verwendet,
so beträgt die Ausbeute an S-Benzyl-pantethein 11,22 Gewichtsteüe. Entsprechend höher ist
auch die Ausbeute des Endproduktes.
Eine noch bessere Ausbeute wird erhalten, wenn nach den Vorschriften von Beispiel 1 mit dem /S-Aminoäthyl-benzyl-sulfid
gleichzeitig 1 Mol Triäthylamin zugesetzt wird.
9,52 Gewichtsteüe Calcium- (-(-) -pantothenat werden
in Wasser gelöst und 40 Raumteüe n-wäßrige Oxalsäure zugesetzt. Das entstandene Calcium-oxalat
wird abzentrifugiert und die gewonnene wäßrige Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Nach Abdestülieren der Wasserspuren mit Alkohol und Benzol wird die zurückbleibende
Pantothensäure im Vakuumofen während 16 Stunden über Calciumchlorid getrocknet.
8,51 Gewichtsteüe Pantothensäure werden in
20 Raumteüen Dimethylformamid gelöst und 4,04 Gewichtsteüe N-Methyl-morpholin zugesetzt. Die erhaltene
Lösung wird mit 4,34 Gewichtsteüen Chlorameisensäure-äthyl-ester
bei —300 versetzt, dann fügt man eine Chloroformlösung von /}-Amino-äthylbenzyl-sulfid
(gewonnen aus 9,92 Gewichtsteüen des Hydrobromides durch Chloroformextraktion [viermal
15 Raumteüe] einer alkalischen Lösung der Base und nachfolgende Trocknungdes Extraktes über Magnesiumsulfat)
tropfenweise bei o° während 10 bis 15 Minuten
zu. Die Lösung wird weitere 15 Minuten bei o° stehengelassen, dann während 16 Stunden bei ungefähr
20°.
Das erhaltene S-Benzyl-pantethein wird nach den Angaben von Beispiel 1 aufgearbeitet; man erhält
6,62 Gewichtsteüe (450Z0) einer hellgelben, dickflüssigen,
in Äther unlöslichen, gummiartigen Masse, zusammen mit 2,4 Gewichtsteüen einer in Äther lös-
lichen gleichartigen Masse. Das so erhaltene S-Benzylpantethein
wird nach den Angaben von Beispiel ι weiterverarbeitet.
4,76 Gewichtsteile Calcium-(+)-pantothenat werden nach den Angaben von Beispiel in Pantothensäure
übergeführt. Die trockene Säure wird unter Erwärmen in 50 Raumteilen Tetrahydrofuran gelöst.
2,02 Gewichtsteile Triäthylamin werden hinzugefügt und dann mit einer Mischung aus 2,17 Gewichtsteüen
Chlorameisensäure-äthyl-ester und jS-Aminoäthyl-benzyl-sulfid'
(aus 4,96 Gewichtsteilen Hydrobromid erhalten) in Chloroform bei —30° vereinigt. Bei Aufarbeitung
nach Beispiel 3 werden 3,15 Gewichtsteile eines in Äther unlöslichen Öls erhalten. Die Weiterverarbeitung
des gewonnenen S-Benzyl-pantetheins erfolgt nach den Angaben von Beispiel 1.
7,14 Gewichtsteile Calcium-(-(-)-pantothenat werden
nach Beispiel 1 in das Salz des Triäthylamins übergeführt. Das erhaltene Salz wird in 20 Raumteilen
Dimethylformamid gelöst und zuerst mit 4,09 Gewichtsteilen
Chlorameisensäure-n-butyl-ester bei — 300, dann
mit /5-Aminoäthyl-benzyl-sulfid (aus 4,96 Gewichtsteilen Hydrobromid erhalten) in Chloroform bei — 5°
versetzt. Man erhält 4,5 Gewichtsteile· S-Benzyl-pantethein in Form eines farblosen Öls.
7,9 Gewichtsteile des so erhaltenen S-Benzyl-pantetheins werden in 150 Raumteilen flüssigem Ammoniak
gelöst und in einem Aceton-Kohlensäureschneebad gekühlt. Zu der kühlen und gerührten Lösung werden
kleine Natriumstückchen (im ganzen 1 Gewichtsteil) während 30 Minuten langsam hinzugefügt. Nachdem
der Zusatz beendet ist, färbt sich die Lösung tiefblau. Diese Färbung verschwindet aber innerhalb 5 Minuten.
CH,
Das Ammoniak läßt man verdunsten, gibt Wasser zu und extrahiert die Lösung einmal mit Äther, um
das noch vorhandene Toluol und das Dibenzyl zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird alsdann auf einem
der beiden folgenden Wege weiterverarbeitet:
a) Die wäßrige Lösung wird (zur Entfernung der Kationen) durch eine Kolonne des unter dem Markennamen
Amberlite IR120 bekannten Ionenaustauscherharzes, dann, da das Eluat der ersten Kolonne leicht
sauer reagiert, durch eine Kolonne des unter dem Markennamen Amberlite IR4B bekannten lonenaustauscherharzes
zur Entfernung der Anionen geleitet. Das wäßrige Eluat wird schließlich zur Trockne
eingedampft, wobei 5,15 Gewichtsteile (8j°/0) Pantethein
in Form eines farblosen Gummis zurückbleiben [afß = 15,5°. Die Substanz wurde im Vakuum bei
6o° längere Zeit getrocknet.
b) Die wäßrige Lösung wird einmal mit Äther extrahiert und durch eine Kolonne des unter dem
Markennamen Amberlite I R 120 bekannten Ionenaustauscherharzes geleitet, wo,bei die Natrium- und
Ammoniumionen entfernt werden. Das neutrale Eluat wird unter vermindertem Druck getrocknet;
man erhält 3,35 Gewichtsteile eines farblosen Öls. Dieses Öl wird in trockenem Aceton gelöst und durch
eine Kolonne mit neutralem Aluminiumoxyd geleitet. Die Kolonne wurde mit Aceton, trockenem und
feuchtem Butanol eluiert.
Das Butanoleluat enthält 1,1 Gewichtsteile eines
farblosen dickflüssigen Öls, welches verhältnismäßig reines Pantethein darstellt. [α]|β = +19,1° ± 1,52°.
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE:i. Verfahren zur Herstellung von Pantethein, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel .HO-CH2-C CH-CO-NH-Ch2-CH2-COOCOORCHo OHin welcher R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Benzylrest, bedeutet, mit /S-Aminoäthyl-benzyl-sulfid in einem Lösungsmittel umsetzt und das gebildete S-Benzylpantethein mit Natrium in flüssigem Ammoniak entbenzyliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer anfangs 0° nicht übersteigenden Temperatur durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von ι Mol eines Trialkylamins durchführt.© 509 660/487 2. (609 853 3. 57)
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| GB329575X | 1953-10-07 |
Publications (1)
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|---|---|
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ID=10346520
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DEH21681A Expired DE961171C (de) | 1953-10-07 | 1954-10-02 | Verfahren zur Herstellung von Pantethein |
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Also Published As
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