DE961171C - Verfahren zur Herstellung von Pantethein - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 4. APRIL 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE I2q GRUPPE 601 INTERNAT. KLASSE C 07c

H 2i68iIVb/i2q

Dr. John Mervyn Osbond, Welwyn Garden City (Großbritannien)

ist als Erfinder genannt worden

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Pantethein

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 2. Oktober 1954 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 1. März 1956

Patenterteilung bekanntgemacat am 21. März .1957

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 7. Oktober 1953 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur -Herstellung von Pantethein, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

HO — CH,-C-

-CH-CO-NH-CHo-CH₂-COOCOOR

CH.

OH

in welcher R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Benzylrest, bedeutet, mit ^-Aminoäthyl-benzyl-sulfid umsetzt und das gebildete S-Benzyl-pantethein entig benzyliert.

Das Ausgangsmaterial der oben angegebenen allgemeinen Formel wird in an sich bekannter 'Weise durch Umsetzung eines Trialkylammoniumsalzes von Pantothensäure mit einem Chlorameisensäure-alkyl oder -aralkyl-ester, beispielsweise mit Chlorameisen-

säure-äthyl-ester oder mit Chlorameisensäure-benzylester, gewonnen.

Die Umsetzung gemäß der Erfindung erfolgt in einem Lösungsmittel, zweckmäßig in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Es ist von Vorteil, dafür zu sorgen, daß die Reaktionstemperatur anfangs o° nicht übersteigt; später kann die Reaktion dann bei Raumtemperatur vervollständigt werden. Es empfiehlt sich, das /3-Aminoäthyl-benzyl-sulfid in

ίο Form einer Lösung, z. B. als Chloroformlösung, zuzusetzen. Zur Erhöhung der Ausbeute kann die Umsetzung in Gegenwart einer molaren Menge eines Trialkylamins erfolgen; als solche sind Triäthylamin und Tributylamin besonders geeignet.

Die Entbenzylierung des S-Benzyl-pantetheins wird am besten durch Hydrogenolyse mittels Natrium in flüssigem Ammoniak bewerkstelligt.

Beispiel 1

Man löst 9,52 Gewichtsteile Calcium-(-|-)-pantothenat in 10 Raumteüen Wasser und setzt nacheinander 10 Raumteüe Triäthylamin und 40 Raumteüe n-wäßrige' Oxalsäurelösung zu. Das entstandene Calciumoxalat wird abzentrifugiert und die gewonnene klare wäßrige Lösung unter vermindertem Druck unterhalb 40° eingedampft. Die zurückgebliebene farblose, gummiartige Masse wird dann durch azeotrope Destillation unter vermindertem Druck zweimal mit absolutem Äthanol und einmal mit Benzol getrocknet, dann während 15 Stunden im Vakuum über Phosphorpentoxyd stehengelassen.

Das erhaltene Triäthylammoniumsalz der Pantothensäure wird in 20 Raumteüen Dimethylformamid gelöst und auf — 30⁰ in einem Aceton-Kohlensäureschneebad abgekühlt. Binnen 15 Minuten setzt man tropfenweise 4,34 Gewichtsteile Chlorameisensäureäthyl-ester zu, läßt die Temperatur der Lösung auf — 5° steigen, und nach 10 Minuten versetzt man tropfenweise im Laufe von 20 Minuten mit einer Chloroformlösung von /S-Aminoäthyl-benzyl-sulfid (aus 9,92 Gewichtsteüen des Hydrobromides durch Chloroformextraktion [viermal 15 Raumteüe] einer alkalischen Lösung der Base gewonnen), welche durch azeotropische Destillation getrocknet worden ist. Man läßt die Lösung während etwa 15 Stunden stehen, worauf die Temperatur derselben auf ungefähr 20° angestiegen ist, und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die zurückbleibende hellgelbe, viskose Masse wird in Chloroform gelöst und nach-

So einander mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel nach Trocknen über Magnesiumsulfat entfernt wird. Die zurückbleibende gummiartige Masse (9 Gewichtsteüe) wird dreimal durch Dekan-

tation mit trockenem Äther gewaschen, worauf das S-Benzyl-pantethein in Form einer glasklaren, viskosen Substanz zurückbleibt.

