Procédé de préparation des aryl halogénocarbonyl cétènes La présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule
EMI0001.0000
dans laquelle Ri est le radical thiényle, furyle, pyridyle ou phényle substitué ou non par un radical alcoyle infé rieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di-(alcoyl infé- rieur)-amine ou trifluorméthyle ; et X est un halogène;
un autre objet de l'invention est l'utilisation des compo sés de formule 1 pour en préparer des composés de for mule
EMI0001.0003
dans laquelle X' représente le radical - OR2 ou SR7 où R2 est a) un radical benzyle ou phényle substitués ou non par au moins un des radicaux Cl, Br, F, alcoyle, alcoxy, alcanoyle, carbonalcoxy, N02 ou di-(alcoyle)-amine ; b) un radical furyle, quinolyle, quinolyle méthyl-substitué, phénazinyle, 9,10-anthraquinonyle, phénanthrènequino- nyle, anthracényle, phénanthryle, 1,3-benzodioxolyl, 3-(2- méthyl-4-pyronyle), 3-(4-pyronyle) ou N-(méthylpyri- dyle) ;
c) un radical de formule
EMI0001.0011
où Y2 est choisi parmi les chaînes - CH = CH - O -, -CH = CH-S-, CH2-CH2-S-, -CH = N-CH =CH, - CH = CH - CH = CH -, - C(O) - CH = CH - C(O)-, - C(O) - C(O) - CH = CH -, (CH2)3 - et -(CH,),-, ces deux dernières chaînes pouvant être substituées par - CH3, Cl et Br, d) un radical phtalimido- méthyle benzohydryle, trityle, cholestéryle, alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, (1-indanyl)méthyle, (2-indanyl)- méthyle, furylméthyle, pyridylméthyle, (2-pyrrolidono)
- méthyle, (4-imidazolyl)méthyle, [2,2-di(alcoyl)-1,3-dioxo- lon-4-yl]méthyle, cycloalcoyle et cycloalcoyle (alcoyl) sub stitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle ;
bicyclo [4,4,0]décyle, thujyle, fenchyle, iso- fenchyle, 7-adamantanyle, ac-indanyle et leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est méthyle, du chlore ou du brome, ac-tétrahydronaphtyle et leurs déri vés substitués dans lesquels le substituant est méthyle, du chlore ou du brome, ou alcoyle ou alcoyle inférieur substitué où le substituant est choisi parmi au moins un des radicaux suivants chlore, brome, fluor, nitro, carboalcoxy, alcanoyle, alcoxy, cyano, alcoyl mercapto, alcoyl sulfinyle, alcoyl - NR5R6, - CH2 - CH2 - CH2 .- sulfonyle, - CH2 - C'14 NR5R6 , - CH2 -CH(CH3) - NR5R6 , et - CH(CH3)
- CH2 - NR5R6 où - NR5R6 est - NH(alcanoyle),
EMI0001.0030
où les groupements alcoyle peuvent être identiques ou différents, et 5-N((alcoyl)aniline ; ou e) un radical alcoy- lène -Y, où le radical alcoylène contient de 1 à 3 ato mes de carbone; et où Y1 est choisi parmi les radicaux azétodine, aziridine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, N-(alcoyl)pipérazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine, 1,4,5,6-tétrahy- dropyrimidine, 4-méthylpipéridine et 2,6-diméthylpipé- ridine ;
chacun des radicaux alcoxy, alcoyle ou alcanoyle mentionnés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les radicaux alcoylène contenant de 'l à 3 atomes de car bone ; et R7 est le radical phényle mono-, di-, ou tri- substitué ou non par au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle, à condition qu'une seule des positions en ortho du grou pement thio de la partie phényle soit substituée ; où chacun des radicaux alcoyle et alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone.
La production des cétènes à partir des dérivés de l'acide malonique est décrite dans la littérature. Staudin ger, Helv. Chim. Acta 8, 306 (1925), par exemple, a pré paré une série de dialcoyl cétènes de faible poids molé culaire, par décomposition thermique des anhydrides ma- Ioniques di(alcoyl inférieur) substitués. Dans une modifi cation de cette méthode en utilisant des anhydrides mixtes préparés à partir des acides maloniques disubsti- tués et de la diphényl cétène, Staudinger et al, ibid, 6, 291 (1923) et Ber. 46, 3539 (1913) ont préparé par dé composition thermique différentes cétènes disubstituées.
