SU528035A3

SU528035A3 - Способ получени производных изохинолина или их солей

Info

Publication number: SU528035A3
Application number: SU2057995A
Authority: SU
Inventors: Куттер Эберхард; Аустель Фолькард; Эберлейн Вольфганг; Гейдер Иоахим
Original assignee: Д-Р Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Priority date: 1973-09-08
Filing date: 1974-09-04
Publication date: 1976-09-05
Also published as: DE2345422A1; DE2345422C2; PL96297B1; PL96298B1; BE819651A; ZA745688B

Description

Изобретение касаетс способа получё . ни новых произвоцных изохинолива, которые обладают лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Известны некоторые hj -замещенные 1,3-аиоксо-(2Н,4Н)-изохинолины. Способ получени предлагаемых производных изо- хинолина не был известен. Предлагаетс способ получени производных изохинолина общей формулы т. СН, СНд -Г1Кv. i № ,(CH2)n-Aгде . . - атом водорода или галогена, метокси- или метилмеркаптогруппа; i - атом водорода или метоксигр па;. целое число 2 или 3; радикал общей формулы , %-с , где PJ - атом водорода или метил; Т, замешенный в случае необходимости метилом пирицильный радикал, Heaat мещенный или замещенный атомом хлора, трифторметилом, одной или двум метильными , этильными или метоксигруппами фе нил; RgHTJft- одинаковые или различные, атом водорода или метоксигруппа, или их солей.

Спсюоб получени соединений общей формулы I заключаетс в том, что соединение общей формулы

сн.

к

где 1. и I, имерт вышеуказанные значени , или соответствующую дикарбоновую кислоту общей формулы

Яз COOH

На

СООЙ

где и Rg имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с амином общей формулы

(СН „-АШ

где. А и п имеют вышеуказанные значени ;) или с его солью.

Взаимодействие целесообразно проводить в таком органическом растворителе, как гликоль, при температуре от О С до .температуры кипени используемого раст-Борител .

Реакцию можно осуществл ть в расплав ве.

Выгодно использовать такое основание, как трет-бутилат кали , особенно, когда соединение общей формулы Щ используют в качестве кислотно-аддитивной соли.

Большинство примен емых в качестве исходных продуктов соединений общих формул II , III известно или их можно получить известными методами.

Соединени обш.ей формулы I вл ютс основани ми и образуют с кислотами адди- тивные соли. Пригодными дл образовани соли кислотами вл ютс минеральные кислоты , например сол на , бромистоводородна , йодистоводородна , фтористоводородна азотна , серна , фосфорна , или органические , такие, как уксусна , пропионова , маол на , малонова , нтарна , малеинова , фумарова , блочна , винна , лимонна , бейзойна , п-оксибензойна кислота, п-амино- бензойна , салицилова , ацетилсалицилова , фталева , терефталева , аскорбинова , ме- тансулъфонова , этанфосфонова .;

Пример 1. Дигидрохлорид 1- 4,4 -диметил-1,3 диоксо-( 2Н, 4Н)изохинолинт 2-ил J -2-(4-фенилиИперазин-1-ил)-эта. на.

19 г 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил- изохромандиона-1,3 и 20,5 г 2-{4-фенил

пиперазин-1-ил)-этиламина кип т т 12 час с водоотделителем в 15О мл ксилола. Затем растворитель удал ют, остаток извлекают эфиром и Дигидрохлорид осаждают эфир5 ной сол ной кислотой. Температура плавлени его после перекрасталлизации из этанола 193-205°С.

Аналогично примеру 1 получают: гидрохлорид 1- 4,4-диметил-7-хлор0 -1,3-диоксо-( 2Н,4Н)-изохинолин-2-ил J -2-(4-4енилпиперазин-1-ил)-этана из 1,2,3,4- етраги др О-7-хлор-4,4-диметилизохромандиона-1 ,3 и 2-{4-фенштиперазин-1-ил )-этиламина, т.пл. гидрохлорида

5 231-232°с (из изопропанола) (здесь и далее в скобках после температуры плавлени целевого продутста указан растворитель , из .которого перекристаллизовывают целевое соединение).

0 гицрохлорид 1- 4,4-диметил-7-метокси-1гЗ-диоксо- ( 2Н,4Н)-изохинолин-2-ил| 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этана из 1,2,3,4-тетрагидро-7-метоксИ 4,4-диме--тилизохроманциона-1 ,3 и 2-(4-фенилинпи-;

5 перазин 1-ил)-этиламина, но в гликоле в качестве растворител , т.пл. гидрохлорида 215-218°С (из изопропанола);

гидрохлорид 1- С4,4-диметвд-7-фтор-1 ,3-диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2-ил J-

Э -2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этана из

Claims

1,2,3,4- гетрагийро-7.-ФТОР-4,4-диметил- изохромандиона-1,3 и 2-(4-фенилпипера . ЗИН-1-й л)-этиламина, но в гликоле в качестве растворител , т.пл. гидрохлорида

2ОО-203°С ( из изопропанола);

гидрохлорид 1- 4,4-диметил-6,7-диметокси-1 ,3-диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2 ил } 2- 4- (2-метоксифенил)-пиперазин-1- .ил -этана из 1,2,3,4- гетрагидр 0-6,7 - диметокс и-4,4-диметилизохр омандиона-1 ,3 и (2-метоксифенил)--пи-н перазин-1-ил -этиламина, т.пл. гидрохлО}-рида 264-265 С (из этанола);

Дигидрохлорид 1- 4,4-диметил-1,3--диоксо- (2Н,4Н)-изохиколин-2-ил (пиридил-2)-пиперазин-1-ил J -пропана/ из 1,2,3,4- етраги дро-4,4-диметилизохро мандиона-1,3 и 3- f 4-(пиpидил-2)-пипepaзин l-ил j -пропиламина, т.пл. дигидро;шорида 176-178°С (после охлаждени иэ толуола эфирной сол ной кислотой и кристаллизации из ацетона);

дигицрохлорид 1- Г4,4-диметил-1,35 -диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2-ил Д-2-. ( 2-метоксифенил)-пиперазил-1-ил7 -этана из 1,2,3,4-тетраги дро-4,4-диметилизохромандиона-1 ,3 и 2- (2-метокси-. фенил)-пиперазин-1-ил Д -этиламина, т.пл, / дигидрохчорида 215-217°С (после непосредственного осаждени из раствора толу ола сол ной кислотой), П р и м е р 2. Гидрохлорид 1- 4,4-диметил-7-метокси-1 ,3-диоксо-(2Й,4Н)- .изохинолин 2-ил (3,4-диметокс. фенил )--этиламино -пропана. а)(3,4-Диметоксифе11ил)-этиламино -1-цианоэтан . 54,5 г 2-(3,4-диметокснфенил)-этиламина раствор ют в 10О мл метанола при 50 С, затем прикапывают 16,2 г акр алонитрила в 50 мл метанола и размешиваю в течение 1 час при 50°С, Полученный сырой продукт после сгущени г-перераба тывают дальше. б)(3,4-Диметоксифенил)-этил .aMHHoJ -3-аминопропан. 70,3 г полученного в п.а сырого раствор ют в 1,3 г метанольного аммиака и гидрируют при 80°С и давле ник 50 ати в автоклаве в присутствии ка тализатора никел Рене . Температура кипени полученного соединени 168-173°G /1 мм рт.ст. в) Гидрохлорид 1- 4,4-диметил-.7 1-метокси-1,3-диоксо-( 2Н,4Н )-изохинолин-2- ил -3- 2- (3,4-диметоксифенил )-этиламино -пропана. 13,2 г 4,4-диметил-7-метокси-1,2, 3,4-тетрагидроизохромандиона-1,3 и 14,3 г (3,4-диметоксифенил)-этилaMHHoJ -3-аминопропана кип т т 5 час в 250 мл толуола с водоотделителем. По еле охлаждени осаждают гидрохлорид эфир ной сол ной кислотой и;перекристаллизовы вают масл нистый ПРОДУКТ из этанола. Вы ход 61,.пл, 191-193°С.. Аналогично примеру 2 получают: гидрохлорид 1- ..4, иметил-6 7-диметокси-1 ,3-диоксо-( 2Н,4Н )изохинолин -2-njiJ-3-12-(з,4-димeтoкcифeнил)-этилaминoД-пpoпaнa из 4,4-диметил-6,7-диметокси-1 ,2,3,4-тетрагидроизохромандио- на-1,3 и ,4-диметоксифеш1л)-этил амино1 -3-аминопропана, тлл. гидрохло- D рида 98-101 С (из уксусного эфира); гидрохлорид 1- 4,4-диметил-6,7-диме токси-1,3-диоксо-( 2Н, 4Н)-изохинолин-2-ил 3 -3- метил-. 2- (3,4-диметоксифенил )-этилJ -амине -пропана из 4,4-диметил-6 ,7-ДИМ етокс и-1,2,3,4-тетраги др оизохромандиона-1 ,3 и -метил-2- (3,4-диметоксифенил)-этиламиноЗ -3-ам нопропана, т.пл. гидрохлорида 167-168 С гидрохлорид 1- Г4,4-диметил-7-метил меркапто-1,3-диоксо-( 2Н,4Н)-изрхинолин -2-ИЛ.7 -3-(3,4-диметоксифенил)-этилaMKHoJ-пропана из 4,4-диметил-7-ме- тилмеркапто- ,2,3,4-тетрагидроизохромаН диона-1,3 и 1-{2-(3,4-димeтoкcифeнил)этилaминo J-3-аминопропана, т.пл. гидрохлорида 133-135°С из этанола; гидрохлорид 1- 4,4-диметил| 7-хлор , 3 -диокао- (2Н, 4Н) -изохинолин-2-ил Д -3- 2-;(3,4-диметоксифенил )-этиламиво пропана из 4,4-димeтил-7-xлop-1.2,3,4-чгeтpaгидpoизoxpoмaндиoнa-l ,3 и l-f2- (3,4-диметоксифенил)-этиламино -3-аминопропана , т.пл. гидрохлорида 222-226°С (из этанола). П р и м е р 3. Гидрохлорид 1-Г4,4- -диметил-,3-.диоксо-( 2Н,4Н )-изохинолин-1 -2-илЗ - L2-(3,4-днмeтoкcифeнил)-этилaмннo -пропана,. 2,1 г 2-метил-2-(2-карбоксн-п-фенил)г-пропиновой кислоты и 2,4 г (3,4-диметоксифенил ) -«тиламино J -3 -аминопрог пана в 20 мл гликол нагревают 3 час до 180 С. После охлаждени смесь разбавл ют водой, экстрагируют трижды хлороформом , объединенные хлороформные фазы сушат над сульфатом натри , отфильтровывав ют и сгущают. Масл нистый остаток pacTt oр ют в небольшом количестве изопропанола и осаждают гидрохлорид изопропанольЗОЙ сол ной кислотой. Выход 25,2%; т.пл, после перекристталлизации из изопропанол 162-165°С. ормула изобретени 1. Способ получени производных. изо хинолина общей формулы I СН, СНз .0 K-lCHjIri-A а где Т, - атом водорода или галогена, метокси- или метилмеркаптогруапа; - атом водорода илн метоксигруп-. - целое число 2 или 3; - задикал общей формулы где - атом водорода или метил; Т - замещенный в случае необходи-

мости метилом пиридильный радикал, незамещенный или замещенный атомом хлора, трифторметилом, оаной или двум метиль ными , этильными или метоксигруппамй фенил;

R, и pt о Дроковые или различные, атом водорода или метоксигруппа,

или их солей, отличающийс тем, Что соединение обшей формулы II

ЙН,

где Р и имеют вышеуказанные значени , или соответствующую дикарбоновую кислоту общей формулы Па

СИ5 /СНз

Чсоон соон

гдеН и 1,имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с аммном об щей формулы 111

WH2-CCH2)-A

где А и п имеют вышеуказанные значени , или с его солью с последующим выделением целевого прод5пкта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йЬ тем, что процесс провод т в присут ствии органического растворител при температуре , от до температуры кипени используемого растворител .