2 Gewichtsteüe S-Benzyl-pantethein werden in 200 Raumteüen flüssigem Ammoniak gelöst und unter Kühlen in einem Aceton-Kohlensäureschneebad mit 0,5 Gewichtsteüen zerkleinertem Natriummetäü versetzt, wobei man so lange rührt, als die Lösung noch gefärbt ist, was ungefähr 10 Minuten in Anspruch nimmt. Nachdem der Zusatz des Natriums beendet ist, wird die Lösung weitere 10 Minuten gerührt. Danach setzt man 0,57 Gewichtsteüe Ammoniumchlorid zu und läßt das Ammoniak verdampfen. Man gibt alsdann 5 Raumteüe Äthanol und 15 Raumteüe Wasser zu und bringt die Lösung mittels verdünnter 2 η-Salzsäure auf p_H 7. Die gebildete Lösung enthält das Pantethein. Ausbeute: etwa 80%.

Die erhaltene Lösung wird, nach Extraktion mit Äther, unter Ausschluß von Sauerstoff durch eine Kolonne des unter dem Markennamen Amberlite I R, 120 (H) bekannten Ionenaustauschers und dann durch eine Kolonne des unter dem Markennamen Amberlite IR, 4 B bekannten Ionenaustauschers hindurchgeleitet,, wodurch man ein wäßriges Eluat erhält, das nach Eindampfen Pantethein als blaßgelbes Öl hinterläßt. Werden zur Verhinderung der Luftoxydation keine besonderen Maßnahmen getroffen, so ist im Eluat Pantethein zu finden.

Beispiel 2

Wenn man im Verfahren gemäß Beispiel 1 7,4 Gewichtsteüe Tributylamin an Steüe des Triäthylamins, 5,45 Gewichtsteüe Chlorameisensäure-n-butyl-ester an Stelle des Chlorameisensäure-äthyl-esters und, als Lösungsmittel, 60 Raumteüe Tetrahydrofuran verwendet, so beträgt die Ausbeute an S-Benzyl-pantethein 11,22 Gewichtsteüe. Entsprechend höher ist auch die Ausbeute des Endproduktes.

Eine noch bessere Ausbeute wird erhalten, wenn nach den Vorschriften von Beispiel 1 mit dem /S-Aminoäthyl-benzyl-sulfid gleichzeitig 1 Mol Triäthylamin zugesetzt wird.

Beispiel 3

9,52 Gewichtsteüe Calcium- (-(-) -pantothenat werden in Wasser gelöst und 40 Raumteüe n-wäßrige Oxalsäure zugesetzt. Das entstandene Calcium-oxalat wird abzentrifugiert und die gewonnene wäßrige Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Abdestülieren der Wasserspuren mit Alkohol und Benzol wird die zurückbleibende Pantothensäure im Vakuumofen während 16 Stunden über Calciumchlorid getrocknet.

8,51 Gewichtsteüe Pantothensäure werden in 20 Raumteüen Dimethylformamid gelöst und 4,04 Gewichtsteüe N-Methyl-morpholin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 4,34 Gewichtsteüen Chlorameisensäure-äthyl-ester bei —30⁰ versetzt, dann fügt man eine Chloroformlösung von /}-Amino-äthylbenzyl-sulfid (gewonnen aus 9,92 Gewichtsteüen des Hydrobromides durch Chloroformextraktion [viermal 15 Raumteüe] einer alkalischen Lösung der Base und nachfolgende Trocknungdes Extraktes über Magnesiumsulfat) tropfenweise bei o° während 10 bis 15 Minuten zu. Die Lösung wird weitere 15 Minuten bei o° stehengelassen, dann während 16 Stunden bei ungefähr 20°.

Das erhaltene S-Benzyl-pantethein wird nach den Angaben von Beispiel 1 aufgearbeitet; man erhält 6,62 Gewichtsteüe (45⁰Z₀) einer hellgelben, dickflüssigen, in Äther unlöslichen, gummiartigen Masse, zusammen mit 2,4 Gewichtsteüen einer in Äther lös-

lichen gleichartigen Masse. Das so erhaltene S-Benzylpantethein wird nach den Angaben von Beispiel ι weiterverarbeitet.

Beispiel 4

4,76 Gewichtsteile Calcium-(+)-pantothenat werden nach den Angaben von Beispiel in Pantothensäure übergeführt. Die trockene Säure wird unter Erwärmen in 50 Raumteilen Tetrahydrofuran gelöst.

