<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
La présente invention concerne des agents antibactériens, et elle concerne particulièrement certains dérivés acylés du 6-amino-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)pénam ainsi que des procédés permettant de les préparer.
Dans le brevet belge N[deg.] 821.163
déposé le 17 octobre 1974, sont décrits et revendiqués de nouveaux agents antibactériens de formule I:
<EMI ID=3.1>
...
<EMI ID=4.1>
carboxylique organique.
Selon la présente invention qui est une addition ou un perfectionnement de l'invention constituant le sujet de la référence précédente, il est en outre fourni des composés de formule II :
<EMI ID=5.1>
...II
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables;
où Z est choisi dans le groupe formé de 1
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
des groupements alcanoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et alkylsulfonyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
Lesdits composés de formule II qui ne sont pas décrits spécifiquement dans la référence sus-mentionnée, présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes, et ils possèdent en particulier des avantages importants par rapport aux homologues très proches au point de vue structure décrits dans ladite référence.
Les composés de la présente invention peuvent être nommés comme des dérivés de " pénam ", terme qui a été défini par Sheehan et al dans Journal of the American Chemical Society, 75
3293 (1953) comme se référant à la structure
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
stéréochimique, la stéréochimie absolue ( configuration absolue ) des composés de cette invention aux positions 3,5 et 6, correspond à celle que l'on trouve chez les pénicillines obtenues normalement par fermentation. En outre, dans les composés de cette invention, le carbone à substitution asymétrique de la chaîne latérale fixée au carbone C-6 du noyau pénam a la configuration R. Par analogie avec la nomenclature utilisée dans la chimie des peptides et selon l'usage courant dans la dénomination du dérivé pénam, ceci est également appelé la configuration D.
Les composés de la présente invention sont des composés tétrazoliques substitués en position 5 et ces composés peuvent exister sous. deux formes, c'est-à-dire :
<EMI ID=11.1>
Comme le verra l'homme de l'art, dans un composé donné, ces deux formes coexistent en un mélange en équilibre tautomère et dynamique. Pour des raisons de simplicité dans cette description, les composés de l'invention seront représentés seulement sous la forme dans laquelle l'atome d'hydrogène est en position 1 du cycle tétrazole; cependant, il est entendu que cette invention comprend les composés dans lesquels l'atome d'hydrogène est en position 1 du cycle tétrazole, les composes dans lesquels l'atome d'hydrogène est en position 2 du cycle tétrazole, et leurs mélanges.
Il faut également noter que le groupement 4-hydroxy-l,5naphtyridine est un système tautomère^ qui peut être décrit et nommé comme un groupement 1,4-dihydro-4-oxo-1,5-naphtyridine.
Des composés types selon l'invention comprennent ceux dans
<EMI ID=12.1>
méthylsulfonyle, éthylsulfonyle et propylsulfonyle.
Dans un second aspect, la présente invention fournit un procédé de production d'un composé de formule :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
alkylsulfonyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui comprend l'acylation d'une amine de formule
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
activé d'un acide carboxylique de formule
<EMI ID=20.1>
dans laquelle n est égal à 1 ou à 0, et , si nécessaire, l'élimination du groupement protecteur du groupement tétrazolyle et, si on le désire, la transformation du produit en un sel pharmaceutiquement acceptable.
Comme le verra l'homme de l'art, les composés de formule
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
dans lesquelles n est égal à 1 ou à 0, peuvent de même être préparés par une réaction d'acylation. Si l'on utilise une telle préparation, la préparation finale des composés antibiotiques de l'invention peut s'effectuer avec ou sans isolement de l'intermédiaire.
Dans un procédé selon l'invention, on prépare les composés
<EMI ID=23.1>
acétamido)-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)pénam, composé de formule III, avec un dérivé activé de l'acide carboxylique approprié de formule IV :
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
Comme le verra l'homme de l'art, les acides carboxyliques-
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
sont difficiles à isoler car ils ont tendance à se décarboxyler spontanément. Cependant, on peut en obtenir facilement divers dérivés activés par des modes opératoires classiques.
