DE1900195A1

DE1900195A1 - Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1900195A1
Application number: DE19691900195
Authority: DE
Inventors: Kenneth Butler
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1968-01-05
Filing date: 1969-01-03
Publication date: 1970-09-17
Also published as: IE32597L; FI52346C; NO139862B; PH10420A; FI52346B; NL148609B; HU163024B; IE32597B1; IL31315A; NO139862C; CS166691B2; PL80571B1; NL6900135A; CH501669A

Description

Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer Arylohlor- und Arylbromcarbonylketene, davon abgeleiteter Arylcarboxy- und Arylcarbothiolketenester und die Verwendung dieser Ester als neue Acylierungsmittel für die Acylierung von Aminen, wie z.B. von 6-Aminopenicillansäure; die Erfindung umfaßt zugleich die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Acylamine.
Die Herstellung von Ketenen aus Malonsäurederivaten ist bekannt.
In Helv.CHim.Acta 8,306(1925) ist die Herstellung von Dialkylketenen mit niedrigem Molekulargewicht durch thermische Zersetzung von niederen DiSkyl-substituierten Malonsäureanhydriden beschrieben. In einer Abwandlung dieses Verfahrens (Helv.Chim.Acta 6,291 (1923) und Ber.46,3539 (1913) unter Verwendung gemischter Anhydride aus disubstituierten Malonsäuren und Diphenylketen gelang die Herstellung verschiedener disubstituierter Ketene durch thermi -sche Zersetzung. Eine andere Methode bedient sich der Dehaloge -nierung vonOC-Halogenacylhalogeniden mit Zink (Ann.356,71 (1907); 380,298(1911)). Durch Abwandlung dieser Reaktion wurde Äthylcarbäthoxyketen durch Dehalogenierung von Diäthyl-α-brom-α-äthyl malonat erhalten (Ber, 42, 4908 (1908). Eine weitere Methode, die Zersetzung von T)iazoketonen, wurde zur Herstellung von bestimmten Diarylketenen angewendet (Org. Syntheses 20,47(1940) und Rec.trav.
chim.48,464, (1929), Es ist weiterhin bekannt, daß bestimmte disubstiuierte Acetylchloride unter der Wirkung tertiärer Amine zu Ketoketenen- dehydrohalogeniert werden. Diese Methode scheint jedoch auf die Herstellung bestimmter Arylkete und Ketoketene von hohem Molekulargewicht beschränkt zu sein, die sämtlich beständig gegen Dimerisierung sind(Ber.41,594(1908)).
Auch die Umsetzung von Phenylmalonsäure mit Phosphorpentachlorid im Molverhältnis 1:2 in Ätherlosung unter Bildung von Phenylmalonylchlorid ist bekannt(Collection Czechoslov0Chem.Communs02O, 593-596(1955)). Dort wird auch berichtet, daß in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Ruckflußtemperatur Phenylchlomalonylchlorid gebildet wird0 Beide Produkte werden durch Vakuumdestillation gewonnen.
Die Herstellung niederer Alkylester von Phenylcarboxyketen durch thermische Zersetzung von Diazoketoestern ist in Ber.49,2522(1916) beschrieben. Dieses Verfahren ist jedoch kompliziert und ergibt insgesamt ziemlich schlechte Ausbeuten0 Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung solcher Ester ist hingegen sehr einfach und liefert zufriedenstellende Ausbeuten.
Die Verwendung von Ketenen als Acylierungsmittel ist allgemein bekannt. Die Acylierung von Aminogruppen mittels einfacher oder gemischter Säureanhydride, Säurehalogenide, Säureazide, ß-Thiolacetone, acylierter Enole und Carbonsäuren mit Carbodiimiden ist ebenfalls bekannt(USA-Patent 3 159 617)o Die Einführung vonoC-Carboxyarylacetylgruppen in 6-Aminopenicillansäure war jedoch bisher auf die Verwendung eines einfachen oder gemischten Anhydrids, eines Säurehalogenids von Arylmalonsäure oder eines Arylmalonsäureesters als Acylierungsmittel beschränkt (USA-Patent 3 142 673; britisches Patent 1 004 670).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Vielzahl von Arylchlorcarbonylketenen und entsprechenden Bromanalogen leicht durch Umsetzung von Arylmalonsäuren mit einem Halogenierungsmittel und anschließende Vakuumdestillation des gebildeten Reaktionsproduktes hergestellt werden kann. Das Verfahren kann durch die folgende Reaktionsgleichung ausgedrückt werden: wobei R1, der Einfachheit als Arylgruppe bezeichnet, eine Thienyl7 Furyl-,Pyridyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe sein kann, deren Substituent eine niedere Alkyl-, Chlor-, Brom-, niedere Alkoxy-, niedere Dialkylamino- oder Trifluormethylgruppe ist; X ist ein Chlor- oder Bromatom.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist völlig unerwartet und überraschend angesichts der Tatsache, daß Phenylmalonylchlorid und' Phenylchlormalonylchlorid bei der Umsetzung von Phosphorpentachlorid mit Phenylmalonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels mit anschließender Vakuumdestillation entstehen(Collection CzechoslO Chem.Oommuns.20,593-6(1955)). Bei der Wiederholung dieses bekannten Verfahrens zur Herstellung von Phenylmalonylchlorid entstand Phenylchlorcarbonylketen anstatt Phenylmalonylchlorid. Die Existenz der Ketenverbindung war bisher völlig unerkannt geblieben.
Das Verfahren, allgemein beschrieben, besteht darin, daß man eine arylsubstituierte Malonsäure mit einem Halogenierungsmittel P(X)5, P(X)3, PO(X)3 oder SO(X)2, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat, bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und etwa 50°C umcotzt. Das gehildete Dihalogenid wird bei etwa 80-100°C thermisch zersetzt und liefert das Arylhalogenylcarbonylketen.
Die Arylhalogencarbonylketene haben eine zweifache Funktionalität und reagieren sowohl als Säurehalogenide wie auch als Ketene. Sie sind deshalb wertvolle Zwischenprodukte für weitere Synthesen. Alkohole (R2-OH) und Thiophenole (R7-SH) reagieren z.B0 mit den Arylhalogencarbonyl-ketenen bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei -700C bis etwa 300C unter Bindung der entsprechenden Ester von Arylcarboxy- und Arylcarbothiolketenen, die wertvolle Acylierungemittel darstellen0 Die Reaktion scheint zunächst mit der

Ketengruppe unter Bildung der Zwischenprodukte cox

und ÇOX einzusetzen , welche sich R1-=o(0R2)0

R1 t C(SR7)0 unter Eliminierung von Halogenwasserstoff zu

dem Arylcarboxy- und Arylcarbothiolketenester anlagern, Die neuen, erfindungsgemäßen Arylcarboxy- und Arylcarbothiolketenester sind besonders wertvolle Mittel für die Acylierung von Aminen unter Bildung von Estern von OL-Carbothiol- und OC-Carboxyarylacetylaminen. Sie sind insbesondere brauchbar zur Acylierung von solchen Aminen, wie 6-Aminopenicillansäure unter Gewinnung bekannter und neuer antibakterieller Mittel. Die bisherigen Methoden zur Einführung von d<-Carboxyarylacetylgruppen in Aminoverbindungen, wie 6-Aminopenicillansäure verwendeten einfache oder gemischte Säureanhydride oder Säurehalogenide von Arylmalonsäuren.
Die Verwendung dieser herkömmlichen Acylierungsmittel setzt äusserste Vorsicht während der Umsetzungs- und Gewinnungsstufen voraus, damit zufriedenstellende Ausbeuten erzielt werden und die Decarboxylierung der Carboxygruppe vermieden wird. Die Acylierungsmittel der vorliegenden Erfindung hingegen reagieren glatt und schnell bei niedrigen Temperaturen und liefern keine unerwünschten Nebenprodukte.
Die Säurehalogenide und Ester der Arylcarboxyketene bilden in Lösung 3-Aryl-substituierte 2-Oxo-oxetene (1, 3-Epoxypropene).
Diese Verbindungen reagieren in analoger Weise wie die Verbindungen, von denen sie abstammen.
Die oben genannten Reaktionen können durch die folgenden Reaktionsgleichungen dargestellt werden: wobei R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben und X' die Gruppe OR2 oder SR7 ist; hierbei ist R2 eine Phenyl- oder durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, niederes Alkoxyl, niederes Alkanoyl, niederes.Carboalkoxyl, Nitro oder niederes Dialkylamino substituierte Phenylgruppe oder Furyl, Chinolyl, methylsubstituiertes Chinolyl, Phenazinyl, 9,10-Anthrachinolyl, Phenanthrenchinolyl, Anthracenyl, Phenanthryl, 1, 3-Benzodioxolyl, 3-(2-Methyl-4-pyronyl), 3-(4-Pyronyl), N-(Methylpyridyl) oder die Gruppe in der Y2 für eine der Gruppen -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2-CH2-S-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-,-C(O)-CH=CH-C(O)- oder -C(O)-C(O)-CH=CH steht, oder die Gruppe in der Z' für eine der niederen Alkylengruppen -(CH)3- oder -(CH2)4 oder durch Methyl, Chlor oder Brom substituierte Derivate dieser Alkylengruppen steht, oder Benzyl oder durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, niederes Alkoxyl, niederes Alkanoyl, niederes Carboalkoxyl, Nitro oder niederes Dialkylamino substituiertes Benzyl, oder Phthalimidomethyl, Benzohydryl, Trityl, Cholesteryl, Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, (1-Indanyl)methyl, (2-Indanyl)me thyl, Furylmethyl, Pyridylmethyl, (2-Pyrrolidino) methyl, (4-Imidazolyl) methyl, [2,2-Di (niederes Alkyl)-1,3-dioxolon-4-yl] methyl, Cycloalkyl oder durch niedere Alkylgruppen substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe, Bicyclg4,4,0 gdecyl, Thujyl, Fenchyl, Isofenchyl, 7-Adamantanyl, ac-Indanyl und durch Methyl, Chlor oder Brom substituierte Derivate,ac-Tetrahydronaphthyl und durch Methyl, Chlor oder Brom substituierte Derivate, Alkyl oder durch Chlor, Brom, Fluor, Nitro, niederes Carboalkoxy, niederes Alkanoyl, niederes Alkoxyl, Cyan, niederes Alkylmercapto, niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl substituiertes Alkyl, -CH2-CH2-NR5R6, -CH2-CR2-CH2-NR5R6, -CH2-CH(cH3)-NR5R6 oder -CH(CH)3-CH2-NR5R6, wobei -NR5R6 eine niedere -NH(Alkyl)-, niedere -N(Alkyl)2-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Alkylgruppen oder eine niedere -N(Alkyl) anilino-Gruppe ist, niedere Alkylen-Y1-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe, wobei Y1 aus Azetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Xorpholino, Thiomorpholino, niederem N-Alkylpiperazino, Pyrrolo, Imidazolo, 2-Imidazolino, 2,5-Dimethylpyrrolidino,1,1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino, 4-Methylpiperidino oder 2, 6-Dimethylpiperidino besteht, und R7 ist eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei als Substituenten Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxyl oder Trifluormethyl in Frage kommen mit der Maßgabe, daß nur eine der in Orthostellung zur Thiogruppe des Phenylrestes liegenden C-Atome substituiert sein darf, während R4 die Gruppe Unter den niederen Alkyl-, niederen Alkoxyl-, niederen Alkanoyl- und niederen Carboalkoxylgruppen werden diejenigen bevorzugt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkyl-, Alkoxyl und Alkanoylgruppe aufweisen, weil Reaktionspartner mit solchen Gruppe pen leichter erhältlich sind als Gruppen mit höheren Kohlenstoffzahlen.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der neuen Verbindungen der Formel III, in denen eine oder beide Säuregruppen durch Salzbildung reagiert haben.
Pharmazeutisch wichtige Salze dieser Antibiotika sind das Natrium-, Kalium-, Calzium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, z . B0 das Procain, Dibenzylamin, N,N'TDibenzyläthylendiamin, N,N'-Bis(dehydroabietyl)äthylendiamin, i-phenamin, N-Äthylpiperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, die Trialkylamine einschließlich Triäthylamin sowie Salze mit anderen Aminen.
Die Herstellung von Arylchlor- und -brom-carbonylketenen erfolgt durch Umsetzung einer Arylmalonsäure mit einem der Halogenierungsmittel P(X)5, P(X)3, PO(X)3 oder SO(X)2, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat, bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und etwa 50°C während endes Zeitraumes von etwa 1 bis etwa 1o Stunden.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittelsystems, vorzugsweise eines reaktionsinerten Systems durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Dialkyläther, z.B. Diäthyläther, DipropylEther, Mono- und Dimethyläther von Äthylenglycol und Propylenglycol, Methylenchlorid und Chloroform.
Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur und der Natur der Reaktionspartner abO Niedrigere Temperaturen verlangen längere Reaktionszeiten und umgekehrt.
Das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer, d.h. Arylmalonsäure und Halogenierungsmittel, kann in einem weiten Bereich schwanken und bis 1:10 oder höher reichen, sollte zur Erzielung hinreichender Ausbeuten jedoch mindestens stöchiometrisch sein. In der Praxis wird ein stöchiometrisches Verhältnis der Reaktionspartner beborzugt.
Die Reaktionsteilnehmer können zu gleicher Zeit oder getrennt zugegeben werden. Bei getrennter Zugabe ist die Reihenfolge nicht kritisch. Jedoch scheint die Umsetzung glatter zu verlaufen und scheinen weniger Nebenreaktionen aufzutreten, wenn die Arylmalonsäure dem Halogenierungsmittel zugegeben wird; dies zeigt sich durch die Farbe des Reaktionsgemisches, insbesondere bei der Destillation an. Die Farbe des Reaktionsgemisches geht unter solchen Bedingungen im allgemeinen von gelb nach rot überO Bei umgekehrter Zugabe, d.h. Halogenierungsmittel zu Arylmalonsäure, schlägt die Farbe des Gemisches von gelb nach schwarz um.
Die Arylhalogencarbonylketene werden aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter Vakuum isoliert. Wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit werden sie im allgemeinen unter Stickstoff, bei tiefen Temperaturen und vor Licht geschützt gelagert.
Die Umsetzung der Arylhalogencarbonylketene mit Alkoholen und Thiophenolen wird bei einem Molverhältnis von 1:1 und bei Temperaturen von etwa -700C bis etwa 300C durchgeführt, wenn die Umwandlung des Arylhalogencarbonylketens in einen Ketenester erwünscht ist. Ein reaktionsinertes Lösungsmittel, wie Äthyläther, Methyläther, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, ist erwünscht(ein besseres Vermischen und bessere Reaktionskontroll; Bei Anwendung größerer Molverhältnisse als 1:1 (Arylhalogencarbonylketen: Alkohol oder Thiophenol) oder bei Temperaturen über 30 0C entstehen Malonsäurediester. Z,B. wird, wenn zwei Mole Alkohol pro Mol Arylhalogencarbonylketen verwendet werden, der entsprechende Ester (Diester) der Arylmalonsäure gebildet0 Bei Umsetzung des Arylhalogencarbonylketens mit einem Alkohol und anschließender Umsetzung des entstandenen Arylcarboxyketenesters mit einem primären oder sekundären Amin werden Halbamide von Arylmalonsäureestern erhalten. Eine Abtrennung der Ester-Zwischenverbindung ist nicht erforderlich. Ein tertiäres Amin kann als Säureakzeptor verwendet werden, um den während der Esterbildung entstehenden Halogenwasserstoff zu eliminieren.
Die auf diese Weise hergestellten Arylcarboxy- und Arylcarbothiolketenester sind ausgezeichnete Acylierungsmittel und insbesondere für die Acylierung von Aminen zu Ct-Carbothiol- und d -Carboxyarylacetylaminen geeignet. Sie sind besonders wertvoll als Mittel für die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure. Viele der erfindungsgemäßem Penicillinester-Verbindungen zeigen bei oraler Verabreichung eine bessere Absorption als die entsprechenden freien Säuren oder Alkalimetallsalze. Sie stellen daher bequeme und wirksame Dosisformen der Ot-Carbothiol- und Q6-Carboxyarylpeni cilline dar.
Zudem werden viele der hier beschriebenen Ester, obgleich sie an sich gegen gram-negative Organismen inaktiv oder wenig aktiv sind, im Stoffwechsel zur Muttersäure, d.h. zu OL-Carboxybenzylpenicillin umgewandelt, wenn sie parenteral in den Körper des Tieres oder Menschen injiziert werden0 Die Geschwindigkeit der Stoffwechsel-Umwandlung solcher Ester in die Muttersäure ist so hoch, daß eine wirksame und anhaltende Konzentration der Muttersäure im Körper erzielt wird. In der Tat wirken solche Ester als Depotsubstanzen für die Muttersäure. Besonders wertvoll sind in dieser Hinsicht diejenigen Verbindungen, deren Estergruppe der Formel -COOCH2CH2Y entspricht, in der Y ein basischer Rest, wie eine niedere Dialkylamino-, Pyrrolo-, Pyrfiidino-, Phthalimidot, Imidazolino- oder Diisopropylaminogruppe ist, sowie solche, deren Estergruppe (-COOR2) ein tertiäres Kohlenstoffatom enthält, wie tert.Butyl, Trityl und 2-Naphthyl.
Die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure wird bei einer Temperatur zwischen etwa -700C und etwa 500C und vorzugsweise zwischen etwa OOC und etwa 300 C durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und bis zu 5 Stunden. Ein reaktionsinertes Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon, Chloroform oder Methylenchlorid wird im allgemeinen angewendet, um das Rühren und die Temperaturkontrolle zu erleichtern. Es hat sich als besonders zweckmäßig erwiesen, zunächst den Arylcarboxy- oder Arylcarbothiolketenester auf die genannte Weise herzustellen und das Reaktionsgemisch, ohne Isolierung des Ketenesters, direkt in der Aminacylierungsreaktion einzusetzen. In solchen Fällen wird eine organische Base, d.h.
ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin oder andere Trialkylamine, vorzugsweise ein niederes Trialkylamin zur Entfernung des während der Bildung des Ketenesters entstehenden Halogenwasserstoffs verwendet. Aus praktischen Erwägungen heraus wird 6-Aminopenicillansäure in Form ihres Triäthylaminsalzes verwendet. Aus diesem Grunde ist Methylenchlorid ein bevorzugtes Lösungsmittel, da das Triaminsalz darin leicht löslich ist. Auch das Natrium- oder Kaliumsalz der 6-Aminopenicillansäure kann verwendet werden, jedoch ist das Triäthylaminsalz das bevorzugtere wegen seiner größeren Löslichkeit in dem verwendeten Lösungsmittelsystem. Ein Überschuß an dem zu acylierenden Amin kann ebenfalls als Säureakzeptor verwendet werden, wird jedoch im allgemeinen vermieden, und zwar nicht nur aus wirtschaftlichen Erwägungen, sondern auch zur Vermeidung einer möglichen Ammonolyse der Estergruppe. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise unter Stickstoff durchgeführt.
Die N-Acylierungsreaktion kann auch in neutraler oder alkalischer wässriger Lösung durchgeführt werden, was den Vorteil hat, daß man die geringere Reaktionsgeschwindigkeit des Arylcarboxy- oder Arylcarbothiolketenesters mit Wasser bei neutralen oder alkalischen pH-Werten, verglichen mit der Geschwindigkeit der Reaktion mit der Aminogruppe, ausnutzen kann. Die Umsetzung wird bei Temperaturen durchgeführt, die vom Gefrierpunkt des wässrigen gys tems bis zu etwa 500C reichen; vorzugsweise zwischen etwa 0 C und und etwa 20°C. Um die Einhaltung niedriger Temperaturen zu gewährleisten und die Reaktion zu erleichtern, ist es von Vorteil, ein gemischtes Lösungemittelsystem zu verwenden, d.h., Wasser plus ein mit Wasser mischbares, reaktionsinertes organisches Lösungemietel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Der Ketenester wird zweckmäßigerweise als Lösung in dem gleichen reaktionsinerten Lösungsmittel eingesetzt und vorzugsweise der wässrigen Lösung der 6-Aminopenicillansäure zugegeben, Die acylierten Produkte werden nach herkömmlichen Methoden isoliert. Ein typisches Verfahren besteht beispielsweise darin, daß man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene einengt, den Rückstand in Citrat-Pufferlösung (pH 5,5) auflöst und das Produkt hieraus mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden mit Citrat-Pufferlösung (pH 5,5) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
Nach einem anderen Verfahren, welches besonders brauchbar für die Isolierung von Acylierungsprodukten ist, die in Methylenchlorid oder Chloroform wenig löslich sind, wird nach der oben beschriebenen Methode vorgegangen, jedoch n-Butanol anstelle von Chloroform als extrahierendes Lösungsmittel verwendet. Das nach dem Verdampfen des n-Butanols verbleibende Produkt wird mit Äther verrieben, wobei ein amorpher Feststoff entsteht.
Nach wieder einem anderen Verfahren, das im wesentlichan eine Abwandlung der obigen Methode ist, wird gesättigte Natriumbicarbonatlösung (oder Kaliumbicarbonatlösung) anstelle der Citrat-Pufferlösung verwendet. Dieses Verfahren liefert natürlich das Natriumsalz (oder Kaliumsalz) des AcylierungsproduktesO Nötigenfalls wird zur Erzielung eines festen Produktes, das Salz mit Äther verrieben.
Nach einer anderen Methode wird der nach dem Entfernen der flüchtigen Stoffe aus dem Reaktionsgemisch verbleibende Rückstand in Wasser von pH etwa 2,3 bis 2,9 , gewöhnlich etwa pH 2,7 aufgenommen und die freie Säure des Acylierungsproduktes aus der sauren Lösung mit Chloroform, Äther, n-Butanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel extrahiert. Der Lösungsmittelextrakt wird dann mit wässriger Säure (pH 2,3-2,9) gewaschen und das Produkt durch Lyophilisierung oder durch Umwandlung in ein lösungsmittelunldsliches Salz, z.B. durch Neutralisierung mit einer n-Butanol-Lösung von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat gewonnen, Die Ester werden nach bekannten Methoden in die entsprechenden Säuren umgewandelt; z.B. wird, wenn R2 eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe ist, deren Entfernung durch katalytische Hydrierung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Dioxan bei einem pH-Wert von etwa 5 bis etwa 9 und bei etwa atmosphärischem Druck und Raumtemperatur bewerkstelliga0 Die bevorzugten Katalysatoren sind Platin, Rhodium, Nickel und Palladium. Wenn R2 eine andere Gruppe ist als eine Benzylgruppe oder substituierte Benzylgruppe, dann wird die Entfernung dieser Gruppe durch milde Säurebehandlung oder enzymatisch mittels einer Esterase, wie Leberhomogenat bewerkstelligt0 Wenn die Gewinnung der freien Säureform der hier beschriebenen Penicilline angestrebt wird, dann werden solche Estergruppen bevorzugt, deren R-2Rest Trityl, TertOButyl oder ß-Diisopropylaminoäthyl ist. Diese Gruppen werden leicht durch milde Säurebehandlung entfernt, was unter zufriedenstellenden Ausbeuten an der gewünschten Säureform der Penicilline vonstatten gehtO Die wertvollen Produkte der vorliegenden Erfindung sind von bemerkenswerter Wirksamkeit bei der Bekämpfung einer Anzahl empfänglicher, gram-positiver und gram-negativer Mikroorganismen in Tier und Mensch. Zu diesem Zwecke können die reinen Materialien oder Gemische derselben mit anderen Antibiotika eingesetzt werden. Sie können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der für den jeweiligen Verabreichungsweg und nach herkömmlichen, pharmazeutischen Praktiken ausgewählt wird. Z.B. können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Streckmittel, wie Stärke, Milchzucker, gewisse Tone usw.
enthalten, oder in Form von Kapseln, allein oder im Gemisch mit den gleichen oder äquivalenten Streckmitteln. Sie können auch oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, die Geschmackstoffe oder Farbstoffe enthalten, oder sie können parenteral injiziert werden, d.h. zum Beispiel intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form in Form einer sterilen wässrigen Lösung eingesetzt, die Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringerlösung enthält, oder als nichtwässrige Lösung, z.B. in Fettölen pflanzlicher Herkunft, wie z.B. Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl oder Sesamöl, sowie anderen nichtwässrigen Trägern, die die therapeutische Wirksamkeit der Präparate nicht vermindern und in den angewendeten Mengen und Mengenverhältnissen nicht toxisch sind, z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbit. Auch Präparate, die erst vor der Verabreichung in gebrauchsfertige Lösungen umgewandelt werden, können mit Vorteil zubereitet werden und flüssige Verdünnungsmittel enthalten, wie z.B. Propylenglycol, Diätyhlcarbonat, Glecerin, Sorbit usw., Puffermittel, sowie Lokalanästhetika und anorganische Salze, um den Präparaten die erwünschten pharmakologischen Eigenschaften zu verleihen.
Die oralen und parenterealen Dosismengen für die hier beschriebenen Verbindungen sind im allgemeinen von der Größenordnung von bis zu 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bezw. bis zu 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Die antimikrobiellen Wirkungsspektren verschiedener Ester von oU-Carboxybenzylpenicillinen gegen Stapkvlococcus aureus und Escherichia coli 5 sind nachstehend wiedergegeben.Die Tests wurden unter standardisierten Bedingungen durchgeführt, wobeieine Nährbrühe, die verschiedene Konzentrationen an Testmaterial enthielt, mit dem jeweilig angegebenen Organismus geimpft wurde und das minimale Wachstum (bei dem kein Wachstum der Organismen mehr eintrat) beobachtet und registriert wurde.
Die Testmaterialien hatten die in der Tabelle angegebenen Formeln und wurden in Form ihrer Kalium- oder Natriumsalze untersucht.
Benzylpenicillin (K-Salz) ergab bei diesen Tests z.B. Werte von 0,156 gegen S.aureus und > 100 gegen Escherichia coli0 Tabelle I - In Vitro-Spektren R2 S. aureus E. coli l-Naphthyl- 0,39 6,25 5-(l,3-Benzndioxolyl)- 3,12 25 2-Naphthyl- 1,56 12,5 6-Quinolyl- 1,56 50 3-(2-Methyl-4-pyronyl)- 0,78 50 1,25 3,12 Phenyl 3,12 25 c-Methylphenyl- 0,78 12,5 m-Methylphenyl- 0,78 6,25 p-Methylphenyl- 0.39 6,25 o-Äthylphenyl- 0,39 25 o-Isopropylphenyl- 0,39 o-Formylphenyl- 1,56 23 o-Acetylphenyl- 50 >200 p-Acetylphenyl- 25 >200 o-Nitrophenyl- 25 >200 2,3-Dimethylphenyl - 0,78 50 3,4-Dimethylphenyl- 0,78 25 2,3-Dimethoxyphenyl- 1,56 50 2-Chlor-5-methylphenyl- 3,12 3,12 4-Chlor-3-methylphenyl- 1,56 1,56 2-Chlor-3,5-dimethylphenyl- 1,56 1,56 2-Chlor-3,4-dimethylphenyl- 1,56 3,12 2-Chlor-4,5-dimethylphenyl- 0,39 0,39 4-Chlor-2,3-dimethylphenyl- 0,19 0,19 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl- 0,19 0,39 4-Chlor-2,6-dimethylphenyl- 0,19 0,19 Tabelle I ff.
R2 S. aureus E. coli 2,4-Dichlor-6-methylphenyl- 0,39 0,39 2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenyl- 1,56 3,12 4,5-Dichlor-2,3-dimethylphenyl- 0,04 0,09 4-Chlor-2-nitrophenyl- 25 >200 l-(l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)- 0,39 12,5 2-(1,4-Naphthochinonyl)- 12,5 >200 4-Indanyl- o,39 6,25 5 -Indanyl- 0,39 6,25 5-Chinolyl- 1,56 50 8-Chinonyl l,56 50 Methyl- 0,625 50 Äthyl 1,25 >100 n-Propyl- 6,25 >200 n-Butyl- 50 >200 sek.-Butyl- 3,12 >200 2-Methylpropyl- 3,12 >100 Hexyl- >200 Octyl- >200 >200 Decyl- >200 >200 Tetradecyl- >200 >200 2-Cyanoäthyl- 1,9 6,25 2-Methoxyäthyl- 3,12 7100 2-Acetoxyäthyl- 3,12 >200 1-(1-Carbäthoxy) äthyl- 100 >200 2-(1,2,3-Tricarbäthoxy) propyl- 1,56 200 2-Chloräthyl- 50 >200 2,2,2-Trichloräthyl- 100 >200 Tabelle I ff.
R2 S. aureus E. coli 2,2,2-Trifluoräthyl- 1,56 25 2-(2-Trifluormethyl)propyl- 0,78 200 l-Äthoxy-2,2,2-trifluoräthyl- 0,78 50 l-Äthoxy-2,2,2-trichloräthyl- 0,78 12,5 1-Isopropoxy-2,2,2-trichloräthyl- 1,56 100 l-Butoxy-2,2,2-trichloräthyl- 0,39 50 Carbäthoxy-äthoxy-methyl- 25 100 Dicarbäthoxy-äthoxy-methyl- 1,56 50 1-(2,3-Dibutyryloxy) propyl- >500 >200 3-Oxobutyl- 50 >200 l,l-Dimethyl-acetonyl- >200 *200 2-Nitrobutyl- 100 >200 2-Dimethylaminoäthyl - 1,56 50 2-Diäthylaminoäthyl- 0,78 12,5 2-Di(n-propyl)aminoäthyl- 0,78 6,25 2-Di (isopropyl) aminoäthyl- 1,56 100 2-Di(n-Butyl)aminoäthyl- 0,78 12,5 3-Dimethylaminopropyl 0,78 25 3-Di~(n-propyl)amino-2-propyl- 0,39 3,12 2-Pyrrolidinoäthyl- 0,78 6,25 2-(2-Imidazolino)äthyl- 1,56 50 2-(2,5-Dimethylpyrrolidino)äthyl- 1,56 12,5 2-(4-Methylpiperidino) äthyl- 0,19 6,25 3-(Pyrrolidino)propyl- 0,l9 12,5 3-Piperidinopropyl- 1,56 12,5 3-Morpholinopropyl- 1,56 6,25 3-Pyrrolidino-2-propyl- 0,39 3,12 Tabelle I ff.
R2 S. aureus E. coli 3-Piperidino -2-propyl- 0,39 1,56 2-Aziridionoäthyl- 50 2-Pyrrolidino-1-propyl- 0,78 6,25 2-Azetidinoäthyl- 3,12 100 2-Piperidino-1-propyl- 0,78 6,25 2-(2,6-Dimethyl-piperidino) äthyl- 1,56 12,5 2-Morpholino-1-propyl- 3, 12 50 2-Di(n-propylamino)-1-propyl- 1,56 6,25 2-(N-Methylanilino)äthyl- 0,39 100 3-Di(n-propylamino)propyl- 0,19 12,5 3-Dimethylamino-2-propyl- 1,56 25 3-Morpholino-2-propyl- 1,56 6,25 Isopropyl- 6,25 >200 tert.-Butyl- 1,56 100 Cro tyl- >200 2-Imidazoloäthyl- 1,56 50 [2,2-Dimethyl-1,3-dioxolon-4-yl] methyl- 0,39 50 Benzhydryl- 0,78 12,5 2-Carbäthoxyäthyl- 100 >200 4-Chinolyl- 3,12 >200 2-(4-Methylchinolyl)- 3,12 100 1-Butin-(4)-yl- 3,12 gt;200 Trityl- 1,56 25 Phthalimidomethyl- 0,78 12,5 2-Pyridylmethyl- 1,56 25 4-Pyridylmethyl- 0,39 25 Pyrrolidonomethyl- 0,19 25 Tabelle I ff.
R2 S. aureus E. Coli Propargyl- 0,78 25 4-Imidazolylmethyl- 1,56 100 p-Methoxyphenyl- 0,19 12,5 p-Methoxyphenyl- (NÄP-Salz) (a) °s39 3,12 6-Chlor-2-methylphenyl 0,39 25 6-Chlor-2-methylphenyl (NÄP-Salz) 0,04 6,25 4-Chlor-2-methylphenyl- 0,78 50 4-Chlor-2-methylphenyl- (NÄP-Salz) 0,09 3,12 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl- 1,56 25 4-Chlor-3, 5-dimethylphenyl- (NÄP-Salz) 0,39 3, 12 4-Chlor-2,3,5-trimethylphenyl- 0,045 6,25 1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluoräthyl- 0,19 50 m-Fluorphenyl- 0,78 12,5 4-Chlor-2,6-dinitrophenyl- 1,56 200 6-Chlor-2,4-dinitrophenyl- 3,12 200 2,5-Dimethylphenyl- 0,39 6,25 2,5-Dimethylphenyl- (NÄP-Salz) 0,04 3,12 3,5-Dimethylphenyl- 0,78 6,25 3, 5-Dimethylphenyl- (NÄP-Salz) 0,09 3,12 2, 4-Dimethylphenyl- 0,09 3,12 2,4-Dimethylphenyl- (NÄP-Salz) 0,04 3,12 2,6-Dimethylphenyl- 0,39 25 2,6-Dimethylphenyl- (NÄP-Salz) 0,01 12,5 m-Äthylphenyl- 1,56 3,12 m-Äthylphenyl- (NÄP-Salz) 0,39 3,12 Methoxyphenyl- 3,12 25 p-Äthylphenyl- 3,12 12,5 Tabelle I ff.
R2 S. aureus E. Coli 4,6-Dibrom-2-methylphenyl- 0,19 6,25 2, 6-Dibromphenyl- 3,12 25 2-Methoxy-4-methylphenyl- 0,39 12,5 2-Methoxy-4-methylphenyl- (NÄP-Salz) 0,04 3, 12 4-Chlor-2,3-diäthylphenyl- 0,19 25 2-Methyl-3-methoxyphenyl- 0S39 12,5 2-Methyl-3-methoxyphenyl- (NÄP-Salz) 0,09 6,25 4-(α, α-Dimethylbenzyl) phenyl- 0,78 25 5-Äthyl-3-methylphenyl- 0,39 12,5 4-(1-Indanyl) phenyl- 0,78 50 2,4-(Dicyclopen-t-2-enyl) phenyl- 0,005 12,5 p-Fluorphenyl- 1,56 50 p-Carbomethoxyphenyl- 0,78 12,5 p-Carbo-n-propoxyphenyl- 0,78 12,5 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)- 0,39 3,12 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)- (NÄP-Salz) 0,04 1,56 p-Carbo-n-cotyloxyphenyl- 0,39 50 m-Dimethylaminophenyl- 0,78 12,5 p-Dimethylaminophenyl- 1,56 12,5 c-Propylphenyl- 0,19 25 p-Propylphenyl- 0,39 12,5 2,4-Dibromphenyl 1,16 25 2-(N-Methylanilino) äthyl- 0,19 25 7-Adamantanyl- 0,09 50 2-Isopropoxyäthyl- 1,56 200 2-Piperidinoäthyl 0,78 3,12 2-Morpholinoäthyl- 1,56 6,25 Tabelle I ff.
R2 S. aureus B. coli 3-(N-Methylanilino)-2-propyl- (NÄP-Salz) 0,09 25 3-(N-Äthylanilino)-2-propyl- (NÄP-Salz) 0,09 25 2-(N-Äthylanilino)äthyl- (NÄP-Salz) 0,04 12,5 1-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl- 100 200 Dicarbomethoxyäthoxymethyl- 6,25 50 o-Äthoxyphenyl- (NÄP-Salz) 1,16 6,25 2-n-Butoxyäthyl- 0,39 50 2-Isopropoxyäthyl- 1,56 >200 m-Acetylphenyl- 6,25 12,5 2-Isopropylmercaptoäthyl- 3,12 200 5-Indanyl- (TAA-Salz)(b) 0,05 6,25 5-Indanyl- (Morpholin-Salz) 0,05 1,56 Die in vitro-Spektren von Estern von α-Carbothiol-benzylpenicillin werden nachfolgend angeführt: R7 Phenyl- * ',25 25 p-Chlorphenyl- 3,12 25 o-Isopropylphenyl- t,25 100 (für R1 = p-Chlorphenyl- und R2 = 2-Naphthyl-) l,56 200 Es bedeuten: (a) NÄP = N-Äthylpiperidin (b)TÄA - Triäthylamin In nachfolgender Tabelle 2 sind die in-vivo-Daten für einige erfindungsgemässe Verbindungen bei Mäusen angegeben ; es bedeuten hierbei p.o. = orale und sk. = subkutane Varabreichung. Die Werte wurden unter standardisierten Badingungen erhalten Das Verfahren umfasst die Bildung einer akuten expe.rimentellell Infektion mit E. coli 266 br.
der Maus durch intraperitoncale Inkubierung mit eier standar disierten E. coli 266-Kultur, die in 5 % igem Maein vom Schweinemagen suspendiert ist. Die in Form ihrer Natrium- oder Kaliumsalze vorliegenden Testsubstanzen werder der infizierten Maus durch eine auf mehrere Desen verteilte Gavbe verabreicht, bei der edie erste Desis eine halbe Stunde nach Impfung gegeben wird, was nach 4, 24 und 48 Standen wiederhelt wird. Die Dosis letalie LD100 (das iC.t die niedrigaste Konzentration, die zu einer 100%igen Sterblichkeit der Mäuse führt) von E. coli 266 beträgt 10-7. Die Kontrolitiere erhielten Impfungen von 10-5, 10-6 und 10-7 zur Prüfung auf eine möglicherweise verlaufende Veränderung in der Virulenz.

Tabelle II In-vivo-Daten gegeüber F. coli 266 bei Mäusen

Ü Ü b h n 7 e r e n d R

c

p o . (m ) 9:. CuS

~~~~~~~~~~~~~~ ~~~ 200 l~o~ 10 OO 400

0 rb'athcyäthoxynethy1- 0 20 0 1G

pLcarbatllexycathoxymethyl- 30 0 60 40

-lsopropoxyb 72-trichlor-

atharl- 20 20 40 3Q

-T3utoxy-2 9 .r:-ticb1orthy1- 10 20 0

Tabelle II. ff. Ü b e r l e b e n d e ( in p.o. (mg/kg) sk. (mg/kg) 200 100 200 100 1-Naphthyl- 30 20 30 0 2-Naphthyl- 40 0 50 10 5-Indanyl- 100 60 70 60 5-Indanyl- (TÄA-Salz) 100 70 100 100 4-Indanyl- 80 50 80 40 5-Chinolyl- 10 0 50 30 6-Chinolyl- 20 20 10 20 5-(1,3-Benzdioxolyl)- 30 20 30 50 m-Methylphenyl- 70 30 80 70 p-Methylphenyl- 30 20 20 20 o-Methylphenyl- 30 0 0 10 o-Äthylphenyl- 20 10 10 0 o-Isopropylphenyl- 90 60 50 50 @@@-Dimethylphenyl- 80 10 80 60 3,4-Dimethylphenyl- 80 30 50 20 4-Methoxyphenyl- 20 10 40 30 2,6-Dimethoxyphenyl- 10 0 0 20 m-Fluorphenyl- 70 20 50 20 2-Calor-6-methylphenyl- 30 10 40 30 4-Chlor-2-methylphenyl- 40 0 20 30 2-Chlor-4-methylphenyl- 0 0 30 10 4-Chlor-3-methylphenyl- 70 10 60 30 4-Chlor-3-methylphenyl- 70 10 50 30 2-Chlor-3,4-dimethylphenyl- 20 20 30 0 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl- 60 10 40 30 4-Chlor-2,3-dimethylphenyl- 90 60 90 60 4-Chlor-2,6-dimethylphenyl- 10 10 30 10 2-Chlor-4,5-dimethylphenyl- 20 20 70 10 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl- 0 0 10 0 Tabelle II ff. Ü b e r 1 e b s n d e (in %) p.o. (mg/kg) sk. (mg/kg) 200 100 200 100 2,4-Dichlor-6-methylphenylphenyl- 10 10 10 20 2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenyl- 50 10 70 50 4-Chlor-2,3,5-trimethylphenyl- 60 50 80 40 4-Chlor-2,6-dinitrophenyl- 10 0 20 0 Phenyl- O 0 10 0 2-Dimethylaminoäthyl- 0 0 10(a) 10(b) 2-Diäthylaminoäthyl- O 0 10 10 2-Di (n-propyl) aminoäthyl- 20 10 90 80 2-Di (isopropyl) aminoäthyl- O 0 40 0 2-Di(n-butyl)aminoäthyl- 0 10 90 30 3-Dimethylaminopropyl- O 0 30 10 3-Di (n-propyl) amino-2-propyl- 20 0 70 30 2-Pyrrolidinoäthyl- 10 10 80 60 2-(2-Imidazolino) äthyl- 0 0 40 10(c) 2-Piperidinoäthyl- 10 10 80 60 2-Morpholinoäthyl- 0 0 30 0 2-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-äthyl- 0 0 60 90 2-(4-Methylpiperidino) äthyl- 30 0 60 50 3-(Pyrrolidino) propyl- 0 0 80 20 3-Piperidinopropyl- 0 0 100 60 3-Morpholinopropyl- 0 0 80 70 3-Pyrrolidino-2-propyl- 0 0 70 50 3-Piperidino-2-propyl- 0 0 90 40 2-Pyrrolidino-1-propyl- 10 0 80 70 2-Azetidinoäthyl- 10 0 0 0 2-Piperidino-1-propyl- 80 70 2-(2,6-Dimethyl-piperidino) äthyl-10 0 100 80 2-Morpholino-1-propyl- 10 30 40 20 Tabelle II ff. Ü t e r 1 e b e ii d e (in %) p.o. (mg/kg) sk. (mg/kg) 200 100 200 100 2-Di (n-propylamino)-1-propyl- 0 10 90 60 2-(N-Methylanilino) äthyl- 40 0 80 10 3-Di(n-propylamino) propyl- O 0 80 3-Dimethylamino-2-propyl- O 0 20 20 3-Morpholino-2-propyl- 0 10 70 2 2-Formemidoäthyl- 20 0 20 1G H- -- 0 -- 70 2-Chloräthyl- 10 0 10 0 lazoloäthyl- 0 0 40 0 p-Acetylphenyl- 0 0 10 0 2-Acetoxyäthyl- 0 0 0 10 [2,2-Dimethyl-1,3-dioxolon-4-yl]-mathyl- O 0 30 10 Banzhydryl- 0 0 50 10 Acetonyl]-methyl- 10 0 0 10 2-Hitrotutyl- 1t 0 0 0 2-(1,4-Naphthochinonyl)- 0 0 20 0 2-(4-Methylchinolyl)- 0 0 30 0 Phthalimidomithyl- 20 10 30 0 2,3-Dimethoxyphenyl - 10 0 0 2-Pyeriylmethyl- 0 0 10 0 4-Pyridylmothyl- 0 O 40 20 2-Formylphenyl- 0 0 80 0 3-(2-Methyl-4-pyronyl)- 0 0 30 0 Propargyl- 0 0 100 30 @-Äthoxy-2,2,2-trichloräthyl- 70 0 70 20 4-Imidazolylmethyl- 20 10 30 10 5-Indanyl- (NÄP-Salz) 100 70 100 100 o-[sopropylphenyl]- 80 50 40 20 o-Äthylphenyl- (HÄP-Salz) 20 10 10 0 Tabelle II ff. Ü b e r 1 e b e n d e (in %) p.o. (mg/kg) sk. (mg/kg) 200 100 200 100 (1,2,3-Tricarbäthoxy)2-propyl- 0 10 10 0 1,1-Dimethyl-2,2,2-trifluoräthyl- 20 0 60 20 2,2,2-Trifluoräthyl- 10 0 20 0 6-Chlor-2,4-dinitrophenyl- 0 0 30 0 2X5-Dimethylphenyl- 80 70 90 60 3 ,5-Dimethylphenyl- 80 60 80 30 2,4-Dimethylphenyl0 90 20 80 50 2,6-Dimethylphenyl- 20 0 70 50 m-Äthylphenyl- 90 60 100 70 m-Äthoxyphenyl- 0 0 10 0 p-Äthoxyphenyl- 60 10 70 50 4,6-Dibrom-2-methylphenyl- 0 0 10 0 2,6-Dibromphenyl- 0 10 60 40 2-Mcthoxy-4-methyl phenyl - 100 50 100 50 2-Methyl-2-methoxyphenyl- 30 0 40 30 5-Äthyl-3-methylphenyl- 40 0 30 10 4-(1-Indanyl) phenyl- 20 10 10 2O 2,4-(Dicyclopent-2-enyl) phenyl- 70 10 60 30 p-Fluorphenyl- 0 0 60 10 p-Carbomethoxyphenyl- 0 0 80 20 p-Carbo-n-propoxyphenyl-2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)- 100 60 50 30 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-(NÄP-Salz) 42 19 p-Carbo-n-octyloxyphonyl- 20 0 40 0 m-Dimethylaminophenyl- 60 50 70 40 p-Dimethylaminophenyl- 70 0 80 80 p-Propylphenyl- 80 20 80 80 2, 4-Dibromphonyl- - 60 30 50 30 2-(N-Methylauilino) äthyl- 70 40 50 0 Tabelle II ff. Ü b e r 1 e b e n d e (in %) p.o. (mg/kg) sk. (mg/kg) 200 100 200 100 3-(N-Methylanuilino)-2-propyl (NÄP-Salz) 135 87 3-(N-Äthylanilino) 2-propyl-(NÄP-Salz) 100 50 2-(N-Äthylanilino) äthyl- 60 50 1-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl- 0 10 0 0 Dicarbomethoxyäthoxymethyl- O 0 40 20 o-Äthoxyphenyl- 25 37 2-n-Butoxyäthyl- 90 0 70 60 2-Isoprodoxyäthyl- 0 O 40 30 m-Acetylphenyl- 10 0 60 20 2-Isopropylmercaptoäthyl- 0 0 20 O 5-Indanyl- (Morpholinsalz) 100 70 100 100 Für die Verbindungen der Formel III, bei der R1 ein Phenylrest, X¹ SR7 und R4 der Reat der, Aminopenicillansäure ist, wurden foigende in vive-Daten erhaiten : Ü b e r 1 e b e ri d c (in %) R7 p.o. (mg/kg) sk. (mg/kg) 200 100 200 100 Phenyl- 0 0 60 20 p-Chlorphonyl- 0 20 60 0 o-Isopropylphenyl- 10 0 30 10 Es bedeuten in vorstehender Tabelle II : (a) 150 mg/kg (b) 75 mg/kg (c) 50 mg/kg INFRAROT- und CHROMATOGRAPHISCHE DATEN R2 I. R. Rf Isopropyl- 3,05, 5,61, 5,75 5,92, 6,0, 6,25, 6,55-6,6 t-Butyl- 3,05, 5,61, 5,74, 5,82, 5,97, 6,07 0,2 (a) 2-Cyanoäthyl* 2,98, 4,45, 5,53, 5,68, 5,73, 6,23 2-Methoxyäthyl- 3,0, 5,58, 5,72, 5,78, 5,91, 0,45(b) 2-Chloräthyl- 0,6(b) Crotyl- 3,05, 5,61, 5,73, 5,80, 5,95, 0,9(b) 6,25 2-Imidazoloäthyl- 3,0, 3,2-3,26, 3,83, 3,99.

5,62, 5,72, 5,78, (sh), 5,97 0(b) p-Acetylphenyl*- 3,05, 5,63, 5,71, 5,95, 0,25 0,3(b) 2-Acetoxäthyl*- 3,05, 5,61, 5,75, 5,80, 5,95 0,3 (b) 6,00, 6,24, 2-Acetylphenyl- 2,98, 5,63, 5,73, 5,95, 0,0, 0,8 (b) 6,25 2-Piperidinoäthyl*- 3,0, 5,65, 5,76, 5,@@, @,35 0,05 (b) [2,2-Dimethyl-1,3- 3,05, @,@1, 5,71, 5,75, 5,@@ @,35 0,45 (b) dioxolon-4-yl]- 6,06, 6,25 methyl-Benznydryl*- 3,05, 5,62, 5,75, 5,78, 5,@@ 0,95 (b) 6,25 2-Dimethylamino- 3,0, 5,63, 5,70, 5,75, 5,84, 0(b) äthyl*- 5,95, 6,25 2-Pyrrolidinoäthyl*- 3,0, 5,5, 5,73 (sh), 5,92, 0(b) 2,2,2-Trichloräthyl*- 3,37, 5,5 5,73 (sh), 5,92, 0,@(b) 6,25, 6,66, 6,89 3-Oxobkutylacetonyl- 3,36, 1,08, 4,32, 5,13, 5,21, 0,6 (b) methyl- 5,25, 5,33, 5,87, 5,62, (sh), 5,8, 5,97, 6,06, 6,25, 0,67, 6,89 R2 I. R. Rf 2-Nitrobutyl- 3,35, 3,4 (sh), 3,45 (sh), 0,6(b) 4,1, 4,3, 5,13, 5,23, 5,27, 5,35, 5,45, 5,75, 6,06, 6,25, 6,45, 6,78, 6,92 2-Carbäthoxyäthyl*- 3,36, 5,78, 5,97, 6,25, 0,6(b) 6,62, 6,78, 7,09 1,1-Dimethylacetonyl*- 3,35, 5,14, 5,63, 5,8, 0,6(b) 6,02, 6,26, t,55, 6,69 2-Diäthylaminoäthyl- 3,0, 5,63, 5,78, 5,95 0(b) 2-Pyridyl methyl- 3,05, 5,65, 5,78, 6,0, 0(b) 6,10, 6,3 o-Nitrophenyl*- 3,08, 3,35, 4,33, 5,25, 0.9(b) 5,39, 5,63, 5,97, 6,23, 6,27, 6,62, 6,78, 6,99 4-Chlor-2-nitrophenyl*- 3,34, 5,43, 5,49, 5,677 0,9 (b) 5,85, 5,97, 6,09, 6,21, 6,29, 6,56, 6,80, 6,89, 7,1 4-Pyridylmethyl- 2,97, 5,58-5,70, 5,92, 6,55 0(b) 3-Dimethylaminopropyl- 2,87, 5,6, 5,72, 5,92, 5,98 0,6(b) 6,5 (br) 2-Naphthyl- 3,05, 5,65, 5,71, 5,77, 5,97, 0,95(b) 6,15, 6,25 Pyrrolidonomethyl- 0,05 2-Di-n-propyl- 3,0, 4,18, 6,0, 5,73, 5,97, o(b) aminoäthyl- 6,19, 6,25 2-Di-n-butyl- 3,0, 5,66-5,79, 5,97, 6,25 0(b) amino äthyl -2-Diisopropylaminoäthyl-2-(2,5-Dimethylpyrrolidino) äthyl- 0(b) 2-Formylphenyl*- 2,95, 3,35, 4,1, 5,7, 5,86 0,85 (b) 5,95, 6,2, 6,65, 6,8, 7,15 3- (2-Methyl-4-pyronyl ) -Pro pargyl -2-Aziridinoäthyl- 2,9, 3,35, 5F7 4,0, 5,65, 0(b) 5,7, 6,05, 6,27, 6,7, 6,83, 6,95, 7,15, 7,25 R2 I. R. Rf l-Äthoxy-2,2,2-trichloräthyl-3-Di-n-propylamino-2- 2,98-3,00, 5,68 (Br), o(b) propyl- 5,83, 6,01, 6,25 2-(4-Methylpiperidino)-äthyl-3-Pyrrolidino-2-propyl- 3,0 (Br, W), 5,66, 5,73, 5,80, 6,0, 6,25 3-Piperidino-2-propyl- 3,0 (Br, W), 5,66, 5,72, 5,99, 6,27 3-Pyrrolidino-propyl*- 3,05, (Br, W), 5,63, 3,75 0(b) 5,97, 6,25 1-(2,3-Dibutyryloxy)- 2,95, 3,35, 4,05, 5,73, 0,75 (b) propyl*- 5,95, 6,0, 6,2, 6,75 6,85, 7,2 4-Imidazolylmethylt 2,7, 2,95, 3,35, 4,05, 0,7(b) 4,25 5,6, 5,75, 5,95, 6,2, 6,75, 6,85, 7,2 5-(1,3-Benzdioxolyl)*- 2,95, 3,45, 5,6, 5,9, 6,15 6,6, 6,7, 6,8 0c 5-(1,3-Benz@dioxolyl)- 0,9 (d) (NÄP-Salz) 5-Indanyl*- 3,36, 3,51, 5,63, 5,97, (Kaliumsalz) 6,21, 6,63, 6,71, 6,78, 7,14 5-Indanyl-* 2,95, zu 3,35, 5,55, 5,7, 5,9 ( 6,2, 6,7, 6,8, 6,9, 7,15 1,0 5-Indanyl-* (TÄA-Salz) 2,95, 3,35, 5,62, 5,95, 6,20, 6,72, 6,85, 7,15 5-Indanyl- 2,95, 3,4, 3,45, 4,1 (W), (Morpholinsalz) 5,6, 5,73, 5,9 (Sh), 5,95, 6,2, 6,72, 6,85, 7,25 5-Indanyl-* (NÄP-Salz) 2,95, 4,5, 5,6, 5,7, 5,92, 6,18 6-Chinolyl-* 2,95, 3,35, 4,0, 5,55 (Sh), 5,65, 5,95, 6,10, 6,20, 6,60, 6,75, 7,25 R2 I. R. Rf 5 -Chinolyl- 0,75(b) 4-Chinolyl-* 2,95, 3,05, 3,35, 5,60, 0,75(b) 5,80, 5,95, 6,07, 6,25, 6,68, 6,85, 7,35 2-(1,4-Naphtho- 2,9, 3,35, 5,7, 6,0, 6,25, 1,0(c) chinolyl)*- 6,3, 6,50, 6,80, 7,1 2-(4-Methyl-chinolyl)-l-Butin-(4)-yl-3-Piperidinopropyl- o(b) 3-Morpholinopropyl- 2,92, 4 (Br, W), 5,6, 5,7, O(b) 5,75, 5,87, 5,92, 6,17, 6,5 3-Morpholino-2-propyl- 2,9, 5,6 (W), 5,12, 5,92, 0(b) 6,05, 6,22 3-Dimethylamino-2- 2,9, 5,57, 5,70, 5,85, 5,92, 0(b) propyl- 6,2, 6,6 2-Pyrrolidino-1-propyl-3,05 (Br), 5,66-5,75 (Br), 0(b) 5,81, 5,95, 6,23 (b) 2-Azetidinoäthyl 0(b) Trityl-* 2,95, 3,35, 5,1, 5,5, 5,7, 5,9, 61, 6,25, 6,5, 6,65, 6,85, 7,15 1-Äthoxy-2,2,2-tri- 2,95, 3,35, 5,55, 5,9, 6,2, fluoräthyl-* 6,45, 6,85, 7,15 Phthalimidomethyl-* 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90, 6,20, 6,60, 6,80, 7,15 2,3-Dimethoxyphenyl-* 2,95, 3,35, 3,50, 5,65, 5,9 0,8(b) 6,2, 6,25, 6,65, 6,70, 7,15 3-Di-n-propyl- 3,5 (Br), 5,63, 5,77, 5,97, aminopropyl-* 6,20 m-Tolyl-* 3,05, 5,65, 5,72, 5,97, 6,22, 0,05 (d) 6,32 o-Isopropylphenyl-* 3,05, 5,65, 5,75, 5,97, 0,8 (d) 6,27, 6,65 o-Isopropylphenyl-, 3,0, 5,65, 5,72, 5,93, 6,23 (Kaliumealz l-Raphthyl-* 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90 0,95(d) 6,20, 6,30, 6,65, 6,80, 7,15 R2 I. R. Rf 4-Indanyl-* 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90 6,20, 6,27, 6,67, 6,80, 7,15 4-Indanyl- (NÄP-Salz) (d) 2,95, 3,10, 3,35, 5,60, 5,90 0,9(d) 6,17, 6,45, 6,75, 7,15 p-Tolyl-* 2,95, 3,35, 5,59, 5,70, 5,9 6,20, 6,65, 6,85, 7,15 o-Äthylphenyl-* 2,95, 3,35, 5,60, 5,72, 5,92 0,75(d) 6,24, 6,55, 6,70, 6,85, 7,15 o-Äthylphenyl- 2,97, 4,5 (Br), 5,6, 5,7, 0,95(b) (NÄP-Salz) 5,93, 6,20 (d) o-Tolyl-* 2,95, 3,35, 5,60, 5,70, 5,92 0,75(d) 6,20, 6,30, 6,68, 6,85, 7,15 o-Tolyl-* 2,95, 3,35, 4,5 (Br), 5,6 0,95(b) NÄP-Salz) 5,69, 5,92, 6,15 (1,2,3-Tricarbäthoxy)- 3,0 (Br), 5,65, 58, 6,0, 6,2 0,95(d) 2-propyl-* 6,28 2-Piperidino-l-propyl- 2,92, 5,6, 5,68, 5,82, 5,95, 0(d) 6,2 2-(2,6-Dimethyl- 2,9, 5,6, 5,7, 5,87, 5,93, 0(d) piperidino)äthyl- 6,20 2-Morpholino-l-propyl- 2,9-2,95, 5,62, 5,709 5,85 0(d) 5,97, 6,23 2-Di-n-propyl- 2,95, 4 (Br), 5,62, 5,72, 5,9 0(d) amino-l-propyl- (Sh), 5,95, 6,20 2-(N-Methyl- 2,97, 4,0 (Br), 5,6, 5,72, 1,0(d) anilino)äthyl- 5,87 (sh), 5,95, 6,23 3,4-Dimethylphenyl- 3,0, 5,62, 5,7 (Sh), 5,9 1,0(d) 5,95, 6,24 3,4-Dimethylphenyl- 2,90, 3,10, 3,35, 4,20, 5,60 0,9(d (NÄP-Salz) 5,90, 6,20, 6,42, 6,65, 6,85, 7,15 2,3-Dimethylphenyl- 2,95, 5,6 (Br), 5,87, 5,95, 0,9(d 6,23 2,3-Dimethylphenyl- 2,95, 3,10, 3,35, 5,62, 5,90, 0,9(d) (NÄP-Salz) 6,20, 6,45, 6,65, 6,77, 6,85, 7,15 R2 I. R. Rf p-Methoxyphenyl-* 2,95, 3,35, 3,50, 4,10, 0,95(d 5,60, 5,70, 5,9, 6,20, 6,65, 6,85, 6,92, 7,15 p-Methoxyphenyl-* 3,0, 4,5 (Br), 5,65, 5,75 0,85(d) (NÄP-Salz) 5,95, 6,22 (d) 6-Chlor-2-methylphenyl-* 2,95, 3,35, 5,55, 5,90, 0,05(@) 6,20, 6,65, 6,80, 7,15 6-Chlor-2-methylphenyl- 2,95, 3,15, 3,40, 4,45, 0,9(d) (NÄP-Salz) 5,65, 5,92, 6,23, 6,45, 6,67, 6,85, 7,15 (d) 4-Chlor-2-methylphenyl-* 2,95, 3,35, 5,69, 5,90, 0,95( 6,10, 6,20, 6,45, 6,72, 6,92, 7,2 4-Chlor-2-methylphenyl- 2,90, 4,2 (Br), 5,62, 0,9(d) (NÄp-Salz) 5,92, 6,13, 6,20, 6,40 2-Chlor-3,4-dimethyl- 2,95, 3,35, 5,55, 5,9, 0,9( ) phenyl-* 6,23, 6,65, 6,77, 6,80, 7,15 2-Chlor-5-methylphenyl-* 2,95, 3,35, 5,60, 5,9, 0,9(d) 6,25, 6,45, 6,70, 6,90, 7,15 2-Chlor-5-methylphenyl- 2,95, 4,2 (Br), 5,62, 5,97, (NÄP-Salz) 6,27, 6,40 4-Chlor-2,5-dimethyl- 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 0,95(d) phenyl 6,20, 6,65, 6,85, 7,15 4-Chlor-3,5-dimethyl- 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 1,0(d) phenyl-* 6,10, 6,20, 6,50, 6,80, 7,15 4-Chlor-3,5-dimethyl- 2,95, 3,15, 3,35, 4,25, phenyl- (NÄP-Salz) 5,65, 5,95, 6,25, 6,40, 6,48, 6,65, 6,77, 6,88, 7,15 4-Chlor-2,3-dimethyl- 2,95, 3,35, 5,60, 5,9, phenyl-* 6,20, 6,65, 6,80, 7,15 4-Chlor-2,3-dimethyl- 2,95, 3,10, 3,40, 5,65, phenyl- (NÄP-Salz) 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,85, 7,15 R2 I. R. Rf 4-Chlor-2,6-dimethyl- 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,23, phenyl-* 6,30, 6,65, 6,80, 7,20 2-Chlor-4,5-dimethyl- 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 7,20 phenyl-* 6,45, 6,68, 6,87, 7,20 2,4-Dichlor-6-methyl- 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 0,9 (d) phenyl-* 6,25, 6,45, 6,65, 6,65, 6,82, 7,15 2,4-Dichlor-3,5- 2,95, 3,37, 5,60, 5,95, 6,25, 0,85 (d dimethylphenyl-* 6,65, 6,85, 9,2 (d 4-Ohlor-2,3,5-trimethyl- 2,95, 3,40, 5,62, 5,93, 6,10, 0,75 (d) phenyl-* 6920 6,65, 6,85, 7,2 1-n-Butoxy-2,2,2- 1,0(c trichloräthyl-Dicarbäthoxy- 0,75(d äthoxymethyl-Carbäthoxyäthoxymethyl- 1,0(d) m-Fluorphenyl- 3,0 (Br), t.63, 5,70, 5,88, (Sh), 5,95, 6,23 4-Chlor-2,6-dinitro- 3,0 (Br), 5,61, 5,66, 5,95, phenyl- 6,12, 6,19, 6,23 6-Chlor-2,4-dinitro- 3,0 (Br), 5,62, 5,97, 6,0, phenyl- 6,25 2,5-Dimethylphenyl- 3,0, 5,63, 5,71, 5,90, 5,95, 0,95 (d) 6,17 (d) 2,5-Dimethylphenyl- 2,95, 4,5 (Br), 5,6, 5,7, 0,05(d) (NAP-Salz) 5,92, 6,3 3,5-Dimethylphenyl-* 2,98, 5,63, 5,73, 5,91, 6,16 0,9(d) 6,25 35-Dimethylphenyl- 2,90, 3,10, 3,35, 4,15, 5,60, (NAP-Salz) 5,95, 6,15, 6,25, 6,65, 6,85, 7,15 2,4-Dimethylphenyl- 2,95, 5,62, 5,72, 5,91, 5,95, 0,95 (d) 6,22 2,4-Dimethylphenyl-* 2,97, 4,3 (Br), 5,6, 5,7, 0,95( ) (NÄP-Salz) 5,93, 6,17 2,6-Dimethylphenyl- 2,95, 5,63, 5,73, 5,91, 6,22 0,95(d) R2 I. R. Rf 2,6-Dimethylphenyl- 2,95, 3,10, 3,35, 5,32, 5,65 0,9 (d) (NÄP-Salz) 5,95, 6,20, 6,45, 6,70, 6,90, 7S15 m-Äthylphenyl- 2,95, 5,63, 5,71, 5,91, 5,96, 0,95 (d) 6,22 m-Äthylphenyl- 3,0, 4,5, 5,65, 5,74, 5,96 0,9 (d) (NÄP-Salz) 6,23 m-Äthoxyphenyl- 3,0, 5,63, 5,71, 5,91, 5,95, 0,95 (d) 6,21, 6,26 p-Äthoxyphenyl- 2,95, 5,63 (Br), 5,71, 5,91, 0,95 (d) 5,95, 6,15, 6,25 4,6-Dibrom-2-methyl- 3,0, 5,63, 5,70, 5,92, 5,97, 0,95 (d) pheryl- 6,25 2,6-Dibromphenyl- 3,0, 5,63, 5,66, 5,95 (Br), 0,95 (d) 6,25 2-Methoxy-4-methyl- 2,97, 3,40, 5,60, 5,70 (Sh), 0,9 (d) phenyl-* 5,92, 6,23, 6,65, 6,83, 7,20 2-Methoxy-4-methyl- 2,95, 3,15, 3,40, 5,65, 5,90, phenyl- 6,25, 6,47, 6,62, 6,87, 7,15 (NÄP-Salz) @@@@@@@ 4-Chlor-2,3-diäthyl 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6,10 0,9 (d) phenyl-* 6,23, 6,50, 6,80, 7,20 2-Methyl-3-methoxy- 2,97, 3,40, 5,62, 5,70 (Sh), 0,9 (d) phenyl-* 5,92, 6,20, 6,30, 6,80, 6,95, 7,15 2-Methyl-3-methoxy- 2,95, 3,10, 3,40, 5,65, 5,90, phonyl- 6,20, 6,27, 6,45, 6,65, 6,77, (NÄP-Salz) 6,85, 7,15 4-(@@@@@@-Dimethyl- 2,95, 3,35, 5,60, 5,70 (Sh), 0,95 (d) @@@@@@@@@@@@@@@@ @,@@, @,@@, @,@@, @,@@ @,@@, benzyl) phenyl-* 6,92, 6,23, 6,65, 6,90, 7,15 5-Äthyl-3-methylphenyl-* 2,97, 3,40, 5,60, 5,70 (Sh), 0,95 (d) 5,92, 6,15, 6,27, 6,65, 6,85, 7,15 4-(1-Indanyl)-phenyl-* 2,95, 3,35, 5,60, 5,70, 5,90, 0,95 (d) 6,20, 6,45, 6,65, 6,85, 7,15 2,4-(Dicyclopent- 2,95, 3,37, 5,58, 5,70, 5,92 0,95 (d) (2)-onyl) phenyl-* 6,23, 6,65, 6,85, 7,15 p-Fluorphenyl-* 2,95, 3,35, 5,10, 5,61, 5,65 0,95 (d) (Sh), 5,90, 6,23, 6,45, 6,65, 6,85, 7,20 R2 I. R. Rf p-Carbomethoxy- 2,95, 3,35, 5,60, 5,75, 6,25 0,95 (d) 6,659 6,92, 7,15 p-Carbo-n-propoxy- 2,95, 3,25, 5,60, 5,80, 0,95 (d) phenyl-* 6,65, 6,80, 7,15 2-(5,6,7-8-Tetra- 2,95, 3,40, 5,60, 5,73, 0,95 (d) hydronaphthyl)-* 6,18, 6,70, 6,90, 7,15 2-(5,6,7-,8-Tetra- 2,85, 3,05, 3,35, 5,60, hydronaphthyl)- 6,15, 6,40, 6,62, 6,85, 7,10 (NÄP-Salz) p-Carbo-n- 2,95, 3,35, 5,60, 5,80, 5,92 o,9(d) octyloxyphenyl-* 6,10, 6,20, 6,65, 6,82, 7,02 m-Dimethyl- 3,0 (Br), 5,63, 5,73, 5,95, aminophenyl- 6,22 p-Dimethyl- 3,0, 5,63, 5,75, 5,97 (Br), aminophenyl- 6,22 o-Propylphenyl-* 3,35, 5,6, 5,85, 5,95, 6,10, 6,20, 6,35, 6,65, 6,87, 7,15 p-Propylphonyl-* 2,95, 3,37, 5,60, 5,70, 5,90, 0,95 (d) 6,20, 6,65, 6,85, 7,20 2,4-Dibromphenyl-* 2,95, 3,40, 3,50, 5,60, 5,80, 0,95 (d) 6,10, 6,25, 6,65, 6,80, 7,10 p-tert. - Butylphenyl- 0,95 (d) 2-(N-Methyl- 3,0 (Br), 5,63, 5,78, 5,9-6,1 0,9 (d) anilino) Äthyl-* (Br), 6,25 2-(M-Methyl- 2,98, 4,5 (Br), 5,62, 5,76, 0,85 (d) anilino) äthyl-* 5,95, 6,25 (NÄP-Salz) 3-(N-Methyl- 3,0 (Br), 4,1 (Br), NH3+, 0,95 (d) anilino)-2-propyl- * 5,65, 5,84, 6,0, 6,25 (NÄP-Salz) 3-(N-Äthyl- 3,0, 5,63, 5,81, 5,97, 6,25 0,95 (d) anilino)-2-propyl-* (NÄP-Salz) 2-(N-Äthyl- 2,98, 4,4-4,5 (Br) NH3+, 0,8 (d) anilino)-äthyl 5,62, 5,77, 5,90, 6,25 (NÄP-Salz) R2 I. R. Rf 1-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl-Dicarbomethoxyäthoxymethyl-@-Ätloxyphenyl- 2,95, 3,10, 3,35, 5,60, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,75, 6,90, 7,15 2-n-Butoxyäthyl- 3,01, 5,61, 5,7-5,8, 5,95, 7,7 (Br), 8,1 (Br), 8,85 2-lcopropoxyäthyl-* 2,98, 5,59, 5,74, 5,92, 7,3 (Br), 8,7, 8,85 m-Acetylphenyl-* 2-Äthoxyäthyl-* 3,0, 5,60, 7,56, 5,95, 6,24, 8,89 8-Chinolyl-* 2,95, 3,35, 4,05, 5,65, 5,95, 6,1, 6,2, 6,3s 6,65, 6,77, 7,25 2-Isopropylmereaptoäthyl-5-Chinolyl- 0,75 Methyl- 3,05 (Br, W), 5,60, 5,64, 0,6(b) 5,79, 5,95, 6,25 Äthyl- 3,05 (Br, W), 5,61, 5,73, 0,6(b) 5,81, 5,92 n-Hexyl- 3,05 (Br, W), 5,61, 5,77, 0,75(b) 5,80, 5,95 n-Octyl- 3,05, 5,61, 5,80, 5,94 n-Decyl- 1,0(b) Tetradecyl- 3,05, 5,61, 5,75, 5,79, 0,95 5,95, 6,07 Phenyl- 3,05, 5,63, 5,70 (Br), o,8 5,95, 6,27 Phenyl-* 2,95, 3,35, 4,45 (Br), 0,95 5,59, 5,67, 5,90, 6,17 n-Butyl- 1,0 (c) R2 I.R. Rf sec-Butyl- 3,0 (Br, W), 5,63, 5,75, 0,8 (b) 5,83, 5,97, 6,25 n-Propyl- 3,0 (Br, w), 5,63, 5s81 (Br), (b) 5,97, 6,25 ° Isobutyl- 3,0 (Br, W), 5,63, 5,81 0,75 (b) (Br), 5,97, 6,08, 6,25 o-Isopropylphenyl- 0,95 (d) 2-Piperidinoäthyl- 3,38, 5,63, 5,78, 5,97, 0,95 (c) 6,25, 6,62 2-Morpholinoäthyl- 3,38, 5,63, 5,78, 5,97, 0,95 (c) 6,25, 6,62 R1 p-Chlorphenyl- 2,95, 4,25 (Br), 5,62, 5,8, 5,85, 5,93, 6,2 2-Naphthyl-@@@ R7 (wobei X' = SR7 ist) Phenyl- 2,95, 3,35, 4,05, 5,05, 0,85(b) 5,25, 5,5, 5,85, 6,2, 6,7, 6,8, 6,85, 7,15, 7,25 p-Chlorphenyl- 2,95, 3,35, 4,05, 5,25, 5,6 0,8(b) 5,9, 6,25, 6,35, 6,65, 6,75, 6,85, 7,15 Es bedeutet hierbei: * Infrarotspektren in Chloroform. Alle anderen in KBr-Presslingen.
Chromatographie-Systemeo (a) Chloroform: 95 % @@@/äthanol: Ameisensäure (2:1:2) (b) Benzol: Essigsäure; Wasser (2:2:1) (c) Butanol: Wasser: Essigsäure (5:4:1) (d) Isoamylacetat: Natriumacetat (0,1 M, pH 4,5) (e) Pyridin: Toluol: Wasser (5:20:10; Puffer nach MoIlvaines, pH 30) Beispiel 1 PhenylchlorcarbonylReten A 20 g Phenylmalonsäure in 100 ccm Athylather werden mit 46 g Phosphorpentachlorid versetzt. Es setzt eine heftige Reaktion sin. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird der Äther teilweise durch Erhitzen auf einem Dampfb entfernt. Das Reaktionsgemisch wird schwarz, wenn etwa die Hälfte des Äthers entfernt ist, und der restliche Äther wird unter vermindertem Druck (bei 100 mm) entfernt. Der Rückstand wird unter Vakuum destilliert und die bei 75 bis 90°C und 1,5 bis 4 mm siedende Fraktion wird gesammelt. Das Prou}-, eine gelbe Flüssigkeit, wird bei 74°C und 1,5 mm erneut destilliert. Es zeigt eine starke Spitze im Infrarotbereich des Spektrums bei 4,69 µ.
Pei einer Wiederholung dieser Arbeitsweise unter Verwendung von 10 g Phenylmalonsäure anstelle von 20 g erhalt man eine weniger heftige Reaktion beim Zusatz des Phosphorpentachlorids. Man erhält das gleiche Produkt.
B 23 g Phosphorpentachlorid werden im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 10 g Phenylmalonsaure in 50 ccm Äthyläther gegeben, die anfangs eine Temperatur von 0 bis 5°C hatte. Die Temperatur steigt auf 1300 während der Zugabe.
Das Gemisch wird dann 5 Stunden am Ruckfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Entfernung des Äthers bei 20 mm erhalt man ein dunkles Konzentrat, das im Vakuum destilliert wird und zu einem Produkt mit einem Siedepunkt von 80 bis 880C bei 1,5 bis 2,0 mm und von 740 bei 0,2 mm führt.
C Eine gerührte Lösung von 46 g Phosphorphentachlorid in 100 ccm Äthyläther wird im Verlauf von 2 Minuten mit 10 g Phenylmalonsäure versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; dann 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Phosphorpentachlorid wird abfiltriert und der äther bvi Normaldruck verdampft. Das Reaktionsgemisch ändert seine Farbe nach und nach von einem dunklen Gelb zu Rot. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und man erhält das Prodikt mit einem Siedepunkt von 83 bis 860C bei 1,5 mm als eine gelbe L'lüssigkeit.
9 Eine Wiederholung dieser Arbeitsweise unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Phosphoroxychlorid anstelle von Phoschorpenbachlorid als Halogenierungsmittel führte zum gleichen Produkt.
Beispiel 2 Sie Arbeitsweise von Beispiel 1 C wird unter Verwendung geeigneter Malonsäurederivate anstelle von Phenylmalonsaure wiederholt, um die folgenden Verbindungen herzustellen: R1 R1 2-THienyl 3-Furyl 3-Thienyl 2-Pyridyl 2- Furyl 3- Pyridyl o-Tolyl 4-Pyridyl m-Tolyl o-Bromphenyl p-Tolyl m-Bromphenyl o-Methoxyphenyl o-Chlorphenyl m-Methoxyphenyl p-Chlorphenyl p-Methoxyphenyl m-Chlorphenyl o-Trifluormethylphenyl o-Butoxyphenyl p-Trifluormethylphenyl o-Dimethylaminophenyl m-Trifluormethylphenyl o-DiäethylaminoLhenyl o-Isopropylphenyl m-Dimethylaminophenyl p-Dimethylaminophenyl Beispiel 3 Bei Wiederholungen der Verfahrensweisen der Beispiele 1 C und 2 unter Verwendung von PBr5 anstelle von PCl5 erhält man die entsprechenden Bromverbindungen.
Beispiel 4 Mcthylester von Phenylcarboxyketen Eine Lösung von 0, 5 g Phenylchlorcarbonylketen. in 5ccm trockenem Chloroform wird bei Raumtemperatur mit 0,1 ccm wasserfreiem Methanol versetzt. Es wird Chlorwasserstoff freigesetzt. Das Gemisch-das unter Stickstoffgehalten wird,wird 20 Minuten gerührt und das Produkt wird durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Beispiel 5 Dibenzylphenylmalonat Eine Lösung von 1,0 g Phenylchlorcarbonyliketen in 12 ccm trockenem. äthanolfreiem Chloroform wird bei Raumtemperatur mit 0,6 ccm Benzylalkohol versetzt. Fast sofort nach der Zugabe des Benzylalkohols entwickelt sich Chlorwasserstoff. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, weitere 0,6 ccm Benzylalkohol werden zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden weiter gerührt. Das Chloroform wird verdampft. Bein Stehen kristallisiert der R-uckstand. Nach 2 Umkristallisationen aus Hexan schmilzt das Produkt bei 69 bis 70°C, Analyse: berechnet für C23 H20 O4: C, 76,65; H, 5,59 % gefunden C, 76,92; H, 5,49 % Beispiel 6 Benzylphenyl-N-benzylmalonamat ?inc Lösung von 1,0 g Phenylchlorcarbonylketen in 12 ccm Methylenchlorid wird in einem geschlossenen System, das mit Stickstoffgas gefüllt ist.1 bei -700C mit 0,6 ccm Benzylal-Kohol in 2 ccm Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Minuton gorührt. dann werden 1,2 ccm Benzylamin in 2 ccm Methylenchlorid zugesetzt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag Das Gemisch wird 1 Stunde bei -700C gehalten, wobei gelegentlich geschüttelt wird, und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat wird zu Trockne eingedampft. Der Rückstand, ein etwas klebriger Feststoff, wird in Äther aufgeschlämmt, filtriert und dann 2 mal aus Hexan umkristallisiert. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 143 bis 143,50C.
Analyse berechnet fUr: C23 H21N03: C, 76,85; H, 5,88; N3,89 % gefunden: C, 76,67; H, 5,86;N 3,99 % Bei einer Wiederholung dieses Beispiels unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 2 und 3 anstelle von Phenylchlorcarbonylketen erhält man die entsprechenden Malonamate.
Beispiel 7 Ein Gemisch von 5 g Phenylmalonsäure und 30 ccm Thionylchlorid wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt wobei eine klare gelbe Lösung erhalten wird. Durch Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids durch Verdampfung erhält man das rohe Phenylchlorcarbonylketen. Die reine Verbindung wird durch Vakuumdestillation erhalten.
Beispiel 9 Eine Lösung von 0.1 Mol eines geeigneten R1-Halogencarbonylkotens worin R1 eine THienyl-, Furyl-, Pyridyl- Phenyl- oder durch eine niedere Alkylgruppe, ein Chloratom, ein Bromätom, eine niedere Alkoxygruppe, eine Diniedera -lkylaminogruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, in genügend Methylenchlorid, um eine Klare Lösung zu erhalten, im allgemeinen etwa 5 bis 10 ccm pro g Keten, wird mit 0,@ Moloines geeigneten Alkohols R2 OH versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gehalten und 20 Minuten bis 3 Stunden lang gerührt, so daß Feuchtigkeit ausgeschlossen wird.
Die Temperatur kann zwischen etwa -70°C und etwa -20°C liegen.
Auf diese Weise werden die fol genden Verbindungen hergestellt: wobei X' OR2 bedeutet.
R2 R2 5-Indanyl 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl 5-(1,3-Benzodioxolyl) 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl 2-Naphthyl 4-Chlor-2, 6-dimethylphenyl 6-Chinolyl 2,4-Dichlor-6-methylphenyl 3-(2-Methyl-4-pyronyl) 2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenyl Phenyl 4,5-Dichlor-2,3-dimethylphenyl o-Methylphenyl 4-Chlor-2-nitrophenyi m-Methylphenyl 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl) p-Methylphenyl 2-(1,4-Naphthochinonyl) o-Äthylphenyl 4-Indanyl o-Isopropylphenyl 5-Chinolyl o-Formylphenyl 8-Chinolyl o-Acetylphenyl 3-(2-Methyl-4-pyronyl p-Acetylphenyl Methyl o-Nitrophenyl Äthyl 2,3-Dimethylphenyl n-Propyl 3,4-Dimethylphenyl Isopropyl 2, 3-Dimethoxyphenyl n-Butyl 2-Chlor-5-methylphenyl sec-Butyl 4-Chlor-3-methylphenyl t-Butyl 2-Chflor-3,5-dimethylphenyl 2-Methylpropyl 2-Chflor-3,4-dimethylphenyl Hexyl 2-Chflor-4,5-dimethylphenyl OctyI R2 R2 Decyl 2-(4-Methylpiperidino) äthyl Tetradecyl 3-(Pyrrolidino) propyl 2-Cyanoäthyl 3-Piperidinopropyl 2-Methoxyäthyl 3-Morpholinopropyl 2-Acetoxyäthyl 3-Pyrrolidino-2-propyl 1-(1-Carbäthoxy) äthyl 3-Piperidino-2-propyl 2-(1,2,3-Tricarbäthoxy) propyl 2-Aziridinoäthyl 2-Chloräthyl 2-Pyrrolidino-1-propyl 2,2, 2-Trichloräthyl 2-Azetidinoäthyl 2,2,2-Trifluoräthyl 2-Piperidino-l-propyl 2-(2-Trifluormethyl)propyl 2-(2,6-Dimethyl-piperidino) l-lthoxy-2,2,2-trifluoräthyl äthyl 1-Äthoxy-2,2,2-trichloräthyl 2-Morpholino-1-propyl 1-Isopropoxy-2,2,2-trichloräthyl 2-Di (n-propylamino)-1-propyl 1-Butoxy-2,2,2-trichloräthyl 3-Di (n-propylamino) propyl Carbäthoxy-äthoxymethyl 3-Dimethylamino-2-propyl Dicarbäthoxy-äthoxymethyl 3-Morpholino-2-propyl 1-(2,3-Dibutyryloxy) propyl Crotyl 3-Isobutyl 2-Imidazoloäthyl 1,1-dimethyl-acetonyl [2 2-Dimethyl (-1,3-dioxolon-2-Nitrobutyl -4-yl] methyl 2-Dimethylaminoäthyl Benzohydryl 2-Diäthylaminoäthyl 2-Carbäthoxyäthyl 2-Di (n-propyl) aminoäthyl 4-Chinolyl 2-Di (isopropyl) aminoäthyl 2-(4-Methylchinolyl) 2-Di(n-butyl)aminouthyl 1-Butin-4-yl 2-Dimethylaminopropyl Trityl 3-Di-(n-propyl) amino-2-propyl Phthalimidomethyl 2-pyrrolidinoäthyl 2-Pyridylmethyl 2-(2-Imidazolino)äthyl 4-Pyridylmethyl 2-(2,5-Dimethylpyrrolidino) äthyl Pyrrolidonomethyl R2 R2 Propargyl p-Fluorphenyl 4-Imidazolylmethyl p Carbomethoxyphenyl 1 -Naphthyl p-Carbo-n-propoxyphenyl p-Methoxyphenyl 2-(5,6,7,8-Tetrahydronphthyl) 6-Chlor-2-methylphenyl p-Carbo-n-octyloxyphenyl 4-Chlor-2-methylphenyl m-Dimethylaminophenyl 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl p-Dimethylaminophenyl 1,1-Dimethyl-2,2,2-tri- o-Propylphenyl fluoräthyl p-Propylphenyl m-Fluorphenyl 2,4-Dibromphenyl 4-Chlor-2,6-dinitrophenyl p-t-Butylphenyl 6-Chlor-2,4-dinitrophenyl 2-(N-Methylanilino)äthyl 2,5-Dimethylphenyl 1-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl 3,5-Dimethylphenyl 4-Chlor-2,3,5-trimethylphenyl 2,4-Dimethylphenyl Dicarbomethoxyäthoxymethyl 2,6-Dimethylphenyl o-Äthoxyphenyl m-Äthylphenyl 2-n-Butoxyäthyl m-Äthylphenyl 2-Isopropoxyäthyl p-Äthylphenyl m-Acetylphenyl 4, 6-Dibrom-2-methylphenyl 2-Äthoxyäthyl 2-Morpholinoäthyl 2-Isopropylmercaptoäthyl 2,6-Dibromphenyl 7-Adamantanyl 2-Methoxy-4-methylphenyl 2-(2-Imidazolino)thyl 4-Chlor-2,3-diäthylphenyl 2-Piperidinoäthyl 2-Methyl-3-methoxyphenyl 4-(α, α-Dimethylbenzyl) phenyl 5-Äthyl-3-methylphenyl 4-(1-Indanyl) phenyl 2,4-(Dicyclopent-2-enyl) phenyl Es wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt, in denen X' = SR7 bedeutet: R7 = Phenyl p-Chl orphenyl o-Isopropylphenyl, ferner die Verbindungen, in denen R 1 = p-Chlorphenyl und 2-Naphthyl bedeutet.
In-Vitro-Spectren R2 I.R.
2-Dimethylaminoäthyl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 2-Diäthylaminoäthyl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 2-Di(n-propyl) aminoäthyl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 2-Di-(isopropyl) aminoäthyl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 2-Di-(n-butyl)aminouthyl 1720,1740,2130,2960,3035 3-Dimethylaminopropyl 1474,1640,1730,1750,2130, 2960,3035 3-Di-(n-propyl)amino-2-propyl 1720,1740,2130,2960,3035 2-Pyrrolidinoäthyl 1500, 1600, 1725, 1750, 2130, 2960,3035 2-(2-Imidazolino) äthyl 2-Piperidinoäthyl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 2-Morpholinoäthyl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 2-(2,5-Dimethylpyrrolidino)- 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 ethyl 2-(4-Methylpiperidino) äthyl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 R2 I.R.
3-(Pyrrolidino) propyl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 3-Piperidinopropyl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 3-Morpholinoprophl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 3-Pyrrolidino-2-propyl 1720, 1740, 2130, 2960, 3035 3-Piperidino-2-propyl 1720,1740,2130,2960,3035 2-Aziridinoäthyl 3025, 2950, 2880, 2550, 2400, 2325; 2125, 1730 2-Pyrrolidino-1-propyl 3025, 2950, 2880, 2520, 2300(Br.), 2125, 1725 2-Azetidinoäthyl 3012, 2941, 2703, 2315, 2119, 1748, 1639> 1587, 1493, 1439 2-Piperidino-1-propyl 3025,2950, 2860, 2600, 2420, 2300 (B), 2120, 1725, 1480, 1440 2-(2,6-Dimethyl-piperidino) 3020, 2940, 2860, 2525, äthyl 2300(B), 2120, 1725, 1480,1440 2-Morpholino-1-propyl 3020, 2970, 2870, 2440, 2220(B), 2130, 1735, 1480, 1440 2-Di(n-propylamino)-1- 3020, 2970, 2940, 2870, propyl 2550, 2300(B), 2120, 1725, 1480., 1450 2-(N'-Mothylanilino)äthyl 3-Di (n-propylamino) propyl 3-Dimethylamino-2-propyl 3020, 2950(B), 2300(B), 2130, 1735 3-Morpholino-2-propyl 3025, 2940 (B), 2300 (B), 2120,1735, 1480,1440 Beispiel 9 Allgemeine Verfahren zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure Eine Lösung von 0>1 Mol eines geeigneten Arylhalogencarbonylketens, worin R1 eine Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Phenyl-oder durch eine niedere Alkylgruppe, ein Chloratom, ein Bromatom eine niedere Alkoxygruppe, eine Diniederalkylaminogruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt; in genügend Methylenchlorid, um eine klare Lösung zu ergeben, im allgemeinen etwa 5 bis 10 ccm pro g Keten, wird mit 0,1 Mol eines geeigneten Alkohols R20H versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gehalten und 20 Minuten bis 3 Stunden lang gerührt, so daß Feuchtigkeit ausgeschlossen wird. Die Temperatur kann etwa -70°C bis etwa -20°C betragen. Es wird dann das Infrarotspektrum des Gemisches aufgenommen, um die Gegenwart des Ketenesters zu bestimmen und zu bestätigen. Eine Lösung von 0,1 Mol des Triäthylaminsalzes von 6-Aminopenicillansgure in 50 ccm Methylenchlorid wird zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten bei -70 bis -200C gerührt. Das Kühlbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch unter kontinuierlichem Rühren auf Raumtemperatur erwirmt. Das Produkt wird nach einer der nachstehenden Vorfahrensweisen isoliert.
Verfahrensweise A Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem Citratpuffer (pH 5»5) aufgenommen. Das Produkt wird aus der Pufferlösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Citratpuffer (pH 5-,5) gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man das Natriumsalz erhält.
Verfahrensweise B Die Verfahrensweise A wird unter Verwendung von n-Butanol als Extraktions-Lösungsmittel anstelle von Chloroform durchgeführt. Das nach Verdampfung des n-Butanols erhaltene Produkt wird mit Äther zerrieben, wobei man einen amorphen Feststoff erhält.
Verfahrensweise C Diese Verfahrensweise, eine Variation von Verfahrensweise A, verwendet eine gesättigte wässrige Lösung von Natrium- oder Kaliumbicarbonat anstelle des Citratpuffers, um das Natrium-oder Kaliumsalz der Penicillinverbindung herzustellen. Sie wird im allgemeinen für die Gewinnung solcher Penicillinverbindungen angewandt, die in Methylenchlorid oder Chloroform wenig löslich sind.
Verfahrensweise D Das Reaktionsgemisch wird 2 mal mit gesättigtem wässriger Natrium- oder Kaliumbicarbonat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne 2ngedam.pft, wobei man das Natrium- oder Kaliumsalz erhält. Wenn das Produkt nicht fest ist, wird es mit Äther zerrieben.
Verfahrensweise B Diese Verfahrensweise, eine Modifikation von Verfahrensweise D, wird für solche Penicillinverbindungen angewandt, di schwer in Methylenchlorid zu lOsen sind. Die Natrium- oder KaliumbicarbonatlUsung (Verfahrensweise D) wird mit n-Butanol extrahiert} der Butanolextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Verfahrensweise F Diese Verfahrensweise wird angewandt um die Penicillinverbindungen in Form der freien. S Säure zu isolieren.
Der nach der Verdampfung des Reaktionsgemischs zur Trockne verbleibende Rückstand ird in wässriger Säure, z.B. HCl bei einem pH-Wert von 2,7 aufgenommen und das Produkt wird daraus mit n-Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird mit wässriger Säure (pH 2,7) gewaschen und dann lyophilisiert.
Verfahrensweise F-1 Der Butanolextrakt der Verfahrensweise F wird mit einer Lösung von Kalium-2-äthylhexancarbonsäure in n-Butanol neutralisiert, wobei das Kaliumsalz der Penicillinverbindung ausgefällt wird.
Die folgenden Verbindungen werden auf diese Weise hergestellt: worin X1 t OR2 und SR7 bedeuten, und R2 und R7 die in Beispiel 8 aufgeführte Bedeutung haben.
Beispiel 10 Die Natrium- und Kaliumsalze von Beispiel 9 werden durch sorgfältige Neutralisation von wässrigen Lösungen dieser Salze mit wässriger Phosphorsäure und anschließende Extraktion der Säure mit Methylisobutylketon in die entsprechenden Säuren umgewandelt. Die Methylisobutylketonlösungen werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die freien Säuren zu @rhalten.
Beispiel 11 Die @@@ien Säuren der Beispiele 9 und 10 werden in ihre Kalzium- Magnesium-, Ammonium-, Procain-, N,N@-Dibenzyläthylendiamin-, N-Äthylpiperidin-, Dibenzylamin-, 1-Ephenamin -Triäthylamin-, N-Benzyl-ß-phenäthylamin-, N, N'-Bis-(Dehydroabietyl). - äthylendiamin- und Benzhydrylaminsalze umgewandelt, in dem man ihre wässigen Lösungen mit einem Äquivalent der g@eigneten Base umsetzt. Die Salze werden durch Gefrier-@@@@knung gewonnen.
Tabelle III R2 M FP. (°C) 2-Imidazoloäthyl H 110 (Zers.) 5-Indanyl Morpholin 116-117 5-Indanyl N-Äthylpiperidin 139-141 5-Indanyl Triäthylamin 141-143 o-Isopropylphenyl Kalium 193 (Zers.) 4-Indanyl N-Äthylpiperidin 136-139 o-Äthylphenyl N-Äthylpiperidin 140 (Zers.) o-Tolyl N-Äthylpiperidin 104-145 (Zers.) 3,4-Dimethylphenyl N-Äthylpiperidin 145-147 2, 3-Dimethylphenyl N-Äthylpiperidin 151-153 6-Chlor-2-methylphenyl N-Äthylpiperidin 150-151 4-Chlor-2-methylphenyl N-itthylpiperidin 149-151 2-Chlor-5-methylphenyl N-Äthylpiperidin 144-145 (Zers.) 4-Chlor-3 5-dimethylphenyl N-Äthylpiperidin 140-142 4-Chlor-2,3-dimethylphenyl N-Äthylpiperidin 144-147 2,5-Dimethyl N-Äthylpiperidin 144-150 (Zers.) 3,5-Dimethyl N-Äthylpiperidin 147-149 2,4-Dimethyl N-Äthylpiperidin 142-149 (Zers.) 2 , 6-Dimethylphenyl N-Äthylpiperidin 1 50-1 51 m-Äthylphenyl N-Äthylpiperidin 132-137 2-Methoxy-4-methylphenyl N-Äthylpiperidin 150-152 2-Methyl-3-methoxyphenyl N-Athylpiperidin 150-152 2-(N-Methylanilino) äthyl N-Äthylpiperidin 59-77 3-(N-Methylanilino)-2-propyl N-Äthylpiperidin 86-92 3-(N-Äthylanilino)-2-propyl N-Äthylpiperidin 86-97 2-(N-Äthylanilino) äthyl N-Äthylpiperidin 69-77 o-Äthoxyphonyl N-Äthylpiperidin 138-142 Beispiel 12 Die Benzylester und substituierten Benzylester von Beispiel 9 werden durch katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur in die entsprechenden freien Säuren umgewandelt. Die allgemeine Arbeitsweise besteht in der Hydrierung der Benzylester in Wasser in Gegenwart einer Suspension von vorhydriertom 10 %-igen Palladium auf Holzkohle, bis die Hydrierung vollständig ist. FUr je 0,05 Mol Benzylester werden 5,7 g Katalysator und 1000 ccm Wasser eingesetzt.
Wenn die Hydrierung vollständig ist, was durhh die Wasser stoffaufnahme festgestellt werden kann, wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt, und dann unter vermindertem Druck und unterhalb 400C zur Trockne eingedampft.
Die Produkte werden durch Chromatographie in einer Kolonne auf Cellulose gereinigt und mit einem Gemisch von Butanol, Äthanol und Wasser eluiert und aus dem Eluat durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Beispiel 13 Eine Lösung des Triäthylaminsalzes von α-[ Carbo-(5-indanyloxy)J-benzylpenicillin(05 5 g) in einem geringen Volumen (5 ccm) gesät@igter wässriger NatriumbicarbonatlOsung wird bei Raumtemperatur geruhrt. Nach 10 Minuten, nach 30 Minuten und dann nach jeder halben Stunde werden Proben entnommen und durch Papierchromatographic in dem Systom Isoainylacetat: Citrat-Phosphtpuffer (pH 4;5) und durch Bioautogrnphie-'.
(Bacillus subtilis) untersucht. Die Proben werden außerdem mit 3 mal 3 ccm Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden konzentriert und das Konzentrat und die verbrauchte wässrige Probe durch Papierchromatographie und Bioautographien untersucht.
Der Ester, der zuerst einen einzigen Fleck (Rf 0,91) auf einem Papierchromatogramm darstellt7 löst sich anscheinend schnell in 2 Epimere auf, was durch die Erscheinung von 2 Flecken im Papierchromatogramm (Rf o,81 und 0,91) angezeigt wird.
Die Hydrolyse des Esters ist innerhalb 2 Stunden praktisch vollständig, was durch die Abwesenheit des Esters und die Gegenwart von α, -Carboxybenzylpenicillin zusammen mit einer geringen Menge Benzylpenicillin auf dem Papierchromatogramm angezeigt wird.
Auf gleiche Weise werden die Natriumsalze von i, g Carbo(5-indanyloxy) ] benzylpenicillin, α-[Carbo (1-äthoxy-2,2,2-trichloroäthoxy)] benzylpenicillin, α-(Carboallyloxy)-benzylpenicillin, α-(Carbocyclohexyloxy)-benzylpenicillin, und α -(Carbophenyl thio)-benzylpenicillin in die entsprechenden Säuren umgewandelt.
Beispiel 14 Eine Lösung von 0,5 g des Natriumsalzes von α-[Carbo-(2-di-(n-propyl)-amino)-äthoxy]-benzylpenicillin in 5 ccm Wasser wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der pH-Wert wird durch Zusatz von Natriumbicarbonat automatisch auf 7,0 bis 7,2 eingestellt. Die Lösung wird dann gefriergetrocknet und das als Nebenprodukt erhaltene Phenol durch Zerreiben des Rückstandes mit Äthanol entfernt, wobei das Dinatriumsalz erhalten wird.
Eine Wiederholung dieser Verfahrensweise bei 3 50C für die Dauer von 2 Stunden führt ebenfalls zum Dinatriumsalz Nach dieser Verfahrensweise werden die folgenden Natriumsalze von Penicillinestern in die entsprechenden Dinatriumsalze umgewandelt: α-[Carbo-(5-indanyloxy)] benzylpenicillin α-[Carbo-(dicarbäthoxyäthoxy-methoxy)]benzylpenicillin - - (Carbopropargyl oxy ) benzylpenicill in α-[Carbo(2-bicyclo-[4,4,0]-decyloxy)] benzylpenicillin α-(Carbophenylthio) benzylpenicillin Beispiel 15 0,1 g -Carbo[(2-N-methylanilino)-äthoxy]-benzylpenicillin natriumsalz in 5 ccm Chloroform werden mit einer Lösung von 5 ccm Citratpuffor (pH 5,5) versetzt und das erhaltene Gemisch wird 75 Minuten sorgf-§ltig geschüttelt. Die wässrige Schicht wird nach jeweils 15 Minuten durch Papierchromatographie unter Anwendung des Systems Isoamylacetat: Citrat-Phosphatpuffer (pH 4; 5) und Bioautographien (Bacillus subtilis) geprüft.
Innerhalb 15 Minuten ist α -Carboxybenzylpenicillin zusammen mit einer groncn Menge des als Ausgangsmaterial verwendeten Esters in der wässrigen Phase vorhanden. Nach 60. Minuten ist kein Ester mchr in der wässrigen Phase zugegen. Das beobachtete Hauptprodukt is-t α-Carboxybenzylpenicillin. Bine geringe Menge Benzylpenicillin) als Abbauprodukt, ist ebenfalls vorhanden.
Das α-Carboxybenzylpenicillin wird durch Lyophilisierung isoliert und das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Sephadex LH 20 (vernetzte Dextrose, erhältlich von AB Pharmacia, Uppsala, Schweden) weiter gereinigt.
Beispiel 16 Eine Tablettengrundlage wird durch Vermischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsmengen hergestellt: Saccherose, U.S.P. 80,3 Tapioca-Stärke 13,2 Magnesium-Stearat 6;5 5 Diese Grundlage wird mit soviel Natriumsalz von α-[Carbo-(2-die(n-propyl-) amino)-äthoxy]-benzylpenicillin vermischt, daß Tabletten mit einem Gehalt von 25, 100 und 250 mg des wirksamen Bestandteils erhalten werden.
Beispiel 17 Kapseln mit einem Gehalt von 25, 100 und 250 mg des wirksamen Bestandteils werden hergestellt, in dem mn genügend Natriumsalz von α-[Carbo-(5-indanyloxy)]-benzylpenicillin in das folgende Gemisch einmischt, wobei die engen als Gewichtsmengen zu verstehen sind: Kalziumcarbonat, U.S.P. 17j6 Dikalziumphosphat 18,8 Magnesiumtrisilikat 5,2 Lactose, U.S.P. 5,2 Kartoffelstärke 5,2 Magnesiumstearat A 0,8 Magnesiumstearat B 0,35 Beispiel 18 Aus folgenden Bestandteilen wird eine Suspension des Natriumsalzes von α-[Carbo-(1-äthoxy-2,2,2-trichloräthoxy)]-benzylpenicillin hergestellt: Penicillinverbindung 31,42 g wässriger Sorbit ( 70 %) 714,-29 g Glyzerin U.S.P. 185,35 g Akaziengummi (10%-ige Lösung) 100 ccm Polyvinylpyrrolidon 0,5 g Butyl-p-ydroxybenzoat o,172 g Propyl-p-hydroxybenzoat 0,094 g mit destilliertem Wasser auf 1 Liter aufgefüllt.
Diese Suspension kann mit verschiedenen Süß- und Geschmacksstoffen sowie mit annehmbaren Farbstoffen versetzt werden.
Die Suspension enthält etwa 25 mg Penicillinverbindung pro ccm.
Beispiel 19 10 g des Natriumsalzes von α-[Carbo-(3-di-(n-propyl)-amino)-propoxyj-benzylpenicillin werden gründlich mit 4 Gew.% Natriumcitrat vermischt und vermahlen. Das gemahlene, trockene Gemisch wird in Fläschchen abgefüllt, mit Äthylenoxyd sterilisiert, und die Fläschchen werden steril verschlossen. Für die parenterale Verabreichung wird der Inhalt der Fläschchen mit soviel Wasser versetzt, daß Lösungen mit einem Gehalt von 25 mg des wirksamen Bestandteils pro ccm gebildet werden.
Präparat A Malonsäuren Die folgenden, bisher in der Literatur nicht beschriebenen Arylmalonsäuren werden nach dem Verfahren von Wallingford u.
Mitarb., J.Am.Chem.Soc. 63> 2056-2059 (19G4) hergestellt, wonach ein Alkylcarbonat, gewöhnlich Diäthylcarbonat, mit einer äquimolaren Menge des gewünschten Äthylarylacetats in Gegenwart eines Ubershhusses (4- bis 8-fach) an Natriumäthylat unter Kontinuierlicher Entfernung des als Nebenpredukt gebildeten Alkohols aus dem Reaktionsgemisch Kondensiert wird.
Die so hergestellten Ester werden in an sich bekannter Weise zu den Säuren hydrolysiert.
R1 R1 o-Methoxyphenyl 3 -Pyridyl m-Methoxyphenyl 4-Pyridyl p-Methoxyphenyl o-Butoxyphenyl o-Tri fluorme thylphenyl o-D ime thyl aminophenyl m-Trifluormethylphenyl o-Diäthylaminophenyl p-Trifluormethylphenyl m-Dimethylaminophenyl o-Isopropylphenyl p-Dimethylaminophenyl 3-Furyl *. Die erforderliche o-Trifluorphenylessigsäure wird nach dem Verf-ahren von Corse, u. Mitarb., J.Am.CHem.Soc. 70, 2841 (1948) aus o-Trifluorbenzonitril hergestellt, wonach (a) das Nitril durch eine Grignard-Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid und anschließende Hydrolyse in o-Trifluormethylacetophenon umgewandelt wird, (b) das Acetophenon 16 Stunden bei 1350C mit Schwefel und Morpholin umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung mit Eisessig und Chlorwasserstoffsäure behandelt wird.
Präparat B Aminoisopropanole Durch Umsetzung von Propylenoxyd mit dem geeigneten Amin werden die folgenden Aminoisopropanole hergestellt. Das Verfahren besteht im allgemeinen aus der Umsetzung von Propylenoxyd mit einer wässrigen Lösung des Amins in einem molaren Verhältnis von 1,0 bis 1,4 in einem verschlossenen Rohr. Das verschlossene Rohr wird geschüttelt und über Nacht stehen gelassen, dann 6 Stunden auf 800C erhitzt, anschließend 4 Stunden auf 95 0C erhitzt. Das Rohr wird dann abgekühlt, der Inhalt entfernt und das Aminoisopropanol mit Kaliumcarbonat ausgesalzen.
Wenn das Produkt flüssig ist, wird es abgetrennt, rnit festem Kaliumhydroxyd getrocknet, und dann unter vermindertem Druck destilliert. Wenn Ja-s Produkt fest i.st, Wird es, abfiltriert und aus einem geeigneten LOsungsmittel umkristallisiert.
NR5R6 NR5R6 Dimethylamino Diisopropylamino Diäthylamino Di-n-butylamino Di-n-propylamino 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino NR5R6 NR5R6 N-Äthylpiperazino Morpholino Piperidino Thiomorphoolino Pyrrolidino Imidazolino Pyrrol o Imidazol idino Präparat C 2-Aminopropanole Die folgenden 2-Aminopropanole der allgemeinen Formel HO-CH2-CH-NR5R6 CH3 worin NR5Re eine Diniederalkylamino- oder eine heterocyclische Gruppe darstellt) werden nach dem Verfahren von Moffett, Org.
Syn., Sammelband IV, Seite 834 hergestellt, wonach ein als Vorstufe geeigneter Ester der Formel H5C2OOC-CH-NR5R6 CH3 mit Lithiumaluminidumhydrid reduziert wird, wobei die Ester nach dem Verfahren von Moffett, Org. Syn., Sammelband IV, Seite 466 durch Umsetzung des gewünschten Amins mit Äthyl-α brompropionat hergestellt werden.
-NR5R6 NR5R6 Di (n-propyl )amino N-Methylpiperazino Di(n-butyl)amino N-n-Butylpiperazino Diisopropylamino Piperidino 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino Morpholino -NR5R6 -NR5R6 Thiomorpholino Imidazolino Pyrrolo Imidazol idino Praparat D Herstellung von niederen Alkylsulfinylalkanolen Das geeignete niedere Alkylmercaptoalkanol wird mit einer Aquimolaren Menge an m-Chlorperbenzoesäure irXso-viel Chloroform gemischt. daß das Gemisch leicht gerührt werden kann. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, anschließend über Nacht gekühlt und filtriert um die m-Chlorbenzoesäure zu entfernen. Das Filtrat wird dann auf etwa ein drittel des Volumens eingeengt, über Nacht stehen gelassen und nochmals filtriert, um die m-Chlorbenzoesäure zu entfernen. Das Filtrat wird in Wasser gegeben (3 bis 4 ccm pro ccm Filtrat) sorgfältig gerührt und erneut filtriert. Das Produkt wird durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat gewonnen. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Z1 R1 -CH2-CH - CH3 -CH2-CH2 - C2H5 -CH2-CH2- C4H9 -CH2-CH2- i-C4H9 Z1 R1 -CH2-CH2-CH2- C3H7 -CH2-CH2-CH2-CH2- C2H5 -CH2-CH(CH3)- CH3 Andere Persäuren, z.B. Peressigsäure, Perameisensäure und MonoperphthalsAure; sowie Wasserstoffperoxyd in Eisessig, kennen anstelle von m-Chlorperbenzoesture verwendet werden.
Diese letztere Persäure ist jedoch besonders brauchbar, da die als Nebenprodukt gebildete m-Chlorbenzoesäure leicht entfernt werden kann und eine Überoxydation des Mercaptans zum Dioxid verhindert wird.
Präparat E Herstellung von niederen Alkylsulfonylalkanolen (i) Der gewünschte niedere Alkylmercaptoalkanol wird nach der Verfahrensweise von Praparat B unter Verwendung der 2-fachen molaren Menge an m-Chlorperbenzoesaure anstelle der einfachen molaren Menge als Oxydationsmittel oxydiert.
(2) Eine andere Möglichkeit besteht darin, die niederen Alkylsulfinylalkanole nach Präparat B mit einer aquimolaren Menge an m-Chlorperbenzoesäure zu den entsprechenden Sulfonylverbindungen weiter zu oxydieren. Die erste Verfahrensweise wird wegen der leichteren Erhältlichkeit der Ausgangsmercaptane im Verhältnis zu den Sulfinylverbindungen bevorzugt.
Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1 R1 Verfahrensweise -CH2-CH2- CH3 1 -CH2-CH2- C2H5 2 -CH2-CH2- C4H9 1 -CH2-CH2-CH2- C3H7 1 -CH2-CH2-CH2-CH2- C2H5 1 -CH2-CH(CH3)- CH3 1

Claims

P a t e n t a n s p r u c h e 1. Verfahren zur Herstellung von Acylpenicillinen der Formel in welcher M für Wasserstoff, Natrium, Kalium oder ein niedrib ges Trialkylamin,steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel in welcher M die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel in welcher R1 Thienyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl oder durch Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxyl, Trifluormethyl oder eine niedere Dialkylaminogruppe substituiertes Phenyl and X' die Gruppe -OR2 oder -SR7 ist, wobei R2 für Wasserstoff oder Natrium, Phenyl oder durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, niederes Alkoxyl, niederes Alkanoyl, niederes Carboalkoxyl, Nitro oder niederes Dialkylamino substituiertes Phenyl, oder für Furyl , Chinolyl, methylsubstituiertes Chinolyl, Phenacinyl, 9,10-Anthrachinolyl, Anthracenyl, Phenanthryl, 1 , 3-Benzodioxolyl, 3- (2-Methyl-4-pyronyl), 3-(4-Pyronyl) oder (N-Methyl)-pyridyl, oder für die Gruppe in welcher Y2 -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2-CH2-S-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C(0)-CH=CH-C(0)- oder C(O)-C(0)-CH=CH-bedeutet, oder für die Gruppe in welcher Z ein niederes Alkylen oder -(CH2)3- oder -(CH2)4-oder ein durch Methyl, Chlor oder Brom substituiertes Derivat dieter Gruppen ist, oder ftir Benzyl oder durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, niederes Alkoxyl, niederes Alkanoyl, niederes Carboalkoxyl, Nitro oder niederes Dialkylamino substituiertes Benzyl, oder ftir Phthalimidomethyl, Benzohydryl, Trityl, Cholesteryl, Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder durch niederes Alkyl substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, oder für Bicyclo [4.4.0] decyl, Thujyl, Fenchyl, Isofenchyl, 7-Adamantanyl, (2-Pyrrolidino) methyl, (4-Imidazolyl) methyl, 1-Indanylmethyl, 2-Indanylmethyl, [2,2-Di-(niederes Alkyl)-1,3-dioxolon-4-yl]methyl, Furylmethyl, Pyridylmethyl, an-lndanyl oder durch Methyl, Chlor oder Brom substituierte Derivate, ac-Tetrahydronaphthyl oder durch Methyl, Chlor oder Brom substituierte Derivate, Alkyl oder durch Chlor, Brom, Fluor, Nitro, niederes Carboalkoxyl, niederes Alkanoyl, niederes Alkoxyl, Cyano, niederes Alkylmercaptyl, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl suostituiertes niederes Alkyl, oder für -CH2CH2-NR5H6, -CH2-CH2-CH2-NR5H6, -CH2-CH(CH3)-NR5H6 oder -CH(CH3)-CH2-NR5R6, wobei -NR5R6 niederes -NH(Alkyl), niederes -N(Alkyl)2 bit gleichen oder verschiedenen niederen Alkylgruppen oder niederes -N(Alkyl)anilino bedeutet, oder zur eine niedere Alkylen-Y1-Gruppe steht, wobei Y1 Azetidino, Aziridino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, T'tliomorpholino, niederes N-Alkylpiperazino, Pyrrolo, Imidazolo, 2-Imidazolino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino, 4-Methylpiperidino oder 2,6-Dimethylpiperidino bedeutet und alle niederen Alkoxyle, niederen Alkyle, niaderen Alkanoyle 1 bis 4 Kohlenstoffatome und alle niederen Alkylene 1 bis 3 Xohlenatoffatome enthalten, und R7 für Wasserstoff oder Natrium, oder für Phenyl oder durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, niederes Alkoxyl, Trifluormethyl mond-, di- oder trisubstituiertes Phenyl steht, wobei jede der niederen Alkylgruppen und niederen Alkoxylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und nur eine der Orthostellungen zur Thiogruppe des Phenylrestes substituiert sein darf, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -70 und 300C umsetzt und gegebenenfalls, wenn R2 Wasserstoff oder Natrium sein soll, die Verbindungen, in denen R2 Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen darstellen, durch katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur, Hydrolyse mit wässrigem Natriumcarbonat oder milde Säurehydrolyse behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel in der R1 und X' die oben angegebene Bedeutung haben, X' jedoch kein Wasserstoff- oder Natriumatom, hingegen ein Halogenatom sein kann, verwendet, die daduroh hergestellt worden ist, daß ein. Malonsäure der Formael in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder Derivate soloher Malonsäuren mit einem Halogenierungemittel zu einer Verbindung der Formel in der X ein Halogenatom ist, ungesetzt und gegebenenfalls diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel X'H zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt worden ist, in der X' -OR2 oder -SR7 bedeutet.