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Publication number: DEC0010467MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 22. Dezember 1954 Bekaniitgeinacht am 23. August 1θ56

DEUTSCHES PATENTAMT

PA TENTANMELD UNG

KLASSE 12q GRUPPE 29oi INTERNAT. KLASSE C07c

C 10467 IVb/12 q

Dr. Jean Druey, Riehen, und Dr. Hans Isler, Bottmingen (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36

Verfahren zur Herstellung von r-Acyl-buttersäuren

Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 29. Dezember 1953 und 19. November 1954

ist in Anspruch genommen

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von y-Acyl-buttersäuren der allgemeinen Formel

CH₃O-/' S-CO-CH₂-CH--CH₂ —COOH OCH₃

sowie ihrer Salze. In dieser Formel bedeutet R einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom, vorzugsweise aber ein Wasserst off atom. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der /?-Phenyl-y-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure 15 der Formel

CH₃O—

^-CO-CH₂- CH-CH₂-COOH

OCH,

und ihrer.Salze, wie Metall-, insbesondere Alkali- und 25 Erdalkalimetallsalze, oder Ammoniumsalze.

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Die neuen y-Acyl-buttersäuren und ihre Salze besitzen gegenüber bekannten Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine starke choleretische Wirkung. Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden.

Dabei erweist sich das Natriumsalz der /5-Phenyl-γ-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure z. B. dem p-tolylmethylcarbinol-campherTestersaurenDiäthanolamin (TCD), einem synthetischen Ester des im ätherischen Öl der Curcuma domestica vorkommenden p-Tolyl-methyl-carbinols (Fortschritte der Therapie, 17, 301 [1941]), überlegen. Als Vergleichsbasis wird die 20°/_Oige Zunahme der Gallensekretion (ED₂₀) gewählt.

Tierart	/S-Phenyl-y-(2, 4-d.imetb.0xy- benzoyl)-buttersäure Na-SaIz ED₂₀ (mg/kg)	TCD ED₂₀ (mg/kg)
Intravenöse Verabreichung: Hund....... Meerschweinchen .."...... Kaninchen Ratte Perorale Verabreichung: Meerschweinchen	0,6. ;■ .. .,...■ O₇O - - ■ 20,0 13,0 100,0	1,2 • 30,0 - Hemmung keine Wirkung bis 30,0 600,0

Das Natriumsalz der /?-Phenyl-y-(2, 4-dimethoxybenzoyl) -buttersäure erweist sich außer in der quantitativen Superiorität gegenüber TCD auch darin überlegen, daß es im Gegensatz zu letzterem nicht selektiv nur bei einzelnen Tierarten wirksam ist. Zudem ist bei oraler Verabreichung die Wirkung besonders ausgeprägt.

Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man in eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ Methoxygrüppen oder in diese überführbare Substituenten bedeuten, durch Umsetzung mit /3-Phenylglutarsäuren oder ihren funktionellen Derivaten einen Rest der allgemeinen Formel

. -CO-CH₉-CH-CH₉-Z

einführt, wobei' Z für die Carboxylgruppe oder einen darin überführbaren Rest steht und R die oben angegebene Bedeutung hat, und in behebiger Reihenfolge gegebenenfalls vorhandene, in Methoxygrüppen bzw. in die Carboxylgruppe umwandelbare Reste R₁ und R₂ bzw. Z in solche Gruppen überführt.

In Methoxygrüppen überführbare Reste sind z. B. freie Oxygruppeni: Ausgangsstoffe, die den obigen Rest mit einer freien Carboxylgruppe oder mit einer in eine solche überführbaren Gruppe einzuführen vermögen, sind z. B; außer den /S-Phenylglütärsäuren ihre funktionellen Derivate; wie Ester, Nitrile, Säurehalogenide und Anhydride. Die Umwandlung geschieht nach an sich bekannten Methoden direkt oder stufenweise. So wird die Verätherung freier Oxygruppen z. B. mit Dialkylsulfaten oder Alkylhalogeniden durchgeführt. Ester, Nitrile oder Säurehalogenide werden durch Verseifung in die freien Säuren umgewandelt.

Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

R,

an die Äthylendoppelbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel

-CH = CH-Z

anlagert, wobei R, R₁, R₂ und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die Reste R₁, R₂ und Z, wie oben dargelegt, umwandelt. So kann man z.B. 2,4-D1-methoxy-acetophenon in Gegenwart von Kondensationsmitteln oder in Form seiner Metallsalze mit einem Zimtsäurealkylester kondensieren und die veresterte Carboxylgruppe durch Verseifung in die Carboxylgruppe überführen.

