DE1470285A1 - Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-lysergamins - Google Patents

Description

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"SOiJIETA^f FARMACEÜTICI ITALIA» IN MILAHD (ITALIM)

Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Methyl-N-carbobenzoxy~dihydro-lysergamins.

Die vorliegende Erfindung bezieht eich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen in der Thermpie nützlichen 1,6-Dimethyl-ergolinderivaten. Im besonderen könne* naoh de» Verfahren der vorliegenden Erfindung 1-Methyl-N-carbobenzoxydihydrolyeergamin und deesen Salze hergeetellt werden.

Im Stammpatent Nr (Anmeldung S 795β· Ifl/12f

sind neue 6-Hethyl- ur.d 1,6-Dimethyl-ergolinderiYate und zwar Mhydrolyaergamin, 1-Mefchyl-dihydrolysergamin und deeeen in der Therapie nützliche Any!derivate beeohrlebenund «in y«rfrtt.*'ort 8U deren HerntM?.j .^ txmniii.fuohfc. Mn v.m^··» J^ ^

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gefunden, daß ein neues 1,6-Dimethyl-ergolinderivat und zwar

-J-i-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-lysergamin der folgenden

Strukturformel:

CH₂NH-COOCE₂-C₆H₅

und deeeen nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, eine hohe biologische Wirkung, eine lange Wirkungsdauer und eine niedrige Giftigkeit aufweisen und sie daher in der Therapie als aohmerzetillende Mittel, Mittel gegen Allergie und Entzündungen besondere zu empfehlen sind.

Die erfindungßgemäfi hergestellten Produkte stellen einen bemerkenswerten Fortschritt im Vergleich sowohl zu den Jm Stammpatent beschriebenen Produkten wie auch den in der Therapie für die gleichen Zwecke verwendeten Produkte dar.

Dae Auagangoprodukt zur Herstellung der Produkte der voi'lUgtmtlen Erfindung ist das im Stamiopatent beschriebene ι -Mo tUy i ■'<! in■/ 1 ro 1 ν = i»31¹K-IiIi^ 'i ·

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Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel der aliphatischen oder aromatischen Gruppe der gegebenenfalls halogenieren Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Chloroform, Trichlorethylen, Benzol, Toluol, Xylol oder der Äthergruppe, wie Tetrahydrofuran und Äthylenglykoldimethylather, gelöste 1-Methyl-dihydrolysergamln mit CarbobenzoxyChlorid in Gegenwart eines g

tert. Amins, wie Pyridin, Siäthy!anilin und Trimethylamin umgesetzt _o

/ Ss wird vorgezogen, die Kondensation sswischen -15 und / +5⁰O und die Reaktion bei Raumtemperatur auszuführen. Am Ende der Reaktion wird eine verdünnte alkalisohe wäßrige Lösung, wie 5-10 5&ige wäßrige Natrium- oder Kaliumhydroxydlöeung bis zu einem alkalischen pH-Wert hinzugefügt und mit einem Lösungsmittel der obgenannten Gruppe, das mit Wasser nicht mischbar ist, extrahiert. Der organische Auszug wird verdampft und aus des Rückstand wird nach den bekannten Kristallisierungsverfahren aus einem organischen Lösungsmittel oder Chromatographie an Tonerde und darauffolgende Bluierung mit einem organischen Lösungsmittel, das 1-Mtthyl-I-oarbobenzoxy-dihydro-lyeergamin abgetrennt.

Dieses Produkt kann in bekannter Weise durbh Zufügen eines Säureäquivalents in seine nicht toxischen, pharaaseutisch verträglichen organischen oder anorganischen Salze, wie Chlorhydrat, Sulfat, Phosphat, Tartrat, Haleat, Citrat,

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Ascorbat, Sucoinat, Salizylat und andere gewöhnlioh in der Therapie verwendete Salze umgesetzt werden. Das erhalten· Produkt der vorliegenden Erfindung ist ein farbloses, kristallines Produkt, beständig sowohl gegen Licht wie auch gegen Wärme und ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln und Säuren löslich.

Beim Menschen kann das 1-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydrolysergamin oder dessen Salz auf oralem, rektalem oder parenteral em Wege verabreicht werden. Außerdem findet es besondere Verwendung bei den folgenden klinischen Indikationen: Migräne, Kopfschmerz, Trigeminusneuralgie, Allergie la allgemeinen und bei den Entzündungskrankheiten.

Die üblioh verwendeten therapeutischen Zubereitungen enthalten r-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-lysergamln oder ein Salz hievon mit einer gewissen Menge eines festen oder flüssige Bindemittels.

Das folgende Beispiel dient dazu, die vorliegend· Erfindung zu erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

BEISPIEL -

1-Methyl-g-oarbobenzoiy-dlhydro-lyaergaain

16 g vorsichtig erwärmtes 1-Methy1-dihydro-lyeergaain werden in 80 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Der unter Rühren auf -10⁰C gekühlten Lösung werden ziemlich schnell *ö ml 85 Jtiges in 36 ml Chloroform verdünntes Carbobenzoxychlorid (in Toluol) zugetropft. Die gut gerührte Reaktion«-

00 98 27/1908 misohung _{eAD 0}RJG»NAL

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mißohung wird während des Zusatzes bei -1O⁰C und dann noohraals für 10 min bei der gleichen Temperatur gehalten; dann wird das Kühlen beendet und die Temperatur steigt in ca. 10 min wieder auf Raumtemperatur an. Bas Ganze wird mit 240 ml Chloroform verdünnt und dann sohnell mit 80 ml 5 #iger Natriumhydroxyd lösung, dann mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung und am Ende mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird hierauf kurz über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40⁰C zur Trockene eingedampft. Der ölig· Rüok-8 Und wird in 160 ml Benzol aufgenommen und auf eine Chromatograph! sehe Säule aus Al₂O- gebracht; die Säule wird dann mit weiteren 160 ml Benzol eluiert. Die vereinigten Eluate werden iai Vakuum bei 40⁰C eingedampft, der ölige dicke Rückstand wird einer kleinen Menge an wasserfreiem Äther zugefügt; nach einiger Zeit erhält man eine Kristallinasse, die mit wenig Benzol und Xthyläther gewaschen wird. Es werden 12 g weifle Kristalle erhalten, die UeI 146 - 148⁰C eohmelzen; U)*⁸⁶ - -7° ± 2».

Anstelle von Reinigen durch Chromatographie kann da· Produkt duroh Umkristailisation aus BenzoläthylHthtr erhalten ^»rden. Daa Produkt kann nach bekannten Verfahren in seine SaIso mit nicht toxischen organischen oder anorganischen S^BreiH wie Chlorhydrat„ Sulfat, Phosphat, Tartrat» Kaleat, Oitrat, Aaoorbftfc, Suocinat» wiillzylat und andere In der _# üblich« üalae Übergeführt werden.

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Claims (1)

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   "S OCIETA¹ FARMACEUTICI ITALIA·» IN MAILAHD (ITALIBi)

   Pat entanepruch.

   Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Hethyl-H-

   "T

   carbobenzoxy-dihydro-iysergamins" bzw. dessen Salze mit organischen oder anorganischen pharmazeutisch Terträgliohen Sauren, nach Patent Hr. ... ... (Anmeldung 8 79588 lT*/12p dadaroh gekennzeichnet, dafl 1-Methyl-dihydro-lysergamin mit Carbobenzoxychlorid in Gegenwart eines tert. Amins umgesetzt und gegebenenfalls das aus der Beaktionamisohung isolierte 1-Kethyl~N-carbobenzoxy-dihydro-lyeergamln in bekannter Weiee in seine Salze mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt wird.

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