DK164163B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-4h-oe1aa-benzopyran-8-yl-alkansyrer eller estere eller dialkylaminoalkylamider deraf eller alkalimetalsalte deraf samt 4-oxo-4h-oe1aa-benzopyran-8-yl-alkannitriler til anvendelse som mellemprodukter - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-4h-oe1aa-benzopyran-8-yl-alkansyrer eller estere eller dialkylaminoalkylamider deraf eller alkalimetalsalte deraf samt 4-oxo-4h-oe1aa-benzopyran-8-yl-alkannitriler til anvendelse som mellemprodukter Download PDF

Info

Publication number
DK164163B
DK164163B DK523082A DK523082A DK164163B DK 164163 B DK164163 B DK 164163B DK 523082 A DK523082 A DK 523082A DK 523082 A DK523082 A DK 523082A DK 164163 B DK164163 B DK 164163B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
benzopyran
oxo
singlet
phenyl
mol
Prior art date
Application number
DK523082A
Other languages
English (en)
Other versions
DK523082A (da
DK164163C (da
Inventor
Philippe Briet
Jean-Jacques Berthelon
Francois Collonges
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of DK523082A publication Critical patent/DK523082A/da
Publication of DK164163B publication Critical patent/DK164163B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164163C publication Critical patent/DK164163C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

i
DK 164163 B
Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl-alkansyrer eller estere eller dialkylaminoalkylamider deraf eller alkalimetalsalte deraf samt 4-oxo-4H-[l]-ben-5 zopyran-8-yl-alkannitriler til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden.
Det franske specielle lægemiddelpatent nr. 4 092 M angår basiske estere af 3-methylflavon-8-carboxylsyre med form-10 len 0 H ru 15 T^ll
æooR
hvori R er en di (lavere aminoalkyl)-lavere-alkyl-gruppe 20 eller en aminoheterocyclyl-lavere-alkyl-gruppe, og salte deraf. Disse forbindelser er angivet at være aktive over for urogenitale spasmer, renal og ureteral kolik, polla-kiuri og urintentioner af spastisk oprindelse.
25 Det svenske patent nr. 454 884 angår substituerede imino-derivater af dihydrobenzopyran og dihydrobenzothiopyran med formlen 30 R!y?Y*sZ!«2
W
V
35 5
DK 164163 B
2 hvori X er -0- eller -S-, R^ og R2 hver for sig er hydrogen eller (C^-C^alkyl, Rg er -OR10 eller -SR1Q, hvor R1Q er hydrogen eller (C^-Cg)alkyl, Rg er (C-^-C^q) alkyl, usubstitueret eller substitueret med 1-3 substituenter 5 valgt blandt oxo, -0R1Q, -SR10, 0C0R1Q og /R10
-N
\ R10 •*0 hvor hver af grupperne R^q, som er ens eller forskellige, er som defineret ovenfor, eller Rg er (02-¾)alkenyl eller (Cg-C7)cycloalkyl, og Rg er 2)alkyl, og far maceutisk acceptable salte deraf. Disse forbindelser er angivet at være aktive på det centrale nervesystem (CNS),
TE
især som CNS-depressiva, dvs. som sedativa, antikonvul-sive midler, minor tranquilizers og som søvn-inducerende midler.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede on forbindelser har den almene formel:
ch2-C0Y
hvori AR er phenyl, som eventuelt er substitueret med mindst én lavere alkyl- eller lavere alkoxygruppe, thie-30 nyl, furyl, naphthyl, lavere alkyl eller aralkyl, R^ er hydrogen eller phenyl, X er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og Y er -OR2 eller -NHR^, hvor R2 er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroxyalkyl, lavere-dial- kylamino-lavere-alkyl eller morpholinoethyl, og Rg er di-35
DK 164163B
3 alkylaminoalkyl, eller er alkalimetalsalte af syrerne, især natriumsaltene. Disse forbindelser udviser anti-tu-mor-aktivitet.
5 Det særegne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er angivet i krav 1's kendetegnende del.
Man fremstiller de omhandlede alkansyrer med formlen (I), hvori Y er -0R2, og R2 er H, ved at hydrolysere en til-10 svarende nitrilforbindelse med formlen: "wV‘
ch2— CN
hvori AR, R^ og X er som defineret ovenfor, fortrinsvis i et varmt, surt medium. De ovennævnte nitrilforbindelser opnås ved behandling af 8-brommethylbenzopyran-4-on-£or-20 bindeiser med formlen: CH2 Br hvori AR, R^ og X er som defineret ovenfor, med et alka-1imetalcyanid. Nitrilforbindelserne (II) er hidtil ukend-30 te mellemprodukter og udgør en del af den foreliggende opfindelse.
Man opnår alkalimetalsaltene af de omhandlede syrer, især natriumsaltene, ved neutralisation af de ovenfor frem-35 stillede syrer.
Esterderivater med formlen (I), hvori Y er -0R2, og R2 er en lavere alkylgruppe eller en lavere hydroxyalkylgruppe, fremstilles ved esterificering af de ovennævnte syrer.
DK 164163 B
4 5 Aminoesteme med formlen (I), hvori Y er -0R2, og R2 er en lavere-dialkylamino-lavere-alkyl-gruppe eller morpho-linoethylgruppe, fremstilles ved kondensation af de ovennævnte syrer med en halogenforbindelse, fortrinsvis di-alkylaminoalkylchlorid eller morpholinoethylchlorid.
10
Amidderivaterne med formlen (I), hvori Y er -NHR^, og R^ er en dialkylaminoalkylgruppe, fremstilles ved kondensation af en ester med formlen (I), hvori Y er -0R2, og R2 er en lavere alkylgruppe, med en dialkylaminoalkylamin.
15
Saltene af esterne, aminoesterne og amiderne med mineralsyrer eller organiske syrer, som er acceptable ved human terapi, er let tilgængelige og lader sig bekvemt anvende.
20 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede syrer og derivater deraf, især produktet fremstillet i det efterfølgende eksempel 3, udviser overraskende interessante farmakologiske egenskaber inden for anti-tumor-om-rådet. Man har gennemført farmakologiske afprøvninger 25 over for forskellige typer tumorer. Således f.eks. på:
Lymphocytisk leukæmi P 388; Afprøvningen gennemføres på mus tilhørende stammen CFD1. Man implanterer intraperito- g nealt 0,1 ml ascites-væske indeholdende 10 celler på dag 30 nul. Forsøgsdyrene behandles intraperitonealt fra dag 1 til dag 9 med en daglig indsprøjtning, og de vejes på dag 1 og dag 5 (toxicitetsdagen). Den accepterede kontrolværdi (overlevelsesmedianen) er 9-14 dage. Man anvender seks mus pr. afprøvning (en afprøvning » en dosis). En vægt-35 forskel på mere end 4 g ved dag 5 mellem prøvemusene og kontrolmusene er en indikation af toxicitet. Man bestemmer forholdet
DK 164163 B
5 T overlevelsesmedian for prøvemusene C overlevelsesmedian for kontrolmusene
Et forhold T/C < 85% indikerer en toxicitet, 5 et forhold T/C mellem 85 og 120% indikerer manglende aktivitet, et forhold T/C > 120% indikerer en aktivitet.
Ved denne afprøvning har produktet fra eksempel 3, når 10 det blev indgivet med 200 mg/kg, givet et forhold T/C -195. Under de samme betingelser har forbindelsen 5-fluor-uracil, som er et kendt anti-cancermiddel af klassen an-timetabolitter (antipyrimidin), givet et forhold T/C * 185.