Weiter läßt sich verfahrensgemäß so vorgehen, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln

CO-CH = CH

\ ■

M-* R

;■-

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und

CH,

in denen R, R₁, R₂ und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z₁ einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet und in denen Z und Z₁ so gewählt

ίο sind, daß die Methylengruppe aktiviert ist, miteinander kondensiert, den Rest Z₁ durch Wasserstoff ersetzt und gegebenenfalls die Reste R₁, R₂ und Z umwandelt.

Der Rest Z₁ ist dabei z. B. eine veresterte Carboxylgruppe, eine Acyl- oder Nitrilgruppe. Diese Gruppen können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Säurespaltung eines /J-Ketocarbonsäureesters oder Verseifung eines Esters oder Nitrils und nachfolgende Decarboxylierung, durch Wasserstoff ersetzt werden, In diesem Sinne läßt sich z. B. ein Malonsäurediester, ein Acylessigester, ein Cyanessigsäureester oder Cyanessigsäureamid in Gegenwart basischer Kondensationsmittel oder in Form seiner Metallverbindungen, z. B. Alkalimetallverbindungen, mit einem Chalkon der angegebenen Formel kondensieren, worauf man in den erhaltenen Verbindungen den Rest Z₁ sowie gegebenenfalls die Reste R₁, R₂ und Z in der dargelegten Weise umwandelt.

Die Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und im offenen oder geschlossenen Gefäß durchgeführt. Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in Form der freien Säuren oder ihrer Salze, wie Metall, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Ammoniumsalze, erhalten. Aus den Salzen können in üblicher Weise die Säuren frei gemacht werden; aus den Säuren lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Basen die Salze herstellen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Säuren lassen sich auch in Form ihrer Salze verwenden. Vorzugsweise bedient man sich solcher Ausgangsstoffe, daß bei der Umsetzung die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffe entstehen.

Als Heilmittel werden die neuen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, welche die neuen Säuren oder ihre Salze in Mischung mit einem therapeutisch, z. B. für die enterale oder parenterale Applikation verwendbaren organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.

Beispiel ι

In eine gut gerührte Lösung von ι Gewichtsteil Resorcindimethyläther und 1,4 Gewichtsteilen /?-Phenylglutarsäure-anhydrid in 8,6 Volumteilen Nitro-) benzol trägt man bei niedriger Temperatur 1,9 Gewichtsteile Aluminiumchlorid in kleinen Portionen ein. Nach beendigtem Einträgen wird noch einige Stunden bei Eiskühlung weitergerührt, über Nacht stehengelassen, dann auf Eis gegossen und hierauf das Nitrobenzol mit Wasserdampf übergetrieben. Oef Wasserdampfdestillationsrückstand wird gut gekühlt, abgenutscht und der Nutschenrückstand in überschüssiger, 2prozentiger Natronlauge aufgenommen. Die Lösung wird mit Tierkohle geklärt und mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Hierauf nutscht man nach gutem Kühlen ab und kristallisiert den Rückstand zuerst aus verdünnter Essigsäure (1:1) und hernach aus Essigester' um. Man erhält so /?-Phenyl-y-(2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure der Formel

.■■■■■■ . · ■ ... κ ./ · ' . ·...'■'

CH₃O —<

CH₉- CH-CHo-COOH;

OCH.

vom F. 113 bis 115⁰. Ausbeute: 1,9 Gewichtsteile.

Beispiel 2 „

In eine gut gerührte Lösung von 5,5 Gewichtsteilen Resorcindimethyläther und 8,8 Gewichtsteilen ß-.(p-Methoxy-phenyl)-glutarsäureänhydrid in 50 Volumteilen trockenem Nitrobenzol trägt man zwischen ο und 5° 10,7 Gewichtsteile Aluminiumchlorid in kleinen, Portionen ein. Dann" wird noch 3 Stunden bei Eiskühlung weitergerührt und über- Nacht stehengelassen. Hierauf gießt man auf 110 Gewichtsteile Eis und destilliert so lange mit Wasserdampf, bis alles Nitro-, benzol übergetrieben ist. Vom Destillationsrückstand' wird abgegossen, das Harz in 150 Volumteilen in-Natronlauge aufgenommen und ausgeäthert. Die mit' Tierkohle geklärte wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erschöpfend ausgeäthert. Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische, Lösung wird zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt /3-(p-Methoxy-phenyl)-y-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure der Formel

CH,0

VcO-CH₂-CH-CH„ —COOH OCH,

OCH₃ ;;

die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 122 bis 124⁰ schmilzt. Ausbeute: 10,4 Gewichtsteile. ^:

Das als Ausgangsstoff verwendete /?-(p-Methoxyphenyl)-glutarsäureanhydrid vom F. 165 bis 157⁰ kann durch Kochen von ß- (p-Methoxy-phenyl) -glutarsäure mit Essigsäureanhydrid erhalten werden.