Une autre méthode encore comprend la déshalogénation des halogénures d'α-halo-acyle avec du zinc (Staudinger, Ann. 356, 71 (1907) ; 380, 298 (1911)). Par extension de cette réaction, Staudinger et al, Ber. 42, 4908 (1909) ont préparé l'éthyl carbéthoxy cétène par déshalogénation du malonate de diéthyl-α-bromo-α-éthyle. Une autre mé thode, la décomposition des diazo cétones, a été utilisée pour préparer certaines diaryl cétènes (Smith et al, Org. Syntheses 20, 47, (1940) ; Gilman et al, Rec. trav. chien., 48, 464, (1929)). On sait en outre que certains chlorures d'acétyle disubstitués subissent une déshydrohalogénation sous l'influence des amines tertiaires, en formant des céto cétènes.
Cette méthode semble cependant être limi tée à la préparation de certaines céto cétènes aryliques et de haut poids moléculaire, toutes relativement résistantes à la dimérisation (Staudinger et al, Ber. 41, 594, (1908)).
La réaction de l'acide phénylmalonique avec le pen- tachlorure de phosphore (rapport molaire 1 : 2) en solu tion éthérée, est rapportée par Sorm et al (Collection Czechoslov. Chem. Communs. 20, 593, 6 (1955) comme produisant du chlorure de phénylmalonyle. Les mêmes auteurs signalent (ouvrage cité) que, lorsque la réaction est conduite en l'absence d'un solvant et à la température de reflux, il se forme du chlorure de phénylchloromalo- nyle. Les produits sont tous deux isolés par distillation sous vide.
La préparation des esters alcoyliques inférieurs de la phénylcarboxy cétène par décomposition thermique des diazocéto esters, a été décrite par Staudinger et al (Ber. 49, 2522 (1916)). Cependant, la méthode utilisée par Staudinger est assez complexe et conduit globalement à des rendements assez médiocres. Le procédé de la pré sente invention utilisé pour préparer de tels esters, par contre, est simple et produit des rendements satisfaisants.
L'emploi de cétènes comme agents d'acétylation est bien connu dans la technique. On sait aussi dans la tech nique acyler les groupements amine au moyen d'anhy drides d'acide simples ou mixtes, d'halogénures d'acide, d'azides d'acide, de B-thiolacétones, d'énols acylés ou d'acides carboxyliques avec des carbodiimides (Sheehan, Brevet E.U.A. No 3159617, 1er décembre 1964). Cepen dant, l'introduction de groupements α-carboxyarylacétyle dans l'acide 6-amino-pénicillanique a été, jusqu'à présent, limitée à l'emploi, comme agent d'acylation d'un anhy dride simple ou mixte, d'un halogénure d'acide aryl ma- Ionique ou d'un ester d'acide aryl malonique (brevet E.U.A. No 3142673, brevet britannique No 1004670).
On a maintenant constaté, de façon inattendue, qu'une grande variété d'aryl chlorocarbonyl cétènes, ainsi que les homologues bromés correspondants, pouvaient facilement être préparés par réaction des acides aryl maloniques avec un agent d'halogénation, suivie d'une distillation sous vide du produit de réaction ainsi formé. Le procédé et les composés obtenus se résument par la réaction
EMI0002.0018
où RI est choisi parmi les radicaux: thiényle, furyle, py- ridyle, phényle, et phényle substitué où le substituant est choisi dans le groupe composé des radicaux alcoyle infé rieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amine et trifluorométhyle, et X est du chlore ou du brome.
Le procédé selon cette invention, eu égard aux indi cations de Sorm et al (ouvrage cité) suivant lesquelles le chlorure de phénylmalonyle et le chlorure de phénylchlo- romalonyle sont obtenus par action du pentachlorure de phosphore sur l'acide phénylmalonique en présence d'un solvant, et les produits sont récupérés par distillation sous vide, est tout à fait surprenant et inattendu.
On a cons taté que la répétition de la méthode de Sorm et al pour préparer le chlorure de phénylmalonyle donnait la phé- nylchlorocarbonyl cétène plutôt que le chlorure de phé- nylmalonyle. L'existence du composé cétène avait été complètement ignorée par Sorm et al.
Le procédé comprend en général la réaction d'un acide malonique aryl substitué avec un agent d'halogé- nation, de préférence de formule P(X)5, P(X)3, PO(X)3 ou SO(X)2, où X est tel qu'il est défini plus haut, à une température d'environ 00 C à environ 50o C. Le dihalogé- nure ainsi produit se décompose thermiquement à envi ron 80-1000 C pour donner l'aryl halocarbonyl cétène.
Les arylhalocarbonyl cétènes manifestent un double caractère fonctionnel et elles réagissent à la fois comme les halogénures d'acide et comme les cétènes. Elles sont donc valables comme intermédiaires pour la synthèse ultérieure. Les alcools (R2 - OH) et les thiophénols (R7SH), par exemple, réagissent avec les arylhalocarbo- nyl cétènes à basse température, par exemple d'environ -700 C à environ 301, C, en donnant les esters corres pondants de cétènes arylcarboxyliques et arylcarbothioli- ques, qui sont utiles comme agents d'acylation.
La réac tion semble se produire d'abord avec le groupement cétène pour former un intermédiaire passager
EMI0002.0039
qui se réarrange avec élimination d'halogénure d'hydro gène en donnant l'ester de cétène arylcarboxyliquë ou arylcarbothiolique. Les nouveaux esters de cétène arylcarboxyliques et arylcarbothioliques, produits de l'utilisation selon l'in vention, sont surtout intéressants comme agents d'acyla- tion des amines avec production d'esters d'amines α-car- bothioliques et α-carboxy-α-arylacétyliques.
Ils sont par ticulièrement utiles pour acyler des amines telles que l'acide 6-amino-pénicillanique en vue de la production d'agents antibactériens connus ou nouveaux. Les mé thodes de la technique antérieure utilisées. pour introduire des groupements α-carboxy-arylacétyle dans les composés aminés tels que l'acide-6-aminopénicillanique, ont fait usage d'anhydrides d'acide, mixtes ou simples, ou d'ha- logénures d'acides aryl maloniques. L'emploi des agents d'acylation antérieurs demande des précautions extrêmes durant les étapes de réaction et de récupération, afin d'obtenir des rendements satisfaisants et d'éviter la dé carboxylation du groupement carboxyle.
Par contre, les agents d'acylation de cette invention réagissent douce ment et rapidement avec les amines à basse température et ne forment pas de sous-produits indésirables.
Les halogénures d'acide et les esters des aryl carboxy cétènes forment des 2-oxo-oxétènes (1,3-époxypropènes) 3-aryl substituées en solution. Ces composés réagissent d'une manière analogue à celle des composés dont ils dérivent.
Les réactions précédentes sont résumées par la séquence suivante
EMI0003.0007
où R1, X et X' sont comme définis plus haut. Pour la production des arylchloro (et bromo) car- bonyl cétènes, on peut faire réagir un acide arylmaloni- que avec un agent d'halogénation de formule P(X)5, P(X)3, PO(X)3 ou SO(X)2, où X est comme défini ci- dessus à des températures allant d'environ 00 C à environ 500 C, pendant des périodes allant d'environ une heure à environ 10 heures.
La réaction est habituellement con duite en présence d'un système de solvants, de préfé rence un système de solvants inerte vis-à-vis de la réac tion. Des solvants appropriés sont les dialcoyl éthers, par exemple le diéthyl éther, le dipropyl éther, les mono- et diméthyl éthers d'éthylène glycol et de propylène glycol; le chlorure de méthylène et le chloroforme.
La période de réaction est, bien entendu, fonction de la température de réaction et de la nature des produits réagissants. Cependant, pour une combinaison donnée de produits réagissants, les températures plus basses de mandent des périodes de réaction plus longues que les températures plus hautes.
Les proportions molaires de produits réagissants, c'est-à-dire d'acide aryl malonique et d'agent d'halogé- nation, peuvent varier largement, par exemple elles peu vent aller jusqu'à 1 : 10 ou davantage, mais pour donner des rendements satisfaisants, elles doivent être au moins stochiométriques. Dans la pratique réelle on préfère un rapport stochiométrique de produits réagissants.
Les produits réagissants peuvent être ajoutés d'un seul coup ou séparément. Si on les ajoute séparément, l'ordre d'addition a peu d'importance. Cependant, il semble que la réaction soit plus douce-et moins sujette à des réactions secondaires, comme le prouve la coloration du mélange réactionnel, en particulier à la distillation, quand on ajoute l'acide aryl malonique à l'agent d'halo- génation.
Le mélange réactionnel, dans ces conditions, en gé néral passe progressivement d'une couleur jaune à une couleur rouge. Le mélange réactionnel, pour l'ordre d'ad dition inverse, c'est-à-dire l'addition de l'agent halogé- nant à l'acide arylmalonique, passe progressivement du jaune au noir.
Les arylhalocarbonyl cétènes produites sont isolées du mélange réactionnel par distillation sous vide. A cause de leur grande réactivité on les entrepose générale ment sous atmosphère d'azote, à basse température et en l'absence de lumière.
La réaction des aryl halocarbonyl cétènes avec les alcools et les thiophénols est conduite sur un rapport molaire 1 : 1 à une température d'environ -700 C à environ 300 C, quand on veut transformer l'arylhalocar- bonyl cétène en un ester de cétène. Il vaut mieux utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'éthyl éther, le méthyl éther, le dioxane, le chlorure de méthy lène, ou le chloroforme, pour permettre un meilleur mé lange et un meilleur contrôle de la réaction.
L'emploi d'un rapport molaire d'arylhalocarbonyl cétène à l'alcool ou au thiophénol supérieur à 1 : 1, ou de températures supérieures à 300 C, conduit à des diesters d'acide ma- Ionique. Par exemple, quand on utilise deux moles d'al cool par mole d'arylhalocarbonyl cétène, il se forme le diester correspondant de l'acide arylmalonique. On ob tient des demi-amides d'esters d'acide arylmalonique en faisant réagir les arylhalocarbonyl cétènes avec un alcool puis en faisant réagir l'ester d'arylcarboxy cétène obtenu avec une amine primaire ou secondaire, comme décrit ici. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'ester intermédiaire. On peut employer une amine tertiaire comme accepteur d'acide pour éliminer l'halogénure d'hydrogène produit pendant la formation de l'ester.
Les esters d'arylcarboxy et d'aryl cétène produits comme décrit ci-dessus sont d'excellents agents d'acyla- tion convenant particulièrement à l'acylation des amines pour former des α-carbothiol- et des α-carboxyarylacétyl amines. Ils sont surtout intéressants comme agents pour l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique. Exemple I Phénylchlorocarbonyl <I>cétène</I> A. A de l'acide phénylmalonique (20g) dans de l'éthyl éther (100 ml) on ajoute du pentachlorure de phosphore (46g). Il se produit une réaction vigoureuse.
On met à reflux le mélange réactionnel pendant quatre heures puis on chasse en partie l'éther par chauffage au bain de vapeur. Le mélange réactionnel devient noir quand à peu près la moitié de l'éther a été chassée, et on chasse le reste de l'éther sous pression réduite (100 mm). On distille le résidu sous vide et on recueille la fraction bouillant à 75-90 C sous 1,5-4 mm. On redistille le pro duit, un liquide jaune, à 740 C et sous 1,5 mm. Le pro- duit présente un pic accusé dans la région infrarouge du spectre à 4,69 u.
Le renouvellement de cette méthode mais en utilisant 10 g d'acide phénylmalonique au lieu de 20 g, produit une réaction moins vigoureuse lors de l'addition du pen- tachlorure de phosphore. On obtient le même produit.
B. On ajoute du pentachlorure de phosphore (23 g), en un laps de temps de 5 minutes, à une solution agitée d'acide phénylmalonique (10 g) dans l'éthyl éther (50 ml) initialement à une température de 0 à 50 C. La tempéra ture monte jusqu'à 130 C pendant l'addition. On met ensuite le mélange à reflux pendant 5 heures puis on le laisse reposer pendant une nuit à la température am biante. L'élimination de l'éther sous 20 mm donne un concentré brun qui est distillé sous vide pour donner le produit désiré: p.e. 80-880 C sous 1,5-2,0 mm et 740 C sous 0.2 mm.
C. A une solution agitée de pentachlorure de phos phore (46 g) dans l'éthyl éther (100 ml) on ajoute de l'a cide phénylmalonique (10 g) en une période de deux mi nutes. On agite le mélange à la température ambiante pen dant quatre heures puis on le met à reflux pendant quatre heures et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On sépare l'excès de pentachlo- rure de phosphore par filtration, et on distille l'éther à la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel passe progressivement d'une couleur jaune foncé à une couleur rouge. On distille le résidu sous vide pour obtenir le produit: p.e. 83-860 C sous 1,5 mm, sous la forme d'un liquide jaune.
D. Le renouvellement de cette méthode mais en uti lisant une quantité équivalente d'oxychlorure de phos phore comme agent d'halogénation à la place du penta- chlorure de phosphore, donne le même produit. Exemple II On répète la méthode de l'exemple I-C mais en em ployant le dérivé d'acide malonique approprié à la place de l'acide phénylmalonique, pour produire les composés suivants
EMI0004.0007
Exemple III Le renouvellement des méthodes des exemples I-C et II mais en utilisant PBr5 à la place de PCl5, produit les composés bromés correspondants.
Les exemples suivants concernent l'utilisation des composés de formule I.
Exemple IV Ester méthylique de phénylcarboxy cétène A une solution de phénylchlorocarbonyl cétène (0,5 g) dans le chloroforme sec (5 ml) on ajoute du méthanol anhydre (0,1 ml) à la température ambiante. De l'acide chlorhydrique se dégage.
On agite le mélange, maintenu sous atmosphère d'azote, pendant. 20 minutes, et on récupère le produit par évaporation u solvant.
Exemple V Dibenzyl phényl malonate On ajoute de l'alcool benzylique (0,6 ml) à une solu tion de phénylchlorocarbonyl cétène (1,0 g) dans du chlo roforme (12 ml) sec et ne contenant pas d'éthanol, à la température ambiante. De l'acide chlorhydrique se dé gage presque immédiatement lors de l'addition de l'alcool benzylique. On agite le mélange pendant cinq minutes, on ajoute encore de l'alcool benzylique (0,6 ml), et on continue l'agitation pendant trois heures. On chasse le solvant chlorforme par distillation. Le résidu cristallise au repos. Après deux recristallisations dans l'hexane il fond à 69-70 C.
EMI0004.0010
<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C23H20O4 <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,65 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,59%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 76,92 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,49% Exemple VI Phényl-N-benzylmalonamate de benzyle On ajoute de l'alcool benzylique (0,6 ml dans 2 ml de chlorure de méthylène) à une solution de phénylchloro- carbonyl cétène (1,0 g) dans du chlorure de méthylène (12 ml) à -70o C, dans un système clos rempli d'azote gazeux. On agite le mélange pendant trois minutes puis on ajoute de la benzylamine (1,2 ml dans 2 ml de chlo rure de méthylène).
Il se forme un précipité immédiat. On maintient le mélange à -700 C pendant une heure en le secouant de temps en temps, puis on le réchauffe jusqu'à la température ambiante. On filtre le mélange et on concentre le filtrat à sec. Le résidu, un solide assez gommeux, est délayé dans l'éther, filtré, puis recristallisé deux fois dans l'hexane, p.f. 143-143,50 C.
EMI0004.0021
<I>Analyse</I>
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C23H21NO3:
<tb> C <SEP> = <SEP> 76,85 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,88 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,89 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> = <SEP> 76,67 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5,86 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,99 <SEP> 0/0 La répétition de cet exemple, mais en utilisant les composés des exemples II et III à la place de la phényl- chlcrocarbonyl cétène, demie les malonamates correspon dants. Exemple VII On chauffe à reflux pendant six heures un mélange d'acide phénylmalonique (5 g) et de chlorure de thionyle (30 ml), pour obtenir une solution jaune claire.
L'élimina tion de l'excès de chlorure de thionyle par évaporation fournit la phénylchlorocarbonyl cétène brute. On obtient le composé pur par distillation sous vide. Exemple VIII A une solution de la R1-halocarbonyl cétène (0,1 mole) dans laquelle R1 est le radical thiényle, furyle, py- ridyle, phényle ou phényle substitué où le substituant est un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy infé rieur, di(alcoyl inférieur) amine ou trifluorométhyle, dans le chlorure de méthylène (quantité suffisante pour donner une solution claire et en général d'environ 5 à 10 ml par gramme de cétène), on ajoute de l'alcool R2OH (0,1 mole).
On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'humidité. La température peut aller d'environ -700 C à -200 C.
Les composés ainsi préparés sont présents ci-dessous.
EMI0005.0004
quand X' égale OR,
EMI0005.0005
R.,
<tb> 5-indanyle
<tb> 5-(1,3-benzodioxolyle)
<tb> 2-naphtyle
<tb> 6-quinolyle
<tb> 3-(2-méthyl-4-pyronyle)
<tb> phényle
<tb> o-méthylphényle
<tb> m-méthylphényle
<tb> p-méthylphényle
<tb> o-éthylphényle
<tb> o-isopropylphényle
<tb> o-formylphényle
<tb> o-acétylphényle
<tb> p-acétylphényle
<tb> o-nitrophényle
<tb> 2,3-diméthylphényle
<tb> 3,4-diméthylphényle
<tb> 2,3-diméthoxyphényle
<tb> 2-chloro-5-méthylphényle
<tb> 4-chloro-3-méthylphényle
<tb> 2-chloro-3,5-diméthylphényle
<tb> 2-chloro-3,4-diméthylphényle
<tb> 4-chloro-2-nitrophényle
<tb> 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle)
<tb> 2-(1,4-naphtoquinonyle)
<tb> 4-indanyle
<tb> 5-quinolyle
<tb> 8-quinolyle
<tb> 3-(2-méthyl-4-pyronyle)
EMI0005.0006
R2
<tb> méthyle
<tb> éthyle
<tb> n-propyle
<tb> isopropyle
<tb> n-butyle
<tb> sec-butyle
<tb> tert-butyle
<tb> 2-méthylpropyle
<tb> hexyle
<tb> octyle
<tb> décyle
<tb> tétradécyle
<tb> 2-cyanoéthyle
<tb> 2-méthoxyéthyle
<tb> 2-acétoxyéthyle
<tb> 2-chloro-4,5-diméthylphényle
<tb> 4-chloro-2,3-diméthylphényle
<tb> 4-chloro-2,5-diméthylphényle
<tb> 4-chloro-2,6-diméthylphényle
<tb> 2,4-dichloro-6-méthylphényle
<tb> 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle
<tb> 4,5-dichloro-2,3-diméthylphényle
<tb> 1-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb> 1-isopropoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb> 1-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb> carbéthoxy <SEP> éthoxy <SEP> méthyle
<tb> dicarbétoxy <SEP> éthoxy <SEP> méthyle
<tb> 1-(2,3-dibutyryloxy)propyle
<tb> 3-isobutyle
<tb> 1,
1-diméthyl <SEP> acétonyle
<tb> 2-nitrobutyle
<tb> 2-diméthylaminoéthyle
<tb> 2-diéthylaminoéthyle
<tb> 2-di(n-propyl)aminoéthyle
<tb> 2-di(isopropyl)aminoéthyle
<tb> 2-di(n-butyl)aminoéthyle
<tb> 2-diméthylaminopropyle
<tb> 3-di-(n-propyl)amino-2-propyle
<tb> 2-pyrrolidinoéthyle
<tb> 2-(2-imidazolino)éthyle
<tb> 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle
<tb> 2-(4-méthylpipéridino)-éthyle
<tb> 3-(pyrrolidino)propyle
<tb> 3-pipéridinopropyle
<tb> 3-morpholinopropyle
<tb> 3-pyrrolidino-2-propyle
<tb> 3-pipéridino-2-propyle
<tb> 2-aziridinoéthyle
<tb> 2-pyrrolidino-1-propyle
<tb> 2-azétidinoéthyle
<tb> 2-pipéridino-1-propyle
<tb> m-fluorophényle
<tb> 4-chloro-2,6-dinitrophényle
EMI0006.0000
R2
<tb> 1-(1-carbéthoxy)éthyle
<tb> 2-(1,2,3-tricarbéthoxy)propyle
<tb> 2-chloroéthyle
<tb> 2,2,2-trichloroéthyle
<tb> 2,2,
2-trifluoroéthyle
<tb> 2-(2-trifluorométhyl)propyle
<tb> 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle
<tb> 2-(2,6-diméthyl <SEP> pipéridino)éthyle
<tb> 2-morpholino-1-propyle
<tb> 2-di(n-propylamino)-1-propyle
<tb> 3-di(n-propylamino)propyle
<tb> 3-diméthylamino-2-propyle
<tb> 3-morpholino-2-propyle
<tb> crotyle
<tb> 2-imidazoloéthyle
<tb> [2,2-diméthyl(-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle
<tb> benzohydryle
<tb> 2-carbéthoxyéthyle
<tb> 4-quinolyle
<tb> 2-(4-méthylquinolyle)
<tb> 1-butyn-4-yle
<tb> trityle
<tb> phtalimidométhyle
<tb> 2-pyridylméthyle
<tb> 4-pyridylméthyle
<tb> pyrrolidonométhyle
<tb> propargyle
<tb> 4-imidazolylméthyle
<tb> 1-naphtyle
<tb> p-méthoxyphényle
<tb> 6-chloro-2-méthylphényle
<tb> 4-chloro-2-méthylphényle
<tb> 4-chlro-3,5-diméthylphényle
<tb> 1,1-diméthyl-2,2,2-trifluoroéthyle
<tb> 2,
4-dibromophényle
<tb> p-t-butylphényle
<tb> 6-chloro-2,4-dinitrophényle
<tb> 2,5-diméthylphényle
<tb> 3,5-diméthylphényle
<tb> 2,4-diméthylphényle
<tb> 2,6-diméthylphényle
<tb> m-éthylphényle
EMI0006.0001
R2
<tb> m-éthoxyphényle
<tb> p-éthoxyphényle
<tb> 4,6-dibromo-2-méthylphényle
<tb> 2-morpholinoéthyle
<tb> 2,6-dibromophényle
<tb> 2-méthoxy-4-méthylphényle
<tb> 4-chloro-2,3-diéthylphényle
<tb> 2-méthyl-3-méthoxyphényle
<tb> 4(α,α
-diméthylbenzyl)phényle
<tb> 5-éthyl-3-méthylphényle
<tb> 4-(1-indanyl)phényle
<tb> 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle
<tb> p-fluorophényle
<tb> p-carbométhoxyphényle
<tb> p-carbo-n-propoxyphényle
<tb> 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)
<tb> p-carbo-n-octyloxyphényle
<tb> m-diméthylaminophényle
<tb> p-diméthylaminophényle
<tb> o-propylphényle
<tb> p-propylphényle
<tb> 2-(N-méthylanilino)éthyle
<tb> 1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle
<tb> 4-chloro-2,3,5-triméthylphényle
<tb> dicarbométhoxyéthoxyméthyle
<tb> o-éthoxyphényle
<tb> 2-n-butoxyéthyle
<tb> 2-isopropoxyéthyle
<tb> m-acétylphényle
<tb> 2-éthoxyéthyle
<tb> 2-isopropylmercaptoéthyle
<tb> 7-adamantanyle
<tb> 2-(2-imidazolino)éthyle
<tb> 2-pipéridinoéthyle On prépare aussi les composés suivants pour X' _ SR7:
R7 - phényle p-chlorophényle o-isopropylphényle et le composé dans lequel R1 est le radical p-chlorophé- nyle et R2 est le radical 2-naphtyle.
EMI0006.0007
EMI0007.0000
R2 <SEP> I.R.
<tb> 2-di(isopropyl)aminoéthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-di(n-butyl)aminoéthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-diméthylaminopropyle <SEP> 1474, <SEP> 1640, <SEP> 1730, <SEP> 1750, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-di-(n-propyl)amino-2-propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-pyrrolidinoéthyle <SEP> l500, <SEP> 1600, <SEP> 1725, <SEP> 1750, <SEP> 2130, <SEP> 2960,
<SEP> 3035
<tb> 2-(2-imidazolino)éthyle
<tb> 2-pipéridinoéthyle <SEP> 1720, <SEP> l740, <SEP> 2l30, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-morpholinoéthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-(4-méthylpipéridino)éthyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-(pyrrolidino)propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-pipéridinopropyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-morpholinopropyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-pyrrolidino-2-propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 3-pipéridino-2-propyle <SEP> 1720, <SEP> 1740, <SEP> 2130, <SEP> 2960, <SEP> 3035
<tb> 2-aziridinoéthyle <SEP> 3025,
<SEP> 2950, <SEP> 2880, <SEP> 2550
<tb> 2400, <SEP> 2325, <SEP> 2l25, <SEP> 1730
<tb> 2-pyrrolidino-1-propyle <SEP> 3025, <SEP> 2950, <SEP> 2880, <SEP> 2550
<tb> 2300(Br.), <SEP> 2125, <SEP> 1725
<tb> 2-azétidinoéthyle <SEP> 3012, <SEP> 2941, <SEP> 2703, <SEP> 2315
<tb> 2119, <SEP> 1748, <SEP> 1639, <SEP> 1587,
<tb> 1493, <SEP> 1439
<tb> 2-pipéridino-1-propyle <SEP> 3025, <SEP> 2950, <SEP> 2860, <SEP> 2600,
<tb> 2420, <SEP> 2300(B), <SEP> 2120
<tb> 1725, <SEP> 1480, <SEP> l440
<tb> 2-(2,6-diméthyl-pipéridino)éthyle <SEP> 3020, <SEP> 2940, <SEP> 2860, <SEP> 2525,
<tb> 2300(B), <SEP> 2120, <SEP> l725,
<tb> 1480, <SEP> 1440
<tb> 2-morpholino-1-propyle <SEP> 3020, <SEP> 2970, <SEP> 2870, <SEP> 2440,
<tb> 2220(B), <SEP> 2130, <SEP> <I>1735,</I> <SEP> 1480, <SEP> 1440
<tb> 2-di(n-propylamino)-1-propyle <SEP> 3020, <SEP> 2970, <SEP> 2940, <SEP> 2870,
<tb> 2550,
<SEP> 2300(B), <SEP> 2120, <SEP> 1725,
<tb> 1480, <SEP> 1450
<tb> 2-(N-méthylanilino)éthyle
<tb> 3-di(n-propylamino)propyle
<tb> 3-diméthylamino-2-propyle <SEP> 3020, <SEP> 2950(B), <SEP> 2300(B),
<tb> 2130, <SEP> 1735
<tb> 3-morpholino-2-propyle <SEP> 3025, <SEP> 2940(B), <SEP> 2300(B),
<tb> 2120, <SEP> 1735, <SEP> 1480, <SEP> 1440 Les préparations données ci-après démontrent, à titre d'illustration, quelques modes opératoires pour obtenir les composés de départ.
<I>Préparation A</I> Acides maloniques On prépare les acides aryl maloniques suivants, qui n'avaient jamais été décrits dans la littérature, par la méthode de Wallingford et al, J. Am. Chem. Soc. 63, 2056-2059 (l964), qui consiste à condenser un alcoyl carbonate, habituellement le diéthyl carbonate, avec une proportion équimolaire de l'éthyl aryl acétate désiré, en prc'sence d'un excès (4 à 8 fois) d'éthylate de sodium, et en éliminant continuellement l'alcool sous-produit du mélange réactionnel. On hydrolyse en acides les esters ainsi produits, par des méthodes connues.
EMI0008.0000
On prépare l'acide orthofluorophénylacétique néces saire à partir de l'o-trifluorobenzonitrile, par la méthode de Corse et al, J. Am.
Chem. Soc. 70, 2841 (1948), qui comprend (a) la transformation du nitrile en o-trifluorométhylacé- tophénone par une réaction de Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, puis par hydrolyse, (b) réaction de l'acétophénone avec du soufre et de la morpholine à 135o C pendant 16 heures, puis par traitement à l'acide acétique glacial et à l'acide chlorhydrique. <I>Préparation</I> B Aminoisopropanols (H - OR2) On prépare les aminoisopropanols suivants en faisant réagir l'oxyde de propylène avec l'amine appropriée. La méthode comprend en général la réaction de l'oxyde de propylène avec une solution aqueuse de l'amine, dans un rapport molaire de 1,0 à 1,4 et dans un tube scellé.
On secoue le tube scellé et on le laisse reposer pendant une nuit, puis on le chauffe à 800 C pendant six heures, puis à 950 C pendant quatre heures. On refroidit alors le tube, on prélève son contenu et on déplace l'aminoiso- propanol de son sel à l'aide de carbonate de potassium.
On sépare le produit, s'il est liquide; on le sèche avec de l'hydroxyde de potassium solide, puis on le distille sous pression réduite. On sépare le produit par filtration, s'il est solide, et on le recristallise dans un solvant appro prié.
EMI0008.0009
NR5R6
<tb> diméthylamine
<tb> diéthylamine
<tb> di-n-propylamine
<tb> diisopropylamine
<tb> di-n-butylamine
<tb> 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine
EMI0008.0010
NR5R6
<tb> N-éthylpipérazine
<tb> pipéridine
<tb> pyrrolidine
<tb> pyrrole
<tb> morpholine
<tb> thiomorpholine
<tb> imidazoline
<tb> imidazolidine <I>Préparation C</I> 2-Aminopropanols (H - OR2) On prépare les 2-aminopropanols suivants, ayant la formule
EMI0008.0011
dans laquelle NR5R6 représente un groupement di(alcoyl inférieur) amine ou un groupement hétérocyclique, par la méthode de Moffett, Org. Syn., Coll. Vol.
IV, p. 834, qui comprend la réduction à l'hydrure de lithium aluminium de l'ester précurseur approprié, de formule
EMI0008.0013
ledit ester étant préparé comme décrit par Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 466, par réaction de l'amine dési rée avec l'α-bromopropionate d'éthyle.
EMI0008.0014
- <SEP> NR5R6
<tb> di(n-propyl)amine
<tb> di(n-butyl)amine
<tb> diisopropylamine
<tb> 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine
<tb> N-méthylpipérazine
<tb> N-n-butylpipérazine
<tb> pipéridine
<tb> morpholine
<tb> thiomorpholine
<tb> pyrrole
<tb> imidazoline
<tb> imidazolidine Préparation <I>D</I> <I>Préparation</I> des (alcoyl inférieur)sulfinylalcanols (H-OR2) On mélange l'(alcoyl inférieur) mercaptoalcanol ap proprié à une proportion équimolaire d'acide m-chloro- perbenzoïque dans une quantité de chloroforme suffi sante pour permettre une agitation facile. On met le mélange à reflux pendant deux heures, puis on le refroi dit pendant une nuit et on le filtre pour séparer l'acide m-chlorobenzoïque.
On concentre alors le filtrat à peu prés à un tiers de son volume, on le laisse reposer pen- dzî?t vne nuit et on le filtre de nouveau pour séparer =\acide m-chlorobenzoïque. On ajoute le filtrat à de l'eau (3 à 4 ml de filtrat), on agite soigneusement et on filtre de nouveau. On récupère le produit du filtrat par élimination du solvant.
On prépare de cette manière les composés suivants
EMI0009.0000
On peut employer d'autres peracides, tels que l'acide acétique, l'acide performique ou l'acide monoperphtali- que, ou le peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique glacial, à la place de l'acide m-chloroperbenzoïque. On préfère cependant ce dernier peracide car l'acide m- chlorobenzo1fque sous-produit est facilement séparé et on évite une suroxydation du mercaptan en dioxyde.
<I>Préparation E</I> Préparation des (alcoyl inférieur) sulfonylalcanols (1) On oxyde l'(alcoyl inférieur) mercaptoalcanol désiré selon la méthode de préparation B, mais en utili sant comme agent oxydant deux proportions molaires d'acide m-chlorobenzoïque au lieu d'une.
(2) Autrement, on oxyde davantage les (alcoyl infé rieur) sulfinylalcanols de la préparation B, à l'aide d'une proportion équimolaire d'acide m-chloroperbenzoïque, pour obtenir les composés sulfonylés correspondants. On préfère la première méthode parce que les mercaptans de départ sont plus faciles à obtenir que les composés sulfi- nylés.
On prépare ainsi les composés suivants
EMI0009.0007