CN103304531A - 一种3-芳基黄酮乙酸 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-芳基黄酮乙酸，其化学结构式如下式（I）所示。本发明所述的3-芳基黄酮乙酸的合成方法含有以下步骤：首先将去氧安息香与芳基酰氯进行酯化，重排关环得到8-甲基-3-芳基黄酮，然后将8-甲基-3-芳基黄酮溴化后与四乙基氰化铵反应得3-芳基黄酮-8-乙腈；最后将3-芳基黄酮-8-乙腈水解得到。本发明所述的3-芳基黄酮乙酸具有诱导直接细胞毒性和间接细胞毒性作用于人体结肠癌和人体肺癌，可以应用为制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及黄酮类化合物，具体涉及3-芳基黄酮乙酸类化合物。
背景技术
实体肿瘤需要功能复杂的血管网络提供氧气和营养以维持其生存，并运走细胞代谢产生的毒素。与此同时，肿瘤还需通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其它部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移]。因此，以肿瘤内部血管为靶标，研究新型肿瘤血管抑制剂具有广阔的前景和重要的应用价值。与其他靶标相比较，肿瘤血管内皮细胞直接暴露于血液中，因而药物能直接发挥作用，并且内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。这些特点直接导致肿瘤血管系统成为了一个非常理想的靶标。
直接摧毁肿瘤已存在的血管网络系统，最终使肿瘤坏死的药物被称为肿瘤血管阻断剂（Vascular Disrupting agents，VDAs）。小分子VDAs并不是针对肿瘤血管内皮细胞，而是利用肿瘤血管内皮细胞和正常血管内皮细胞之间差异性来选择性使肿瘤血管机能失调。在VDAs进入肿瘤血管之后，肿瘤血管开始出现破损，并随之引发一系列反应，最终导致血管堵塞，血流量减少（Anti-Cancer Drug Discovery,2007,2,79-101;Med.Res.Rev.2006,26(4),483-530）。
黄酮乙酸类肿瘤血管阻断剂起初是法国里昂公司（Br.J.Cancer,2003,89,437–454）在研究黄酮类抗炎药物时偶然发现的。他们发现下式（Ⅲ）中所示的黄酮-8-乙酸（FAA，Scheme1）能选择性破坏肿瘤血管，并对各种鼠类型实体肿瘤模型均有效（甚至治愈）。二十世纪九十年代初，Denny研究小组基于多靶点药物设计原理，将FAA的药效团与呫吨酮类衍生物的骨架结构进行融合，设计合成了一系列呫吨酮-4-乙酸类衍生物（J.Med.Chem.1991,34,217-222;Cancer Chemother Pharmacol2003,51:43–52;Curr.Med.Chem.2005,12,2517-2538.），以5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸（DMXAA，Scheme1）的效果尤为显著。DMXAA在与顺铂（CP）和紫杉醇联合治疗肺癌的II期临床试验中，对肺癌的治疗显示出良好的促进作用（Br.J.Cancer2008,99(12),2006-2012.）。然而，DMXAA与顺铂（CP）和紫杉醇联合治疗肺癌的III期临床试验结果并不理想，没有显示出明显的促进作用（J.Clin.Oncol.2011,29(22),2965-2971），其可能的原因有：1、DMXAA用药量太大，极易超过血红蛋白承载量（ExpertOpini.Drug Metab.Toxicol.2011,7(10),1315-1325）；2、受损肝脏对药物代谢产物的清除速度较慢（Expert Opini.Drug Metab.Toxicol.2011,7(10),1315-1325）。
发明内容
本方面要求解决的技术问题是，提供一种3-芳基黄酮乙酸，该3-芳基黄酮乙酸对人类结肠癌细胞（HT-29）和肺癌细胞（A549）具有良好的抑制活性。
为了解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：一种3-芳基黄酮乙酸，其化学结构式如下式（I）所示，
式（I）中，R1为氢，甲氧基或者氟，R2为氢、甲氧基或者氯。
本发明所述的3-芳基黄酮乙酸的优选方案为：
（1）当R1为氢，R2为氯时，化学式（Ⅰ）所示化合物为7－甲氧基－4’－氯－3－苯基黄酮－8－乙酸；
（2）当R1为氟，R2为氢时，化学式（Ⅰ）所示化合物为7－甲氧基－3－（4-氟苯基）黄酮－8－乙酸；
（3）当R1为氟，R2为氯时，化学式（Ⅰ）所示化合物为7-甲氧基－4’－氯－3－（4-氟苯基）黄酮－8－乙酸。
本发明所述的3-芳基黄酮乙酸采用本领域常用方法合成，如，首先将去氧安息香与芳基酰氯进行酯化，重排关环得到8-甲基-3-芳基黄酮，然后将8-甲基-3-芳基黄酮溴化后与四乙基氰化铵反应得3-芳基黄酮-8-乙腈；最后将3-芳基黄酮-8-乙腈水解得到7-甲氧基-3-芳基黄酮-8-乙酸。上述具体方法可由下述反应式（Ⅱ）表示：
式中，R1为氢，甲氧基或者氟，R2为氢、甲氧基或者氯。
本发明所述化合物对人类结肠癌细胞（HT-29）和肺癌细胞（A549）具有良好的抑制活性，可用于制备结肠癌和肺癌的药物。
下面将通过动物实验进一步说明3-芳基黄酮乙酸的抑制人类结肠癌细胞（HT-29）和肺癌细胞（A549）的有益效果。
实验方法：取96孔板,各孔分别加入100μL、密度为5×104个/mL的肿瘤细胞,培养24h后，吸去上清液，加入含不同浓度的药物的新鲜培养基100μL,每组设3个复孔,同时设无细胞无药物的培养液空白对照孔和有细胞无药物的阴性对照孔。加药后,将96孔板置于37℃、5%CO2培养箱中培养72h,然后每孔加浓度为5mg/mL的MTT10μL。在同样条件下继续培养4h。然后吸去上清液加150μL DMSO溶解,于570nm波长处测各孔吸光度值(A值),并按下式计算样品对细胞生长的抑制率。细胞生长抑制率=(阴性对照孔平均A值-实验孔A值)/阴性对照孔平均A值×100%,并根据量效关系和直线回归法计算半数抑制浓度(IC50)。
实验结果：本批样品包括阳性对照药FAA，DMXAA，实施例1～3所制得的3个化合物，具体活性结果见下表。
表一黄酮乙酸类衍生物对人体结肠癌（HT-29）和人体肺癌(A549)的直接细胞毒性
从表中，可知：新型黄酮乙酸类化合物对HT29的诱导直接细胞毒性要高于对A549的诱导直接细胞毒性。而保持2位芳基不变，在3位引入芳基，可以有效改善其对肠癌HT-90的诱导直接细胞毒性。其次，苯环上取代基对新型黄酮乙酸类衍生物的诱导直接细胞毒性活性有很大的影响。与FAA相比，吸电子基团的引入有效的提高了其诱导直接细胞毒性，如化合物实施例2所述化合物对HT29的诱导直接细胞毒性比对照药FAA分别强17.2倍与34.8倍，比对照药DMXAA分别强1.6倍和3.8倍（如表一所示），对肺癌A549的诱导直接细胞毒性比对照药FAA分别强1.5与1.6倍。这些新型黄酮乙酸类化合物的结果表现出独特的令人感兴趣的结果。
具体实施方式
实施例1（7－甲氧基－4’－氯－3－苯基黄酮－8－乙酸的合成）
（1）7－甲氧基－8－甲基－4’－氯－3－苯基黄酮的合成
将2mmol化合物3－甲氧基－2甲基去氧安息香加入反应瓶中，加入5ml吡啶，在氮气保护下加入5.4mmol取代对氯苯甲酰氯，常温（25℃）搅拌下反应，TLC（石油醚:丙酮=5:1）监测反应进程。待反应完全后，将反应体系中吡啶通过减压蒸馏除去，加入15ml蒸馏水，用10ml/次乙醚萃取2次，取有机层，用15ml HCl（5%）洗涤，再用15ml蒸馏水洗涤，最后有机层用无水Na2SO4干燥，得去氧安息香的酯化产物，乙醇重结晶得纯品。
将上一步的所得的酯化产物加入8ml丙三醇，在N2保护下加热至260℃，反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，加入蒸馏水，再用4N NaOH调至碱性（PH=10左右），在室温下搅拌15分钟，放冰箱48h。之后过滤得土色固体，用无水乙醇重结晶得到目标产物7－甲氧基－8－甲基－4’－氯－3－苯基黄酮。
（2）7－甲氧基－4’－氯－3-苯基黄酮－8－乙腈的合成
接着取1mmol7－甲氧基－8－甲基－3－4-氯-苯基黄酮于反应瓶中，加入CCl440ml，再加入20mg偶氮异丁基氰，再加入1.2mmol NBS加热回流。TLC(石油醚:丙酮=4:1)监测反应进程。反应完成后，将反应液冷却至室温，减压蒸发溶剂，得7－甲氧基－8－溴甲基－4’－氯－3－苯基黄酮。
将上一步溴代物用20ml CH2Cl2溶解，再逐滴加入1.1mmol四乙基氰化氨，室温反应，TLC(石油醚:丙酮=4:1)监测反应进程。反应完成后，减压蒸发溶剂，柱层析分离得到7－甲氧基－4’－氯－3-苯基黄酮－8－乙腈。
（3）7－甲氧基－4’－氯－3－苯基黄酮－8－乙酸的合成
最后取1mmol7-甲氧基-4’－氯－3-苯基黄酮-8-乙腈于反应瓶中，加入48ml等体积混合的醋酸、硫酸和水的混合液，加热至105℃反应4h。反应完成后，冷却至室温，加入大量的冰水，有白色沉淀产生，放至4℃冰箱12h,次日过滤得到固体，再蒸馏水洗涤固体，将固体进行柱层析分离得到7－甲氧基－4’－氯－3－苯基黄酮－8－乙酸。
Colour:White;Yield:72%;
M.p.220.3～221.7℃.
ESI-MS:m/z421.7([M+H]+).
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.82(s,2H,CH2),3.97(s,3H,OMe),7.17～7.19(m,2H),7.30～7.32(m,4H),7.36～7.42(m,4H),8.06(d,J=8.8Hz,1H).
上述检测结果证实制备的化合物为7－甲氧基－4’－氯－3－苯基黄酮－8－乙酸。
实施例2（7－甲氧基－3－（4-氟苯基）黄酮－8－乙酸的合成）
（1）7－甲氧基－8－甲基－3－苯基黄酮的合成
将2mmol化合物3－甲氧基－2－甲基-4’－氟去氧安息香加入反应瓶中，加入5ml吡啶，在氮气保护下加入5.4mmol苯甲酰氯，常温（25℃）搅拌下反应，TLC（石油醚:丙酮=5:1）监测反应进程。待反应完全后，将反应体系中吡啶通过减压蒸馏除去，加入15ml蒸馏水，用10ml/次乙醚萃取2次，取有机层，用15ml HCl（5%）洗涤，再用15ml蒸馏水洗涤，最后有机层用无水Na2SO4干燥，得去氧安息香的酯化产物，乙醇重结晶得纯品。
将上一步的所得的酯化产物加入8ml丙三醇，在N2保护下加热至260℃，反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，加入蒸馏水，再用4N NaOH调至碱性（PH=10左右），在室温下搅拌15分钟，放冰箱48h。之后过滤得土色固体，用无水乙醇重结晶得到目标产物7－甲氧基－8－甲基－3－(4－氟苯基)黄酮。
（2）7－甲氧基－3－-(4－氟苯基)黄酮－8－乙腈的合成
接着取1mmol7－甲氧基－8－甲基－3－(4－氟苯基)黄酮于反应瓶中，加入CCl440ml，再加入20mg偶氮异丁基氰，再加入1.2mmol NBS加热回流。TLC(石油醚:丙酮=4:1)监测反应进程。反应完成后，将反应液冷却至室温，减压蒸发溶剂，得7－甲氧基－8－溴甲基－3－(4－氟苯基)黄酮。
将上一步溴代物用20ml CH2Cl2溶解，再逐滴加入1.1mmol四乙基氰化氨，室温反应，TLC(石油醚:丙酮=4:1)监测反应进程。反应完成后，减压蒸发溶剂，柱层析分离得到7－甲氧基－3－(4－氟苯基)黄酮－8－乙腈。
（3）7－甲氧基－3－(4－氟苯基)黄酮－8－乙酸的合成
最后取1mmol7-甲氧基－3－(4－氟苯基)黄酮－8－乙腈于反应瓶中，加入48ml等体积混合的醋酸、硫酸和水的混合液，加热至105℃反应4h。反应完成后，冷却至室温，加入大量的冰水，有白色沉淀产生，放至4℃冰箱12h，次日过滤得到固体，再蒸馏水洗涤固体，将固体进行柱层析分离得到7－甲氧基－3－(4－氟苯基)黄酮－8－乙酸。
Colour:White;Yield:54%;
M.p.260.2～261.9℃.
ESI-MS:m/z404.0([M-]).
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.82(s,2H,CH2),3.96(s,3H,OMe),7.14～7.21(m,4H),7.28～7.37(m,6H),8.06(d,J=8.4Hz,1H).
上述检测结果证实制备的化合物为7－甲氧基－3－（4-氟苯基）黄酮－8－乙酸。
实施例3（7-甲氧基－4’－氯－3－（4-氟苯基）黄酮－8－乙酸的合成）
（1）7－甲氧基－8－甲基－4’－氯－3－（4－氟苯基）黄酮的合成
将2mmol化合物3－甲氧基－2－甲基-4’－氟去氧安息香加入反应瓶中，加入5ml吡啶，在氮气保护下加入5.4mmol对氯苯甲酰氯，常温（25℃）搅拌下反应，TLC（石油醚:丙酮=5:1）监测反应进程。待反应完全后，将反应体系中吡啶通过减压蒸馏除去，加入15ml蒸馏水，用10ml/次乙醚萃取2次，取有机层，用15ml HCl（5%）洗涤，再用15ml蒸馏水洗涤，最后有机层用无水Na2SO4干燥，得去氧安息香的酯化产物，乙醇重结晶得纯品。
将上一步的所得的酯化产物加入8ml丙三醇，在N2保护下加热至260℃，反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，加入蒸馏水，再用4N NaOH调至碱性（PH=10左右），在室温下搅拌15分钟，放冰箱48h。之后过滤得土色固体，用无水乙醇重结晶得到目标产物7－甲氧基－8－甲基－4’－氯－3－(4－氟苯基)黄酮。
（2）7－甲氧基－4’－氯-3-(4－氟苯基)黄酮－8－乙腈的合成
接着取1mmol7－甲氧基－8－甲基－4’－氯－3－(4－氟苯基)黄酮于反应瓶中，加入CCl440ml，再加入20mg偶氮异丁基氰，再加入1.2mmol NBS加热回流。TLC(石油醚:丙酮=4:1)监测反应进程。反应完成后，将反应液冷却至室温，减压蒸发溶剂，得7－甲氧基－8－溴甲基－4’－氯－3－(4－氟苯基)黄酮。
将上一步溴代物用20ml CH2Cl2溶解，再逐滴加入1.1mmol四乙基氰化氨，室温反应，TLC(石油醚:丙酮=4:1)监测反应进程。反应完成后，减压蒸发溶剂，柱层析分离得到7－甲氧基－4’－氯－3－(4－氟苯基)黄酮－8－乙腈。
（3）7－甲氧基－4’－氯－3－(4－氟苯基)黄酮－8－乙酸的合成
最后取1mmol7-甲氧基－4’－氯－3－(4－氟苯基)黄酮-8-乙腈于反应瓶中，加入48ml等体积混合的醋酸、硫酸和水的混合液，加热至105℃反应4h。反应完成后，冷却至室温，加入大量的冰水，有白色沉淀产生，放至4℃冰箱12h,次日过滤得到固体，再蒸馏水洗涤固体，将固体进行柱层析分离得到7－甲氧基－4’－氯－3－(4-氟苯基)黄酮－8－乙酸。
Colour:White;Yield:71%;
M.p.258.2～260.1℃.
ESI-MS:m/z439.3([M+H]+),441.3([M+H]+).
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.82(s,2H,CH2),3.97(s,3H,OMe),7.16(t,J=8.8Hz,2H),7.21～7.24(m,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.41(q,J=20.8and8.8Hz,4H),8.06(d,J=8.8Hz,1H).
上述检测结果证实制备的化合物为7-甲氧基－4’－氯－3－（4-氟苯基）黄酮－8－乙酸。
Claims (4)
1.一种3-芳基黄酮乙酸，其化学结构式如下式（I）所示，
式（I）中，R1为氢，甲氧基或者氟，R2为氢，甲氧基或者氯。
2.权利要求1所述的3-芳基黄酮乙酸，其特征在于，式（I）中，R1为氢时，R2为氯；R1为氟时，R2为氢或者氯。
3.一种权利要求1所述的3-芳基黄酮乙酸的制备方法，该方法的反应式如下式（Ⅱ）所示，
式（II）中，R1为氢，甲氧基或者氟，R2为氢、甲氧基或者氯。
4.权利要求1或者2所述的3-芳基黄酮乙酸在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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