2,02 Gewichtsteile Triäthylamin werden hinzugefügt und dann mit einer Mischung aus 2,17 Gewichtsteüen Chlorameisensäure-äthyl-ester und jS-Aminoäthyl-benzyl-sulfid' (aus 4,96 Gewichtsteilen Hydrobromid erhalten) in Chloroform bei —30° vereinigt. Bei Aufarbeitung nach Beispiel 3 werden 3,15 Gewichtsteile eines in Äther unlöslichen Öls erhalten. Die Weiterverarbeitung des gewonnenen S-Benzyl-pantetheins erfolgt nach den Angaben von Beispiel 1.

Beispiel 5

7,14 Gewichtsteile Calcium-(-(-)-pantothenat werden nach Beispiel 1 in das Salz des Triäthylamins übergeführt. Das erhaltene Salz wird in 20 Raumteilen Dimethylformamid gelöst und zuerst mit 4,09 Gewichtsteilen Chlorameisensäure-n-butyl-ester bei — 30⁰, dann mit /5-Aminoäthyl-benzyl-sulfid (aus 4,96 Gewichtsteilen Hydrobromid erhalten) in Chloroform bei — 5° versetzt. Man erhält 4,5 Gewichtsteile· S-Benzyl-pantethein in Form eines farblosen Öls.

7,9 Gewichtsteile des so erhaltenen S-Benzyl-pantetheins werden in 150 Raumteilen flüssigem Ammoniak gelöst und in einem Aceton-Kohlensäureschneebad gekühlt. Zu der kühlen und gerührten Lösung werden kleine Natriumstückchen (im ganzen 1 Gewichtsteil) während 30 Minuten langsam hinzugefügt. Nachdem der Zusatz beendet ist, färbt sich die Lösung tiefblau. Diese Färbung verschwindet aber innerhalb 5 Minuten.

CH,

Das Ammoniak läßt man verdunsten, gibt Wasser zu und extrahiert die Lösung einmal mit Äther, um das noch vorhandene Toluol und das Dibenzyl zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird alsdann auf einem der beiden folgenden Wege weiterverarbeitet:

a) Die wäßrige Lösung wird (zur Entfernung der Kationen) durch eine Kolonne des unter dem Markennamen Amberlite IR120 bekannten Ionenaustauscherharzes, dann, da das Eluat der ersten Kolonne leicht sauer reagiert, durch eine Kolonne des unter dem Markennamen Amberlite IR4B bekannten lonenaustauscherharzes zur Entfernung der Anionen geleitet. Das wäßrige Eluat wird schließlich zur Trockne eingedampft, wobei 5,15 Gewichtsteile (8j°/₀) Pantethein in Form eines farblosen Gummis zurückbleiben [afß = 15,5°. Die Substanz wurde im Vakuum bei 6o° längere Zeit getrocknet.

b) Die wäßrige Lösung wird einmal mit Äther extrahiert und durch eine Kolonne des unter dem Markennamen Amberlite I R 120 bekannten Ionenaustauscherharzes geleitet, wo,bei die Natrium- und Ammoniumionen entfernt werden. Das neutrale Eluat wird unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 3,35 Gewichtsteile eines farblosen Öls. Dieses Öl wird in trockenem Aceton gelöst und durch eine Kolonne mit neutralem Aluminiumoxyd geleitet. Die Kolonne wurde mit Aceton, trockenem und feuchtem Butanol eluiert.

Das Butanoleluat enthält 1,1 Gewichtsteile eines farblosen dickflüssigen Öls, welches verhältnismäßig reines Pantethein darstellt. [α]|^β = +19,1° ± 1,52°.

Claims (4)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von Pantethein, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel .

   HO-CH₂-C CH-CO-NH-Ch₂-CH₂-COOCOOR

   CHo OH

   in welcher R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Benzylrest, bedeutet, mit /S-Aminoäthyl-benzyl-sulfid in einem Lösungsmittel umsetzt und das gebildete S-Benzylpantethein mit Natrium in flüssigem Ammoniak entbenzyliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer anfangs 0° nicht übersteigenden Temperatur durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von ι Mol eines Trialkylamins durchführt.

   © 509 660/487 2. (609 853 3. 57)