Procédé pour préparer des acylpénicillines
La présente invention a pour objet la préparation des esters de dérivés arylacétyliques a-carboxy- et a-carbothioliques de l'acide 6-amino-pénicillanique et, par hydrolyse, les dérivés d'acide correspondants.
Les composés dont la préparation fait l'objet de la présente invention ont la formule:
EMI1.1
sont également considérés les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I. Des sels tels que ceux de Na, K, Ca, Mg, NH4 et d'ammonium substitué, par exemple de procaine, de dibenzylamine, de N,N'dibenzyl éthylène diamine, de N,N'-bis (deshydroabiétyl) éthylène diamine, de l-éphénamine, de N-éthyl pipéridine, de N-benzyl ,8-phénéthylamine, des trialcoylamines (par exemple triéthylamine), ainsi que les autres sels d'amines dont l'utilisation est connue pour former les sels de la benzylpénicilline, sont utiles pour la préparation de compositions pharmaceutiquement excellentes de ces antibiotiques valables.
Dans la formule I précitée:
M est de l'hydrogène, du sodium, du potassium ou un radical tri-(alcoyl inférieur)-amine,
Rt est un radical thiényle, furyle, pyridyle ou phényle substitué ou non par un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di-(alcoyl inférieur) amine ou trifluorméthyle,
X' est - OR2 ou -SR7 où R2 est:
:
a) un radical phényle ou benzyle substitués ou non par au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle, alcoxy, alcanoyle, carboalcoxy, nitro, ou dialcoyl amine;
b) le radical furyle, quinolyle, quinolyle méthylsubstitué, phénazinyle, 9,10-anthraquinonyle, phénanthrènequinonyle, anthracényle, phénanthryle, 1,3-benzodioxolyle, 3-(2-méthyl-4-pyronyle), 3-(4-pyronyle) ou N (méthylpyridyle);
c) un radical
EMI1.2
où Y2 est une chaîne de formule -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2-CH2-S-, -CH=N-CH =CH-, -CH=CH-CH=CH-, C(O)-CH= CH-C(O)-, - C(O) - C(O) - CH = CH -, - (CH2)3- ou - (CH2)4-, ces deux dernières chaînes pouvant être substituées par des radicaux méthyle, chlore et brome;
;
d) un radical phtalimidométhyle, benzohydryle, trityle, cholestéryle, alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, (l-indanyl)méthyle, (2-indanyl)méthyle, furylméthyle, pyridylméthyle, (2-pyrrolidono)méthyle, (4-imidazolyl)méthyle, [2,2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle, cycloalcoyle et cycloalcoyle alcoyl substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle, bicyclo [4,4,0] décyle, thujyle, fenchyle, isofenchyle, 7-adamantanyle, ac-indanyle et leurs dérivés substitués par méthyle, chlore ou brome; ac-tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués par méthyle, chlore ou brome;
alcoyle et al- coyle substitué où le substituant est au moins un des radicaux suivants:
chlore, brome, fluor, nitro, carbo(alcoxy) alcoxy, al- canoyle, cyano, alcoyl mercapto, alcoyl sulfinyle, alcoyl sulfonyle; -CH-CH2-NR5R0, - CH2 - CH2 - CH2 -
NR5R6, - CH2 - CH(CH0) - NR5R6, et - CH(CH0) -
CH2 - NR5R6 où - NR5R6 est - NH(alcanoyle),
EMI2.1
<tb> <SEP> /(alcoyle)
<tb> -N
<tb> <SEP> \(alcoyle)
<tb> où les groupements alcoyle peuvent être identiques ou différents;
et - N(alcoyl) aniline;
e) un radical (alcoylène) - Yr où Yt est choisi parmi les radicaux azétidine, aziridine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, N-(alcoyl)pipérazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine, 1 ,4,5,6-tétrahydropyrimidine, 4-méthylpipéridine et 2,6diméthylpipéridine;
et R7 est l'hydrogène ou le sodium, ou le radical phényle, phényle mono-, di-, ou tri-substitué où le substituant est au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, à condition qu'une seule des positions en ortho du groupement thio de la partie phényle soit substituée, chacun des radicaux alcoxy, alcoyle ou alcanoyle mentionnés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les radicaux alcoylène mentionnés contenant de 1 à 3 atomes de carbone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé pénicillinique de formule:
EMI2.2
avec un composé de formule:
EMI2.3
Beaucoup de composés esters de pénicilline, obtenus par le procédé selon cette invention, manifestent par administration buccale une absorption meilleure que celle produite par les formes correspondantes acide libre ou sel de métal alcalin. Ils représentent par conséquent des formes de doses commodes et efficaces des a-carbo- thiol- et cr.-carboxy aryl pénicillines.
De plus, un grand nombre des esters décrits ici, quoique inactifs ou relativement peu actifs vis-à-vis des organismes gram-négatifs per se, sont métabolisés en acide homologue, c'est-à-dire en a-carboxybenzylpénicil- line, quand ils sont injectés par voie parentérale dans un animal, y compris dans le corps humain. La transformation métabolique de tels esters en l'acide homologue se fait à une vitesse telle qu'il apparaît une concentration efficace et prolongée de l'acide homologue dans le corps de l'animal. En effet, de tels esters jouent le rôle de sources de dépôt pour l'acide homologue.
Sont particulièrement utiles à cet égard les composés dans lesquels le groupement ester est - COOCH2CH2Y où Yt est un groupement basique tel que le groupement di-alcoyl inférieur) amine, pyrrole, pyrrolidine, pipéridine, phtalimide, imidazoline ou diisopropylamine; et ceux dans lesquels le groupement ester (- COOR2) contient un atome de carbone tertiaire, par exemple dans les radicaux tertiobutyle, trityle ou 2-naphtyle.
L'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique est conduite à une température de - 700 C à 500 C, et de préférence à une température d'environ 00 C à environ 300 C.
La période de réaction va en général de quelques minutes à environ 5 heures. On utilise un solvant inerte visà-vis de la réaction, comme l'acétate d'éthyle, le dioxane, le tétrahydrofurane, la méthyl isobutyl cétone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, pour faciliter l'agitation et le contrôle de la température. Il s'est avéré particulièrement commode de former d'abord l'ester d'arylcarboxy ou d'arylcarbothiol cétène, et d'employer le mélange réactionnel, sans isolement de l'ester de cétène, directement dans la réaction d'acylation de l'amine.
Dans ces cas-là, on utilise une base organique, c'està-dire une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou une autre tri-alcoylamine, de préférence une tri(alcoyl inférieur)amine, pour éliminer l'halogénure d'hydrogène produit dans la formation de l'ester de cétène. D'un point de vue pratique, on utilise l'acide 6-aminopénicillanique sous la forme de son sel de triéthylamine. Pour cette raison, le chlorure de méthylène est un solvant préféré puisque le sel de triéthylamine s'y dissout facilement.
On peut aussi utiliser les sels de sodium ou de potassium de l'acide 6-aminopénicillanique, mais le sel préféré est le sel de triéthylamine à cause de sa plus grande solubilité dans les systèmes de solvants utilisés. On peut bien entendu utiliser comme accepteur d'acide un excès de l'amine à acyler, mais en général on évite de le faire, non seulement pour des raisons économiques, mais aussi pour empêcher une ammoniolyse possible du groupement ester. La réaction est désirablement conduite sous atmosphère d'azote.
On peut aussi conduire la réaction de N-acylation dans une solution aqueuse neutre ou alcaline en tirant profit de la vitesse de réaction plus faible des esters d'arylcarboxy ou d'arylcarbothiol cétène avec l'eau à un niveau de pH neutre ou alcalin, par rapport à la vitesse de réaction avec le groupement amine. La réaction est conduite à des températures allant d'une température à peine supérieure au point de congélation du système aqueux et jusqu'à environ 500 C, de préférence entre 00 C et environ 200 C. Pour pouvoir atteindre de basses températures et pour faciliter la réaction, on a intérêt à employer un système de solvants mixte, c'està-dire de l'eau plus un solvant organique inerte vis-à-xis de la réaction et miscible à l'eau, tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane.
Il vaut mieux bien entendu que l'ester de cétène soit utilisé sous forme de solution dans le même solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et on l'ajoute de préférence à la solution aqueuse de l'acide 6-aminopénicillanique.
Les produits acylés sont isolés par des méthodes conventionnelles. Une méthode typique comprend, par exemple, la concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite, la dissolution du résidu dans un tampon de citrate (pH 5,5), en en extrayant le produit au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés avec le tampon de citrate (pH 5,5), séchés avec du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Dans une autre méthode, qui est intéressante pour isoler les produits d'acylation peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme, on suit la méthode ci-dessus mais en utilisant le n-butanol comme solvant d'extraction à la place du chloroforme. Le produit restant après élimination par évaporation du solvant n-butanol est trituré avec de l'éther pour donner un solide amorphe.
Dans une autre méthode encore, qui constitue essentiellement une variation des méthodes précédentes, on utilise du bicarbonate de sodium (ou du bicarbonate de potassium) saturé à la place du tampon de citrate. Cette méthode produit bien entendu le sel de sodium (ou de potassium) du produit d'acylation. Au besoin, pour obtenir un produit solide, on triture le sel avec de l'éther.
Dans une autre méthode encore, le résidu restant après élimination des matières volatiles du mélange réactionnel est repris dans l'eau à un pH d'environ 2,3 à 2,9, habituellement à environ pH 2,7, et la forme acide libre du produit d'acylation est extraite de la solution acide à l'aide de chloroforme, d'éther, de n-butanol ou d'un autre solvant approprié. L'extrait de chloroforme, d'éther ou de n-butanol est ensuite lavé avec de l'acide aqueux (pH 2,3-2,9), et le produit est récupéré par lyophilisation ou par transformation en sel insoluble dans le solvant, par exemple par neutralisation avec une solution n-butanolique de 2-éthyl-hexanoate de sodium ou de potassium.
Les esters peuvent être transformés par des méthodes connues en acides correspondants; par exemple, quand R2 est un groupement benzyle ou benzyle substitué, son élimination se fait par hydrogénation catalytique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'eau, l'éthanol, le dioxane, à un pH d'environ 5 à environ 9 et au voisinage de la pression atmosphérique et de la température ambiante. Les catalyseurs préférés sont le platine, le rhodium, le nickel et le palladium.
Quand R2 est autre que le radical beazyle ou benzyle substitué, son élimination se fait par traitement avec un acide faible, ou par traitement enzymatique avec une estérase telle que l'homogénate du foie.
Quand on veut préparer la forme acide libre des pénicillines décrites ici, les groupements esters préférés sont ceux dans lesquels R2 est le radical trityle, tertiobutyle ou ,13-diisopropylaminoéthyle. Ces groupements sont facilement éliminés par traitement avec un acide faible, qui donne des rendements satisfaisants des formes acides voulues des pénicillines.
Les produits intéressants, obtenus selon cette invention, sont remarquablement efficaces dans le traitement d'un certain nombre d'infections gram-positives et gramnégatives chez les animaux, y compris l'homme. A cette fin, on peut employer les substances pures ou leurs mélanges avec d'autres antibiotiques. On peut les adnin4.s- trer seules ou en combinaison avec un excipient pharmaceutique choisi en se basant sur la voie d'administration choisie et sur la pratique pharmaceutique courante. Par exemple, on peut les administrer par voie buccale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon, le lait, le sucre, certains types d'argile, etc., ou bien en capsules, seules ou en mélange avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents.
On peut aussi les administrer par voie buccale sous la forme d'élixirs ou de suspensions buvables qui peuvent contenir des agents parfumants ou colorants, ou bien les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, il vaut mieux les utiliser sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut être soit aqueuse, par exemple une solution dans l'eau, dans une solution saline isotonique, dans le dextrose isotonique, dans une solution de Ringer, soit non aqueuse, par exemple une solution dans les huiles grasses d'origine végétale (huiles de coton, d'arachide, de mais, de sésame) et autres véhicules non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques dans le volume ou la proportion utilisés (glycérol, propylène glycol, sorbitol).
De plus, on peut préparer avec avantage des compositions convenant pour la préparation extemporanée de solutions avant l'administration. De telles compositions peuvent contenir des diluants liquides, par exemple du propylène glycol, du diéthyl carbonate, du glycérol, du sorbitol, etc., des agents tampons, ainsi que des anesthésiques locaux et des sels minéraux pour leur donner des propriétés pharmacologiques désirables.
Les doses buccales et parentérales, pour les composés décrits ici, peuvent atteindre en général, respectivement, quelque 200 mg par kg et 100 mg par kg de poids corporel par jour.
Les effets antimicrobiens de plusieurs esters d'a-car- boxybenzyl pénicillines vis-à-vis de Staphylococcus aureus et d'Escherichia coli 5, sont présentés ci-dessous.
Les essais ont été effectués dans des conditions normalisées dans lesquelles on a ensemencé avec l'organisme particulier précisé un bouillon nutritif contenant diverses concentrations de la substance d'essai, et on a observé et noté la concentration inhibitoire minimale (MIC) pour laquelle la croissance de chaque organisme a cessé. Les substances d'essai ont la formule suivante et on les essaie sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium.
La benzylpénicilline (sel de K), ainsi essayée, a donné respectivement des valeurs de 0,156 et supérieure à 100 contre S. aureus et Escherichia coli.
Tableau I
Effets in vitro
R, S. aureus E. coli 1-naphtyle 0,39 6,25 5-(1,3-benzodioxolyle) 3,12 25 2-naphtyle 1,56 12,5 6-quinolyle 1,56 50 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 0,78 50
H 1,25 3,12 phényle 3,12 25 o-méthylphényle 0,78 12,5 m-méthylphényle 0,78 6,25 p-méthylphényle 0,39 6,25 o-éthylphényle 0,39 25 o-isopropylphényle 0,39 12,5 o-formylphényle 1,56 25 o-acétylphényle 50 2 > 200 p-acétylphényle 25 2 > 200 o-nitrophényle 25 ) 200 2,3-diméthylphényle 0,78 50 3,4-diméthylphényle 0,78 25 2,3-diméthoxyphényle 1,56 50 2-chloro-5-méthylphényle 3,12 3,12 4-chloro-3-méthylphényle 1,56 1,56 2-chloro-3,5-diméthylphényle 1,56 1,56 2-chloro-3,4-diméthylphényle 1,56 3,12 2-chloro-4,5-diméthylphényle 0,39 0,39
4-chloro-2,3-diméthylphényle 0,19 0,19 4-chloro-2,5-diméthylphényle 0,19 0,39 4-chloro-2,6-diméthylphényle 0,19 0,19 2,4-dichloro-6-méthylphényle 0,39 0,39 2,4-dichloro-3,5-diméthyl
phényle 1,56 3,12 4,5-dichloro-2,3-diméthyl
phényle 0,04 0,09 4-chloro-2-nitrophényle 25 2 > 200 1-(1 ,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 0,39 12,5
Tableau I (suite)
R2 S. aureus E.
coli 2-(1 ,4-naphtoquinolyle) 12,5 2 > 200 4-indanyle 0,39 6,25 5-indanyle 0,39 6,25 5-quinolyle 1,56 50 8-quinolyle 1.56 50 méthyle 0,625 50 éthyle 1,25 ) 100 n-propyle 6,25 2 > 200 n-butyle 50 2 > 200 sec-butyle 3,12 2 > 200 2-méthylpropyle 3,12 ) 100 hexyle > 200 octyle 2 > 200 2 > 200 décyle 2 > 200 2 > 200 tétradécyle 2 > 200 2 > 200 2-cyanoéthyle 1,9 6,25 2-méthoxyéthyle 3,12 ) 100 2-acétoxyéthyle 3,12 2 > 200
1-(1-carbéthoxy)éthyle 100 ) 200 2-(1 ,2,3-tricarbéthoxy)propyle i 56 200 2-chloroéthyle 50 2 > 200 2,2,2-trichloroéthyle 100 2 > 200 2,2,2-trifluoroéthyle 1,56 25 2-(2-trifluorométhyl)propyle 0,78 200 1 -éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 0,78 50 1-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 0,78 12,5 1 -isopropoxy-2,2,2-trichloro-
éthyle 1,56 100 1 -butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 0,39 50 carbéthoxy éthoxy méthyle 25 100 dicarbétoxy éthoxy méthyle 1,56 50 1-(2,3-dibutyryloxy)propyle 2 > 500 2 > 200 3-oxobutyle 50 2 > 200 1 ,1-diméthyl acétonyle 2 >
200 2 > 200 2-nitrobutyle 100 ) 200 2-diméthylaminoéthyle 1,56 50 2-diéthylaminoéthyle 0,78 12,5 2-di(n-propyl)aminoéthyle 0,78 6,25 2-di(isopropyl)aminoéthyle 1,56 100 2-di(n-butyl)aminoéthyle 0,78 12,5 3-diméthylaminopropyle 0,78 25 3-di(n-propyl)amino-2-
propyle 0,39 3,12 2-pyrrolidinoéthyle 0,78 6,25 2-(2-imidazolino)éthyle 1,56 50 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)
éthyle 1,56 12,5 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 0,19 6,25 3-(pyrrolidino)propyle 0,19 12,5 3-pipéridinopropyle 1,56 12,5 3-morpholinopropyle 1,56 6,25 3-pyrrolidino-2-propyle 0,39 3,12 3-pipéridino-2-propyle 0,39 1,56 2-aziridinoéthyle 50 2-pyrrolidino-1-propyle 0,78 6,25 2-azétidinoéthyle 3,12 100 2-pipéridino-1-propyle 0,78 6,25 2-(2,6-diméthyl pipéridino)
éthyle 1,56 12,5 2-morpholino-1-propyle 3,12 50 2-di(n-propylamino)-1
propyle 1,56
6,25 2-(N-méthylanilino)éthyle 0,39 100 3-di(n-propylamino)propyle 0,19 12,5
Tableau I (suite)
R2 S. aureus E. coli 3-diméthylamino-2-propyle 1,56 25 3-morpholino-2-propyle 1,56 6,25 isopropyle 6,25 2 > 200 tert-butyle 1,56 100 crotyle 2 > 200 2-imidazoloéthyle 1,56 50 [2,2-diméthyl- 1 ,3-dioxolon-4-
yl]méthyle 0,39 50 benzohydryle 0,78 12,5 2-carbéthoxyéthyle 100 2 > 200 4-quinolyle 3,12 2 > 200 2-(4-méthylquinolyle) 3,12 100 1-butyn-4-yle 3,12 ) 200 trityle 1,56 25 phtalimidométhyle 0,78 12,5 2-pyridylméthyle 1,56 25 4-pyridylméthyle 0,39 25 pyrrolidonométhyle 0,19 25 propargyle 0,78 25 4-imidazolylméthyle 1,56 100 p-méthoxyphényle 0,19 12,5 p-méthoxyphényle
(sel de NEP) (a)
0,39 25 6-chloro-2-méthylphényle 0,39 25 6-chloro-2-méthylphényle
(sel de NEP) 0,04 6,25 4-chloro-2-méthylphényle 0,78 50 4-chloro-2-méthylphényle
(sel de NEP) 0,09 3,12 4-chloro-3,5-diméthylphényle 1,56 25 4-chloro-3,5-diméthylphényle
(sel de NEP) 0,39 3,12 4-chloro-2,3,5-triméthyl
phényle 0,045 6,25 1,1 -diméthyl-2,2,2-trifluoro-
éthyle 0,19 50 m-fluorophényle 0,78 12,5 4-ehloro-2,6-dinitrophényle 1,56 200 6-chloro-2,4-dinitrophényle 3,12 200 2,5-diméthylphényle 0,39 6,25 2,5-d,iméthylphényle
(sel de NEP) 0,04 3,12 3,5-diméthylphényle 0,78 6,25 3,5-dunéthylphényle
(sel de NEP) 0,09 3,12 2,4-diméthylphényle 0,09 3,12 2,4-diméthylphényle
(sel de NEP) 0,04 3,12 2,6-diméthylphényle 0,39 25 2,
6-diméthylphényle
(sel de NEP) 0,01 12,5 m-éthylphényle 1,56 3,12 m-éthylphényle (sel de NEP) 0,39 3,12 méthoxyphényle 3,12 25 p-éthoxyphényle 3,12 12,5 4,6-dibromo-2-méthylphényle 0,19 6,25 2,6-dibromophényle 3,12 25 2-méthoxy-4-méthylphényle 0,39 12,5 2-méthoxy-4-méthylphényle
(sel de NEP) 0,04 3,12 4-chloro-2,3-diéthylphényle 0,19 25 2-méthyl-3-méthoxyphényle 0,39 12,5 2-méthyl-3 -méthoxyphényle
(sel de NEP) 0,09 6,25
Tableau I (suite)
R2 S. aureus E.
coli 4-(ct,a-diméthylbenzyl)phényle 0,78 25 5-éthyl-3-méthylphényle 0,39 12,5 4-(1 -indanyl)phényle 0,78 50 2,4-(dicyclopent-2-ényl)-
phényle 0,005 12,5 p-fluorophényle 1,56 50 p-carbométhoxyphényle 0,78 12,5 p-carbo-n-propoxyphényle 0,78 12,5 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 0,39 3,12 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)
(sel de NEP) 0,04 1,56 p-carbo-n-octyloxyphényle 0,39 50 m-diméthylaminophényle 0,78 12,5 p-diméthylaminophényle 1,56 12,5 o-propylphényle 0,19 25 p-propylphényle 0,39 12,5 2,4-dibromophényle 1,16 25 2-(N-méthylanilino)éthyle 0,19 25 7-adamantanyle 0,09 50 2-isopropoxyéthyle 1,56 200 2-pipéridinoéthyle 0,78 3,12 2-morpholinoéthyle 1.56 6,25 3-(N-méthylanilino)-2-propyle
(sel de NEP) 0,09 25 3-(N-éthylanilino) -2-propyle
(sel de NEP) 0,09 25 2-(N-éthylanilino)éthyle
(sel de
NEP) 0,04 12,5 1 -méthoxy-2,2,2-trichlo ro -
éthyle 100 2 > 200 dicarbométhoxyéthoxy
méthyle 6,25 50 o-éthoxyphényle
(sel de NEP) 1,16 6,25 2-n-butoxyéthyle 0,39 50 2-isopropoxyéthyle 1,56 2 > 200 m-acétylphényle 6,25 12,5 2-isopropylmercaptoéthyle 3,12 200 5-indanyle (sel de TEA) (h) 0,05 6,25 5-indanyle
(sel de morpholino) 0,05 1,56
Les effets in vitro des esters de benzylpénicilline acarbothioliques sont donnés ci-dessous:
R7 S. aureus E. coli phényle 6,25 25 p-chlorophényle 3,12 25 o-isopropylphényle 6,25 100
(pour Rj = p-chlorophényle
et R2 = 2-naphtyle) 1,56 200 (;i) NEP = N-éthylpipéridine (b) TEA = triéthylamine.
Le tableau ll présente les résultats obtenus in vivo pour plusieurs composés, chez les souris (PO = voie d'administration buccale et SC = voie d'administration sous-cutanée). Les valeurs sont obtenues dans des conditions normalisées. La méthode comprend la production d'une infection expérimentale aiguë par E. coli 266 chez les souris, par incubation intrapéritonéale des souris avec une culture normalisée (10-6) d'E. coli 266 en suspension dans la mucine gastrique de porc à 5 o/o. Les composés d'essai, sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium, sont administrés aux souris infectées suivant un régime à doses multiples dans lequel la première dose est administrée 0,5 heure après l'inoculation et est renouvelée 4, 24 et 48 heures après. On détermine alors le pourcentage de souris survivantes.
La DLJoo de E. coli 266 (concentration la plus faible nécessaire pour produire une mortalité de 100 oxo chez les souris) est de 10-7. Des animaux témoins reçoivent des inoculums de 10-5, 10-6 et 10-1, pour vérifier une variation possible de virulence qui peut se présenter.
Tableau II
Résultats in vivo sur E. coli 266 chez les souris
O/o de survivants
PO (mg/kg) SC (mg/kg)
R 200 100 200 100 carbéthoxyéthoxyméthyle 0 20 0 10 dicarbéthoxyéthoxyméthyle 30 0 60 40 1-isopropoxy-2,2,2-trichloro- 20 20 40 30
éthyle 1-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 10 20 00 10 l-naphtyle 30 20 30 0 2-naphtyle 40 0 50 10 5-indanyle 100 60 70 60 5-indanyle (sel de TEA) 100 70 100 100 4-indanyle 80 50 80 40 5-quinolyle 10 0 50 30 6-quinolyle 20 20 10 20 5-(1,3-benzodioxolyle) 30 20 30 50 m-méthylphényle 70 30 80 70 p-méthylphényle 30 20 20 20 o-méthylphényle 30 0 0 10 o-éthylphényle 20 10 10 0 o-isopropylphényle 90 60 50 50 2,3-diméthylphényle 80 10 80 60 3,4-diméthylphényle 80 30 50 20 4-méthoxyphényle 20 10 40 30 2,6-diméthoxyphényle 10 0 0 20 m-fluorophényle 70 20 50 20
2-chloro-6-méthylphényle 30 10 40 30 4-chloro-2-méthylphényle 40 0 20 30 2-chloro-5-méthylphényle 0 0 30 10 4-chloro-3-méthylphényle 70 10 60 30' 4-chloro-3-méthylphényle 70 10 60 30 2-chloro-3,4-diméthylphényle 20 20 30 0 4-chloro-3,5-diméthylphényle 60 10 60 30 4-chloro-2,3-diméthylphényle 90 60 90 60 4-chloro-2,6-diméthylphényle 10 10 30 10 2-chloro-4,5-diméthylphényle 20 20 70 10 4-chloro-2,5-diméthylphényle 0 0 10 0 2,4-dichloro-6-méthylphényle 10 10 10 20 2,4-dichloro-3,5-diméthyl
phényle 50 10 70 50 4-chloro-2,3,5-triméthyl
phényle 60 50 80 40 4-chloro-2,6-dinitrophényle 10 0 20 0 phényle 0 0 10 0 2-diméthylaminoéthyle 0 0 10a) lOb 2-diéthylaminoéthyle 0 0 10 10 2-di(n-propyl)aminoéthyle 20 10 90 80 2-di(isopropyl)aminoéthyle .
0 0 40 0 2-di(n-butyl)aminoéthyle 0 10 90 80 3-diméthylaminopropyle 0 0 30 10
Tableau Il (suite)
% de survivants
PO (mg/kg) SC (mg/kg)
R2 200 100 200 100 3-di(n-propyl)amino-2-
propyle 20 0 70 30 2-pyrrolidinoéthyle 10 10 80 60 2-(2-imidazolino)éthyle 0 0 40 10@) 2-pipéridinoéthyle 10 10 80 60 2-morpholinoéthyle 0 0 30 0 '-(2,5-diméthylpyrrolidino)-
éthyle 0 00 60 50 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 30 0 60 50 3-(pyrrolidino)propyle 0 0 80 20 3-pipéridinopropyle 0 0 100 80 3-morpholinopropyle 0 0 80 70 3-pyrrolidino-2-propyle 0 0 70 50 3-pipéridino-2-propyle
0 0 90 40 2-pyrrolidino-1-propyle 10 0 80 70 2-azétidinoéthyle 10 0 0 0 2-pipéridino-1-propyle 80 70 2-(2,6-diméthylpipéridino)-
éthyle 10 0 100 80 2-morpholino-1-propyle 10 30 40 20 2-di(n-propylamino)-1-
propyle 0 10 90 60 2-(N-méthylanilino)éthyle 40 0 80 10 3-di(n-propylamino)propyle 0 0 80 90 3-diméthylamino-2-propyle 0 0 20 20 3-morpholino-2-propyle 0 10 70 20 2-formamidoéthyle 20 0 20 10
H 0 - 70 2-chloroéthyle 10 0 10 0 2-imidazoloéthyle 0 0 40 0 p-acétylphényle 0 0 10 0 2-acétoxyéthyle 0 0 0 10 [2,2-diméthyl-1,3-dioxolon-4-
yl]-méthyle 0 0 30 10 benzohydryle 0 0 50 10 acétonylméthyle 10 0 0 10 2-nitrobutyle 10 0 0 0
2-(1,4-naphtoquinolyle) 0 0 20 0 2-(4-méthylquinolyle) 0 0 30 0 phtalimidométhyle 20 10 30 0 2,3-diméthoxyphényle 10 0 0 20' 2-pyridylméthyle 0 0 20 0 4-pyridylméthyle 0 0 40 20 2-formylphényle 0 0 80 0 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 0 0 30 0 propargyle 0 0 100 30 1-éthoxy-2,2,2-tnchloroéthyle 70 0 70 20 4-imidazolylméthyle 20 10 30 10 5-indanyle (sel de NEP) 100 70 100 100 o-isopropylphényle 80 50 40 20 o-éthylphényle (sel de NEP) 20 10 10 0 (1,2,3 -tricarbéthoxy)-2
propyle 0 10 ]0 0 1,1 -diméthyl-2,2,2-trifluoro-
éthyle 20 0 60 20 2,2,2-trifluoroéthyle 10 0 20 0 6-chloro-2,4-dinitrophényle 0 0 30 0
2,5-diméthylphényle 80 70 90 60 3,5-diméthylphényle 80 60 80 30 2,4-diméthylphényle 90 20 80 50
Tableau Il (suite)
% de survivants
PO (mg/kg) SC (mg,/kg)
R. 200 100 200 100 2,6-diméthylphényle 20 0 70 50 m-éthylphényle 90 60 100 70 m-éthoxyphényle 0 0 10 0 p-éthoxyphényle 60 10 70 50 4,6-dibromo-2-méthylphényle 0 0 10 0 2,6-dibromophényle 0 10 60 40 2-méthoxy-4-méthylphényle 100 50 100 50 2-méthyl-2-méthoxyphényle 30 0 40 30 5-éthyl-3-méthylphényle 40 0 30 10 4-(1 -indanyl)phényle 20 10 10 20 2,4-(dicyclopent-2-ényl)-
phényle 70 10 60 30 p-fluorophényle 0 0 60 10 p-carbométhoxyphényle 0 0 80 20 p-carbo-n-propoxyphényle 0 0 60 20 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 100 60 50 30 2-(5,6,7,8 -tétrahydronaphtyle)
(sel de NEP) 42 19
p-carbo-n-octyloxyphényle 20 0 40 0 m-diméthylaminophényle 60 50 70 40 p-diméthylaminophényle 70 0 80 80 p-propylphényle 80 20 80 80 2,4-dibromophényle 60 30 50 30 r-(N-méthylanilino)éthyle 70 40 50 0 3 .(méthylanilino)-2-propyle
(sel de NEP) 135 87 3-(N-éthylanilino)-2-propyle
(sel de NEP) 100 50 2-(N-éthylanilino)éthyle 60 50 1 -méthoxy-2,2,2-trichloro-
éthyle 0 10 0 0 dicarbométhoxyéthoxy
méthyle 0 0 40 20 o-éthoxyphényle 25 37 2-n-butoxyéthyle 90 0 70 60 2-isopropoxyéthyle 0 0 40 30 m-acétylphényle 10 0 60 20 2-isopropylmercaptoéthyle 0 0 20 0 5-indanyle
(sel de morpholine) 100 70 100 100
150 mg/kg
b 75 mg/kg <RTI
ID=6.50> c) 50 mg/kg
Pour le composé de formule III, dans laquelle R3 est le radical phényle, X1 = SR7 et R4 = la partie acide 6-aminopénicillanique, on présente les résultats suivants obtenus in vivo:
% de survivants
PO (mg/kg) SC (mg/kg)
R7 200 100 200 100 phényle 0 0 60 20 p-chlorophényle 0 20 60 0 o-isopropylphényle 10 0 30 10
Données infrarouges et chromatographiques
R2 IR. Rf isopropyle 3,05, 5,61, 5,75, 5,92, 6,0, 6,25, 6,55-6,6 tert-butyle 3,05, 5,61, 5,74, 5,82, 5,97, 6,07 0,2(a) 2-cyanoéthyle * 2,98, 4,45, 5,58, 5,68, 5,73, 6,23 2-méthoxyéthyle 3,0, 5,58, 5,72, 5,78, 5,91 0,45(b) 2-chloroéthyle 0,6(b) crotyle 3,05, 5,61, 5,73, 5,80, 5,95, 6,25 0,9(b) 2-imidazoloéthyle 3,0, 3,2-3,26, 3,83, 3,99, 5,62,
5,72, 5,78 (sh), 5,97 0(b) p-acétylphényle 3,05, 5,63, 5,71, 5,95, 6,25 0,35 2-acétoxéthyle 3,05, 5,61, 5,75, 5,80, 5,95, 6,00, 6,24 0,3(b) 2-acétylphényle 2,98, 5,63, 5,73, 5,95, 6,0, 6,25 0,8 (b) 2-pipéridinoéthyle * 3,0, 5,65, 5,76, 5,98, 6,25 0,05(b) [2,2-diméthyl-1,3-dioxolon-4-yl]-méthyle 3,05, 5,61, 5,71, 5,75, 5,91, 6,06, 6,25 0,45(b) benzohydryle * 3,05, 5,62, 5,75, 5,78, 5,95, 6,25 0,95(b) 2-diméthylaminoéthyle * 3,0, 5,63, 5,70, 5,75, 5,84, 5,95, 6,25 O(b) 2-pyrrolidinoéthyle S 3,0, 5,66, 5,76, 5,98, 5,97 0(b) 2,2,2-trichloroéthyle * 3,37, 5,5, 5,73 (sh), 5,92, 6,25, 6,66, 6,89 0,6(b) 3-oxobutylacétonylméthyle 3,36.
4,08, 4,32, 5,13, 5,21, 5,25, 5,33, 5,37, 5,63 (sh) 0,6(b)
5,8, 5,97, 6,06, 6,25, 6,67, 6,89 2-nitrobutyle 3,35. 3.4 (sh), 3,45 (sh), 4,1, 4,3, 5,13, 5,23, 5,27, 0,6(b)
5,35, 5,45, 5,75, 6,06, 6,25, 6,45, 6,78, 6,92 2-carbéthoxyéthyle* ;
3,36, 5,78, 5,97, 6,25, 6,62, 6,78, 7,09 0,6(b) 1,1-diméthylacétonyle 3,35, 5,14, 5,63, 5,8, 6,02, 6,26, 6,55, 6,69 0,6(b) 2-diéthylaminoéthyle 3,0, 5,63, 5,78, 5,95 0(b) 2-pyridylméthyle 3,05, 5,65, 5,78, 6,0, 6,10, 6,3 0(b) o-nitrophényle * 3,08, 3,35, 4,33, 5,25, 5,39, 5,63, 5,97, 6,23, 6,27, 0,9(b)
6,62, 6,78, 6,99 4-chloro-2-nitrophényle 3,34, 5,43, 5,49, 5,67, 5,85, 5,97, 6,09, 6,21, 6,29, 0,9(b)
6,56, 6,80, 6,89, 7,1 4-pyridylméthyle 2,97, 5,58-5,70, 5,92, 6,55 0(b) 3-diméthylaminopropyle 2,87, 5,6, 5,72, 5,92, 5,98, 6,5 (Br) 0,6(b) 2-naphtyle 3,05, 5,65, 5,71, 5,77, 5,97, 6,15, 6,25 0,95(b) pyrrolidonométhyle 0,05 2-di-n-propylaminoéthyle 3,0, 4,18, 6,0, 5,73, 5,97, 6,19, 6,25 0(b) 2-di-n-butylaminoéthyle 3,0,
5,66-5,79, 5,97, 6,25 0(b) 2-diisopropylaminoéthyle 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle 0 2-formylphényle * 2,95, 3,35, 4,1, 5,7, 5,86, 5,95, 6,2, 6,65, 6,8, 0,85m
7,15 3-(2-méthyl-4-pyronyle)propargyle 2-aziridinoéthyle 2,9, 3,35, 5,7, 4,0, 5,65, 5,7, 6,05, 6,27, 6,7, 0(b)
6,83, 6,95, 7,15, 7,25 1 -éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 3-di-n-propylamino-2-propyle 2,98, 3,00, 5,68 (Br), 5,83, 6,01, 6,25 0(b) 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 3-pyrrolidino-2-propyle 3,0 (Br, W), 5,66, 5,73, 5,80, 6,0, 6,25 3-pipéridino-2-propyle 3,0 (Br, W), 5,66, 5,72, 5,99, 6,27 3-pyrrolidinopropyle * 3,05 (Br, W), 5,63, 3,75, 5,97, 6,25 0
1-(2,3-dibutyryloxy)propyle 2,95, 3,35, 4,05, 5,73, 5,95, 6,0, 6,2, 6,75,
6,85, 0,75(b)
7,2 4-imidazolylméthyle * 2,7, 2,95, 3,35, 4,05, 4,25, 5,6, 5,75, 5,95, 6,2, 0,7( 6,75, 6,85, 7,2 5-(1,3-benzodioxolyle) * 2,95, 3,45, 5,6, 5,9, 6,15, 6,6, 6,7, 6,8 0(0) 5-(1,3-benzodioxolyle) (sel de NEP) 0,9(d) 5-indanyle (sel de potassium) 3,36, 3,51, 5,63, 5,97, 6,21, 6,63, 6,71, 6,78, 7,14 5-indanyle * 2,95, 3,35, 5,55, 5,7, 5,9, 6,2, 6,7, 6,8, 6,9, 1,0(
7,15 5-indanyle (sel de TEA) 2,95, 3,35, 5,62, 5,95, 6,20, 6,72, 6,85, 7,15 5-indanyle (sel de morpholine) 2,95, 3,4, 3,45, 4,1 (W), 5,6, 5,73, 5,9 (Sh), 5,95,
6,2, 6,72, 6,85, 7,25 5-indanyle (sel de NEP) 2,95, 4,5, 5,6, 5,7, 5,92, 6,18 6-quinolyle 2,95, 3,35, 4,0, 5,55 (Sh), 5,65,
5,95, 6,10, 6,20,
6,60, 6,75, 7,25
R2 IR. Rf 5-quinolyle 0,75(b) 4-quinolyle 2,95, 3,05, 3,35, 5,60, 5,80, 5,95, 6,07, 6,25, 6,68, 0,75(b)
6,85, 7,35 2-(1,4-naphtoquinolyle) * 2,9, 3,35, 5,7, 6,0, 6,25, 6,3, 6,50, 6,80, 7,1 2-(4-méthylquinolyle) 1-butyn-4-yle 3-pipéridinopropyle O(b) 3-morpholinopropyle 2,92, 4 (Br,W), 5,6, 5,7, 5,75, 5,87, 5,92, 6,17, o(b)
6,5 3-morpholino-2-propyle 2,9, 5,6(W), 5,12, 5,92, 6,05, 6,22 O(b) 3-diméthylamino-2-propyle 2,9, 5,57, 5,70, 5,85, 5,92, 6,2, 6,6 O(b) 2-pyrrolidino-1-propyle 3,05 (Br), 5,66-5,75 (Br), 5,81, 5,95, 6,23 O(b) 2-azétidinoéthyle o(b) trityle 2,95, 3,35, 5,1, 5,5, 5,7, 5,9, 6,1, 6,25, 6,5,
6,65, 6,85,
7,15 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle* 2,95, 3,35, 5,55, 5,9, 6,2, 6,45, 6,85, 7,15 phtalimidométhyle 't. 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90, 6,20, 6,60, 6,80, 7,15 2,3-diméthoxyphényle * 2,95, 3,35, 3,50, 5,65, 5,9, 6,2, 6,25, 6,65, 6,70, 0,8(b)
7,15 3-di-n-propylaminopropyle * 3,5 (Br), 5,63, 5,77, 5,97, 6,20 m-tolyle * 3,05, 5,65, 5,72, 5,97, 6,22, 6,32 0,95(d) o-isopropylphényle * 3,05, 5,65, 5,75, 5,97, 6,27, 6,65 0,8(d) o-isopropylphényle (sel de potassium) 3,0, 5,65, 5,72, 5,93, 6,23 l-naphtyle * 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90, 6,20, 6,30, 6,65, 6,80, 0,95(d)
7,15 4-indanyle * 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90, 6,20, 6,27, 6,67, 6,80,
7,15 4-indanyle (sel de NEP) 2,95, 3,10, 3,35, 5,60,
5,90, 6,17, 6,45, 6,75, 7,15 0,9(d) p-tolyle * 2,95, 3,35, 5,59, 5,70, 5,9, 6,20, 6,65, 6,85, 7,15 o-éthylphényle ; 2,95, 3,35, 5,60, 5,72, 5,92, 6,24, 6,55, 6,70, 6,85, 0,75(
7,15 o-éthylphényle (sel de NEP) 2,97, 4,5(Br), 5,6, 5,7, 5,93, 6,20 0,95(d) o-tolyle * 2,95, 3,35, 5,60, 5,70, 5,92, 6,20, 6,30, 6,68, 6,85, 0,75(d)
7,15 o4olyle:
: (sel de NEP) 2,95, 3,35, 4,5 (Br), 5,6, 5,69, 5,92, 6,15 0,95(b) (1,2,3-tricarbéthoxy)-2-propyle r 3,0 (Br), 5,65, 5,8, 6,0, 6,2, 6,28 0,95(d) 2-pipéridino-1-propyle 2,92, 5,6, 5,68, 5,82, 5,95, 6,2 O(d) 2-(2,6-diméthylpipéridino)éthyle 2,9, 5,6, 5,7, 5,87, 5,93, 6,20 O(d) 2-morpholino-1-propyle 2,9, 2,95, 5,62, 5,70, 5,85, 5,97, 6,23 O(d) 2-di-n-propylamino-1-propyle 2,95, 4 (Br), 5,62, 5,72, 5,9 (Sh), 5,95, 6,20 0(d) 2-(N-méthylanilino)éthyle 2,97, 4,0 (Br), 5,6, 5,72, 5,87 (Sh), 5,95, 6,23 1,0(d) 3,4-diméthylphényle 3,0, 5,62, 5,7(Sh), 5,9, 5,95, 6,24 1,0(d) 3,4-diméthylphényle (sel de NEP) 2,90, 3,10, 3,35, 4,20, 5,60, 5,90, 6,20, 6,42, 6,65, 0,9(d)
6,85,
7,15 2,3-diméthylphényle 2,95, 5,6 (Br), 5,87, 5,95, 6,23 0,9(d) 2,3-diméthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,10, 3,35, 5,62, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,77, 0,9(d)
6,85, 7,15 p-méthoxyphényle * 2,95, 3,35, 3,50, 4,10, 5,60, 5,70, 5,9, 6,20, 6,65, 0,95(d)
6,85, 6,92, 7,15 p-méthoxyphényle * (sel de NEP) 3,0, 4,5(Br), 5,65, 5,75, 5,95, 6,22 0,85(d) 6-chloro-2-méthylphényle * 2,95, 3,35, 5,55, 5,90, 6,20, 6,65, 6,80, 7,15 0,95 6-chloro-2-méthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,15, 3,40, 4,45, 5,65, 5,92, 6,23, 6,45, 6,67, 0,9(d)
6,85, 7,15 4-chloro-2-méthylphényle:
: 2,95, 3,35, 5,69, 5,90, 6,10, 6,20, 6,45, 6,72, 6,92, 0,95
7,2 4-chloro-2-méthylphényle (sel de NEP) 2,90, 4,2(Br), 5,62, 5,92, 6,13, 6,20, 6,40 0,9(d) 2-chloro-3,4-diméthylphényle: 2,95, 3,35, 5,55, 5,9, 6,23, 6,65, 6,77, 6,80, 7,15 0,9 2-chloro-5-méthylphényle t 2,95, 3,35, 5,60, 5,9, 6,25, 6,45, 6,70, 6,90, 7,15 0,9(d) 2-chloro-5-méthylphényle (sel de NEP) 2,95, 4,2(Br), 5,62,. 5,97, 6,27, 6,40 4-chloro-2,5-diméthylphényle 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6,20, 6,65, 6,85, 7,15 0,95(d) 4-chloro-3,5-diméthylphényle * 2,95, 3,35, 5,60, 5,90,
6,10 1,0( 4-chloro-3,5-diméthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,15, 3,35, 4,25, 5,65, 5,95, 6,25, 6,40, 6,48,
6,65, 6,77, 6,88, 7,15
R2 IR. Rf 4-chloro-2,3-diméthylphényle: 2,95, 3,35, 5,60, 5,9, 6,20, 6,65, 6,80, 7,15 4-chloro-2,3-diméthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,10, 3,40, 5,65, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,85
7,15 4-chloro-2,6-diméthylphényle * 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,23, 6,30, 6,65, 6,80, 7,20 2-chloro-4,5-diméthylphényle * 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,25, 6,45, 6,68, 6,87, 7,20 2,4-dichloro-6-méthylphényle * 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,25, 6,45, 6,65, 6,65, 6,82, 0,9(d)
7,15 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle 2,95, 3,37, 5,60, 5,95, 6,25, 6,65, 6,85, 9,2 0,85(d) 4-chloro-2,3,5-triméthylphényle * 2,95, 3,40, 5,62, 5,93, 6,10, 6,20,
6,65, 6,85, 7,2 0,75(d) l-n-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1,0(e) dicarbéthoxyéthoxyméthyle 0,75(d) carbéthoxyéthoxyméthyle 1,0(d) m-fluorophényle 3,0 (Br), t.63, 5,70 5,88 (Sh), 5,95, 6,23 4-chloro-2,6-dinitrophényle 3,0 (Br), 5,61, 5,66, 5,95, 6,12, 6,19, 6,23 6-chloro-2,4-dinitrophényle 3,0 (Br), 5,62, 5,97, 6,0, 6,25 2,5-diméthylphényle 3,0, 5,63, 5,71, 5,90, 5,95, 6,17 0,95(d) 2,5-diméthylphényle (sel de NEP) 2,95, 4,5 (Br), 5,6, 5,7, 5,92, 6,3 0,95 (d) 3,5-diméthylphényle * 2,98, 5,63, 5,73, 5,91, 6,16, 6,25 0,9(d) 3,5-diméthylphényle (sel de NEP) 2,90, 3,10, 3,35, 4,15, 5,60, 5,95, 6,15, 6,25, 6,65,
6,85, 7,15 2,4-diméthylphényle 2,95, 5,62, 5,72, 5,91, 5,95, 6,22 0,95 (d) 2,4-diméthylphényle (sel de NEP) 2,97, 4,3 (Br), 5,6, 5,7, 5,93, 6,17 0,95 (d) 2,6-diméthylphényle 2,95, 5,63, 5,73, 5,91,
6,22 0,95(d) 2,6-diméthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,10, 3,35, 5,32, 5,65, 5,95, 6,20, 6,45, 6,70, 0,9 (d)
6,90, 7,15 m-éthylphényle 2,95, 5,63, 5,71, 5,91, 5,96, 6,22 0,95(d) m-éthylphényle (sel de NEP) 3,0, 4,5, 5,65, 5,74, 5,96, 6,23 0,8 (d) m-éthoxyphényle 3,0, 5,63, 5,71, 5,91, 5,95, 6,21, 6,26 0,95 (d) p-éthoxyphényle 2,95, 5,63(Br), 5,71, 5,91, 5,95, 6,15, 6,25 0,95(d) 4,6-dibromo-2-méthylphényle 3,0, 5,63, 5,70, 5,92, 5,97, 6,25 0,95 (d) 2,6-dibromophényle 3,0, 5,63, 5,66, 5,95 (Br), 6,25 0,95 Cd) 2-méthoxy-4-méthylphényle ;
; 2,97, 3,40, 5,60, 5,70 (Sh), 5,92, 6,23, 6,65, 6,83, 0,9
7,20 2-méthoxy-4-méthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,15, 3,40, 5,65, 5,90, 6,25, 6,47, 6,62, 6,87,
7,15 4-chloro-2,3-diéthylphényle * 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6,10, 6,23, 6,50, 6,80, 7,20 0,9(d) 2-méthyl-3-méthoxyphényle: ::
2,97, 3,40, 5,62, 5,70(Sh), 5,92, 6,20, 6,30, 6,80, 0,9(d)
6,95, 7,15 2-méthyl-3-méthoxyphényle (sel de NEP) 2,95, 3,10, 3,40, 5,65, 5,90, 6,20, 6,27, 6,45, 6,65,
6,77, 6,85, 7,15 4-(su-diméthylbenzyl)phényle < 2,95, 3,35, 5,60, 5,70(Sh), 6,92, 6,23, 6,65, 6,90, 0,95 Cd)
7,15 5-éthyl-3-méthylphényle :P 2,97, 3,40, 5,60, 5,70(Sh), 5,92, 6,15, 6,27, 6,65, 0,95(d)
6,85, 7,15 4-(1-indanyl)phényle:
* 2,95, 3,35, 5,60, 5,70, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,85, 0,95(d)
7,15 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle * : 2,95, 3,37, 5,58, 5,70, 5,92, 6,23, 6,65, 6,85, 7,15 0,95(d) p-fluorophényle * 2,95, 3,35, 5,10, 5,61, 5,65 (Sh), 5,90, 6,23, 6,45, 0,95(d)
6,65, 6,85, 7,20 p-carbométhoxy 2,95, 3,35, 5,60, 5,75, 6,25, 6,65, 6,92, 7,15 0,95 (d) p-carbo-n-propoxyphényle 2,95, 3,25, 5,60, 5,80, 6,20, 6,65, 6,80, 7,15 0,95(d) 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) * 2,95, 3,40, 5,60, 5,73, 5,93, 6,18, 6,70, 6,90, 7,15 0,95 (d) 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) (sel de NEP) 2,85, 3,05, 3,35, 5,60, 5,90, 6,15, 6,40, 6,62, 6,85,
7,10 p-carbo-n-octyloxyphényle * 2,95, 3,35, 5,60, 5,80, 5,92, 6,10, 6,20, 6,65,
6,82, 0,9 Cd)
7,02 m-(diméthyl)aminophényle 3,0 (Br), 5,63, 5,73, 5,95, 6,22 p-diméthylaminophényle 3,0, 5,63, 5,75, 5,97 (Br), 6,22 o-propylphényle * 3,35, 5,6, 5,85, 5,95, 6,10, 6,20, 6,35, 6,65, 6,87,
7,15 p-propylphényle * 2,95, 3,37, 5,60, 5,70, 5,90, 6,20, 6,65, 6,85, 7,20 0,95(d) 2,4-dîbromophényle :
: 2,95, 3,40, 3,50, 5,60, 5,80, 6,10, 6,25, 6,65, 6,80, 0,95 (d)
7,10
R2 IR. Rf p-tert-butylphényle 0,95(d) 2-(N-méthylanilino)éthyle 3,0 (Br), 5,63, 5,78, 5,9-6,1 (Br), 6,25 0,9(d) 2-(N-méthylanilino)éthyle * (sel de NEP) 2,98, 4,5(Br), 5,62, 5,76, 5,95, 6,25 0,85(d) 3-(Nméthylam.lino)-2propyle (sel de NEP)3,0 (Er), 4,1 (Br), NH3+, 5,65, 5,84, 6,0, 6,25 0,95(d) 3-(N-éthylanilino)-2-propyle 0 (sel de NEP) 3,0, 5,63, 5,81, 5,97, 6,25 0,95(d) 2-(N-éthylanilino)éthyle (sel de NEP) 2,98, 4,4-4,5(Br), NH3+, 5,62, 5,77, 5,90, 6,25 0,8 ((I) 1 -méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle dicarbométhoxyéthoxyméthyle o-éthoxyphényle 2,95, 3,10, 3,35, 5,60, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,75,
6,90,
7,15 2-n-butoxyéthyle 3,01, 5,61, 5,7-5,8, 5,95, 7,7(Br), 8,1 (Br), 8,85 2-isopropoxyéthyle - 2,98, 5,59, 5,74, 5,92, 7,3 (Br), 8,7, 8,85 m-acétylphényle * 2-éthoxyéthyle * 3,0, 5,60, 7,56, 5,95, 6,24, 8,89 8-quinolyle 2,95, 3,35, 4,05, 5,65, 5,95, 6,1, 6,2, 6,3, 6,65,
6,77, 7,25 2-isopropylmercaptoéthyle 5-quinolyle 0,75 méthyle 3,05 (Br, W), 5,60, 5,64, 5,79, 5,95, 6,25 0,6( éthyle 3,05 (Br, W), 5,61, 5,73, 5,81, 5,92 0,6 n-hexyle 3,05 (Br, W), 5,61, 5,77, 5,80, 5,95 0,75o n-octyle 3,05, 5,61, 5,80, 5,94 n-décyle 1,0(b) tétradécyle 3,05, 5,61, 5,75, 5,79, 5,95, 6,07 0,95(b) phényle 3,05, 5,63, 5,70 (Br), 5,95, 6,27 0,8 phényle * 2,95, 3,35, 4,45 (Br), 5,59, 5,67, 5,90, 6,17 0,95 n-butyle sec-butyle 3,0 (Br, W), 5,63, 5,75,
5,83, 5,97, 6,25 0,8(b) n-propyle 3,0 (Br, W), 5,63, 5,81 (Br), 5,97, 6,25 isobutyle 3,0 (Er, W), 5,63, 5,81 (Br), 5,97, 6,08, 6,25 0,75'b) o-isopropylphényle 0,95(d, 2-pipéridinoéthyle 3,38, 5,63, 5,78, 5,97, 6,25, 6,62 2-morpholinoéthyle 3,38, 5,63, 5,78, 5,97, 6,25, 6,62 0,95(c,
R1 IR. Rf p-chlorophényle 2,95, 4,25 (Br), 5,62, 5,8, 5,85, 5,93, 6,2
R2 2-naphtyle
R7 (où X' est SR7) phényle 2,95, 3,35, 4,05, 5,05, 5,25, 5,5, 5,85, 6,2, 6,7, 0,85(b)
6,8, 6,85, 7,15, 7,25 p-chlorophényle 2,95, 3,35, 4,05, 5,25, 5,6, 5,9, 6,25, 6,35, 6,65, 0.8(b)
6,75, 6,85, 7,15
* Courbes infrarouges tracées dans le chloroforme. Toutes les autres ont été tracées dans des pastilles de KBr.
Systèmes chromatographiques:
(a) chloroforme: éthanol à 95 o/o: acide formique (2:1: 2)
(b) benzène: acide acétique: eau (2: 2: 1)
(c) butanol: eau: acide acétique (5 : 4:1)
(d) isoamylacétate: acétate de sodium (0,1 M, pH 4,5)
(e) pyridine: toluène: eau (5 : 20:10; tampon McIlvaines pH 3,0).
Exemple I
Méthodes générales
pour l'acylation de l'acide 6-Aminopénicillaniqlçe
A une solution de l'aryl halocarbonyl cétène appropriée (0,1 mole), dans laquelle R1 est le radical thiényle.
furyle, pyridyle, phényle ou phényle substitué, où le substituant est un radical alcoyl inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amine ou trifluorométhyle, dans le chlorure de méthylène (quantité suffisante pour former une solution claire et en général d'environ 5 à 10 ml par gramme de cétène), on ajoute l'alcool approprié R2OH (0,1 mole). On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'humidité. La température peut aller d'environ -700 C à environ - 200 C. On prend ensuite le spectre infrarouge du mélange pour déterminer et confirmer la présence de l'ester de cétène.
On ajoute une solution de sel de triéthylamine d'acide 6-aminopénicillanique (0,1 mole) dans le chlorure de méthylène (50 ml), et on agite le mélange entre - 700 C et - 200 C pendant dix minutes.
On retire ensuite le bain de refroidissement et on agite continuellement le mélange réactionnel, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On isole le produit par l'une des méthodes ci-dessous.
Méthode A. - On concentre à sec le mélange réactionnel sous pression réduite, et on reprend le résidu dans un tampon de citrate (pH 5,5). On extrait le produit de la solution de tampon avec du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec le tampon de citrate (pH 5,5) puis on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium.
Méthode B. - On suit le processus de la méthode A mais en utilisant du n-butanol comme solvant d'extraction à la place du chloroforme. On triture avec de l'éther le produit obtenu après évaporation du solvant n-butanol.
pour obtenir un solide amorphe.
Méthode C. - Cette méthode, variante de la methode A, fait appel à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (ou de potassium) à la place du tampon de citrate, pour donner le sel de sodium (ou de potassium) de la pénicilline produite. On l'emploie en général pour récupérer les pénicillines produites qui sont peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme.
Méthode D. - On extrait deux fois le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium ou de potassium aqueux saturé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium (ou de potassium). On triture avec de l'éther le produit. s'il n'est pas solide.
Méthode E. - Cette méthode, variante de la méthode
D, est utilisée pour les pénicillines qui sont difficilement solubles dans le chlorure de méthylène. On extrait avec du n-butanol la solution de bicarbonate de sodium (ou de potassium) (méthode D), on sèche l'extrait butanolique et on le concentre à sec.
Méthode F. - On utilise cette méthode pour isoler la forme acide libre des pénicillines.
On reprend dans un acide aqueux, HCl par exemple.
à pH 2,7, le résidu restant après concentration à sec du mélange réactionnel, et on en extrait le produit au moyen de n-butanol. On lave l'extrait butanolique à l'acide aqueux (pH 2,7) puis on le lyophilise.
Méthode F-l. - On neutralise l'extrait butanolique de la méthode F avec une solution n-butanolique de 2-éthyl-hexanoate de potassium pour faire précipiter le sel de potassium de la pénicilline.
On prépare ainsi les composés suivants:
EMI11.1
quand X1 égale OR2 ou SR; et R2 et R7 sont comme énumérés ci-dessus.
Exemple II
On transforme les sels de sodium et de potassium de l'exemple I en acides correspondants par neutralisation soigneuse des solutions aqueuses de leurs sels avec de l'acide phosphorique aqueux, puis par extraction de la forme acide dans la méthylisobutylcétone. On lave à l'eau les solutions dans la méthylisobutylcétone, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les concentre pour obtenir les acides libres.
Exemple III
On transforme les acides libres des exemples I et Il en leurs sels de calcium, de magnésium, d'ammonium, de procaine, de N,N'-dibenzyléthylènediamine, de Néthylpipéridine, de dibenzylamine, de 1-éphènamine, de triéthylamine, de N-benzyl-B-phénéthylamine, de N,N'bis(déhydroabiétyl)éthylènediamine et de benzhydrylamine, par réaction de leurs solutions aqueuses avec un équivalent de la base appropriée. On récupère les sels par congélation-séchage.
Tableau III
Points de fusion des sels
EMI11.2
R2 M P.F. (oC) 2-imidazoloéthyle H 110 (déc.) 5-indanyle morpholine 116-117 5-indanyle N-éthylpipéridine 139-141
Tableau III (suite)
R2 M P.F. (oC) 5-indanyle triéthylamine 141-143 o-isopropylphényle potassium 193 (déc.) 4-indanyle N-éthylpipéridine 136-139 o-éthylphényle N-éthylpipéridine 140 (déc.) o-tolyle N-éthylpipéridine 104-145 (déc.) 3,4-diméthylphényle N-éthylpipéridine 145-147 2,3-diméthylphényle N-éthylpipéridine 151-153 6-chloro-2-méthyphényle N-éthylpipéridine 150-151 4-chloro-2-méthylphényle N-éthylpipéridine 149-151 2-chloro-5-méthylphényle N-éthylpipéridine 144-145 (déc.) 4- chloro-3,5-diméthylphényle N-éthylpipéridine 140-142 4- chloro-2,3 -d iméthylphényle N-éthylpipéridine 144-147 2,5-diméthylphényle N-éthylpipéridine 144-150 (déc.)
3,5-diméthylphényle N-éthylpipéridine 147-149 2,4-diméthylphényle N-éthylpipéridine 142-149 (déc.) 2,6-diméthylphényle N-éthylpipéridine 150-151 m-éthylphényle N-éthylpipéridine 132-137 2- méthoxy-4-méthylphényle N-éthylpipéridine 150-152 2- méthyI-3-méthoxyphényle N-éthylpipéridine 150-152 2-(N-méthylanilino)éthyle N-éthylpipéridine 69-77 3-(N-méthylanilino)-2-propyle N-éthylpipéridine 86-92 3- (N-éthylanilino)-2-propyle N-éthylpipéridine 86-97 2-(N-éthylanilino)éthyle N-éthylpipéridine 69-77 o-éthoxyphényle N-éthylpipéridine 138-142
Exemple IV
On transforme les esters benzyliques et benzyliques substitués de l'exemple I en leurs acides libres correspondants, par hydrogénation catalytique à la température ambiante.
La méthode générale consiste à hydrogéner l'ester benzylique dans l'eau en présence d'une suspension de palladium à 10 oxo préhydrogéné sur du charbon, jusqu'à ce que l'hydrogénation soit complète. Pour chaque fraction de 0,05 mole d'ester benzylique employée, on utilise 5,7 g de catalyseur et 1000 ml d'eau.
Quand l'hydrogénation est complète, ce qu'on détermine par l'assimilation d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel, on ajuste le filtrat à pH 7,5 à l'aide de bicarbonate de sodium ou de potassium, puis on le concentre à sec sous pression réduite, et au-dessous de 400 C.
On purifie les produits par chromatographie sur colonne de cellulose et on les élue à l'aide d'un mélange de butanol-éthanol-eau, puis on les récupère à l'éluat par évaporation du solvant.
Exemple V
On agite, à la température ambiante, une solution du sel de triéthylamine de Pa-frarbo(5-indanyloxy)]-benzyl pénicilline (0,5 g) dans un petit volume de bicarbonate de sodium aqueux saturé (5 ml). On prélève des échantillons au bout de 10 minutes, de 30 minutes, puis à intervalles d'une demi-heure, et on les examine par chromatographie sur papier dans le système acétate d'isoamyle/tampon de citrate-phosphate (pH 4,5) et par bioautographie (Bacillus subtilis). On extrait aussi les échantillons au chloroforme (3 X 3 ml), on concentre les extraits réunis et on examine le concentré et l'échantillon aqueux épuisé par chromatographie sur papier et par bioautographie.
L'ester, qui produit initialement une seule tache (Rf = 0,91) sur un chromatogramme, semble s'équilibrer rapidement en deux épimères, comme le prouve l'apparition de deux taches dans le chromatogramme,
Rf = 0,81 et 0,91.
L'hydrolyse de l'ester est pratiquement complète au bout de deux heures, comme le prouvent l'absence de l'ester sur le chromatogramme et la présence d' -car- boxy benzyl pénicilline ainsi que d'une petite quantité de benzyl pénicilline.
De la même manière, on transforme en acides correspondants le sel de sodium d'a-[carbo(5-indanyloxy)] benzyl pénicilline, le sel de sodium d'u.-[carb(l-éthoxy- 2,2,2-trichloroéthoxy)Jbenzyl pénicilline, le sel de sodium d'a-(carboallyloxy)-benzyl pénicilline, le sel de sodium d'a-(carbocyclohexyloxy)-benzyl pénicilline, et l'a-(carbophénylthio)-benzyl pénicilline.
Exemple VI
On maintient à la température ambiante pendant 24 heures une solution dans l'eau du sel de sodium de F - [carbo - (2 - di(n-propyl)amino)éthoxy]benzyl pénicilline (0,5 g dans 5 ml). On règle automatiquement le pH à 7,0-7,2 en ajoutant du bicarbonate de sodium. On sèche ensuite la solution par congélation et on sépare le phénol sous-produit par trituration du résidu avec de l'éthanol, pour obtenir le sel disodique.
La répétition de cette méthode, mais à 35O C pendant deux heures, produit aussi le sel disodique.
Au moyen de cette méthode, on transforme les sels de sodium des esters de pénicilline suivants en leurs sels disodiques correspondants:
a-[carbo-(5-indanyloxy)]benzyl pénicilline,
a- [carbo- (dicarbéthoxyéthoxy méthoxyJbenzyl
pénicilline,
a-(carbopropargyloxy)benzyl pénicilline.
a-[carbo(2-bicyclo-[4.4.0] -décyloxy]benzyl
pénicilline,
a-(carbophénylthio)benzyl pénicilline.
Exemple VII
Au sel de sodium de Pa-carbo[(2-N-méthylanilino) éthoxy]benzylpénicilline (0,1 g) dans le chloroforme (5 ml), on ajoute une solution de tampon de citrate (pH 5,5, 5 ml) et on secoue soigneusement le mélange obtenu pendant 75 minutes. On vérifie la couche aqueuse toutes les 15 minutes par chromatographie sur papier en utilisant le système acétate d'isoamyle/tampon de citratephosphate (pH 4,5), et par bioautographie (Baclllus subtilis).
Au bout de 15 minutes, l'a-carboxybenzyl pénicilline est présente dans la phase aqueuse, ainsi qu'une forte proportion de l'ester de départ. Au bout de 60 minutes.
il n'y a plus d'ester dans la phase aqueuse. Le principal produit observé est Fa-carboxybeazyl pénicilline. Une petite quantité de benzyl pénicilline, son produit de dégradation, est aussi présente.
On isole l'a-carboxybenzyl pénicilline par lyophilisation, et on purifie davantage le produit brut par chromatographie sur Sephadex Lu 20 (dextrose réticulé commercialisé par HB Pharmacia, Uppsala, Sweden).
REVENDICATION I
Procédé pour préparer les acylpénicillines de formule:
EMI13.1
dans laquelle M est de l'hydrogène, du sodium, du potassium ou un radical tri(alcoyl inférieur)amine, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé pénicillinique de formule:
EMI13.2
avec un composé de formule:
EMI13.3
dans laquelle R1 est un radical:
thiényle, furyle, pyridyle ou phényle substitué ou non par un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)amine ou trifluorométhyle:
:
X' est - OR2 ou - SR7 où R2 est
a) un radical phényle ou benzyle substitués ou non par au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle, alcoxy, alcanoyle. carboalcoxy, nitro, ou dialcoyl amine;
b) le radical furyle, quinolyle, quinolyle méthyl-subs titué, phénazinyle, 9,1 0-anthraquinolyle, phénanthrènequinolyle, anthracényle, phénanthryle, 1,3-benzodioxolyle, 3-(2-mélhyl-4-pyronyle), 3-(4-pyronyle) ou N-(mé thylpyridyle);
c) un radical
EMI13.4
où Y2 est une chaîne de formule:
:
- CH = CH - O -, - CH = CH- S -, -CH2-CH2-
S-, -CH=N-CH = CH-, -CH = CH-CH = CH -, - C(O) - CH = CH - C(O) -, - C(O) - C(O) - CH
CH-, - (CH2)3- ou - (CHo)4-, ces deux dernières chaînes pouvant être substituées par des radicaux méthyle, chlore et brome;
;
d) un radical phtalimidométhyle, benzohydryle, trityle, cholestéryle, alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, (1 -indanyl)méthyle, (2-indanyl)méthyle, furylnéthyle, pyridylméthyle, (2-pyrrolidono)méthyle, (4-imidazolyl)méthyle, [2,2-di(alcoyl inférieur)-l, 3-dioxolon-4-yl] méthyle, cycloalcoyle et cycloalcoyle alcoyl substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle, bicyclo [4,4,0]décyle, thujyle, fenchyle, isofenchyle, 7-adamantanyle, ac-indanyle et leurs dérivés substitués par méthyle, chlore ou brome;
ac-tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués par méthyle, chlore ou brome;
alcoyle et alcoyle substitué où le substituant est au moins un des radicaux suivants:
:
chlore, brome, fluor, nitro, carbo(alcoxy), alcanoyle, alcoxy, cyano, alcoyl mercapto, alcoyl sulfinyle, alcoyl sulfonyle; - CH2 - CH2 - NRÏR6, - CH2 - CH2 - CH2 - NR5R6, - CH2 - CH(CH1) - NR5R0, et - CH(CHo) - CH2-NR5R0 où -NR,R, est -NH(alcanoyle),
EMI13.5
<tb> <SEP> (alcoyle)
<tb> -N
<tb> <SEP> (alcoyle)
<tb> où les groupements alcoyle peuvent être identiques ou différents;
et - N(alcoyl) aniline;
e) un radical (alcoylène)-Yr où Y1 est choisi parmi les radicaux azétidine, aziridine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, N-(alcoyl)pipérazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine, 1 ,4,5,6-tétrahydropyrimidine, 4-méthylpipéridine et 2.6 diméthylpipéridine:
et R7 est l'hydrogène ou le sodium, ou le radical phényle, phényle mono-, di-, ou tri-substitué où le substituant est au moins un des groupements chlore, brome.
fluor, alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle, à condition
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