15
Andre forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har ved denne afprøvning givet følgende resultater: 20 ___
Forbindelse fra Indgivet dosis
eksempel nr. (mg/kg) T/C
8............ 200 120 40 ............ 200 151 41 ............ 100 138 25 45............ 100 170 46............ 100 127 14............ 100 136
En aktivitet foreligger med T/C ^ 120 30
Carcinom 38 fra colon: Denne afprøvning gennemføres på mus af stammen B6C3F1 eller BDF1. Man implanterer under huden et fragment på 70 mg af tumoren på dag nul. For 35
DK 164163 B
6 søgsdyrene behandles intraperitonealt på dag 2 og dag 9 (to indsprøj tninger). Den accepterede kontrolværdi er middelvægt af tumor på mellem 400 og 2000 mg. Der anvendes ti mus pr. afprøvning. Man bestemmer forholdet: 5 T middelvægten af tumoren i prøvegruppen C middelvægten af tumoren i kontrolgruppen
En aktivitet er indikeret, når forholdet T/C er lavere „ „ end 42.
10
Som eksempel har produktet fra eksempel 3 ved tre afprøvninger givet følgende resultater: (Indgivet dosis: T/C) 200 mg/kg: 10; 200 mg/kg: 0; 5 mg/kg: 38.
15
Andre forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har ved denne afprøvning givet følgende resultater :
Forbindelse fra Indgivet dosis
eksempel nr. (mg/kg) T/C
2 100 4 4 100 0 29 100 3 32 100 0 25 38 200 0 56 100 0 54 100 11
En aktivitet foreligger med T/C ^ 42 30 Lægemidler, der som aktiv bestanddel indeholder en af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede for- 35
DK 164163 B
7 bindeiser sammen med et farmaceutisk acceptabelt medium eller excipiens, kan fremstilles i en form tilpasset med henblik på peroral, parenteral eller intravenøs indgiv-ning.
5
De posologiske former er af enhedskarakter, såsom dragéer, tabletter, kapsler, gelatinekapsler, ampuller eller små flasker. Disse posologiske former indeholder mellem 50 og 1000 mg aktivt stof.
10
Som eksempel kan nævnes følgende præparater: Overtrukne tabletter: Aktiv bestanddel: 100 mg, excipienser: magne-siumstearat, lactose, talkum, stivelse, alginsyre eller hydroxypropylcellulose.
15
Ampul: Aktiv bestanddel: 1000 mg på frysetørret form, som opløses med 20 ml vand til fremstilling af et injicerbart præparat.
20 De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen.
EKSEMPEL 1 [4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-7-yl]-acetonitril 25 molekylvægt = 261,26.
Man opvarmer en opløsning af 31 g (0,476 mol) kaliumcyanid i 150 ml vand til 60-70 °C. Derpå tilsættes i fraktioner en suspension af 75 g (0,238 mol) 8-brommethyl-2-30 phenyl-4H-[l]-benzopyran-4-on i 965 ml kogende ethanol.
Derpå holdes 3 timer ved tilbagesvaling. Der filtreres varmt, og filtratet anbringes i køleskab 48 timer. Det dannede bundfald afsuges og tørres. Opnået vægt 42 g (udbytte 67,5 %), IR: vc = 0: 1640 cm"1. NMR (DMS0)e i for-35 hold til T.M.S. 2H - 4,45 (singlet), IH - 7,05 (singlet), 8H ved 7,15 - 8,6 (blok).
DK 164163 B
EKSEMPEL 2 8 [4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre ^17H12°4 m°lekylvæ9‘t = 280,27 5
Man anbringer 42 g (0,16 mol) [4-oxo-2-phenyl-4H[l]-ben-zopyran-7-yl]-acetonitril i en blanding dannet af 117 ml eddikesyre og 117 ml vand. Derpå tilsættes langsomt 117 ml koncentreret svovlsyre, og der opvarmes under tilbage-10 svaling i 3 timer og 30 minutter. Efter afkøling hælder man blandingen ud i 1,5 liter isvand. Det således dannede bundfald afsuges, genopløses i en 5 % natriumhydrogencar-bonatopløsning ved 50-60 °C. Man frafiltrerer den ringe mængde uopløseligt stof og gør sur med koncentreret salt-15 syre. Det beigefarvede bundfald afsuges, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres ud fra alkohol. Opnået vægt: 39,7 g (udbytte 88,6 %). Smp.: 234 °C, IR: v = 0 (pyron): 1640 cm » = 0 (syre): 1720 cm-1, NMR (DMSO) 6 i ppm i forhold til T.M.S. 2H - 4 (singlet, IH - 7 (singlet) 8H 20 ved 7,3 - 8,3 (blok), IH - 12,6 (udskiftelig med D2O).
Grundstofanalyse C% H% 0%
Beregnet: 72,84 4,32 22,84 25 Fundet: 72,73 4,36 EKSEMPEL 3 2-diethylaminoethyl[4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-30 yl]-acetat C23H25N04 molekylv*gt = 379,39.
Man solubiliserer under opvarmning 21 g (0,075 mol) [4-35 oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddiksyre i 1,2 li ter ethanol. Opvarmningen standses, og man tilsætter en q opløsning af 4,2 g (0,075 mol) kaliumhydroxid i 75 cm
DK 164163 B
9 ethanol. Der omrøres 30 minutter ved omgivelsernes temperatur, alkoholen afdampes, den faste inddampningsrest tørres azeotropisk med benzen, og derpå tilsættes 370 ml acetone samt en opløsning af 11 g (0,0813 mol) 2-diethyl-5 amino-1-chlorethan i 37 ml acetone. Der opvarmes 4 timer under tilbagesvaling. Det uopløselige frafiltreres i varm tilstand, og man inddamper under vakuum. Man opnår en olie, som udkrystalliserer ved omgivelsernes temperatur.
IR: » = 0 (ester): 1730 cm'1, » = 0 (pyron): 1660 cm-1.
10
Hydrogenchloridsalt: C23H26C1N04' PM = ^15,89, smp.: 186 °C (isopropanol) IR: pc - 0 (ester): 1740 cm-1, pc - 0 (pyron): 1660 cm-1, vNH © : bånd ved 2400 - 2700 cm-1, NMR (CDlg) δ i ppm i forhold til T.M.S. 6H - 1,2 15 (triplet), 6H ved 2,8 - 3,4 (blok), 2H - 4,15 (singlet), 2H - 4,6 (triplet), IH - 6,8 (singlet), 8H ved 7,2 - 8,3 (blok), IH - 12,6 (udskiftelig med D2O).
Grundstofanalyse C% H% Cl% N% 0% 20
Beregnet: 66,42 6,30 8,52 3,36 15,40
Fundet: 66,42 6,42 8,60 3,40 EKSEMPEL 4 25 2- (4-morpholinyl )ethyl- [4-oxo-2-phenyl-4H- [ 1 ] -benzopyran- 8-yl]-acetat C23H23NO5 molekylvægt = 393,38.
30
Denne forbindelse fremstilles analogt med fremgangsmåden i eksempel 3 ud fra 17,5 g (0,0625 mol) [4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre, 3,9 g (0,0625 mol) kaliumhydroxid og 11,3 g (0,0755 mol) 4-(2-chlorethyl)-35 morpholin. Efter isolering og behandling med gasformig HC1 og omkrystallisation ud fra methanol opnår man et fast hvidt stof.
DK 164163 B
10
Hydrogenchloridsaltet; C23H24C1N03' molekylvægt = 429,88 Opnået vægt: 10,1 g (udbytte: 37,3 %), srap.: 193-194 °C.
IR: pc = 0 (ester): 1740 cm-^, pc - 0 (pyron): 1640 cm*"\ 5 vNH © : bånd ved 2300 - 2600 cm-^; NMR (DMSO) δ i ppm i forhold til TMS, 6H ved 2,8 - 3,5 (blok), 4H ved 3,7 - 4,1 (blok), 2H - 4,2 (singlet), 2H - 4,55 (triplet), 1H- 6,8 (singlet), 8H ved 7,2 - 8,3 (multiplet), IH - 12,5 (udskiftelig med D20).
10 EKSEMPEL 5 3-dimethylaminopropyl-[4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran- 8-yl]-acetat 15 C22H23N04 molekylvægt = 365,38.
Denne forbindelse fremstilles analogt med fremgangsmåden i eksempel 3 ud fra 12,3 g (0,044 mol) [4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre, 2,74 g (0,044 mol) 20 kaliumhydroxid og 6,45 g (0,053 mol) 3-dimethylamino-l-chlorpropan. Man opnår efter behandlingen et fast hvidt stof. Opnået vægt: 10,5 g (udbytte: 65,31 %), smp.: 112 °C (diisopropylether). IR: pc = 0 (ester): 1735 cm-·*-, pc - 0 (pyron): 1645 cm-'*' NMR (CDClg) δ i ppm i forhold til 25 TMS.
10H ved 1,6 - 3,2 (multiplet), 4H ved 3,9 - 4,2 (multiplet) IH - 6,8 (singlet), 8H ved 7,2 - 8,3 (multiplet). 1
Hydrogenchloridsaltet: C22H24C1N04' molekylvægt = 401,88, smp.: 162-164 °C (acetone).
Grundstofanalyse C% H% Cl% N% 0% 35 Beregnet: 65,75 6,02 8,82 3,49 15,92
Fundet: 65,38 6,17 8,71 3,47.
DK 164163 B
EKSEMPEL 6 11
Ethyl-[4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetat C19H16°4 mo^e^y^væ9Tt “ 308.
5
Man opvarmer under tilbagesvaling i 7 timer 5,1 g (0,0175 mol) [4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre i 75 ml absolut ethanol i nærvær af 10 ml koncentreret svovlsyre. Reaktionsblandingen anbringes derpå i et køle-10 skab, det dannede bundfald frasuges, vaskes med en opløsning af hydrogencarbonat og med vand. Det omkrystalliseres ud fra ethanol. Opnået vægt: 4 g (udbytte: 74 %), _1 smp.: 140 °C. IR: vc = 0 (ester): 1740 cm , vc * 0 (py--1 ron): 1645 cm 15 EKSEMPEL 7
Methyl-[4-oxo-2-phenyl-4H-[ 1J-benzopyran-8-yl]-acetat ^18^14^4 mo^e^ylvæ9^ = 294.
20
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 6 ud fra 18 g (0,064 mol) [4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre, 260 ml vandfrit methanol og 13 ml koncentreret svovlsyre. Opnået vægt: 18,1 g (udbytte: 96 %), 25 smp.: 168-169 °C (methanol). IR: vc 0 (ester): 1735 cm” vc = 0 (lacton): 1640 cm”* NMR (CDCl^) 6 i ppm i forhold til TMS.
3H - 3,8 (singlet), 2H - 4,1 (singlet) IH - 6,9 (singlet) 30 8H ved 7,4 - 8,55 (multiplet).
35 EKSEMPEL 8
DK 164163 B
12
Natriumsalt af [4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre 5 - C17Hll°4Na molekylvæ£Tfc = 302,24
Man fremstiller en opløsning af 2,1 g (0,025 mol) na-triumhydrogencarbonat i 400 ml vand. Der opvarmes til 50 10 °C, og man tilsætter 7 g (0,025 mol) [4-oxo-2-phenyl-4H- [l]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre. Efter fuldstændig solu-bilisering lader man temperaturen falde til 30 °C, og man hælder ud i 2 liter acetone. Der dannes et hvidt bundfald, det frasuges, skylles med acetone og tørres. Opnået 15 vægt 6,2 g (udbytte: 79,68 %), smp.: 302-304 °C (dimethyl formamid). IR: »c = 0 (pyron): 1640 cm”1.
Grundstofanalyse: Hemihydrat, molekylvægt = 311,24 20 C% H% 0% Na%
Beregnet: 65,54 3,85 23,13 7,38
Fundet: 65,60 3,88 EKSEMPEL 9 25 2-hydroxyethyl-[4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-acetat C19Hi605 = 324,32 30 I en reaktor anbringes 4 g p-toluensulfonsyre og 300 ml benzen. Efter fjernelse af vand tilsættes 28 g (0,1 mol) [4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre og 300 ml ethylenglycol. Der opvarmes 4 timer under tilbagesva-35 ling ved samtidig azeotropisk fjernelse af vandet. Den således opnåede orangefarvede opløsning opkoncentreres under vakuum, og inddampningsresten hældes ud i 1,5 liter
DK 164163B
13 isvand. Det dannede beigefarvede bundfald afsuges, vaskes med vand og omkrystalliseres ud fra 300 ml ethanol. Opnået vægt: 23,5 g (udbytte: 72,5 %), smp.: = 158-159 °C.
5 IR: »c = 0 (pyron): 1640 cm-1, »c = 0 (ester): 1725 cm"1, vOH: 3400 cm"1? NMR (CDC13) i ppm i forhold til TMS.
3H ved 3,45 - 3,9: (multiplet, IH udskiftelig med D2O), 4H ved 3,9 - 4,4: (multiplet), IH - 6,8: (singlet), 8H 10 ved 7,3 - 8,3 (multiplet).
Grundstofanalyse: C% H%
Beregnet: 70,36 4,97 15 Fundet: 70,26 4,74 EKSEMPEL 10 N-[2-(N*,N'-diethylamino)ethyl-4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-ben-20 zopyran-8-yl]-acetamid C23H26N2°3 molekylvæ9t = 378,43
Man opvarmer i 5 timer til 135-140 °C en blanding af 14,8 25 g (0,048 mol) [4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-ed- dikesyreethylester og 6,2 g (0,053 mol) 2-diethylamino-ethylamin. Man inddamper derpå under vakuum, og opløsningsresten genopløses i hexan i varmen, hvorpå der omkrystalliseres ud fra ethylacetat. På denne måde opnås 30 7,5 g (udbytte: 41,28 %).
-1 -1 IR: »c - 0 (pyron og amid): 1640-60 cm , j>NH: 3300 cm Hydrogenchloridsalt C23H27C1N2°3' molekylvægt <= 414,93, smp. = 216-218 °C (ethanol).
35
DK 164163 B
14
Grundstofanalyse: C% H% N%
Beregnet: 66,57 6,56 6,75
Fundet: 66,44 6,66 6,76 5 EKSEMPEL 11 [4-oxo-2-(2-thienyl)-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetonitril C15H9N02S molekylvæ9't = 267 10
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 69,5 g (0,215 mol) 8-brommethyl-2-(2-thienyl)-4H-[l]-benzopyran-4-on og 28,4 g (0,42 mol) kaliumcyanid. Opnået vægt 21,7 g (udbytte: 40 %), smp.: 184 °C, (ethanol).
15 -1 -1 IR: pc = 0 (pyron): 1645 cm , pc = N: 2150 cm NMR (DMSO) δ i ppm i forhold til TMS, 2H - 4,55 (singlet), IH - 7 (singlet), 6H ved 7,3 - 8,3 (multiplet).
20 EKSEMPEL 12 [4-oxo-2-(2-thienyl)-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddiksyre C15H10°4S molekylvæSrt = 286,31 25
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 21,7 g (0,081 mol) [4-oxo-2-(2-thienyl)-4H-[l]-benzo-pyran-8-yl]-acetonitril. Man opnår efter behandling med hydrogencarbonat et reaktionsprodukt, som man omkrystal-30 liserer i dioxan. Opnået vægt: 13,9 g (udbytte 60 %), smp.: 247-255 °C.
-1 -1 IR: pc = 0 (pyron): 1630 cm , pc = 0 (syre): 1710 cm , pOH: 2400 - 2800 cm”1, NMR (DMSO) δ i ppm i forhold til 35 TMS, 2H - 4 (singlet), IH - 7 (singlet), 6H ved 7,3 - 8,2 (multiplet), IH - 12 (blok udskiftelig med ^0).
EKSEMPEL 13
DK 164163 B
15
Methyl-[4-oxo-2-(2-thienyl)-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetat 5 - C16H12°4^ m°l©kylvægt = 300,32
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 7 ud fra 10,2 g (0,035 mol) [4-oxo-2-(2-thienyl)-4H-[l]-benzo-10 pyran-8-yl]-eddiksyre. Opnået vægt: 7,7 g (udbytte: 68,5 %), smp.: 168-170 °C (methanol), IR: ve = 0 (pyron): 1645 cm*"1, uc - 0 (ester): 1720 cm
Grundstofanalyse: C% H% S% 15
Beregnet: 63,98 4,03 10,68
Fundet: 64,07 4,02 10,70.
EKSEMPEL 14 20 2-(N,N-diethylamino)ethyl-[4-ΟΧΟ-2-(2-thienyl)-4H-[ 1] -benzopyran-8-yl]-acetat C21H23N04S mole^ylvæSTt = 385,45 25
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 9,6 g (0,036 mol) [4-oxo-2-(2-thienyl)-4H-[l]-benzo-pyran-8-yl]-eddiksyre, 2,2 g (0,033 mol) kaliumhydroxid og 5 g (0,033 mol) (2-chlorethyl)-diethylamin. Efter be-30 handling opnår man en olie. Opnået vægt: 12 g (udbytte: 88 %). Hydrogenchloridsalt C2iH24C1N04S* Molekylvægt = 421,92. Smp.: 210-213 °C (ethanol). IR: »NH 0 * 2800 -2400 cm-1, vc * 0 (ester): 1760 cm”1, vc - 0 (pyron): 1640 cm-1.
NMR (CDCl^) δ - ppm i forhold til TMS, 6H - 1,15 (triplet, J * 7 Hz), 6H ved 2,7 - 3,5 (multiplet), 2H - 35
DK 164163 B
16 4,1 (singlet), 2H - 4,45 (triplet) J = 6 Hz, IH - 6,9 (singlet), 6H ved 7,1 - 8 (multiplet), IH - 10,6 (udskiftelig med D20).
5 Grundstof analyse: C% H% Cl% N% 0% S%
Beregnet: 59,80 5,73 8,40 3,31 15,16 7,60
Fundet: 59,85 5,79 3,35 7,67.
10 EKSEMPEL 15 [6-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H- [1] -benzopyran-8-yl] -acetoni-tril 15 C18H13N02 HK^e^Tlvægt “ 275.
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 16,4 g (0,05 mol) 8-brommethyl-6-methyl-4H-[l]-benzo-pyran-4-on og 6,5 g (0,1 mol) kaliumcyanid. Opnået vægt: 20 11 g (udbytte: 80 %), smp.: 255 °C. IR: »c = 0 (pyron): 1630 cm-1, pCN: 2250 cm"1.
EKSEMPEL 16 25 [6-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H- [1] -benzopyran-8-yl] -eddike syre C18H14°4 molekYlvae9t = 294.
30 Denne forbindelse forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 11 g (0,04 mol) [6-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-acetonitril. Opnået vægt: 6,2 g (udbytte: 53 %), smp.: 238-239 °C (ethanol). 1 IR: pc = 0 (pyron): 1640 cm-1, pc = 0 (syre) 1710 cm"1.
NMR (DMSO) 6 i ppm i forhold til TMS: 3H - 2,4 (singlet),
IH - 3,8 (blok udskiftelig med D20) 2H - 4 (singlet), IH
DK 164163 B
17 - 7 (singlet), 7H ved 7,4 - 8,3 (multiplet).
EKSEMPEL 17 5 Methyl-[6-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl]- acetat C19H16°4 mo^ekylvæ9’t = 308.
10 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 7 ud fra 84,7 g (0,288 mol) [6-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre. Opnået vægt: 75 g (udbytte: 84,55 %), smp.: 228-230 °C. IR: vc = 0 (ester) 1740 cm"1, vc = 0 (pyron): 1638 cm-1.
15 EKSEMPEL 18 2-(N,N-diethylamino)ethyl-[6-methyl-4-oxo-2~phenyl-4H- [1]-benzopyran-8-yl]-acetat 20 - C24H27N04 moleltylvæSrt = 393,49.
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 8,5 g (0,029 mol) [6-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-[l]-25 benzopyran-8-yl]-eddikesyre og 4,73 g (0,035 mol) (2-chlorethyl)-diethylamin, idet man erstatter acetone med DMF, og idet man opvarmer 2 timer og 30 minutter ved 80 eC. Efter afdampning af DMF genopløser man inddampnings-resten i chloroform, vasker med IN natriumhydroxid og 30 derpå med vand, tørrer, inddamper under vakuum og omkrystalliserer ud fra en blanding af hexan og toluen. Opnået vægt: 8,8 g (udbytte: 77 %), smp.: 120 °C. IR: »c = 0 (pyron) = 1655 cm"1, vc = 0 (ester) = 1750 cm"1, NMR (CDC13) 6H - 0,92 (triplet, J = 7 Hz), 9H ved 2,3 - 2,9 35 (multiplet), 2H - 3,97 (singlet), 2H - 4,2 (triplet, J = 6 Hz), IH - 6,8 (singlet), 7H ved 7,2 - 8,1 (multiplet).
DK 164163 B
18
Hydrogenchloridsalt C24H28C1N04’ Molekylvægt = 429,95, smp.: 188-190 °C (ethanolether).
Grundstofanalyse: C% H% Cl% N% 0% 5
Beregnet: 64,07 6,56 8,25 3,26 14,89
Fundet: 64,34 6,35 8,27 3,46.
EKSEMPEL 19 10 [2-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-aceto-nitril C18H13N03 roo-^kylvægt = 291,31.
15
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 23,9 g (0,066 mol) 8-brommethyl-2-(3-methoxyphenyl)-4H-[l]-benzopyran-4-on og 9,1 g kaliumcyanid, hvorved man opnår 9,3 g med et udbytte på 46 % af reaktionsproduktet.
20 Smp.: 170 °C. IR: »c = 0 - 1650 cm"1. NMR (DMSO), 3H - 3,9 (singlet), 2H - 4,5 (singlet), 8H ved 6,9 - 8,3 (multiplet ).
EKSEMPEL 20 25 [2-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre C18H14°5 " 310,31.
30
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 9,1 g (0,031 mol) [2-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-acetonitril. Opnået vægt: 2,2 g. 1
Smp.: 238-241 eC (MIBK). IR: »c = 0 (pyron) = 1635 cm"1, »c = 0 (syre) = 1710 cm"1. NMR (DMSO), IH - 3,4 (udskiftelig med D20), 3H - 3,9 (singlet), 2H - 4,02 (singlet), 19
DK 164163B
IH - 7,1 (singlet) 7H ved 7,1 - 8,1 (multiplet).
Grundstofanalyse: C% H% 0% 5 Beregnet: 69,67 4,55 25,78
Fundet: 69,91 4,61.
EKSEMPEL 21 10 [6-methoxy-4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-aceto- nitril ^18H13N^3 molekylvægt = 291,31.
15 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 30 g (0,087 mol) 8-brommethyl-6-methoxy-2-phenyl-4H-[l]-benzopyran-4-on og 11,9 g kaliumcyanid. Eftersom reaktionsproduktet er uopløseligt i varmen, filtrerer man ikke i varm tilstand; men man afkøler, filterer i kold 20 tilstand, vasker med vand og tørrer. Opnået vægt: 15,9 g (udbytte: 62 %), smp.: 270 °C, IR: vc = 0 = 1635 cm Reaktionsproduktet er for let opløseligt til opnåelse af et NMR spektrum.
25 EKSEMPEL 22 [6-methoxy-4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre 30 C18H14°5 55 310,31
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 8 g (0,027 mol) [6-methoxy-4-oxo-4-phenyl-4H-*[l]-ben-zopyran-8-yl]-acetonitril. Opnået vægt: 3,7 g, IR: vc - 0 35 (pyron) = 1630 cm-1; vc = 0 (syre): 1720 cm-1 vOH = 2400 - 3500 cm-"*·. NMR-spektrum viser, at man har en blanding af produktet med den i overskriften anførte formel og af
DK 164163 B
20 6-hydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl-eddikesy-re. Denne blanding anvendes, således som den foreligger, 1 det efterfølgende eksempel.
5 EKSEMPEL 23 2-(N,N-diethylamino)ethyl-[6-methoxy-4-oxo-2-phenyl-4H-[1]-benzopyran-8-y1]-acetat 10 C24H27N05 m°lekylvægt = 409,49
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 3,5 g af den i eksempel 31 fremstillede blanding af syre og 1,84 g (0,013 mol) (2-chlorethyl)-diethylamin, 15 idet man erstatter acetone med DMF, og idet man opvarmer 2 timer og 30 minutter ved 80 °C. Efter afdampning genopløser man med CI^C^, vasker med en normal natriumhydroxid og derpå med vand, tørrer og afdamper under vakuum. Opnået vægt: 1,4 g. NMR (CDClg), 6H - 0,95 (triplet, J = 20 7 Hz), 6H ved 2,3 - 2,8 (multiplet), 3H - 3,9 (singlet), 2H - 3,96 (singlet), 2H - 4,2 (triplet, J = 6 Hz), IH - 6,8 (singlet), 7H ved 7,1 - 8,1 (multiplet).
EKSEMPEL 24 25 [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetonitril C19H15N04 = 321,34 30
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 30 g (0,080 mol) 8-brommethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl )-4-[l]-benzopyran-4-on og 11 g kaliumcyanid. Opnået vægt: 10,5 g (udbytte: 40 %). Smp.: 226 °C IR: ve = 0 -1 —1 35 (pyron) = 1650 cm ; »c = N = 2260 cm . Reaktionsproduktet er for lidt opløseligt til opnåelse af et NMR-spek-trum.
EKSEMPEL 25 21 [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre g ---—-- C19H16°6 molekylvæ9't s 340,34
Denne forbindelse fremstilles analgot med eksempel 2 ud fra 10,2 g (0,032 mol) [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-4H-10 [l]-benzopyran-8-yl]-acetonitril. Opnået vægt: 3,9 g, smp.: 250-254 eC (AcOH), IR: >c = 0 (pyron) = 1645 cm"1; vc = 0 (syre) = 1720 cm"1. NMR (DMSO), 3H - 3,83 (singlet), 3H - 3,9 (singlet), 2H - 4,03 (singlet), 7H ved 6,8 - 8,1 (multiplet), IH - 12 (udskiftelig med D2O). 15
Grundstofanalyse C% H% 0%
Beregnet: 67,05 4,74 28,21
Fundet: 67,16 4,68.
20 EKSEMPEL 26 [2-(2-furyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetonitril C"15H9N03 molekylvægt = 251,22 25
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 23,4 g (0,077 mol) 8-brommethyl-2-(2-furyl)-4H-[l]-benzopyran-4-on og 10 g (0,154 mol) kaliumcyanid. Opnået vægt: 15,5 g (udbyte: 83 %). Smp.: 195 °C (ethanol). IR: 30 vc = N = 2250 cm"1, pc = 0 (pyron): 1650 cm"1.
35 EKSEMPEL 27 22
DK 164163 B
[2-(2-furyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre ^15H10°5 m°lekylvægt = 270,23 5
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 16 g (0,063 mol) [2-(2-furyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopy-ran-8-yl]-acetonitril. Opnået vægt: 8,5 g (udbytte: 49 %). Smp.: 240-242 eC. IR: »OH = 2800 - 3200 cm-1, »c = 0 10 (syre) = 1720 cm~^, »c = 0 (pyron) = 1650 cm~*. NMR (DMSO) 6 i ppm i forhold til TMS, 2H - 4 (singlet), IH - 6,7 (singlet), IH ved 6,8-7 (multiplet), 5H - 7,3 - 8,1 (multiplet), IH - 12,6 (udskiftelig med D2O).
15 Grundstof analyse: C% H% 0%
Beregnet: 66,67 3,73 29,60
Fundet: 66,81 3,74.
20 EKSEMPEL 28 [2-(4-methylphenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetonitril 25 C18H13N02 molel*ylvægt = 275,30
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 33 g (0,1 mol) 8-brommethyl-2-(4-methylphenyl)-4H-[l]-benzopyran-4-on og 13 g (0,2 mol) kaliumcyanid. Op-30 nået vægt: 23,5 g (udbytte: 85,5 %). Smp.: 190 °C. IR: »c = N = 2160 cm~^, vc = 0 (pyron) = 1640 cm-1.
35
DK 164163 B
EKSEMPEL 29 23 [ 2- (4-methylphenyl) -4-oxo-4h- [ 1 ] -benzopyran-8-yl] -eddikesyre 5 - C18H14°4 molekylvæ9t = 294,29
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 23,5 g (0,085 mol) [2-(4-methylphenyl)-4-oxo-4H-[l]-10 benzopyran-8-yl]-acetonitril. Efter behandling med hydro-gencarbonat og omkrystallisation ud fra eddikesyre opnår man 15 g (udbytte: 59 %). Smp.: 250-252 °C. IR: *OH = 2800 - 3200 cm"1, vc = 0 (syre) = 1720 cm-1, vc - 0 (py-ron) - 1630 cm"1. NMR (DMSO) δ i ppm i forhold til TMS, 15 3H - 2,2 (singlet), 2H - 4 (singlet), IH - 7 (singlet), 7H ved 7,2 - 8,1 (multiplet), IH - 12,7 (udskiftelig med d20).
Grundstofanalyse: C% H% 0% 20
Beregnet: 73,46 4,80 21,74
Fundet: 73,77 4,94.
EKSEMPEL 30 25 2- (N, N-diethylamino) ethyl- [ 2- (4-methylphenyl) -4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetat C24H27N04 = 393,46 30
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 16,4 g (0,0557 mol) [2-(4-methylphenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre, 3,67 g (0,0557 mol) kaliumhydroxid og 8,27 g (0,061 mol) (2-chlorethyl)-diethyl-35 amin. Man opnår 15 g (udbytte: 70 %) af et fast hvidt stof. Smp.: 87-89 °C (diisopropylether).
DK 164163 B
24
Hydrogenchloridsalt ^24^2 S*·'1^0 molekylvægt = 429,91.
Smp.: 175-177 °C (ethanol). IR: wNH © = 2400 - 2800 cm"1, —1 —1 wc = 0 (ester) * 1750 cm , wc = 0 (pyron) = 1640 cm 5 NMR (CDClø) δ i ppm i forhold til TMS, 6H - 1,3 (triplet, J = 7 Hz), 3H - 2,5 (singlet), 6H ved 2,7 - 3,4 (multiplet), 2H - 4,2 (singlet), 2H - 4,7 (triplet, J = 6 Hz), IH - 6,8 (singlet), 7H ved 7,2 - 8,4 (multiplet), IH - 12,7 (udskiftelig med D20).
10
Grundstofanalyse: C% H% Cl% N% 0%
Beregnet: 67,04 6,56 8,25 3,26 14,89
Fundet: 67,30 6,67 3,36 15 EKSEMPEL 31 [2-(2-naphthyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetonitril ^21Η13Ν02 molekYlv®gt = 311,31 20
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 61 g (0,167 mol) 8-brommethyl-2-(2-naphthyl)-4H-[l]-benzopyran-4-on og 21,8 g (0,334 mol) kaliumcyanid. Man opnår 43 g (udbytte: 84 %). Smp.: 189 °C (ethanol), IR: -1 -1 25 wc = N = 2260 cm , wc * 0 (pyron) = 1660 cm EKSEMPEL 32 [2-(2-naphthyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre 30 ^12H14°4 moie^Y^v®Srt = 330,32
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 43,5 g (0,14 mol) [2-(2-naphthyl)-4-oxo-4H-[l]-benzo-pyran-8-yl]-acetonitril. Ved omkrystallisation fra eddi-35 kesyre opnår man 29 g (udbytte: 62,7 %). Smp.: 225-228 °C, IR: wOH - 2400 - 2800 cm"1, wc = 0 (syre) = 1720 cm" 1 -1 , wc = 0 (pyron) = 1640 cm . NMR (DMSO) δ i ppm i
DK 164163 B
25 forhold til TMS, 2H - 4 (singlet), IH - 7,1 (singlet), 10H ved 7,2 - 8,2 (multiplet), IH - 12,6 (udskiftelig med d2o).
5 Grundstofanalyse: C% H% 0%
Beregnet: 76,35 4,27 19,38
Fundet: 76,25 4,15.
10 EKSEMPEL 33 [2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-aceto-nitril 15 ci8Hl3N®3 m°lekylvægt = 291,28
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 34,5 g (0,1 mol) 8-brommethyl-2-(4-methoxyphenyl)-4H-[l]-benzopyran-4-on og 13 g (0,2 mol) kaliumcyanid. Man 20 opnår 25,3 g (udbytte: 87 %). Smp.: 190 eC (ethanol), IR: i>c = N = 2250 cm-1, »c = 0 (pyron) * 1640 cm”1.
EKSEMPEL 34 25 [2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddi kesyre C18H14^5 mo^e^y-*-væ9't = 310,29 30 Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 25,3 g (0,087 mol) [2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl]-acetonitril. Opnået vægt: 23,6 g (udbytte: 87,4 %), smp.: 228-232 °C (eddikesyre). IR: vOH = -1 ' -1 2400 - 2800 cm , pc - 0 (syre) * 1720 cm , »c = 0 (py- 35 ron) = 1640 cm"1. NMR (DMSO) δ i ppm i forhold til TMS, 3H - 3,9 (singlet), 2H - 4,1 (singlet), 8H ved 7 - 8,3 (multiplet), IH - 12,7 (udskiftelig med D20).
26
DK 164163 B
Grundstofanalyse: C% H% 0%
Beregnet: 69,67 4,55 25,78
Fundet: 69,64 4,58.
5 EKSEMPEL 35 2-(N,N-diethylamino)ethyl-[2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetat 10 - C24H27N05 = 409,46
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 17,3 g (0,0557 mol) [2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-15 [l]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre, 3,67 g (0,0557 mol) ka-/ liumhydroxid og 8,27 g (0,061 mol) (2-chlorethyl)-di-ethylamin. Man opnår efter behandling et fast stof, som man omkrystalliserer ud fra diisopropylether. Opnået vægt: 16 g (udbytte: 70 %). Smp.: 110 °C.
20
Hydrogenchloridsalt: C24H28C1N05' molekylvægt = 445,91, smp.: 161-163 °C, IR: j>NH © = 2400 - 2800 cm"1, »c = 0 (ester) = 1750 cm-1, vc = 0 (pyron) = 1640 cm"1. NMR (CDClg) 6 i ppm i forhold til TMS, 6H - 1,3 (triplet J = 25 7 Hz), 6H ved 2,8 - 3,4 (multiplet), 3H - 3,95 (singlet), 2H - 4,2 (singlet), 2H - 4,65 (triplet, J = 6 Hz), IH - 6,8 (singlet), 7H ved 7-8,2 (multiplet), IH - 12,7 (udskiftelig med D20).
30 ‘ Grundstof analyse: C% H% Cl% N% 0%
Beregnet: 64,64 6,33 7,95 3,14 17,94
Fundet: 64,50 6,41 3,02.
35
DK 164163 B
EKSEMPEL 36 27 [4-oxo-2-phenylmethyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetonitril C18H13N02 “ 275,31 5
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 47 g (0,143 mol) 8-brommethyl-2-phenylmethyl-4H-[l]-benzopyran-4-on og 18,5 g (0,284 mol) kaliumcyanid. Man inddamper under vakuum efter filtrering i varm tilstand 10 og omkrystalliserer ud fra en blanding af ethanol og vand. Opnået vægt: 7,1 g (udbytte: 18 %), smp.: 100 °C.
-1 -l
IR: »c * N = 2240 cm ; »c - 0 (pyron) = 1640 cm . NMR
(CDC13), 2H - 3,83 (singlet), 2H - 3,97 (singlet), IH - 6,2 (singlet), 7H ved 7,2 - 7,8 (multiplet), IH - 8,2 15 (dublet af dublet, = 8 Hz, = 2 Hz).
EKSEMPEL 37 [4-oxo-2-phenylmethyl-4H-[1]-benzopyran-8-yl3-eddikesyre 20 C18H14°4 mole^ylvæ9't = 294,31
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 7 g (0,025 mol) [4-oxo-2-phenylmethyl-4H-[1]-benzopy-ran-8-yl]-acetonitril. Opnået vægt: 2,7 g (udbytte: 36 25 %)· Smp.: 143-145 °C (toluen). IR: »c = 0 (pyron) * 1640 cm”1; vc » 0 (syre) = 1720 cm-1. NMR (CDClg), 2H - 3,87 (singlet), 2H - 3,93 (singlet), IH - 6,27 (singlet), 9H ved 7,0 - 8,3 (multiplet).
30 Grundstofanalyse: C% H% 0%
Beregnet: 73,46 4,79 21,75
Fundet: 73,40 4,82.
35 EKSEMPEL 38 28
DK 164163 B
[2,3-diphenyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetonitril C23H15N(^2 m°lekylvægt = 337,38 5
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 22,5 g (0,057 mol) 8-brommethyl-2,3-diphenyl-4H-[l]-benzopyran-4-on og 7,6 g kaliumcyanid. Opnået vægt: 7,1 g (udbytte: 36 %). Smp.: 185 °C. IR: pc = 0 (pyron) = 1630 10 cm"1. NMR (CDC13) 2H - 4,0 (singlet), 12H ved 7,0 - 8,0 (multiplet), IH - 8,3 (dublet af dublet = 8 Hz, 3^ = 2 Hz).
EKSEMPEL 39 15 [2,3-diphenyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre C23H16°4 m°lekYlvæ9‘t = 356,38
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud 20 fra 7,1 g (0,021 mol) [2,3-diphenyl-4-oxo-4H-[l]-benzopy-ran-8-yl]-acetonitril. Opnået vægt: 2,4 g. Smp.: 220-224 °C. IR: pc = 0 (syre) = 1730 cm 1, pc = 0 (pyron) = 1630 cm”1, pOH - 2900 - 3600 cm"1. NMR (DMSO), IH - 3,5 (udskiftelig med D20), 2H - 4,0 (singlet), 13H ved 7,0 - 8,3 25 (multiplet).
Grundstofanalyse: C% H% 0%
Beregnet: 77,51 4,53 17,96 30 Fundet: 77,29 4,51.
35 EKSEMPEL 40
DK 164163 B
29 [2-methyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-acetonitril C22HgN02 “ 199,21 5
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 8,8 g (0,034 mol) 8-brommethyl-2-methyl-4H-[1]-benzo-pyran-4-on. Opnået vægt: 5,1 g. IR: »c = N * 2250 cm"’1, *c = 0 (pyron) = 1650 cm”1. NMR (CDClg), 3H - 2,4 10 (singlet), 2H - 3,97 (singlet), IH - 6,2 (singlet), IH -7,4 (triplet, J = 8 Hz), IH - 7,7 (dublet af dublet, * 8 Hz, J2 - 2 Hz), IH - 8,2 (dublet af dublet, = 8 Hz, J2 = 2 Hz).
15 EKSEMPEL 41 [2-methyl-4-oxo-4H-[1]-benzopyran-8-yl]-eddikesyre ^12H10°4 m°le^ylvæ9't = 218,21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35
Denne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 2 ud 2 fra 5 g (0,025 mol) [2-methyl-4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8- 3 yl]-acetonitril. Efter behandling med hydrogencarbonat og 4 syrning, renses reaktionsproduktet ved kromatografi 5 (Si02, CgHg-CHg-COOH-MeOH, 45:8:8), hvorpå der omkrystal- 6 liseres ud fra en blanding af vand og eddikesyre. Opnået 7 vægt: 0,6 g. Smp.: 230-233 °C. IR: *>c = 0 (syre) * 1720 8 -l -1 9 cm , »c = 0 (pyron) = 1635 cm , vc = 0 (pyron) = 2300- 10 3300 cm-1. NMR (DMSO), 3H - 2,36 (singlet), IH - 3,4 (udskiftelig med D20), 2H - 3,83 (singlet), IH - 6,25 11 (singlet), IH - 7,4 (triplet, J = 8 Hz), IH - 7,7 (dublet af dublet, = 8 Hz, J2 = 2 Hz), IH - 7,9 (dublet af dublet, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-oxo-4H-[l]-5 benzopyran-8-yl-alkansyrer eller estere eller dialkylami-noalkylamider deraf med den almene formel "Ίφάι CH2-C0Y hvori AR er phenyl, som eventuelt er substitueret med mindst én lavere alkyl- eller lavere alkoxygruppe, thie-15 nyl, furyl, naphthyl, lavere alkyl eller aralkyl, er hydrogen eller phenyl, X er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og Y er -OR^ eller -NHRg, hvor R2 er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroxyalkyl, lavere-dial-kylamino-lavere-alkyl eller morpholinoethyl, og R^ er di-20 alkylaminoalkyl, eller alkalimetalsalte af syrerne, kendetegnet ved, at en nitril med formlen: .0 25 xwVRl (11) CHz — CN 30 hvori AR, R^ og X er som defineret ovenfor, hydrolyseres til dannelse af den tilsvarende syre, hvorpå om ønsket a) den dannede syre neutraliseres til dannelse af et alkalimetalsalt, eller 35 b) den dannede syre esterificeres til dannelse af den tilsvarende ester med formlen I, hvor Y er -OR2, og.R2 er 31 DK 164163 B som defineret ovenfor, c) en dannet lavere-alkylester kondenseres med en dial-kylaminoalkylamin til dannelse af et amid med formlen 5 (I), hvor Y er -NHRg, og Rg er som defineret ovenfor.
2. 4-oxo-4H-[l]-benzopyran-8-yl-alkannitriler til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er forbindelser med 10 formlen: IpijC CH2 - CN hvori AR, R1 og X er som defineret i krav 1. 20 25 1 35
DK523082A 1981-11-25 1982-11-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-4h-oe1aa-benzopyran-8-yl-alkansyrer eller estere eller dialkylaminoalkylamider deraf eller alkalimetalsalte deraf samt 4-oxo-4h-oe1aa-benzopyran-8-yl-alkannitriler til anvendelse som mellemprodukter DK164163C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8122020 1981-11-25
FR8122020A FR2516922A1 (fr) 1981-11-25 1981-11-25 Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK523082A DK523082A (da) 1983-05-26
DK164163B true DK164163B (da) 1992-05-18
DK164163C DK164163C (da) 1992-10-19

Family

ID=9264332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK523082A DK164163C (da) 1981-11-25 1982-11-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-4h-oe1aa-benzopyran-8-yl-alkansyrer eller estere eller dialkylaminoalkylamider deraf eller alkalimetalsalte deraf samt 4-oxo-4h-oe1aa-benzopyran-8-yl-alkannitriler til anvendelse som mellemprodukter

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4602034A (da)
EP (1) EP0080934B1 (da)
JP (1) JPS5896082A (da)
AT (1) ATE31927T1 (da)
AU (1) AU563190B2 (da)
CA (1) CA1213595A (da)
CS (1) CS248035B2 (da)
DD (1) DD204919A5 (da)
DE (1) DE3277970D1 (da)
DK (1) DK164163C (da)
ES (1) ES8308323A1 (da)
FR (1) FR2516922A1 (da)
HU (1) HU192112B (da)
IE (1) IE54130B1 (da)
IL (1) IL67291A0 (da)
IN (1) IN158843B (da)
MA (1) MA19650A1 (da)
MX (1) MX173498B (da)
NO (1) NO159169C (da)
NZ (1) NZ202596A (da)
OA (1) OA07257A (da)
SU (1) SU1250171A3 (da)
YU (2) YU43726B (da)
ZA (1) ZA828436B (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2536397A2 (en) * 1981-11-25 1984-05-25 Lipha [4-oxo-4H-1-Benzopyran-8-yl]alkanoic acids, their salts and derivatives, their preparation and medicinal products containing them
DE3311004A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromon-8-aldehyde, sowie ein verfahren zu ihrer herstellung
JPS62215581A (ja) * 1986-03-18 1987-09-22 Koichi Shiyudo フラボンカルボン酸誘導体
IL85554A0 (en) * 1987-03-02 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd Chromone derivatives
US5116954A (en) * 1988-04-06 1992-05-26 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Pharmaceutically useful flavonoic compounds containing at least one substituent on the benzopyranone ring moiety
MA21528A1 (fr) * 1988-04-06 1989-12-31 Lipha Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres .
USH1427H (en) * 1988-04-06 1995-04-04 Briet; Phillipe Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and their use in combination with interleukin-2
US5126129A (en) * 1988-05-23 1992-06-30 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Cancer therapy using interleukin-2 and flavone compounds
US5238954A (en) * 1989-01-19 1993-08-24 The Upjohn Company Fluorinated flavone acetic acid
AU4847390A (en) * 1989-01-19 1990-08-13 Upjohn Company, The Fluorinated flavone acetic acid
DE59310252D1 (de) * 1992-02-05 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Amiderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel mit LTB4-antagonistischer Wirkung
US5716982A (en) * 1995-06-07 1998-02-10 Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences Retinoids and methods of use of same
US5703130A (en) * 1995-06-07 1997-12-30 Institute Of Materia Medica, An Institute Of The Chinese Academy Of Medical Sciences Chalcone retinoids and methods of use of same
US5968940A (en) * 1995-06-08 1999-10-19 Institute Of Materia Medica Retinoids and methods of use of same
ATE324888T1 (de) * 1999-06-14 2006-06-15 Cancer Rec Tech Ltd Krebstherapie
AU2001232917A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Jozef S. Mruk Use of flavone 8-acetic acid in vascular and cardiovascular interventions and acute coronary syndromes
JP2004505047A (ja) * 2000-07-28 2004-02-19 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド 複合治療による癌治療
GB0121285D0 (en) * 2001-09-03 2001-10-24 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
GB2386836B (en) * 2002-03-22 2006-07-26 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
GB2394658A (en) * 2002-11-01 2004-05-05 Cancer Rec Tech Ltd Oral anti-cancer composition
GB0321999D0 (en) * 2003-09-19 2003-10-22 Cancer Rec Tech Ltd Anti-cancer combinations
WO2007023302A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Antisoma Plc Combinations comprising dmxaa for the treatment of cancer
EP2470174A1 (en) 2009-08-27 2012-07-04 Merck Patent GmbH Use of faa and its derivatives in cosmetics and dermatology
JP5889795B2 (ja) * 2009-11-05 2016-03-22 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー 新規キナーゼモジュレーター
CN103304531A (zh) * 2013-06-25 2013-09-18 南方医科大学 一种3-芳基黄酮乙酸
WO2017156520A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Icariin and icaritin derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
US3350411A (en) * 1963-10-10 1967-10-31 Pharma Seceph S A Soc D Expl C Process for preparing 3-methylflavone-8-carboxylic acid
BE757821A (fr) * 1970-08-01 1971-04-01 Recordati Chem Pharm Procede de preparation de l'acide 3-propionyl-salicylique et dederives de cet acide
GB1479518A (en) * 1973-12-27 1977-07-13 Erba Carlo Spa 5,6-benzo-ypsilon-pyrone derivatives
US4148900A (en) * 1973-12-27 1979-04-10 Carlo Erba S.P.A. 5:6-Benzo-γ-pyrone derivatives and process for their preparation
FR2281112A1 (fr) * 1974-08-05 1976-03-05 Lipha Nouveau medicament choleretique et anti-inflammatoire
GB1469823A (en) * 1974-08-13 1977-04-06 Farma Lepori Flavone derivatives
DE2549745A1 (de) * 1974-11-20 1976-05-26 Lipha Durch einen chromonylrest substituierte propionsaeuren sowie deren derivate und verwendungen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0080934B1 (fr) 1988-01-13
JPH0214352B2 (da) 1990-04-06
SU1250171A3 (ru) 1986-08-07
NO159169B (no) 1988-08-29
DK523082A (da) 1983-05-26
IN158843B (da) 1987-01-31
YU43726B (en) 1989-10-31
IL67291A0 (en) 1983-03-31
JPS5896082A (ja) 1983-06-07
YU163084A (en) 1985-03-20
ATE31927T1 (de) 1988-01-15
AU563190B2 (en) 1987-07-02
EP0080934A1 (fr) 1983-06-08
HU192112B (en) 1987-05-28
YU43675B (en) 1989-10-31
ES517637A0 (es) 1983-08-16
IE54130B1 (en) 1989-06-21
DD204919A5 (de) 1983-12-14
DE3277970D1 (en) 1988-02-18
CA1213595A (fr) 1986-11-04
ZA828436B (en) 1983-09-28
US4783533A (en) 1988-11-08
US4602034A (en) 1986-07-22
IE822752L (en) 1983-05-25
NO823940L (no) 1983-05-26
FR2516922B1 (da) 1984-02-10
FR2516922A1 (fr) 1983-05-27
DK164163C (da) 1992-10-19
OA07257A (fr) 1984-04-30
NO159169C (no) 1988-12-07
NZ202596A (en) 1986-02-21
CS248035B2 (en) 1987-01-15
ES8308323A1 (es) 1983-08-16
AU9073082A (en) 1983-06-02
MA19650A1 (fr) 1983-07-01
MX173498B (es) 1994-03-10
YU264982A (en) 1984-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164163B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-4h-oe1aa-benzopyran-8-yl-alkansyrer eller estere eller dialkylaminoalkylamider deraf eller alkalimetalsalte deraf samt 4-oxo-4h-oe1aa-benzopyran-8-yl-alkannitriler til anvendelse som mellemprodukter
US4841077A (en) Isoflavone derivatives, and salts thereof, and cancerocidal and immunosuppressive agents containing the same
KR920000908B1 (ko) 나프탈렌 유도체
FI62093B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,0-dihydro-10-oxotieno(3,2-c)benzoxepin-8-aettiksyror samt dras esterderivat
CA1193264A (en) Pharmaceutically active (3-aminopropoxy)bibenzyl derivatives
US4771050A (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives
DK160820B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinolinderivater
IE912255A1 (en) Leukotriene b4 antagonists
DK157861B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI72970B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet.
US4267328A (en) 1-Phenylpiperazines
US3541097A (en) Process for the production of coumarin derivatives
NO137965B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer
US5264454A (en) Certain 2-oxo-tetrahydro-cycloalkyl-benzopyran-3yl ureas having acyl-CoA-cholesterol acyl transferase inhibitory activity
SU428602A3 (ru) Способ получения основпозамещенных производных 1
SU528035A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их солей
US2694069A (en) Basic esters of hydroxy-and alkoxy-substituted phenyloxoalkenoic acids and their salts
FI62531B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav
US3538098A (en) Process for the production of coumarin derivatives
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
US3755367A (en) Substituted 1,4-benzodioxanes
US5468761A (en) 4-methyl-5-substituted-1,3-oxazoles having anti-inflammatory activity
IE50816B1 (en) Novel indane derivatives,process for their preparation,their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing said derivatives
EP0566288A1 (en) Flavone derivatives
US5292751A (en) 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed