DD204919A5

DD204919A5 - Verfahren zur herstellung von (4-oxo-4h-1-benzopyran-8-yl)-alkancarbonsaeuren und deren alkalimetallsalzen, estern, aminoestern und amiden

Info

Publication number: DD204919A5
Application number: DD82245217A
Authority: DD
Inventors: Philippe Briet; Jean-Jacques Berthelon; Francois Collonges
Original assignee: Lipha
Priority date: 1981-11-25
Filing date: 1982-11-25
Publication date: 1983-12-14
Also published as: EP0080934A1; MX173498B; DK164163B; YU43726B; YU43675B; FR2516922A1; IN158843B; CA1213595A; IL67291A0; NO823940L; ATE31927T1; AU563190B2; IE822752L; NO159169B; JPS5896082A; DK523082A; EP0080934B1; CS248035B2; SU1250171A3; JPH0214352B2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (4-Oxo-4H-(1)-benzopyran-8-yl)-alkancarbonsaeuren, deren Salzen, Estern, Aminoestern und Amiden, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden (4-Oxo-4H-(1)-benzopyran-8-yl)-alkancarbonsaeuren der allgemeinen Formel,worin AR ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, einen Thenylrest, Furylrest, Naphthylrest, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder Aralkylgruppe bedeutet, B einen linearen oder verzweigten, gesaettigten oder aethylenisch ungesaettigten niedermolekularen Alkylenrest bedeutet,R tief 1 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest bedeutet,X ein Wasserstoffatom,eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeutet und n 1 ist, sowie deren Alkalimetallsalze, Ester, Aminoester und Amide hergestellt.

Description

5 /

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch, das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten (4-OXO-4H-[ill -benzopyran-8-yl) -alkancarbonsäuren und deren Alkalimetallsalze können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Tumorbekämpfungsmitteln verarbeitet werden.

Z_iel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die" Herstellung neuer besserer Verbindungen mit Antitumoraktivität.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter Aktivität bei der Bekämpfung von Tumoren verschiedener Typen. Diese Verbindungen sind (4-OXO-4H-[l].-benzopyran-8-yl)-alkancarbonsäuren der allgemeinen Formel

X -f D I !I

(3) - COOH

worin AR ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest, einen' Thenylrest, Furylrest, Naphthylrest, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruuppe bedeutet, B einen niedermolekularen linearen oder verzweigten, gesättigten oder äthylenisch ungesättigten Alkylenrest bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest bedeutet, X ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine AIkoxygruppe bedeutet, und η = 1 ist, sowie deren Alkalimetallsalze, insbesondere deren Natriumsalze.

Die Säuren können nach einer oder der anderen der nachfolgenden Methoden nach der Erfindung in guten Ausbeuten hergestellt werden

35

Wenn in der Formel I der Säuren η 1 ist und B CH bedeutet, stellt man die Säuren in der Weise her, daß man ein Nitril der allgemeinen Formel

— 3 —

- CI?

worin AR, X und R, die obige Bedeutung haben, insbesondere in einem sauren Medium, in der Warme hydrolysiert. Die obigen -Nitr-ile. -erhält-man -durch- Behandlung -von - 8-Brommethylbenzopyran-4-on der allgemeinen Formel

worin X, AR und R, die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalicyanid. Diese Nitrile sind neue Zwischenprodukte und bilden daher einen Teil der Erfindung.

Wenn in der Formel I der Säuren η 1 und B CH=CH bedeutet, kann man sie durch Umsetzung eines 8-Brommethylbenzopyran-4-ons der allgemeinen Formel III mit Hexamethylentetramin und anschließende Kondensation des erhaltenen Aldehyds gewinnen. Wenn in der Formel I der Säuren η 1 und B CH=CH ist, realisiert man diese Kondensation mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat. Der (4-Oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl)-carboxaldehyd ist ein neues Zwischenprodukt. Wenn AR ein Wasserstoffatom und R, einen Phenylrest . bedeutet, vollzieht man die Kondensation des erhaltenen Aldehyds mit Tetraäthyldiäthylaminomethylendiphosphonat in Gegenwart von Natriumhydrid. Durch Hydrolyse erhält'man die entsprechende Säure. (4-Oxo-3-phenyl-4H- [l]-benzopyran-8-yl)-carboxaldehyd ist neu und stellt ein Zwischenprodukt dar.

Im Falle, daß η 1 ist und B eine verzweigte Alkylgruppe,

^ 4 D I | / J -4-

besonders

-CH-CH₃

bedeutet, wird die Verzweigung durch Überführung der Säure in einen Ester und anschließend in ein. Malonat, das alkyliert und dann zu einer entsprechenden Säure hydrolysiert wird, eingeführt. Wenn η 1 und B CH₂-CH₂ ist, läßt man zunächst ein 8-Brommethylbenzopyran-4-on der allgemeinen Formel III mit Diäthylmalonat in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Natriumhydrid, eines Natriumalkoholates oder von Natrium in einem geeigneten Lösungsmittel reagieren. Das erhaltene substituierte Malonat wird dann in entsprechender Säure hydrolysiert.

Die Malonate der allgemeinen Formeln

L_xJ₀S IV)

_nOC - C - CH^

und

_2x (V)

⁰² ^

worin X, AR und R, die obige Bedeutung haben, sind neue Zv/ischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung.

Die Alkalimetallsalze der Säuren nach der Erfindung, besondersdie Natriumsalze, erhält man durch Neutralisation der

1 obigen Säuren.

Die Säurederivate in Form der Ester der allgemeinen Formel

.η ' ί

- COOE₂

^: '

worin AR, B, X, R, und η die obige Bedeutung haben und R₂ eine niedermolekulare Alkylgruppe oder niedermolekulare Hydroxyalkylgruppe bedeutet, lassen sich durch Veresterung der obigen Säuren herstellen.

Die.Aminoester der allgemeinen Formel VI, worin AR, B, R,, X und η die obigen Bedeutungen haben und R_. eine Diniederalkylaminoniederalkylgruppe, eine Triniederalkylaminoniederalkylgruppe oder Morpholinoäthylgruppe bedeutet, erhält man durch Kondensation der obigen Säuren mit einem Halogen-, vorzugsweise Chloralkylaminodialkyi oder -trialkyl oder mit Chloräthylmorpholin.

Die Amidderivate der Säuren mit der allgemeinen Formel 25

' W_n - ^COliHS3

worin AR, B und η die obige Bedeutung haben und R- eine Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, erhält man durch Kondensation von Estern der Formel VI der Säuren, worin R^ eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, mit einem Dialkylaminoalkylamin.

Die für den Menschen therapeutisch verträglichen Salze der

tfc

Ester, Aminoester und Amide mit Mineralsäuren oder organischen Säuren sind leicht zugänglich und leicht benutzbar.

Die Säuren und ihre Derivate nach der Erfindung und besonders das Produkt des Beispiels 3 zeigten interessante pharmakologische Eigenschaften auf dem Gebiet der Tumorbekämpfung. Die pharmakologischen Versuche wurden mit mehreren Tumorarten durchgeführt.

Lymphozytenleukamie P388

Der Test wird mit Mäusen des Stammes CFDl durchgeführt. Man implantiert intraperitoneal 0,1 ml Bauchwassersuchtflüssigkeit mit einem Gehalt von 10 Zellen am Tag Null. Die Tiere werden vom Tag 1 bis zum Tag 9 intraperitoneal mit einer Injektion pro Tag behandelt und werden am Tag 1 und am Tag 5 (Toxizitätstag) gewogen. Der angenommene Kontrollwert (Mittelwert der Überlebenden) liegt bei 9 bis 14 Tagen. Man benutzt 6 Mäuse je Test (ein Test = eine Dosis). Ein Gewichtsunterschied von mehr als 4 g am Tag 5 zwischen den Testmäusen und den Kontrollmäusen ist ein Anzeichen für Toxizität. Man bestimmt das Verhältnis

T mittleres Überleben der Testmäuse

C mittleres Überleben der Kontrollmäuse

Ein T/C kleiner als 85 % zeigt Toxizität.

Ein T/C zwischen 85 und 120 % zeigt Inaktivität.

Ein T/C größer als 120 % zeigt Aktivität

30

In dem Test mit dem Produkt des Beispieils 3, verabreicht in einer Menge von 200 mg/kg, erhielt man ein T/C von 195.

Bei den gleichen Bedingungen ergab 5-Fluoruracil, ein Antikrebsmittel der Klasse der Antimetaboliten (Antipyrimidin)_f ein T/C von 185.

/ iH J Ä I / J -7-

Grimmdarmkarzinom 38

Dieser Test wird mit Mäusen des Stammes B6C3F1 oder BDFl durchgeführt. Man implantiert unter die Haut ein Fragment von 70 mg eines Tumors am Tage Null= Die Tiere werden intraperitoneai vom Tag 2 bis zum Tag 9 (zwei Injektionen) behandelt. Der angenommene Kontrollwert ist das mittlere Tumorgewicht zwischen 400 und 2000 mg. Man benutzt 10 Mäuse je Test. Man bestimmt das Verhältnis:

T .mittleres Tumorgewicht des Versuches C mittleres Tumorgewicht der Kontrolle

Eine Aktivität wird durch ein T/C kleiner als 42 angezeigt. 15

Beispielsweise ergab das Produkt des Beispiels 3 in drei Versuchen die folgenden Ergebnisse:

Verabreichte Dosen T/C 200 mg/kg: 10; 200 mg/kg: 0; 50 mg/kg: 3 8. '

Das Arzneimittel, welches als Wirkstoff eine Verbindung nach der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial oder Bindemittel enthält, liegt in einer für orale, parenterale oder intravenöse Verabreichung geeigneten Form vor.

Die galenischen Formen sind Einheiten, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Ampullen oder Flaschen. Diese Arzneimittelformen enthalten 50 bis 1000 mg des Wirkstoffes.

Beispielsweise findet man die folgenden Zusammensetzungen: Dragee: Wirkstoff: 100 mg Bindemittel: Magnesiumstearat, Lactose, Talkum, Stärke, Alginsäure, Hydroxvpropylcellulose. 35

Fläschchen: Wirkstoff: 1000 mg in lyophilisierter Form, aufgenommen mit 20 ml Wasser für injizierbare Präparate.

r*

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

C₁₇H₁₁NO₂ - MG = 261,26

Man bringt eine Lösung von 31 g (0,476 Mol) Kaliumcyanid

in 150 ml Wasser auf 60 bis 70° C. Sodann setzt man anteilweise eine Suspension von 75 g (0,238 Mol) 8-Brommethyl-2-phenyl-4H-[lJ-benzopyran-4-on in 965 ml siedendem Äthanol zu. Nunmehr bringt man 3 Stunden auf Rückflußbedingungen. Man filtriert in der Wärme und hält das Filtrat 48 Stunden im Kühlschrank. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. - Erhaltene Menge: 42 g (Ausbeute 67,5 %), IR: Oc. = O: 1640 cm"¹ , NMR (DMSO) έ gegenüber TMS, 2 H bei 4,45 (Singulett), 1 H bei 7,05 . (Singulett) , 8 H von 7,15 bis 8,6 (massive Bande).

Beispiel 2

^C ₁₇ ^H ₁₂°4 - MG = 280,27

Man gibt 42 g (0,16 Mol) (4-Oxo-2-phenyl-4H- [l]-benzopyran-8-yl)-acetonitril in ein Gemisch, das aus 117 ml Essigsäure und 117 ml Wasser gebildet wurde. Nunmehr setzt man langsam 117 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und bringt 3 Stunden und 30 Minuten auf Rückflußbedingungen. Man kühlt ab und gießt in 1,5 1 Eiswasser. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und mit einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung von 50 bis 60° C aufgenommen. Man filtriert etwas unlösliche Stoffe ab. und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Der beigefarbige Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert. Erhaltene Menge: 39,7 g (Ausbeute 88,6 %), F._: 234° C, IR:

Ό = O (Pyron) : 1640 cm" , 0 =0 (Säure): 1720 cm , NMR (DMSO) έ in ppm gegenüber TMS, 2 H bei 4 (Singulett), 1 H bei 7 (Singulett), 8 H von 7,3 bis 8,3 (massive Bande), 1 H bei 12,6 (austauschbar mit D_0).

Gewichtsanalyse: C % H % O %

berechnet: 72,84 4,32 . 22,84

befunden: ' 7 2,73 4,36

Beispiel 3

^C23^H25^NO4 ~ ^{MG = 379}/³⁹

Man löst in der Wärme 21 g (0,075 Mol) (4-Oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl)-essigsäure in 1,2 1 Äthanol. Man unterbricht das Erwärmen und setzt eine Lösung von 4,2 g (0,075 Mol) Kaliumcarbonat in 75 cm³ Äthanol zu. Man rührt 30 Minuten bei Umgebungstemperatur, verdampft den Alkohol, trocknet den festen· Rückstand azeotrop mit Benzol, gibt dann 370 ml Aceton zu und setzt schließlich eine Lösung von 11 g (0,0813 Mol) 2-Diäthylamino-l-chloräthan in 37 ml Aceton zu. Man bringt 4 Stunden auf Rückflußbedingungen. Man filtriert in der Wärme unlösliche Stoffe ab und verdampft unter Vakuum.

Man erhält⁵ ein 01, das bei Umgebungstemperatur .. kristalli-.er1 -1

siert. IR: %> = O (Ester):' 1730 cm ,0 = 0 (Pyron): 1660

ChlorhYdrat

C₂₃H₂₆ClNO₄ - MG 415,89

F. : 186° C (Isopropanol), IR: v> c = 0 (Ester): 1740 cm"¹,

v- -1

Oc, =.. 0 . (Ryr.on) : 1660 cm , v> NH ©. : Bande von 2400 bis 2700 cm" , NMR (CDCl₃) 6 in ppm gegenüber TMS, 6 H bei 1,2 (Triplett), 6 H von 2,8 bis 3,4 (massive Bande), 2 H bei 4,i5

L· 1 / J -ιοί (Singulett), 2 H bei 4,6 (Triplett), 1 H bei 6_?8 (Singulett), 8 H von 7,2 bis 8,3 (massive Bande), 1 H bei 12,6 (austauschbar mit D₃O).

5	Gewichtsanalyse:	C	%	H	%	Cl	%	N	%	0 %
	berechnet:.	66,	42	6	,30	8,	52	3,	36	15,40
	gefunden:	66,	42	6	,42	8.	60	3,	40
	Beispiel 4
10	(4-Οχο-2-£ηβηγ1-4Η- C-		zopy	ran	-8-yl	)-es	sigs	äure	-2-1	[4-mor-
	ςηοϋηγΐ)-äthYlester

C₂₃H₂₃NO₅ - MG = 393,38

Die Herstellung erfolgt nach dem Verfahren des Beispiels 3 aus 17,5 g (0,0625 Mol) (4-Oxo-2-phenyl-4-H-[l]-benzopyran-8-yl)-essigsäure, 3,9 g (0,0625 Mol) Kaliumcarbonat und 11,3 g (0,0755 Mol) 4-(2-Chloräthyl)-morpholin. Nach der Isolierung und der Behandlung mit gasförmigem HCi sowie Umkristallisation aus Methanol erhält man einen weißen Feststoff.'

ChlorhYdrat 25

C₂₃H₂₄ClNO₃ - MG - 429,88

Erhaltene Menge: 10,1 g (Ausbeute 37,3 %), F._p: 193 bis 194°

.C, IR: 0 c - O (Ester) : 1740 cm"¹, V¹C = O (Pyron) : 1640 cm"¹, V¹NH ©: Bande von 2300 bis 2600 cm"¹, NMR (DMSO) 6 in ppm

gegenüber TMS, 6 H von 2,8 bis 3,5 (massive Bande), 4 H von 3,7 bis 4,1 (massive Bande), 2 H bei 4,2 (Singulett), 2 H bei 4 ,.55 (Triplett), 1 H bei 6,8 (Singulett], 8 H von 7,2 bis 8,3 (Multiplett) , 1 H bei 12,5 (austauschbar mit D-O). 35

Beispiel 5

thYla.minogrogYlest.er;

- MG = 365,38

Die Herstellung erfolgt nach dem Verfahren des Beispiels 3 aus 12,3 g (0,044 Mol) (4-Oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-IQ' 8-yl)-essigsäure, 2,74 g (0,044 Mol) Kaliumcarbonat und 6,45 g (0,053 Mol) 3-Dimethylamino-l-chlorpropan. Nach der Behandlung erhält man einen weißen Feststoff. Erhaltene Menge: 10,5 g (Ausbeute 65,31 %), F.„: 112° C (Diisopropyläther) ,

1 _1

IR: i)c = 0 (Ester): 1735 cm , V> c = 0 (Pyron) : 1645 cm , NMR (CDCl₃) 6 in ppm gegenüber TMS, 10 H von 1,6 bis 3,2 (Multiplett), 4 H von 3,9 bis 4,2 (Multiplett), 1 H bei 6,8 (Singulett), 8 H von 7,2 bis 8,3 (Multiplett).

C₂₉H₂₄ClNO₄ - MG 401,88

F. ·. 162 bis 164° C (Aceton)

25	Gewichtsanalyse:	C	% H %	Cl % N % 0'%
	berechnet:	65,	,75 6,02	8,82 3,49 15^92
	gefunden:	65,	,38 6,17	8,71 3,47
	Beispiel 6
30
	(4-Oxo-2-p_heny_l-4H- [l]	-benzop_Yran-8~Yl	)-essigsäureäthYlester

^C19^H16°4 * ^{MG 3}«⁰⁸

Man bringt während 7 Stunden 5,1 g (0,0175 Mol) (4-Oxo-2-phenyl-4H-[ΐΊ-benzopyran-8-yl)-essigsäure in 25 ml absolutem Äthanol—in Gegenwart·von -10 ml konzentrierter Schwefelsäure auf Rückflußbedingungen. Das Medium wird nunmehr in einen

4» Ή *J &, 1 f <**# -12-

Kühlschrank gegeben, der gebildete Niederschlag wird abgetrennt, mit einer Bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Man kristallisiert aus Äthanol um. Erhaltene Menge: 4 g (Ausbeute 74 %), F. : 140° C, IR: i)c = 0 (Ester): 1740 cm" ,

5 Oc = 0 (Pyron): 1745 cm"¹.

Beispiel 7

^C18^H14°4 ~ ^{MG 294}

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 6 aus 18 g (0,064 Mol) (4-Oxo-2-phenyl-4H- [1]-benzopyran-8-y1)-essigsäure, 260 ml wasserfreiem Methanol und 13 ml konzentrierter Schwefelsäure. Erhaltene Menge: 18,1 g (Ausbeute 96 %), F._T.: 168 bis 169° C (Methanol), IR: Oc = 0 (Ester): 1735 cm"¹, ve = 0 (Lacton): 1640 cm" , NMR (CdCl ) ό in ppm gegenüber TMS, 3 H bei 3,8 (Singulett), 2 H bei 4,1 (Singulett), 1 H bei 6,9 (Singulett), 8 H von 7,4 bis 8,55 (Multiplett).