: Beispiel 3

In eine gut gerührte Lösung von 6,3 Gewichtsteilen Resorcindimethyläther und 10 Gewichtsteilen ß-(p-, Chlorphenyl)-glutarsäureanhydrid in 50 Volumteilen trockenem Nitrobenzol trägt man zwischen 0 und 5⁰ 12,2 Gewichtsteile Aluminiumchlorid in kleinen Por-

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tionen ein. Nach beendetem Eintragen wird noch 3 Stunden bei Eiskühlung weitergerührt und über Nacht stehengelassen. Dann gießt man auf 120 Gewichtsteile Eis und destilliert so lange mit Wasserdampf, bis alles Nitrobenzol übergetrieben ist. Vom Destillationsrückstand wird abgegossen, das Harz in 120 Volumteilen 1 η-Natronlauge aufgenommen und ausgeäthert. Die mit Tierkohle geklärte wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und erschöpfend ausgeäthert. Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende glasige Masse stellt die /S-(p-Chlor-phenyl)-y-(2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure der Formel

CHoO

— CHo—CH — CHo—COOH

OCH,

dar. Aus Methanol umkristallisiert schmilzt sie bei 104 bis io6°. Ausbeute: 13,8 Gewichtsteile.

Das als Ausgangsstoff verwendete /?-(p-Chlor-phenyl)-glutarsäureanhydrid vom F. 131 bis 133⁰ kann durch Kondensation von p-Chlor-benzaldehyd mit

Acetessigester in Piperidin und Äthanol, Hydrolyse des so erhaltenen p-Chlor-benzyliden-bis-acetessigesters mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd und Kochen der freien ß- (p-Chlor-phenyl) -glutarsäure mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden.

Aus den oben beschriebenen /S-Phenyl-y-(2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäuren lassen sich in üblicher Weise mit Basen ihre Salze gewinnen. So erhält man z. B. ihre Natriumsalze durch Umsetzung der Säuren mit der berechneten Menge Natronlauge, Eindampfen der Lösung und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Alkohol, z. B. aus Isopropanol.

Vorteilhaft läßt sich das Natriumsalz der /3-Phenyl- γ-(2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure auf folgende Weise gewinnen:

In 3200 Volumteilen iso-Propanol trägt man24,i5 Gewichtsteile Natriumschnitzel ein. Ist alles Natrium gelöst, so fügt man 328 Gewichtsteile /?-Phenyl-y-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure hinzu. In die kochende Lösung tropft man 128 Volumteile Wasser.

Nach Zugabe von wenig Tierkohle hält man noch ^x/₄ Stunde unter Rühren beim Sieden. Nun wird noch heiß abgenutscht und das Filtrat unter Rühren gekühlt. Nach Stehen über Nacht wird abgenutscht und. der Nutschenrückstand bei 12 mm und 75 bis 8o° getrocknet. Ausbeute: 338 Gewichtsteile.

Beispiel 4

176 Gewichtsteile Zimtsäureäthylester und 152 Gewichtsteile 2,4-Dimethoxy-acetophenon werden in 2000 Volumteilen absolutem Äther gelöst. Dazu gibt man 68 Gewichtsteile Natriumäthylat und läßt während mehrerer Tagen stehen. Hernach schüttelt man mehrmals mit wenig Wasser aus. Aus dem getrockneten Ätherrückstand destilliert man unveränderten Zimtsäureester und 2, 4-Dimethoxy-acetophenon ab. Der Rückstand wird durch mehrstündiges Erhitzen mit 2n-Natronlauge verseift. Nach Entfernung von ungelösten Neutralkörpern durch Extrahieren mit Äther wird die klare, wäßrig-alkalische Lösung ange- · säuert und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Der getrocknete Chloroformrückstand wird zuerst aus verdünnter Essigsäure, dann aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so die im Beispiel 1 beschriebene /S-Phenyl-y-(2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure vom gleichen Schmelzpunkt. Ausbeute: 46 Gewichtsteile.

Beispiel 5

In 1000 Volumteilen absolutem Äthanol werden 23 Gewichtsteile Natrium gelöst. Zur Lösung gibt man 160 Gewichtsteile Malonsäure-diäthylester und nach kurzer Zeit 268 Gewichtsteile eo-Benzyliden-2, 4-dimethoxy-acetophenon. Man läßt mehrere Tage bei Zimmertemperatur stehen, fügt dann 224 Gewichtsteile Ätzkali und 300 Gewichtsteile Wasser hinzu und kocht während mehrerer Stunden unter Rückfluß. Man destilliert sodann das Äthanol bei 12 mm ab, versetzt mit 1000 Volumteilen Wasser und extrahiert mit Äther. Die klare, wäßrig-alkalische Lösung wird mit Salzsäure 1:1 angesäuert, erschöpfend mit Chloroform extrahiert und der getrocknete Chloroformrückstand zwecks Decarboxylierung während einiger Stunden auf 150⁰ erhitzt. Der Rückstand wird zuerst aus verdünnter Essigsäure, dann noch mehrmals aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so die im Beispiel 1 beschriebene Säure vom F. 113 bis 115°. Ausbeute: 63 Gewichtsteile.

Beispiel 6

In eine gut gerührte Lösung von 550 Gewichtsteilen Resorcin und 950 Gewichtsteilen /3-Phenylglutarsäureanhydrid in 6000 Volumteilen trockenem, Nitrobenzol trägt man bei 95 bis 98⁰ 1360 Gewichtsteile wasserfreies Zinkchlorid in kleinen Portionen ein. Nach beendigtem Eintragen wird noch einige Stunden bei obiger Temperatur weitergerührt und dann über Nacht stehengelassen. Man gießt auf 14000 Gewichtsteile Eis und vertreibt das Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation. Nach dem Erkalten wird der Destillationsrückstand erschöpfend ausgeäthert und dieser Ätherextrakt so oft mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, bis von letzterer nichts mehr aufgenommen wird. Die mit Tierkohle geklärte Natriumbicarbonatlösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wieder mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet. Aus dem Ätherrückstand kann durch Lösen in Essigester und fraktioniertes Ausfällen mit Petroläther erst /?-Phenylglutarsäure und dann rohe /3-Phenyl-y-(2,4-dioxybenzoyl)-buttersäure gewonnen werden. Letztere wird durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Essigester rein erhalten; F. 178 bis i8o°. Ausbeute: 60 bis 80 Gewichtsteile.

300 Gewichtsteile /S-Phenyl-y-(2, 4-dioxy-benzoyl)-buttersäure und 1000 Volumteile 1 n-Natronlauge werden unter Rühren auf 65 bis 70⁰ erwärmt. Nun tropft man gleichzeitig 2300 Volumteile in-Natron-

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lauge und 277 Gewichtsteile Dimethylsulfat derart zu, daß stets alkalische Reaktion vorherrscht und die Temperatur von 65 bis 70° gehalten wird. Nach beendigtem Zutropfen wird bei obiger Temperatur noch während einer weiteren ¹Z₂ Stunde gehalten. Man kühlt nun ab, versetzt vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure, bis kongosaure Reaktion eingetreten ist, extrahiert sodann erschöpfend mit Chloroform und trocknet diesen Extrakt über Natriumsulfat. Durch Umkristallisieren des Chloroformrückstandes aus Essigester erhält man die /?-Phenyl-y-(2, 4-dimethoxy-benzoyl)-buttersäure mit demselben Schmelzpunkt wie im Beispiel i. Ausbeute: 197 Gewichtsteile.

Claims

Patentanspkuch:

Verfahren zur Herstellung von y-Acyl-buttersäuren der allgemeinen Formel

CH,O

CO-CH, -CH-CH₉-COOH

OCH,

— R

in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) in eine Verbindung der allgemeinen Formel

durch Umsetzung mit /?-Phenylglutarsäuren oder ihren funktionellen Derivaten einen Rest der allgemeinen Formel

— CO — CH₉- CH- CH, — Z

—R

einführt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel R₁-/ V- CO — CH,

an die Äthylendoppelbindung von Verbindungen 55 der allgemeinen Formel

Y-CH = CH-Z

anlagert oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formeln

-CO-CH = CH

CH₉

miteinander kondensiert, wobei R₁ und R₂ Methoxy- ⁸° gruppen oder in diese überführbare Substituenten, Z die Carboxylgruppe oder einen darin überführbaren Rest und Z₁ einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeuten, einen gegebenenfalls vorhandenen Rest Z₁ durch Wasserstoff ersetzt und 85 gegebenenfalls vorhandene, in Methoxygruppen bzw. in die Carboxylgruppe umwandelbare Reste R₁ und R₂ bzw. Z in solche Gruppen überführt sowie gegebenenfalls die erhaltenen y-Acylbuttersäuren mit Basen in ihre Salze umwandelt. 90

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 881 944, 521 458.