On effectue l'acylation en mettant le composé de formule III ou un de ses sels en contact avec le dérivé activé de l'acide carboxylique IV, dans un système solvant approprié.
Un dérivé activé couramment utilisé est un halogénure d'acide comme un chlorure d'acide. Dans une opération type d'acylation, on ajoute environ un équivalent molaire du chlorure d'acide à une solution dudit composé de formule III ou d'un de ses sels dans un solvant comme un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène; un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le 1,2-dimëthyloxyéthane; un ester, par exemple l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle; une cétone aliphatique inférieure, par exemple l'acétone ou la méthylêthylcêtone; ou un amide tertiaire, par exemple le N,N-dimêthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone;
à une température comprise entre environ
-40[deg.]C et environ + 30[deg.]C, et de préférence entre environ -10[deg.]C et environ +10[deg.]C, facultativement en présence d'environ un équivalent molaire d'un agent de fixation d'acide, par exemple la triéthylamine, la pyridine ou le bicarbonate de sodium. La réaction est terminée.en une courte période de temps, c'est-à-dire environ une heure.
Un autre mode opératoire utilisable pour l'acylation d'un composé de formule III par des halogénures d'acide comprend l'utilisation d'un système solvant aqueux. Dans ce mode opératoire, qui est le mode opératoire de Schotten-Baumann, on ajoute l'halogénure d'acide à une solution de la substance de départ dans l'eau, ou dans un mélange d'eau et d'un autre solvant inerte, à la température ambiante ou légèrement en dessous, en maintenant le pH du solvant entre environ 6,0 et environ 9,0 avant, pendant et après l'addition.
D'autres dérivés activés des acides carboxyliques de formule IV que l'on peut utiliser sont les esters actifs. Les esters actifs que l'on peut utiliser à cet égard sont, par exemple, les esters phényliques, comme les esters p-nitrophényliques et 2,4,5-trichlorophényliques;. les thio-esters comme les esters thiolphényliques et thiolméthyliques, et les N-hydroxy-esters comme les esters de N-hydroxysuccinimide et de N-hydroxyphtalimide. On prépare les esters par des procédés bien connus dans la technique, et l'on effectue commodément l'acylation en dissolvant l'ester actif et le composé de formule III ou un de ses sels dans un solvant aprotique dipolaire comme le N,N-diméthylformamide, le N,Ndiméthylacétamide ou la N-méthylpyrrolidone.
On conserve la solution au voisinage de la température ambiante pendant plusieurs heures, par exemple pendant une nuit, puis on sépare le produit par des procédés classiques. Dans de nombreux cas, on peut remplacer l'ester actif utilisé dans ce procédé par l'azide correspondant ou par l'imidazole ou le triazole amide.
Un dérivé activé de l'acide carboxylique de formule IV que l'on peut utiliser dans le cas particulier où Z est
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est un anhydride mixte. Typiquement, on traite un carboxylate (sel) de l'acide 4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxylique par environ un équivalent molaire d'un chloroformiate d'alkyle inférieur dans un solvant organique aprotique inerte vis-à-vis de la réaction,à une température comprise entre environ -20[deg.]C et environ +20[deg.]C, et de préférence à environ à environ 0[deg.]C. Les sels appropriés pour ce procédé sont les sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium et de potassium, et les sels d'amine tertiaire, comme les sels de triéthylamine, de tributylamine, de N-éthylpipéridine, de N,Ndiméthylaniline, de N-méthylmorpholine et de pyridine; et les solvants appropriés sont, par exemple, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dioxanne
et le i�,N-diméthylformamide. L'anhydride carboxylique-carbonique mixte ainsi formé est généralement utilisé in situ pour acyler ledit composé de formule III. On effectue normalement ceci en mélangeant des solutions de l'anhydride mixte préformé et du composé de formule III. On effectue normalement l'acylation à
une température comprise entre environ -30[deg.]C et environ +20[deg.]C,
et de préférence à environ -10[deg.]C, et elle prend généralement quelques heures pour être terminée. Dans la plupart des cas, on met l'anhydride mixte et le composé de formule III en contact pratiquement dans un rapport molaire 1:1.
Encore un autre procédé que l'on peut utiliser pour acyler
un composé de formule III par l'acide 4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxylique, consiste à mettre ledit composé de formule III en contact avec l'acide 4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxylique, en présence de certains agents dont on sait dans la technique qu'ils forment des liaisons peptides. Ces agents comprennent les carbodiimides, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide et le l-éthyl-3-
<EMI ID=29.1>
exemple le méthoxyacétylène et l'éthoxyacétylène, et la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine. On effectue la réaction dans un solvant approprié, c'est-à-dire un solvant qui sert à dissoudre les réactifs et qui ne réagit pas de façon nuisible avec les substances de départ ou le produit, par exemple l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide et la N-méthylpyrrolidone.
Dans un second procédé selon l'invention, on prépare les composés de formule II par acylation du 6-amino-2,2-diméthyl-3-
(5-tétrazolyl)pénam, le composé de formule V, avec un dérivé activé de l'acide carboxylique approprié de formule VI.
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
On active l'acide de formule VI par l'une quelconque des méthodes décrites précédemment pour l'activation de l'acide
<EMI ID=32.1>
tion par l'un quelconque des procédés décrits ci-avant pour l'acylation du composé de formule III par un dérivé activé d'acide 4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxylique. On prépare les acides de
<EMI ID=33.1> acétique par un dérivé activé d'un acide de formule Z -COOH.
Il faut noter que dans un procédé d'acylation d'un composé de formule III ou IV, les atomes d'hydrogène sur le cycle tétrazole, les atomes d'hydrogène des fonctions amine primaire et l'atome d'hydrogène du groupement hydroxy phénolique du composé de formule III, peuvent être remplacés par des groupements trialkylsilyle. Ces groupements trialkylsilyle sont ensuite éliminés et remplacés par de l'hydrogène à la fin de l'acylation, simplement par brève exposition du produit à un système solvant protonique, comme l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol. En raison de la facile disponibilité des substances de départ, le groupement triméthylsilyle est un groupement préféré. On peut l'introduire dans le pénam de départ de formule III ou IV par des procédés bien connus dans la technique, comme par exemple en
<EMI ID=34.1>
comme décrit par Birkofer an Ritter dans Angewandte Chemie
<EMI ID=35.1>
Cependant il faut choisir des conditions qui sont compatibles avec le groupement 11-lactame du noyau pénam. On peut également utiliser à cet égard les dérivés silylés formés par réaction desdits composés de formules III et IV avec les dichlorodi-(alkyl inférieur) silanes. On effectue l'étape de silylation par des procédés connus dans la technique (voir par exemple le brevet allemand No 1 933 187). Après la réaction d'acylation, on enlève le groupement silyle par traitement par un solvant protonique, comme l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol.
En outre, si on le désire, on peut protéger le noyau tétrazole d'un composé de formule III ou IV par divers autres groupements avant acylation. On élimine le groupement protecteur après acylation, pour libérer l'agent antibactérien désiré de formule II. On peut utiliser dans ce but une grande variété de groupements protecteurs, comme par exemple les groupements triphénylméthyle, triphénylméthyle substitué, alcoxyméthyle, benzyloxyméthyle, benzyloxyméthyle substitué, cyanométhyle, benzyle, benzyle substitué, alcoxycarbonyle, phénoxycarbonyle
et phénoxycarbonyle substitué.
Les substances de départ de formule III et V sont préparées par les procédés décrits dans la référence de la page 1.
On prépare l'acide 4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxylique par le procédé de Adams et al., Journal of the American Chemical
<EMI ID=36.1>
En raison du fait que les acides carboxyliques de formule IV dans laquelle Z est un groupement 1
<EMI ID=37.1>
ont tendance à se décarboxyler,on prépare habituellement leurs dérivés activés directement à partir d'un composé de formule VII:
<EMI ID=38.1>
Par exemple, on peut faire réagir les composés de formule VII avec le phosgène, ou un chloroformiate de phényle ou de phényle substitué. La préparation des composés de formule VII, dans laquelle Z<2> est tel que défini précédemment, et leur réaction ultérieure avec les phosgènes formés des chlorures d'acide, est décrite dans le brevet britannique No 1 392 849.
En raison de la nature acide des composés tétrazoliques 5-monosubstitués, les composés de cette invention de formule II forment des sels avec les agents basiques et tous ces sels doivent être considérés comme faisant partie du domaine de cette invention. Les sels qui sont particulièrement intéressants sont les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, ainsi que les sels formés à partir d'amines organiques. Les sels particulièrement intéressants sont les sels de sodium et de potassium.
On prépare par des techniques classiques les sels des composés de formule II, comme en mettant en contact les composants acides et basiques, généralement dans un rapport molaire 1:1, dans un milieu aqueux, non aqueux ou partiellement aqueux, comme approprié. On les recueille ensuite par filtration, par précipitation suivie d'une filtration, par évaporation du solvant, ou dans le cas de solutions aqueuses par lyophilisation, comme approprié. Les agents basiques que l'on utilise de façon appropriée dans la formation des sels comprennent l'ammoniac, les amines organiques, les hydroxydes, carbonates, bicarbonates,
et
<EMI ID=39.1>
carbonates,hydrures et alcoolates de métaux alcalino-terreux. Des exemples représentatifs de ces bases sont les amines primaires comme la n-propylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, la benzylamine, la p-toluidine et l'octylamine; les amines secondaires comme la diéthylamine, la N-méthylamine, la morpholine, la pyrrolidine et la pipéridine; les amines tertiaires comme la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, la N-éthylpipéridine, la N-méthylmorpholine et le 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non5-ène; les hydroxydes, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium et l'hydroxyde de baryum; les alcoolates, comme l'éthylate de sodium et l'éthylate de potassium; les hydrures comme l'hydrure de calcium et l'hydrure de sodium; les carbonates comme le carbonate de potassium et le carbonate de sodium;
et les bicarbonates, comme le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium.
Les composés de formule II et leurs sels présentent une activité antibactérienne remarquable et inattendue, in vitro, visà-vis d'une grande variété d'organismes gram-positifs et gramnégatifs: Cette activité in vitro peut être démontrée en utilisant la technique classique de double dilution en série. En pratique, on innocule avec un nombre normalisé de l'organisme approprié des plaques de gélose dans lesquelles on a incorporé le composé d'essai aux diverses concentrations. On fait incuber les plaques pendant
18 heures à 37[deg.]C puis on observe visuellement chaque plaque pour déterminer la présence ou l'absence de croissance des bactéries. La concentration inhibitrice minimale (CIM) , qui est la plus faible concentration du composé d'essai qui empêche la croissance du microorganisme en question, est ensuite notée.
Les microorganismes vis-à-vis desquels le composé de formule II et ses sels présentent une activité sont, par exemple, des souches de Staphylococcus aureus, Strëptococcus pyogènes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus morgani, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens et Salmonella typhimurium.
Des résultats comparatifs des CIM déterminées comme décrit précédemment pour des composés selon l'invention et des composés similaires se trouvant hors du domaine de l'invention, sont donnés ci-dessous . Tous les composés ont la formule générale :
<EMI ID=40.1>
L'activité antibactérienne in vitro des composés de formule II et de leurs sels les rend intéressants comme antimicrobiens industriels, par exemple dans le traitement de l'eau, la lutte contre la formation des boues dans l'eau, la conservation des peintures et du bois, ainsi que pour une application locale comme désinfectants. Dans le cas de l'utilisation de ces composés pour l'application locale, il est souvent commode de mélanger l'ingrédient actif avec un support non toxique, comme une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De même, on peut le dissoudre ou le disperser dans des diluants ou des solvants liquides comme l'eau, les alcanols, les glycols et leurs mélanges. Dans la plupart des cas, il est indiqué d'utiliser des concentrations en ingrédients actifs d'environ 0,1% à environ 10% en poids, par rapport-à la composition totale.
<EMI ID=41.1>
ceutiquement acceptables ( c'est-à-dire non toxiques ) présentent une activité antibactérienne remarquable et inattendue in vivo. Pour déterminer cette activité, on administre le composé d'essai
à des souris qui ont été infectées par injection intrapéritonéale d'un inoculum létal de bactéries pathogènes. On administre le composé d'essai en utilisant une posologie multiple, en utilisant la voie sous-cutanée (SC). L'inoculum de bactéries varie de 1 à environ 10 fois la quantité nécessaire pour tuer 100% des souris dans les conditions de l'essai..A la fin de l'essai, on détermine l'activité d'un composé en comptant le nombre de survivants parmi les animaux traités et en exprimant-l'activité du composé comme le pourcentage des animaux qui survivent. Les composés de formule II et leurs sels pharmaceutiquement.acceptables présentent une activité antibactérienne in vivo intéressante contre, par exemple, <EMI ID=42.1> pneumoniae . ei Pseudomonas aerugihosa .
L'activité antibactérienne in vivo des composés.de formule II et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables les rend
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
appropriés pour lutter contre les infections bactériennes-chez les mammifères et l'homme, en particulier par la voie parentérale d'administration. Les composés de formule II et leurs sels pharmaceutiquement acceptables trouveront une large utilisation dans la lutte contre les infections provoquées par les bactéries gram-positives et gram-négatives sensibles chez l'homme.
Quand on considère l'utilisation thérapeutique d'un composé de formule II ou d'un de ses sels chez un mammifère et en particulier l'homme, on peut administrer le composé seul ou bien on peut le mélanger avec d'autres substances antibiotiques et/ou des supports ou diluants pharmaceutiquement acceptables, selon l'usage pharmaceutique courant. Ainsi, pour l'administration parentérale qui ccmprend l'utilisation intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée et intraveineuse, on prépare généralement des solutions stériles de l'ingrédient actif, et on ajuste de façon appropriée le pH des solutions que l'on tamponne. Pour l'utilisation intraveineuse, la concentration totale en solutés doit être contrôlée pour que la préparation soit isotonique.
Quand on utilise un composé de la présente invention chez l'homme, la dose quotidienne à utiliser ne diffère pratiquement pas de celle des autres antibiotiques pénam utilisés cliniquement. Le médecin traitant déterminera finalement la dose appropriée pour un sujet donné, et on peut s'attendre à ce que cette dose varie selon l'âge, le poids et la réaction du patient, ainsi qu'avec la nature et l'importance des symptômes du patient. Cependant, les composés de cette invention seront normalement utilisés par voie parentérale à des doses d'environ 10 à environ
400 mg par kilo de poids corporel par jours. Ces chiffres sont seulement illustratifs et dans certains cas, il peut être nécessaire d'utiliser des doses en dehors de ces limites.
Les exemples suivants sont donnés uniquement dans le but de mieux illustrer l'invention.
EXEMPLE 1
<EMI ID=48.1>
A une solution de 4,20 ml (0,030 mole) de triéthylamine dans
50 ml d'hexaméthylphosphoramide, on ajoute 2,85 g ( 0,015 môle) d'acide 4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxylique. On agite le mélange pendant 15 minutes à 25[deg.]C, puis on ajoute 5 gouttes de <EMI ID=49.1>
ajoute 1,44 ml ( 0,030 mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange pendant 10 minutes à 0-5[deg.]C, puis on ajoute 1,44 ml supplémentaire de chloformiate d'éthyle et on continue à agiter pendant 10 minutes supplémentaires. A la solution d'anhydride mixte ainsi obtenue, on ajoute une solution préparée
<EMI ID=50.1>
acétamido)-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)pénam trihydraté,
de 2,10 ml (0,015 mole) de triéthylamine et de 50 ml d'hexaméthylphosphoramide, à 0-5[deg.]C. On agite le mélange résultant pendant
35 minutes en le laissant se réchauffer lentement jusqu'à 25[deg.]C.
A ce moment, on dilue le mélange réactionnel avec 1000 ml d'eau puis on le filtre sur un tampon de Celite ( produit de silice de diatomées ) . On ajoute le filtrat à 1000 ml supplémentaires' d'eau, en maintenant le pH de l'eau à 2,5 pendant l'addition, par addition d'acide chlorhydrique 6N. Ceci provoque la précipitation d'un solide . Après agitation du mélange à environ 0[deg.]C pendant
15 minutes, on recueille le précipité par filtration sous azote. On lave le solide résultant à l'eau puis à l'éther, puis on le sèche et l'on obtient 3,7 g du composé cité en titre. On purifie encore le produit par trituration dans l'acétone et séchage. On obtient finalement 3,6 g (rendement de 43%).
EXEMPLE 2
Sel de sodium du 6-(D-2-[4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-
<EMI ID=51.1>
diméthyl-3-(5-tétrazolyl)pénam dans 450 ml d'eau, et on ajoute
<EMI ID=52.1>
constant de 7,0. On élimine par filtration la petite quantité de substance insoluble, et on lyophilise le filtrat pour obtenir le sel de sodium cité en titre (7,6 g). Le spectre infrarouge du produit ( pastille de KBr) présente des bandes d'absorption à
3400,1770, 1655, 1575, 1550, 1540, 1520, 1470, 1430, 1380, 1250 et
<EMI ID=53.1>
mélange de D20 et de(CD3)2S0) présente des bandes d'absorption à 9,15-8,8 ( multiplet, 2H), 8,5-8,1 (multiplet, 1H), 8,1-7,7
(multiplet, 1H), 7,45 ( doublet, 2H), 6,85 ( doublet, 1H), 6,1-5,8
(multiplet, 1H), 5,8-5,4 (multiplet, 2H), 5,2 (singulet, 1H), 1,6 (singulet, 1H), et 1,0 ( singulet, lH),les bandes d'absorption étant exprimées en parties par million vers les champs faibles à
<EMI ID=54.1>
(5-tétrazolyl)-pénam
On répète le mode opératoire de l'exemple 2, sauf que l'on
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
acétamido)-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)-pénam.
EXEMPLE IV
<EMI ID=58.1>
100 ml d'un mélange 25:75 de tétrahydrofuranne et d'eau, à 0[deg.]C,
on ajoute en agitant de la triéthylamine jusqu'à ce que le pH soit de 8,0. A cette solution, on ajoute ensuite par portions, en
30 minutes, 1,78 g de chlorure de 3-acétylimidazolidin-2-one-lcarbonyle, en maintenant le pH à 8,0 par addition de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à pH 7,5 après l'addition du chlorure d'acide, puis on ajoute 200 ml d'eau. On chasse la majeure partie du tétrahydrofuranne par évaporation sous vide, puis on ajuste à 3,8 le pH de la solution aqueuse résiduelle, en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N. Après 15 minutes, on recueille par filtration le solide qui a précipité et on le sèche. Ceci fournit 3,5 g de produit brut. On met le produit brut en suspension dans l'eau et l'on élève le pH à 8,0 en utilisant de l'hydroxyde de sodium 2N. On agite le mélange pendant 15 minutes puis on le filtre. On ajuste à 3,8 le pH du filtrat et on recueille le solide par filtration.
Ceci fournit 2,3 g ( rendement de 53%) du composé cité en titre. Le spectre de résonance
<EMI ID=59.1>
bandes d'absorption à 9,3 (multiplet, 1H), 8,9 (doublet, 1H), 7,3
( doublet, 2H), 6,8 ( doublet, 2H), 5,8-5,2 ( multiplet, 5H + impureté), 3,7 ( singulet, 4H), 2,4 ( singulet, 3H), 1,6 (singulet, 3H) et 1,0 ppm ( singulet, 3H) vers les champs faibles à partir
du tétraméthylsilanne comme étalon interne. Le spectre infra- <EMI ID=60.1>
rouge du produit ( dans une huile minérale)présente des bandes
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
3-méthyl-sulfonylimidazolidin-2-one-1-carbonyle, en utilisant le mode opératoire de l'exemple IV. Le sepctre infrarouge du produit ( dans l'huile minérale) présente des bandes d'absorption fortes
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
d'absorption à 9,0 ( multiplet), 8,2 ( multiplet), 7,6 (doublet), 7,3 (doublet), 6,8 (doublet), 5,7 (multiplet), 3,9 (singulet),
3,4 ( singulet), 1,6 (singulet) et 1,0 ppm (singulet) vers les champs faibles à partir du tétraméthylsilan e comme étalon interne.
EXEMPLE VI
<EMI ID=66.1>
acétamido)-2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)pénam
On prépare le composé du titre en rendement presque quanti-
<EMI ID=67.1>
2,2-diméthyl-3-(5-tétrazolyl)pénam trihydraté en utilisant le chlorure d'imidazolidin-2-one-1-carbonyle. On utilise le mode opératoire de l'exemple 4, sauf que l'on remplace la triéthylamine par de l'hydroxyde de sodium 2N. Le spectre infrarouge du produit
(dans l'huile minérale) présente des bandes d'absorption fortes
à 1760, 1730, 1680 et 1660 cm-1. Le spectre de résonance
<EMI ID=68.1>
d'absorption à 7,4 (doublet, 3H), 6,8 (doublet, 2H), 5,7 (singulet large, 3H), 5,3 (singulet, 1H), 3,8 (singulet large, 2H), 3,5
(singulet large, 2H), 1,7 ( singulet, 3H) et 1,1 (singulet, 3H) ppm, vers les champs faibles à partir du tétra méthylsilan-e
comme étalon interne.
PREPARATION
Acide 4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxylique
<EMI ID=69.1>
On chauffe en agitant pendant une heure à 155[deg.]C un mélange de 23,5 g ( 0,25 mole) de 3-aminopyridine et de 54 g ( 0,25 mole)
<EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1>
B. 4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle
On chauffe à 255[deg.]C un mélange de 265 g de biphényle et de
735 g d'éther diphénylique, puis on ajoute d'un seul coup tout le
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maintient la température du mélange à 255[deg.]C jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'éthanol. On refroidit le mélange à 25[deg.]C et on recueille le précipité par filtration. On le lave largement avec de l'hexane et on le sèche. Ceci fournit 40,5 g ( rendement de
75%) de 4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle.
C. Acide 4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxylique
A une solution de 8,0 g ( 0,2 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau, on ajoute 20,0 g ( 0,0917 mole) de 4-hydroxy-
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sous reflux pendant 6 heures, puis l'on traite la solution chaude par du charbon décolorant puis on la filtre à chaud. On refroidit le filtrat à 25[deg.]C et on l'acidifie jusqu'à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Puis on refroidit le mélange dans un bain de glace pendant 15 minutes et on recueille le précipité par filtration. On lave le solide obtenu avec de l'eau puis avec de l'éther, puis avec de l'acétone, et on le sèche. Ceci fournit
11,2 g ( rendement de 64%) d'acide 4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3carboxylique.
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REVENDICATIONS
1. Composé de formule
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où Z est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
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