Beisoiel 8

Natriumsa_l_z____der___ ( 4-Oxo-2-p_henYl24H-_[ll -benzogyran-8-γΙ) essigsäure

C₁₇H₁₁O₄Na - MG 302,24

Man bereitet eine Lösung von 2,1 g (0,025 Mol) Natriumbicarbonat in 400 ml Wasser. Man bringt auf 50° C und setzt 7 g (0,025 Mol) (4-Oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl)-essigsäure zu. Nach vollständiger Auflösung läßt man auf 30° C zurückkommen und gießt in 2 1 Aceton. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, diesen trennt man., ab, spült ihn mit Aceton und trocknet ihn. Erhaltene Menge: 6,2 g (Ausbeute 79,68 %) , F. : 302 bis 304° C (Dimethylformamid), IR: # c =

-1 O (Pyron): 1640 cm .

ί1

Gewichtsanalyse: Hemihydrat - MG 311,24

C % H %

berechnet.: 65,54 3,85

gefunden: 65,60 3, 88

Beispiel 9

O % 23,13

^C19^H16°5 ~ ^{MG 324}'³²

Man gibt in ein Reaktionsgefäß 4 g Paratoluolsulfonsäure und 300 ml Benzol. Nach der Entfernung von Wasser setzt man 28 g (0,1 Mol) (4-Oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl)-essigsäure und 3 00 ml Äthylenglycol zu. Man bringt 4 Stunden auf Rückflußbedingungen unter azeotroper Entfernung von Wasser. Die erhaltene orangefarbige Lösung wird im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird auf 1,5 1 Eiswasser gegossen. Der gebildete beigefarbige Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus 300 ml Äthanol umkristallisiert. Erhaltene Menge: 23,5 g (Ausbeute 72,5 %), F." : 158 bis 159° C, IR: Oc = O (Pyron): 1640 cm ,Oc=O (Ester): 1725 cm , S)OH: 3 4 00 cm ~ ..,' NMR (CDCl ) in ppm gegenüber TMS, 3 H von 3,45 bis 3,0 (Multiplett, 1 H austauschbar mit D₂O), 4 H von 3,9 bis 4,4 (Multiplett), 1 H bei 6,8 (Singulett), 8 H von 7,3 bis 8,3 (Multiplett).

Gewichtsanalyse 30 berechnet: gefunden:

C % 70,36 70,26

H %

4,97

4,74

Beispiel 10

³⁵ N-ig-

?2Yi!liil2i2l²lEt-!:i}Yili5*Xlil^!:?i}522Yi

- MG = 378,43

/Ah /

Man bringt ein Gemisch von 14,8 g (0,048 Mol) (4-Oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl)-essigsäureäthylester und 6,2 g (0,053 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin 5 Stunden auf 135 bis 14 0° C. Sodann dampft man im Vakuum ein, und der Rückstand wird mit Hexan in der Wärme aufgenommen und anschließend aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 7,.5 g (Ausbeute 41,28 %). IR: Oc = O (Pyron und Amid): 1640 bis 1660 cm"¹, ONH: 330 0 cm"¹.

Chlorhy_drat

O₃ - MG = 414,93

F._: 216 bis 218° C (Äthanol)

G

15	Gewichtsanalyse:	C %	H	%	6	N	%
	berechnet:	66,57	6,	5	6	6	,75
	gefunden:	66,44	6,	6		6	,76
	Beispiel 11				acetonitril
20	£4-0x6-2-(2-thenYi:	) -4H- Jl]_-benzop_Yran-c	i-yl]

C₁₅H₉NO₃S - MG = 267

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 69,5 g (0,125 Mol) 8-Brommethyl-2-(2-thenyl)-4H-[l]-benzopyran-4-on und 28,4 g (0,42 Mol) Kaliumcyanid. Erhaltene Menge: 21,7 g (Ausbeute 40 %), F. __: 184° C (Äthanol), IR: Oc = O (Pyron):

-1 -1

1645 cm ,V¹C= N: 2150 cm , NMR (DMSO) S in ppm gegenüber TMS, 2 H bei 4, 55 (Singulett) , 1 H bei 7 (Singulett), 6 K von 7,3 bis 8,3 (Multiplett).

Beispiel 12 35

- MG = 2 8 6,31

..~ λ η . η Κ AO

L, Η· *J &» S / ^ -15-

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 21,7 g (0,081 Mol) £4-Oxo-2-(2-thenyl)-4H-[IJ-benzopyran-e-ylj-acetonitril.. Man bekommt nach- Behandlung mit Bicarbonat ein Produkt, das aus Dioxan amkristallisiert wird. Erhaltene Menge:

13,9 g (Ausbeute 60 %), F. : 247 bis 255° C, IR: Oc = 0 (Pyron): 1630 cm"¹, i>c =-0 (Säure): 1710 cm ~\-' V¹OH:. 2400 bis 2800 cm" , NMR (DMSO) S in ppm gegenüber TMS, 2 H bei 4 (Singulett), 1 H bei 7 ('Singulett) , 6 H von 7,3 bis 8,2 (Multiplett), 1 H bei 12 (massive Bande, austauschbar mit

10 D₂O).

Beispiel 13

£4-Oxo-2-15

^C16^H12°4^S ~ ^{MG =} 3 0 0,32

Die Herstellung erfolgt nach Beispiel 7 aus 10,2 g (0,035 Mol) [4-OXO-2-(2-thenyl)-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-essigsaure.

Erhaltene Menge: 7,7 g (Ausbeute 68,5 %), F.„: 168 bis 170°

-1 C (Methanol), IR: Oc = 0 (Pyron): 1645 cm , Oc = 0 (Ester):

172 0 cm"¹. _

25 Gewichtsanalyse: berechnet: gefunden:

Beispiel ,14 " 30

Iil9^x2l2ii2-thenyl]_-4H-£l]_-benzop_Yran-8-yl2-essigsäure-2-

C	%	H	%	S	%
63,	98	4,	03	10	,68
64,	07	4,	02	10	,70

C₂₁H₂₃NO₄S - MG = 385,45 35

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 3 aus 9,6 g (0,036 Mol) [4-OXO-2-(2-thenyl)-4H-[l]-benzopyran-8-ylj-essigsaure, 2,2 g (0,033 Mol) Kaliumcarbonat und 5 g (0,033 Mol) 2-

Chlor-NjN-diäthylamin^ Nach der Behandlung bekommt man ein Öl. Erhaltene Menge: 12 g (Ausbeute 88 %).

ChlorhYdrat

S - MG = 421,92

F.„: 210 bis 213° C (Äthanol), IR: ^NH © : 2800 bis 2800 cm"¹,

-In -1

\)c = 0 (Ester): 1760 cm , Vc = O (Pyron): 1640 cm , NME

(CDCl ) c> in ppm gegenüber TMS, 6 H bei 1,15· (Triplett, J

= 7 Hz), 6 H von 2,7 bis 3,5 (Multiplett), 2 H bei 4,1 (Sin-

gulett), 2 H bei 4,45 (Triplett, J = 6 Hz), 1 H bei 6,9 (Singulett), 6 H von 7,1 bis 8 (Multiplett), 1 H bei 10,6 (austauschbar mit D„O).

15	Analyse:	C	%	H	%	Cl %	N	%	0	%	S	%
	berechnet:	59,	80	6	,73	8,40	3	,31	15,	16	7,	60
	gefunden:	59,	85	5	,79		3	,35			7,	67
	Beispiel 15						pyr			.ceto	nitr
20	(6-MethYl-4	MG =	275
	C₁₈H₁₃NO₂ -

Die Herstellung erfolgt nach Beispiel 1 aus 16,4 g (0,05 Mol) 8-Brommethyl-6-methyl-4H-[Y]-benzopyran-4-on und 6,5 g (0,1 Mol) Kaliumcyanid. Erhaltene Menge: 11 g (Ausbeute K^:

80 %), F.: 255° C, IR: Oc = 0 (Pyron) : 1630 cm ¹, %>CN: 2250

cm ^λ

Beispiel 16

^C18^K14°4

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 11 g (0,04 Mol)

->' B 2 I 7 3

(6-Methyl-4-oxo-2-phenyl~4H- [l]-benzopyran-8-yl)-acetonitril, Erhaltene Menge: 6,2 g (Ausbeute 53 %), F._v: 238 bis

-1

239° C (Äthanol), IR: Uc = 0 (Pyron): 1640 cm ,v>c = 0 (Säure): 1710 cm" , NMR (DMSO) S in ppm gegenüber TMS, 3 H bei 2,4 (Singulett), 1 H bei 3,8 (massive Bande, austauschbar mit D₂O), 2 H bei 4 (Singulett), 1 H bei 7 (Singulett), 7.H .von 7,4 bis 8,3 (Multiplett) .

Beispiel 17 10

^C19^H16°4 - ^{MG = 308} 15

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 7 aus 84,7 g (0,288 Mol) (6-Methyl-4-oxo-2-phenyl-4H- [l]-benzopyran-8-y1)-essigsäure. Erhaltene Menge: 75 g (Ausbeute 84,55 %), F.„: 228 bis 230° C, IR: Oc = 0 (Ester): 1740 cm"¹, Oc = 0 (Pyron): 1638 cm"¹.

Beispiel 18

( 6-MethYl-4-oxo-222henYl-4H2_[l3_-benzogYran28-Yl|-essigsäure- ^-iN^N^

C₂₄H₂₇NO₄ - MG = 393,4 9

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 3 aus 8,5 g (0,029 Mol) (6-Methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl)-essigsäure und 4,73 g (0,035 Mol) 2-Chlor-N,N-diäthyläthylamin, wobei das Aceton durch DMF ausgetauscht wird und wobei 2 Stunden und 30 Minuten auf 80° C erhitzt wird. Nach dem Verdampfen des DMF nimmt man den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit 1 N Sodalösung und dann mit Wasser, trocknet, dampft im Vakuum ein und kristallisiert aus einem Gemisch von Hexan und Toluol um. Erhaltene Menge: 8,8 g (Ausbeute 77 %), F. : 120° C, IR: v>c = 0 (Pyron): 1655 cm"¹, Oc = 0

(Ester): 1750 cm" , NMR (CDCl₃), 6 H bei 0,92 (Triplett, J = 7 Hz), 9 H von 2,3 bis 2,9 (Multiplett), 2 H bei 3,97 (Singulett), 2 H bei 4,2 (Triplett, J = 6 Hz), 1 H bei 6,8 (Singulett), 7 H von 7,2 bis 8,1 (Multiplett).

Chlorhydrat

C₂₄H₂₈ClNO₄ - MG = 429,95 F. : 188 bis 190° C (Äthanol-Äther)

Gewichtsanalyse: C % H % Cl % N % 0% berechnet: 64,07 6,56 8,25 3,26 14,89

gefunden: 64,34 6,35 8,27 3,46

Beispiel 19

^^X^-Oxo-^-ghenYl-^H^JTl^-benzogYran-S-Yl^-^-methYldiäthYlma^ lonat 20

^C23^H22°6 ~ ^{MG = 394}

In ein Reaktionsgefäß gibt man 200 ml Äthylcarbonat und setzt 3,26 g (0,068 Mol) 50 %iges Natriumhydrid zu. Man bringt das Medium auf 60° C und gibt 19 g (0,065 Mol) (4-Oxo-2-phenyl-4H-[l3-benzopyran-8-yl)-essigsäuremethylester zu. Sodann bringt man nach und nach auf Rückflußbedingungen, und nach Ablauf einer Stunde bildet sich ein gelber Niederschlag. Man setzt das Rückflußkochen 2 Stunden fort, kühlt dann auf 20° C und gibt bei dieser Temperatur eine Lösung von 23 g Methyl j odid in 6 5 ml Dimethylformamid zu. Man läßt unter Rühren eine Nacht stehen, trennt den Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Benzol. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene Öl aus Diisopropyläther umkristallisiert. Erhaltene Menge: 19,3 g (Ausbeute 75 %), F. _R: 130° C, NMR (CCl ) 6 in ppm gegenüber TMS, 6 H bei 1,2 (Triplett),. 3 H bei 2 .(Singulett), 4 H bei 4.15

L·. *«f> *J 4 I / **& -19-

(Quartett), 1 H bei 6,85 (Singulett), 8 H von 7,3 bis 8,4 (Multiplett).

Beispiel 20

2ΐίIl2^x2l2^ghenvl-4H-[l]_-benzop_Yran-8-Vl^-DrOgionsäure

^C18^H14°4 - ^{MG = 294}

Man bringt 19 g (0,048 MoI) 2-(4-Oxo-2-phenyl-4H- [1]-benzopyran-8-yl)-2-methyldiäthylmalonat, 100 ml Essigsäure und 50 ml konzentrierte Salzsäure 7 Stunden auf Rückflußbedingungen. Man kühlt auf Umgebungstemperatur ab und setzt unter Rühren 50 ml Wasser zu, man filtriert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und nimmt ihn mit 500 ml "einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung auf, filtriert das Unlösliche ab und säuert mit konzentrierter HCl an. Der weiße Niederschlag wird abgetrennt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Erhaltene Menge: 4,1 g (28,9 %), F. : 216 bis 218° C, IR: Oc - 0 (Pyron): 1640 cm"¹, Oc =.0 (Säure): 1740 cm"¹ , NMR (DMSO) cS in ppm gegenüber TMS, 3 H bei 1,65 (Dublett), 1 H bei 3,8 (austauschbar mit D-O), 1 H bei 4,4 (Quartett), 1 H bei 7,1 (Singulett), 8 H von 7,4 bis 8,4 (Muitiplett) .

Gewichtsanalyse: C % H %

berechnet: ' 73,45 4,79

gefunden: 73,47 4,70

Beispiel 21 30

2-j_4-Oxo-2-p_henvl-4H-J^l]_-benzogYran-8-Yl2-gropionsäure-2-

C₂₄H₂₇NO₄ - MG = 393,46 35

Die Herstellung erfolgt nach Beispiel 3 aus 3,6 σ (0,012 Mol) 2-(4-Oxo-2-phenyl-4H-[lj-benzopyran-8-yl)-propionsäure, 0,8 g (0,012 Mol) Kaliumcarbonat und 1,82 g (0,012 Mol) 2-

Ι Chlor-N/N-diäthyläthylamin. Man erhält ein Öl Chiorhydrat

C₂₄H₂₈ClNO₄ - MG - 429,91

F.„: 261 bis 263° C (Äthanol), IR: \)nh © : 2400 bis 2800

-1 -1

cm"¹, Oc = 0 (Ester): 1745 cm , Oc = 0 (Pyron): 1660 cm

NMR (CDCl₃) in ppm gegenüber TMS, 6 H bei 1,2 (Triplett J = 7 Hz), 3 H bei .1,8 (Dublett J = 8 Hz), 6 K von 2,4 bis 3,3 (Multiplett), 3 H von 3,4 bis 3,8 (Multiplett), 1 H bei 6,9 (Singulett), 8 H von 7,2 bis 8,4 (Multiplett), 1 H bei 12,7 (austauschbar mit D-O).

15	Analyse:	C %	H % Cl %	N %	6	O %
	berechnet:	67,04	6,56 8,25	3,2	0	14,89
	gefunden:	66,88	6, 52	3,2
	Beispiel 22
20					)
	2- (6-Methy_l-4-oxo-	2-p_heny_l-	-4H-_[l^_-benzopyran-i	3-yl		-2-methvl-
	diäthY'lmalonat

C₂₄H₂₄O₆ - MG = 408,45

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 19 aus 31,3 g (0,1 Mol) ( 6-Methyl-4-oxo-2-phe.nyl-4H- [_!"] -benzopyran-8-yl) -essigsäuremethylester, 325 ml Äthylcarbonat, 5,39 g (0,11 Mol) 50 %igem Natriumhydrid und 37,2 g Methyljodid. Erhaltene Menge: 32,3 g (Ausbeute 77,8 %), F. ·. 147 bis 148° C (Diiso-

JA

propyläther) , NMR (CDCl.,) 6 in ppm gegenüber TMS, 6 H bei 1,2 (Triplett), 3 H bei 2,05 (Singulett), 3 H bei 2,5 (Singulett), 4 H bei 4,2 (Quartett), 1 H bei 6,8 ( Singulett), 7 H von 7,2 bis 8 (Multiplett)

.

14 i) £

1 Beispiel 23

)_-grogion-

säure

^:19^H16°4 " ^{MG = 308}'³²

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 20 aus 32 g (0,078 Mol) 2-(6-Methyl-4-oxo-2-phenyl-4H- £l]-benzopyran-8-yl)-2-methyldiäthylmalonat. Erhaltene Menge: 8,5 g (Ausbeute 35 %), F.„: 232 bis 234° C (Äthanol-Wasser), NMR (DMSO) 6 in ppm gegenüber TMS, 3 H bei 1,6 (Dublett), 3 H bei 2,4 (Singulett), 1 H bei 4,3 (-Quartett), 1 H bei 4,6 (massive breite Bande, austauschbar mit D„0), 1 H bei 7 (Singulett), 7 H von 7,4 bis 8,3 (Multiplett).

Gewichtsanalyse: berechnet: gefunden:

Beispiel 24

C % 74,01 74,04

H % 5,23 5,21

25 ^c ₁₆ ^H ₁₀°3 - MG = 250,26

Methode A

Man gibt in ein Reaktionsgefäß 37,2 g (0,118 Mol) 8-Brommethyl-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-4-on, 27,6 g (0,197 Mol) Hexamethylentetramin und 400 ml Chloroform. Man bringt das Medium 2 Stunden auf Rückflußbedingungen, das Chloroform wird unter Vakuum verdampft, und 515 ml Essigsäure werden zugesetzt. Das Ganze bringt man 2 Stunden auf Rückfluß, dann wird nach Filtration und Zugabe von 67,5 ml konzentrierter Salzsäure der Rückfluß während -3 0 Minuten fortgesetzt. Man läßt über Nacht stehen. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus dem Gemisch von Wasser und Essigsäure um-

kristllisiert. Erhaltene Menge: 11,6 g (Ausbeute 39,3 %),

F. : 190° C, IR: Oc = O .(Pyron: 1650 cm"¹, v>c = 0 (Aldehyd):

1710 cm" , NMR (DMSO) 6 in ppm gegenüber TMS, 1 H bei 7,2 (Singulett), 8 H von 7,5 bis 8,5 (Multiplett), 1 H bei 10,7 (Singulett).

Methode B

In ein Reaktionsgefäß gibt man 10,85 g (0,043 Mol) 8-Hydroxymethyl-2-phenyl-4H- f/l] -benzopyran-4-on, 525 ml Chloroform und 11,21 g (0,129 Mol) aktiviertes MnO-. Das Ganze bringt man 6 Stunden auf Rückfluß. Der Feststoff wird in der Wärme abfiltriert, unter Sieden mit 500 ml Chloroform aufgenommen, und die Chloroformlösungen werden miteinander vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird aus dem Gemisch von Wasser und Essigsäure umkristallisiert. Erhaltene Menge: 61, 1 (Ausbeute 56,7 %).

Das 8-Kydroxymethyl-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-4-on erhält man auf die folgende Weise: 13,1 g (0,041 Mol) 8-Brommethyl-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-4-on werden in 104 ml Dioxan und 104 ml einer 5 %igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf Rückfluß gebracht, im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 3 00 ml Wasser aufgenommen. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Erhaltene Menge: 8 g (Ausbeute 77 %), F. : 175 bis 177° C, IR:v>c = O (Pyron) : 1640 cm" , \>OH: 3400 cm" , NMR (DMSO) 6 in ppm gegenüber TMS, 2 H bei 5 (Singulett), 1 H bei 5,45 (massive Bande, mit D-O unaustauschbar), 1 H bei 7 (Singulett), 8 H von 7,3 bis 8,3 (Multiplett).

Analyse: C % H %

berechnet: 76,17 ' 4,80

gefunden: 76,54 4,60

^ 4 ο id

Beispiel- 25

C₁QH₁-O. - MG = 292,28 Io IZ 4

Man bringt ein Gemisch von 15,8 g (0,06 Mol) (4-Oxo-Z-phenyl-4H-[Ί]-benzopyran-8-yl)-carboxaldehyd, 12 m Essigsäureanhydrid und 5,3 g (0,064 Mol) wasserfreiem Natriumacetat 8 Stunden auf 140 bis 145° C. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmasse mit warmem Wasser aufgenommen, und der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, sodann nimmt man ihn unter Sieden mit einer 5 %igen Bicarbonatlösung auf, Unlösliches wird abfiltriert, und durch Ansäuern mit Salzsäure erhält man einen Niederschlag, den man aus einem Gemisch von Wasser und Essigsäure umkristallisiert. Erhaltene Menge: 9,7 g (Ausbeute 52,5 %), F. „ : 263

-1 bis 265° C, IR: \>c = 0 (Pyron) : 1640 cm , ^c = 0 (Säure):' 1710 cm , NMR (DMSO) ei in ppm gegenüber TMS, 1 H bei 3,8 (massive breite Bande, mit D2O austauschbar), 1 H bei 6,9 (J = 15 Hz, Dublett), 1 H bei 7,1 (Singulett).

Beispiel 26

C₂₄H₂₅NO₄ - MG = 391,42

Die Herstellung erfolgt nach Beispiel 3 aus 3,4 g (0,011 Mol) 3- ( 4-Oxo-2-phenyl-4H- [l[] -benzopyran-8-yl) -propensäure , 0,77 g (0,011 Mol) Kaliumcarbonat und 1,9 g (0,14 Mol) 2-Diäthylamino-l-chlor-äthan. Erhaltene Menge: 2,6 g (Ausbeute

60,3 %), F._v: 84° C (Hexan), IR: Oc = O (Pyron): 1640 cm"¹,

-1 r

35^c = 0 (Ester): 1720 cm , NMR (CDCl₃) 0 in ppm gegenüber

TMS, 6'h bei 1,1 (Triplett), 6 .H von 2, .4, bis 3 (Multiplett) ,-2 H bei 4,4 (Triplett), 1 H bei 6,8 (Dublett, J - 15 Hz), 1 H bei 7 (Singulett), 9 H von 7,2 bis 8,4 (Multipiett) .

J £ ί / *J -24-

C₀,H₀,ClNO. - MG = 427,92 24 2 b 4

F.„: 194 bis 196° C (Isopropanol)

.Gewichtsanalyse: berechnet: gefunden: 10

Beispiel 27

C	s	H	%	Cl	%	N	27
67	,36	6,	12	8,	29	3,	21
67	,22	6,	07	8,	16	3,

52ESÖ2li2YiilMt^Y^§^st§i 15

C₂₄H₃₃NO₅ - MG = 405,4

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 3 aus 8,5 g (0,03 Mol 3-(4-Oxo-2-phenyl-4H- [1]-benzopyran-8-yl)-propensäure, 1,9 2 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat und 5,25 g (0,035 Mol) 4-(2-Chloräthyl)-morpholin. Erhaltene Menge: 9,5 g (Ausbeute 78,1 %'J , F. : "126° C (Aceton), IR: v>c - O (Pyron): 1640 cm"¹, Oc = O (Ester) : 17 2 0 cm" , NMR (CDCl ) S in ppm gegenüber TMS, 6 H von 2,5 bis 3 (Multiplett), 4 H von 3,7 bis 4 (MuI-plett), 2 bei 4,5 (Triplett), 1 H bei 6,8 (Dublett, J = 15 Hz), 1 H bei 7 (Singulett), 9 H von 7,4 bis 8,6 (Multiplett).

ChlorhYdrat

C₂₄H₂₄ClNO₅ - MG = 441,9 F.„: 243· bis 245° C.

Analyse: 35 berechnet: gefunden:

C	%	H	%	Cl	%	N	%
65,	23	5,	47	8,	0 2	3,	17
65,	10	5,	38	8,	05	3,	08

Beispiel 28

Γ2ΐί ^zMethoxYghenyl^i4-oxo-4H-J^l^'-benzogYran-8-γΐ^ΐ-acetonitril

C_1OK,-NO, - MG = 291,31 Io Ij j

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 23,9 g (0,066 Mol) 8-Brommethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4H- ti]-benzopyran-4-on und 9,1 g Kaliumcyanid. Man erhält 9,3 g Produkt in einer Ausbeute von 46 %. F._v: 170° C, IR: Oc = 0: 1650 cm , NMR (DMSO), 3 H bei 3,9 (Singulett), 2 H bei 4,5 (Singulett), 8 H von 6,9 bis 8,3 (Multiplett).

Beispiel 29

C₁₈H₁₄O₅ - MG= 310,31

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 9,1 g (0,031 Mol) [2-(3-Methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-ylJ -acetonitril. Erhaltene Menge: 2,2 g, F. : 238 bis 241⁰C(MiBK), IR: Oc = 0 (Pyron): 1635 cm" , v>_c = 0. (Säure): 1710 cm"¹, NMR (DMSO), 1 H bei 3,4 (austauschbar mit D„0), 3 H bei 3,9 (Singulett), 2 H bei 4,02 (Singulett), 1 H bei 7,1 (Singulett), 7 H von 7,1 bis 8,1 (Multiplett)..

Gewichtsanalyse: C % H % O %

berechnet: 69,67 . 4,55 25,78

gefunden: 69,91 4,61

Beispiel 30 35

1§Ι^§ίί}25Υΐ^ΐ252ΐ2ΐΕ!}§5Υΐΐί?ΐΓΐ·1ΐ22Ι}52ΕΥ£³2Ξ§ΐΥϋΐ³2§ϊ23ίΐ tril

C₁₈H₁₃NO₃ - MG = 291,31

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 3.0 g (0,087 Mol) 8-=Brommethyl-6-methoxy-2-phenyl-4H- [X] -benzopyran-4-

5 on und 11,9 g Kaliumcyanid. Das Produkt ist in der Wärme unlöslich, es wird nicht in der Wärme filtriert,, sondern abgekühlt, in der Kälte abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Erhaltene Menge: 15,9 g (Ausbeute 62 %),

F. : 270° C,.IR: Oc = O: 1635-cm"¹. Das Produkt ist zu wenig löslich, um ein NMR-Spektrum zu erhalten.

Beispiel 31

C₁₈H₁₄O₅ - MG = 310,31

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 8 g (0,027 Mol) (6-Methoxy-4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl)-acetoni-

tril. Erhaltene Menge: 3,7 g, IR: Oc = 0 (Pyron): 1630 cm" , v>c = 0 (Säure): 1720 cm"¹, OoE: 2400 bis 3500 cm"¹. Das NMR-Spektrum zeigt, daß man ein Produktgemisch der in der Überschrift angegebenen Verbindung und der (6-Hydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-[I^-]-benzopyran-8-yl)-essigsäure vorliegen hat.

Dieses Gemisch wird als solches in dem nachfolgenden Beispiel verwendet.

Beispiel 32lö

C₂₄H₂₇NO₅ - MG = 409,49

Die Herstellung erfolgt nach Beispiel 3 aus 3,5 g eines Gemisches der Säuren des Beispiels 31 sowie von 1,84 g (0,013 Mol) 2-Chlor-N,N-diäthyläthylamin, wobei man das Aceton durch DMF ersetzt und wobei man 2 Stunden und 3 0 Minuten

auf 80° C erhitzt. Nach dem Eindampfen nimmt man mit CH Cl. auf, wäscht mit 1 N Sodalösung und sodann mit Wasser, trocknet und dampft unter Vakuum ein. Erhaltene Menge: 1,4 g, NMR (CDCl₃), 6 H bei 0,9 5 (Triplett, J = 7 Hz), 6 H von 2,3 bis 2,8 (Multiplett), 3 H bei 3,9 (Singulett), 2 H bei 3,96 (Singulett), 2 H bei 4,2 (Triplett, J = 6 Hz), 1 H bei 6,8 (Singulett), 7 H von 7,1 bis 8,1 (Multiplett).

Beispiel 33 10

I?ii S^^-DimethoxYOhenYl^-4-oxo-4H-£l]_-benzopYran-8-γΐ^-acetonitril

C₁₉H₁₅NO₄ - MG = 321,34

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 30 g (0,080 Mol) 8-(Brommethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H- [l]-benzopyran-4-on und 11 g Kaliumcyanid. Erhaltene Menge: 10,5 g (Ausbeute 40 %), F.^: 226° C, IR: v>c = O (Pyron): 1650 cm" ,

-1 n)c = N: 22'60 cm . Das Produkt ist zu wenig löslich, um ein

NMR-Spektrum zu erhalten

Beispiel 34

sigsäure

^ci _QH_T(.O, - MG = 3 4 0,34 j. y 1 ο ο

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 10,2 g (0,032 Mol) £2- ( 3 , 4-Dimethoxyphenyl) -4-oxo-4H- [l] -benzopyran-8-ylJ acetonitril. Erhaltene Menge: 3,9 g, F. : 250 bis 254° C (AcOH), IR: v>c = 0 (Pyron): 1645 cm"¹, v>_c = O (Säure): 1.720 cm"¹, NMR (DMSO), 3 H bei 3,83 (Singulett), 3. H bei 3,9 (Singulett), 2 H bei 4,03 (Singulett)., 7 H von 6,8 bis 8,1 (Multiplett), 1 H bei 12 (austauschbar mit D₂O).

> ♦>"- f.^> 5 - "»!iP — Z O —

1 Gewichtsanalyse berechnet: gefunden:

5 Beispiel 35

C	%	H	%	O	%
67,	05	4,	74	28,	21
67,	16	4,	68

C_o.H__0, - MG = 390,24 2 J ZZ ο

Zu einer Suspension von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in Kugelform in 100 ml wasserfreiem Benzol setzt man bei Umgebungstemperatur 15,6 g (0,1 Mol) Diäthylpropandioat zu und bringt 5 Stunden auf Rückflußbedingungen, dann läßt man unter Rühren 12 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Man setzt nunmehr eine Lösung von 31,5 g (0,1 Mol) 8-Brommethyl-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-4-on in 300 ml Benzol zu. Das Medium wird 7 Stunden auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach der Filtration und dem Verdampfen des Lösungsmittels isoliert man einen weißen Feststoff, den man umkristallisiert. Erhaltene Menge: '-26 "g (Ausbeute 66 %), F. _: 87 bis 90° C (Äthanol),

-1 -1

IR: Jc = 0 (Ester): 1740 cm , v>c = 0 (Pyron) : 1650 cm .

25 Beispiel 36

^C18^H14°4 " ^{MG 294}·²⁹ 30

Man bringt eine Lösung von 26 g (0,066 Mol) 2-["(-4-Oxo-2-phenyl-4H- £l] -benzopyran-8-yl) -methyl]] -diäthylpropandioat in 93 ml Essigsäure und 46 ml konzentrierter Salzsäure 7 Stunden auf Rückflußbedingungen. Man gießt das Reaktionsmedium in 800 ml Wasser und isoliert nach der Filtration und der Behandlung mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung 10,5 g (Ausbeute 53 %). F.„: 201 bis 202° C (Aceton/Äthanol), IR: OOH (Säure): 28.00 bis 3300 cm"¹, v>c = O (Säure): 1740 cm"¹,

£- 4 J £

C	%	H	%	O	%
73,	46	4,	80	21,	74
73,	52 '	4,	55

v*c = O (Pyron) : 1640 cm , NMR (CDCl₃) 6 in ppm gegenüber

TMS, 2 H bei 2,6 (Triplett, J = 7 Hz), 2 H bei 3,2 (Triplett

J = 7 Hz), 1 H bei 7 (Singulett), 8 H von 7,2 bis 8,2 (MuI-tiplett), IH bei 12,1 (austauschbar mit D₂ ⁰^*

Analyse:

berechnet:

gefunden:

10 Beispiel 37

I2zi 2 rFurYl]_ ₌ 4 ₌ oxo-4H-_[l2-benzopYr an-8-γΐ]_-acetonitril

C₁₅H₉NO₃ - MG = 251,22 15

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 23,4 g (0,077 Mol) 8-Brommethyl-2-(2-furyl)-4H-fl]-benzopyran-4-on und 10 g (0,154 Mol) Kaliumcyanid. Erhaltene Menge: 15,5 g (Ausbeute 83 %), F...: 195° C (Äthanol), IR: v?c = N: 2250 cm"¹, -1 λ = O (Pyron): 1650 cm .

Beispiel 38

25

C₁₁-H_1nO₁- - MG = 270,23

X-) J- U D

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus. 16 g (0,063 Mol) [2-(2-Furyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-S-yl]-acetonitril.

Erhaltene Menge: 8,5 g (Ausbeute 49 %), F.„: 240 bis 242° C, IR: \?OH: 2800 bis 3200 cm ~ , V³C = O (Säure): 1720 cm , '^c = 0 (Pyron): 1650 cm , NMR (DMSO) c> in ppm gegenüber TMS, 2 H bei 4 (Singulett), 1. H bei 6,7 (Singulett),.! H von 6,8 bis 7 (Multiplett) , 5 H von 7,3 bis 8,1 (Multiplett), 1 H bei 12,6 (austauschbar mit D_0).

/ Λ H / 1 /

-3ΟΙ Analyse: C % -H % O %

berechnet: 66,67 3,73 29,60

gefunden: 66,81 3,74

Beispiel 39

I }-4-oxo-4H

' tril

C₁₈H₁₃NO₂ - MG = 275,30

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 33 g (0,1 Mol) 8-Brommethyl-2-(4-methy!phenyl)-4H- [l]-benzopyran-4-on und 13 g (0,2 Mol) Kaliumcyanid. Erhaltene Menge: 23,5 g (Ausbeute 85,5 %), F.^: 190° C, IR: Oc = N: 2160 cm"¹, Oc = O

-1 (Pyron): 164 0 cm .

-Beispiel 40 X2-[4

^C18^H14°4'~ ^{MG = 294}'²⁹

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 23,5 g (0,085 Mol) [2-(4-Methylphenyl)-4-oxo-4H-[lj-benzopyran-8-yl]-acetonitril. Nach Behandlung mit Bicarbonat und Umkristallisation aus Essigsäure erhält man 15 g (Ausbeute 59 %), F.„: 250 bis 252° C, IR V⁵OH: 2800 bis 3200 cm , Oc = 0 (Säure): 1720 cm"¹, \?c = O (Pyron): 1630 cm"¹, NMR (DMSO) O in ppm gegenüber TMS, 3 H bei 2,2 (Singulett), 2 H bei 4 (Singulett), 1 H bei 7 (Singulett), 7 H von 7,2 bis 8,1 (Multiplett), 1 H bei 12,7 (austauschbar mit D„0).

Analyse: C % H % 0 %

berechnet: 73,46 4,80 21,74

gefunden: 73,77 4,94

Γ*

Beispiel 41

- MG = 393,46

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 3 aus 16,4 g (0,0557 Mol) [2-(4-Methylphenyl)-4-oxo-4H-[lj-benzopyran-8-yl]-essigsäure, 3,67 g (0,0557 Mol) Kaliumcarbonat und 8,27 g (0,061 Mol) 2-Chlor-N,N-diäthylamin. Man erhält 15 g (Ausbeute 70 %) eines weißen Feststoffes. F. : 87 bis 89° C (Di-

G isopropyläther).

- MG =429,91

F.·. 175 bis 177° C (Äthanol), IR: NH + : 2400 bis 2800

cm"¹, Oc = 0 (Ester): 1750 cm" , 0c = 0 (Pyron) : 1640 cm" , NMR (CDCl₃) S in ppm gegenüber TMS, 6 H bei 1,3 (Triplett, J = 7 Hz), 3 K bei 2,5 (Singulett), 6 H von 2,7 bis 3,4 (Multiplett) , 2 H bei 4,2 (Singulett), 2 H bei 4,7 (Triplett, J = 6 Hz), 1 H bei 6,8 (Singulett), 7 H von 7,2 bis 8,4 (Multiplett), 1 H bei 12,7 (austauschbar mit D₀O).

Analyse:	30	Beispiel 42	C	%	H	%	Cl %	N	%
berechnet:	67,	04	6,	56	8,25	3,	26
gefunden:	67,	30	6,	67		3,	36

C₂₁-H₁₃NO₂ - MG = 311,31

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 61 g (0,167 Mol) 8-Brommethyl-2-(2-naphthyl)-4H-[lJ-benzopyran-4-on und

Γ· »ι η 11 J r\

/ ς 2 I 7 3 -32-

21,8 g (0,334 Mol) Kaliumcyanid. Man erhält 43. g (Ausbeute

84 %), F. '. 189° C (Äthanol), IR: \)c = N: 2260 cm"¹, \)c =

-1 0 (Pyron): 1660 cm

Beispiel 43

[2-(g^Naphthyl)-4-oxo-4H- [1]-benzopyran-8-ylj-esgiggäure

C₂₁H₁₄O₄ - MG =330,32

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 43,5 g (0,14 Mol) [2-(2-Naphthyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-ylJ-acetonitril-Durch Umkristallisation aus Essigsäure erhält man 29 g (Ausbeute 62,7 %), F._: 225 bis 228° C, IR: 0OH: 2400 bis 2800 cm"¹ , Oc = O (Säure): 1720 cm"¹, ^c = O (Pyron): 1640 cm , NMR (DMSO) S in ppm gegenüber TMS, 2 H bei 4 (Singulett), 1 H bei 7,1 ( Singulett), 10 H von 7,2 bis 8,2 (MuI-• tiplett), 1 H bei 12,6 (austauschbar mit D₂ ⁰^*

Analyse: C % H % O %

berechnet: 76,35 4,27 19,38

gefunden: 76,25 4,15

Beispiel 44 25

I? lii i^e thoxyghenyl^^ 4-oxo-4H-j[l]_-ben ζ ogyr an-8-yl^;: acetonitril

C₁₈H₁₃NO₃ - MG = 291,28

Die Herstellung erfolgt nach Beispiel 1 aus 34,5 g (0,1 Mol) 8-Brommethyl-2-(4-methoxyphenyl)-4H-£l3-benzopyran-4-on und 13 g (0,2 Mol) Kaliumcyanid. Man erhält 25,3 g (Ausbeute 87 %), F. : 190° C (Äthanol), IR: ^c - N: 2250 cm"¹, Oc = 0 (Pyron): 1640 cm" .

/ * ^ I f *j _33_

1 Beispiel 45

re

C₁₈H,₄O₅ - MG = 310,29

Die Herstellung "erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 25,3 g (0,087 Mol) [2-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-4H-\l]-benzopyran-8-yr]-acetonitril. Erhaltene Menge: 23,6 g (Ausbeute 87,4 %), F._:

228 bis 232° C (Essigsäure), IR: OOH: 2400 bis 2800 cm-¹, \>c = O (Säure): 1720 cm ~", \)c = O (Pyron) : 1640 cm , NMR (DMSO) S in ppm gegenüber TMS, 3 H bei 3,9 (Singulett), 2 H bei 4,1 (Singulett), 8 H von 7 bis 8,3 (Multiplett) , 1 H bei 12,7 (austauschbar mit D₃O).

Analyse: berechnet:

gefunden: 20

Beispiel 4 6

C	%	K	%	O %
69,	67	4,	55	25,7
69,	64	4,	58

£§Z Z zi^iN-dJ-äthyi amine ]_ -äthy_l ester 25

C₂₄H₃₇NO₅ - MG = 409,46

Die. Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 3 aus 17,3 g (0,0557 Mol) [2- ( 4-Methoxyphenyl) -4-OXO-4H- [l] -ben'zopyran-8-ylJ -essigsäure, 3,6 7 g (0,0557 Mol) Kaliumcarbonat und 8,27 g (0,061 Mol) 2-Chlor-N,N-diäthylamin. Nach der Behandlung erhält man einen Feststoff, den man aus Diisopropyläther umkristallisiert. Erhaltene Menge: 16 g (Ausbeute 70 %), F._v: 110° C.

35

ChlorhYdrat

C₀-H₀₀ClNO₁. - MG = 445,91

Z 4 λ O D

F.„: 161 bis 163° C, IR: NH +: 2400 bis 288 cm"¹, \> c - O

-1 -1

(Ester): 1750 cm , ^c = O (Pyron): 1640 cm , NMR (CDCl₃)

6 in ppm gegenüber TMS, 6 H bei 1,3 (Triplett, J = 7 Hz), 6 H von 2,8 bis 3,4 (Multiplett), 3 H bei 3,95 (Singulett),. 2 H bei 4,2 (Singulett), 2 H bei 4,65 (Triplett, J = 6 Hz), 1 H bei 6,8 (Singulett), 7 H von 7 bis 8,2 (Multiplett), 1 H bei 12,7 (austauschbar mit D„O).

	Analyse:	C	64	H	%	Cl %	N %	O %
10	berechnet	64,	50	6,	33	7,95	3,14	17,93
	gefunden:	64,		6,	41		3,02
	Beispiel 47
15	(2-CYclohexYl-'^:			_;ZO£Y3	-an-8-γΙ	)-acetonitril

C₁₇H₁₇NO₂ - MG = 267,33

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 15,2 g (0,047 Mol) S-Brommethyl^-cyclohexyl-^H- [l] -benzopyran-4-on und 6,2 g (0,095 Mol) Kaliumcyanid. Am Ende der Reaktion verdampft man im Vakuum, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Chloroform, trocknet und dampft unter Vakuum ein. Erhaltene Menge: 12,4 g (Ausbeute 98 %) (Öl), IR: Oc = N: 2240 cm"", Oc = 0 (Pyron): 1650 cm"¹, NMR (CDCl₃), 11 H von 1,0 bis 3,0 (Multiplett), 2 H bei 3,95 (Singulett), 1 K bei 6,2 (Singulett), 2 H von 7,2 bis 7,9 (Multiplett),' 1 H bei 8,15 (doppeltes Dublett, J₁ = 8 Hz, J₃ = 2 Hz).

Beispiel 48

C,_aH._N0_o - MG = 275,31 35

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 47 g (0,143 Mol) 8-Brommethyl-2-phenylmethyl-4H-[1]-benzopyran-4-on und 18,5 g .(0,284 Mol) Kaliumcyanid. Nach dem Filtrieren in der

Z4b

•J ε* 1 / *i -35-

Wärme verdampft man unter Vakuum und kristallisiert aus einemGemisch .von Äthanol und Wasser um. Erhaltene Menge: 7,1 g (Ausbeute 18 %), F. ^: 100° C, IR: Dc = N: 2240 cm"¹, v> c =

-1 0 (Pyron): 1640 cm , NMR (CDCl₃), 2 H bei 3,83 (Singulett), 2 H bei 3,97 (Singulett), 1 H bei 6,2 (Singulett), 7 H von 7,2 bis 7,8 (Multiplett) , 1 H bei 8,2 (doppeltes Dublett, J₁ = 8 Hz, J₂ = 2 Hz).

Beispiel 49

C_1CH,_O- - MG = 250,26

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 24 aus 88,2 g (0,28 Mol) 8-Brommethyl-3-phenyl-4H- [l]-benzopyran-4-on mit der folgenden Variante: Nach Zugabe der Chlorwasserstoffsäure erwärmt man nicht, sondern rührt eine Nacht bei Umgebungstemperatur, filtriert dann Unlösliches ab, verdünnt das FiI-trat mit Wasser und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Erhaltene Menge: 52,4 g (Ausbeute 74 %), F._v: 162° C (AcOEt), IR: Oc = 0 (Pyron): 1650 cm , Oc =0 (Aldehyd): 1700 cm"¹, NMR (CDCl₃), 6 H von 7,2 bis 7,8 (Multiplett), 1 H bei 8,12 (Singulett), 1 H bei 8,3 (doppeltes Dublett, J₁ = 8 Hz, J₂ = 2 Hz), 1 H bei 8,6 (doppeltes Dublett, J-, = 8 Hz, J₂ = 2 Hz), 1 H bei 10,7 (Singulett).

Beispiel 50

C₁₇H₁₈O₄ - MG = 286,33

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 12,4 g (0,046 Mol) ^-Cyclohexyl^-oxo^H-[l]-benzopyran-8-yl)-acetonitril. Nach dem Verdünnen mit Wasser extrahiert man mit Chloroform, wäscht mit Wasser, verdampft im Vakuum, löst in einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung, filtriert die

" -36-

unlöslichen Stoffe ab, kühlt, säuert an, filtriert und kri-' stallisiert aus Toluol um. Erhaltene Menge: 3,4 g (Ausbeute

25 %), F._: 180 bis 182° C, IR: ^c = 0 (Pyron): 1645 cm"¹,

-1 Oc = 0 (Säure): 1700 cm , NMR (DMSO), 11 H von 1,0 bis 3,0 (Multiplett), 2 H bei 3,87 (Singulett), 1 H bei 6,2 (Singulett), 1 H bei 7,4 (Triplett, J = 8 Hz), 1 H bei 7,72 (doppeltes Dublett, J₁ = 8 Hz, J₂ = 2 Hz), 1 H bei 7,97 (doppeltes Dublett, J₁ = 8 Hz, J = 2 Hz).

10	Gewichtsanalyse:	C %	H	%	0 %
	berechnet:	71,31	6,	34	22,35
	gefunden:	71,48	6,	35
	Beispiel 51
15
	(4-Oxo-3-p_henyl-4H-£l]	-benzopyran-8-γΙ)	-essigsäure

C₁₇H₁₂O₄ -.MG = 280,28

Zu einem Gemisch von 4,8 g (0,1 Mol) einer 50 %igen Suspension von Natriumhydrid in Öl und 120 ml wasserfreiem Dioxan 'setzt—man Tropfen für Tropfen eine Lösung von 3 3,1 g (0,1 Mol) Tetraäthyldimethylaminomethylendiphosphonat (CR. Degenhardt, Synth. Commun. 1982, 12, Seite 415) in 120 ml Dioxan zu. Man rührt eine Stunde bei 25° C, dann setzt man Tropfen für Tropfen eine Lösung von 25 g (0,1 Mol) 4-Oxo-3-phenyl-4H-[1}-benzopyran-8-carboxaldehyd in 120 ml Dioxan zu. Man erhitzt eine Stunde auf 50° C, dann verdampft man im Vakuum, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Chloroform und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 1,5 1 konzentrierter Salzsäure aufgenommen und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, verdünnt mit Eiswasser, extra-• hiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 300 ml einer wäßrigen 5 %igen Natriumbicarbonatlösung unter Rückfluß aufgenommen, filtriert, das Filtrat wird gekühlt und angesäuert (6NHCl). Der erhaltene teigartige Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück-

J "37-

stand wird durch Chromatographie (SiO₂, CgHg/AcOH/MeOH 45 :8 ϊ 8) gereinigt und dann aus Toluol umkristallisiert. Erhaltene Menge: 1,1 g, F. : 137 bis 139° C, IR: \>c = 0 (Pyron): 1640 cm , Vc = 0 (Säure): 1730 cm , NMR (CDCl₃), 2 H bei 3,97 (Singulett), 7 H von 7,1 bis 7,8 (Multiplett), 1 H bei 8,05 (Singulett),- 1 H bei 8,3 (doppeltes Dublett, J, = 8 Hz, J₂ = 2 Hz), 1 H bei 8,8 (austauschbar mit D„0) .

Gewichtsanalyse:	C	^%	H	% · o %
10 berechnet:	72,	85	• 4,	32 22,83
gefunden:	72,	83	4,	50
Beispiel 52
15 (4-Oxo-2-p_henYlmeth}			D ran-8-	γΐ)-essigsäure

^C18^H14°4 ~ ^{MG = 294}'³¹

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 7 g (0,025 Mol) (4-Oxo-2-phenylmethyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl)-acetonitril.

Erhaltene Menge: 2,7 ' g (Ausbeute 36 %), F.„: 143 bis 145°

-1 C (Toluol), IR: l) c = O (Pyron): 1640 cm , Oc = Ö (Säure): 1720 cm" , NMR (CDCl₃), 2 H bei 3,87 (Singulett), 2 H bei 3,92 (Singulett), 1 H bei 6,27 (Singulett), 9 H von 7,0 bis 8,3 (Multiplett).

Gewichtsanalyse: C % H % O %

berechnet: 73,46 4,79 21,75

gefunden: 73,40 . 4,82

Beispiel 5 3

i²i³lOiEl}§SYilil252ll9zrill^?222PYE^a2l§lYlil§S§t22it£;il

^C23^Hi5^NO2 ~ ^{MG 337}'³⁸

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 22,5 g (0,057 Mol) 8-Brommethyl-2 , 3-diphenyl-4H- [l~[ -benzopyran-4-on. und

7,6 g Kaliumcyanid. Erhaltene Menge: 7,1g (Ausbeute 36 %)., F._v: 185° C, IR: \?c = O (Pyron): 1630 cm"¹, NMR (CDCl,), 2 H bei 4,0 (Singulett, 12 H von 7,0 bis 8,0 (Multiplett) , 1 H bei 8,3 (doppeltes Dublett, J₁ =8 Hz, J₂ = 2 Hz).

Beispiel 54

C₀,H₁,O. - MG = 356,38 2. j 1D 4

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus 7,1 g (0,021 Mol) (2,3-Diphenyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl)-acetonitril. Erhaltene Menge: 2,4 g, F.„:, 220 bis 224° C, IR: Oc = O (Säure): 1730 cm , v>c = O (Pyron): 1630 cm , ν)θΗ = 2900 bis 3600 cm"¹, NMR (DMSO), 1 H bei 3,5 (austauschbar mit D₂O), 2 H bei 4,0 (Singulett), 13 H von 7,0 bis 8,3 (Multiplett) .

20	Gewichtsanalyse: C %	H %	O %
	berechnet: 77,51	4,53	17,96
	gefunden: 77,29	4,51
	Beispiel 55
25
	( 2-Methyl-4-oxo-4H-£lj_-benzogyran-ί	3-γΙ)-acetonitril

NO₂ - MG = 19 9,21

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 1 aus 8,8 g (0,034

Mol) 8-Brommethyl-2-methyl-4H-Cl]-benzopyran-4-on. Erhaltene ng "¹

Menge: 5,1 g, IR: i>c = N: 2250 cm" , ϋ<ζ - O (Pyron): 1650

cm¹, NMR (CDCl₃), 3 H bei 2,4 (Singulett), 2 H bei 3,97 (Singulett), 1 H bei 6,2 (Singulett), 1 H bei 7,4 (Triplett, J = -8 Hz), 1 H bei 7,7 (doppeltes Dublett, J, = 8 Hz, J₂ = 2 Hz)₇ IH bei 8,2 (doppeltes Dublett, J = 8 Hz, J 2 Hz) .

Beispiel 56

^c ₁₂ ^Hio°4 " ^{MG = 218}'²¹

Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 2 aus.5 g (0,025 Mol) (2-Methyl-4-oxo-4H-[Ϊ]-benzopyran-8-yl)-acetonitril. Nach Behandlung mit Bicarbonat und Ansäuerung wird das Produkt durch Chromtographie (SiO₂, C₆H₆/CH₃/COOH/MeOH 45 : 8 : 8) gereinigt und dann aus einem Gemisch von Wasser und Essigsäure umkristallisiert. Erhaltene Menge: 0,6 g, F.^: 230 bis 233°

-1 -1

C, IR: Oc = 0 (Säure): 1720 cm , Oc = 0 (Pyron): 1635 cm , \>c = 0 (Pyron): 2300 bis 33 00 cm" , NMR (DMSO), 3 H bei 2,3 6 (Singulett), 1 H bei 3,4 (austauschbar mit D₂O), 2 H bei 3,83 (Singulett), 1 H bei 6,25 (Singulett), 1 H bei 7,4 (Triplett, J = 8 Hz), 1 H bei 7,7 (doppeltes Dublett, J₁ = 8 Hz, J_ = 2 Hz), 1 H bei 7,9 (doppeltes Dublett, J, 8 Hz, J = 2Hz)

20

Claims

Erfindungsanspruch

Verfahren zur Herstellung von (4-Oxo-4H-|1|-benzopyranyl)-alkancarbonsäuren der allgemeinen Formel

(B) -COOH η

worin AR ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten· Phenylrest, einen Thenylrest, Furylrest, Naphthylrest, eine niedermolekulare Alkylgruppe., eine Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, B eine niedermolekulare lineare oder verzweigte, gesättigte oder äthylenisch ungesättigte Alkylengruppe bedeutet, R-, ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest bedeutet, X ein Wassserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine AIkoxygruppe bedeutet und η 1 ist, sowie von Alkalimetallsalzen·, Estern oder Amiden derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man, wenn B die Gruppe CH„ bedeutet, die entsprechenden Nitrile, welche durch Behandlung des entsprechenden 8-Brommethylbenzopyran-4-ons mit einem Alkalicyanid erhalten wurden, hydrolysiert, wenn B die Gruppe CH=CH bedeutet, das entsprechende 8-Brommethylbenzopyran-4-on mit Hexamethylen-

tetramin umsetzt und sodann den erhaltenen Aldehyd mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat kondensiert, und, wenn B eine verzweigte Alkylgruppe bedeutet, das entsprechende Malonat hydrolysiert und gegebenenfalls die so erhaltene Säure neutralisiert oder unter Einführung einer niedermolekularen Alkylgruppe, einer niedermolekularen Hydroxyalkylgruppe, einer Diniederalkylaminoniederalkylgruppe, einer Triniederalkylaminonie'deralkylgruppe oder einer Morpholinoäthylgruppe verestert oder einen so erhaltenen Alkylester mit einem Dialkylaminoalkylamin kondensiert.

-5NiAl 1933*08