CH498866A - Procédé pour préparer des céphalosporines - Google Patents

Procédé pour préparer des céphalosporines

Info

Publication number
CH498866A
CH498866A CH346169A CH346169A CH498866A CH 498866 A CH498866 A CH 498866A CH 346169 A CH346169 A CH 346169A CH 346169 A CH346169 A CH 346169A CH 498866 A CH498866 A CH 498866A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
methyl
radical
lower alkyl
propyl
indanyl
Prior art date
Application number
CH346169A
Other languages
English (en)
Inventor
Butler Kenneth
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CH498866A publication Critical patent/CH498866A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Procédé pour préparer des céphalosporines
 Cette invention concerne la préparation de céphalosporines qui sont actives contre les micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs, notamment de nouveaux esters de dérivés   ct-aryl    acétylés   a-carboxyliques    ou a-carbothioliques des aminoacides suivants: (a) I'acide 7aminocéphalosporanique; (b) I'acide désacétyl 7-aminocéphalosporanique; (c) I'acide désacétoxy 7-aminocéphalosporanique: et (d) les dérivés d'amine tertiaire de l'acide 7-aminocéphalosporanique.



   L'acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique et des acides très voisins susmentionnés au moyen d'anhydrides simples ou mixtes ou d'halogénures d'acide, est bien connue dans la technique   (Shull    et al, brevet EUA
No 3173916; Flynn, brevet EUA   No    3270009, brevet belge   No    696026). Bien que l'utilisation de cétènes comme agents d'acylation soit bien connue dans la technique,
I'acylation de I'acide 7-aminocéphalosporanique et des acides très voisins susmentionnés par de tels agents n'a pas été signalée.



   On a maintenant constaté qu'une série de nouveaux esters d'acide 7-aminocéphalosporanique et de ses dérivés très voisins susmentionnés, pouvaient être préparés facilement et commodément par acylation de ces acides à l'aide d'esters d'aryl carboxy cétènes ou d'aryl cétènes carbothioliques. Les produits sont des agents antibactériens. Les méthodes de la technique antérieure utilisées pour introduire des groupements a-carboxy-a-aryl acétyle dans des composés aminés tels que, par exemple, I'acide 6-aminopénicillanique, ont fait usage des anhydrides d'acide, simples ou mixtes, ou des halogénures d'acide d'acides aryl maloniques. L'utilisation de tels agents d'acylation exige des précautions extrêmes pendant les étapes de réaction et de récupération afin qu'on puisse obtenir des rendements satisfaisants et éviter la décarboxylation du groupement a-carboxy.

  Les agents d'acylation utilisés dans la présente invention, par contre, réagissent doucement et rapidement avec des amines telles que l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés susmentionnés, à basse température, et ils ne produisent pas de sous-produits indésirables.



   Selon cette invention, il est fourni un procédé de préparation des composés de formule:
EMI1.1     
 dans laquelle:
 R1 est un radical thiényl, furyle, pyridyle ou   phény]e    éventuellement substitué par du chlore, du brome, ou par un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amine ou trifluorométhyle,
 R3 est de l'hydrogène ou un radical hydroxyle, acétoxy ou amine tertiaire,
 M est de l'hydrogène, du sodium, du potassium ou tri(alcoyl inférieur) amine, et
 X est -   OR2      ou - SR7    où R2 est un radical
 a) phényle substitué ou non par au moins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle   inférieur,    alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo-(alcoxy inférieur), nitro, ou di(alcoyl inférieur)amine,
 b) furyle, quinolyle,

   quinolyle méthyl substitué,   phé-    nazinyle, (1,3-benzodioxolyle),   3h(2-méthyl-4-pyronyle),    3-(4-pyronyle) ou   N-(méthylpyridyle);     c) un radical de formule:
EMI2.1     
 où Y2 est une chaîne
 -CH=CH-O-,
 -CH=CH-CH=CH-,
   - CH =    CH-S-,    - C(O) - CH = CH - C(O) -,
 -CH-CH2-S-,
 - C(O) - C(O) - CH = CH-,
 -CH =N-CH= CH-,    une chaîne alcoylène inférieur de formule:

  :
   - (CH2)0 -    ou   (CH2)g-    ou un de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome;
 d) un radical benzyle substitué ou non par le chlore, le brome, le fluor, ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo(alcoxy inférieur), nitro, ou di(alcoyl inférieur)amine;

  ;
 e) un radical phtalimidométhyle, benzohydryle, trityle, cholestéryle, alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, (1indanyl)méthyle, (2-indanyl)méthyle, furylméthyle, pyridylméthyle, (2 - pyrrolidino)méthyle,   (4- imidazolyl)mé -    thyle, [2,2-di-(alcoyl   inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle,    cycloalcoyle substitué ou non par un radical alcoyl inférieur, ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle ou   bicyclo[4,4,0]décyle;   
 f) un radical alcoyle ou alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est au moins un des radicaux suivants:

   chlore, brome, fluor, nitro, carbo(alcoxy inférieur), alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)sulfinyle ou (alcoyl inférieur)sulfonyle;
 g) un radical ac-indanyle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome;

   ac-tétrahydronaphtyle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome;
 h) un radical   
 ¯ CHo - CH2 - NRÏRG,
 -CH2-CH2-CH2-NR5R5,   
   - CH2CH(CH0) - NR5R0    ou
 -   CH(CH3) - CH2    -   NR5R6    où -   NRÏRG    est un radical - NH(alcanoyle inférieur),
EMI2.2     


<tb>  <SEP> (alcoyle <SEP> inférieur)
<tb> -N
<tb>  <SEP> (alcoyle <SEP> inférieur)
<tb>  où les groupements alcoyle inférieur peuvent être identiques ou différents;

  N-(alcoyle inférieur)aniline ou - N(alcoyle inférieur)aniline substitué dans lequel le substituant est le chlore, le brome, ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; ou
 i) un radical - (alcoylène en   q    à   C3) - Y1    où   Yi    est un radical:

   azétidine, aziridine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, N-(alcoyl inférieur) pipérazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine,   1,4,5,6-tétrahydropyrimidine,    4-méthylpipéridine, ou 2,6-diméthylpipéridine; et   R7    est un radical phényle éventuellement mono-, di-, ou tri-substitué par au moins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou tri-fluorométhyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
EMI2.3     
 avec une cétène de formule:
EMI2.4     
 dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température de - 700 C à + 500 C.



   Parmi les groupements alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur et carbo(alcoxy inférieur), ceux qui contiennent de un à quatre atomes de carbone dans leur partie alcoyle, alcoxy ou alcanoyle, ont la préférence car les produits réagissants qui portent de tels groupements sont plus faciles à obtenir que ceux qui sont nécessaires pour de tels groupements contenant un plus grand nombre d'atomes de carbone.



   Le groupement amine tertiaire -(R3)- englobe les tri(alcoyl inférieur)amines et les bases tertiaires hétérocycliques, telles que la pyridine et les pyridines substituées, par exemple la nicotine, la 2-aminopyridine, le nicotinamide, la 2,4,6-triméthylpyridine, la 3-hydroxypyridine, I'acide isonicotinique, I'acide picolinique, la pyrimidine, la sulfadiazine, le sulfathiazole et la sulfapyridine. De plus, on peut utiliser aussi d'autres pyridines substituées, telles que la 2-hydroxyméthylpyridine, la 2-amino-6-méthylpyridine, l'acide nicotinique, la 3-acétylpyridine, l'acide pyridine-2,3-carboxylique et la quinoléine, pour produire des composés apparentés de céphalosporine CA. Le point de fixation du groupement amine tertiaire   (R3,    formule III) est l'atome N. On pense que les dérivés de céphalosporine CA existent sous forme de zwitterions.



   Sont également inclus dans le champ d'application de cette invention les acides (formule I, X = OH ou -   SH)    obtenus par hydrolyse des esters de formule I, et les sels pharmaceutiquement acceptables des nouveaux composés de formule I et de leurs acides, dans lesquels un groupement acide, ou les deux, est mis en jeu dans la formation du sel. 

  Des sels tels que ceux de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium et d'ammonium substitué, par exemple de procaïne, de dibenzylamine, de   N,N'-dibenzyléthylènediamine,    de N,N'-bis(déhydroabiétvl)éthylènediamine, de   1 - éphénamine,    de N-éthylpipéridine, de   N-benzyl-B-phénéthylamine,    de trialcoylamines, y compris de triéthylamine, ainsi que les sels formés avec d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec la   benzylpénicilline,    sont utiles pour préparer des compositions, élégantes du point de vue pharmaceutique,  des antibiotiques intéressants décrits ici, dans lesquels   Ro    n'est pas un groupement amine tertiaire.



   Sont également inclus dans l'invention les sels d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, dans lesquels R3 est un groupement amine tertiaire, avec des acides tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, naphtalènesulfonique ou p-toluènesulfonique.



   Les nouveaux composés contiennent une particularité de structure commune, le noyau A3-céphem, système à noyau bicyclique comprenant un cycle   B-lactame    soudé en position 2,3 d'un cycle 5,6-dihydro-2H-1,3-thiazine, et un groupement N-acylamine en position 7 du noyau de précurseur. Ils diffèrent par la partie -   CHER3    en position 3 (formule   II-V)    ci-dessous
EMI3.1     

 Noyau
   1I    R3 = - O - C - CH3 céphalosporine C
 III   R3    = amine tertiaire céphalosporine A
 IV   R0 = OH    désacétyl
 céphalosporine C
 V R3 = H désacétyl
 céphalosporine C
 Par commodité, les nouveaux composés de formule T seront désignés globalement par le nom de céphalosporines.

  Pour permettre de les identifier plus précisément, on les nomme en se référant à la fois à la partie spécifique   R1 - CH - (COX) -    fixée sur le groupement CONH (formule I) en position 7, et au noyau spécifique présent.



  Ainsi, quand la partie acyle suivante
   H5    - CH -   (ICOOCH)    - CO est fixée sur le noyau de formule   II,    le composé est appelé   a-carbométhoxybenzyl-céphalosporine    C. Les céphalosporines dérivées des noyaux de formules III-V sont appelées comme si elles étaient des dérivés respectifs des séries céphalosporines CA, désacétyl céphalosporine C, et désacétoxy céphalosporine C.



   Dans le cas de la série céphalosporine CA, un composé d'amine tertiaire remplace le groupement acétoxy en position 3 de la céphalosporine C. La série   CÀ    est appelée (en utilisant la pyridine comme exemple d'amine tertiaire) de la façon suivante: a-carbométhoxybenzylpyridine céphalosporine   CA.   



   On peut aussi les appeler comme s'il s'agissait de dérivés du noyau A3-céphem (Morin et al, J. Am. Chem. Soc.



  84, 3400, 1962). Le composé de céphalosporine C susmentionné devient alors le 3-acétoxyméthyl-4-carboxy-7    (a - carbométhoxy - a - phényl) - acétamido-A3-céphem. Les    composés correspondants de désacétyl céphalosporine C, de désacétoxy céphalosporine C, et de céphalosporine   CÀ    sont alors désignés comme suit:   
 3-hydroxy-méthyl-4-carboxy-7-(a-carbométhoxy-
 a-phényl)-acétamido-A3-céphem;       3 -méthyl-4-caboxy-7-( -carbométhoxy-a-phényl) -   
   acétamido-A3-céphem;    et
 3   -pyridinométhyl-4-carboxy-7-(a-carbométhoxy-u-       phényl)-acétamido-A3-céphem,    respectivement.

  Cependant, pour plus de commodité el de simplicité, ces nouveaux composés seront dénommés en les considérant comme des homologues de la céphalosporine C et de ses dérivés très voisins.



   L'acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique (Il) et des composés très voisins susmentionnés (III-V) est menée à une température de - 700 C à   50O    C, et   de préféré    rence à une température d'environ 00 C à environ 300 C.



  La durée de la réaction est généralement de quelques minutes à environ 5 heures. Un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'acétate d'éthyle, le dioxane, le tétrahydrofuranne, la méthylisobutylcétone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, est utilisé pour faciliter l'agitation et le réglage de la température. On a constaté qu'il était particulièrement commode de former d'abord l'ester d'arylcarboxy- ou d'arylcarbothiolcétène, comme décrit ci-dessous, et d'utiliser le mélange réactionnel, sans isolement de l'ester de cétène, directement dans la réaction d'acylation de l'amine. Dans de tels cas, une base organique, c'est-à-dire une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou autre trialcoylamine, de préférence une tri(alcoyl inférieur) amine, est utilisée pour séparer l'acide halogéné produit dans la formation de l'ester de cétène.



  D'un point de vue pratique, I'acide 7-aminocéphalosporanique ou le composé apparenté est utilisé sous la forme de son sel de triéthylamine. Pour cette raison, le chlorure de méthylène est un solvant préféré car le sel de triéthylamine y est facilement soluble. Les sels de sodium ou de potassium de l'aminoacide réagissant peuvent aussi être utilisés, mais le sel préféré est le sel de triéthylamine à cause de sa plus grande solubilité dans le système dissolvant utilisé. On peut bien entendu utiliser comme accepteur d'acide un excès de l'amine à acyler. mais on l'évite généralement, non seulement pour des raisons d'économie, mais aussi pour empêcher une ammoniolyse possible du groupement ester. Il convient de mener la réaction sous atmosphère d'azote.



   On peut aussi mener la réaction de N-acylation en solution aqueuse neutre ou alcaline en tirant parti de la plus faible vitesse de réaction des esters d'arylcarboxy ou d'arylcarbothiol cétène avec l'eau à des niveaux de pH neutres ou alcalins, par rapport à leur vitesse de réaction avec le groupement amine. On mène la réaction à des températures allant d'une température très voisine du point de congélation du système aqueux jusqu'à environ 500C, et de préférence entre   00    C et environ 200 C. Pour pouvoir atteindre de basses températures et pour faciliter la réaction, on a intérêt à employer un système de solvants mixte, c'est-à-dire de l'eau plus un solvant organique miscible à l'eau et inerte vis-à-vis de la réaction, tel que le dioxane, I'acétone ou le tétrahydrofuranne. 

  Bien entendu, il vaut mieux utiliser l'ester de cétène sous forme de solution dans le même solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et on l'ajoute de préférence à la solution aqueuse de l'acide 7-aminocéphalosporanique ou autre aminoacide réagissant mentionné ici.



   Une autre méthode utilisée pour produire les composés de formule I dans lesquels   R3    n'est pas un groupement acétoxy, comprend la transformation du composé approprié de céphalosporine C (formule I,   R3    = acétoxy) en céphalosporine voulue dans laquelle   R3    est l'hydrogène ou un groupement hydroxyle ou amine tertiaire, par  
 des méthodes connues. Les composés de la série céphalo
 sporine CA, par exemple, sont facilement obtenus en
 traitant la céphalosporine C correspondante par une
 amine tertiaire du type décrit ici, selon les méthodes
 décrites dans le brevet belge No 593777 publié le 30 no
 vembre 1960, ou dans le brevet EUA N  3217000 publié le 9 novembre 1965.

  Ces méthodes comprennent la réaction du composé de céphalosporine C avec un excès 3 fois à 10 fois molaire de l'amine tertiaire choisie, à un pH d'environ 3 à 8,5 en solution aqueuse, à une température d'environ 400 C à 1000 C, pendant une période de 4 à 8 heures. Les composés de désacétyl céphalosporine
C sont produits en traitant le composé de céphalosporine
C par l'acétylestérase du citron dans un tampon aqueux à pH 6,5-7 pendant plusieurs heures, selon la méthode décrite par Jeffery et al, Biochemical Journal 81, 591-6, (1961), et dans le brevet EUA   No    3117126, publié le 7 janvier 1964.



   Les composés de désacétoxy céphalosporine C sont préparés par les méthodes décrites par Morin et al dans les brevets EUA Nos 3129234 et 3275626 publiés respectivement le 14 avril 1964 et le 27 septembre 1966. La première méthode comprend l'hydrogénation catalytique des composés appropriés de céphalosporine C en présence de palladium sur charbon. La seconde méthode met en jeu le réarrangement du dérivé approprié de pénicilline en composé de désacétoxy céphalosporine C, commen çant par une transformation de la pénicilline en son dérivé sulfoxyde par réaction avec un peracide organique ou une autre source d'oxygène actif, en solution aqueuse et à la température ambiante. Le sulfoxyde est ensuite chauffé en présence d'un acide fort, à une température d'environ 1000 C à 1750 C, pendant une période pouvant atteindre une heure.

  Les composés de pénicilline sont obtenus en acylant l'acide 6-aminopénicillanique par un ester d'arylcarboxy cétène, comme l'ester d'aryl cétène carbothiolique ou un dérivé actif de l'acide aryl malonique désiré, de la manière même qui est décrite ici pour l'acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique. Un certain nombre d'a-carboxy-3-thiénylméthyl pénicillines, décrites dans la technique (brevet EUA   No    3142673, publié le 28 juillet 1964; brevet EUA   N     3282926, publié le   ler    novembre 1966) sont utiles pour produire les composés correspondants de désacétoxy céphalosporine C.



   L'amino acide précurseur de formule   II    est obtenu par digestion du composé de céphalosporine C d'origine naturelle avec un acide minéral et en l'absence de lumière, selon la méthode du brevet belge   No    593777. Une méthode de rechange et préférable pour produire l'acide 7-aminocéphalosporanique (II) comprend la réaction de la céphalosporine C avec le chlorure de nitrosyle dans un acide formique hydraté à   200 C-300    C, selon la méthode décrite dans le brevet EUA   No    3188311, publié le 8 janvier 1965. Les précurseurs connus de formules III-V sont ensuite obtenus à partir de   II    par les méthodes décrites ci-dessus.



   Les esters d'arylcarboxy cétène ou d'aryl cétène carbothiolique nécessaires sont produits par réaction de l'aryl halocarbonyl cétène appropriée avec l'alcool ou le thiophénol désiré. On mène la réaction sur un rapport molaire de   1:1    à une température d'environ - 700 C à environ 300C, quand on veut transformer   larylhalo-    carbonyl cétène en un ester de cétène. Un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'éthyléther, le méthyléther, le dioxane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, est utilisé avec avantage pour permettre un meil
 leur mélange et un meilleur contrôle de la réaction.

  L'uti
 lisation d'un rapport molaire supérieur à   1:1    de   l'aryl-   
   halocarbonyl    cétène et de   alcool    ou du thiophénol, ou
 bien de températures supérieures à 300 C, produit des
 diesters d'acide malonique. Par exemple, quand on    utilise deux m,oSes 4 (yW mole sslt 3    cétène, il se forme le diester correspondant de l'acide aryl malonique. L'isolement de l'ester intermédiaire n'est pas nécessaire. On peut utiliser une amine tertiaire comme accepteur d'acide pour séparer l'acide halogéné produit pendant la formation de l'ester.   I1    vaut mieux utiliser le mélange réactionnel dans la réaction d'acylation sans isoler l'ester de cétène, comme mentionné cidessus.



   Les arylchloro (ou bromo) carbonyl cétènes sont obtenues par réaction d'un acide aryl malonique avec un agent d'halogénation choisi dans le groupe composé de   P(X)s,    P(X)3, PO(X)3 et SO(X)2, où X est comme défini ci-dessus, à des températures allant d'environ 00 C à environ   500    C, pendant des périodes allant d'environ une heure à environ 10 heures. On mène la réaction en présence d'un système de solvants, de préférence un système de solvants inerte vis-à-vis de la réaction. Des solvants appropriés sont les dialcoyléthers, par exemple le diéthyléther, le dipropyléther, les mono- et les diméthyléthers d'éthylèneglycol et de propylèneglycol, le chlorure de méthylène et le chloroforme.



   La durée de la réaction dépend bien entendu de la température de réaction et de la nature des produits réagissants. Cependant, pour une combinaison donnée de produits réagissants, les températures plus basses demandent des durées de réaction plus longues que les températures plus hautes.



   Les proportions molaires de produits réagissants, c'est-à-dire d'acide aryl malonique et d'agent d'halogénation, peuvent varier largement, pouvant atteindre par exemple 1   10    ou davantage, mais, pour donner des rendements satisfaisants, elles doivent être au moins   stczchio-    métriques. Dans la pratique réelle, on préfère le rapport   stcechiométrique    des produits réagissants.



   On peut ajouter les produits réagissants d'un seul coup ou séparément; si on les ajoute séparément,   I'or-    dre d'addition a peu d'importance. Il semble cependant que la réaction soit plus douce et sujette à moins de réactions secondaires, comme le prouve la couleur du mélange réactionnel, notamment à la distillation, quand on ajoute l'acide aryl malonique à l'agent d'halogénation. Le mélange réactionnel, dans de telles conditions, passe généralement d'une couleur jaune à une couleur rouge. Pour l'ordre d'addition inverse, c'est-à-dire pour l'addition de l'agent d'halogénation à l'acide   arvl    malonique, le mélange réactionnel passe du jaune au noir.

 

   Les arylhalocarbonyl cétènes produites sont isolées de la réaction par distillation sous vide. A cause de leur grande réactivité on les entrepose généralement sous atmosphère d'azote, à basse température et à l'abri de la lumière.



   On isole les céphalosporines produites par des méthodes conventionnelles. Une méthode typique, par exemple, consiste à faire évaporer à sec le mélange réactionnel sous pression réduite, à dissoudre le résidu dans un tampon de citrate (pH 5,5), et à en extraire le produit au chloroforme. Les extraits   chîoroformiques    sont lavés avec le tampon de citrate (pH 5,5), séchés sur sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Dans une autre méthode, qui est intéressante pour isoler les produits  d'acylation peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme, on suit la méthode précédente, mais en utilisant du. n-butanol comme solvant d'extraction à la place du chloroforme. Le produit restant après élimination du solvant n-butanol par évaporation est trituré avec de l'éther pour donner un solide amorphe.



   Dans une autre méthode encore, qui est essentiellement une variante des méthodes précédentes, on utilise du bicarbonate de sodium (ou du bicarbonate de potassium) saturé à la place du tampon de citrate. Cette méthode donne, bien entendu, le sel de sodium (ou de potassium) du produit d'acylation. Au besoin, pour obtenir un produit solide, on triture le sel avec de l'éther.



   Dans une autre méthode encore, le résidu restant après élimination des matières volatiles du mélange réactionnel est repris dans l'eau à un pH d'environ 2,3 à 2,9, d'habitude à pH d'environ 2,7, et la forme acide libre du produit d'acylation est extraite de la solution acide avec du chloroforme, de l'éther, du n-butanol ou un autre solvant approprié. On lave ensuite l'extrait   chioroformique,    éthéré ou n-butanolique avec un acide aqueux (pH 2,3-2,9) et on récupère le produit par lyophilisation ou par transformation en un sel insoluble dans le solvant, par exemple par neutralisation avec   un.:    solution n-butanolique de 2-éthyl-hexanoate de sodium ou de potassium.



   Les esters sont transformés par des méthodes connues en acides correspondants; par exemple, quand   Ro    est un groupement benzyle ou benzyle substitué, son   éli-    mination se fait par hydrogénation catalytique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que   l'eau,   
I'éthanol, le dioxane, à un pH d'environ 5 à environ 9 et au voisinage de la pression atmosphérique et de la température ambiante. Des catalyseurs de choix sont le platine, le rhodium, le nickel et le palladium. Quand   R    n'est pas un groupement benzyle ou benzyle substitué, son élimination se fait par traitement avec un acide faible ou bien par voie enzymatique à l'aide d'une estérase telle que l'homogénate du foie.



   Quand on veut préparer la forme acide libre des céphalosporines décrites ici, les groupements esters préférés sont ceux dans lesquels   R3    est le radical trityle, tertbutyle ou   ,3-diisopropylaminoéthyle.    Ces groupements sont facilement éliminés par traitement avec un acide faible, ce qui donne des rendements satisfaisants des formes acides voulues des cêphalosporines.



   Une autre méthode utilisée pour produire la forme acide libre des composés de formule I (X = hydroxy) comprend l'acylation des précurseurs appropriés de formules II-V par un dérivé actif de l'acide aryl malonique voulu, par exemple par le chlorure d'acide, le bromure d'acide ou l'anhydride, notamment par l'anhydride mixte avec les acides carboxyliques, tels que l'acide éthoxy- ou isobutoxy carbonique, à un pH d'environ 3 à 9 et à une température d'environ 00 C à environ 500 C.



  Une autre méthode encore comprend la condensation des précurseurs II-V avec l'acide aryl malonique voulu en présence d'un agent de condensation, tel que le   1 ,3-di-    cyclohexylcarbodiimide, le   I,3-diisopropylcarbodiimide,    ou un agent de ce genre.



   Les nouveaux composés préparés selon cette invention sont très actifs comme agents antibactériens industriels vis-à-vis de nombreux types de micro-organismes et dans des milieux très divers, et ils sont caractérisés par leur résistance à la pénicillinase.



   Cette invention est illustrée plus en détail par les exemples suivants: 1. Composés de départ:
 Exemple   1   
 Phénylchlorocarbonyl cétène
 A. A 20g d'acide phényl malonique dans   100 mol    d'éthyléther, on ajoute 16g de pentachlorure de phosphore. Il se produit une réaction énergique. On met le mélange réactionnel à reflux pendant quatre heures, puis on chasse une partie de l'éther par chauffage au bain de vapeur. Le mélange réactionnel devient noir quand à peu près la moitié de l'éther a été chassée, et on chasse le reste de l'éther sous pression réduite   (100 mu).    On distille le résidu sous vide et on recueille la fraction bouillant à 750 C-900 C sous 1,5-4 mm. Le produit. un liquide jaune, est redistillé à   74O    C sous 1.5 mm.

  Il présente un pic prononcé dans la région infrarouge du spectre à 4,69   .   



   La répétition de cette méthode, mais en utilisant 10 g d'acide phényl malonique au lieu de 20g, produit une réaction moins vigoureuse lors de l'addition du pentachlorure de phosphore. On obtient le même produit.



   B. On ajoute 23 g de pentachlorure de phosphore.



  en 5 minutes, à une solution agitée de 10 g d'acide phényl malonique dans 50ml d'éthyléther, initialement à une température de   Oo    C-50 C. La température monte jusqu'à 130 C pendant l'addition. On met ensuite le mélange à reflux pendant cinq heures et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. L'élimination de l'éther sous 20 mm produit un concentré noir que   l'on    distille sous vide pour obtenir le produit désiré: p.e.



  800   C880    C sous 1,5-2,0 mm, et 740 C sous 0,2 mm.



   C. A une solution agitée de 46 g de pentachlorure de phosphore dans   100ml    d'éthyléther. on ajoute   10 g    d'acide phényl malonique, en deux minutes. On agite le mélange à la température ambiante pendant quatre heures puis on le met à reflux pendant quatre heures et on ]e laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On sépare par filtration l'excès de pentachlorure de phosphore et on distille l'éther sous la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel passe progressivement d'une couleur jaune foncé à une couleur rouge. On distille le résidu sous vide pour obtenir le produit: p.e.

 

  830 C-860 C sous 1,5 mm, sous forme de liquide jaune.



   D. La répétition de cette méthode, mais en utilisant une quantité équivalente d'oxychlorure de phosphore comme agent d'halogénation à la place du pentachlorure de phosphore, donne le même produit.



   Exemple   2   
 On répète la méthode de l'exemple 1-C, mais en utilisant le dérivé approprié d'acide malonique à la place de l'acide phényl malonique, pour former les composés suivants:
EMI5.1     
    Rl    2-thiényle 3-thiényle 2-furyle o-tolyle m-tolyle      Rs   
 p-tolyle
 o-méthoxyphényle
 m-méthoxyphényle
 p-méthoxyphényle
 o-trifluorométhylphényle
 p-trifluorométhylphényle
 m-trifluorométhylphényle
 o-isopropylphényle
 3-furyle
 2-pyridyle
 3-pyridyle
 o-bromophényle
 4-pyridyle
 m-bromophényle
 o-chlorophényle
 p-chlorophényle
 m-chlorophényle
 o-butoxyphényle
 o-diméthylaminophényle
 o-diéthylaminophényle
 m-diméthylaminophényle
 p-diméthylaminophényle
 Exemple 3
 La répétition des méthodes des exemples 1-C et 2,

   mais en utilisant du PBr5 à la place de   PCl5,    donne les composés bromés correspondants.



   Exemple 4
 Ester méthylique de phénylcarboxy cétène
 A une solution de 0,5 g de phénylchlorocarbonyl cétène dans 5   ml    de chloroforme sec, on ajoute 0,1   ml    de méthanol anhydre à la température ambiante.   I1    se dégage de l'acide chlorhydrique. On agite le mélange, maintenu sous atmosphère d'azote, pendant 20 minutes. et on récupère le produit par évaporation du solvant.



   Exemple 5    Dibenzylphénylinalonate   
 On ajoute 0,6   ml    d'alcool benzylique à une solution de 1,0g de phénylchlorocarbonyl cétène dans   12ml    de chloroforme sec et exempt d'éthanol, à la température ambiante.   I1    se dégage de l'acide chlorhydrique presque immédiatement lors de l'addition de l'alcool benzylique.



  On agite le mélange pendant cinq minutes, on ajoute un supplément de 0,6   ml    d'alcool benzylique, et on continue l'agitation pendant trois heures. On fait évaporer le solvant chloroforme. Le résidu cristallise au repos. Après deux recristallisations dans l'hexane, il fond à 690 C70O C.



   Analyse:
 Calculé pour   C20H2,0O4:   
 C 76,65 H 5,59   o/o   
 Trouvé : C 76,92 H 5,49    /o .   



     Exemple    6
 On chauffe à reflux pendant six heures un mélange de 5 g d'acide phényl malonique et de 30   ml    de chlorure de thionyle, pour obtenir une solution jaune clair. L'élimination de l'excès de chlorure de thionyle par évaporation donne la phénylchlorocarbonyl cétène brute. On obtient le composé pur par distillation sous vide.



   Exemple 7
 Esters d'arylcarboxy cétènes
 Méthode générale de préparation
 A une solution de 0,1 mole de l'arylhalocarbonyl cétène appropriée dans du chlorure de méthylène (quantité suffisante pour former une solution claire et généralement d'environ 5 à   10ml    par gramme de cétène), on ajoute 0,1 mole de l'alcool convenable R2OH. On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'humidité. La température peut aller d'environ -700 C à environ -200 C.



   Les composés ainsi préparés sont présentés ci   dessous   
EMI6.1     

 R2 1 -méthyl-2-nitroéthyle 4-nitrobutyle 1 -méthyl-2-nitropropyle 2,2-dinitroéthyle    1 -méthyl-2-chloro-2-nitroéthyle 1 4richlorométhyl-2-nitroéthyle 1,1 -diméthyl-2,2,2-trichloroéthyle    2-méthoxyéthyle   2-éthoxyéthyle    2-isobutoxyéthyle   1 -;

  ;néthyl-4-oxopentyle    1 -méthyl-3-oxobutyle 1 -acétyl- 1 -méthylpropyle    2-acétylbutyle 2-acétylpropyle    5-oxohexyle    1 -méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1 -méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle    méthyle éthyle 4-éthoxy-n-butyle 1,1 -diméthyl-2-éthoxyéthyle   1 -cyanoéthyle    4-cyanobutyle 2-cyano- 1 -méthyléthyle 1 -chlorométhyl-2-cyanoéthyle 1 -cyano-2,2-dichloropropyle   1 -cyano-2,2,24richloroéthyle    1-méthyl-1-(1'-cyano-1'-méthyléthoxy)éthyle  
 R2    2-acétoxyéthyle 2-butyryloxyéthyle    2-acétoxy-n-butyle carbométhoxyméthoxyméthyle 2-carbéthoxyéthyle 4-carbéthoxybutyle 2-carbéthoxypropyle 1 -carbéthoxyéthyle 1   -chlorométhyl-2-carbéthoxyéthyle    1 -trichlorométhyl-2-carbométhoxyéthyle    1 -carbéthoxy-2,2-dichloropropyle 1 

   -carbométhoxy-2,2,2-trichloroéthyle    1-carbométhoxyméthyl-2,2,2-trichloroéthyle acétonyle acétonylméthyle 4-oxopentyle 2-fluoroéthyle 2-dibutylaminoéthyle 2-diisopropylaminoéthyle   3.diisopropylaminopropyle    3-diéthylaminopropyle 2-diéthylaminoéthyle n-propyle n-butyle sec-butyle tert-butyle décyle octadécyle 2-chloroéthyle 3-chloropropyle 1 -méthyl-2-chloroéthyle   1 -éthyl-2-chloroéthyle    1 -méthyl-2-chloropropyle 1,1 -diméthyl-2-chloroéthyle 2-bromoéthyle   2-bromo- 1 -butyle    1,3-dichloropropyle   1,1-dichlorométhyléthyle    2-bromo-3-chloropropyle    1 -bromométhyl-2-chloroéthyle 1,1 -dichlorométhyléthyle 1,1 -diméthyl-2,2-dichloroéthyle    2,3,3-tribromopropyle 2,2,3,3-tétrabromopropyle 2,2,2-trifluoroéthyle 2-nitroéthyle 2,3-diacétoxypropyle 2,3 

   -distéaroyloxypropyle    (1,2,3-tricarbométhoxy)-2-propyle 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutylphényle    o-chlorophényle p-chlorophényle m-bromophényle o-tolyle
 R2 p-tolyle 2-di-(n-propyl)aminoéthyle   3-di-méthylaminopropyle    3-di-(n-propyl)amino-2-propyle    2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle    2-(4-méthylpipéridino)éthyle 3-pipéridinopropyle 3 -pyrrolino-2-propyle   3-pipéridino-2-propyle    2-(2-imidazolino)éthyle   3-(2-imidazolino)propyle    2-pipéridinoéthyle 2-morpholinoéthyle 3-morpholinopropyle 3-thiomorpholinopropyle 2-pyrrolidinoéthyle 2-pyrroloéthyle   2-N-méthylpipérazinoéthyle    3 -N-butylpipérazinopropyle    2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimido)éthyle 3-diméthylamino-2-propyle    2-diéthylamino- 1 -propyle 2,3,4,6-tétraméthylphényle  

   2,6-dichlorophényle 2,4,6-tribromophényle pentafluorophényle 2,4-dinitrophényle 2,3,6-trinitrophényle 2,4-difluorophényle 3-chloro-2-fluorophényle 2-chloro-6-méthoxyphényle 3 -méthoxy-2-méthylphényle 2-carbométhoxy- 5-fluorophényle 2-acétyl-4-fluorophényle 3-bromo-5-méthylphényle 4-chloro-2,6-diméthylphényle   3-chloro-4-fluoro-6-nitrophényle    m-éthylphényle o-isopropylphényle p-tert-butylphényle o-méthoxyphényle m-éthoxyphényle p-butoxyphényle o-fluorophényle o-formylphényle p-acétylphényle p-butyrylphényle o-nitrophényle m-nitrophényle o-carbométhoxyphényle p-carbométhoxyphényle m-carbéthoxyphényle o-diméthylaminophényle m-di-n-propylaminophényle  
 R2 p-méthyléthylaminophényle 2,3-diméthylphênyle 3,5-diméthylphényle 2,6-diéthylphényle 5-éthyl-3 -méthylphényle 2,3,4-triméthylphényle    2,

   6-diéthyl-4-méthylphényle    7-isoquinolyle 4-benzofuryle 3-thionaphtényle   cycloprop yle    cyclobutyle cyclopentyle cyclohexyle cycloheptyle   i -méthyl- I -cyclopentyle    3-méthyl-1 -cyclopentyle 2,2-diméthyl-1 -cyclopentyle 2-méthyl- 1 -cyclohexyle 4-indanyle 8-quinolyle 4-(6-méthylquinolyle) 1-naphtyle    5-(1 ,2,3,4-tétrahydronaphtyle)    2-phénazinyle 3-(2-méthyl-4-pyronyle)   2-(1 ,4-naphtoquinolyle)    2-méthyl-1-indanyle 2-chloro-1-indanyle propargyle   1 -butyn-3-yle    1-pentyl-3-yle 3-méthyl-1-pentyn-3-yle    2-hexyn- 1 -yle 2-heptyn-1-yle    2-octyn-1-yle   3,4,4-triméthyl-5-pentyl-1    -yle 3-éthyl-1-pentyl-3-yle 2-octén-1 -yle 1-octén-3-yle 4-(N-méthyl)pyridyle o-éthoxybenzyle m-acétylbenzyle p-butyrylbenzyle  <RTI  

    ID=8.9> o-carbométhoxybenzyle    p-(carbo-tert-butoxy)benzyle o-fluorobenzylbenzyle p-diméthylaminobenzyle benzohydryle 1 -indanylméthyle 2-pyridylméthyle   2-furylméthyle    (2-pyrrolidono)methyIe   3,5-diméthyl- 1    -cyclohexyle
 R2
   3-isopropyl-1    -cyclopentyle    1 -méthyl- 1 -cyclobutyle   
 1-indanyle
 2-bicyclo[4.4.0]-décyle
 4-cyclohexyl- 1 -cyclohexyle
 1 -méthyl- 1 -cycloheptyle
 2-furyle
 2-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle)
 allyle
 crotyle
 3-butén-1-yle
 3-pentén-1-yle
 3-pentén-2-yle    2-méthyl-3-butén- 1 -yle   
 4-hexén-1 -yle
 1-hexén-3-yle
   2,2-diméthyl-3-butén-1    -yle
 2-heptén-1-yle
 2-heptén-4-yle
 3-(N-méthyl)pyridyle
 benzyle
 o-chlorobenzyle
 p-butyrylbenzyle
 p-bromobenzyle
 m-méthylbenzyle
 o-fluorobenzyle
 p-méthoxybenzyle
 

   o-nitrobenzyle
 trityle
 cholestéryle
 [2,2-diméthyl-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle
 phtalimidométhyle
 De la même façon, mais en utilisant le thiophénol approprié à la place de R2OH, on prépare les composés suivants :
EMI8.1     
    R7    phényle o-tolyle p-tolyle m-éthylphényle o-n-propylphényle p-isopropylphényle p-tert-butylphényle 2,5-diméthylphényle 2,5-diéthylphényle 2-méthyl-5-isopropylphényle m-chlorophényle o-bromophényle  
 R7
 p-fluorophényle
 2,4-dichlorophényle
 2,4,5-trichlorophényle
 p-méthoxyphényle
 o-éthoxyphényle
 3-méthoxy-4-méthylphényle
 4-méthoxy-2,5 -diméthylphényle
 6-chloro-3 -isopropylphényle    4-bromo-3-méthylphényle   
 2-chloro-3,5-diméthylphényle    4,6-dichloro-3-diméthylphényle   
 o-trifluorométhylphényle
 Exemple 8
 On prépare les esters de cétène supplémentaires suivants par la méthode 

   générale de l'exemple 7 à partir des arylhalocarbonyl cétènes des exemples 2 et 3 où R, est le radical 2-furyle, 2-thiényle, 3-thiényle, 2-pyridyle, 4pyridyle, p-tolyl, o-méthoxyphényle, p-méthoxyphényle, o-trifluorométhylphényle, p-chlorophényle, o-diméthylaminophényle, ou p-diméthylaminophényle. Pour plus de commodité, on n'énumère que les valeurs de R2.



   R2
 méthyle
 n-butyle
 éthyle
 tert-butyle
 décyle
 tétradécyle
 2-chloroéthyle
 2-chloropropyle    4-chioro- 1 -butyle   
 1 -méthyl-3 -chloropropyle   
 2-bromoéthyle
 1 - éthyl-2-bromoéthyle
 1,3-dichloropropyle   
 2-bromo-3-chloropropyle
 3,4-dichloro-1 -butyle
 2,2-dichloroéthyle
 1,1 -diméthyl-2,2-dichloroéthyle
 2,2,3-tribromopropyle    2,2,3 -trichlorobutyle   
 2,2,2-trichloroéthyle
 2,2,2-trifluoroéthyle
 3-nitropropyle
 2-nitrobutyle
 2,2-dinitroéthyle
 2-chloro-2-nitropropyle    1 -trichlorométhyl-2-nitroéthyle   
 1 -trifluorométhyléthyle
 1,1   -diméthyl-2,2,2-trifluorométhyle   
 1,1 -diméthyl-2,2,2-trifluorométhyle
 1 -éthyl- 1   -méthyl-2,2,2-trichloroéthyle   
 2-méthoxyéthyle
 R2 benzyle 3-cyanopropyle   2-cyanoéthyle    

   2-cyano- 1 -méthylpropyle 1 -cyano-2-chloropropyle 1 -cyano-2,2-dichloropropyle    1 -cyano-2,2,2-trichloroéthyle 1 -méthyl-1-(1'-cyano-1 '-méthyléthoxy)propyle    2-acétoxyéthyle 2-butyryloxyéthyle 3 -acétoxypropyle carbométhoxyméthyle 2-carbéthoxyéthyle 3 -carbobutoxypropyle 2-carbéthoxypropyle 1 -trichlorométhyl-2-carbométhoxyéthyle 1   -carbéthoxy-2,2-dichloropropyle      1 -carbométhoxy-2,2.2-trichloroéthyle    acétonyle 2-oxopentyle 4-oxopentyle   2-acétylbutyle    1 -méthyl-3 -oxohexyle 3 -oxopentyle 4-oxohexyle    1 -éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1 -méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle    2,3-diacétoxypropyle 2,3-distéaroyloxypropyle (1,2,3-tricarbométhoxy)-2-propyle 3 -sec-butoxypropyle 4-méthoxy-n-butyle 1,1 -diméthyl-2-méthoxyéthyle carbéthoxyéthoxyméthyle phényle o-chlorophényle 

   m-chlorophényle p-bromophényle m-tolyle o-éthylphényle p-tert-butylphényle o-méthoxyphényle m-isopropoxyphényle p-butoxyphényle p-acétylphényle m-butyrylphényle o-nitrophényle p -carbométhoxyphényle o-diméthylaminophényle 2,3-diméthylphényle 3-méthyl-6-propylène 2,4-diméthyl-3-éthylphényle 3,4-diméthyl-2,6-diéthylphényle 2-diméthylaminoéthyle      R5    2-diisopropylaminoéthyle 3-diéthylaminopropyle 2-pipéridinoéthyle   3-morpholinopropyle    3 -thiomorpholinoprop yle 2-pyrrolidinoéthyle 2-(2-imidazolino)éthyle   2-pyrroloéthyle    3-N-méthylpipérazinopropyle 2-diéthylamino- 1 -propyle 3-diéthylamino-2-propyle 3-morpholino-2-propyle 3-fluoropropyle 4,4,4-trichlorobutyle chlorodicarbométhoxyméthyle 1,1 -dicarbéthoxyméthyl-2-éthoxyéthyle 2,6-dichlorophényle 2-chloro-4-fluorophényle 2,3,5,6-tétrabromophényle 

   2,4-dinitrophényle   5-fluoro-2-nitrophényle    6-méthoxy-2-méthylphényle 2-acétyl-4-fluorophényle 3-diméthylamino-4-méthylphényle   3-chloro-4-fluoro-6-nitrophényle    3-carbométhoxy-4-chlorophényle 2-carbométhoxy-4-chloro-5-méthylphényle 1 -naphtyle 2-naphtyle 5-indanyle 6-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 3-quinolyle 7-quinolyle 5-(1,3-benzodioxolyle) 7-(1,2-naphtoquinolyle) 1 -chloro-2-indanyle cyclopropyle cyclohexyle 1 -indanyle 7-adamantyle 3-pyridylméthyle 2-méthyl- 1 -cyclopentyle 4-méthyl- 1 -cyclohexyle   3,3-diméthyl- 1    -cyclohexyle    4-tert-butyl- 1 -cyclohexyle 1,2,4-triméthyl-1 -cyclopentyle    3,3,5-triméthyl-5-cyclohexyle 1 -méthyl- 1 -cycloheptyle 3-bicyclo-[4.4.0]-décyle 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)éthyle   1 -(1 ,2,3,4-tétrahydronaphtyle)    allyle crotyle  

     4-pentyn-1-yle   
 R2
 3-pentyn-1-yle    3-méthyl-1 -butén-3-yle   
 5-hexén-2-yle    2-méthyl-3-pentén-2-yle   
 4-méthyl-4-pentén-2-yle
 2,2-diméthyl-3-butén-   i -yle       4-heptyl-1-yle   
 1-heptén-4-yle
 4-octén-1-yle
 propargyle   
 1 -butyn-4-yle
 1 -pentyn-3-yle
 1 -hexyn-3-yie   
 5-méthyl-3-hexyn-2-yle
 4-(N-méthyl)pyridyle
 3-furylméthylisofenchyle
 1-éthyl-1-indanyle
 o-chlorobenzyle
 m-bromobenzyle
 p-butylbenzyle
 o-méthylbenzyle
 m-nitrobenzyle
 o-fluorobenzyle
 p-méthoxybenzyle
 (4-imidazolyl)méthyle
 o-acétylbenzyle
 p-carbéthoxybenzyle
 o-diméthylaminobenzyle
 benzohydryle
 trityle
 cholestéryle    2-indanylméthyle   
 3-pyridylméthyle
 3-octyn-2-yle
 3-(N-méthyl)pyridyle
 La répétition de cette méthode, 

   mais en utilisant le thiophénol approprié (R7SH) à la place de R2OH, donne les composés suivants
 R7
 phényle
 o-tolyle
 p-éthylphényle
 m-tolyle
 p-butylphényle
 3,5-diméthylphényle
 2,5-diéthylphényle    2-méthyl-5-isopropylphényle   
 o-chlorophényle
 m-bromophényle
 p-fluorophényle
 2,5-dichlorophényle
 2,3,4-trichlorophényle      R7   
 m-méthoxyphényle
 3 -méthoxy-2-méthylphényle
 o-éthoxyphényle
 6-méthoxy-2-méthylphényle    4-méthoxy-3,5-diméthylphényle   
 5-chloro-2-méthylphényle
 5 -bromo-2-méthylphényle
 4-chloro-3,5-diméthylphényle
 2,4-dichloro-3 -méthylphényle
 p-trifluorométhylphényle
 Exemple 9
 En suivant encore la méthode de l'exemple 7, on prépare les esters d'arylcarboxy cétène énumérés cidessous.

  Le groupement aryle R1, pour chacune des valeurs de R2, est le radical 3-furyle, m-tolyle, m-méthoxyphényle, p-trifluorométhylphényle, 3-pyridyle. o-isopropylphényle, o-chlorophényle, o-bromophényle, mbromophényle, m-chlorophényle, o-butoxyphényle, o-butylphényle, o-diéthylaminophényle, ou m-diméthylaminophényle.



   R2
 méthyle
 n-propyle
 tert-butyle
 dodécyle
 octadécyle
 3-chloropropyle    3-chloro- 1 -butyle   
 1 -méthyl-2-chloropropyle
 1,1 -diméthyl-2-chloroéthyle
 2-bromopropyle   
 4-bromo- 1 -butyle
 13-dichloropropyle   
 1,4-dibromo-2-butyle
 2,2-dichloroéthyle
 2,2,3-trichlorobutyle
 3-N-(méthyl)pyridyle    2-cyanoéthyle   
 3-cyanopropyle
 1 -cyano-2-chloropropyle    1 -cyano-2,2,2-trichloroéthyle   
 1 -méthyl-1 -(1 '-cyano- 1   '-méthyléthoxy)propyle   
 2-propionyloxyéthyle
 2-acétoxy-n-butyle
 4-propionyloxy-n-butyle
 carbométhoxyméthyle
 2-carbéthoxyéthyle    3- carbométhoxyprop yle   
 1 -carbéthoxyéthyle
 1 -trichlorométhyl-2-carbométhoxyéthyle
 1 -carbéthoxy-2-chloropropyle
 2,2,2-trichloroéthyle
 2,2-trifluorométhylpropyle
 R2 2-nitroéthyle 

   2-nitrobutyle 4-nitrobutyle 1 -méthyl-2-nitropropyle 2-chloro-2-nitropropyle 1 -trifluorométhyléthyle 2-méthoxyéthyle 2-isobutoxyéthyle 3-méthoxypropyle 4-éthoxy-n-butyle phényle o-tolyle m-éthylphényle o-n-propylphényle p-chlorophényle m-bromophényle p-méthoxyphényle o-éthoxyphényle o-fluorophényle m-nitrophényle o-carboisopropoxyphényle p-diméthylaminophényle 2,5-diméthylphényle 4-isopropyl-3-méthylphényle o-formylphényle cyclopropyle cyclohexyle 1 -méthyl- 1 -cyclohexyle 1 -indanyle 2-méthyl- 1 -indanyle   4-octyn-1 -yle    1 -isopropyl- i -cyclohexyle 2-méthyl-6-éthyl- 1 -cyclohexyle bicyclo-   [4.4.0]-3-décyle    1-carbométhoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1 -carbométhoxyméthyl-2,2,2-trichloroéthyle acétonyle 2-oxopentyle   2-acétylbutyle    3-oxopentyle 4-oxohexyle   1 -méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle   

    2,3 -diacétoxypropyle 2-fluoroéthyle   i -trifluorométhyl-2-nitroéthyle    carbéthoxyéthoxyméthyle 2,4-dibromophényle pentachlorophényle 2-bromo-4-fluorophényle    5-bromo-2-méthoxyphényle 3-méthoxy-2-méthylphényle    2-acétyl-4-fluorophényle 2-diméthylamino-3 ,5-diméthylphényle 4-carbéthoxy-2-chlorophényle      R2   
 p-(carbo-tert-butoxy)phényle
 2,3-diméthoxyphényle
 5-indanyle
 5-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle)
 4-quinolyle    2-( 1 -méthylimidazolyle)   
 1-naphtyle
 2-diméthylaminoéthyle
 3-diéthylaminopropyle
 2-pipéridinoéthyle   
 3-morpholino-2-propyle
 2-(4-méthylpipéridino) éthyle   
 3-pipéridino-2-propyle
 2-diéthylamino- 1 -propyle    3-diéthylamino-2-propyle   
 2-morpholinoéthyle
 i -méthyl- 1 -cycloheptyle
 1,2,5-triméthyl-1-cyclopentyle  <RTI  

    ID=12.5> 
 3-éthyl-1-pentyn-3-yle
 4-chloro-1-indanyle
 3-bromo- 1 -indanyle   
 1-(2-chloro-1,2,3,4-tétrahydro)naphtyle
 allyle    3-butén-1-yle   
 3-pentén-2-yle   
 1-pentén-5-yle
 2-méthyl-3-butén-1 -yle   
 4-hexén-1-yle
 4-méthyl-3-pentén-3-yle
 propargyle   
 2-butyn- i -yle
 1-pentyn-3-yle
 1-hexyn-3-yle   
 cholestéryle
 (2-pyrrolidono)méthyle
 3-thiomorpholinopropyle
 2-pyrrolidinoéthyle
 3-pyrrolopropyle
 2-diisopropylaminoéthyle   
 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)éthylbenzyle
 2-heptyn-i -yle   
 o-bromobenzyle
 p-chlorobenzyle
 p-fluorobenzyle
 o-nitrobenzyle
 o-diméthylaminobenzyle
 m-méthylbenzyle
 o-acétylbenzyle
 p-éthoxybenzyle
 benzohydryle
 trityle    (i -indanyl)méthyle   
 Le remplacement, dans la méthode ci-dessus, de
R2OH par R7SH,

   donne les composés suivants:    R7   
 phényle
 o-tolyle
 p-éthylphényle
 o-isopropylphényle
 2,5-diéthylphényle    3-méthyl-5-éthylphényle   
 p-chlorophényle
 o-bromophényle
 p-fluorophényle
 p-trifluorométhylphényle
 2,4,5-trichlorophényle
 p-méthoxyphényle
 m-éthoxyphényle
 2-méthoxy-4-méthylphényle
 4-méthoxy-2,5-diméthylphényle
 4-chloro-2-méthylphényle    4-bromo-3-méthylphényle   
 5-chloro-2,4-diméthylphényle
 4,6-dichloro-3-méthylphényle
 Exemple 10   II.    Procédé selon l'invention:

  :
 Méthodes générales pour acyler l'acide 7-amino
 céphalosporanique et ses dérivés apparentés
 A une solution de 0,1 mole de l'arylhalocarbonyl cétène appropriée dans du chlorure de méthylène en quantité suffisante pour donner une solution claire (et généralement d'environ 5 à   10ml    par gramme de cétène), on ajoute 0,1 mole de l'alcool convenable. On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'humidité. La température peut aller d'environ -700 C à environ -200 C. On prend ensuite le spectre infrarouge du mélange pour déterminer et confirmer la présence de l'ester de cétène.

  On ajoute une solution de 0,1 mole de sel de triéthylamine d'acide 7-aminocéphalosporanique dans   50 mi    de chlorure de méthylène, et on agite le mélange entre -700 C et   205    C pendant dix minutes. On enlève alors le bain de refroidissement et on agite continuellement le mélange réactionnel avant de le laisser se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On isole le produit par l'une des méthodes ci-dessous:
 Méthode   A. - On    concentre à sec le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans un tampon de citrate (pH 5,5). On extrait le produit de la solution tampon à l'aide de chloroforme. On lave l'extrait   chioroformique    avec le tampon de citrate (pH 5,5) puis on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium.

 

   Méthode B. - On suit le processus de la méthode A, mais en utilisant le n-butanol comme solvant d'extraction à la place du chloroforme. Le produit obtenu après évaporation du solvant n-butanol est trituré avec de l'éther pour donner un solide amorphe.



   Méthode   C. - Cette    méthode, variante de la méthode A, fait usage d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (ou de potassium) à la place du  tampon de citrate pour donner le sel de sodium (ou de potassium) du produit céphalosporine. On l'utilise en général pour récupérer les céphalosporines qui sont peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme.



   Méthode D. - On extrait deux fois le mélange réactionnel à l'aide de bicarbonate de sodium ou de potassium aqueux saturé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium (ou de potassium). On triture le produit avec de l'éther, si ce n'est pas un solide.



   Méthode E. - Cette méthode, modification de la méthode D, est utilisée pour les céphalosporines qui sont difficilement solubles dans le chlorure de méthylène. On extrait la solution de bicarbonate de sodium (ou de potassium) (méthode D) à l'aide de n-butanol, on sèche l'extrait butanolique et on le concentre à sec.



   Méthode F. - On utilise cette méthode pour isoler la forme acide libre de la céphalosporine.



   On reprend le résidu, restant après concentration à sec du mélange réactionnel, dans un acide aqueux, HC! par exemple, à pH 2,7, et on en extrait le produit au moyen de n-butanol. On lave l'extrait butanolique avec un acide aqueux (pH 2,7) puis on le lyophilise.



   Méthode F-I. - On neutralise l'extrait butanolique de la méthode F par une solution n-butanolique de 2-éthyl hexanoate de potassium pour faire précipiter le sel de potassium des céphalosporines produites.



   On prépare ainsi les céphalosporines suivantes à partir des précurseurs appropriés de formules   II-V:   
EMI13.1     

 Quand   R3    est un groupement amine tertiaire, M est l'hydrogène et les composés sont isolés par la méthode F.



  Quand plus d'une valeur est donnée pour   R2,    la méthode indiquée dans la colonne   Méthode d'isolation   s'applique aux valeurs de   R2    autres que   R2    = groupement amine tertiaire.



   Méthode
 R2 d'isolation M   R:1*    méthyle A Na Ac, H, pyridine, OH éthyle A Na Ac, H, pyridine n-propyle A Na Ac iso-propyle A Na Ac, OH n-butyle A Na Ac, TEA iso-butyle A Na H tert-butyle A Na Ac, pyridine   2-éthyl-1-butyle    D K Ac octyle D K H, OH dodécyle F H   pyrimidine    octadécyle D K Ac, H 2-chloroéthyle A Na Ac, H, nicotine 3-chloropropyle A Na Ac, H, TEA   l-méthyl-2-chloroéthyle    A Na Ac, OH 2-chloro-1-butyle A Na Ac   4-chloro- 1 -butyle    A Na H   1-éthyl-2-chloroéthyle    A Na H   1-méthyl-3-chloropropyle    A Na H 2,2-diméthyl-2-chloroéthyle A Na Ac 2-bromoéthyle B K Ac, OH 2-bromopropyle B K Ac 3-bromopropyle B K H,

   TEA   2-bromo- 1 -butyle    B K Ac 4-bromo-1-butyle B K Ac 1,1-diméthyl-2-bromoéthyle B K Ac   1,3-dichloropropyle    A Na Ac, H 2,3-dibromopropyle A Na H, OH 2-chloro-3-bromopropyle A Na Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R3*    1,4-dibromo-2-butyle A Na Ac 3,4-dichloro-1-butyle A Na Ac   1-bromométhyl-2-chloroéthyle    A Na Ac 2,3-dibromo-3-méthylpropyle A Na Ac 2,2-dichloroéthyle A Na Ac, TEA 1-méthyl-1-trichlorométhyléthyle A Na Ac, OH 2,3,3-tribromopropyle A Na Ac 2,2,3-trichlorobutyle A Na Ac 2-chloro-2,3-dibromobutyle A Na Ac 2,2,3,3-tétrabromopropyle A Na Ac 2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, H, pyridine 2,2,2-trifluoroéthyle A Na H, OH 2-(2-trifluorométhyl)propyle A Na Ac 3,3,3-trifluoropropyle A Na Ac 2-nitroéthyle B K Ac, H, TEA 3-nitropropyle B K H, OH 1-méthyl-2-nitroéthyle B K Ac,

   H 2-nitrobutyle B K Ac, H 4-nitrobutyle B K H 1-éthyl-2-nitroéthyle B K H 2-méthyl-2-nitropropyle B K Ac 2,2-dinitroéthyle C Na Ac 1-méthyl-2,2-dinitroéthyle F H pyridine 2-bromo-2-nitroéthyle B Na H 2-chloro-2-nitropropyle B Na H, OH   1-méthyl-2-chloro-2-nitroéthyle    B Na Ac 3-méthyl-3-nitropropyle B Na Ac   2-chioro-nitrobutyle    B Na Ac 1-trichlorométhyl-2-nitroéthyle B Na Ac, H   1-trifluorométhyléthyle    A Na H 1,1-diméthyl-2,2,2-trifluoroéthyle A Na Ac, OH 1,1-diméthyl-2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, pyridine 2-méthylmercaptoéthyle A Na Ac, H 2-méthoxyéthyle F-1 K Ac, H, TEA 2-éthoxyéthyle F H TEA, 2-aminopyridine 2-isopropoxyéthyle F-1 K Ac 2-n-butoxyéthyle F-1 K Ac 3-méthoxypropyle F-1 K H, TEA 3-n-propoxypropyle F-1 K Ac,

   OH 4-méthoxy-n-butyle F-1 K Ac 4-butoxy-n-butyle F-1 K Ac   1,1 -diméthyl-2-méthoxyéthyle    F-1 K Ac 1-cyanoéthyle E K Ac, H, pyridine 2-cyanoéthyle F H nicotine, TEA 3-cyanopropyle E K Ac, OH 4-cyanobutyle E K Ac 1-cyano-1-méthyléthyle E K Ac   1-chlorométhyl-2-cyanoéthyle    B K Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M   Rs    *   1-cyano-2-chloropropyle    B K Ac 1-cyano-2,2-dichloropropyle B K Ac   1-cyano-2,2,2-trichloroéthyle    B K Ac, H   1-cyano-2,2,2-tribromoéthyle    B K H, OH 1-méthyl-1-(1'-cyano-1'-méthyléthoxy)éthyle B K H   2-formyloxyéthyle    B Na Ac, H 2-acétoxyéthyle F H acide isonicotinique 2-butyryloxyéthyle B Na Ac 2-acétoxypropyle B Na Ac, H 3-acétoxypropyle B Na H,

   OH 2-acétoxy-n-butyle B Na H 4-acétoxy-n-butyle B Na Ac 1-méthyl-2-acétoxyéthyle B Na Ac carbométhoxyméthyle B Na Ac, H carbobutoxyméthyle B Na H, OH 2-carbéthoxyéthyle B Na Ac, pyridine 2-carboisopropoxyéthyle B Na Ac 3-carbométhoxypropyle B Na Ac, H   4-carbéthoxybutyk    C Na Ac 2-carbéthoxypropyle C Na Ac 1-carbéthoxyéthyle C Na Ac 1-carbéthoxypropyle C Na Ac 1-chlorométhyl-2-carbéthoxyéthyle B K Ac, H 1-trichlorométhyl-2-carbométhoxyéthyle B K H, pyrimidine, OH 1-carbéthoxy-2-chloropropyle B K H 1-carbéthoxy-1-chlorométhyl-2-chloroéthyle B K H 1-carbométhoxy-2,2,2-trichloroéthyle B K H 1-carbométhoxy-2,2-dichloroéthyle B K Ac   1-carbométhoxy-2-chloroéthyle    B B K Ac 1-carbométhoxyméthyl-2,2,2-trichloroéthyle B K Ac, OH acétonyle E Na Ac, H, sulfadiazine acétonylméthyle E Na H, TPA 2-oxopentyle E Na Ac, H, 

   OH 4-oxopentyle E Na Ac 1,1-diméthylacétonyle E Na Ac 1-éthyl-2-oxobutyle E Na Ac   1 -acétyl- 1 -méthylpropyle    B Na Ac 1,2-diméthyl-3-oxobutyle B Na Ac 2-acétylbutyle B Na Ac 1-méthyl-3-oxohexyle B Na Ac 1-éthyl-2-méthyl-3-oxobutyle B Na Ac 1-méthyl-4-méthyl-3-oxopentyle B Na Ac   2-acétylpropyle    B Na Ac, OH 5-oxohexyle B Na Ac, H   1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle    A Na Ac, H, pyridine 2-butylmercaptoéthyle A Na Ac, OH 1-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na H, OH 1-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na H  
 Méthode
   d'isolation    M   R    1-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle F H pyridine, TEA 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle A Na H 2,3-diacétoxypropyle B K Ac, OH 2,3-dicapryloxypropyle B K H 2,3-distéaroyloxypropyle B K H,

   pyridine   (1,2,3-tricarbométhoxy)-2-propyle    B K Ac, H   (1,2,3-tricarbobutoxy)-2-propyle    B K H   2-chloro-3,3-diméthoxypropyle    B K Ac, H 2-chloro-3,3-diéthoxypropyle B K Ac, TEA 3,3-diéthoxypropyle B K Ac 2-oxo-3-chloropropyle B K Ac,   OH      l-trichlorométhyl-3-oxobutyle    B K Ac, H 1,1,3-triméthyl-2-oxobutyle B K Ac 2-chlorométhyl-3-chloro-2-nitropropyle B K Ac, H 3-chloro-3-nitropropyle   B    K Ac   2-fluoroéthyle    A Na H, TEA 3-fluoropropyle A Na H   l-chlorométhyl-2-fluoroéthyle    A Na Ac 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyle A Na Ac, H, pyridine 1 -nitro- 1 -trifluorométh yl-2,2,2-trifluoro
 méthyle A Na Ac 2-(N-méthyl-p-toluidino)éthyle F-1 K Ac,

   OH 2-(N-méthyl-2-chloroanilino)éthyle   F- 1    K H 3-(N-éthyl-4-bromoanilino)propyle   F- 1    K Ac 2-(N-méthyl-4-méthoxyanilino)éthyle F H TEA 3 -(N-méthyl-p-toluidino)-2-propyle F-1 K Ac   2-(N-éthyl-2-chloroanilino)-l-propyle    F-1 K H, OH 1-méthoxy-2-chloro-2,2-difluoroéthyle A Na H 1-trifluorométhyl-2-nitroéthyle A Na H, Ac dicarbéthoxyéthoxyméthyle B Na Ac, H, TMA 1,1-dicarbéthoxyméthyl-2-éthoxyéthyle B Na H, pyridine carbéthoxyéthoxyméthyle B Na H, pyridine, OH   chlorodicarbométhoxyméthyle    B Na Ac 1 -isopropoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, H, OH
 1-tert-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na H dicarbométhoxyéthoxyméthyle B Na H cyclopropyle A Na Ac, H, TEA cyclobutyle A Na Ac, H, OH cyclopentyle A Na Ac cyclohexyle A Na Ac   cycloheptyle    A Na Ac,

   nicotinamide   1 -méthyi-i cyclopentyle    A Na Ac, H   3-méthyl-1-cyclopentyle    A Na Ac 2,2-diméthyl-1-cyclopentyle B K   2,4-diméthyl-1-cyclopentyle    B K Ac, H 2,3,4-triméthyl-1-cyclopentyle B K Ac 3-isopropyl-1-cyclopentyle B K Ac   3-méthyl-l -cyclohexyle    B K Ac, H  
 Méthode
   R2    d'isolation M   R3 *    3-méthyl-1-indanyle A Na Ac, H   5-méthyl-1-indanyle    B K Ac, nicotine   2,3-diméthyl-1-indanyle    B K Ac,

   H 2-chloro-1-indanyle A Na Ac   2-bromo-1-indanyie    A Na H 1-chloro-2-indanyle A Na H 9-fluorényle B K Ac 2,4-dipropyl-1-cyclopentyle B K Ac   1 ,5-diméthyl-2-isopropyl- l-cyclohexyle    B K Ac   2,2,4,4,6-pentaméthyl-1-cyclohexyle    B K H 1-(méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac, pyridine 4-éthylmercaptobutyle A Na Ac 2-méthylsulfinyléthyle D K Ac 1-(7-méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac, TEA 1-(1,2,7-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 1-(1,5,8-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac, H   2-(1-méthyl-1,2,3 ,4-tétrahydronaphtyle)    B K OH 2-(2,6-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac   2-(1,1 .4,5-tétraméthyl-l ,2,3,4,tétrahydro-   
 naphtyle) B K Ac   1-(2-chloro-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle)    B K Ac,

   H   2-(l-bromo-l ,2,3,4-tétrahydronaphtyle)    B K Ac phényle B Na Ac, H, pyridine, OH o-tolyle B Na Ac, H m-tolyle B Na H, OH p-tolyle B Na H, TEA o-isopropylphényle F H pyrimidine p-tert-butylphényle F H sulfapyridine o-méthoxyphényle B Na Ac, TEA m-méthoxyphényle B Na Ac p-méthoxyphényle B Na H, OR p-éthoxyphényle B Na H o-chlorophényle A Na Ac, H m-chlorophényle A Na Ac p-chlorophényle F H pyridine m-bromophényle F H 3-hydroxy-pyridine m-fluorophényle F H sulfapyridine o-formylphényle A Na Ac, H m-formylphényle A Na Ac, OH o-acétylphényle A Na Ac, TBA p-butyrylphényle A Na Ac o-nitrophényle C K Ac, H m-nitrophényle C K Ac, OH   p-nitrophényle    F H acide isonicotinique o-carbométhoxyphényle C Na Ac,

   OH m-carbométhoxyphényle C Na H o-carbéthoxyphényle C Na H p-carbo-n-propoxyphényle C Na H  
 Méthode
   R2    d'isolation M R3 * p-carbo-n-octyloxyphényle C Na Ac o-diméthylaminophényle F-1 K H, pyrimidine o-di-n-butylaminophényle F-1 K H, OH m-diméthylaminophényle F-1 K Ac, H m-di-n-propylaminophényle F-1 K H p-diméthylaminophényle F-1 K H, TEA p-méthyléthylaminophényle F-1 K H 2,4-diméthylphényle D K Ac, H 2,6-diméthylphényle D K Ac, OH 2,3-diéthylphényle D K Ac 2,4-di-n-propylphényle D K Ac 5-éthyl-3-méthylphényle D K Ac 2-éthyl-4-méthylphényle D K H 3-méthyl-4-tert-butylphényle B Na H 2,3,4-triméthylphényle B Na H   4,5-diméthyl-2-isopropylphényle    B Na H 2,3,4,6-tétraméthylphényle B Na Ac pentaméthylphényle B Na Ac 2,6-dichlorophényle A Na H 2,4-dibromophényle F H pyridine 2,3,4-trichlorophényle A Na H,

   OH 2,4,6-tribromophényle A Na Ac   2,3,5,6-tétrachlorophényle    A Na Ac pentachlorophényle A Na H pentabromophényle A Na H 2,4-dinitrophényle C Na Ac, TEA   2,3,4,6-tétranitrophényle    C Na Ac 2-butylsulfinyléthyle D K Ac pentanitrophényle C Na Ac, H 2,4-difluorophényle A Na Ac 2,3,5-trifluorophényle A Na Ac pentafluorophényle A Na Ac   3-chloro-4-fluorophényle    A Na Ac 2-bromo-4-fluorophényle A Na Ac 4,5-dichloro-2-fluorophényle A Na Ac 3 -fluoro-2,4, 6-trichlorophényle A Na Ac 2-méthoxy-4-méthylphényle A Na Ac, H 4-bromo-3-méthoxyphényle A Na Ac 2-chloro-6-méthoxyphényle A Na Ac, OH 2-éthoxy-3-méthylphényle B K Ac, pyridine 2-méthoxy-6-propylphényle B K Ac 2-carbométhoxy-5-fluorophényle B K Ac 5-fluoro-2-méthoxyphényle B K Ac 4-acétyl-2-fluorophényle B K Ac, TEA 4-chloro-2-méthylphényle B Na Ac,

   H 2-fluoro-4-méthylphényle B Na Ac, OH 3-bromo-5-méthylphényle B Na Ac 2-bromo-4-tert-butylphényle B Na Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R3 *    2-éthyl-4-fluorophényle B Na Ac 6-bromo-3,4-diméthylphényle B K Ac   4-chloro-2,5-diméthylphényle    F H pyridine 4-chloro-6-isopropyl-3-méthylphényle B Na Ac 4-chloro-2,3-diéthylphényle B K Ac 2-chloro-4,5-diméthylphényle B K H   4,6-dichloro 2-méthylphényle    B K TEA 4,6-dibromo-2-méthylphényle B K H   4-chloro-2-nitrophényle    B K H   6-chloro-2,4-dinitrophényle    B K Ac   3-fluoro-4-nitrophényle    B K Ac,

   H 3-chloro-4-fluoro-6-nitrophényle B K Ac 2,4-dibromo-3-fluoro-6-nitrophényle E K H 4-acétyl-2-fluoro-5-nitrophényle E K Ac 2-fluoro-4-propionylphényle E K Ac   3,4-dicarbométhoxy-2,5,6-tribromophényle    B K Ac   2-acétyl-4-chlorophényle    F H 3-hydroxypyridine 4-acétyl-2-bromophényle B K TEA   2-acétyl-3,5-dichlorophényle    A Na H   4-chloro-2-propionylphényle    A Na Ac   2-acétyl-6-diméthylaminophényle    F H sulfathiazole 4-diméthylamino-2-méthylphényle F-1 K Ac 4-carbométhoxy-2-diméthylaminophényle F-1 K H,

   OH 2-carbométhoxy-5-diméthylaminophényle F-1 K Ac   4-tert-butyl-3-nitrophényle    B Na Ac 2-méthyl-4-nitro-5-isopropylphényle B Na H   2-méthoxy-5-nitro-4-propylphényle    B Na H   2-nitro-3,4,5-triméthylphényle    F H pyrimidine 2,3-diméthoxyphényle A Na H 3,4-diméthoxy-4-méthylphényle A Na H 3,4,5-triméthoxyphényle A Na Ac m-acétylphényle B K Ac, H o-propionylphényle B K H, OH   p-propionylphényle    F H TEA 3-carbométhoxy-5-méthoxyphényle F H TEA   2-carbométhoxy-4-méthoxyphényle    F K H, OH 2,5-dicarbométhoxyphényle B K H 3,4-dicarbéthoxyphényle B K Ac 2,4-dicarbométhoxy-3,5-diméthylphényle B K Ac 2-carbométhoxy-3-méthoxy-5-méthylphényle K K H 3-propylsulfinylpropyle D K Ac, 

   TMA 4-carbométhoxy-2,6-dichlorophényle E K H 4-carbométhoxy-2,6-diméthoxyphényle E K H 4-carbométhoxy-2-méthoxy-3-nitrophényle E K Ac, TEA 3-carbométhoxy-2,4-dinitro-6-méthoxy
 phényle E K Ac 4-indanyle A Na Ac, H, TEA, OH 5-indanyle A Na Ac, H, pyridine, OH  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R3      *    5-méthyl-4-indanyle A Na Ac 1-méthyl-4-indanyle A Na H, OH 7-méthyl-4-indanyle A Na H l-méthyl-5-indanyle A Na H, OH 2-méthyl-5-indanyle F H TEA 7-méthyl-5-indanyle A Na H 6-tert-butyl-5-indanyle A Na Ac 4,6-diméthyl-5-indanyle C Na Ac, H 1,1-diméthyl-4-indanyle C Na Ac 1,1,2-triéthyl-4-indanyle B K   1,1 ,5,6-tétraméthyi-4-indanyle    B K Ac 5,7-diméthyl-4-indanyle B K Ac   5-chloro-4-indanyle    A Na H 7-bromo-4-indanyle A Na H 6-chloro-5-indanyle A Na Ac,

   TEA 4-(1-indanyl)phényle B K Ac 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle B K Ac   4-(a,a-diméthylbenzyl)phényle    B K Ac l-naphtyle B Na Ac, H 2-naphtyle B Na H, TBA, OH 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B Na Ac, pyridine 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B Na H, OH   3-(2-méthyl-4-pyronyle)    B Na Ac 3-quinolyle   F1    K Ac 4-quinolyle F-1 K H, OH 5-quinolyle F-1 K Ac 6-quinolyle F-1 H TEA 7-quinolyle F-1 K H 8-quinolyle F H pyridine 5-(1,4-naphtoquinolyle) F H   2-hydroxyméthyle    6-(1,4-naphtoquinolyle) B Na Ac   4-(coumarinyie)    C K H,

   OH 6-(coumarinyle) C K Ac 3-thianaphtényle B Na Ac 4-thianaphtényle F H   pyrimidine    1-phénazinyle F H pyridine 2-phénazinyle F-1 K H 4-(6-méthylquinolyle) F-1 K Ac 2-(4-méthylquinolyle)   F-1    K Ac l-fluorényle A Na H, TEA 2-fluorényle A Na Ac 6-(1,2-naphtoquinolyle) B Na Ac 7-(1,2-naphtoquinolyle) B Na Ac 7-isoquinolyle F H pyrimidine 8-isoquinolyle F-1 K H, OH   4-(1,3-benzodioxolyle)    B K Ac   5-(1,3-benzodioxolyle)    B K Ac, pyridine   3-(4-pyronyle)    B K H  
 Méthode
   R2    d'isolation M 3-(4-pyronyle) B K H   1-(3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)    C Na H   2-(1-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)    C Na Ac,

   OH 2-(4-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) F H TEA   1-(4,4-diméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)    E K H 2-(1,6-diméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) E K Ac 1-(2,4,6-triméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) E K Ac   2-(1 ,5,6-triméthyi-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)    E K Ac 2-méthylsulfonyléthyle B Na Ac, H 2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro
 naphtyle) E K Ac   3-bromo-2-propionylphényle    E K Ac 2-chloro-6-isopropyl-3-méthyl-4-nitrophényle F H   pyrimidine    2-acétyl-5-diméthylaminophényle F-1 Na Ac, OH 2-carbométhoxy-5-méthoxy-4-nitrophényle B K Ac 2-furyle E Na Ac, H, OH 3-furyle B K H, TEA   3-carbométhoxy-2,4,6-trinitrophényle    F H TEA 2-(1,4-naphtoquinonyle) B K Ac   2-diméthylaminoéthyle    F-1 K Ac,

   OH 2-dibutylaminoéthyle F-1 K H 2-di-n-propylaminoéthyle F-1 K H   2-diéthylaminoéthyle    F H TEA 3-diéthylaminopropyle F H TBA 3-dibutylaminopropyle F-1 K Ac 2-(2-imidazolino)éthyle F-1 K   Ac.    OH 3-(2-imidazolino)propyle F-1 K H 2-pipéridinoéthyle F H H, OH 3-pipéridinopropyle F H pyridine 2-pyrrolidinoéthyle F H pyridine 3-morpholinopropyle F H Ac 3-thiomorpholinopropyle F H Ac   2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)éthyle    F-l Na H, Ac   2-(N-méthyl)pipérazinoéthyle    F H H 3-N-butylpipérazinopropyle F H H 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle F H TEA 2-aziridinoéthyle F-1 K Ac, H,

   OH 2-diisobutylaminoéthyle B Na Ac 3-diméthylaminopropyle B Na Ac   3-di-(n-propyl)aminopropyle    A K Ac 4-thiomorpholinoéthyle C Na Ac 2-(4-méthylpipéridino)éthyle C Na Ac pyrrolidinométhyle F-1 K Ac, H aziridinométhyle   F-l    K Ac (2-imidazolino)méthyle F-1 K Ac (1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)méthyle F-1 K Ac pyrrolidinométhyle F-1 K Ac pipéridinométhyle F-1 K Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R3      morpholinométhyie    F K Ac thiomorpholinométhyle F H Ac 2-aziridinopropyle C K H 3-aziridinopropyle F-1 K H   2-diéthylamino- i -propyle    F-1 K H   3-pyrrolidino-2-propyie    F-1 K H, Ac 3-pipéridino-2-propyle F-1 K H 3-diéthylamino-2-propyle F-1 K H, Ac 3-morpholino-2-propyle F-1 K H 3-di-(n-butyl)amino-2-propyle F-1 K H 3-diméthylamino-2-propyle F-1 K H,

   OH 2-pyrrolidino-1-propyle F-1 K H 2-di-(n-butyl)amino-1-propyle F-1 K H   2-thiomorphoiino- i -propyle    F-1 K H   2-(2-imidazolino)-1-propyle    F H pyridine 3-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)-2-propyle F H pyridine   2-acétamidoéthyle    F H pyridine 2-butyramidoéthyle F H- pyridine 3-propionamidopropyle F H pyridine 3-acétamido-2-propyle F H pyridine   2-acétamido-1-propyle    F H pyridine 2-butylsulfonyléthyle B Na Ac, OH 2-(méthyléthylamino)éthyle F H pyridine   2-(méthyibutylamino) éthyle    F H pyridine 3-(méthylpropylamino)propyle B K Ac 3-(éthylisopropylamino)propyle B K Ac, H 3-(méthyléthylamino)-2-propyle B K Ac,

   OH 2-(méthyléthylamino)-1-propyle B K Ac   2-(méthylbutylamino)-1-propyle    B K Ac 3-imidazolo-2-propyle B K Ac 3-aziridino-2-propyle F-1 K Ac 3-pyrrolo-2-propyle F-1 K Ac, TBA 3-thiomorpholino-2-propyle F-1 K Ac 3-(N-méthyl)pipérazino-2-propyle F-1 K Ac 2-pipéridino-1-propyle F-1 K Ac 2-morpholino-1-propyle F-1 K Ac, H 2-(N-éthyl)pipérazino-1-propyle F-1 K Ac 3-(2-imidazolino)-2-propyle F-1 K Ac 2-(2,6-diméthylpipéridino)éthyle B K Ac   2-di-(n-propyl)amino-1-propyle    F-1 K Ac 2-(N-méthylanilino)éthyle C Na Ac, H   2-(N-éthylanilino)éthyle    B K H, OH 2-(N-isopropylanilino)éthyle B K H 2-(N-n-butylanilino)éthyle C K Ac 3-(N-méthylanilino)propyle C K Ac,

   OH   3-(N-isopropylanilino)propyle    C K Ac 3-(N-méthylanilino)-2-propyle C K Ac 3-(N-n-butylanilino)-2-propyle F H TEA  
 Méthode
   d'isolation    M R3 2-(N-méthylanilino)-1-propyle F-1 K TEA 3-(N-éthylanilino)propyle F-1 K Ac 3-pyrrolidinopropyle F-1 Na H   2-pyrroloéthyle    F H pyridine 3-pyrrolopropyle F-1 Na Ac 2-imidazoloéthyle F-1 Na Ac, H   2-morpholinoéthyle    F-1 Na Ac 2-azétidinoéthyle F-1 K Ac azétidinométhyle F-1 K Ac 2-pyridylméthyle B Na H 4-pyridylméthyle B Na H 4-imidazolylméthyle B Na H 2-(N-phénylimidazolyl)méthyle B Na H phtalimidométhyle B Na H 3-(N-méthyl)pyridyle F-l K H 4-(N-méthyl)pyridyle F-1 K H, Ac allyle A Na H, OH crotyle A Na Ac,

   H 3-pentén-1-yle A Na Ac 3-pentén-2-yle F H pyridine 1-pentén-5-yle F H pyridine 3-méthyl-1-butén-3-yle B K H 1-hexén-3-yle B K Ac 1-hexén-4-yle B K Ac 3-hexén-1-yle C   .    Na Ac 2-méthyl-3-pentén-2-yle C Na Ac 2-heptén-1-yle F H TEA 1-heptén-4-yle B Na Ac 2-méthyl-4-hexén-3-yle B Na Ac 2,2-diméthyl-3-pentén-1-yle F-1 Na Ac   2,4-diméthyl-1-pentén-3-yle    F-1 Na Ac   2,2,3-triméthyl-3-butén-1-yle    B Na H 2-octén-1-yle B Na H, OH 1-octén-3-yle F H TBA 4-éthylsulfonylbutyle B Na Ac propargyle A Na   Ac, H, TEA    1-butyn-3-yle A Na Ac   2-butyn-1-yle    A Na Ac 1-pentyl-3-yle A Na Ac 2-méthyl-3-butyn-1-yle A Na Ac 2-hexyn-1-yle B Na Ac 5-méthyl-3-hexyn-2-yle B Na Ac 3-éthyl-1-pentyn-3-yle F H pyridine 3-octyn-1-yle C Na Ac, OH 3-octyn-2-yle C Na Ac benzyle A Na Ac, H, pyridine, 

   OH o-chlorobenzyle A Na Ac, TEA m-chlorobenzyle A Na Ac, H  
 Méthode
   Ro    d'isolation M   R8 *   
 p-bromobenzyle A Na Ac, H
 m-méthylbenzyle B Na Ac, OH
 p-éthylbenzyle B Na Ac
 o-nitrobenzyle C K Ac, OH
   m-nitrobenzyle    C K Ac
 o-méthoxybenzyle C K Ac
 p-éthoxybenzyle C K Ac
 m-acétylbenzyle B K Ac, OH
 p-butyrylbenzyle F H pyrimidine
 o-carbométhoxybenzyle B Na Ac, OH
 p-(carbo-tert-butoxy)benzyle B Na H
 o-fluorobenzyle A Na H
 o-diméthylaminobenzyle F-1 K H, Ac
 p-diméthylaminobenzyle F-1 K H, TEA
 benzohydryle B Na Ac, H
 trityle B Na H, Ac
 cholestéryle B Na Ac
 2-furylméthyle D Na Ac
 2-pyridylméthyle F H Ac, TEA
 [2,2-diméthyl-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle B Na Ac
 (2-pyrrolidono)méthyle B Na Ac
 (4-imidazolyl)méthyle F-1 K Ac,

   H
 1-indanylméthyle B Na Ac
   2-indanylméthyle    B Na Ac
 phtalimidométhyle   -    F-1 K Ac, OH
 4-pyridylméthyle F-1 K Ac, TEA
 Au moyen de ces méthodes, mais en substituant   RTSH    à R2OH, on prépare les composés suivants de céphalosporine C:

  :
EMI24.1     

 Méthode
 R2 d'isolation M   R3    phényle A Na Ac, H, pyridine   o-tolyle    A Na Ac, OH   m-tolyle    A Na   Ac,    H p-tolyle A Na Ac, H o-éthylphényle B K Ac, TEA p-éthylphényle B K Ac o-isopropylphényle B K Ac, H p-isopropylphényle B K Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M R3 * p-butylphényle B K Ac
 p-tert-butylphényle B K Ac 3,5-diméthylphényle F H pyridine 2,5-diméthylphényle B K H   4-tert-butyl-2-isopropylphényle    B K H o-chlorophényle B Na Ac, OH m-chlorophényle F H TEA p-chlorophényle B Na H p-bromophényle B Na Ac m-fluorophényle B Na Ac, OH o-fluorophényle B Na Ac,

   H 2,4-dichlorophényle A Na Ac 3,4-dichlorophényle A Na Ac 4-bromo-3-chlorophényle A Na Ac 2,3,5-trichlorophényle A Na Ac 2,4-dibromophényle A Na H 2,4,5-tribromophényle A Na Ac   4-chloro-2méthylphényle    B Na Ac, H 6-chloro-3-isopropylphényle B Na Ac 4-bromo-3-méthylphényle B Na Ac   2-chloro-3,5-diméthylphényle    B K H   4,6-dichloro-3-diméthylphényle    A Na H, Ac 2,4-difluorophényle A Na H o-trifluorométhylphényle F H pyridine m-trifluorométhylphényle A Na Ac p-trifluorométhylphényle A Na Ac, OH
 m-méthoxyphényle C Na H, Ac p-méthoxyphényle C Na H o-éthoxyphényle F H TEA p-propoxyphényle C Na H,

   OH p-isobutoxyphényle C Na Ac   2-méthoxy-4-méthylphényle    C Na Ac   3-méthoxy-4-méthylphényle    C Na Ac   3-tert-butyl-4-méthoxyphényle    B K H 4-méthoxy-3,5-diméthylphényle F H pyrimidine 2,5-diméthoxyphényle F H Ac 3,4-di-isopropoxyphényle F H Ac 4-méthoxy-2,5-dipropylphényle F-1 2-chloro-4-méthoxyphényle A Na H 4-butoxy-2-chlorophényle E Na Ac   2,5-dichloro-4-éthoxyphényle    B K Ac 3-éthyl-4-méthoxyphényle B K Ac, OH *Ac = acétoxy; TEA = triéthylamine; TBA = tributylamine; TPA = tripropylamine;

  TMA = triméthylamine.  
 Les composés suivants de céphalosporine C sont préparés par les procédés de l'exemple 10 à partir des arylhalocarbonyl cétènes appropriées des exemples 2 et   3   
EMI26.1     

Pour chacun des R2 énumérés,   Rl =    le radical 2-thiényle 3-thiényle 2-pyridyle 2-furyle et   o-toiyle.   



   Méthode
 R2 d'isolation M R3*
 méthyle A Na Ac, H, OH
 éthyle F H pyridine
 tert-butyle F H pyrimidine
 décyle D K Ac, OH
 octadécyle F H TEA
 2-chloroéthyle A Na Ac, H
 3-chloropropyle A Na Ac, OH
 2-chloro-1-butyle A Na Ac
 4-chloro-1-butyle A Na Ac
   l-éthyl-2-chloroéthyle    A Na Ac
   2-bromoéthyle    B K H
 3-bromopropyle F H TBA
 1,3-dichloropropyle A Na Ac
 2-bromo-3-chloropropyle A Na Ac
 1,4-dibromo-2-butyle A Na Ac
   1-bromométhyl-2-chloroéthyle    A Na Ac
   1,1 -diméthyl-2,2-dichloroéthyle    A Na H
   2,2,3-tribromopropyle    A Na Ac, OH
 2,2,3,3-tétrabromopropyle A Na Ac
 2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, TEA
 2,2,2-trifluoroéthyle A Na Ac, H
 3,3,3-trifluoropropyle A Na H, OH
 2-nitroéthyle B K Ac, TEA
 3-nitropropyle B K H,

   OH
 2-nitrobutyle B K H
 2,2-dinitroéthyle C Na Ac
 1-éthyl-2,2-dinitroéthyle C Na Ac
 2-chloro-2-nitropropyle B Na Ac
 3-méthyl-3-nitropropyle B Na Ac
 1-trichlorométhyl-2-nitroéthyle F H nicotine
 1,1-diméthyl-2,2,2-trifluoroéthyle   A    Na Ac, H
 1,1-diméthyl-2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, OH
 2-méthoxyéthyle F-1 K Ac, pyridine
 2-n-butoxyéthyle F-1 K Ac
 3-méthoxypropyle F-1 K H, OH
 4-méthoxy-n-butyle F-1 K H  
 Méthode
   R2    d'isolation M R3* 1,1-diméthyl-2-méthoxyéthyle F-1 K H   2-cyanoéthyle    F H sulfathiazole 4-cyanobutyle E K Ac   l-cyano-2-chloropropyle    B K Ac l-cyano-2,2,2-trichloroéthyle B K Ac   I-méthyl-l-(l '-cyano-l '-méthyléthoxy) éthyle    B K H 2-acétoxyéthyle B Na Ac, H   2-butyryloxyéthyle    B Na Ac 3-acétoxypropyle B Na Ac,

   OH 2-acétoxy-n-butyle B Na Ac carbométhoxyméthyle F H pyridine 3-carbobutoxypropyle B Na H 4-carbéthoxybutyle C Na Ac, OH 2-carbéthoxypropyle C Na TEA 1-carbéthoxypropyle C Na Ac 1-trichlorométhyl-2-carbométhoxyéthyle F H pyridine   1-carbéthoxy-2-chloropropyle    B K Ac 1-carbométhoxy-2,2,2-trichloroéthyle B K H, TBA   l-carbométhoxy-2-chloroéthyle    B K H 1-carbométhoxyméthyl-2,2,2-trichloroéthyle B K Ac, OH acétonyle E Na Ac 4-oxopentyle E Na H 1,1-diméthylacétonyle E Na H 1-acétyl-1-méthylpropyle B Na H 2-méthyl-3-oxopentyle F H pyrimidine   1-acétonylbutyle    F H pyrimidine   l-méthyl-3-oxohexyle    F H pyrimidine 5-oxohexyle B Na Ac, OH 1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac,

   OH 1 -butoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na H   1-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle    A Na H 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle A Na H 2,3-diacétoxypropyle B K Ac, OH 2,3-dicapryloxypropyle B K Ac, H 2,3-distéaroyloxypropyle F H pyridine (1,2,3-tricarbométhoxy)-2-propyle B K Ac   (1,2,3-tricarbobutoxy)-2-propyle    B K H 2-chloro-3,3-diméthoxypropyle B K Ac 3,3-diéthoxypropyle B K Ac   2-oxo-3-chioropropyie    B Na Ac   1-trichlorométhyl-3-oxobutyle    B K Ac, H 2-fluoroéthyle A Na H 3-fluoropropyle A Na H   1-trichlorométhyl-2,3,3,3-tétrachloropropyle    A Na Ac   4,4,4-trifluorobutyle    A Na Ac 1 -méthoxy-2-chloro-2,2-difluoroéthyle A Na H, TEA phényle B Na Ac, H, TEA,

   OH o-tolyle B Na H  
 Méthode
   R2    d'isolation M   R3 *    m-tolyle B Na H p-tolyle B Na H, Ac o-isopropylphényle F H pyridine p-tert-butylphényle B Na Ac o-méthoxyphényle B Na Ac, TEA p-méthoxyphényle B Na H, OH m-éthoxyphényle B Na H p-n-butoxyphényle B Na H o-chlorophényle A Na H, Ac p-chlorophényle A Na Ac, pyridine m-bromophényle A Na Ac   m-fluorophényle    A Na Ac p-fluorophényle A Na   Ac, TBA    o-formylphényle A Na Ac m-formylphényle A Na Ac p-acétylphényle A Na Ac, H p-butyrylphényle A Na Ac o-nitrophényle C K Ac m-nitrophényle C K Ac, pyrimidine m-carbométhoxyphényle C Na p-carbométhoxyphényle C Na Ac, H o-carbéthoxyphényle C Na Ac, TEA p-carbo-n-propoxyphényle C Na Ac o-diméthylaminophényle F-l K Ac, H m-di-n-propylaminophényle F-l K Ac p-méthyléthylaminophényle F-l K Ac, 

   OH p-méthylisopropylaminophényle F-l K Ac 2,3-diméthylphényle D K Ac 2,5-diéthylphényle D K H 5-éthyl-3-méthylphényle D K H   3-méthyl-4-tert-butylphényle    B Na H 2,4,6-triméthylphényle B Na Ac 4,5-diméthyl-2-isopropylphényle B Na Ac pentaméthylphényle F H acide picolinique 2,6-dichlorophényle A Nz Ac, H 2,4-dibromophényle A Na Ac 2,3,4-trichlorophényle A Na Ac   pentachlorophényle    A Na Ac pentabromophényle A Na Ac 3,5-dinitrophényle C Na Ac 2,3,6-trinitrophényle C Na Ac, H pentanitrophényle C Na H 2,3,5-trifluorophényle F H sulfapyridine pentafluorophényle F H TEA 2-chloro-5-fluorophényle A Na Ac 2-bromo-3-fluorophényle A Na Ac 2,4-dichloro-3-fluorophényle A Na Ac 2-bromo-3,5-dichloro-4-fluorophényle A Na Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R*    2-méthoxy-4-méthylphényle A Na H,

   Ac   5 -bromo-2-méthoxyphényle    A Na H 2-chloro-6-méthoxyphényle A Na H 2-éthoxy-3-méthylphényle B K H, OH   2-carbométhoxy-5-fluorophényle    F H pyridine   5-fiuoro-2-méthoxyphényle    F H   pyrimidine    2-acétyl-4-fluorophényle F H pyridine 6-chloro-2-méthylphényle F H pyridine 2-fluoro-4-méthylphényle B Na Ac 2-bromo-4-tert-butylphényle B Na Ac 2-chloro-4-isopropylphényle B Na Ac   2-éthyl-4-fluorophényle    B Na Ac 5-bromo-2,3-diméthylphényle B K Ac   4-chloro-2,3-diméthylphényle    B K Ac, OH 4,6-dibromo-2-méthylphényle B K H   2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle    B K H 4-chloro-2-nitrophényle B K H 4-chloro-2,6-dinitro-6-méthylphényle E K H,

   OH 3-fluoro-4-nitrophényle B K H 6-bromo-4-fluoro-2-nitrophényle E K Ac 4-chloro-5-fluoro-2-nitrophényle E K Ac 4-acétyl-2-fluoro-5-nitrophényle E K Ac, H 2-acétyl-6-bromo-4-fluorophényle E K Ac 2-fluoro-4-butyrylphényle E K Ac 5-(1,3-benzodioxolyle) B K Ac, TEA   3,4-dicarbométhoxy-2,5,6-tribromophényle    B K H, TMP   2-acétyl-4-chlorophényle    F H TEA 4-acétyl-2-bromophényle F H TEA   2-acétyl-3,5-dichlorophényle    F H TEA   2-acétyl- 6-chloro4-méthylphényle    F H TEA 2-acétyl-6-diméthylaminophényle F-1 K H, Ac 4-diméthylamino-2-méthylphényle F-1 K H,

   TBA 4-carbométhoxy-2-diméthylaminophényle F H pyrimidine 2-carbométhoxy-5-diméthylaminophényle F-1 K H 4-tert-butyl-3-nitrophényle B Na Ac 2-méthyl-4-nitro-5-isopropylphényle F H TEA 6-nitro-1,2,3,4-tétraméthylphényle B Na Ac 2-méthoxy-5-nitro-4-propylphényle B Na Ac, H 2,6-diméthoxyphényle A Na Ac 3,4-diméthoxy-4-méthylphényle A Na Ac, pyridine   3,5-diéthoxy-2,6-diméthylphényle    A Na Ac 3,4,5-triméthoxyphényle A Na Ac m-acétylphényle B K Ac, H o-propionylphényle B K Ac   3-carbométhoxy-5-méthoxyphényle    B K Ac, nicotine 2,5-dicarbométhoxyphényle B K Ac, TEA 3,4-dicarbéthoxyphényle B K Ac 2,4-dicarbométhoxy-3,5-diméthylphényle B K Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M R3 4-carbométhoxy-2,5-diméthyl-4-méthoxy
 phényle E K Ac 2-méthylmercaptoéthyle A Na Ac,

   OH 3-propylmercaptopropyle A Na Ac 2-méthylsulfinyléthyle D K Ac 3-propylsulfinylpropyle D K Ac, OH 2-méthylsulfonyléthyle B Na Ac 4-éthylsulfonylbutyle B Na Ac, H 2-isobutylsulfonyléthyle B Na H, OH 2-carbométhoxy-6-méthoxy-4-méthylphényle E K Ac 4-carbométhoxy-2,6-dichlorophényle E K Ac, H   2-carbométhoxy-3,5-diméthoxy-4,6-diméthyl-   
 phényle E K Ac 5-carbométhoxy-2,3-diméthoxyphényle E K Ac 2-bromo-4-carbométhoxy-6-méthoxyphényle E K Ac 4-carbométhoxy-2-méthoxy-3-nitrophényle E K Ac, H 3-carbométhoxy-2,4-dinitro-6-méthoxy
 phényle E K Ac 4-indanyle A Na Ac, H, pyridine 5-indanyle A Na Ac, H, pyridine, OH   l-méthyl-4-indanyle    A Na H 7-méthyl-4-indanyle A Na H   l-méthyl-5-indanyle    A Na H,

   Ac 6-méthyl-5-indanyle A Na H 6-tert-butyl-5-indanyle A Na H 4,6-diméthyl-5-indanyle C Na Ac 1,1-diméthyl-4-indanyle C Na Ac 1,1,2-triméthyl-4-indanyle C Na Ac 1,1,5,6-tétraméthyl-4-indanyle F H TEA 5-chloro-4-indanyle F H TEA   7-bromo-4-indanyle    F H TEA 6-chloro-5-indanyle F H TEA 4-(1-indanyl)phényle B Na Ac 1-naphtyle F H pyrimidine 2-naphtyle B Na Ac, H   1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)    B Na Ac 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B Na Ac, H 3-(2-méthyl-4-pyronyle) B Na Ac 4-quinolyle F M nicotinamide 8-quinolyle F-1 K Ac, OH   5-(i ,4-naphtoquinonyie)    B Na H 6-(1,4-naphtoquinonyle) B Na Ac 4-(coumarinyle) C K Ac 6-(coumarinyle) C K Ac 3-thianaphtényle B Na Ac   1 -phénazinyle    F-1 K Ac,

   H 2-phénazinyle F-1 K Ac 4-(6-méthylquinolyle) F-1 K Ac 1-fluorényle A Na Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M 2-fluorényle A Na Ac, OH 6-(1,2-naphtoquinonyle) B Na Ac 7-isoquinolyle F-1 K Ac 8-isoquinolyle F-1 K Ac 3-(4-pyronyle) F H pyridine   1-(3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)    F H pyrimidine 2-(1-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) F H pyrimidine   1-(4,8-diméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)    E K Ac   2-(1,6-diméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)    E K Ac 2-(1,5,6-triméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) E K H 1-(1,2,4-triéthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) E K Ac 4-bromo-2-carbométhoxy-5-méthylphényle C Na Ac 2-chloro-4,5-diméthyl-6-nitrophényle B Na Ac   2-isobutyryl-4,6-diméthylphényle    C Na Ac   2acétyl-5-diméthylaminophényle    F-l K Ac 2-furyle E Na H, TBA 3-furyle E K Ac,

   H 2-(1,4-naphtoquinolyle) B K H cyclopropyle F H pyrimidine cyclobutyle A Na H cyclopentyle A Na Ac, OH cyclohexyle A Na Ac, H   cycloheptyle    A Na Ac 1-méthyl-1-cyclopentyle A Na Ac   3-méthyl-1-cyclopentyle    A Na Ac   1,3-diméthyl-l -cyclopentyle    F H TEA 1,2,5-triméthyl-1-cyclopentyle B K Ac   3 -isopropyl-l -cyclopentyle    B K Ac   4-méthyl-1-cyclohexyle    B K H   1-éthyl-1-cyclohexyle    B K H   i -isopropyl- i -cyclohexyle    B K H   4-tert-butyl-l-cyclohexyle    B K Ac 2,2-diméthyl-1-cyclohexyle B K Ac   1 2-diméthyl- i -cyclohexyle    B K Ac 2,2,6-triméthyl-1-cyclohexyle D Na Ac   1,3,5-triméthyl-l -cyclohexyle    F H pyridine 2-méthyl-6-propyl-1-cyclohexyle 

   F H pyridine   1,2,4,5-tétraméthyl-1-cyclohexyle    F-l K Ac   1-méthyl-1-cycloheptyle    F-1 K Ac   1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle)      F- 1    K Ac 3-éthyl-1-indanyle B K H 7-méthyl-1-indanyle B K H 2,2-diméthyl-1-indanyle B K H, Ac 2,3-diéthyl-1-indanyle B K H   2-chioro-1-indanyie    A Na Ac 3-bromo-1-indanyle A Na Ac 1-chloro-2-indanyle F H TEA 9-fluorényle B K Ac,

   H  
 Méthode
   R5    d'isolation M R3   2,4-dipropyl- i -cyclopentyle    B K Ac   2,2,3,6,6-pentaméthyl-1-cyclohexyle    B K Ac   1,5-diméthyl-2-isopropyl-l-cyclohexyle    B K Ac 1-(4-méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K H 1-(7-méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K H   1-(2,4-diméthyl-l ,2,3,4-tétrahydronaphtyle)    B K Ac 1-(5,8-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 1-(1,5,8-triméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) F H TBA 2-(6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac   2-(2,6-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle)    B K Ac 2-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) F H TMA 1-indanyle B K Ac, H 2-indanyle B K H 2-méthyl-1-indanyle B K Ac   2-méthyl-2-indanyle    B K Ac, OH 1-éthyl-1-indanyle B K Ac 2-bicyclo-[4.4.0]-décyle A Na Ac, H,

   OH 3-bicyclo-[4.4.0]décyle F H TEA 1-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 2-pyridylméthyle B Na Ac   4-pyridylméthyle    B Na Ac 4-imidazolylméthyle B Na Ac   2-(N-phénylimidazolyl)méthyle    B Na Ac phtalimidométhyle B Na Ac 2-(N-méthylanilino)éthyle B Na Ac, OH 2-diméthylaminoéthyle F-l Na Ac   2-dibutylaminoéthyle    F-1 Na Ac 3-diéthylaminopropyle F H Ac 2-(2-imidazolino)éthyle F-1 K Ac, OH 2-pipéridinoéthyle F H Ac 3-morpholinopropyle F H Ac, H 3-thiomorpholinopropyle F-1 K Ac, OH 2-pyrrolidinoéthyle F-1 K Ac, H 2-(2-imidazolino)éthyle F-l K Ac, OH 2-pyrroloéthyle F-1 K Ac, H   2-(N-méthyl)pipérazinoéthyle    F H Ac 3-(N-butyl)pipérazinoinopropyle F H Ac   2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)éthyle    F-1 K Ac, 

   OH 3-imidazolopropyle F-1 K H 3-di(n-propylamino)-2-propyle F-1 K H   2-diéthylamino-1-propyle    F-1 K H, Ac 3-pyrrolidino-2-propyle F-1 K Ac, H 3-pipéridino-2-propyle F-l K H 3-diéthylamino-2-propyle F-1 K H, OH 3-morpholino-2-propyle F-l K Ac, H 3-di-(n-butyl)amino-2-propyle F-1 K H 3-diméthylamino-2-propyle F-1 K H   2-acétamidoéthyle    B K Ac, H  
 Méthode
   R2    d'isolation M R3 3-butyramidopropyle B K H 3-acétamido-2-propyle B K H, OH 2-acétamido-1-propyle B K H 2-(méthyléthylamino)éthyle A K Ac   2-(éthylbutylamino)éthyle    A K Ac 2-(méthylisopropylamino)éthyle B K Ac, H   2-aziridinoéthyle    B K Ac 2-thiomorpholinoéthyle B K Ac 2-(4-méthylpipéridino)éthyle B K Ac   3-diisopropylaminopropyle    C Na Ac,

   H 3-pipéridinopropyle C Na Ac 3-pyrrolidinopropyle C Na Ac   3-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)propyle    C Na Ac 3-azétidinopropyle B K Ac, H 3-(2,6-diméthylpipéridino)propyle B K Ac 3-(N-méthylanilino)propyle F H pyridine 3-(méthyléthylamino)-2-propyle F H pyridine 3-pyrrolo-2-propyle D K Ac 3-(2-imidazolino)-2-propyle D K H, Ac 3-imidazolo-2-propyle D K H 2-diméthylamino-1-propyle D K H   2-di(n-butyl)amino-1-propyle    E K H   2-N-méthylpipérazino- l-propyle    E K H 2-pyrrolo-1-propyle E K H   2-(2-imidazolino)-1-propyle    E K H,

   OH 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)-1-propyle F H TEA aziridinométhyle F H pyrimidine pipéridinométhyle F H pyrimidine (2-imidazolino)méthyle F H pyrimidine
N-éthylpipérazinométhyle F H pyrimidine (4-méthylpipéridino)méthyle F H pyrimidine pyrrolométhyle F H pyrimidine 3-(N-méthylanilino)-2-propyle F-1 K Ac, H 2-(N-méthylanilino)-1-propyle F-l K Ac 3-(N-méthyl)pyridyle F-l K Ac allyle A Na Ac, H crotyle A Na H, OH 1-pentén-5-yle B K Ac 2-méthyl-3-butén-1-yle B K Ac 5-hexén-2-yle B K Ac 2-méthyl-3-pentén-2-yle C Na Ac   6-heptén-1 -yie    B Na Ac   2-heptén-4-yle    B Na Ac,

   H 2-méthyl-3-hexén-2-yle B Na Ac 3-méthyl-5-hexén-3-yle F-l Na Ac 2,4-diméthyl-2-pentén-4-yle B Na Ac   2,2,3-triméthyl-3-butén-1-yle    B Na Ac   2-octén-1-yle    F H TEA  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R3   
 propargyle A Na H, pyridine
 1-butyn-3-yle A Na   H,    OH
 1-pentyn-3-yle A Na Ac
   2-hexyn-1-yle    B Na Ac
 1-hexyn-3-yle B Na Ac
   2-heptyn-1-yle    B Na Ac
 2,2,3-triméthyl-4-pentyl-3-yle C Na Ac
 3-octyn-l-yle F H pyrimidine
 benzyle A Na Ac, H, OH
 o-chlorobenzyle A Na Ac, H
 p-bromobenzyle A Na Ac, OH
 m-méthylbenzyle B Na Ac, H
 p-éthylbenzyle B Na Ac
 o-nitrobenzyle C K   AU, OH   
 m-nitrobenzyle C K Ac
 o-méthoxybenzyle C K Ac,

   H
 p-éthoxybenzyle C K Ac
 p-butyrylbenzyle B K Ac
 o-carbométhoxybenzyle B Na Ac
 o-fluorobenzyle A Na Ac
   o-diméthylaminobenzyie    F-l K Ac, H
   benzyhydryle    B Na Ac, H, OH
 trityle B Na Ac, H, OH
 cholestéryle B Na Ac, H
 2-furylméthyle D Na Ac, H
 3-pyridylméthyle F H Ac, H
 [2,2-diéthyl-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle B Na Ac, H
 (2-pyrrolidino)méthyle B Na H
 (4-imidazolyl)méthyle F-1 K H
 1-indanylméthyle B Na H
 phtalimidométhyle F-l K H
 (4-N-méthyl)pyridyle F-1 K H
La substitution de R2OH à   RTSH    dans cette méthode donne les composés suivants de   céphalosporine:

  :   
EMI34.1     

 Méthode
 R7 d'isolation M   R3    phényle A Na Ac, H, pyridine, OH o-tolyle A Na Ac, H p-tolyle A Na Ac, OH  
 Méthode
 R7 d'isolation M   R3   
 m-tolyle B K Ac
 p-tolyle F H pyridine
 p-tert-butylphényle B K Ac
 2,5-diméthylphényle B K Ac
 2,5-diéthylphényle B K Ac
 o-chlorophényle B Na Ac, H
 p-chlorophényle B Na H, OH
 m-bromophényle B Na H, OH
 p-fluorophényle B Na H
 2,4-dichlorophényle A Na H
 2,3,5-trichlorophényle A Na Ac
 2,4-dibromophényle F H TEA
 2,4,5-tribromophényle A Na Ac
 6-chloro-3-méthylphényle B Na H
   6-chloro-3-isopropylphényle    B Na H
 2-chloro-3 ,5-diméthylphényle B Na H
   5-chloro-2,4-diméthylphényle    B Na H
 2,4-difluorophényle A Na Ac
 m-trifluorométhylphényle A Na Ac
 p-trifluorométhylphényle A Na Ac
 m-méthoxyphényle C Na Ac,

   OH
 o-éthoxyphényle C Na H, pyridine
 p-butoxyphényle C Na Ac
 2-méthoxy-4-méthylphényle C Na Ac
 3-méthoxy-4-méthylphényle C Na Ac
 3-tert-butyl-4-méthoxyphényle B K Ac
 4-méthoxy-2,5-diméthylphényle B K Ac
 2,5-diméthoxyphényle F H Ac, H
 4-méthoxy-2,5-dipropylphényle F-1 K Ac
 2-chloro-4-méthoxyphényle A Na Ac
 4-bromo-3-méthoxyphényle A Na Ac
   4-butoxy-2-chlorophényle    E Na Ac
 2,5-dichloro-4-éthoxypyridine B K Ac, OH
 TMP = 2,4,6-triméthylpyridine
 Exemple 12
 D'autres arylhalocarbonyl cétènes des exemples 2 et 3 dans lesquelles R, est le radical 3-furyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, p-tolyle, o-méthoxyphényle, p-méthoxyphényle, p-trifluorométhylphényle, p-chlorophényle, o-diméthylaminophényle ou p-diméthylaminophényle, sont transformées en céphalosporines par les composés de l'exemple 10.

  Pour plus de commodité, on énumère les valeurs de R2 et   R3.   



   Méthode
 R2 d'isolation M   R3   
 méthyle A Na Ac, OH, H
 n-butyle A Na Ac
 décyle D K H, pyridine
 tétradécyle B Na Ac, OH  
 Méthode
 R2 d'isolation M R3 2-chloroéthyle A Na Ac, H 3-chloropropyle F H pyrimidine 3-chloro-1-butyle A Na OH   1-méthyl-3-chloropropyle    A Na H 2,2-diméthyl-2-chloroéthyle A Na Ac, H 2-bromoéthyle B K Ac 3-bromopropyle B K Ac, TEA 1,3-dichloropropyle F H pyridine 2,3-dibromopropyle A Na Ac 2-bromo-3-chloropropyle A Na Ac   3,4-dichioro-1-butyie    A Na Ac 2,2-dichloroéthyle A Na H, OH 2,3,3-tribromopropyle A Na Ac 2,2,3-trichlorobutyle A Na Ac 2,2,3,3-tétrabromopropyle A Na   A@    2,2,2-trichloroéthyle A Na H, TEA 2,2,2-trifluoroéthyle A Na H, TEA 3,3,3-trifluoropropyle A Na Ac 2-nitroéthyle B K Ac, H,

   OH 3 -nitropropyle B K H 3-nitrobutyle B K nicotine   1-méthyl-2-nitropropyle    B K Ac 2,2-dinitroéthyle C Na Ac 2-bromo-2-nitroéthyle B Na OH 2-chloro-2-nitropropyle B Na H 2-chloro-2-nitrobutyle B Na Ac 1-trichlorométhyl-2-nitroéthyle F H pyridine l-trifluorométhyléthyle A Na Ac 1,1-diméthyl-2,2,2-trifluoroéthyle A Na Ac 2-méthoxyéthyle F-1 K Ac, pyrimidine   2-n-butoxyéthyle    F-1 K H 3-sec-butoxypropyle F-1 K Ac 4-éthoxy-n-butyle F-1 K H   1,1-diméthyl-2-méthoxyéthyle    F-1 K OH   2-cyanoéthyle    E K Ac, TEA 3-cyanopropyle E K Ac, H   1-cyano-2-chloropropyle    B K H, OH   l-cyano-2,2-dichloropropyle    B K Ac 1-cyano-2,2,2-trichloroéthyle F H pyridine   1-eyano-2,2,2-tribromoéthyle    B K Ac, 

   pyridine   1-méthyl-1 -(1 '-cyano-1'-méthyléthoxy)-   
 propyle B K Ac   2-acétoxyéthyle    B Na H   2-acétoxypropyle    B Na OH 3-butyryloxypropyle B Na Ac 4-propionyloxy-n-butyle F H acide isonicotinique carbobutoxyméthyle B Na Ac, OH   2-carbéthoxyéthyle    B Na H, TBA  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R3    3-carbobutoxypropyle B Na Ac 4-carbéthoxybutyle C Na Ac 1-trichlorométhyl-2-carbométhoxyéthyle B K Ac 1-carbéthoxy-2-chloropropyle B K H 1 -carbométhoxy-2,2,2-trichloroéthyle F H pyrimidine   1-carbéthoxy-2,2-dichloroéthyle    B K H 1-carbométhoxyméthyl-2,2,2-trichloroéthyle B K Ac, OH acétonyle E Na Ac,

   H 2-oxopentyle E Na Ac   1,1 -diméthylacétonyle    E Na   OH,    TEA 1-acétyl-1-méthylpropyle B Na Ac 2-méthyl-3-oxopentyle B Na Ac 4-oxohexyle F H 2-aminopyridine   1-méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle    A Na Ac, H 1-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na OH, TEA 1-méthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle A Na Ac 1-butoxy-2,2,2-trifluoroéthyle A Na H, TEA 2,3-diacétoxypropyle B K Ac, pyridine 2,3-dicapryloxypropyle B K Ac, H 2,3-distéaroyloxypropyle B K Ac,

   OH   (1,2,3-tricarbométhoxy)-2-propyle    B K Ac (1,2,3-tricarbobutoxy)-2-propyle B K H   2-chloro-3,3-diméthoxypropyle    B K H   1 -méthyl-2,2-diéthoxyéthyle    B K Ac 2-oxo-3-chloropropyle B Na OH   1-trichlorométhyl-3-oxobutyle    B K H 2-fluoroéthyle A Na OH   1-nitro-1-trifluorométhyl-2,2,2-trifluoroéthyle    A Na Ac 4,4,4-trifluorobutyle F H pyrimidine dicarbéthoxyéthoxyméthyle B Na Ac, pyridine 1,1-dicarbéthoxyméthyl-2-éthoxyéthyle B Na H carbéthoxyéthoxyméthyle B Na OH   chiorodicarbométhoxyméthyle    B Na Ac bromodicarbométhoxyméthyle B Na Ac 1-isopropoxy-2,2,2-trichloroéthyle A Na H, TEA   1-tert-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle    A Na Ac dicarbométhoxyéthoxyméthyle B Na H, OH phényle B Na Ac, H,

   pyridine o-tolyle B Na Ac p-tolyle B Na H m-éthylphényle B Na H, OH o-isopropylphényle B Na Ac, H p-tert-butylphényle B Na Ac, TEA o-méthoxyphényle B Na Ac, OH p-méthoxyphényle B Na H m-éthoxyphényle B Na Ac p-n-butoxyphényle F H pyrimidine o-chlorophényle A Na Ac, H  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R3    p-chlorophényle A Na H, TEA m-bromophényle A Na OH p-fluorophényle A Na Ac o-formylphényle A Na Ac, H   m-formylphényle    A Na H o-acétylphényle F H sulfapyridine p-butyrylphényle A Na Ac o-nitrophényle C K Ac, H m-nitrophényle C K H, OH o-carbométhoxyphényle C Na Ac, H m-carbométhoxyphényle C Na OH p-carbo-n-propoxyphényle F H sulfadiazine o-diméthylaminophényle   F-l    K Ac,

   H o-diéthylaminophényle   F-l    K H o-di-n-butylaminophényle   F-l    K OH m-di-n-propylaminophényle F H TEA p-méthyléthylaminophényle   F-l    K Ac p-méthylisopropylaminophényle   F-l    K Ac 2,3-diméthylphényle D K H 2,5-diméthylphényle D K OH 2,4-di-n-propylphényle F H pyridine   3-méthyl-4-tert-butylphényle    B Na H 2,6-diméthyl-4-éthylphényle B Na OH 4,5-diméthyl-2-isopropylphényle B Na Ac   2,3,4,6-tétraméthylphényle    F H TMA pentaméthylphényle B Na Ac, H 2,6-dichlorophényle A Na Ac 2,6-dibromophényle A Na Ac 2,4,6-trichlorophényle F H pyrimidine 2,4,6-tribromophényle A Na Ac pentachlorophényle A Na OH 2,4-dinitrophényle C Na Ac, H, OH pentanitrophényle C Na Ac, TEA 2,4-difluorophényle A Na H 2,4,6-trifluorophényle A Na H,

   OH pentafluorophényle A Na Ac   3-chloro-4-fluorophényle    A Na H 2-bromo-4-fluorophényle A Na Ac, OH   2,6-dichloro-4-fluorophényle    F H 3-hydroxypyridine   2-bromo-3,5-dichloro-4-fluorophényle    A Na Ac 4-bromo-3-méthoxyphényle A Na Ac, OH   2-chloro-6-méthoxyphényle    A Na H 3-méthoxy-2-méthylphényle B K Ac, OH 2-méthoxy-6-propylphényle B K H 2-carbométhoxy-5-fluorophényle B K Ac, H 5-fluoro-2-méthoxyphényle B K Ac 4-acétyl-2-fluorophényle B K Ac, OH 4-chloro-2-méthylphényle B Na Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M R3 2-bromo-6-méthylphényle B Na Ac 2-chloro-4-isopropylphényle B Na OH 2-isobutyl-4-fluorophényle B Na Ac,

   H   4-chloro-2,3-diméthylphényle    B K OH 4-bromo-3-isopropyl-3-méthylphényle B K OH   4-chloro-2,3-diéthylphényie    B K OH 4,6-dibromo-2-méthylphényle B K Ac, H 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle B K H 4-chloro-2,3,5-triméthylphényle B K Ac 4-chloro-2-nitrophényle B K H, OH   6-chloro-2,4-dinitrophényle    B K Ac   3-chloro-4-fluoro-6-nitrophényle    B K Ac 2,4-dibromo-3-fluoro-6-nitrophényle E K Ac   4-chloro-5-fluoro-2-nitrophényle    E K Ac 4-acétyl-2-fluoro-5-nitrophényle E K Ac, H 2-acétyl-6-bromo-4-fluorophényle E K Ac, OH 2-fluoro-4-propionylphényle E K Ac 3-4-dicarbométhoxy-2,5,6-tribromophényle B K Ac, H 2-acétyl-4-chlorophényle B K Ac   2-acétyl-3,5-dichlorophényle    A Na Ac   2-acétyl- 6-chioro- 4-méthylphényle    A Na Ac,

   OH 4-chloro-2-propionylphényle A Na Ac 2-acétyl-6-diméthylaminophényle F-1 K Ac 4-diméthylamino-2-méthylphényle F-1 K Ac 4-carbométhoxy-2-diméthylaminophényle F-1 K Ac, H 4-tert-butyl-3-nitrophényle B Na Ac 2-méthyl-4-nitro-5-isopropylphényle B Na Ac 6-nitro-1,2,3,4-tétraméthylphényle B Na Ac 2-méthoxy-5-nitro-4-propylphényle B Na Ac 2-éthyl-6-méthyl-4-nitrophényle B Na Ac 2,3-diméthoxyphényle A Na   Ac    H, OH 3,5-diméthoxy-2-méthylphényle A Na Ac 3,4,5-triméthoxyphényle A Na Ac, OH   m-acétylphényle    F H TBA o-propionylphényle B K Ac   p-propionylphényle    B K H 2-carbométhoxy-4-méthoxyphényle B K Ac,

   H   2-carbométhoxy-6-méthoxyphényle    B K OH   3,4-dicarbométhoxyphényle    B K H 2,3-dicarbéthoxyphényle B K H   2,4-dicarbométhoxy-3,5-diméthylphényle    B K Ac 4-carbométhoxy-2,5-diméthyl-4-méthoxy
 phényle E K OH 4-carbométhoxy-2,6-dichlorophényle E K Ac 2-carbométhoxy-3,5-diméthoxy-4,6-diméthyl
 phényle E K Ac 2-bromo-4-carbométhoxy-6-méthoxyphényle E K H 5-carbométhoxy-2-méthoxy-3-nitrophényle E K H  
 Méthode
 R2 d'isolation M R3 3-carbométhoxy-2,4-dinitro-6-méthoxy
 phényle E K OH 4-indanyle A Na Ac, H, OH 5-indanyle A Na Ac, H, OH 5-méthyl-4-indanyle A Na Ac, H 3-méthyl-4-indanyle A Na Ac, H   1-méthyl-5-indanyle    A Na Ac, H 7-méthyl-5-indanyle A Na Ac, OH 6-tert-butyl-5-indanyle A Na Ac,

   OH 4,6-diméthyl-5-indanyle C Na Ac 1,1-diméthyl-4-indanyle C Na Ac 1,1,2-triéthyl-4-indanyle B K Ac   1,1,2,3-tétraméthyl-4-indanyle    B K Ac 5,7-diméthyl-4-indanyle B K Ac 7-chloro-4-indanyle A Na Ac 7-bromo-4-indanyle A Na Ac 6-chloro-5-indanyle A Na Ac, H 1,1,7-triméthyl-4-indanyle B K Ac   4-(1 -indanyl)phényle    B K Ac 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle B K Ac   4-(&alpha;,&alpha; 

  ;-diméthylbenzyl)phényle    B K H 1 -naphtyle B Na Ac, H 2-naphtyle B Na Ac, OH   1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)    B Na Ac 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B Na Ac 3-(2-méthyl-4-pyronyle) B Na Ac 3-quinolyle F-1 K Ac, H 5-quinolyle F-1 K Ac 8-quinolyle F-1 K Ac, H 5-(1,4-naphtoquinolyle) B Na Ac 6-(1,4-naphtoquinolyle) B Na Ac 4-(coumarinyle) C K Ac, H 5-(coumarinyle) C K Ac 3-thianaphtényle B Na Ac l-phénazinyle F-1 K Ac, H 2-phénazinyle F-1 K Ac 2-(4-méthylquinolyle) F-1 K Ac 1-fluorényle A Na Ac 2-fluorényle A Na Ac 7-(1,2-naphtoquinolyle) B Na Ac 8-isoquinolyle F-1 K Ac 4-(1,3-benzodioxolyle) B K Ac 5-(1,3-benzodioxolyle) B K Ac, H 3-(4-pyronyle) B K Ac,

   TEA 1-(4-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) C Na Ac 2-(3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) C Na H 2-(1,6-diméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) E K OH 1-(1,2,4-triéthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) E K H  
 Méthode
   d'isolation    M   2-(5,5,5,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-   
 naphtyle) E K Ac 4-bromo-2-carbométhoxy-5-méthylphényle F H Ac 2-acétyl-6-chloro-5-méthylphényle B K Ac 2-acétyl-4,5-diméthyl-6-éthylphényle D Na Ac 2-acétyl-5-diméthylaminophényle F-l K Ac, nicotinamide 2-furyle C K Ac 3-furyle C K Ac, OH 2-(1,4-naphtoquinolyle) B K Ac, H cyclopropyle A Na Ac,

   H cyclopentyle F H pyridine cyclohexyle A Na Ac   cycloheptyle    A Na H   l-méthyl-l-cyclopentyle    A Na OH 1,3-méthyl-1-cyclopentyle B K Ac   1,2,5-triméthyl-1-cyclopentyle    B K H   3-isopropyl-1-cyclopentyle    B K OH   1-éthyl-1-cyclohexyle    B K H   4-tert-butyl-1-cyclohexyle    B K Ac   4,4-isopropyl- i -cyclohexyle    B K H 2,4-diméthyl-1-cyclohexyle C Na Ac 2-chloro-1-indanyle E Na Ac, H 3-bromo-1-indanyle E Na OH 2-méthyl-6-propyl-1-cyclohexyle E Na Ac 2,6-diéthyl-1-cyclohexyle F K Ac 1-méthyl-1-cycloheptyle F-1 K Ac   1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle)    F-1 K Ac 2-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) F-1 K Ac, H, OH 1 -indanyle B K Ac 2-indanyle B K Ac,

   H   1 -méthyl- i -indanyle    B K H l-éthyl-l-indanyle B K H 2-bicyclo-[4.4.0]-décyle A Na H, OH 3-bicyclo-[4.4.0]-décyle A Na Ac 1-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 1-(2-chloro-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 2-diméthylaminoéthyle F-1 K Ac, H 3-diéthylaminopropyle F-1 K Ac, OH 2-pipéridinoéthyle F-1 K Ac, H   3-morpholinopropyle    F-1 K Ac, H 3-thiomorpholinopropyle F-1 K Ac, H 2-pyrrolidinoéthyle F-1 K Ac, pyridine 2-(2-imidazolino)éthyle F-1 K Ac, OH 2-pyrroloéthyle F-1 K Ac, OH 3-(N-méthyl)pipérazinopropyle F-1 K Ac, OH 2-di-(n-propyl)aminoéthyle B Na Ac, OH 3-diisopropylaminopropyle B Na Ac 3-imidazolopropyle B Na Ac, H  
 Méthode
   d'isolation    M R, 3-(2-imidazolino)propyle B Na Ac 3-(2,5-diméthylpyrrolidino)propyle B Na Ac 3-aziridinopropyle B Na Ac, OH 3-pyrrolopropyle B Na Ac,

   H aziridinométhyle C K Ac pyrrolidinométhyle C K Ac, H morpholinométhyie C K Ac   (1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)méthyle    C K Ac pyrrolométhyle C K Ac 3-diisopropylamino-2-propyle C K Ac 2-diméthylamino-1-propyle C K Ac 3-aziridino-2-propyle C K Ac 2-(N-méthylanilino)éthyle B Na Ac, H 3-(N-isopropylanilino)propyle F-1 K Ac, OH 3-(N-méthylanilino)-2-propyle F-1 K Ac 2-(N-méthylanilino)-1-propyle F-l K Ac 3-N-éthylpipérazino-2-propyle B Na Ac, H 3-(2-imidazolino)-2-propyle A Na Ac 3-(4-méthylpipéridino)-2-propyle A Na Ac 2-aziridino-l-propyle B K Ac, H 2-morpholino-1 -propyle B K Ac 2-thiomoropholino-1-propyle B K Ac 2-imidazolo-1-propyle B K Ac 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)-1-propyle B K Ac 2-dipropylamino-1-propyle B K Ac, H 2-butyramidoéthyle B K Ac 3-acétamidopropyle B K Ac, H 2-acétamido-1-propyle B K Ac, OH,

   TEA 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)éthyle F-1 K H 3-di-(n-propylamino)-2-propyle F-1 K Ac 2-diéthylamino-1-propyle F-1 K OH 3-pyrrolidino-2-propyle F-1 K Ac, H 3-pipéridino-2-propyle F-1 K 3-diéthylamino-2-propyle F-1 K Ac, OH 3-morpholino-2-propyle F-1 K Ac 2-azétidinoéthyle F-1 K Ac, OH 3-azétidino-2-propyle F-1 K Ac   2-pyridylméthyle    B Na Ac 4-pyridylméthyle B Na Ac, H 4-imidazolylméthyle B Na Ac 2-(N-phénylimidazolyl)méthyle B Na Ac phtalimidométhyle B Na Ac, H benzyle A Na Ac, H, OH o-chlorobenzyle A Na Ac, H m-chlorobenzyle A Na Ac p-bromobenzyle A Na Ac m-méthylbenzyle B Na Ac, OH o-nitrobenzyle C K Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R5   
 p-éthoxybenzyle C K Ac
 m-acétylbenzyle B K Ac
 o-carbométhoxybenzyle B Na Ac, H
 o-fluorobenzyle A Na Ac
 p-diméthylaminobenzyle F-1 K Ac, H
 benzohydryle B Na Ac,

   TEA
 trityle B Na Ac
 cholestéryle B Na Ac
   2-furylméthyle    D Na Ac
   2-pyridylméthyle    F H Ac
 2,2-diméthyl-1,3-dioxolon-4-yl-1-méthyle B Na Ac
 2-pyrrolidonométhyle B Na Ac
 (4-imidazolyl)méthyle F-1 K Ac
   2-indanylméthyle    B Na Ac
 On répète la méthode ci-dessus mais en utilisant le thiophénol approprié R7SH à la place de   R2OH    pour produire les composés suivants de céphalosporine:

  :
 Méthode
 R7 d'isolation M   R3   
 phényle A Na Ac, H, OH
 o-tolyle A Na Ac, H
 m-tolyle A Na Ac
   p-isopropylphényle    B K Ac
 p-butylphényle B K Ac, OH
 3,5-diméthylphényle B K H
 2,5-diéthylphényle F H TBA
 o-chlorophényle B Na Ac, H
 m-chlorophényle B Na Ac, H
 p-bromophényle B Na H
 p-fluorophényle B Na H
 3,4-dichlorophényle A Na OH
 2,4,5-trichlorophényle A Na Ac
 2,4,5-tribromophényle A Na Ac
 4-chloro-2-méthylphényle B Na H
 3-chloro-4-méthylphényle B Na H
 5-bromo-2-méthylphényle B Na H
   4-chloro-3,5-diméthylphényle    B K Ac, H
 2,4-dichloro-3-méthylphényle A Na Ac
 2,4-difluorophényle A Na Ac
 m-difluorophényle A Na Ac
 p-méthoxyphényle C Na Ac, H
 o-éthoxyphényle C Na Ac,

   OH
 m-éthoxyphényle C Na
   p-isobutoxyphényle    C Na Ac
   3 -méthoxy-4-méthyiphényle    C Na Ac
 3-tert-4-méthoxyphényle B K Ac  
 R7 Méthode
 d'isolation M   R3   
 4-méthoxy-3,5-diméthylphényle B K Ac
 3,4-diméthoxyphényle F H Ac
 3,4-di-isopropoxyphényle F H   Ac   
   4-méthoxy-3,5-dipropylphényle    F-1 K Ac
 4-méthoxy-3,5-di-isopropoxyphényle F-1 K Ac
 4-chloro-3-méthoxyphényle A Na Ac
 2-bromo-5-méthoxyphényle A Na Ac
 4-butoxy-2-chlorophényle E Na Ac
 2.5-dichloro-4-éthoxyphényle B K Ac
 Exemple 13
 En sulvant encore les méthodes de l'exemple 10, les arylhalocarbonyl cétènes dans lesquelles le groupement aryle   Rt,    pour chacune des valeurs de R2 et de R3 qui sont données, est le radical m-tolyle, m-méthoxyphényle, m-trifluorométhylphényle,

   o-isopropylphényle, o-chlorophényle, o-bromophényle, m-bromophényle, m-chlorophényle, o-butoxyphényle, o-butylphényle, o-diéthylaminophényle, p-di-(n-propyl)aminophényle, o-dibutylaminophényle ou m-diméthylaminophényle, sont transformées en composés de céphalosporine.



   Méthode
   R2    d'isolation M   R3   
 méthyle A Na H, OH
 éthyle A Na Ac, pyridine
 tert-butyle A Na Ac
 dodécyle B Na OH
 octadécyle D K Ac, H
 2-chloroéthyle A Na Ac, H
 3-chloropropyle A Na OH
   4-chloro-1-butyle    A Na Ac
 2,2-diméthyl-2-chloroéthyle A Na Ac
 2-bromoéthyle B K H
 4-bromo-1-butyle B K Ac
   13-dichloropropyle    A Na Ac, H
 2-chloro-3-bromopropyle A Na H
   1,4-dibromo-2-butyle    A Na H
   3,4-dichloro-i-butyle    A Na OH
 2,2-dichloroéthyle A Na Ac, OH
 2-chloro-2,3-dibromobutyle A Na Ac
 2,2,3,3-tétrabromopropyle A Na Ac
 2,2,2-trichloroéthyle A Na Ac, H, TEA
 2,2,2-trifluoroéthyle A Na Ac, H, OH
   2-nitroéthyle    B K Ac, 

   OH
 3-nitropropyle B K H
   1-méthyl-2-nitropropyle    B K Ac
 2,2-dinitroéthyle C Na Ac  
 Méthode
 R7 d'isolation M   R3    2-chloro-2-nitropropyle F H TEA 2-bromo-2-nitropropyle B Na Ac   1-méthyl-2-chloro-2-nitroéthyle    B Na Ac   l-méthyl-2-bromo-2-nitroéthyle    B Na Ac   1-trichlorométhyl-2-nitroéthyle    B Na Ac 1-trifluorométhyléthyle A Na Ac 2-méthoxyéthyle F-1 K Ac, OH, TEA 2-isopropoxyéthyle F-1 K H 4-méthoxy-n-butyle F-l K OH 4-butoxy-n-butyle F-1 K pyrimidine   2-cyanoéthyle    E K Ac 3-cyanopropyle E K H   1-cyano-2-chloropropyle    B K OH 1-cyano-2,2,2-trichloroéthyle B K Ac, H 1-cyano-2,2,2-tribromoéthtle B K Ac   2-acétoxyéthyle    B Na Ac,

   OH 2-butyryloxyéthyle B Na Ac carbométhoxyméthyle B Na Ac, H, pyridine 2-carbéthoxyéthyle B Na OH 3-carbobutoxypropyle B Na H 1-carbéthoxypropyle C Na Ac 1 -chlorométhyl-2-carbéthoxyéthyle B K Ac 1-trichlorométhyl-2-carbométhoxyéthyle B K Ac, TEA 1-carbéthoxy-2,2-dichloropropyle B K Ac, OH 1-carbométhoxy-2,2,2-trichloroéthyle B K Ac, H 1-carbométhoxyméthyl-2,2,2-trichloroéthyle B K Ac acétonyle E Na   As,    OH 4-oxopentyle E Na H, TPA 2-méthyl-3-oxobutyle E Na   Ac   
 Méthode
 R2 d'isolation M   R3      2-acétylbutyle    B Na Ac, pyrimidine 1 -méthoxy-2,2,2-trichloroéthyIe A Na Ac, H   1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle    A Na Ac, OH 2,3-diacétoxypropyle B K   As,    H 2,3-dicaproyloxypropyle B K Ac, TBA 2,3-distéaroyloxypropyle B K Ac,

   OH (1,2,3-tricarbométhoxy)-2-propyle B K Ac, H (1,2,3-tricarbobutoxy)-2-propyle B K   Ac    3,3-diéthoxypropyle B K Ac, OH   2-ehloro-3,3-diméthoxypropyle    B Na Ac, H 2-oxo-3-chloropropyle B K Ac, OH   1-trichlorométhyl-3-oxobutyle    B K Ac 3-fluoropropyle A Na Ac, H 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyle A Na Ac, pyridine  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R3    1-méthoxy-2-chloro-2,2-difluoroéthyle A Na Ac dicarbéthoxyéthoxyméthyle B Na Ac, H 1,1-dicarbéthoxyméthyl-2-éthoxyéthyle B Na Ac, H carbéthoxyéthoxyméthyle B Na Ac, OH   chiorodicarbométhoxyméthyle    B Na Ac, H bromodicarbométhoxyméthyle B Na Ac   1 -tert-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle    A Na Ac, OH dicarbométhoxyéthoxyméthyle B Na Ac, OH phényle B Na Ac, H,

   OH o-tolyle B Na Ac m-n-propylphényle B Na H o-isopropylphényle B Na H p-tert-butylphényle B Na OH o-méthoxyphényle B Na Ac m-méthoxyphényle B Na H o-éthoxyphényle B Na Ac p-n-butoxyphényle B Na TEA o-chlorophényle A Na Ac, H m-chlorophényle A Na As m-bromophényle A Na H p-fluorophényle F H nicotine m-formylphényle A Na Ac, H o-acétylphényle A Na Ac, TEA p-butyrylphényle A Na Ac, OH m-nitrophényle C K Ac, H p-nitrophényle C K Ac, OH   m-carbométhoxyphényle    C Na Ac, OH o-carbéthoxyphényle C Na H p-carbo-n-propoxyphényle C Na Ac o-diméthylaminophényle F-1 K Ac, pyrimidine o-di-n-butylaminophényle F-1 K Ac, H m-di-n-propylaminophényle F-1 K Ac, OH p-méthylisopropylaminophényle F-1 K Ac 3,4-diméthylphényle D K Ac 2,6-di-n-propylphényle D K H 2,3,4-triméthylphényle B Na Ac,

   OH 4,5-diméthyl-2-isopropylphényle B Na Ac 2,3,4,6-tétraméthylphényle B Na Ac pentaméthylphényle B Na Ac, H 2,6-dichlorophényle A Na Ac, TEA 2,4-dibromophényle A Na Ac 2,4,6-trichlorophényle A Na Ac, H 2,4,6-tribromophényle A Na Ac   pentachlorophényle    A Na 3-hydroxypiridine 3,5-dinitrophényle C Na Ac pentanitrophényle   C    Na Ac 2,3,5-trifluorophényle A Na Ac pentafluorophényle A Na Ac, TEA  
 Méthode
   d'isolation    M   R3      3-chloro-4-fluorophényle    A Na Ac 2,6-dichloro-4-fluorophényle A Na Ac   4-bromo-3,5-difluorophényle    A Na Ac   3-fluoro-2,4,6-trichlorophényle    A Na Ac 2-méthoxy-4-méthylphényle A Na Ac,

   H   5-bromo-2-méthoxyphényle    A Na Ac   2-chloro-6-méthoxyphényle    A Na Ac   2-éthoxy-3-méthylphényle    B K Ac, OH 2-carbométhoxy-5-fluorophényle B K Ac, OH 5-fluoro-2-méthoxyphényle B K Ac 2-acétyl-4-fluorophényle B K Ac 4-chloro-2-méthylphényle B Na Ac, H 4-fluoro-3-méthylphényle B Na Ac, H,

   TBA 6-bromo-3,4-diméthylphényle F H 2-aminopyridine   2-chloro-3,4-diméthylphényle    B K H 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle B K OH   4-chloro-2,3,5-triméthylphényle    B K H   4-chioro-2,6-dinitrophényle    F H pyridine 3-fluoro-4-nitrophényle B K Ac   4-chloro-5-fluoro-2-nitrophényle    E K Ac 4-acétyl-2-fluoro-5-nitrophényle E K Ac   3,4-dicarbométhoxy-2,5,6-tribromophényle    B K Ac 2-acétyl-4-chlorophényle B K Ac 2-acétyl-6-chloro-4-méthylphényle A Na H   2-acétyl-6-diméthylaminophényle    F-1 K Ac, H 4-diméthylamino-2-méthylphényle F-1 K OH 4-carbométhoxy-2-diméthylaminophényle F-1 K Ac, OH   2-méthoxy-5-nitro-4-propylphényle    B Na Ac 2-nitro-3,4,5-triméthylphényle B Na Ac,

   H 2,6-diméthoxyphényle A Na Ac 3,5-diméthoxy-4-méthylphényle A Na Ac, OH 3,5-diméthoxy-2,6-diméthylphényle N Na Ac, H 3,4,5-triméthoxyphényle F H Ac, TEA   m-acétyiphényle    B K Ac, H o-propionylphényle B K Ac   3-carbométhoxy-5-méthoxyphényle    B K Ac 3,4-dicarbéthoxyphényle B K Ac, H   2,6-dicarbométhoxyphényle    B K Ac, OH 4-carbométhoxy-2,5-diméthyl-4-méthoxy
 phényle E K Ac, H   4-carbométhoxy-2,6-dichlorophényle    E K Ac 2-carbométhoxy-3,5-diméthoxy-4,6-diméthyl
 phényle E K Ac 2-bromo-4-carbométhoxy-6-méthoxyphényle E K Ac   4-carbométhoxy-2-méthoxy-3 nitrophényle    E K Ac 3-carbométhoxy-2,4-dinitro-6-méthoxy
 phényle E K Ac 4-indanyle A Na Ac, H, OH   S -indanyle    A Na Ac, H,

   OH  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R3    5-méthyl-4-indanyle A Na Ac 3-méthyl-4-indanyle A Na Ac 1-méthyl-5-indanyle A Na Ac, H 6-tert-butyl-5-indanyle A Na Ac 4,6-diméthyl-5-indanyle C Na Ac   1,1,2,3-tétraméthyl-4-indanyle    B K As 5,7-diméthyl-4-indanyle B K Ac   5chloro-4-indanyle    A Na Ac, H 6-chloro-5-indanyle A Na Ac, OH 4-(1-indanyl)phényle B K Ac   2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle    B K Ac   4-(&alpha;,&alpha;

  ;-diméthylbenzyl)phényle    B K Ac 1-naphtyle B Na Ac, OH 2-naphtyle B Na Ac, H 1-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B Na Ac, H 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) B Na Ac 3-(2-méthyl-4-pyronyle) B Na Ac 4-quinolyle F-1 K Ac, H, TEA 7-quinolyle F-1 K Ac, OH 5-(1,4-naphtoquinolyle) B Na Ac, H 6-(1,4-naphtoquinolyle) B Na Ac 6-(coumarinyle) C K As 4-thianaphtényle B Na Ac 1-phénazinyle F-1 K Ac, H 2-phénazinyle F-1 K Ac 4-(6-méthylquinolyle) F-1 K Ac 1-fluorényle A Na   Ac,    H 2-fluorényle A Na   Ac    6-(1,2-naphtoquinonyle) B Na Ac 7-(1,2-naphtoquinonyle) B Na Ac, OH 7-isoquinolyle F-1 K Ac 5-(1,3-benzodioxolyle) B K Ac 3-(4-pyronyle) B K Ac, H   1-(3-méthyl-5. 

   6,7, 8-tétrahydronaphtyle)    C Na Ac   2-(4-méthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)    C Na Ac 1-(3,4,6-triméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) E K OH 2-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro
 naphtyle) E K H 2-acétyl-5-diméthylaminophényle   F-1    K Ac, OH 2-acétyl-5-éthoxyphényle B Na Ac, H 2-butyryl-3,5-diméthylphényle B Na Ac 2-furyle B K Ac, H 3-furyle B K Ac, OH cyclopropyle A Na Ac cyclobutyle A Na H cyclopentyle A Na OH cyclohexyle F H sulfadiazine   cycloheptyle    A Na Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M R3 1-méthyl-1-cyclopentyle A Na H   1,3-diméthyl-l-cyclopentyle    B K Ac   1,2,4-triméthyl-l -cyclopentyle    B K   Ac      1-isopropyl-1-cyclopentyle    B K Ac 1-méthyl-1-cyclohexyle B K Ac 4-tert-butyl-cyclohexyle B K Ac,

   H   1,3-diméthyl-1-cyclohexyle    C Na OH   1,2,2-triméthyl-1-cyclohexyle    D Na Ac 3,3,5-triméthyl-1-cyclohexyle E Na H   1-chloro-2-indanyle    B K Ac, OH 2-bromo-1-indanyle B K H 1-propyl-3-méthyl-1-cyclohexyle E Na Ac, TMA 1-méthyl-1-cycloheptyle F-1 K Ac 1-(1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) F-1 K Ac 1 -indanyle B K 2-indanyle B K Ac 2-méthyl-1-indanyle B K H   l-éthyl-1-indanyle    B K OH 2-bicyclo-[4.4.0]-décyle A Na Ac, H 1-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 2-(3-chloro-1,2,3,4-tétrahydronaphtyle) B K Ac 2-pipéridinoéthyle F-1 K Ac, H 2-morpholinoéthyle F-1 K Ac, H 3-thiomorpholinopropyle F-1 K Ac 2-pyrrolidinoéthyle F-1 K Ac, H 3-pyrrolopropyle F H sulfathiazole 2-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)éthyle F-1 K Ac 3-di-(n-propylamino)-2-propyle F-1 K Ac, OH 3-pyrrolidinopropyle B K Ac,

   OH 2-diméthylaminoéthyle F H Ac, H, OH 2-dibutylaminoéthyle F H Ac 2-pyrroloéthyle F H Ac, H   2-imidazoloéthyle    F H Ac   2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle    F H Ac   2-azétidinoéthyle    F-1 K Ac, OH 2-azétidino-1-propyle F-1 K Ac 3-diméthylaminopropyle F-1 K Ac,

   OH 3-aziridinopropyle F-1 K Ac 3-(N-méthylpipérazino)propyle F-1 K H 3-(2-imidazolino)propyle F-1 K Ac   3-(1,4,5,6-tétrahydropyrimidino)propyle    F-1 K Ac pyrrolidinométhyle C Na OH   thiomorpholinométhyle    C Na H pyrrolométhyle C Na OH (2-imidazolino)méthyle F H TEA pipéridinométhyle F H acide isonicotinique 2-pyrrolidino-1-propyle C Na Ac   2-morpholino- 1 -propyle    C Na Ac  
 Méthode
 R2 d'isolation M   R0    2-pyrrolo-1-propyle C Na Ac 2-imidazolo-1-propyle C Na Ac 3-imidazolo-2-propyle C Na Ac 3-(2-imidazolino)-2-propyle C Na Ac 2-(méthyléthylamino)éthyle C Na Ac 3-(méthylpropylamino)propyle F H sulfapyridine 3-(méthyléthylamino)-2-propyle C Na Ac,

   H 2-méthylbutylamino)-1-propyle C Na H 2-acétamidoéthyle C Na H 3-propionamidopropyle C Na OH 2-acétamido-2-propyle C Na OH 2-diéthylamino-1-propyle F-1 K Ac   3-pyrrolidino-2-propyle    F-1 K Ac, H 3-pipéridino-2-propyle F-1 K Ac 3-morpholino-2-propyle F-1 K Ac 3-di-(n-butyl)amino-2-propyle F-1 K Ac, H 3-diméthylamino-2-propyle F-1 K Ac   2-(2,6-diméthylpipéridino)éthyle    F-1 K Ac 3-pipéridinopropyle F H acide picolinique 2-(N-méthylanilino)éthyle B Na Ac 3-(N-isopropylanilino)propyle F-1 K Ac 3-(N-méthylanilino)-2-propyle F-1 K H   2-(N-méthylanilino)-1-propyle    F-1 K OH 2-pyridylméthyle F H nicotinamide 4-pyridylméthyle F H pyridine 4-imidazolylméthyle B Na Ac 2-(N-phénylimidazolyl)méthyle B Na Ac phtalimidométhyle B Na Ac 3-(N-méthyl)pyridyle F-1 K Ac allyle A Na Ac,

   H   l-pentén-5-yle    B K OH 2-méthyl-3-butén-1-yle B K Ac 5-hexén-2-yle F H pyrimidine 2-heptén-1-yle D K Ac   l-heptén-4-yle    B Na H 2-méthyl-5-hexén-2-yle E K OH 2,2,3-triméthyl-3-butén-1-yle B Na Ac 4-octén-1-yle E Na H propargyle A Na Ac, pyridine 1-butyn-3-yle A Na H 1-pentyn-3-yle A Na OH   2-hexyn- 1 -yle    B Na Ac   2-heptyn-1-yle    B Na Ac 5-méthyl-3-hexyn-2-yle B Na Ac 3-méthyl-1-heptyn-3-yle C Na Ac 3-octyn-1-yle C Na Ac benzyle A Na Ac, H, OH p-chlorobenzyle A Na Ac, H  
 Méthode
 R2 d'isolation M R3
 o-bromobenzyle A Na Ac
 p-méthylbenzyle B Na Ac
 o-éthylbenzyle N Na Ac
 m-nitrobenzyle C K   Ac   
 m-méthoxybenzyle C K Ac, H
 p-acétylbenzyle B K Ac, H
 p-carbométhoxybenzyle B Na Ac
 p-fluorobenzyle A Na Ac
 o-diméthylaminobenzyle F-1 K Ac,

   TEA
 benzohydryle B Na Ac, H
 trityle B Na Ac, OH
 cholestéryle B Na Ac, H
 2-furylméthyle D Na Ac
 [2,2-diméthyl-1,3-dioxolon-4-yl]-méthyle B Na Ac
 (2-pyrrolidono)méthyle B Na Ac
   1-indanylméthyle    B Na Ac
 phtalimidométhyle F-1 K Ac
La répétition de la méthode ci-dessus mais en utilisant le thiophénol approprié R7SH à la place du R2OH donne les composés suivants de céphalosporine de formule I:

  :
 Méthode
 R7 d'isolation M Ra
 phényle A Na Ac, H, OH
 o-tolyle A Na Ac, pyridine
 m-tolyle A Na Ac
 o-isopropylphényle B K Ac, OH
 p-butylphényle B K Ac
 2,5-diméthylphényle B K Ac
   2-méthyl-5-isopropylphényle    B K Ac
 o-chlorophényle B Na Ac, H
 p-chlorophényle B Na Ac, OH
 m-bromophényle B Na Ac
 p-fluorophényle B Na Ac,

   TBA
 3,4-dichlorophényle A Na Ac
 2,3,5-trichlorophényle A Na Ac
 2,4-dibromophényle A Na Ac
 2,4,5-tribromophényle A Na Ac
 4-chloro-3-méthylphényle B Na H
 6-chloro-3-isopropylphényle B Na H
 4-bromo-3-méthylphényle B Na Ac
 2-chloro-3,5-diméthylphényle B K H
   4,6-dichloro-3-méthylphényle    A Na OH
 2,4-difluorophényle A Na Ac
 o-trifluorométhylphényle F H 2-aminopyridine
 p-méthoxyphényle C Na H
 o-éthoxyphényle C Na Ac  
 Méthode
 R7 d'isolation M   R5    m-éthoxyphényle C Na OH p-butoxyphényle F H TEA 2-méthoxy-3-méthylphényle C Na Ac 2,5-diméthoxyphényle F H Ac 3,4-di-isopropoxyphényle F H Ac 4-méthoxy-3,5-di-isopropoxyphényle F-1 K Ac, H 2-chloro-4-méthoxyphényle A Na Ac, H 4-bromo-3-méthoxyphényle A Na OH 4-butoxy-2-chlorophényle E Na As 2,5-dichloro-4-éthoxyphényle F H TMP
 Exemple 14
 Les composés des exemples 10 à 13,

   dans lesquels   R;    est le groupement acétoxy, sont transformés en céphalosporines de la série CA par la méthode suivante:
 Le composé approprié de céphalosporine C   (1t.,=    acétoxy) est mélangé à de l'eau dans une proportion   pon-    dérale de   1:10,    le pH est ajusté à 6-7 au besoin, et on ajoute un excès (4 à 6 fois) de l'amine tertiaire voulue.



  On chauffe le mélange à environ 400 C pendant deux jours, puis on le filtre et on le concentre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans un volume minimum d'eau et on le reprécipite par addition d'acétone.



  On purifie le produit brut par recristallisation dans un solvant approprié, habituellement l'eau.



   On prépare de cette manière les composés correspondants dans lesquels le groupement amine tertiaire est le groupement triéthylamine, pyridine, pyrimidine, nicotine, sulfapyridine ou acide picolinique.



   Exemple 15
   a-Carboxybenzylcéphalosporine    C
 A une solution de 9,8g d'acide phényl malonique dans 40   ml    de tétrahydrofuranne, on ajoute 10,3 g de 1,3dicyclohexylcarbodiimide dans   40 mi    de tétrahydrofuranne, puis une solution de 13,6g d'acide 7-aminocéphalosporanique (formule   II)    dans   300ml    d'un mélange (1:1) d'eau et de tétrahydrofuranne contenant une quantité suffisante de bicarbonate de sodium pour donner un pH de 7-8. On agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures, puis on le filtre pour séparer la 1,3-dicyclohexylurée.

  On dilue le filtrat à 1000   ml    avec de l'eau froide, puis on le lave à pH 4,2 (ajusté à l'aide d'acide phosphorique), avec   2 X 150 mi    de nitrométhane froid pour séparer la   benzylcépllalo-    sporine C formée par décarboxylation. On ajuste la couche aqueuse à pH 2,8 à l'aide d'acide phosphorique et on l'extrait avec 2 X 200   ml    de nitrométhane froid. On lave les extraits réunis de nitrométhane avec 1/10 de volume d'eau, puis on les extrait à pH 7,5 à l'aide d'un demivolume d'eau. On lave la couche aqueuse à l'éther et on la lyophilise pour obtenir le sel monopotassique du produit du titre.



   Les composés suivants de céphalosporine, de formule I (X = OR2 = OH), sont préparés à partir du dérivé approprié d'acide malonique et du composé approprié d'acide 7-aminocéphalosporanique, de formules II-V.



      Rj R:   
 phényle N, OH, pyridine, pyrimidine, TEA
 3-thiényle Ac, H, OH, TEA
 o-chlorophényle Ac, H, OH, pyridine
 p-tolyle Ac, H, OH, nicotine
 p-diméthylaminophényle Ac, H,   OH,    sulfadiazine
 2-pyridyle Ac, H, OH, pyridine
 2-furyle Ac, nicotinamide, H
 m-méthoxyphényle Ac, H,   2- aminopyridine      Ac    = acétoxy, TEA = triéthylamine.

 

   Exemple 16
 A   250 ml    d'une solution composée de   100 ml    de bicarbonate de sodium à 3 % et de   150 mi    d'acétone, on ajoute simultanément, en 30 minutes, deux solutions séparées de volume égal   (250 mi):    l'une est une solution aqueuse contenant 6,8 g d'acide 7-aminocéphalosporanique C à pH 7, et l'autre est une solution acétonique contenant 6,7 g du chlorure de diacide d'acide phényl malonique (le chlorure de diacide est préparé en met  tant à reflux 4,8 g d'acide phényl malonique avec 10   ml    de chlorure de thionyle par gramme d'acide pendant 45 minutes. On chasse ensuite l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous une pression de 15 mm, on dissout le résidu dans du benzène et on le concentre de nouveau à sec sous 15 mm de pression).

  On effectue la réaction à la température ambiante. Au bout d'une heure on ajoute   250ml    d'eau, on ajuste le pH à 4,2 à l'aide d'acide phosphorique aqueux et on extrait le mélange réactionnel avec 2 X   150 ml    de nitrométhane froid pour séparer la   benzylcéphalosporine    C formée par décarboxylation. On conserve la couche aqueuse, on l'ajuste à pH 2,8 à l'aide d'acide phosphorique aqueux et on l'extrait avec 2 X   200 mi    de nitrométhane froid. On réunit les extraits du nitrométhane, on les lave avec 1/10 de volume d'eau et on jette les eaux de lavage aqueuses. On extrait ensuite la solution dans le nitrométhane avec un demivolume d'eau, une quantité suffisante d'hydroxyde de potassium 5 N étant ajoutée pour porter le pH à 7,5.

  On sépare la couche aqueuse, on la lave à l'éther et on la lyophilise pour obtenir le sel monopotassique de   l'o-car-    boxybenzylcéphalosporine C.



   On prépare d'autres carboxyarylcéphalosporines   Ct-    substituées sous forme de leurs sels de potassium par cette méthode en partant du dichlorure du dérivé approprié d'acide malonique. Les nouvelles céphalosporines ainsi   préparées-sont    énumérées ci-dessous    Rt R2   
 3-thiényle Ac, H
 phényle OH, pyrimidine
 4-pyridyle   Ae   
 2-thiényle Ac, TEA
 4-pyridyle Ac, H
 Exemple 17
 On chauffe   2,7 g    de monobenzylphénylmalonate et 5   ml    de chlorure de thionyle à 650 C au bain-marie pendant une heure. On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite à moins de 650 C. Au résidu on ajoute 100   ml    de benzène et on concentre le mélange à sec comme précédemment.

  On ajoute le résidu, dissous dans 10   ml    d'acétone, à une solution agitée de 2,7 g d'acide 7-aminocéphalosporanique C dans une solution normale de bicarbonate de sodium (25   ml),    d'eau (30   ml)    et d'acétone (60   ml)    à 00 C-50 C pendant 0,5 heure, puis à la température ambiante pendant 1,5 heure. On chasse ensuite l'acétone par distillation sous pression réduite à moins de   35O    C et on ajuste le concentré à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On extrait la solution acide à l'éther (3 X 25ml) et on lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, puis on les extrait avec une solution normale de bicarbonate de sodium.

  On concentre l'extrait faiblement alcalin à basse température et sous basse pression pour obtenir le sel de sodium de l'a-(benzyl   oxycarbonyl)benzylcéphalosporine    C.



   L'hydrogénation de ce sel dans 75   ml    d'eau, en utilisant une suspension préhydrogénée de   10 0/o    de palladium sur charbon (1 g) dans 75   ml    d'eau pendant une demi-heure, donne   l'a-carboxybenzylcéphalosporine    C voulue. On récupère le produit par élimination du catalyseur, réglage de la solution restante à pH 7,5 à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, puis séchage par congélation.



   Exemple 18
   a-Carboxybenzyldésacétoxycéphalosporine    C
 A 16,7 g de sel de potassium   d'a-carboxybenzyl    pénicilline dans 300   ml    d'eau à la température ambiante, on ajoute 8,4 g de métaperiodate de sodium en agitant. On agite le mélange pendant une heure, puis on le dilue à l'eau   (100 mi)    et on ajuste le pH à 2,0 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. Le sulfoxyde précipite et on le récupère par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche.



   On ajoute le sulfoxyde à 125   ml    de sym-tétrachloroéthane, on chauffe la solution à reflux pendant 5 minutes, puis on la concentre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on l'extrait à l'eau et on l'ajuste à pH 7 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux dilué, et on sépare les couches. On lave la couche acétate d'éthyle à l'eau, on la sèche et on la concentre à sec sous pression réduite.



   De la même manière, on transforme les   c±-carboxyaryl    pénicillines suivantes en composés correspondants de désacétoxycéphalosporine C. Formule I,   Rus =    hydrogène.



  X = hydroxy et R1 est:    R3   
 o-chlorophényle
 p-chlorophényle
 p-bromophényle
 p-méthoxyphényle
 3 -thiényle
 m-éthoxyphényle
 o-trifluorométhylphényle
 m-tolyle
 o-tolyle
 Exemple 19
 On répète la méthode de l'exemple 18, mais en utilisant l'ester approprié   d'a-carboxyaryl    pénicilline, préparé par la méthode de l'exemple 10, mais en utilisant l'acide 6-aminopénicillanique à la place de l'acide 7aminocéphalosporanique, pour produire les esters suivants de désacétoxycéphalosporine C (formule I,   R=    hydrogène;

  X = OR2;   R3    = aryle)    Rt OR5    phényle 5-indanyloxy phényle 2-(di-n-propylamino)éthoxy phényle 2-(N-méthylanilino)éthoxy phényle 3-pipéridinopropoxy phényle 4-indanyle      Rl OR,    o-chlorophényle 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 3-thiényle 5-indanyle phényle   1 -éthoxy-2,2,2-trichloroéthoxy    p-tolyle dicarbéthoxyéthoxyméthoxy 2-pyridyle propargyloxy p-méthoxyphényle cyclohexoxy 2-furyle m-tolyle
 Exemple 20
Sel de potassium de désacétyl   a-carboxybenzyldésacétyl   
 céphalosporine C
 Une solution de   4,4 g    d'a-carboxybenzylcéphalosporine C dans 250   ml    d'eau est ajustée à pH par addition d'hydroxyde de potassium aqueux.

  On ajoute 25   O/o    en volume de tampon de phosphate 0,1 M (pH 7), puis   50  /0,    en volume de la solution initiale, de solution d'acétylestérase de citron, préparée comme décrit à l'exemple 9 du brevet EUA   No    3270009. On dilue ensuite le mélange avec un égal volume d'eau et on le maintient à 370 C et à pH 7 (par addition de KOH aqueuse) pendant six heures.



   On extrait ensuite le mélange à l'acétate d'éthyle, on l'ajuste à pH 2 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué (1 N), et on l'agite soigneusement. On sépare l'extrait acétate d'éthyle et on le porte à pH 6,0 à l'aide d'hydroxyde de potassium aqueux. On sépare la couche aqueuse et on la sèche par congélation.



   On transforme de même les composés d'a-carboxy   a-aryl    céphalosporine C de l'exemple XV en leurs dérivés désacétylés correspondants.



   Exemple 21
 Désacétoxy   a-carboxybenzylcéphalosporine    C
 On met en contact à la température ambiante 1,25 g   d'a-carboxybenzylcéphalosporine    C dans   150ml    de dioxane, avec de l'hydrogène sous 105   kg/cm9,    en présence de 5,0 g de palladium à   10 o/o    sur charbon. Quand l'hydrogénation est terminée, on filtre la solution, puis on la concentre à sec sous pression réduite.



   On transforme de la même manière les composés   d'a-carboxy-a-arylcéphalosporine    C de l'exemple 15 en composés correspondants de   désacétxy-cr- carboxy-a-    arylcéphalosporine C.



   Exemple 22
 On transforme les sels de sodium et de potassium des exemples 10 à 13, 15 à 17 et 20 en acides correspondants, en neutralisant soigneusement les solutions aqueuses de leurs sels par l'acide phosphorique aqueux, avant d'extraire la forme acide dans la méthylisobutylcétone. On lave à l'eau les solutions dans la méthylisobutylcétone, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les concentre pour obtenir les acides libres.



   Exemple 23
 On transforme les acides libres des exemples 10 à 13 et 22 en leurs sels de calcium, de magnésium, d'ammonium, de procaïne, de N,N'-dibenzyléthylènediamine, de
N-éthylpipéridine, de dibenzylamine, de 1-éphénamine, de triéthylamine, de   N-benzyl-B-phénéthylamine,    de N,   N-bis(déhydroabiétyl)éthylènediamine,    ou de benzhydrylamine, par réaction de leurs solutions aqueuses avec un équivalent de la base appropriée. On récupère les sels par séchage par congélation.



   Exemple 24
 On transforme les esters benzyliques et benzyliques substitués des exemples 10 à 14 en leurs acides libres correspondants par hydrogénation catalytique à la température ambiante. La méthode générale consiste à hydrogéner l'ester benzylique dans l'eau en présence d'une suspension de   10  /o    de palladium préhydrogéné sur charbon jusqu'à ce que l'hydrogénation soit totale. On utilise, pour chaque fraction de 0,05 mole d'ester benzylique, 5,7 g de catalyseur et 1000   ml    d'eau.



   Quand l'hydrogénation est complète, d'après la consommation d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel, on ajuste le filtrat à pH 7,15 à l'aide de bicarbonate de sodium ou de potassium, puis on le concentre à sec sous pression réduite et à moins de 400 C.



   On purifie les produits par chromatographie sur colonne de cellulose et on les élue avec un mélange de butanol-éthanol-eau, puis on les récupère de l'éluat par évaporation du solvant.



   Exemple 25
 Méthodes d'hydrolyse
 pour transformer les groupements   a-carboxyester   
 en groupements   a-carboxy   
 A. On maintient à la température ambiante pendant 24 heures une solution du sel de sodium de   1'a-[carbo(5-      indanyloxy)]benzylcéphalosporine    C dans l'eau (0,5 g dans   5ml).    On règle automatiquement le pH à 7,0-7,2 par addition de bicarbonate de sodium. On sèche ensuite la solution par congélation et on sépare le phénol sousproduit par trituration du résidu avec de l'éthanol pour obtenir le sel disodique.

 

   La répétition de cette méthode, mais à 350 C pendant deux heures, donne aussi le sel disodique.



   B. On agite à la température ambiante une solution du sel de sodium de la désacétyl-a-[carbo(1-éthoxy-2,2,2   trichloroéthoxy)]benzylcéphalosporine    C (0,5 g) dans un faible volume de bicarbonate de sodium aqueux saturé (5   ml).    On prélève des échantillons au bout de 10 minutes, de 30 minutes, puis à intervalles d'une demi-heure, et on les examine par chromatographie sur papier dans le système acétate d'isoamyle-tampon de citrate-phosphate (pH 4,5), et par bioautographie (Bacillus subtilis).  



  On extrait aussi les échantillons au chloroforme (3 X 3   ml),    on concentre les extraits réunis et on examine le concentré et l'échantillon aqueux épuisé par chromatographie sur papier et par bioautographie.



   L'hydrolyse de l'ester est pratiquement totale au bout de deux heures, comme le prouve l'absence de l'ester sur le chromatogramme sur papier et la présence de la désacétyl-a-carboxybenzylcéphalosporine C.



   C. A 0,1 g de sel de sodium d'a-carbo[2-N-méthyl   anilinoéthoxy]benzylcéphalosporine    C dans 5   ml    de chloroforme on ajoute une solution de tampon de citrate (pH 5,5; 5   ml)    et on secoue soigneusement le mélange obtenu pendant 75 minutes. Le produit principal observé est l'a-carboxybenzyl pénicilline. Une petite quantité de benzyl pénicilline, son produit de dégradation, est également présente.



   On isole la   désacétoxy-a-carboxybenzylcéphalospo-    rine C par lyophilisation et on purifie davantage le produit brut par chromatographie sur Sephadex LH 20 (dextrose réticulé commercialisé par la HB Pharmacia,
Uppsala, Suède).



   D. On maintient à la température ambiante pendant 24 heures une solution du sel de sodium de l'a-[carbo (2 - di - (n -   propyl)amino)éthoxy]benzylcéphalosporine    C dans l'eau (0,5 g dans 5 ml). On règle automatiquement le pH à 7,0-7,2 par addition de bicarbonate de sodium.



  On sèche ensuite la solution par congélation et on sépare le phénol sous-produit par trituration du résidu avec de l'éthanol pour obtenir le sel disodique.



   La répétition de cette méthode, mais à   35O    C pendant deux heures, donne aussi le sel disodique.



   Préparation A
 Acides maloniques
 On prépare les acides aryl maloniques suivants, qui n'ont jamais été décrits dans la littérature, par la méthode de Wallingford et al, J. Am. Chem. Soc. 63, 20562059 (1964), qui consiste à condenser un carbonate d'al   coyle,    d'habitude le carbonate de diéthyle, avec une proportion   équimolaire    de l'éthylarylacétate voulu en présence d'un excès (4 à 8 fois)   d'éthylate    de sodium, en éliminant continuellement l'alcool sous-produit du mélange réactionnel. On hydrolyse en acides les esters ainsi produits, par des méthodes connues.
EMI55.1     




  o-méthoxyphényle m-méthoxyphényle p-méthoxyphényle o-trifluorométhylphényle * m-trifluorométhylphényle p-trifluorométhylphényle o-isopropylphényle 3-furyle 3 -pyridyle 4-pyridyle
 R1
 o-butoxyphényle
 o-diméthylaminophényle
 o-diéthylaminophényle    m-diméthylaminophényle   
 p-diméthylaminophényle * On prépare l'acide   o-trifluorophénylacétique    néces
 saire à partir du   trifluorobenzonitriie    par la méthode
 de Corse et al., J. Am. Chem.

  Soc. 70, 2841 (1948)
 qui comprend: (a) la transformation du nitrile en
 o-trifluorométhylacétophénone par une réaction de
 Grignard avec l'iodure de méthylmagnésium, suivie
 par une hydrolyse; (b) la réaction de   l'acétophénone   
 avec le soufre et la morpholine à   1350 C    pendant
 16 heures, suivie par un traitement à l'acide acétique
 glacial et à l'acide chlorhydrique.



   Préparation B
 Aminoisopropanols
 On prépare les   aminoisopropanols    suivants par réaction de l'oxyde de propylène avec l'amine appropriée.



  La méthode comprend en général la réaction de l'oxyde de propylène avec une solution aqueuse de l'amine, dans un rapport molaire de 1,0 à 1,4 et en tube scellé. On secoue le tube scellé et on le laisse reposer pendant une nuit, puis on le chauffe à   800    C pendant six heures, puis à   95O    C pendant quatre heures. On refroidit alors le tube, on retire le contenu et on relargue l'aminoisopropanol à l'aide de carbonate de potassium.



   Si le produit est liquide, on le sépare et on le sèche à l'aide d'hydroxyde de potassium solide, puis on le distille sous pression réduite. Si le produit est solide, on le sépare par filtration et on le recristallise dans un solvant approprié.



      -NR5R6   
 diméthylamine
 diéthylamine
 di-n-propylamine
 diisopropylamine
 di-n-butylamine   
 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine
 N-éthylpipérazine   
 pipéridine
 pyrrolidine
 pyrrole
 morpholine
 thiomorpholine
 imidazoline
 imidazolidine
 Préparation C
 2-Aminopropanols
 On prépare les 2-aminopropanols suivants de formule
 HO - CH2   -CH-      NRÏR6   
 CH3  dans laquelle   NR6R6    représente un groupement di(alcoyl inférieur)amine ou un groupe hétérocyclique, par la méthode de Moffett, Org. Syn., Coll. Vol. IV, p. 834, qui comprend la réduction à l'hydrure de lithium aluminium de l'ester précurseur approprié de formule
EMI56.1     
 ledit ester étant préparé comme décrit par Moffett, Org.



  Syn. Coll. Vol. IV, p. 466, par réaction de l'amine voulue avec l'a-bromopropionate d'éthyle.



      - NRaRs   
 di(n-propyl)amine
 di(n-butyl)amine
 diisopropylamine    1,4,5,6-tétrahydropyrimidine   
 N-méthylpipérazine
 N-n-butylpipérazine
 pipéridine
 morpholine
 thiomorpholine
 pyrrole
 imidazoline
 imidazolidine
 Préparation D
 Préparation des (alcoyl inférieur)sulfinylalcanols
 On mélange le (alcoyl inférieur)mercaptoalcanol approprié avec une proportion   équimolaire    d'acide mchloroperbenzoïque dans une quantité de chloroforme suffisante pour permettre une agitation facile. On met le mélange à reflux pendant deux heures, puis on le refroidit pendant une nuit et on le filtre pour séparer l'acide m-chlorobenzoïque. On concentre ensuite le filtrat à peu près au tiers de son volume, on le laisse reposer pendant une nuit et on le filtre de nouveau pour séparer l'acide m-chlorobenzoïque.

  On ajoute le filtrat à de l'eau (3 à   4ml    par   ml    de filtrat), on agite soigneusement et on filtre de nouveau. On récupère le produit du filtrat par élimination du solvant. On prépare de cette manière les composés suivants:
EMI56.2     

 Z1 R1
   -CH2-CH2-    CH3   
 -CH2-CH2- H5
 - CH2 - CH2 - C4H9   
 -CH2-CH2- i-C4H9   
 -CH2-CH-CH2- H7
 -CH2-CH2-CH2-CH2- H5   
   - CH2 - CH(CH2) -    CH3
 On peut utiliser d'autres peracides, tels que l'acide acétique, l'acide performique ou l'acide monoperphtalique, ainsi que le peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique glacial, à la place de l'acide m-chloroperbenzoïque.

  Ce dernier peracide a cependant la préférence car l'acide   m-chlorobenzoSque    sous-produit est facilement séparé, et on évite une suroxydation du mercaptan en dioxyde.

 

   Préparation E
 Préparation
 des (alcoyl inférieur)sulfonylalcanols
 (1) On oxyde le (alcoyl inférieur)mercaptoalcanol voulu selon la méthode de préparation B, mais en utilisant comme agent oxydant deux proportions molaireb d'acide   m-chiorobenzoïque    au lieu d'une.



   (2) Autrement, on oxyde davantage les (alcoyl infé   rieur)sulfinylalcanols    de la préparation B à l'aide d'une proportion équimolaire d'acide   m-chiorobenzoïque,    pour obtenir les composés sulfonylés correspondants. On préfère la première méthode à cause de la plus grande disponibilité des mercaptans de départ par rapport aux composés sulfinylés.



   On prépare ainsi les composés suivants:
EMI56.3     

 Z1 R1 Méthode
 -CH2-CH2- CH3 1
 -CH2-CH2- C2H5 2
 -CH2-CH2- C4H9 1
 -CH2-CH2-CH2- C3H7 1
 -CH2-CH2-CH2-CH2- C2H5 1
 -CH2-CH2(CH3)- CH3 1

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé pour préparer des céphalosporines de formule: EMI56.4 dans laquelle: R1 est un radical thiényle, furyle, pyridyle ou phényle éventuellement substitué par du chlore, du brome, ou par un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)amine ou trifluorométhyle, R3 est de l'hydrogène ou un radical hydroxyle, acétoxy ou amine tertiaire, M est de l'hydrogène, du sodium, du potassium ou un groupement tri(alcoyl inférieur)amine, et X est - OR2 ou - SR7 où R2 est un radical a) phényle substitué ou non par au moins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo-(alcoxy inférieur), nitro, ou di(alcoyl inférieur)amine, b) furyle, quinolyle, quinolyle méthyl substitué, phénazinyle, (1,3-benzodioxolyle), 3-(2-méthyl-4-pyronyle).
    3-(4-pyronyle) ou N-(méthylpyridyle); c) un radical de formule: EMI57.1 où Y2 est une chaîne - CH = CH - O - , -CH=CH-CH=CH-, - CH = CH - S ¯ , - C(O) - CH = CH - C(O) -, -CH2-CH2-S-, - C(O) - C(O) - CH = CH -, -CH =N-CH=CH-, une chaîne alcoylène inférieur de formule:
    : - (CH2)3 - ou - (CH2)4-, ou un de leurs dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; d) un radical benzyle substitué ou non par le chlore, le brome, le fluor, ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, carbo(alcoxy inférieur), nitro, ou di(alcoyl inférieur)amine;
    ; e) un radical phtalimidométhyle, benzohydryle trityle, cholestéryle, alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone. (1-indanyl)méthyle, (2-indanyl)méthyle, furylméthyle, pyridylméthyle, (2-pyrrolidino)méthyle, (4-imidazolyl)méthyle, [2,2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle, cycloalcoyle substitué ou non par un radical alcoyle inférieur, ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle, ou bicyclo[4,4,0]décyle; f) un radical alcoyle ou alcoyle inférieur substitué dans lequel le substituant est au moins un des radicaux suivants:
    chlore, brome, fluor, nitro, carbo(alcoxy inférieur), alcanoyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano, (alcoyl inférieur)mercapto, (alcoyl inférieur)sulfinyle ou (alcoyl inférieur)sulfonyle; g) un radical ac-indanyle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle, le chlore ou le brome; ac-tétrahydronaphtyle ou un de ses dérivés substitués dans lesquels le substituant est le méthyle. le chlore ou le brome; h) un radical -CH,-CH2-NR5R6, - CH2 - CH2 - CH2 - NR5R;, - CH,CH(CH0) - NR5R6 ou - CH(CH ;) - CH2 - NR5R6 où - NR5R6 est un radical - NH(alcanoyle inférieur), EMI57.2 <tb> <SEP> ,(alcoyle <SEP> inférieur) <tb> -N <tb> <SEP> (alcoyle <SEP> inférieur) <tb> où les groupements alcoyle inférieur peuvent être identiques ou différents;
    - N(alcoyle inférieur)aniline ou - N (alcoyl inférieur)aniline substitué dans lequel le substituant est le chlore, le brome, ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; ou i) un radical -(alcoylène en C, à C3)-Y, où Y, est un radical: azétidine, aziridine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, N-(alcoyl inférieur) pipérazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine, 1,4,5,6- tétrahydropyrimidine, 4- méthylpipéridine, ou 2,6-diméthylpipéridine, et R7 est un radical phényle éventuellement mono-, di-, ou tri-substitué par au moins un des radicaux chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: EMI57.3 avec une cétène de formule:
    : EMI57.4 dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température de - 700 C à + 500 C.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on récupère la céphalosporine obtenue sous une forme de l'acide libre ou du sel de sodium ou de potassium.
    2. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé par la préparation d'un composé de formule I où R1 est le radical thiényle, X est - OR, où R2 est un radical EMI57.5 <tb> <SEP> (alcoyl <SEP> inférieur) <tb> -CH2CH2-N <tb> <SEP> (alcoyl <SEP> inférieur) <tb> R3 est le radical acétoxy, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    3. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé par la préparation d'un composé de formule I où R1 est le radical phényle, X est - OR, où R2 est le radical ac-indanyle, R3 est l'hydrogène, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    4. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé par la préparation d'un composé de formule I où R, est le radical phényle X est - OR2 où R2 est - CH2CH3 - N(alcoyle inférieur)2 et R5 est l'hydrogène, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    5. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé par la préparation d'un composé de formule I où R, est le radical phényle, X est - OR où R2 est le radical o-isopropylphényle et R3 est de l'hydrogène, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    6. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé par la préparation d'un composé de formule I où R, est le radical 3-thiényle, X est - OR2 où R3 est - CH2CH2N(C3H7)2 et R3 est le radical acétoxy, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    7. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé par la préparation d'un composé de formule I où R, est le radical o-chlorophényle, X est - OR2 où R2 est le radical 4-chloro-2,3-diméthylphényle et R3 est le radical acétoxy, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    8. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé par la préparation d'un composé de formule I où R, est le radical phényle, X est - OR2 où R est le radical 5-indanyle et R3 est l'hydrogène, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
    9. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé par la préparation d'un composé de formule I où R, est le radical phényle, X est - OR où R2 est - CH2CH2N(C3H7)2 et R3 est l'hydrogène, et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
CH346169A 1968-03-27 1969-03-07 Procédé pour préparer des céphalosporines CH498866A (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71630568A 1968-03-27 1968-03-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH498866A true CH498866A (fr) 1970-11-15

Family

ID=24877514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH346169A CH498866A (fr) 1968-03-27 1969-03-07 Procédé pour préparer des céphalosporines

Country Status (8)

Country Link
US (1) US3635961A (fr)
JP (1) JPS4925274B1 (fr)
BE (1) BE729514A (fr)
BR (1) BR6907491D0 (fr)
CH (1) CH498866A (fr)
DE (1) DE1911581C3 (fr)
FR (1) FR2004804B1 (fr)
GB (1) GB1243206A (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3651050A (en) * 1969-01-23 1972-03-21 Pfizer Acylation of 6-aminopenicillanic acid and 7-aminocephalosporanic acid
US4000133A (en) * 1973-06-06 1976-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 7-styryl-carbonyloxy-acetamido cephalosporanic
US3993758A (en) * 1974-01-18 1976-11-23 Beecham Group Limited Cephalosporin compounds
US4160086A (en) * 1974-04-27 1979-07-03 Beecham Group Limited 3-Heterocyclicthio-7-α-carboxy 2-aryl acetamido cephalosporanic acid
US3979384A (en) * 1975-03-20 1976-09-07 Merck & Co., Inc. C-3 Substituted cephalosporins

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341532A (en) * 1967-02-15 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-acetylamino cephalosporanic acids

Also Published As

Publication number Publication date
BR6907491D0 (pt) 1973-03-13
DE1911581A1 (de) 1969-11-06
DE1911581C3 (de) 1973-06-28
FR2004804A1 (fr) 1969-12-05
GB1243206A (en) 1971-08-18
FR2004804B1 (fr) 1973-01-12
US3635961A (en) 1972-01-18
JPS4925274B1 (fr) 1974-06-28
BE729514A (fr) 1969-09-08
DE1911581B2 (de) 1972-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3039504C2 (de) Derivate von 6&amp;beta;-Hydroxyalkylpenicillansäuren und solche Derivate enthaltende Arzneimittel
FR1449628A (fr) Procédé de préparation d&#39;indoles polynucléaires désacylés, notamment d&#39;esters de la série de la désacétyl-vincaleucoblastine et de la désacétyl-vincristine
LU79774A1 (fr) Procede de preparation de 1,1-dioxydes de l&#39;acide penicillanique et de ses esters utiles comme inhibiteurs de la b-lactamase
CH633292A5 (fr) Oximes derivees de l&#39;acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
LU82452A1 (fr) Bis-esters de methanediol avec des penicillines et le 1,1-dioxyde d&#39;acide penicillanique,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
EP0379412B1 (fr) Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
CH498866A (fr) Procédé pour préparer des céphalosporines
HU199784B (en) Process for producing 2-acylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0551034B1 (fr) Céphalosporines antibiotiques comportant en position 7 un radical benzyloxyimino substitué
LU82429A1 (fr) Derives heterocycliques de cephalosporines oxy-imino-substituees
CH621125A5 (fr)
FR2465736A1 (fr) Composes penam acetoxymethyles et composition pharmaceutique les contenant
LU83183A1 (fr) Nouvelle classe de derives acyles de carnitine,leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique
CH639388A5 (fr) Cephalosporines derivees de l&#39;acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(carboxymethoxyimino) acetamido/ 3-substitue cephalosporanique, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant.
BE881862A (fr) Composes antibacteriens et inhibiteurs de beta-lactamase, procede pour les preparer et leur usage comme medicaments
DE2128605A1 (de) Neue Cephalosporansäurederivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung
LU83071A1 (fr) Composes chimiques
CA1140113A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes 0-substituees par un radical comportant un ammonium quatermaire et derivees de l&#39;acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
DE2356704A1 (de) 3-(heterocyclische-thiomethyl)-cephalosporinverbindungen und ihre pharmakologisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
CH496639A (fr) Procédé de préparation des aryl halogénocarbonyl cétènes
CH415636A (fr) Procédé de préparation de nouvelles pénicillines
CH501669A (fr) Procédé pour préparer des acylpénicillines
DE1620012C (de) Derivate der 6 Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0761672B1 (fr) Nouvelles céphalosporines comportant en position 7 un radical benzyloxyimino substitué, leurs procédés et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments
BE845520R (fr) Derives penam et leur preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased