DE1967024C3

DE1967024C3 - Ester des a -Carboxybenzylpenicillins und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE1967024C3
Application number: DE19691967024
Authority: DE
Inventors: Kenneth Old Lyme Conn. Butler (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1968-01-05
Filing date: 1969-01-03
Publication date: 1980-04-17
Also published as: DE1967024B2; DE1967024A1

Description

COOH

CH

COOH

// V-C=C=O

C = O

worin X ein Chlor- oder Bromatom ist

Das erfindungsgemäße Verfahren ist völlig unerwartet und überraschend angesichts der Tatsache, daß Phenylmalonylchlorid und Phenylchlormalonylchlorid bei der Umsetzung von Phosphorpentachlorid mit Phenylmalonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels

m mit anschließender Vakuumdestillation entstehen (Collection Czechosl. Chem. Communs. 20,593-6 [1955]). Bei der Wiederholung dieses bekannten Verfahrens zur Herstellung von Phenylmalonylchlorid entstand Phenylchlorcarbonylketen anstatt Phenylmalonylchlorid.

er> Die Existenz der Ketenverbindung war bisher völlig unerkannt geblieben.

Die bisherigen Methoden zur Einführung von (X-Carboxyarylacetylgruppen in 6-Aminopenicillansäure

verwendeten einfache oder gemischte Säureanhydride oder Säurehalogenide von Arylmalonsäuren. Die Verwendung dieser herkömmlichen Acylierungsmittel setzt äußerste Vorsicht während der Umsetzungs- und Gewinnungsstufen voraus, damit zufriedenstellende Ausbeuten erzielt werden und die Decarboxylierung der Carboxygruppe vermieden wird. Die erfindungsgemäß sich bildenden Acylierungsmitte! hingegen reagieren glatt und schnell bei niedrigen Temperaturen und liefern keine unerwünschten Nebenprodukte.

Die Säurehalogenide und Ester der Phenylcarboxyketene bilden in Lösung 3-Aryl-substituierte 2-Oxo-oxetene (13-Epoxypropeni). Diese Verbindungen reagieren in analoger Weise wie die Verbindungen, von denen sie abstammen.

In den Rahmen der Erfindung fallen auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß Anspruch 1. Pharmazeutisch wichtige Salze dieser Antibiotika sind das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und die substituierten Ammoniumsalze, z. B. das Procain-, Dibenz-'lamin-, N₁N'-Dibenzyläthylendiamin-, N,N'-Bis(dehydroabietyl)-äthylendiamin-, 1-Ephenamin-, N-Äthylpiperidin-, N-Benzyl-/3-phenäthylamin-, die Trialkylamin- einschließlich Triäthylaminsalze sowie Salze mit anderen Aminen.

Die Herstellung von Phenylchlor- und -brom-carbonylketenen erfolgt durch Umsetzung der Phenylmalonsäure mit einem der Halogenierungsmittel P(X)s, P(X)* PO(X)3 oder SO(X)₂, wobei X die oben angegebene Bedeutung hat, bei Temperaturen zwischen etwa G⁰C und etwa 50⁰C während eines Zeitraums von etwa 1 bis etwa 10 Stunden. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittelsystems, vorzugsweise eine reaktionsinerten Systems, durchgeführt Geeignete Lösungsmittel sind Dialkyläther, z. B. Diäthyl-, Dipropyläther, Mono- und Dimethyläther von Athylenglykol und Propylenglykol. Methylenchlorid und Chloroform.

Die Peaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur und der Natur der Reaktionspartner ab. Niedrigere Temperaturen verlangen längere Reaktionszeiten und umgekehrt.

Das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer, d.h. Phenylmalonsäure und Halogenierungsmittel, kann in einem weiten Bereich schwank. ;n und bis 1:10 oder höher reichen, sollte zur Erzielung hinreichender Ausbeuten jedoch mindestens stöchiometrisch sein. In der Praxis wird ein stöchiometrisches Verhältnis der Reaktionspartner bevorzugt

Die Reaktionsteilnehmer können zur gleichen Zeit oder getrennt zugegeben werden. Bei getrennter Zugabe ist die Reihenfolge nicht kritisch. Jedoch scheint die Umsetzung glatter zu verlaufen und scheinen weniger Nebenreaktionen aufzutreten, wenn die Phenylmalonsäure dem Halogenierungsmittel zugegeben wird; dies zeigt sich durch die Farbe des Reaktionsgemisches, insbesondere bei der Destillation an. Die Farbe des Reaktionsgemisches geht unter solchen Bedingungen im allgemeinen von gelb nach rot über. Bei umgekehrter Zugäbe, d.h. Halogenierungsmittel zu Phenylmalonsäure, schlägt die Farbe des Gemisches von gelb nach schwarz um.

Die Phenylhalogencarbonylketene werden aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter Vakuum isoliert. Wegen inrer großen Reaktionsfähigkeit werden sie im allgemeinen unter Stickstoff, bei tiefen Temperaturen und vor Licht geschützt gelagert.

Die Umsetzung der Phenylhalogencarbonylketene

mit Alkoholen zu den Estern wird bei einem Molverhältnis von 1 :1 und bei Temperaturen von etwa -70⁰C bis etwa 30⁰C durchgeführt Ein reaktionsinertes Lösungsmittel, wie Äthyläther, Methyläther, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, ist erwünscht (ein besseres Vermischen und bessere Reaktionskontrolle). Eu,e Abtrennung der Ester-Zwischenverbindung ist nicht erforderlich. Ein tertiäres Amin kann als Säureakzeptor verwendet werden, um den während der Esterbildung

ι ο entstehenden Halogenwasserstoff zu eliminieren.

Wie bereits ausgeführt, eignen sich die auf diese Weise hergestellten Phenylcarboxyketenester besonders gut für die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure. Die erfindungsgemäßen Penicillinester-Verbindun gen zeigen bei oraler Verabreichung eine bessere Absorption als die entsprechende freie Säure oder Alkalimetallsalze. Sie stellen daher bequeme und wirksame Dosisformen des «-Carboxybenzylpenicillins dar.

Die erfindungsgemäßen Ester t/erden, obgleich sie an sich gegen gram-negative Organismen inaktiv oder wenig aktiv sind, im Stoffwechsel zur Muttersäure, d. h. zu a-Carboxybenzylpenicillin, umgewandelt, wenn sie parenteral in den Körper des Tieres oder Menschen injiziert werden. Die Geschwindigkeit der Stoffwechsel-Umwandlung solcher Ester in die Muttersäure ist so hoch, daß eine wirksame und anhaltende Konzentration der Muttersäure im Körper erzielt wird. In der Tat wirken solche Ester als Depotsubstanzen für die

jo Muttersäure.

Die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure wird bei einer Temperatur zwischen etwa - 70° C und etwa 50° C und vorzugsweise zwischen etwa O⁰C und etwa 30⁰C durchgeführt Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen wenigen Minuten und bis zu 5 Stunden. Ein reaktionsinertes Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon, Chloroform oder Methylenchlorid wird angewendet um das Rühren und die Temperaturkontrolle zu erleichtern. Es hat sich als besonders zweckmäßig erwiesen, zunächst den Phenylcarboxyketenester auf die genannte Weise herzustellen und das Reaktionsgemisch, ohne Isolierung des Ketenesters, direkt in der Aminacylicrungsreaktion einzusetzen. Aus praktischen Erwägungen heraus wird 6-Aminopenicillansäure in Form ihres Triäthylaminsalzes verwendet Aus diesem Grunde ist Methylenchlorid ein bevorzugtes Lösungsmittel, da das Triaminsalz darin leicht löslich ist Auch das Natrium- oder Kaliumsalz der 6-Aminopenicillansäure kann verwendet werden, je doch ist das Triäthylaminsalz das bevorzugtere wegen seiner größeren Löslichkeit in dem verwendeten

Lösungsmittelsystem. Die Umsetzung wird zweckmä-

ingerweise unter Stickstoff durchgeführt.

Die N-Acylierungsreaktion kann auch in neutraler

oder alkalischer wäßriger Lösung durchgeführt werden, was den Vorteil hat, daß man die geringere Reaktionsgeschwindigkeit des Phenylcarboxyketenesters mit Wasser bei neutralen oder alkalischen pH-Werten, verglichen mit der Geschwindigkeit der Reaktion mit der Aminogruppe, ausnutzen kann. Die Umsetzung wird bei Temperaturen durchgeführt, die vom Gefrierpunkt des wäßrigen Systems bis zu etwa 50⁰C reichen; vorzugsweise zwischen etwa 0⁰C und etwa 20° C. Um die Einhaltung niedriger Temperaturen zu gewährlei sten und die Reaktion zu erleichtern, ist es von Vorteil, ein gemischtes Lösungsmittelsystem zu verwenden, d. h. Wasser plus ein mit Wasser mischbares, reaktionsinertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan oder

Tetrahydrofuran. Der Ketenester wird zweckmäßigerweise als Lösung in dem gleichen reaktionsinerten Lösungsmittel eingesetzt und vorzugsweise der wäßrigen Lösung der 6-Aminopenicillansäure zugegeben.

Die acylierten Produkte werden nach herkömmlichen Methoden isoliert. Ein typisches Verfahren besteht beispielsweise darin, daß man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne einengt, den Rückstand in Citrat-Pufferlösung (pH 5,5) auflöst und das Produkt hieraus mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden mit Citrat-Pufferlösung (pH 5,5) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach einem anderen Verfahren, welches besonders brauchbar für die Isolierung von Acylierungsprodukten ist, die in Methylenchlorid oder Chloroform wenig löslich sind, wird nach der oben beschriebenen Methode vorgegangen, jcuöCii M-Büiäfiui äiisicllc vOi'i Cniui'oiufm äi> extrahierendes Lösungsmittel verwendet. Das nach dem Verdampfen des n-Butanols verbleibende Produkt wird mit Äther verrieben, wobei ein amorpher Feststoff entsteht.

Nach wieder einem anderen Verfahren, das im wesentlichen eine Abwandlung der obigen Methode ist, wird gesättigte Natriumbicarbonatlösung (oder Kaiiumbicarbonatlösung) anstelle der Citrat-Pufferlösung verwendet. Dieses Verfahren liefert natürlich das Natriumsalz (oder Kaliumsalz) des Acylierungsproduktes. Nötigenfalls wird, zur Erzielung eines festen Produktes, das Salz mit Äther verrieben.

Nach einer anderen Methode wird er nach dem Entfernen der flüchtigen Stoffe aus dem Reaktionsgemisch verbleibende Rückstand in Wasser "on pH etwa 2,3 bis 2,9, gewöhnlich etwa pH 2,7, aufgenommen und die freie Säure des Acylierungsproduktes aus der sauren Lösung mit Chloroform, Äther, n-Butanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel extrahiert Der Lösungsmittelextrakt wird dann mit wäßriger Säure (pH 2,3 bis 2,9) gewaschen und das Produkt durch Lyophilisierung oder durch Umwandlung in ein Irkiinc^mittpliinlnqliches Salz. z. B. durch Neutralisierung mit einer n-ButanoIlösung von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat gewonnen.

Die wertvollen Produkte der Erfindung sind von bemerkenswerter Wirksamkeit bei der Bekämpfung einer Anzahl empfindlicher, gram-positiver und gramnegativer Mikroorganismen in Tier und Mensch. Zu diesem Zwecke können die reinen Materialien oder Gemische derselben mit anderen Antibiotika eingesetzt werden. Sie können r.llein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der für den jeweiligen Verabreichungsweg und nach herkömmlichen, pharmazeutischen Praktiken ausge-

Tabelle I In-vivo Daten gegenüber E. coli 266 bei Mäusen

wählt wird. Zum Beispiel können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Streckmittel, wie Stärke, Milchzucker oder gewisse Tone enthalten, oder in Form von Kapseln, allein oder im Gemisch mit den gleichen oder äquivalenten Streckmitteln. Sie können auch oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, die Geschmackstoffe oder Farbstoffe enthalten, oder sie können parenteral injiziert werden, d. h. zum Beispiel intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung eingesetzt, die Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringerlösung enthält, oder als nichtwäßrige Lösung, z. B. in Fettölen pflanzlicher Herkunft, wie z. B. Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl oder Sesamöl, sowie anderen nichtwäßrigen Trägern, die die therapeutische Wirksamkeit der Präparate nicht

iCngCn üHu

g g

Mengenverhältnissen nicht toxisch sind, /. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit. Auch Präparate, die erst vor der Verabreichung in gebrauchsfertige Lösungen umgewandelt werden, können mit Vorteil zubereitet werden und flüssige Verdünnungsmittel enthalten, wie z. B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit, Puffermittel sowie Lokalanästhetika und anorganische Salze, um den Präparaten die erwünschten pharmakologischen Eigenschaften zu verleihen. Die oralen und parenteralen Dosismengen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen von der Größenordnung von bis zu 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag bzw. bis zu 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

In nachfolgender Tabelle I sind die in vivo-Daten für die Verbindungen nach Anspruch 1 und einige gemäß Anspruch 2 hergestellte Ester bei Mäusen angegeben; es bedeuten hierbei p.o = orale und sk. = subkutane Verabreichung. Die Werte wurden unter standardisierten Bedingungen erhalten. Das Verfahren umfaßt die Bildung einer akuten experimentellen Infektion mit E. coli 266 bei der Maus durch intraperitoneale Inkubierung mit einer standardisierten E. coli 266-Kultur, die in Wnigem Mucin vom Schweinemagen suspendiert ist. Die in Form ihrer Natrium- oder Kaliumsalze vorliegenden Testsubstanzen werden der infizierten Maus durch eine auf mehrere Dosen verteilte Gabe verabreicht, bei der die erste Dosis eine halbe Stunde nach Impfung gegeben wird, was nach 4, 24 und 48 Stunden wiederholt wird. Die Dosis letalis LDi₀₀ (das ist die niedrigste Konzentration, die zu einer 100%igen Sterblichkeit der Mäuse führt) von E. coli 266 beträgt 10-⁷. Die Kontrolltiere erhielten Impfungen von 10 -, 10-⁶ und 10-⁷ zur Prüfung auf eine möglicherweise verlaufende Veränderung in der Virulenz.

Überlebende (in %)

p. o. (mg/kg)

100

sk. (mg/kg)
200

100

H (Vergieichsverhindung)

!-Naphth.vi-

2-NaphthyI-

5-Indany!-

5-Indany|- (TAA-SaIz))

0	—	70
20	30	0
0	50	10
60	70	60
70	100	100

(•orlset/imi!

ίο

4-Indanyl-

5-Chinolyl-

6-Chino'yl-

5-(l,3-Benzdioxolyl)-m-Methylphenyl-

p-Methylphenyl-

o-Methylphenyl-

o-Äthylphenyl-

o-Isopropylphenyl-2,3-Dimethylphenyl- 3,4-Dimethylphenyl-4-Methoxyphenyl- 2,6-Dimethoxyphenylrn-Fluorphenyl-

2-Chlor-6-methylphenyl-4-Chlor-2-methylphenyl- 2-Chlor-5-methylphenyl-4 Chlor-3-methylphenyl-2-Chlor-3,4-dimethylphenyl- 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl-4-Chlor-2,3-dimethylphenyl- 4-Chlor-2,6-dimethylphenyl-2-Chlor-4,5-dimethylphenyl- 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl-2,4-Dichlor-6-methylphenyl- 2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenyl-

4-Chlor-2,6-dinitrophenyl-2-Dimethylaminoäthyl- 2-Diäthylaminoäthyl-2-Di(n-propyl)-aminoäthyl- 2-Di(isopropyl)-aminoäthyl-2-Di(n-butyl)-aminoä"thyl- 3-Dimethylaminopropyl-3-Di(n-propyI)-amino-2-propyl- 2-Pyrroldinoäthyl-2-(2-Imidazolino)-äthyl- 2-Piperidinoäthyi-2-Morpholinoäthyl- 2-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-äthyl-2-(4-Methylpiperidino)-äthyl- 3-(Pyrrolidino)-propyI-3-Piperidinopropyl- 3-MorphoIinopropyl-S-Pyrrolidino^-propyl- S-Piperidino^-propyl-2-Pyrrolidino-l-propyI- 2-AzetidinoäthyI-

überlebende (in "/	100	sk. (mg/kg)	100
p. o. (mg/kg)	50	200	40
200	0	80	30
80	20	50	20
10	20	10	50
20	30	30	70
30	20	80	20
70	0	20	10
30	10	0	0
30	öö	10	50
20	10	5ö	60
90	30	80	20
80	10	50	30
80	0	40	20
20	20	0	20
10	10	50	30
70	0	40	30
30	0	20	10
40	10	30	30
0	20	60	0
70	10	30	30
20	60	60	60
60	10	90	10
90	20	30	10
10	0	70	0
20	10	10	20
0	10	10	50
10	50	70	40
50	0	80	0
	0	20	10")
IO	0	10^a)	IO
0	10	10	80
0	0	90	0
20	0	40	80
0	0	90	10
0	0	30	30
0	10	70	60
20	0	80	10^c)
10	10	40	60
0	0	80	0
10	0	30	50
0	0	60	50
0	0	60	20
30	0	80	80
0	0	100	70
0	0	80	50
0	0	70	40
0	0	90	70
0	C	80	0
10		0
10

lortset/ung

liberlebende (in %)

ρ. η. (fiig/kg)

200 100

sk. (mg/kg) 200

2-Piperidino-l-propyl-2-(2,6-Dimethyl-piperidino)-äthyI- 2-Morpholino-l-propyl-2-Di(n-propylamino)-l-propyl- 2-(N-Methylanilino)-;ithyl-3-Di(n-propylamino)-propyl- 3-Dimethylamino-2-propyl-

2-Imidazoloäthylp-Acetylphenyl- 2-Acetoxyäthyl-[2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]-methyl- Benzhydryl-

Acetonyl-methyl-2-Nitrobutyl- 2-(l,4-Naphthochinonyl)-2-(4-Methylchinolyl)- Phthalimidomethyl-2,3-Dimethoxyphenyl- 2-Pyridylmethyl-4-Pyridylmethyl- 2-FormyIphenyl-3-(2-Methy!-4-pyronyl)- l-Äthoxy^^^-trichloräthyl-4-Imidazolylmethyl- 5-IndanyI- (NÄP-salz)^c) o-Isopropylphenylo-Äthylphenyl-(N Ä P-SaIz)') o-Chlor^^-dinitrophenyl-2,5-Dimethylphenyl- 3,5-Dimethylphenyl-2,4-Dimethylphenyl- 2,6-DimethyIphenylm-Äthylphenyl- m-Äthoxyphenylp-Äthoxyphenyl- 4,6-Dibrom-2-methylphenyI-2,6-Dibromphenyl- 2-Methoxy-4-nlethyIphenyl-5-Äthy!-3-methylphenyI- 4-(l-IndanyI)-phenyl-2,4-(Dicyclopent-2-enyl)-phenyl- p-Fluorphenylp-Carbomethoxyphenyl- p-Carbo-n-propoxyphenyl-2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)- 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-(NÄP-Salz)^e)

	0	80	70
10	30	100	80
10	10	40	20
0	0	W	60
40	0	80	10
0	0	80	90
0	10	20	20
0	r»	70	20
ΙΛ	U	ΙΛ	r\
IW	0	IU	U
0	0	40	0
0	0	10	0
0	0	0	10
0	0	30	10
0	0	50	10
10	0	0	10
10	0	0	0
0	0	20	0
0	10	30	0
20	0	30	0
10	0	0	20
0	0	10	0
0	0	40	20
0	0	80	0
0	0	30	0
70	10	70	20
20	70	30	10
100	50	100	100
80	10	40	20
20	0	10	0
0	70	30	0
80	60	90	60
80	20	80	30
90	0	80	50
20	60	70	50
90	0	100	70
0	10	10	0
60	0	70	50
0	10	10	0
0	50	60	40
100	0	100	50
40	10	30	10
20	10	10	20
70	0	60	30
0	0	60	10
0	0	80	20
0	60	60	20
100	42	50	30
		19

13

Fortsetzung

p-Carbo-n-octyloxyphenylm-Dimethylaminophenyl- p-Dimethylaminophenylp-Propylphenyl- 2,4-Dibromphenyl-2-(N-Methylanilino)-äthyl- 3-(N-Methylanilino)-2-propyl (NÄP-Salz)⁰) 3-(N-Äthylanilino)-2-propyi (NÄP-Salz)^c) 2-(N-Äihvianiiino)-äihyio-Äthox''phenyl- 2-n-Butoxyäthyl-2-Isopropoxyäthyl- m-Acetylpheny!- 2-Isopropylmercaptoäthyl-5-[ndanyl-(Morpholinsalz)

Es bedeuten in vorstehender Tabelle I:

Ί 150 mg/kg.

^h) 75 mg/kg.

') 50 mg/kg.

^d)TÄA = Triäthylamin.

^;)NÄP = Äthylpiperidin.

Überlebende (in "/	100	sk. (mg/kg)	100
ρ. ο. (mg/kg)	0	200	0
200	50	40	40
20	0	70	80
60	20	80	80
70	30	80	30
80	40	50	0
60	135	50	87
70	100		50
	M)		50
	25		37
	0		60
	0	70	30
90	0	40	20
0	0	60	0
10	70	20	100
0		100
100

2-Cyanoäthyl*) 2-Methoxyäthyl-7-Chlnräthyl- 2-Imidazoloäthylp-Acetylphenyl-*) 2-Acetoxäthyl-*) 2-Acetylphenyl-2-Piperidinoäthyl-*) [2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]-methyl-

Benzhydryl-*) 2-Dimethylamino-äthyl-*) 2-Pyrrolidinoäthyl-*) 2,2,2-Trichloräthyl-*) 2-Nitrobutyl-

2-Carbäthoxyäthy!-*) 1,1-DimethyIacetonyI-*) 2-Diäthylaminoäthyl-2-Pyridylmethyl- o-Nitrophenyl-*)

4-Chlor-2-nitropheπyI-*) 4-Pyridylmethyl-2,98, 4,45, 5,58, 5,68, 5,73, 0,23,
3,0, 5,58, 5,72,5,78, 5,91,

3,0. 3,2-3,26, 3,83, 3,99, 5,62, 5,72, 5.78 (sh), 5,^ 0^b) 3,05, 5,63, 5,7h 5,95, 6,25

3,05, 5,61, 5,75, 5,80, 5,95, 6,00, 6,24 2,98, 5,63, 5,73, 5,95, 6,0, 6.25

3,0, 5,65, 5,76, 5,98, 6,25

3,05, 5,61, 5,71, 5,75, 5,91, 6,06, 6,25

3,05, 5,62, 5,75, 5,78, 5,95, 6,25

3,0, 5,63, 5,70, 5.75, 5,84, 5,95, 6,25 3,0, 5,66, 5,76, 5,98, 5,97

3,37, 5,5, 5,73 (sh), 5,92, 6,25, 6,66, 6,89 3,35, 3,4 (sh), 3,45 (sh), 4,1, 4,3, 5,13, 5,23, 5,27,

5.35, 5,45, 5,75, 6,06, 6,25, 6,45, 6,78, 6,92

3.36, 5,78, 5,97, 6,25, 6,62, 6,78, 7,09 3,35, 5,14, 5,63, 5,8, 6,02, 6,26, 6,55, 6,69 3,0, 5,63, 5,78, 5,95

3,05, 5,65, 5,78, 6,0, 6,10, 6,3

3,08, 3,35, 4,33, 5,25, 5,39, 5,63, 5,97, 6,23, 6,27, 6,62, 6,78, 6,99

3,34, 5,43, 5,49, 5,67, 5,85, 5,97, 6,09, 6,21, 6,29, 6,56, 6,80, 6,89, 7,1

2,97 5,58-5,70, 5,92, 6,55

15

FortM-'i/una

R.

3-Dimethylaminopropyl-2-Naphtyl-

Pyrrolidonomethyl-2-Di-n-propylaminoäthyl- 2-Di-n-butylaminoäthyl-2-DiisopropyIaminoäthyI- 2-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-äthyl-2-Formylphenyl-*) 2-Aziridinoäthyl-

l-Äthoxy^J^-trichloräthyl-3-Di-P.-propy!amino-2-prapy!- 2-(4-Methylpiperidino)-äthyl-3-PyrroIidino-2-propyl- S-Piperidino^-propyl-3-Py rrol idi no-propy 1-*) 4-Imidazolylmethyl-*)

5-(l,3-Benzdioxolyl)-*) 5-(l,3-Benzodioxolyl)-(NÄP-Salz) 5-IndanyI-*) (Kaliumsalz) 5-Indanyl-*)

5-Indanyl-*) (TÄA-Salz) 5-Indanyl-

5-Indanyl-*) (NÄP-Salz) 6-Chinolyl-*)

5-Chinolyl-*)
4-Chinolyl-*)

3-Piperidinopropyl-3 -Morpholinopropyl-

3-DimethyIamino-2-propyl-2-Pyrrolidino-l-propyl-2-Azetidinoäthyl Trityl-*)

l-Äthoxy^J^-trifluoräthyl-*) Phthalimidomethyl-*) 2,3-Dimethoxyphenyl-*) 3-Di-n-propyl-aminopropyl-*) m-Tolyl-*)

o-Isopropylphenyl-*) o-Isopropylphenyl-, (Kaliiimsalz) 1-Naphthyl-*)

4-Indanyl-*)

4-Inclanyl- (NÄP-Salz) p-Tolyl-*)

2,87, 5,6, 5,72, 5,92, 5,98, 6,5 (br) 0,6^b)

3,05, 5,65, 5,71, 5,77, 5.97, 6,15, 6,25 0,95^b)

0,05^b)

3,0, 4,18, 6,0, 5,73, 5,97, 6,19, 6,25 0^b)

3,0, 5,66-5,79, 5,97, 6,25 0")

0^b) 2,95, 3,35, 4,1, 5,7, 5,86, 5,95, 6,2, 6,65, 6,8, 7,15 0,85^b) 2,9, 3,35, 5,7, 4,0, 5,65, 5,7, 6,05, 6,27, 6,7, 6,83 0^b) 6,95, 7,15, 7,25

2,98-3,00, 5,68 (Br), 5,83, 6,01, 6,25 0^h)

3,0 (Br, W), 5,66, 5,73, 5,80, 6,0, 6,25 3,0 (Br, W), 5,66, 5,72, 5,99, 6,27

3,05 (Br, W), 5,63, 3,75, 5,97, 6.25 0^b)

2,7, 2,95, 3,35, 4,05, 4,25, 5,6, 5,75, 5,95, 6.2, 0,7^b)

6,75, 6,85, 7,2

2,95, 3,45, 5,6, 5,9, 6,15, 6,6, 6,7. 6,8 QF)

0,9^d)

3,36, 3,51, 5,63, 5,97, 6,21, 6,63, 6,71. 6.78. 7,14 2.95, 3,35, 5,55, 5.7, 5,9, 6,2, 6,7, 6,8, 6.9. 7,15 1.0^c)

2,95, 3,35, 5,62, 5,95, 6,20, 6,72. 6,85, 7,15 2,95. 3,4, 3,45, 4,1 (W). 5,6. 5,73, 5.9 (Sh), 5.95, 6,2, 6,72, 6,85, 7,25,

2,95, 4,5, 5,6. 5,7 5,92, 6,18

2,95. 3,35. 4,0, 5,55 (Sh), 5,65, 5,95, 6.10, 6,20 6,60. 6,75, 7,25

0.75")

2.95, 3,05, 3,35. 5,60, 5,80, 5.95. 6,07, 6,25. 0,75")

6,68, 6,85, 7,35

0^b)

2,92. 4 (Br, W), 5,6. 5.7. 5,75, 5.87, 5.92, 6.17. 6.5 0^h) 2,9, 5.6 (W), 5.12, 5.92, 6.05, 6.22 0^h)

2.9. 5,57. 5,70, 5.85, 5,92. 6,2, 6.6 0^h)

3,05 (Br), 5,66-5,75 (Br), 5.81. 5.95. 6.23 0")

0^h)

2.95. 3,35. 5,1. 5,5. 5,7. 5,9, 6.1. 6.25. 6.5, 6,65. 6.85. 7,15

2.95. 3,35, 5,55, 5,9, 6.2, 6.45, 6,85. 7,15 2,95. 3.35, 5,55, 5,70. 5,90, 6,20, 6.60. 6,80, 7.15 2,95, 3,35, 3.50, 5,65, 5.9. 6,2. 6.25. 6.65, 6.70. 7.15 0,8^h) 3.5 (Br), 5,63, 5.77, 5.97, 6,20

3,05, 5,65, 5,72, 5,97, 6,22. 6.32 0,95^d)

3,05. 5,65, 5,75, 5,97, 6,27. 6.65 0.8^d)

3,0, 5,65, 5,72, 5,93, 6,23

2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5.90, 6.20. 6,30. 6.65. 6,80. 0.95") 7.15

2.95. 3.35. 5.55. 5.70, 5,90, 6.20. 6.27. 6.67, 6.80 7.15

2,95. 3,10, 3,35. 5,60, 5,90. 6,17, 6,45, 6,75, 7,15 0,9^d) 2.95. 3.35. 5.59. 5.70. 5.9, 6.20. 6.65. 6.85. 7.15

030 216/51

17

Fortsetzung

o-Äthylphenyl-*)

o-Äthylphenyl- (NÄP-Salz) o-Tolyl-*)

o-Tolyl-*) (NÄP-Sa)z) 2-Piperidino-l-propyl- 2-(2,6-DimethyIpiperidino)-äthyI- 2-Morpholino-l-propyl- 2-Di-n-propylamino-l-propyI- 2-(N-MethyIanilino)-äthyl- 3,4-D:methy!phenyl- 3,4-DimethyIphenyI- (NÄP-Salz)

2,3-DimethyIphenyl-2,3-DimethyIphenyI- (NÄP-Salz)

p-Methoxyphenyl-*)

p-Methoxyphenyl-*) (NÄP-Salz) o-Chlor^-methylphenyl-*) o-Chlor^-methylphenyl-(NÄP-Salz)

^Chlor^-methylphenyl-*)

^Clilor^-methylphenyl-(NÄP-Salz) 2-Chlor-3,4-dimethylphenyl-*) 2-ChloΓ-5-πlethylphenyl-*) 2-ChIoΓ-5-methylphenyl-(NÄP-Salz) 4-Chlor-2,5-dimethyIphenyl- 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl-*) 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl-(NÄP-Salz)

^Chlor^-dimethylphenyl-*) ^Chlor^-dimethylphenyl-(NÄP-Salz)

4-Chlor-2,6-dimethylphenyl-*) 2-ChloM,5-dimethylphenyl-*) 2,4-Dichlor-6-methylphenyl-*)

2,4*Dichlor-3,5-dimGthylphenyl-*) 4-Chlor-2,3,5-trimethylphenyl-*) m-Fluorphenyl-

4-Chlor-2,6-dinitrophenyl o-Chlor-2,4-dinitrophenyl- 2,5-Dimethylphenyl- 2,5-Dimethylphenyl-(NÄP-Salz) 3,5-Dimethylphenyl-*) 3,5-Dimethylphenyl- (NÄP-Salz)

2,4-Dimethylphenyl-2,4-Dimethylphenyl-*) (NÄP-Salz) 2,95, 3,35, 5,60, 5,72, 5,92, 6,24, 6,55, 6,70, 6,85, 7,15

2,97, 4,5 (Br), 5,6, 5,7, 5,93, 6,20

2,95, 3,35, 5,60, 5,70, 5,92, 6,20, 6.30, 6,68, 6,85,

2,95, 3,35, 4,5 (Br), 5,6, 5,69, 5,92, 6,15 2,92, 5,6, 5,68. 5,82, 5,95, 6,2

2,9, 5,6, 5,7, 5,87, 5,93, 6,20

2,9-2,95, 5,62, 5,70, 5,85, 5,97, 6,23 2,95, 4 (Br), 5,62, 5,72, 5,9 (Sh), 5,95, 6,20 2,97, 4,0 (Br), 5,6, 5,72, 5,87 (Sh), 5,95, 6,23 3,0, 5,62, 5,7 (Sh), 5,9, 5,95, 6,24

2,90, 3,10, 3,35, 4,20, 5,60, 5,90, 6,20, 6,42, 6,65, 6,85, 7,15

2,95, 5,6 (Br), 5,87, 5,95, 6,23

2,95, 3,10, 3,35, 5,62, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,77, 6,85, 7,15

2,95, 3,35, 3,50, 4,10, 5,60, 5,70, 5,9, 6,20, 6,65, 6,85, 6,92, 7,15

3,0, 4,5 (Br), 5,65, 5,75, 5,95, 6,22

2,95, 3,35, 5,55, 5,90, 6,20, 6,65, 6,80, 7,15 2,95, 3,15, 3,40, 4,45, 5,65, 5,92, 6,23, 6,45, 6,67, 6,85, 7,15

2,95, 3,35, 5,69, 5,90, 6,10, 6,20, 6,45, 6,72, 6,92, 7,2

2,90, 4,2 (Br), 5,62, 5,92, 6,13, 6,20, 6,40 2,95, 3,35, 5,55, 5,9, 6,23, 6,65, 6,77, 6,80, 7,15 2,95, 3,35, 5,60, 5,9, 6,25, 6,45, 6,70, 6,90, 7,15 2,95, 4,2 (Br), 5,62, 5,97, 6,27, 6,40 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6,20, 6,65, 6,85, 7,15 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6.10, 6,20, 6,50, 6,80, 7,15 2,95, 3,15, 3,35, 4,25, 5,65, 5,95, 6,25, 6,40, 6,48,6,65,6,77,6,88,7,15

2,95, 3,35, 5,60, 5,9, 6,20, 6,65, 6,80, 7,15 2,95, 3,10, 3,40, 5,65, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,85, 7,15

2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,23, 6,30, 6,65, 6,80, 7,20 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,25, 6,45, 6,68, 6,87, 7,20 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,25, 6,45, 6,65, 6,65, 6,82,

2,95, 3,37, 5,60, 5,95, 6,25, 6,65, 6,85, 9,2 2,95, 3,40, 5,62, 5,93, 6,10, 6,20, 6,65, 6,85, 7,2 3,0 (Br), t.63, 5,70, 5,88 (Sh), 5,95, 6,23 3,0 (Br), 5,61, 5,66, 5,95, 6,12, 6,19, 6,23 3,0 (Bf), 5,62, 5,97, 6,0, 6,25

3,0,5,63.5,71,5,90.5,95,6.17

2,95. 4,5 (Br), 5,6, 5,7, 5,92, 6,3

2,98,5,63,5.73,5,91,6,16,6,25

2.90, 3,10, 3,35, 4,15, 5,60, 5,95, 6,15, 6,25, 6,65, 6,85, 7,15

2,95,5,62, 5,72,5,91,5,95,6,22

2,97, 4,3 (Br), 5,6, 5,7, 5,93,6,17

0,75^d)

0,95") 0,75^d)

0,95^b)

0")

0^d)

0,9") 0,9")

0,95^d)

0,85^d) 0,95^d) 0,9")

	Fortsetzung	19 67 024	20	I. R.	Rr
19			2,95, 5,63, 5,73, 5,91, 6,22	0,95^d)
2,6-Dimethylphenyl-	2,95, 3,10, 3,35, 5,32, 5,65, 5,95, 6,20, 6,45, 6,70,	0,'9^d)
2,6-DimethylphenyI- (NÄP-Salz)	6,90, 7,15
	2,95, 5,63, 5,71, 5,91, 5,96, 6,22	0,95^d)
m-Äthylphenyl-	3,0, 4,5, 5,65, 5,74, 5,96, 6,23	0,8^d)
m-Äthylphenyl- (NÄP-Salz)	3,0, 5,63, 5,71, 5,91, 5,95, 6,21, 6,26	0,95")
m-Äthoxyphenyl-	2,95, 5,63 (Br), 5,71, 5,91, 5,95, 6,15, 6,25	0,95^d)
p-Äthoxyphenyl-	3,0, 5,63, 5,70, 5,92, 5,97, 6,25	0,95^d)
4,6-Dibrom-2-methylphenyl-	3,0, 5,63, 5,66, 5,95 (Br), 6,25	0.95¹¹)
2,6-Dibromphenyl-	2,97, 3,40, 5,60, 5,70 (Sh), 5,92, 6,23, 6,65, 6,83,	0,9")
2-Methoxy-4-methylphenyl-*)	7,20
	2,95, 3,15, 3,40, 5,65, 5,90, 6,25, 6,47, 6,62, 6,87,
2-Melhoxy-4-meihy!phenyi- (NÄP-Salz)	7,15
	2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6,10, 6,23_r 6,50, 6,80, 7,20	0,9")
4-Chlor-2,3-diäthylphenyI-*)	2,97, 3,40, 5,62, 5,70 (Sh), 5,92, 6,20, 6,30, 6,80,	0,9")
2-MethyI-3-methoxyphenyI-*)	6,95, 7,15
	2,95, 3,10, 3,40, 5,65, 5,90, 6,20, 6,27, 6,45, 6,65,
2-Methyl-3-methoxyphenyl- (NAP-SaIz)	6,77, 6,85, 7,15
	2,95, 3,35, 5,60, 5,70 (Sh), 6,92, 6,23, 6,65, 6,90,	0,95^d)
f 4-(ar,a-Dimethylbenzyl)-phenyI-*)	7,15
	2,97, 3,40, 5,60, 5,70 (Sh), 5,92, 6,15, 6,27, 6,65,	O,95^d)
gj S-AthylO-methylpnenyl-*)	6,85, 7,15
H	2,95, 3,35, 5,60, 5,70, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,85	0,95^d)
B 4-(l-IndanyI)-phenyI-*}	7,15
1	2,95, 3,37, 5,58, 5,70, 5,92, 6,23, 6,65, 6,85, 7,15	0,95")
S 2,4-(Dicyclopent-(2)-enyl)-phenyl-*)	2,95, 3,35, 5,10, 5,61, 5,65 (Sh), 5,90, 6,23, 6,45,	0,95^d)
κ p-Fluorphenyl-*)	6,65, 6,85, 7,20
S	2,95, 3,25, 5,60, 5,80, 6,20, 6,65, 6,80, 7,15	0,95^d)
fe p-Carbo-n-propoxyphenyl-*)	2,95, 3,40, 5,60, 5,73, 5,93, 6,18, 6,70, 6,9C, 7,15	0,95")
i 2-(5,6,7,8-Tetrahyd ronaphthyl)-*)	.7,85, 3,05, 3,35, 5,60, 5,90, 6,15, 6,40, 6,62, 6,85,
1 2-(5,6,7,8-TetrdhydronaphthyI)- (NÄP-Salz)	7,10
	2,95, 3,35, 5,60, 5,80, 5,92, 6,10, 6,20, 6,65, 6,82,	0,9^d)
B p-Carbo-n-octyloxyphenyl-*)	7,02
B	3,0 (Br), 5,63, 5,73, 5,95, 6,22
B m-Dimethylaminophenyl-	3,0, 5,63, 5,75, 5,97 (Br), 6,22
I p-Dimethylaminophenyl-	3,35, 5,6, 5,85, 5,95, 6,10, 6,20, 6,35, 6,65, 6,87,
R o-Propylphenyl-*)	7,15
M	2,95, 3,37, 5,60, 5,70, 5,90, 6,20, 6,65, 6,85, 7,20	0,95^d)
M p-Propylphenyl-*)	2,95, 3,40, 3,50, 5,60, 5,80, 6,10, 6,25, 6,65, 6,80,	0,95·')
1 2,4-Dibromphenyl-*)	7,10
B		0,95")
1 p-tert.-Butylphenyl-	3,0 (Br), 5,63, 5,78, 5,9-6,1 (Br), 6,25	0,9^d)
I 2-(N-Methylanilino)-a'lhyl-*)	2,98, 4,5 (Br), 5,62, 5,76, 5,95, 6,25	0,85^d)
§ 2-(N-Methylanilino)-äthyl-*)
§ (NÄP-Salz)	3,0 (Br), 4,1 (Br), NH₁ +, 5,65, 5,84, 6,0, 6,25	0,95")
P 3=(N'Methylanilino)-2'propyl-*) (NÄP-Salz)	3,0,5,63,5,81,5,97,6,25	0,95^J)
P, 3-(N-Äthylanilino)-2-propyl-*) (NÄP-Salz)	2,98, 4,4-4,5 (Br) NH, +, 5,62, 5,77, 5,90, 6,25	0,8")
i 2-(N-Äthylanilino)-äthyl- (NÄP-Salz)	2,95, 3,10, 3,35, 5,60, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,75,
\J o-Äthoxyphenyl-	6,90, 7,15
	3.01, 5,61, 5,7-5,8, 5,95, 7,7 (Ur), 8,1 (Br), 8,85
2-n-Butoxyäthyl-	2,98, 5,59, 5,74, 5,92, 7,3 (Br), 8,7, 8,85
Ψ- 2-Isopropxyäthyl-*)
f m-Acetylphenyl-*)

Fortsetzung

2-ÄthoxyäthyI-*) 8-Chinolyl-*)

3,38, 5,63, 5,78, 5,97, 6,25, 6,62 3,38, 5,63, 5,78, 5,97, 6,25, 6,62

3,0, 5,60, 7,56, 5,95, 6,24, 8,89

2,95, 3,35, 4,05, 5,65, 5,95, 6,1, 6,2, 6,3, 6,65, 6,77, 7,25

2-Isopropylmercaptoäthyl-

5-ChinoIyl-

o-Isopropylphenyl-

2-Piperidinoäthyl-

2-Morpholinoäthyl-

Es bedeutet hierbei:

·) Infrarotspektren in Chloroform. Alle anderen in KBr-Preßlingen.

Chromatographie-Systeme:

^a) Chloroform : 95%ig. Äthanol : Ameisensäure (2:1: 2).

^b) Benzol : Essigsäure : Wasser (2:2: 1).
°) Butanol : Wasser : Essigsäure (5:4: 1).

^d) Isoamylacetat: Natriumacetat (0,1 M, pH 4,5).

') Pyridin : Toluol : Wasser (5 : 20 : 10; Puffer nach McIIvaines, pH 3,0).

25 0,75 0,95^d) 0,95^c) 0,92^c)

30

Ausführungsbeispiele Herstellung von

a) Phenylchlorcarbonylketen (Formel II)

A. 20 g Phenylmalonsäure in 100 ecm Äthyläther werden mit 46 g Phosphorpentachlorid versetzt Es setzt eine heftige Reaktion ein. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird der Äther teilweise durch Erhitzen auf einem Dampfbad entfernt Das Reaktionsgemisch wird schwarz, wenn etwa die Hälfte des Äthers entfernt ist, und der restliche Äther wird unter vermindertem Druck (bei 100 mm Hg) entfernt Der Rückstand wird unter Vakuum destilliert und die bei 75 bis 90° C und 1,5 bis 4 mm Hg siedende Fraktion wird gesammelt Das Produkt, eine gelbe Flüssigkeit, wird bei 74° C und 1,5 mm Hg erneut destilliert Es zeigt eine starke Spitze im Infrarotbereich des Spektrums bei 4,69 μ.

Bei einer Wiederholung dierer Arbeitsweise unter Verwendung von 10 g Phenylmalonsäure anstelle von 20 g erhält man eine weniger heftige Reaktion beim Zusatz des Phosphorpentachlorids. Man erhält das gleiche Produkt

B. 23 g Phosphorpentachlorid werden im Verlauf von

5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 10 g Phenylmalonsäure in 50 ecm Äthyläther gegeben, die anfangs eine Temperatur von 0 bis 5° C hatte. Die Temperatur steigt auf 13° C während der Zugabe. Das Gemisch wird dann 5 Stunden am Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Entfernung des Äthers bei 20 mm Hg erhält man ein

I. R. Spektren hergestellter Ketenester III

dunkles Konzentrat, das im Vakuum destilliert wird und zu einem Produkt mit einem Siedepunkt von 80 bis 88° C bei 1,5 bis 2,0 mm Hg und von 74° C bei 0,2 mm Hg führt C Eine gerührte Lösung von 46 g Phosphorpentachlorid in 100 ecm Äthyläther wird im Verlauf von 2 Minuten mit 10 g Phenylmalonsäure versetzt Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Phosphorpentachlorid wird abfiltriert

j5 und der Äther bei Normaldruck verdampft Das Reaktionsgemisch ändert seine Farbe nach und nach von einem dunklen Gelb zu Rot Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, und man erhält das Produkt mit einem Siedepunkt von 83 bis 86° C bei 1,5 mm Hg als eine gelbe Flüssigkeit

b) Allgemeines Verfahren zur

Herstellung von Estern des Carboxy-phenylketens

(allgemeine Formel III)

Eine Lösung von 0,1 Mol eines Phenylhalogencarbonylketens in genügend Methylenchlorid, um eine klare Lösung zu erhalten, im allgemeinen etwa 5 bis 19 ecm pro g Keten, wird mit 0,1 MoI eines geeigneten Alkohols Ti₂ OH versetzt Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff gehalten und 20 Minuten bis 3 Stunden lang gerührt, so dab Feuchtigkeit ausgeschlossen wird. Die Temperatur kann zwischen etwa —70° C und etwa -20° C liegen.

COOR₂

2-Dimelr'iylaminoäthyl

2-Diäthyiaminoäthyl

2-Di(n-"ropyl)-aminoäthyl

1720, 1740,2130,2960, 3035 1720, 1740,2130,2960,3035 1720, 1740, 2130, 2960. 3035

loitsct/lllll!

2-Di-(isopropyl)-aminoäthyl

2-Di-(n-butyl)-aminoäthyl

3-Dimethylaminopropyl

3-Di-(n-propyl)-amino-2-propyl 2-Pyrrolidinoäthyl

2-(2-Imidazolino)-äthyl

2-Piperidinoälhyl

2-Morpholinoäthyl

2-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-äthyl

2-(4-Methylpiperidino)-äthyl

3-( Pyrrolidino )-propyl

3-Piperidinopropyl

3-Morpholinopropyl

3-Pyrrolidino-2-propyl

3-Piperidino-2-propyl

2-Aziridinoäthyl

2-Pyrrolidino-l-propyl

2-Azetidinoäthyl

2-Piperidino-l-propyl

2-(2.6-Dimethyl-piperidino)-äthyl

2-iVlorpholino-l-propyl

2-Di(n-propyIamino)-l-propyl

2-(N-Methylanilino)-äthyl

3-Di(n-propylamino)-propyl

3-Dimethylamino-2-propyl

3-Morpholino-2-propyl

c) Allgemeine Verfahren zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure

Das Infrarotspektrum des nach b) hergestellten Gemisches wird aufgenommen, um die Gegenwart des Ketenesters zu bestimmen und zu bestätigen. Eine Lösung von 0,1 Mol des Triäthylaminsalzes von 6-Aminopenicillansäure in 50 ecm Methylenchlorid wird zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten bei — 70 bis — 20° C gerührt Das Kühlbad wird dann entfernt und das Reaktionsgemisch unter kontinuierlichem Rühren auf Raumtemperatur erwärmt Das Produkt wird nach einer der nachstehenden Verfahrensweisen isoliert

Verfahrensweise A

Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem Citratpuffer (pH 5,5) aufgenommen. Das Produkt IR.

1720, 1740.2130,2960,3035 1720, 1740,2130, 2960, 3035 1474, 1640, 1730, 1750, 2130. 2960, 3035

1720, 1740, 2130, 2960.3035

1500. 1600. 1725, 1750. Jl30. 2960. 3035

1720. 1740.2130.2960,3035 1720, 1740,2130, 2960.3035 1720, 1740.2130,2960. 3035 1720, 1740,2130. 2960.3035 1720. 1740. 2130. 2960,3035 1720. 1740, 2130, 2960. 3035 1720. 1740. 2130. 2960. 3035 1720. 1740,2130. 2960. 3035 1720, 1740,2130, 2960, 3035

3025. 2950. 2880, 2550, 2400. 2325. 2123, 1730

3025. 2950. 2880. 2520. 2300 (Br). 2125. 1725

3012.2914.2703. 2315. 2119. 1748. 1639. 1587, 1493. 1439 3025, 2950, 2860, 2600, 2420, 2300(B). 2120. 1725, 1480. 1440

3020. 2940. 2860. 2525. 2300 (B). 2120, 1725. 1480, 1440

3020. 2970. 2870. 2440. 2220 (B). 2130. 1735. 1480. 1440

3020. 2970. 2940. 2870. 2550.

3020. 2950(B), 2300 (B). 2130 1735

3025. 2940 (B), 2300 (B). 2120. 1735. 1480. 1440

wird aus der Pufferlösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Citratpuffer (pH 5,5) gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wobei man das Natriumsalz erhält

Verfahrensweise B

Die Verfahrensweise A wird unter Verwendung von n-Butanol als Extraktions-Lösungsmittel anstelle von Chloroform durchgeführt Das nach Verdampfung des n-ButanoIs erhaltene Produkt wird mit Äther zerrieben, wobei man einen amorphen Feststoff erhält

Verfahrensweise C

Diese Verfahrensweise, eine Variation von Varianrensweise A, verwendet eine gesättigte wäßrige Lösung von Natrium- oder Kaliumbicarbonat anstelle des Citratpuffers, um das Natrium- oder Kaliumsalz der Penicillinverbindung herzustellen. Sie wird im allgemei-

nen für die Gewinnung solcher Penicillinverbindungen angewandt, die in Methylenchlorid oder Chloroform wenig löslich sind.

Verfahrensweise D

Das Reaktionsgemisch wird 2mal mit gesättigtem wtiJrigem Natrium- oder Kaliumbicarbonat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man das Natrium- oder Kaliumsalz erhält. Wenn das Produkt nicht fest ist, wird es mit Äther zerrieben.

Verfahrensweise E

Diese Verfahrensweise, eine Modifikation von Verfahrensweise D, wird für solche Penicillinverbindungen angewandt, die schwer in Methylenchlorid zu lösen sind. Die Natrium- oder Kaliumbicarbonatlösung (Verfahrensweise IJ) wird mit n-butanoi extrahiert, der Butanolextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Verfahrensweise F

Diese Verfahrensweise wird angewandt, um die Penicillinverbindungen in Form der freien Säure zu isolieren.

Der nach der Verdampfung des Reaktionsgemischs zur Trockne verbleibende Rückstand wird in wäßriger Säure, z. B. HCI bei einem pH-Wert von 2,7 aufgenommen, und das Produkt wird daraus mit n-Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird mit wäßriger Säure (pH 2,7) gewaschen und dann lyophilisiert.

Verfahrensweise F-I

Der Butanolextrakt der Verfahrensweise F wird mit einer Lösung von Kalium-2-äthylhexancarbonsäure in n-Butanol neutralisiert, wobei das Kaliumsalz der Penicillinverbindung ausgefällt wird.

d) Herstellung der freien Säuren aus den Salzen

Die Natrium- und Kaliumsalze aus c) werden durrh sorgfältige Neutralisation von wäßrigen Lösungen dieser Salze mit wäßriger Phosphorsäure und anschließende Extraktion der Säure mit Methylisobutylketon in die entsprechenden Säuren umgewandelt. Die Methylisobutylketonlösungen werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die freien Säuren zu erhaiien.

e) Herstellung von Salzen aus den freien Säun:n

Die freien Säuren aus cF) und d) werden in ihre Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Procain-, N,N'-Dibenzyläthylendiamin-, N-Äthylpiperidin-, Dibenzylamin-, 1-Ephenamin-, Triäthylamin-, N-Benzyl-/?-phenäthylamin-, N,N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin- und Benzhydrylaminsalze umgewandelt, indem man ihre wäßrigen Lösungen mit einem Äquivalent der geeigneten Base umsetzt. Die Salze werden durch Gefriertrocknung gewonnen.

Tabelle II

O S

^χ/ y CH --C- NH -CH- CH ((CH₁),

O = C O = C-N- CH COOM

OR₂

Fp. ( C)

2-Imidazoloäthyl

5-Indanyl

o-Isopropylphenyl

4-IndanyI

o-Äthylphenyl

o-ToIyl

3,4-Dimethylphenyl

2,3-DimethyIphenyl

o-Chlor^-methylphenyl

4-Chlor-2-methyIphenyl

2-ChIor-5-methyIphenyl

4-ChIor-3,5-dimethylphenyl 4-ChIor-2,3-dimethyiphenyi 2,5-DimethylphenyI

3,5-DimethylphenyI

2,4-Dimethylphenyl

Morpholin

N-Äthylpiperidin Triäthylamin

Kalium

N-Äthylpiperidin N-Äthylpiperidin N-Äthylpiperidin N-Äthylpiperidin N-Äthylpiperidin N-Äthylpiperidin N-Äthylpiperidin N-Äthylpiperidin N-Äthylpiperidin N-Äthyipiperidin N-Äthylpiperidin N-Äthylpiperidin N-Äthylpiperidin

110 (Zers.)

116-117

139-141

141 -!43

193 (Zers.)

136-139

140 (Zers.)

104-145 (Zers.)

145-147

151-153

150-151

149-151

144-145 (Zers.)

140-142

144-147

144-150 (Zers.)

147-149

142-149 (Zers.)

Fortsetzung

R,	M	Fp. ( Ο
2,6-nimethylphenyl	N-Äthylpiperidin	150-151
m-Athylphenyl	N-Äthylpiperidin	132-137
2-Methoxy-4-methylphenyl	N-Äthylpiperidin	150-152
2-Methyl-3-methoxyphcnyl	N-Äthylpiperidin	150-152
2-(N-Methylanilino)-äthyl	N-Äthylpiperidin	69 77
3-(N-Methylanilino)-2-propyl	N-Äthylpiperidin	86- 92
3-(N-Äthylanilino)-2-propyl	N- \thylpiperidin	86- 97
2-(N-Äthylanilino)-äthyl	N-Älhylpiperidin	69- 77
o-Äthoxyphenyl	N-Äthvlpiperidin	138-142

uie üoenegene Wiricsamkeit der VerDindungen gemäß Anspruch 1 geht aus dem folgenden Versuchsbericht hervor:

Es wurden die PDm-Werte für die Verbindungen des Anspruchs 1 sowie für den bekannten Phenylester und das unveresterte a-Carboxybenzylpenicillin (R2 = H) bestimmt.

Unter PD»-Wert versteht man diejenige Dosis, bei der 50% der Versuchstiere überleben. Die Werte wurden unter standardisierten Bedingungen erhalten. Der Versuch besteht darin, daß man eine akute experimentielle E. coli 266-Infektion bei Mäusen durch intraperitoneale Inokulation der Mäuse mit einer in

bcnweinemagenscnieim suspendierten standardisierten (ΙΟ-⁶) E. coli 266-Kultur erzeugt. Die Testverbindungen werden den Mäusen in Form ihrer Natrium- oder Kaliumsalze durch eine Mehrfachdosierung verabreicht, wobei die erste Dosis 0,5 Stunden nach der Inokulation verabreicht wird und dann weitere Dosen 4,24 und 48 Stunden danach verabreicht werden.

Die nach der letzten Behandlung überlebenden Mäuse werden 4 Tage gehalten, und dann wird der Prozentsatz an Überlebenden bestimmt. Am, den erhaltenen Werten wird dann der PD»-Wert errechnet.

Nachstehende Tabelle III gibt die ermittelten Werte wieder

R₂	PD_5n (mg/kg)	sk.
	p. o.	20
Phenyl	66	27
4-Indanyl	20	20
5-Indanyl^a)	38	30-40
FP)	>200

Die erfindungsgemäßen Ester sind Vorformen des «-Carboxypenicillins, die im Gegensatz zu letzterem für die orale Verabreichung geeignet sind. Die Wirksamkeit der ersteren als Vorformen — d. h. Substanzen, die auf biologischem Wege in die wirksame Form übergeführt werden — des «-Carboxybenzylpenicillins ist aus den vorstehenden PDso-Werten ohne weiteres ersichtlich. Das Vermögen der Ester, die Versuchstiere gegen E. coli-Infektionen zu schützen, hängt von der Geschwindigkeit ab, mit der die Ester vom Magen-Darmtrakt absorbiert werden und von der Hydrolyse derselben zu «-Carboxybenzylpenicillin, der therapeutisch wirksamen Form. Ein Verhältnis von oralem PD» zu subkutanem PD50, das größer als etwa 1 ist, zeigt eine relativ schlechte Absorption des Esters an. Ein hoher subkutaner PD₅₀-WeIt, d. h. ein Wert, der größer ist als der subkutane PD50-Wert für «-Carboxybenzylpenicillin selbst, zeigt eine schlechte Hydrolyse des Esters an. Die meisten der vorstehend aufgeführten Ester besitzen die gleiche oder eine bessere Wirksamkeit als «-Carboxybenzylpenicillin und stellen folglich einfache, wirksame oral zu verabreichende Dosierungsformen des «-Carb-

5n oxypenicillins dar.

Es wurde ferner die minimale Hemmkonzentration des 5-Indanylesters gemäß Anspruch 1 sowie des bekannten Ampicillins gegenüber einer Reihe von Schadorganismen bestimmt

Die dabei erzielten Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle IV wiedergegeben.

Tabelle IV

R2	Minimale	Hemmkonzentration	ATCC	ϊ	vs. Proteus morganii	ATCC	Minimale	Hemmkonzentration	ATCC	γ vs. Proteus	vulgaris
	ATCC	ATCC	8076 D		ATCC	8019	ATCC	ATCC	6380	ATCC	ATCC
	8076 8	8076 C		9917	881	4669	6896	6897

5-Indanyl	50	12,5	25	25	25	12,5	6,25	6,25	12,5	6,25
Ampicillin	>200	100	>200	200	>200	>200	3,12	>200	12,5	200

Nachstehend sind ferner die Toxizitätswerte vom 5-Indanylester sowie von Ampicillin angegeben:

Verbindung LH50 oral Rallen und Mäusu

Rj = 5-Indanyl >4000 Ampicillin >4000

Claims

Patentansprüche: !. Ester des \-Carboxybenzylpenicillins der allgemeinen Formel

OH S

Il I / \

CH-C—N—CH-CH C(CH₃),

O=C-

-N- CH-COOH

R₁O-C O

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, in der R₂ einen 4- oder 5-IndanyIrest bedeutet. 2. Verfahren zur Herstellung von Estern des %-Carboxybenzylpenicillins der allgemeinen Forme!

I -C

Ii ο

O H

[ —C—Ν—CH- CH C(CH₃),

i i

O=C N CH- COOH

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, in der R'_? einen 2-, 3- oder 4-Methylphenyl-, 2- oder 3-ÄthylphenyI-, 2- oder 4-PropyIphenyl-, 2-Isopropylphenyl-, 4-tert-Butylphenyl-, i3-,„3,4-, Iß-, 3,5-, 2,4- oder 2,6-DimethylphenyI-, Äthoxyphenyl-, 4-Methoxypnenyl-, 4- oder 3-Fluorpheny!-, 4-Chlor-2-methylphenyl-, e-Chlor^-methylphenyl-, 2-Chlorä-methylphenyl-, 4-ChIor-2^-dimethylphenyI-,

4-Chlor-34-dimethylphenyl-, 4-Chlor-2,3-dimethylphenyl-, 4-Chlor-2,6-dimethylphenyl-, 2-Chlor-4,5-di- » methylphenyl-, 2,4-Dichlor-6-methylphenyl-,

2,4-Dichlor-3,5-dimethyIphenyl-, 4-Chlor-2,3,5-trimethylphenyl-, 4-ChIor-2,6-dinitΓophenyl-, 6-Chlor-2,4-dinitrophenyl-, 2-Nitrophenyl-, 4-ChIor-2-nitrophenyl-, Acetylphenyl-, 2-Formylphenyl-, 4,6-Di- brom-2-methylphenyl-, 2,4* oder 2,6-Dibromphenyl-, 4-MethyI-2-methoxyphenyl, 4-Chlor-23-diäthylphenyl-, 2-Methyl-3-methoxyphenyl-, 5-Äthyl-3-methylphenyl-, 4-(Carbo-n-propoxy)-phenyl-, p-Carbomethoxyphenyl-, p-Carbo-n-octyloxyphenyl-, ■)· 4-(1 -Indanyl)-phenyl-, 2,4-{Dicyclopent-2-enyl)-phenyl-, 4-(«/i(-Dimethylbenzyl)-phenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 23-DimethoxyphenyI-, 2-Chlor-6-methylphenyl-, 4-Chlor-3-methylphenyl-, 2-Chlor-3,4-dimethylphenyl-, 3-Dimethylaminophenyl- oder >o 4-Dimethylaminophenylrest, einen Furyl-, Chinolyl-, methylsubstituierten Chinolyl-, Phenazinyl-,9,10-Anthrachinolyl-, Anthracenyl-, Phenanthryl-, 13-Benzodioxolyl-, 3-(2-Methyl-4-pyronyl)-, 3-(4-Pyronyl)- oder (N-Methyl)-pyridylrest, den Rest «

bedeutet, den Rest

worin Y2

-CH-CH-CH -CH-,

-CH-CH-O-,

-CH-CH-S-,

-CHj-CH₂-S-,

-CH-N-CH-CH-,

-C(O)-CH-CH-C(O)- oder

-qo)-qo)-cH-cH-

Z'

worin Z' — (CH₂)₃— oder -(CH₂^-, die gegebenenfalls mit einem Methylrest oder einem Chloroder Bromatom substituiert sind, einen Phthalimidomethyl-, Benzhydryl-, Trityl-, 7-Adamantanyl-, (2-Pyrrolidino)-methyl-, (4-Imidazolyl)-methyl-, 1-lndanylmethyl-, 2-Indanylmethyl-, [2^-Di-{niederalkyl)-1 ^-dioxolon-4-yl]-methyl-, Furylmethyl-, Pyridylmethyl-, ac-Indanylrest, der gegebenenfalls mit einem Methylrest oder einem Chloroder Bromatom substituiert ist, ac-Tetrahydronaphthylrest, der gegebenenfalls mit einem Methylrest oder einem Chlor- oder Bromatom substituiert ist, durch ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Nitro-, Niedercarboalkoxy·, Niederalkanoyl-, Niederalkoxy-, Cyano-, Niederalkvlmercapto-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonylgruppe substituierten Niederalkyliest, eine 2ii-Trichloiäthyl-, 1-Äthoxy-2^-trichloräthyl oder l-Äthoxy-2^-trifluoräthylgruppe, eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH₂-CH₂-NR₅R₆, -CH₂-CH₂-CH₂-NRsR₆, -CH₂-CH(CHj)-NR₅R₆ oder -CH(CHs)-CH₂-NR₅R₆,

wobei R₅ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder der Phenylrest und R₆ ein niederer Alkylrest ist. oder eine Niederalkylen-Yi Gruppe, wobei Yi einen Azetidino-, Aziridino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Nieder-N-Alkylpiperazino-, Pyrrolo-, Imidazolo-, 2-lmidazolino-, 2^-Dimethylpyrrolidino-, 1A5,6-Tetrahydropyrimidino-, 4-Methylpiperidino- oder 2,6-Dimethylpiperidinorest bedeutet und alle Niederalkoxy·, Niederalkyl- oder Niederalkanoylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome und alle Niederalkylenreste 1 bis

3 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenylmalonsäure der Formel

COÜH

CH

COOH

oder Derivate derselben mit einem der Halogenieningsmittel P(X)₅, PpC)₃, PO(X)₃ oder SO(X)₂, worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 50⁰C umsetzt, anschließend auf 80 bis 10O⁰C erhitzt, das dabei entstehende Keten der allgemeinen Formel

((J^C=C=O O=C X

worin X vorstehende Bedeutung hat, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R'zOH, worin R'2 vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel

(IM)

o=c—or;

mit einer Verbindung der Formel S

H₂N-CH-CH O=C—Ν —

C(CHj)₂

-CH-COOH

in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa —70 und etwa 50⁰C umsetzt

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand

Die Herstellung von Ketenen aus Malonsäurederivaten ist bekannt In HeIv. Chim. Acta 8,306 (1925) ist die Herstellung von Dialkylketenen mit niedrigem Molekulargewicht durch thermische Zersetzung von niederen dialkyl-substituierten Malonsäureanhydriden beschrieben. In einer Abwandlung dieses Verfahrens (HeIv. Chim. Acta 6,291 [1923] und Ber. 46,3539 [1913]) unter Verwendung gemischter Anhydride aus disubstituierten Malonsäuren und Diphenylketen gelang die Herstellung verschiedener disubstituierter Ketene durch thermische Zersetzung. Eine andere Methode bedient sich der Dehalogenierung von «-Halogenacylhalogeniden mit Zink (Ann. 356, 71 [1907]; 380, 298 [1911]). Durch Abwandlung dieser Reaktion wurde Äthylcarbäthoxyketen durch Dehalogenierung von Diäthyl-<x-broni-<xäthylmalonat erhalten (Ber. 42, 4908 [1908]). Eine weitere Methode, die Zersetzung von Diazoketonen, wurde zur Herstellung von bestimmten Diarylketcnen angewendet (Org. Syntheses 20,47 [1940] und Rec. trav. chim. 48, 464 [1929]). Es ist weiterhin bekannt, daß bestimmte disubstituierte Acetylchloride unter der Wirkung tertiärer Amine zu Ketoketenen dehydrohalogeniert werden. Diese Methode scheint jedoch auf die

Herstellung bestimmter Arylketene und Ketoketene

von hohem Molekulargewicht beschränkt zu sein, die sämtlich beständig gegen Dimerisierung sind (Ber. 41, 594[19Oe]).

Auch die Umsetzung von Phenylmalonsäure mit

Phosphorpentachlorid im Molverhältnis 1 :2 in Ätherlösung unter Bildung von Phenylmalonylchlorid ist bekannt (Collection Czechoslov. Chem. Communs. 20, 593—596 [1955]). Dort wird auch berichtet, daß in Abwesenheit eines Lösungsmineis bei Rückflußtempe ratur Phenylchlormalonylchlorid gebildet wird. Beide

Produkte werden durch Vakuumdestillation gewonnen.

Die Herstellung niederer Alkylester von Phenylcarb-

oxyketen durch thermische Zersetzung von Diazoketo estern ist in Ber. 49, 2522 (1916) beschrieben. Dieses Verfahren ist jedoch kompliziert und ergibt insgesamt ziemlich schlechte Ausbeuten. Die im erfindungsgemäßen Verfahren angewandte Stufe zur Herstellung solcher Ester ist hingegen sehr einfach und liefert zufriedenstellende Ausbeuten.

Die Verwendung von Ketenen als Acylierungsmittel ist allgemein bekannt Die Acylierung von Aminogruppen mittels einfacher oder gemischter Säureanhydride, Säurehalogenide, Säureazide, ß-Thiolacetone, acylierter Enole und Carbonsäuren mit Carbodiimiden ist

w ebenfalls bekannt (US 31 59 617). Die Einführung von a-Carboxyarylacetylgruppen in 6-Aminopenicillansäure war jedoch bisher auf die Verwendung eines einfachen oder gemischten Anhydrids, eines Säurehalogenids von Arylmalonsäure oder eines Arylmalonsäureesters als Acylierungsmittel beschränkt (US 3142 673, GB 10 04 670).

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Vielzahl von Arylchlorcarbonylkstenen und entsprechenden Bromanalogen leicht duss.h Umsetzung von Phenylmalonsäure mit einem Halogenierungsmittel und anschließende Vakuumdestillation des gebildeten Reaktionsproduktes hergestellt werden kann. Das Verfahren kann durch die folgende Reaktionsgleichung ausgedrückt werden: