Procédé pour préparer des acylpénicillines
La présente invention a pour objet la préparation des esters de dérivés arylacétyliques a-carboxy- et a-carbothioliques de l'acide 6-amino-pénicillanique et, par hydrolyse, les dérivés d'acide correspondants.
Les composés dont la préparation fait l'objet de la présente invention ont la formule:
EMI1.1
sont également considérés les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I. Des sels tels que ceux de Na, K, Ca, Mg, NH4 et d'ammonium substitué, par exemple de procaine, de dibenzylamine, de N,N'dibenzyl éthylène diamine, de N,N'-bis (deshydroabiétyl) éthylène diamine, de l-éphénamine, de N-éthyl pipéridine, de N-benzyl ,8-phénéthylamine, des trialcoylamines (par exemple triéthylamine), ainsi que les autres sels d'amines dont l'utilisation est connue pour former les sels de la benzylpénicilline, sont utiles pour la préparation de compositions pharmaceutiquement excellentes de ces antibiotiques valables.
Dans la formule I précitée:
M est de l'hydrogène, du sodium, du potassium ou un radical tri-(alcoyl inférieur)-amine,
Rt est un radical thiényle, furyle, pyridyle ou phényle substitué ou non par un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di-(alcoyl inférieur) amine ou trifluorméthyle,
X' est - OR2 ou -SR7 où R2 est:
:
a) un radical phényle ou benzyle substitués ou non par au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle, alcoxy, alcanoyle, carboalcoxy, nitro, ou dialcoyl amine;
b) le radical furyle, quinolyle, quinolyle méthylsubstitué, phénazinyle, 9,10-anthraquinonyle, phénanthrènequinonyle, anthracényle, phénanthryle, 1,3-benzodioxolyle, 3-(2-méthyl-4-pyronyle), 3-(4-pyronyle) ou N (méthylpyridyle);
c) un radical
EMI1.2
où Y2 est une chaîne de formule -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2-CH2-S-, -CH=N-CH =CH-, -CH=CH-CH=CH-, C(O)-CH= CH-C(O)-, - C(O) - C(O) - CH = CH -, - (CH2)3- ou - (CH2)4-, ces deux dernières chaînes pouvant être substituées par des radicaux méthyle, chlore et brome;
;
d) un radical phtalimidométhyle, benzohydryle, trityle, cholestéryle, alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, (l-indanyl)méthyle, (2-indanyl)méthyle, furylméthyle, pyridylméthyle, (2-pyrrolidono)méthyle, (4-imidazolyl)méthyle, [2,2-di(alcoyl inférieur)-1,3-dioxolon-4-yl]méthyle, cycloalcoyle et cycloalcoyle alcoyl substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle, bicyclo [4,4,0] décyle, thujyle, fenchyle, isofenchyle, 7-adamantanyle, ac-indanyle et leurs dérivés substitués par méthyle, chlore ou brome; ac-tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués par méthyle, chlore ou brome;
alcoyle et al- coyle substitué où le substituant est au moins un des radicaux suivants:
chlore, brome, fluor, nitro, carbo(alcoxy) alcoxy, al- canoyle, cyano, alcoyl mercapto, alcoyl sulfinyle, alcoyl sulfonyle; -CH-CH2-NR5R0, - CH2 - CH2 - CH2 -
NR5R6, - CH2 - CH(CH0) - NR5R6, et - CH(CH0) -
CH2 - NR5R6 où - NR5R6 est - NH(alcanoyle),
EMI2.1
<tb> <SEP> /(alcoyle)
<tb> -N
<tb> <SEP> \(alcoyle)
<tb> où les groupements alcoyle peuvent être identiques ou différents;
et - N(alcoyl) aniline;
e) un radical (alcoylène) - Yr où Yt est choisi parmi les radicaux azétidine, aziridine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, N-(alcoyl)pipérazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine, 1 ,4,5,6-tétrahydropyrimidine, 4-méthylpipéridine et 2,6diméthylpipéridine;
et R7 est l'hydrogène ou le sodium, ou le radical phényle, phényle mono-, di-, ou tri-substitué où le substituant est au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, à condition qu'une seule des positions en ortho du groupement thio de la partie phényle soit substituée, chacun des radicaux alcoxy, alcoyle ou alcanoyle mentionnés contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les radicaux alcoylène mentionnés contenant de 1 à 3 atomes de carbone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé pénicillinique de formule:
EMI2.2
avec un composé de formule:
EMI2.3
Beaucoup de composés esters de pénicilline, obtenus par le procédé selon cette invention, manifestent par administration buccale une absorption meilleure que celle produite par les formes correspondantes acide libre ou sel de métal alcalin. Ils représentent par conséquent des formes de doses commodes et efficaces des a-carbo- thiol- et cr.-carboxy aryl pénicillines.
De plus, un grand nombre des esters décrits ici, quoique inactifs ou relativement peu actifs vis-à-vis des organismes gram-négatifs per se, sont métabolisés en acide homologue, c'est-à-dire en a-carboxybenzylpénicil- line, quand ils sont injectés par voie parentérale dans un animal, y compris dans le corps humain. La transformation métabolique de tels esters en l'acide homologue se fait à une vitesse telle qu'il apparaît une concentration efficace et prolongée de l'acide homologue dans le corps de l'animal. En effet, de tels esters jouent le rôle de sources de dépôt pour l'acide homologue.
Sont particulièrement utiles à cet égard les composés dans lesquels le groupement ester est - COOCH2CH2Y où Yt est un groupement basique tel que le groupement di-alcoyl inférieur) amine, pyrrole, pyrrolidine, pipéridine, phtalimide, imidazoline ou diisopropylamine; et ceux dans lesquels le groupement ester (- COOR2) contient un atome de carbone tertiaire, par exemple dans les radicaux tertiobutyle, trityle ou 2-naphtyle.
L'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique est conduite à une température de - 700 C à 500 C, et de préférence à une température d'environ 00 C à environ 300 C.
La période de réaction va en général de quelques minutes à environ 5 heures. On utilise un solvant inerte visà-vis de la réaction, comme l'acétate d'éthyle, le dioxane, le tétrahydrofurane, la méthyl isobutyl cétone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, pour faciliter l'agitation et le contrôle de la température. Il s'est avéré particulièrement commode de former d'abord l'ester d'arylcarboxy ou d'arylcarbothiol cétène, et d'employer le mélange réactionnel, sans isolement de l'ester de cétène, directement dans la réaction d'acylation de l'amine.
Dans ces cas-là, on utilise une base organique, c'està-dire une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou une autre tri-alcoylamine, de préférence une tri(alcoyl inférieur)amine, pour éliminer l'halogénure d'hydrogène produit dans la formation de l'ester de cétène. D'un point de vue pratique, on utilise l'acide 6-aminopénicillanique sous la forme de son sel de triéthylamine. Pour cette raison, le chlorure de méthylène est un solvant préféré puisque le sel de triéthylamine s'y dissout facilement.
On peut aussi utiliser les sels de sodium ou de potassium de l'acide 6-aminopénicillanique, mais le sel préféré est le sel de triéthylamine à cause de sa plus grande solubilité dans les systèmes de solvants utilisés. On peut bien entendu utiliser comme accepteur d'acide un excès de l'amine à acyler, mais en général on évite de le faire, non seulement pour des raisons économiques, mais aussi pour empêcher une ammoniolyse possible du groupement ester. La réaction est désirablement conduite sous atmosphère d'azote.
On peut aussi conduire la réaction de N-acylation dans une solution aqueuse neutre ou alcaline en tirant profit de la vitesse de réaction plus faible des esters d'arylcarboxy ou d'arylcarbothiol cétène avec l'eau à un niveau de pH neutre ou alcalin, par rapport à la vitesse de réaction avec le groupement amine. La réaction est conduite à des températures allant d'une température à peine supérieure au point de congélation du système aqueux et jusqu'à environ 500 C, de préférence entre 00 C et environ 200 C. Pour pouvoir atteindre de basses températures et pour faciliter la réaction, on a intérêt à employer un système de solvants mixte, c'està-dire de l'eau plus un solvant organique inerte vis-à-xis de la réaction et miscible à l'eau, tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane.
Il vaut mieux bien entendu que l'ester de cétène soit utilisé sous forme de solution dans le même solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et on l'ajoute de préférence à la solution aqueuse de l'acide 6-aminopénicillanique.
Les produits acylés sont isolés par des méthodes conventionnelles. Une méthode typique comprend, par exemple, la concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite, la dissolution du résidu dans un tampon de citrate (pH 5,5), en en extrayant le produit au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont lavés avec le tampon de citrate (pH 5,5), séchés avec du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Dans une autre méthode, qui est intéressante pour isoler les produits d'acylation peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme, on suit la méthode ci-dessus mais en utilisant le n-butanol comme solvant d'extraction à la place du chloroforme. Le produit restant après élimination par évaporation du solvant n-butanol est trituré avec de l'éther pour donner un solide amorphe.
Dans une autre méthode encore, qui constitue essentiellement une variation des méthodes précédentes, on utilise du bicarbonate de sodium (ou du bicarbonate de potassium) saturé à la place du tampon de citrate. Cette méthode produit bien entendu le sel de sodium (ou de potassium) du produit d'acylation. Au besoin, pour obtenir un produit solide, on triture le sel avec de l'éther.
Dans une autre méthode encore, le résidu restant après élimination des matières volatiles du mélange réactionnel est repris dans l'eau à un pH d'environ 2,3 à 2,9, habituellement à environ pH 2,7, et la forme acide libre du produit d'acylation est extraite de la solution acide à l'aide de chloroforme, d'éther, de n-butanol ou d'un autre solvant approprié. L'extrait de chloroforme, d'éther ou de n-butanol est ensuite lavé avec de l'acide aqueux (pH 2,3-2,9), et le produit est récupéré par lyophilisation ou par transformation en sel insoluble dans le solvant, par exemple par neutralisation avec une solution n-butanolique de 2-éthyl-hexanoate de sodium ou de potassium.
Les esters peuvent être transformés par des méthodes connues en acides correspondants; par exemple, quand R2 est un groupement benzyle ou benzyle substitué, son élimination se fait par hydrogénation catalytique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'eau, l'éthanol, le dioxane, à un pH d'environ 5 à environ 9 et au voisinage de la pression atmosphérique et de la température ambiante. Les catalyseurs préférés sont le platine, le rhodium, le nickel et le palladium.
Quand R2 est autre que le radical beazyle ou benzyle substitué, son élimination se fait par traitement avec un acide faible, ou par traitement enzymatique avec une estérase telle que l'homogénate du foie.
Quand on veut préparer la forme acide libre des pénicillines décrites ici, les groupements esters préférés sont ceux dans lesquels R2 est le radical trityle, tertiobutyle ou ,13-diisopropylaminoéthyle. Ces groupements sont facilement éliminés par traitement avec un acide faible, qui donne des rendements satisfaisants des formes acides voulues des pénicillines.
Les produits intéressants, obtenus selon cette invention, sont remarquablement efficaces dans le traitement d'un certain nombre d'infections gram-positives et gramnégatives chez les animaux, y compris l'homme. A cette fin, on peut employer les substances pures ou leurs mélanges avec d'autres antibiotiques. On peut les adnin4.s- trer seules ou en combinaison avec un excipient pharmaceutique choisi en se basant sur la voie d'administration choisie et sur la pratique pharmaceutique courante. Par exemple, on peut les administrer par voie buccale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon, le lait, le sucre, certains types d'argile, etc., ou bien en capsules, seules ou en mélange avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents.
On peut aussi les administrer par voie buccale sous la forme d'élixirs ou de suspensions buvables qui peuvent contenir des agents parfumants ou colorants, ou bien les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire par exemple par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, il vaut mieux les utiliser sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut être soit aqueuse, par exemple une solution dans l'eau, dans une solution saline isotonique, dans le dextrose isotonique, dans une solution de Ringer, soit non aqueuse, par exemple une solution dans les huiles grasses d'origine végétale (huiles de coton, d'arachide, de mais, de sésame) et autres véhicules non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques dans le volume ou la proportion utilisés (glycérol, propylène glycol, sorbitol).
De plus, on peut préparer avec avantage des compositions convenant pour la préparation extemporanée de solutions avant l'administration. De telles compositions peuvent contenir des diluants liquides, par exemple du propylène glycol, du diéthyl carbonate, du glycérol, du sorbitol, etc., des agents tampons, ainsi que des anesthésiques locaux et des sels minéraux pour leur donner des propriétés pharmacologiques désirables.
Les doses buccales et parentérales, pour les composés décrits ici, peuvent atteindre en général, respectivement, quelque 200 mg par kg et 100 mg par kg de poids corporel par jour.
Les effets antimicrobiens de plusieurs esters d'a-car- boxybenzyl pénicillines vis-à-vis de Staphylococcus aureus et d'Escherichia coli 5, sont présentés ci-dessous.
Les essais ont été effectués dans des conditions normalisées dans lesquelles on a ensemencé avec l'organisme particulier précisé un bouillon nutritif contenant diverses concentrations de la substance d'essai, et on a observé et noté la concentration inhibitoire minimale (MIC) pour laquelle la croissance de chaque organisme a cessé. Les substances d'essai ont la formule suivante et on les essaie sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium.
La benzylpénicilline (sel de K), ainsi essayée, a donné respectivement des valeurs de 0,156 et supérieure à 100 contre S. aureus et Escherichia coli.
Tableau I
Effets in vitro
R, S. aureus E. coli 1-naphtyle 0,39 6,25 5-(1,3-benzodioxolyle) 3,12 25 2-naphtyle 1,56 12,5 6-quinolyle 1,56 50 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 0,78 50
H 1,25 3,12 phényle 3,12 25 o-méthylphényle 0,78 12,5 m-méthylphényle 0,78 6,25 p-méthylphényle 0,39 6,25 o-éthylphényle 0,39 25 o-isopropylphényle 0,39 12,5 o-formylphényle 1,56 25 o-acétylphényle 50 2 > 200 p-acétylphényle 25 2 > 200 o-nitrophényle 25 ) 200 2,3-diméthylphényle 0,78 50 3,4-diméthylphényle 0,78 25 2,3-diméthoxyphényle 1,56 50 2-chloro-5-méthylphényle 3,12 3,12 4-chloro-3-méthylphényle 1,56 1,56 2-chloro-3,5-diméthylphényle 1,56 1,56 2-chloro-3,4-diméthylphényle 1,56 3,12 2-chloro-4,5-diméthylphényle 0,39 0,39
4-chloro-2,3-diméthylphényle 0,19 0,19 4-chloro-2,5-diméthylphényle 0,19 0,39 4-chloro-2,6-diméthylphényle 0,19 0,19 2,4-dichloro-6-méthylphényle 0,39 0,39 2,4-dichloro-3,5-diméthyl
phényle 1,56 3,12 4,5-dichloro-2,3-diméthyl
phényle 0,04 0,09 4-chloro-2-nitrophényle 25 2 > 200 1-(1 ,2,3,4-tétrahydronaphtyle) 0,39 12,5
Tableau I (suite)
R2 S. aureus E.
coli 2-(1 ,4-naphtoquinolyle) 12,5 2 > 200 4-indanyle 0,39 6,25 5-indanyle 0,39 6,25 5-quinolyle 1,56 50 8-quinolyle 1.56 50 méthyle 0,625 50 éthyle 1,25 ) 100 n-propyle 6,25 2 > 200 n-butyle 50 2 > 200 sec-butyle 3,12 2 > 200 2-méthylpropyle 3,12 ) 100 hexyle > 200 octyle 2 > 200 2 > 200 décyle 2 > 200 2 > 200 tétradécyle 2 > 200 2 > 200 2-cyanoéthyle 1,9 6,25 2-méthoxyéthyle 3,12 ) 100 2-acétoxyéthyle 3,12 2 > 200
1-(1-carbéthoxy)éthyle 100 ) 200 2-(1 ,2,3-tricarbéthoxy)propyle i 56 200 2-chloroéthyle 50 2 > 200 2,2,2-trichloroéthyle 100 2 > 200 2,2,2-trifluoroéthyle 1,56 25 2-(2-trifluorométhyl)propyle 0,78 200 1 -éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle 0,78 50 1-éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 0,78 12,5 1 -isopropoxy-2,2,2-trichloro-
éthyle 1,56 100 1 -butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 0,39 50 carbéthoxy éthoxy méthyle 25 100 dicarbétoxy éthoxy méthyle 1,56 50 1-(2,3-dibutyryloxy)propyle 2 > 500 2 > 200 3-oxobutyle 50 2 > 200 1 ,1-diméthyl acétonyle 2 >
200 2 > 200 2-nitrobutyle 100 ) 200 2-diméthylaminoéthyle 1,56 50 2-diéthylaminoéthyle 0,78 12,5 2-di(n-propyl)aminoéthyle 0,78 6,25 2-di(isopropyl)aminoéthyle 1,56 100 2-di(n-butyl)aminoéthyle 0,78 12,5 3-diméthylaminopropyle 0,78 25 3-di(n-propyl)amino-2-
propyle 0,39 3,12 2-pyrrolidinoéthyle 0,78 6,25 2-(2-imidazolino)éthyle 1,56 50 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)
éthyle 1,56 12,5 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 0,19 6,25 3-(pyrrolidino)propyle 0,19 12,5 3-pipéridinopropyle 1,56 12,5 3-morpholinopropyle 1,56 6,25 3-pyrrolidino-2-propyle 0,39 3,12 3-pipéridino-2-propyle 0,39 1,56 2-aziridinoéthyle 50 2-pyrrolidino-1-propyle 0,78 6,25 2-azétidinoéthyle 3,12 100 2-pipéridino-1-propyle 0,78 6,25 2-(2,6-diméthyl pipéridino)
éthyle 1,56 12,5 2-morpholino-1-propyle 3,12 50 2-di(n-propylamino)-1
propyle 1,56
6,25 2-(N-méthylanilino)éthyle 0,39 100 3-di(n-propylamino)propyle 0,19 12,5
Tableau I (suite)
R2 S. aureus E. coli 3-diméthylamino-2-propyle 1,56 25 3-morpholino-2-propyle 1,56 6,25 isopropyle 6,25 2 > 200 tert-butyle 1,56 100 crotyle 2 > 200 2-imidazoloéthyle 1,56 50 [2,2-diméthyl- 1 ,3-dioxolon-4-
yl]méthyle 0,39 50 benzohydryle 0,78 12,5 2-carbéthoxyéthyle 100 2 > 200 4-quinolyle 3,12 2 > 200 2-(4-méthylquinolyle) 3,12 100 1-butyn-4-yle 3,12 ) 200 trityle 1,56 25 phtalimidométhyle 0,78 12,5 2-pyridylméthyle 1,56 25 4-pyridylméthyle 0,39 25 pyrrolidonométhyle 0,19 25 propargyle 0,78 25 4-imidazolylméthyle 1,56 100 p-méthoxyphényle 0,19 12,5 p-méthoxyphényle
(sel de NEP) (a)
0,39 25 6-chloro-2-méthylphényle 0,39 25 6-chloro-2-méthylphényle
(sel de NEP) 0,04 6,25 4-chloro-2-méthylphényle 0,78 50 4-chloro-2-méthylphényle
(sel de NEP) 0,09 3,12 4-chloro-3,5-diméthylphényle 1,56 25 4-chloro-3,5-diméthylphényle
(sel de NEP) 0,39 3,12 4-chloro-2,3,5-triméthyl
phényle 0,045 6,25 1,1 -diméthyl-2,2,2-trifluoro-
éthyle 0,19 50 m-fluorophényle 0,78 12,5 4-ehloro-2,6-dinitrophényle 1,56 200 6-chloro-2,4-dinitrophényle 3,12 200 2,5-diméthylphényle 0,39 6,25 2,5-d,iméthylphényle
(sel de NEP) 0,04 3,12 3,5-diméthylphényle 0,78 6,25 3,5-dunéthylphényle
(sel de NEP) 0,09 3,12 2,4-diméthylphényle 0,09 3,12 2,4-diméthylphényle
(sel de NEP) 0,04 3,12 2,6-diméthylphényle 0,39 25 2,
6-diméthylphényle
(sel de NEP) 0,01 12,5 m-éthylphényle 1,56 3,12 m-éthylphényle (sel de NEP) 0,39 3,12 méthoxyphényle 3,12 25 p-éthoxyphényle 3,12 12,5 4,6-dibromo-2-méthylphényle 0,19 6,25 2,6-dibromophényle 3,12 25 2-méthoxy-4-méthylphényle 0,39 12,5 2-méthoxy-4-méthylphényle
(sel de NEP) 0,04 3,12 4-chloro-2,3-diéthylphényle 0,19 25 2-méthyl-3-méthoxyphényle 0,39 12,5 2-méthyl-3 -méthoxyphényle
(sel de NEP) 0,09 6,25
Tableau I (suite)
R2 S. aureus E.
coli 4-(ct,a-diméthylbenzyl)phényle 0,78 25 5-éthyl-3-méthylphényle 0,39 12,5 4-(1 -indanyl)phényle 0,78 50 2,4-(dicyclopent-2-ényl)-
phényle 0,005 12,5 p-fluorophényle 1,56 50 p-carbométhoxyphényle 0,78 12,5 p-carbo-n-propoxyphényle 0,78 12,5 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 0,39 3,12 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle)
(sel de NEP) 0,04 1,56 p-carbo-n-octyloxyphényle 0,39 50 m-diméthylaminophényle 0,78 12,5 p-diméthylaminophényle 1,56 12,5 o-propylphényle 0,19 25 p-propylphényle 0,39 12,5 2,4-dibromophényle 1,16 25 2-(N-méthylanilino)éthyle 0,19 25 7-adamantanyle 0,09 50 2-isopropoxyéthyle 1,56 200 2-pipéridinoéthyle 0,78 3,12 2-morpholinoéthyle 1.56 6,25 3-(N-méthylanilino)-2-propyle
(sel de NEP) 0,09 25 3-(N-éthylanilino) -2-propyle
(sel de NEP) 0,09 25 2-(N-éthylanilino)éthyle
(sel de
NEP) 0,04 12,5 1 -méthoxy-2,2,2-trichlo ro -
éthyle 100 2 > 200 dicarbométhoxyéthoxy
méthyle 6,25 50 o-éthoxyphényle
(sel de NEP) 1,16 6,25 2-n-butoxyéthyle 0,39 50 2-isopropoxyéthyle 1,56 2 > 200 m-acétylphényle 6,25 12,5 2-isopropylmercaptoéthyle 3,12 200 5-indanyle (sel de TEA) (h) 0,05 6,25 5-indanyle
(sel de morpholino) 0,05 1,56
Les effets in vitro des esters de benzylpénicilline acarbothioliques sont donnés ci-dessous:
R7 S. aureus E. coli phényle 6,25 25 p-chlorophényle 3,12 25 o-isopropylphényle 6,25 100
(pour Rj = p-chlorophényle
et R2 = 2-naphtyle) 1,56 200 (;i) NEP = N-éthylpipéridine (b) TEA = triéthylamine.
Le tableau ll présente les résultats obtenus in vivo pour plusieurs composés, chez les souris (PO = voie d'administration buccale et SC = voie d'administration sous-cutanée). Les valeurs sont obtenues dans des conditions normalisées. La méthode comprend la production d'une infection expérimentale aiguë par E. coli 266 chez les souris, par incubation intrapéritonéale des souris avec une culture normalisée (10-6) d'E. coli 266 en suspension dans la mucine gastrique de porc à 5 o/o. Les composés d'essai, sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium, sont administrés aux souris infectées suivant un régime à doses multiples dans lequel la première dose est administrée 0,5 heure après l'inoculation et est renouvelée 4, 24 et 48 heures après. On détermine alors le pourcentage de souris survivantes.
La DLJoo de E. coli 266 (concentration la plus faible nécessaire pour produire une mortalité de 100 oxo chez les souris) est de 10-7. Des animaux témoins reçoivent des inoculums de 10-5, 10-6 et 10-1, pour vérifier une variation possible de virulence qui peut se présenter.
Tableau II
Résultats in vivo sur E. coli 266 chez les souris
O/o de survivants
PO (mg/kg) SC (mg/kg)
R 200 100 200 100 carbéthoxyéthoxyméthyle 0 20 0 10 dicarbéthoxyéthoxyméthyle 30 0 60 40 1-isopropoxy-2,2,2-trichloro- 20 20 40 30
éthyle 1-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 10 20 00 10 l-naphtyle 30 20 30 0 2-naphtyle 40 0 50 10 5-indanyle 100 60 70 60 5-indanyle (sel de TEA) 100 70 100 100 4-indanyle 80 50 80 40 5-quinolyle 10 0 50 30 6-quinolyle 20 20 10 20 5-(1,3-benzodioxolyle) 30 20 30 50 m-méthylphényle 70 30 80 70 p-méthylphényle 30 20 20 20 o-méthylphényle 30 0 0 10 o-éthylphényle 20 10 10 0 o-isopropylphényle 90 60 50 50 2,3-diméthylphényle 80 10 80 60 3,4-diméthylphényle 80 30 50 20 4-méthoxyphényle 20 10 40 30 2,6-diméthoxyphényle 10 0 0 20 m-fluorophényle 70 20 50 20
2-chloro-6-méthylphényle 30 10 40 30 4-chloro-2-méthylphényle 40 0 20 30 2-chloro-5-méthylphényle 0 0 30 10 4-chloro-3-méthylphényle 70 10 60 30' 4-chloro-3-méthylphényle 70 10 60 30 2-chloro-3,4-diméthylphényle 20 20 30 0 4-chloro-3,5-diméthylphényle 60 10 60 30 4-chloro-2,3-diméthylphényle 90 60 90 60 4-chloro-2,6-diméthylphényle 10 10 30 10 2-chloro-4,5-diméthylphényle 20 20 70 10 4-chloro-2,5-diméthylphényle 0 0 10 0 2,4-dichloro-6-méthylphényle 10 10 10 20 2,4-dichloro-3,5-diméthyl
phényle 50 10 70 50 4-chloro-2,3,5-triméthyl
phényle 60 50 80 40 4-chloro-2,6-dinitrophényle 10 0 20 0 phényle 0 0 10 0 2-diméthylaminoéthyle 0 0 10a) lOb 2-diéthylaminoéthyle 0 0 10 10 2-di(n-propyl)aminoéthyle 20 10 90 80 2-di(isopropyl)aminoéthyle .
0 0 40 0 2-di(n-butyl)aminoéthyle 0 10 90 80 3-diméthylaminopropyle 0 0 30 10
Tableau Il (suite)
% de survivants
PO (mg/kg) SC (mg/kg)
R2 200 100 200 100 3-di(n-propyl)amino-2-
propyle 20 0 70 30 2-pyrrolidinoéthyle 10 10 80 60 2-(2-imidazolino)éthyle 0 0 40 10@) 2-pipéridinoéthyle 10 10 80 60 2-morpholinoéthyle 0 0 30 0 '-(2,5-diméthylpyrrolidino)-
éthyle 0 00 60 50 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 30 0 60 50 3-(pyrrolidino)propyle 0 0 80 20 3-pipéridinopropyle 0 0 100 80 3-morpholinopropyle 0 0 80 70 3-pyrrolidino-2-propyle 0 0 70 50 3-pipéridino-2-propyle
0 0 90 40 2-pyrrolidino-1-propyle 10 0 80 70 2-azétidinoéthyle 10 0 0 0 2-pipéridino-1-propyle 80 70 2-(2,6-diméthylpipéridino)-
éthyle 10 0 100 80 2-morpholino-1-propyle 10 30 40 20 2-di(n-propylamino)-1-
propyle 0 10 90 60 2-(N-méthylanilino)éthyle 40 0 80 10 3-di(n-propylamino)propyle 0 0 80 90 3-diméthylamino-2-propyle 0 0 20 20 3-morpholino-2-propyle 0 10 70 20 2-formamidoéthyle 20 0 20 10
H 0 - 70 2-chloroéthyle 10 0 10 0 2-imidazoloéthyle 0 0 40 0 p-acétylphényle 0 0 10 0 2-acétoxyéthyle 0 0 0 10 [2,2-diméthyl-1,3-dioxolon-4-
yl]-méthyle 0 0 30 10 benzohydryle 0 0 50 10 acétonylméthyle 10 0 0 10 2-nitrobutyle 10 0 0 0
2-(1,4-naphtoquinolyle) 0 0 20 0 2-(4-méthylquinolyle) 0 0 30 0 phtalimidométhyle 20 10 30 0 2,3-diméthoxyphényle 10 0 0 20' 2-pyridylméthyle 0 0 20 0 4-pyridylméthyle 0 0 40 20 2-formylphényle 0 0 80 0 3-(2-méthyl-4-pyronyle) 0 0 30 0 propargyle 0 0 100 30 1-éthoxy-2,2,2-tnchloroéthyle 70 0 70 20 4-imidazolylméthyle 20 10 30 10 5-indanyle (sel de NEP) 100 70 100 100 o-isopropylphényle 80 50 40 20 o-éthylphényle (sel de NEP) 20 10 10 0 (1,2,3 -tricarbéthoxy)-2
propyle 0 10 ]0 0 1,1 -diméthyl-2,2,2-trifluoro-
éthyle 20 0 60 20 2,2,2-trifluoroéthyle 10 0 20 0 6-chloro-2,4-dinitrophényle 0 0 30 0
2,5-diméthylphényle 80 70 90 60 3,5-diméthylphényle 80 60 80 30 2,4-diméthylphényle 90 20 80 50
Tableau Il (suite)
% de survivants
PO (mg/kg) SC (mg,/kg)
R. 200 100 200 100 2,6-diméthylphényle 20 0 70 50 m-éthylphényle 90 60 100 70 m-éthoxyphényle 0 0 10 0 p-éthoxyphényle 60 10 70 50 4,6-dibromo-2-méthylphényle 0 0 10 0 2,6-dibromophényle 0 10 60 40 2-méthoxy-4-méthylphényle 100 50 100 50 2-méthyl-2-méthoxyphényle 30 0 40 30 5-éthyl-3-méthylphényle 40 0 30 10 4-(1 -indanyl)phényle 20 10 10 20 2,4-(dicyclopent-2-ényl)-
phényle 70 10 60 30 p-fluorophényle 0 0 60 10 p-carbométhoxyphényle 0 0 80 20 p-carbo-n-propoxyphényle 0 0 60 20 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) 100 60 50 30 2-(5,6,7,8 -tétrahydronaphtyle)
(sel de NEP) 42 19
p-carbo-n-octyloxyphényle 20 0 40 0 m-diméthylaminophényle 60 50 70 40 p-diméthylaminophényle 70 0 80 80 p-propylphényle 80 20 80 80 2,4-dibromophényle 60 30 50 30 r-(N-méthylanilino)éthyle 70 40 50 0 3 .(méthylanilino)-2-propyle
(sel de NEP) 135 87 3-(N-éthylanilino)-2-propyle
(sel de NEP) 100 50 2-(N-éthylanilino)éthyle 60 50 1 -méthoxy-2,2,2-trichloro-
éthyle 0 10 0 0 dicarbométhoxyéthoxy
méthyle 0 0 40 20 o-éthoxyphényle 25 37 2-n-butoxyéthyle 90 0 70 60 2-isopropoxyéthyle 0 0 40 30 m-acétylphényle 10 0 60 20 2-isopropylmercaptoéthyle 0 0 20 0 5-indanyle
(sel de morpholine) 100 70 100 100
150 mg/kg
b 75 mg/kg <RTI
ID=6.50> c) 50 mg/kg
Pour le composé de formule III, dans laquelle R3 est le radical phényle, X1 = SR7 et R4 = la partie acide 6-aminopénicillanique, on présente les résultats suivants obtenus in vivo:
% de survivants
PO (mg/kg) SC (mg/kg)
R7 200 100 200 100 phényle 0 0 60 20 p-chlorophényle 0 20 60 0 o-isopropylphényle 10 0 30 10
Données infrarouges et chromatographiques
R2 IR. Rf isopropyle 3,05, 5,61, 5,75, 5,92, 6,0, 6,25, 6,55-6,6 tert-butyle 3,05, 5,61, 5,74, 5,82, 5,97, 6,07 0,2(a) 2-cyanoéthyle * 2,98, 4,45, 5,58, 5,68, 5,73, 6,23 2-méthoxyéthyle 3,0, 5,58, 5,72, 5,78, 5,91 0,45(b) 2-chloroéthyle 0,6(b) crotyle 3,05, 5,61, 5,73, 5,80, 5,95, 6,25 0,9(b) 2-imidazoloéthyle 3,0, 3,2-3,26, 3,83, 3,99, 5,62,
5,72, 5,78 (sh), 5,97 0(b) p-acétylphényle 3,05, 5,63, 5,71, 5,95, 6,25 0,35 2-acétoxéthyle 3,05, 5,61, 5,75, 5,80, 5,95, 6,00, 6,24 0,3(b) 2-acétylphényle 2,98, 5,63, 5,73, 5,95, 6,0, 6,25 0,8 (b) 2-pipéridinoéthyle * 3,0, 5,65, 5,76, 5,98, 6,25 0,05(b) [2,2-diméthyl-1,3-dioxolon-4-yl]-méthyle 3,05, 5,61, 5,71, 5,75, 5,91, 6,06, 6,25 0,45(b) benzohydryle * 3,05, 5,62, 5,75, 5,78, 5,95, 6,25 0,95(b) 2-diméthylaminoéthyle * 3,0, 5,63, 5,70, 5,75, 5,84, 5,95, 6,25 O(b) 2-pyrrolidinoéthyle S 3,0, 5,66, 5,76, 5,98, 5,97 0(b) 2,2,2-trichloroéthyle * 3,37, 5,5, 5,73 (sh), 5,92, 6,25, 6,66, 6,89 0,6(b) 3-oxobutylacétonylméthyle 3,36.
4,08, 4,32, 5,13, 5,21, 5,25, 5,33, 5,37, 5,63 (sh) 0,6(b)
5,8, 5,97, 6,06, 6,25, 6,67, 6,89 2-nitrobutyle 3,35. 3.4 (sh), 3,45 (sh), 4,1, 4,3, 5,13, 5,23, 5,27, 0,6(b)
5,35, 5,45, 5,75, 6,06, 6,25, 6,45, 6,78, 6,92 2-carbéthoxyéthyle* ;
3,36, 5,78, 5,97, 6,25, 6,62, 6,78, 7,09 0,6(b) 1,1-diméthylacétonyle 3,35, 5,14, 5,63, 5,8, 6,02, 6,26, 6,55, 6,69 0,6(b) 2-diéthylaminoéthyle 3,0, 5,63, 5,78, 5,95 0(b) 2-pyridylméthyle 3,05, 5,65, 5,78, 6,0, 6,10, 6,3 0(b) o-nitrophényle * 3,08, 3,35, 4,33, 5,25, 5,39, 5,63, 5,97, 6,23, 6,27, 0,9(b)
6,62, 6,78, 6,99 4-chloro-2-nitrophényle 3,34, 5,43, 5,49, 5,67, 5,85, 5,97, 6,09, 6,21, 6,29, 0,9(b)
6,56, 6,80, 6,89, 7,1 4-pyridylméthyle 2,97, 5,58-5,70, 5,92, 6,55 0(b) 3-diméthylaminopropyle 2,87, 5,6, 5,72, 5,92, 5,98, 6,5 (Br) 0,6(b) 2-naphtyle 3,05, 5,65, 5,71, 5,77, 5,97, 6,15, 6,25 0,95(b) pyrrolidonométhyle 0,05 2-di-n-propylaminoéthyle 3,0, 4,18, 6,0, 5,73, 5,97, 6,19, 6,25 0(b) 2-di-n-butylaminoéthyle 3,0,
5,66-5,79, 5,97, 6,25 0(b) 2-diisopropylaminoéthyle 2-(2,5-diméthylpyrrolidino)éthyle 0 2-formylphényle * 2,95, 3,35, 4,1, 5,7, 5,86, 5,95, 6,2, 6,65, 6,8, 0,85m
7,15 3-(2-méthyl-4-pyronyle)propargyle 2-aziridinoéthyle 2,9, 3,35, 5,7, 4,0, 5,65, 5,7, 6,05, 6,27, 6,7, 0(b)
6,83, 6,95, 7,15, 7,25 1 -éthoxy-2,2,2-trichloroéthyle 3-di-n-propylamino-2-propyle 2,98, 3,00, 5,68 (Br), 5,83, 6,01, 6,25 0(b) 2-(4-méthylpipéridino)éthyle 3-pyrrolidino-2-propyle 3,0 (Br, W), 5,66, 5,73, 5,80, 6,0, 6,25 3-pipéridino-2-propyle 3,0 (Br, W), 5,66, 5,72, 5,99, 6,27 3-pyrrolidinopropyle * 3,05 (Br, W), 5,63, 3,75, 5,97, 6,25 0
1-(2,3-dibutyryloxy)propyle 2,95, 3,35, 4,05, 5,73, 5,95, 6,0, 6,2, 6,75,
6,85, 0,75(b)
7,2 4-imidazolylméthyle * 2,7, 2,95, 3,35, 4,05, 4,25, 5,6, 5,75, 5,95, 6,2, 0,7( 6,75, 6,85, 7,2 5-(1,3-benzodioxolyle) * 2,95, 3,45, 5,6, 5,9, 6,15, 6,6, 6,7, 6,8 0(0) 5-(1,3-benzodioxolyle) (sel de NEP) 0,9(d) 5-indanyle (sel de potassium) 3,36, 3,51, 5,63, 5,97, 6,21, 6,63, 6,71, 6,78, 7,14 5-indanyle * 2,95, 3,35, 5,55, 5,7, 5,9, 6,2, 6,7, 6,8, 6,9, 1,0(
7,15 5-indanyle (sel de TEA) 2,95, 3,35, 5,62, 5,95, 6,20, 6,72, 6,85, 7,15 5-indanyle (sel de morpholine) 2,95, 3,4, 3,45, 4,1 (W), 5,6, 5,73, 5,9 (Sh), 5,95,
6,2, 6,72, 6,85, 7,25 5-indanyle (sel de NEP) 2,95, 4,5, 5,6, 5,7, 5,92, 6,18 6-quinolyle 2,95, 3,35, 4,0, 5,55 (Sh), 5,65,
5,95, 6,10, 6,20,
6,60, 6,75, 7,25
R2 IR. Rf 5-quinolyle 0,75(b) 4-quinolyle 2,95, 3,05, 3,35, 5,60, 5,80, 5,95, 6,07, 6,25, 6,68, 0,75(b)
6,85, 7,35 2-(1,4-naphtoquinolyle) * 2,9, 3,35, 5,7, 6,0, 6,25, 6,3, 6,50, 6,80, 7,1 2-(4-méthylquinolyle) 1-butyn-4-yle 3-pipéridinopropyle O(b) 3-morpholinopropyle 2,92, 4 (Br,W), 5,6, 5,7, 5,75, 5,87, 5,92, 6,17, o(b)
6,5 3-morpholino-2-propyle 2,9, 5,6(W), 5,12, 5,92, 6,05, 6,22 O(b) 3-diméthylamino-2-propyle 2,9, 5,57, 5,70, 5,85, 5,92, 6,2, 6,6 O(b) 2-pyrrolidino-1-propyle 3,05 (Br), 5,66-5,75 (Br), 5,81, 5,95, 6,23 O(b) 2-azétidinoéthyle o(b) trityle 2,95, 3,35, 5,1, 5,5, 5,7, 5,9, 6,1, 6,25, 6,5,
6,65, 6,85,
7,15 1-éthoxy-2,2,2-trifluoroéthyle* 2,95, 3,35, 5,55, 5,9, 6,2, 6,45, 6,85, 7,15 phtalimidométhyle 't. 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90, 6,20, 6,60, 6,80, 7,15 2,3-diméthoxyphényle * 2,95, 3,35, 3,50, 5,65, 5,9, 6,2, 6,25, 6,65, 6,70, 0,8(b)
7,15 3-di-n-propylaminopropyle * 3,5 (Br), 5,63, 5,77, 5,97, 6,20 m-tolyle * 3,05, 5,65, 5,72, 5,97, 6,22, 6,32 0,95(d) o-isopropylphényle * 3,05, 5,65, 5,75, 5,97, 6,27, 6,65 0,8(d) o-isopropylphényle (sel de potassium) 3,0, 5,65, 5,72, 5,93, 6,23 l-naphtyle * 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90, 6,20, 6,30, 6,65, 6,80, 0,95(d)
7,15 4-indanyle * 2,95, 3,35, 5,55, 5,70, 5,90, 6,20, 6,27, 6,67, 6,80,
7,15 4-indanyle (sel de NEP) 2,95, 3,10, 3,35, 5,60,
5,90, 6,17, 6,45, 6,75, 7,15 0,9(d) p-tolyle * 2,95, 3,35, 5,59, 5,70, 5,9, 6,20, 6,65, 6,85, 7,15 o-éthylphényle ; 2,95, 3,35, 5,60, 5,72, 5,92, 6,24, 6,55, 6,70, 6,85, 0,75(
7,15 o-éthylphényle (sel de NEP) 2,97, 4,5(Br), 5,6, 5,7, 5,93, 6,20 0,95(d) o-tolyle * 2,95, 3,35, 5,60, 5,70, 5,92, 6,20, 6,30, 6,68, 6,85, 0,75(d)
7,15 o4olyle:
: (sel de NEP) 2,95, 3,35, 4,5 (Br), 5,6, 5,69, 5,92, 6,15 0,95(b) (1,2,3-tricarbéthoxy)-2-propyle r 3,0 (Br), 5,65, 5,8, 6,0, 6,2, 6,28 0,95(d) 2-pipéridino-1-propyle 2,92, 5,6, 5,68, 5,82, 5,95, 6,2 O(d) 2-(2,6-diméthylpipéridino)éthyle 2,9, 5,6, 5,7, 5,87, 5,93, 6,20 O(d) 2-morpholino-1-propyle 2,9, 2,95, 5,62, 5,70, 5,85, 5,97, 6,23 O(d) 2-di-n-propylamino-1-propyle 2,95, 4 (Br), 5,62, 5,72, 5,9 (Sh), 5,95, 6,20 0(d) 2-(N-méthylanilino)éthyle 2,97, 4,0 (Br), 5,6, 5,72, 5,87 (Sh), 5,95, 6,23 1,0(d) 3,4-diméthylphényle 3,0, 5,62, 5,7(Sh), 5,9, 5,95, 6,24 1,0(d) 3,4-diméthylphényle (sel de NEP) 2,90, 3,10, 3,35, 4,20, 5,60, 5,90, 6,20, 6,42, 6,65, 0,9(d)
6,85,
7,15 2,3-diméthylphényle 2,95, 5,6 (Br), 5,87, 5,95, 6,23 0,9(d) 2,3-diméthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,10, 3,35, 5,62, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,77, 0,9(d)
6,85, 7,15 p-méthoxyphényle * 2,95, 3,35, 3,50, 4,10, 5,60, 5,70, 5,9, 6,20, 6,65, 0,95(d)
6,85, 6,92, 7,15 p-méthoxyphényle * (sel de NEP) 3,0, 4,5(Br), 5,65, 5,75, 5,95, 6,22 0,85(d) 6-chloro-2-méthylphényle * 2,95, 3,35, 5,55, 5,90, 6,20, 6,65, 6,80, 7,15 0,95 6-chloro-2-méthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,15, 3,40, 4,45, 5,65, 5,92, 6,23, 6,45, 6,67, 0,9(d)
6,85, 7,15 4-chloro-2-méthylphényle:
: 2,95, 3,35, 5,69, 5,90, 6,10, 6,20, 6,45, 6,72, 6,92, 0,95
7,2 4-chloro-2-méthylphényle (sel de NEP) 2,90, 4,2(Br), 5,62, 5,92, 6,13, 6,20, 6,40 0,9(d) 2-chloro-3,4-diméthylphényle: 2,95, 3,35, 5,55, 5,9, 6,23, 6,65, 6,77, 6,80, 7,15 0,9 2-chloro-5-méthylphényle t 2,95, 3,35, 5,60, 5,9, 6,25, 6,45, 6,70, 6,90, 7,15 0,9(d) 2-chloro-5-méthylphényle (sel de NEP) 2,95, 4,2(Br), 5,62,. 5,97, 6,27, 6,40 4-chloro-2,5-diméthylphényle 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6,20, 6,65, 6,85, 7,15 0,95(d) 4-chloro-3,5-diméthylphényle * 2,95, 3,35, 5,60, 5,90,
6,10 1,0( 4-chloro-3,5-diméthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,15, 3,35, 4,25, 5,65, 5,95, 6,25, 6,40, 6,48,
6,65, 6,77, 6,88, 7,15
R2 IR. Rf 4-chloro-2,3-diméthylphényle: 2,95, 3,35, 5,60, 5,9, 6,20, 6,65, 6,80, 7,15 4-chloro-2,3-diméthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,10, 3,40, 5,65, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,85
7,15 4-chloro-2,6-diméthylphényle * 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,23, 6,30, 6,65, 6,80, 7,20 2-chloro-4,5-diméthylphényle * 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,25, 6,45, 6,68, 6,87, 7,20 2,4-dichloro-6-méthylphényle * 2,95, 3,37, 5,60, 5,90, 6,25, 6,45, 6,65, 6,65, 6,82, 0,9(d)
7,15 2,4-dichloro-3,5-diméthylphényle 2,95, 3,37, 5,60, 5,95, 6,25, 6,65, 6,85, 9,2 0,85(d) 4-chloro-2,3,5-triméthylphényle * 2,95, 3,40, 5,62, 5,93, 6,10, 6,20,
6,65, 6,85, 7,2 0,75(d) l-n-butoxy-2,2,2-trichloroéthyle 1,0(e) dicarbéthoxyéthoxyméthyle 0,75(d) carbéthoxyéthoxyméthyle 1,0(d) m-fluorophényle 3,0 (Br), t.63, 5,70 5,88 (Sh), 5,95, 6,23 4-chloro-2,6-dinitrophényle 3,0 (Br), 5,61, 5,66, 5,95, 6,12, 6,19, 6,23 6-chloro-2,4-dinitrophényle 3,0 (Br), 5,62, 5,97, 6,0, 6,25 2,5-diméthylphényle 3,0, 5,63, 5,71, 5,90, 5,95, 6,17 0,95(d) 2,5-diméthylphényle (sel de NEP) 2,95, 4,5 (Br), 5,6, 5,7, 5,92, 6,3 0,95 (d) 3,5-diméthylphényle * 2,98, 5,63, 5,73, 5,91, 6,16, 6,25 0,9(d) 3,5-diméthylphényle (sel de NEP) 2,90, 3,10, 3,35, 4,15, 5,60, 5,95, 6,15, 6,25, 6,65,
6,85, 7,15 2,4-diméthylphényle 2,95, 5,62, 5,72, 5,91, 5,95, 6,22 0,95 (d) 2,4-diméthylphényle (sel de NEP) 2,97, 4,3 (Br), 5,6, 5,7, 5,93, 6,17 0,95 (d) 2,6-diméthylphényle 2,95, 5,63, 5,73, 5,91,
6,22 0,95(d) 2,6-diméthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,10, 3,35, 5,32, 5,65, 5,95, 6,20, 6,45, 6,70, 0,9 (d)
6,90, 7,15 m-éthylphényle 2,95, 5,63, 5,71, 5,91, 5,96, 6,22 0,95(d) m-éthylphényle (sel de NEP) 3,0, 4,5, 5,65, 5,74, 5,96, 6,23 0,8 (d) m-éthoxyphényle 3,0, 5,63, 5,71, 5,91, 5,95, 6,21, 6,26 0,95 (d) p-éthoxyphényle 2,95, 5,63(Br), 5,71, 5,91, 5,95, 6,15, 6,25 0,95(d) 4,6-dibromo-2-méthylphényle 3,0, 5,63, 5,70, 5,92, 5,97, 6,25 0,95 (d) 2,6-dibromophényle 3,0, 5,63, 5,66, 5,95 (Br), 6,25 0,95 Cd) 2-méthoxy-4-méthylphényle ;
; 2,97, 3,40, 5,60, 5,70 (Sh), 5,92, 6,23, 6,65, 6,83, 0,9
7,20 2-méthoxy-4-méthylphényle (sel de NEP) 2,95, 3,15, 3,40, 5,65, 5,90, 6,25, 6,47, 6,62, 6,87,
7,15 4-chloro-2,3-diéthylphényle * 2,95, 3,35, 5,60, 5,90, 6,10, 6,23, 6,50, 6,80, 7,20 0,9(d) 2-méthyl-3-méthoxyphényle: ::
2,97, 3,40, 5,62, 5,70(Sh), 5,92, 6,20, 6,30, 6,80, 0,9(d)
6,95, 7,15 2-méthyl-3-méthoxyphényle (sel de NEP) 2,95, 3,10, 3,40, 5,65, 5,90, 6,20, 6,27, 6,45, 6,65,
6,77, 6,85, 7,15 4-(su-diméthylbenzyl)phényle < 2,95, 3,35, 5,60, 5,70(Sh), 6,92, 6,23, 6,65, 6,90, 0,95 Cd)
7,15 5-éthyl-3-méthylphényle :P 2,97, 3,40, 5,60, 5,70(Sh), 5,92, 6,15, 6,27, 6,65, 0,95(d)
6,85, 7,15 4-(1-indanyl)phényle:
* 2,95, 3,35, 5,60, 5,70, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,85, 0,95(d)
7,15 2,4-(dicyclopent-2-ényl)phényle * : 2,95, 3,37, 5,58, 5,70, 5,92, 6,23, 6,65, 6,85, 7,15 0,95(d) p-fluorophényle * 2,95, 3,35, 5,10, 5,61, 5,65 (Sh), 5,90, 6,23, 6,45, 0,95(d)
6,65, 6,85, 7,20 p-carbométhoxy 2,95, 3,35, 5,60, 5,75, 6,25, 6,65, 6,92, 7,15 0,95 (d) p-carbo-n-propoxyphényle 2,95, 3,25, 5,60, 5,80, 6,20, 6,65, 6,80, 7,15 0,95(d) 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) * 2,95, 3,40, 5,60, 5,73, 5,93, 6,18, 6,70, 6,90, 7,15 0,95 (d) 2-(5,6,7,8-tétrahydronaphtyle) (sel de NEP) 2,85, 3,05, 3,35, 5,60, 5,90, 6,15, 6,40, 6,62, 6,85,
7,10 p-carbo-n-octyloxyphényle * 2,95, 3,35, 5,60, 5,80, 5,92, 6,10, 6,20, 6,65,
6,82, 0,9 Cd)
7,02 m-(diméthyl)aminophényle 3,0 (Br), 5,63, 5,73, 5,95, 6,22 p-diméthylaminophényle 3,0, 5,63, 5,75, 5,97 (Br), 6,22 o-propylphényle * 3,35, 5,6, 5,85, 5,95, 6,10, 6,20, 6,35, 6,65, 6,87,
7,15 p-propylphényle * 2,95, 3,37, 5,60, 5,70, 5,90, 6,20, 6,65, 6,85, 7,20 0,95(d) 2,4-dîbromophényle :
: 2,95, 3,40, 3,50, 5,60, 5,80, 6,10, 6,25, 6,65, 6,80, 0,95 (d)
7,10
R2 IR. Rf p-tert-butylphényle 0,95(d) 2-(N-méthylanilino)éthyle 3,0 (Br), 5,63, 5,78, 5,9-6,1 (Br), 6,25 0,9(d) 2-(N-méthylanilino)éthyle * (sel de NEP) 2,98, 4,5(Br), 5,62, 5,76, 5,95, 6,25 0,85(d) 3-(Nméthylam.lino)-2propyle (sel de NEP)3,0 (Er), 4,1 (Br), NH3+, 5,65, 5,84, 6,0, 6,25 0,95(d) 3-(N-éthylanilino)-2-propyle 0 (sel de NEP) 3,0, 5,63, 5,81, 5,97, 6,25 0,95(d) 2-(N-éthylanilino)éthyle (sel de NEP) 2,98, 4,4-4,5(Br), NH3+, 5,62, 5,77, 5,90, 6,25 0,8 ((I) 1 -méthoxy-2,2,2-trichloroéthyle dicarbométhoxyéthoxyméthyle o-éthoxyphényle 2,95, 3,10, 3,35, 5,60, 5,90, 6,20, 6,45, 6,65, 6,75,
6,90,
7,15 2-n-butoxyéthyle 3,01, 5,61, 5,7-5,8, 5,95, 7,7(Br), 8,1 (Br), 8,85 2-isopropoxyéthyle - 2,98, 5,59, 5,74, 5,92, 7,3 (Br), 8,7, 8,85 m-acétylphényle * 2-éthoxyéthyle * 3,0, 5,60, 7,56, 5,95, 6,24, 8,89 8-quinolyle 2,95, 3,35, 4,05, 5,65, 5,95, 6,1, 6,2, 6,3, 6,65,
6,77, 7,25 2-isopropylmercaptoéthyle 5-quinolyle 0,75 méthyle 3,05 (Br, W), 5,60, 5,64, 5,79, 5,95, 6,25 0,6( éthyle 3,05 (Br, W), 5,61, 5,73, 5,81, 5,92 0,6 n-hexyle 3,05 (Br, W), 5,61, 5,77, 5,80, 5,95 0,75o n-octyle 3,05, 5,61, 5,80, 5,94 n-décyle 1,0(b) tétradécyle 3,05, 5,61, 5,75, 5,79, 5,95, 6,07 0,95(b) phényle 3,05, 5,63, 5,70 (Br), 5,95, 6,27 0,8 phényle * 2,95, 3,35, 4,45 (Br), 5,59, 5,67, 5,90, 6,17 0,95 n-butyle sec-butyle 3,0 (Br, W), 5,63, 5,75,
5,83, 5,97, 6,25 0,8(b) n-propyle 3,0 (Br, W), 5,63, 5,81 (Br), 5,97, 6,25 isobutyle 3,0 (Er, W), 5,63, 5,81 (Br), 5,97, 6,08, 6,25 0,75'b) o-isopropylphényle 0,95(d, 2-pipéridinoéthyle 3,38, 5,63, 5,78, 5,97, 6,25, 6,62 2-morpholinoéthyle 3,38, 5,63, 5,78, 5,97, 6,25, 6,62 0,95(c,
R1 IR. Rf p-chlorophényle 2,95, 4,25 (Br), 5,62, 5,8, 5,85, 5,93, 6,2
R2 2-naphtyle
R7 (où X' est SR7) phényle 2,95, 3,35, 4,05, 5,05, 5,25, 5,5, 5,85, 6,2, 6,7, 0,85(b)
6,8, 6,85, 7,15, 7,25 p-chlorophényle 2,95, 3,35, 4,05, 5,25, 5,6, 5,9, 6,25, 6,35, 6,65, 0.8(b)
6,75, 6,85, 7,15
* Courbes infrarouges tracées dans le chloroforme. Toutes les autres ont été tracées dans des pastilles de KBr.
Systèmes chromatographiques:
(a) chloroforme: éthanol à 95 o/o: acide formique (2:1: 2)
(b) benzène: acide acétique: eau (2: 2: 1)
(c) butanol: eau: acide acétique (5 : 4:1)
(d) isoamylacétate: acétate de sodium (0,1 M, pH 4,5)
(e) pyridine: toluène: eau (5 : 20:10; tampon McIlvaines pH 3,0).
Exemple I
Méthodes générales
pour l'acylation de l'acide 6-Aminopénicillaniqlçe
A une solution de l'aryl halocarbonyl cétène appropriée (0,1 mole), dans laquelle R1 est le radical thiényle.
furyle, pyridyle, phényle ou phényle substitué, où le substituant est un radical alcoyl inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur) amine ou trifluorométhyle, dans le chlorure de méthylène (quantité suffisante pour former une solution claire et en général d'environ 5 à 10 ml par gramme de cétène), on ajoute l'alcool approprié R2OH (0,1 mole). On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote et on l'agite pendant une période de 20 minutes à 3 heures, en prenant soin d'éviter l'humidité. La température peut aller d'environ -700 C à environ - 200 C. On prend ensuite le spectre infrarouge du mélange pour déterminer et confirmer la présence de l'ester de cétène.
On ajoute une solution de sel de triéthylamine d'acide 6-aminopénicillanique (0,1 mole) dans le chlorure de méthylène (50 ml), et on agite le mélange entre - 700 C et - 200 C pendant dix minutes.
On retire ensuite le bain de refroidissement et on agite continuellement le mélange réactionnel, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On isole le produit par l'une des méthodes ci-dessous.
Méthode A. - On concentre à sec le mélange réactionnel sous pression réduite, et on reprend le résidu dans un tampon de citrate (pH 5,5). On extrait le produit de la solution de tampon avec du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec le tampon de citrate (pH 5,5) puis on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium.
Méthode B. - On suit le processus de la méthode A mais en utilisant du n-butanol comme solvant d'extraction à la place du chloroforme. On triture avec de l'éther le produit obtenu après évaporation du solvant n-butanol.
pour obtenir un solide amorphe.
Méthode C. - Cette méthode, variante de la methode A, fait appel à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (ou de potassium) à la place du tampon de citrate, pour donner le sel de sodium (ou de potassium) de la pénicilline produite. On l'emploie en général pour récupérer les pénicillines produites qui sont peu solubles dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme.
Méthode D. - On extrait deux fois le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium ou de potassium aqueux saturé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre à sec pour obtenir le sel de sodium (ou de potassium). On triture avec de l'éther le produit. s'il n'est pas solide.
Méthode E. - Cette méthode, variante de la méthode
D, est utilisée pour les pénicillines qui sont difficilement solubles dans le chlorure de méthylène. On extrait avec du n-butanol la solution de bicarbonate de sodium (ou de potassium) (méthode D), on sèche l'extrait butanolique et on le concentre à sec.
Méthode F. - On utilise cette méthode pour isoler la forme acide libre des pénicillines.
On reprend dans un acide aqueux, HCl par exemple.
à pH 2,7, le résidu restant après concentration à sec du mélange réactionnel, et on en extrait le produit au moyen de n-butanol. On lave l'extrait butanolique à l'acide aqueux (pH 2,7) puis on le lyophilise.
Méthode F-l. - On neutralise l'extrait butanolique de la méthode F avec une solution n-butanolique de 2-éthyl-hexanoate de potassium pour faire précipiter le sel de potassium de la pénicilline.
On prépare ainsi les composés suivants:
EMI11.1
quand X1 égale OR2 ou SR; et R2 et R7 sont comme énumérés ci-dessus.
Exemple II
On transforme les sels de sodium et de potassium de l'exemple I en acides correspondants par neutralisation soigneuse des solutions aqueuses de leurs sels avec de l'acide phosphorique aqueux, puis par extraction de la forme acide dans la méthylisobutylcétone. On lave à l'eau les solutions dans la méthylisobutylcétone, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les concentre pour obtenir les acides libres.
Exemple III
On transforme les acides libres des exemples I et Il en leurs sels de calcium, de magnésium, d'ammonium, de procaine, de N,N'-dibenzyléthylènediamine, de Néthylpipéridine, de dibenzylamine, de 1-éphènamine, de triéthylamine, de N-benzyl-B-phénéthylamine, de N,N'bis(déhydroabiétyl)éthylènediamine et de benzhydrylamine, par réaction de leurs solutions aqueuses avec un équivalent de la base appropriée. On récupère les sels par congélation-séchage.
Tableau III
Points de fusion des sels
EMI11.2
R2 M P.F. (oC) 2-imidazoloéthyle H 110 (déc.) 5-indanyle morpholine 116-117 5-indanyle N-éthylpipéridine 139-141
Tableau III (suite)
R2 M P.F. (oC) 5-indanyle triéthylamine 141-143 o-isopropylphényle potassium 193 (déc.) 4-indanyle N-éthylpipéridine 136-139 o-éthylphényle N-éthylpipéridine 140 (déc.) o-tolyle N-éthylpipéridine 104-145 (déc.) 3,4-diméthylphényle N-éthylpipéridine 145-147 2,3-diméthylphényle N-éthylpipéridine 151-153 6-chloro-2-méthyphényle N-éthylpipéridine 150-151 4-chloro-2-méthylphényle N-éthylpipéridine 149-151 2-chloro-5-méthylphényle N-éthylpipéridine 144-145 (déc.) 4- chloro-3,5-diméthylphényle N-éthylpipéridine 140-142 4- chloro-2,3 -d iméthylphényle N-éthylpipéridine 144-147 2,5-diméthylphényle N-éthylpipéridine 144-150 (déc.)
3,5-diméthylphényle N-éthylpipéridine 147-149 2,4-diméthylphényle N-éthylpipéridine 142-149 (déc.) 2,6-diméthylphényle N-éthylpipéridine 150-151 m-éthylphényle N-éthylpipéridine 132-137 2- méthoxy-4-méthylphényle N-éthylpipéridine 150-152 2- méthyI-3-méthoxyphényle N-éthylpipéridine 150-152 2-(N-méthylanilino)éthyle N-éthylpipéridine 69-77 3-(N-méthylanilino)-2-propyle N-éthylpipéridine 86-92 3- (N-éthylanilino)-2-propyle N-éthylpipéridine 86-97 2-(N-éthylanilino)éthyle N-éthylpipéridine 69-77 o-éthoxyphényle N-éthylpipéridine 138-142
Exemple IV
On transforme les esters benzyliques et benzyliques substitués de l'exemple I en leurs acides libres correspondants, par hydrogénation catalytique à la température ambiante.
La méthode générale consiste à hydrogéner l'ester benzylique dans l'eau en présence d'une suspension de palladium à 10 oxo préhydrogéné sur du charbon, jusqu'à ce que l'hydrogénation soit complète. Pour chaque fraction de 0,05 mole d'ester benzylique employée, on utilise 5,7 g de catalyseur et 1000 ml d'eau.
Quand l'hydrogénation est complète, ce qu'on détermine par l'assimilation d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel, on ajuste le filtrat à pH 7,5 à l'aide de bicarbonate de sodium ou de potassium, puis on le concentre à sec sous pression réduite, et au-dessous de 400 C.
On purifie les produits par chromatographie sur colonne de cellulose et on les élue à l'aide d'un mélange de butanol-éthanol-eau, puis on les récupère à l'éluat par évaporation du solvant.
Exemple V
On agite, à la température ambiante, une solution du sel de triéthylamine de Pa-frarbo(5-indanyloxy)]-benzyl pénicilline (0,5 g) dans un petit volume de bicarbonate de sodium aqueux saturé (5 ml). On prélève des échantillons au bout de 10 minutes, de 30 minutes, puis à intervalles d'une demi-heure, et on les examine par chromatographie sur papier dans le système acétate d'isoamyle/tampon de citrate-phosphate (pH 4,5) et par bioautographie (Bacillus subtilis). On extrait aussi les échantillons au chloroforme (3 X 3 ml), on concentre les extraits réunis et on examine le concentré et l'échantillon aqueux épuisé par chromatographie sur papier et par bioautographie.
L'ester, qui produit initialement une seule tache (Rf = 0,91) sur un chromatogramme, semble s'équilibrer rapidement en deux épimères, comme le prouve l'apparition de deux taches dans le chromatogramme,
Rf = 0,81 et 0,91.
L'hydrolyse de l'ester est pratiquement complète au bout de deux heures, comme le prouvent l'absence de l'ester sur le chromatogramme et la présence d' -car- boxy benzyl pénicilline ainsi que d'une petite quantité de benzyl pénicilline.
De la même manière, on transforme en acides correspondants le sel de sodium d'a-[carbo(5-indanyloxy)] benzyl pénicilline, le sel de sodium d'u.-[carb(l-éthoxy- 2,2,2-trichloroéthoxy)Jbenzyl pénicilline, le sel de sodium d'a-(carboallyloxy)-benzyl pénicilline, le sel de sodium d'a-(carbocyclohexyloxy)-benzyl pénicilline, et l'a-(carbophénylthio)-benzyl pénicilline.
Exemple VI
On maintient à la température ambiante pendant 24 heures une solution dans l'eau du sel de sodium de F - [carbo - (2 - di(n-propyl)amino)éthoxy]benzyl pénicilline (0,5 g dans 5 ml). On règle automatiquement le pH à 7,0-7,2 en ajoutant du bicarbonate de sodium. On sèche ensuite la solution par congélation et on sépare le phénol sous-produit par trituration du résidu avec de l'éthanol, pour obtenir le sel disodique.
La répétition de cette méthode, mais à 35O C pendant deux heures, produit aussi le sel disodique.
Au moyen de cette méthode, on transforme les sels de sodium des esters de pénicilline suivants en leurs sels disodiques correspondants:
a-[carbo-(5-indanyloxy)]benzyl pénicilline,
a- [carbo- (dicarbéthoxyéthoxy méthoxyJbenzyl
pénicilline,
a-(carbopropargyloxy)benzyl pénicilline.
a-[carbo(2-bicyclo-[4.4.0] -décyloxy]benzyl
pénicilline,
a-(carbophénylthio)benzyl pénicilline.
Exemple VII
Au sel de sodium de Pa-carbo[(2-N-méthylanilino) éthoxy]benzylpénicilline (0,1 g) dans le chloroforme (5 ml), on ajoute une solution de tampon de citrate (pH 5,5, 5 ml) et on secoue soigneusement le mélange obtenu pendant 75 minutes. On vérifie la couche aqueuse toutes les 15 minutes par chromatographie sur papier en utilisant le système acétate d'isoamyle/tampon de citratephosphate (pH 4,5), et par bioautographie (Baclllus subtilis).
Au bout de 15 minutes, l'a-carboxybenzyl pénicilline est présente dans la phase aqueuse, ainsi qu'une forte proportion de l'ester de départ. Au bout de 60 minutes.
il n'y a plus d'ester dans la phase aqueuse. Le principal produit observé est Fa-carboxybeazyl pénicilline. Une petite quantité de benzyl pénicilline, son produit de dégradation, est aussi présente.
On isole l'a-carboxybenzyl pénicilline par lyophilisation, et on purifie davantage le produit brut par chromatographie sur Sephadex Lu 20 (dextrose réticulé commercialisé par HB Pharmacia, Uppsala, Sweden).
REVENDICATION I
Procédé pour préparer les acylpénicillines de formule:
EMI13.1
dans laquelle M est de l'hydrogène, du sodium, du potassium ou un radical tri(alcoyl inférieur)amine, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé pénicillinique de formule:
EMI13.2
avec un composé de formule:
EMI13.3
dans laquelle R1 est un radical:
thiényle, furyle, pyridyle ou phényle substitué ou non par un radical alcoyle inférieur, chlore, brome, alcoxy inférieur, di(alcoyl inférieur)amine ou trifluorométhyle:
:
X' est - OR2 ou - SR7 où R2 est
a) un radical phényle ou benzyle substitués ou non par au moins un des groupements chlore, brome, fluor, alcoyle, alcoxy, alcanoyle. carboalcoxy, nitro, ou dialcoyl amine;
b) le radical furyle, quinolyle, quinolyle méthyl-subs titué, phénazinyle, 9,1 0-anthraquinolyle, phénanthrènequinolyle, anthracényle, phénanthryle, 1,3-benzodioxolyle, 3-(2-mélhyl-4-pyronyle), 3-(4-pyronyle) ou N-(mé thylpyridyle);
c) un radical
EMI13.4
où Y2 est une chaîne de formule:
:
- CH = CH - O -, - CH = CH- S -, -CH2-CH2-
S-, -CH=N-CH = CH-, -CH = CH-CH = CH -, - C(O) - CH = CH - C(O) -, - C(O) - C(O) - CH
CH-, - (CH2)3- ou - (CHo)4-, ces deux dernières chaînes pouvant être substituées par des radicaux méthyle, chlore et brome;
;
d) un radical phtalimidométhyle, benzohydryle, trityle, cholestéryle, alcényle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, alcynyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, (1 -indanyl)méthyle, (2-indanyl)méthyle, furylnéthyle, pyridylméthyle, (2-pyrrolidono)méthyle, (4-imidazolyl)méthyle, [2,2-di(alcoyl inférieur)-l, 3-dioxolon-4-yl] méthyle, cycloalcoyle et cycloalcoyle alcoyl substitué ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle, bicyclo [4,4,0]décyle, thujyle, fenchyle, isofenchyle, 7-adamantanyle, ac-indanyle et leurs dérivés substitués par méthyle, chlore ou brome;
ac-tétrahydronaphtyle et leurs dérivés substitués par méthyle, chlore ou brome;
alcoyle et alcoyle substitué où le substituant est au moins un des radicaux suivants:
:
chlore, brome, fluor, nitro, carbo(alcoxy), alcanoyle, alcoxy, cyano, alcoyl mercapto, alcoyl sulfinyle, alcoyl sulfonyle; - CH2 - CH2 - NRÏR6, - CH2 - CH2 - CH2 - NR5R6, - CH2 - CH(CH1) - NR5R0, et - CH(CHo) - CH2-NR5R0 où -NR,R, est -NH(alcanoyle),
EMI13.5
<tb> <SEP> (alcoyle)
<tb> -N
<tb> <SEP> (alcoyle)
<tb> où les groupements alcoyle peuvent être identiques ou différents;
et - N(alcoyl) aniline;
e) un radical (alcoylène)-Yr où Y1 est choisi parmi les radicaux azétidine, aziridine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, N-(alcoyl)pipérazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-diméthylpyrrolidine, 1 ,4,5,6-tétrahydropyrimidine, 4-méthylpipéridine et 2.6 diméthylpipéridine:
et R7 est l'hydrogène ou le sodium, ou le radical phényle, phényle mono-, di-, ou tri-substitué où le substituant est au moins un des groupements chlore, brome.
fluor, alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle, à condition
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Process for preparing acylpenicillins
The object of the present invention is the preparation of esters of α-carboxy- and α-carbothiol arylacetyl derivatives of 6-amino-penicillanic acid and, by hydrolysis, the corresponding acid derivatives.
The compounds whose preparation is the subject of the present invention have the formula:
EMI1.1
Also considered are the pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula I. Salts such as those of Na, K, Ca, Mg, NH4 and substituted ammonium, for example procaine, dibenzylamine, N, N'dibenzyl ethylene diamine , N, N'-bis (dehydroabietyl) ethylenediamine, l-ephenamine, N-ethyl piperidine, N-benzyl, 8-phenethylamine, trialkylamines (e.g. triethylamine), as well as other salts of amines the use of which is known to form the salts of benzylpenicillin, are useful for the preparation of pharmaceutically excellent compositions of these valuable antibiotics.
In formula I above:
M is hydrogen, sodium, potassium or a tri- (lower alkyl) -amine radical,
Rt is a thienyl, furyl, pyridyl or phenyl radical whether or not substituted with a lower alkyl, chlorine, bromine, lower alkoxy, di- (lower alkyl) amine or trifluormethyl radical,
X 'is - OR2 or -SR7 where R2 is:
:
a) a phenyl or benzyl radical substituted or not with at least one of the chlorine, bromine, fluorine, alkyl, alkoxy, alkanoyl, carboalkoxy, nitro or dialkoyl amine groups;
b) the furyl, quinolyl, methylsubstituted quinolyl, phenazinyl, 9,10-anthraquinonyl, phenanthrenequinonyl, anthracenyl, phenanthryl, 1,3-benzodioxolyl, 3- (2-methyl-4-pyronyl), 3- (4-pyronyl) radical or N (methylpyridyl);
c) a radical
EMI1.2
where Y2 is a chain of the formula -CH = CH-O-, -CH = CH-S-, -CH2-CH2-S-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-CH = CH- , C (O) -CH = CH-C (O) -, - C (O) - C (O) - CH = CH -, - (CH2) 3- or - (CH2) 4-, these last two chains which may be substituted by methyl, chlorine and bromine radicals;
;
d) a phthalimidomethyl, benzohydryl, trityl, cholesteryl, alkenyl radical having up to 8 carbon atoms, alkynyl having up to 8 carbon atoms, (l-indanyl) methyl, (2-indanyl) methyl, furylmethyl, pyridylmethyl, (2-pyrrolidono) methyl, (4-imidazolyl) methyl, [2,2-di (lower alkyl) -1,3-dioxolon-4-yl] methyl, cycloalkyl and cycloalkyl substituted alkyl having from 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl, bicyclo [4,4,0] decyl, thujyl, fenchyl, isofenchyl, 7-adamantanyl, ac-indanyl part and their derivatives substituted with methyl, chlorine or bromine; ac-tetrahydronaphthyl and their derivatives substituted with methyl, chlorine or bromine;
alkyl and substituted alkyl wherein the substituent is at least one of the following radicals:
chlorine, bromine, fluorine, nitro, carbo (alkoxy) alkoxy, alkyl, cyano, alkyl mercapto, alkyl sulfinyl, alkyl sulfonyl; -CH-CH2-NR5R0, - CH2 - CH2 - CH2 -
NR5R6, - CH2 - CH (CH0) - NR5R6, and - CH (CH0) -
CH2 - NR5R6 where - NR5R6 is - NH (alkanoyl),
EMI2.1
<tb> <SEP> / (alkyl)
<tb> -N
<tb> <SEP> \ (alkyl)
<tb> where the alkyl groups may be the same or different;
and - N (alkyl) aniline;
e) a radical (alkylene) - Yr where Yt is chosen from the radicals azetidine, aziridine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, N- (alkyl) piperazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-dimethylpyrrolidine, 1 , 4,5,6-tetrahydropyrimidine, 4-methylpiperidine and 2,6dimethylpiperidine;
and R7 is hydrogen or sodium, or the phenyl, mono-, di-, or tri-substituted phenyl radical where the substituent is at least one of the groups chlorine, bromine, fluorine, lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl, to provided that only one of the positions ortho of the thio group of the phenyl part is substituted, each of the mentioned alkoxy, alkyl or alkanoyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, and the mentioned alkylene radicals containing from 1 to 3 carbon atoms .
The process according to the invention is characterized in that a penicillin compound of formula is reacted:
EMI2.2
with a compound of formula:
EMI2.3
Many of the penicillin ester compounds obtained by the process according to this invention show, on oral administration, better absorption than that produced by the corresponding free acid or alkali metal salt forms. They therefore represent convenient and effective dosage forms of the α-carbothiol- and α-carboxy aryl penicillins.
In addition, a large number of the esters described here, although inactive or relatively inactive towards gram-negative organisms per se, are metabolized to homologous acid, i.e. α-carboxybenzylpenicillin. when they are injected parenterally into an animal, including the human body. The metabolic transformation of such esters into the homologous acid takes place at such a rate that an efficient and prolonged concentration of the homologous acid occurs in the body of the animal. Indeed, such esters act as sources of deposit for the homologous acid.
Particularly useful in this regard are compounds in which the ester group is - COOCH2CH2Y where Yt is a basic group such as the di-lower alkyl group) amine, pyrrole, pyrrolidine, piperidine, phthalimide, imidazoline or diisopropylamine; and those in which the ester group (- COOR2) contains a tertiary carbon atom, for example in the tert-butyl, trityl or 2-naphthyl radicals.
The acylation of 6-aminopenicillanic acid is carried out at a temperature of -700 C to 500 C, and preferably at a temperature of about 00 C to about 300 C.
The reaction period is generally from a few minutes to about 5 hours. A solvent inert to the reaction, such as ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, methyl isobutyl ketone, chloroform or methylene chloride, is used to facilitate agitation and temperature control. . It has been found particularly convenient to first form the ester of arylcarboxy or arylcarbothiol ketene, and to employ the reaction mixture, without isolation of the ketene ester, directly in the acylation reaction of the. 'amine.
In these cases, an organic base, i.e. a tertiary amine such as triethylamine or another trialkylamine, preferably a tri (lower alkyl) amine, is used to remove the hydrogen halide produced. in the formation of the ketene ester. From a practical point of view, 6-aminopenicillanic acid is used in the form of its triethylamine salt. For this reason, methylene chloride is a preferred solvent since the triethylamine salt easily dissolves therein.
The sodium or potassium salts of 6-aminopenicillanic acid can also be used, but the preferred salt is the triethylamine salt because of its greater solubility in the solvent systems used. An excess of the amine to be acylated can of course be used as the acid acceptor, but in general this is avoided, not only for economic reasons, but also to prevent possible ammoniolysis of the ester group. The reaction is desirably carried out under a nitrogen atmosphere.
The N-acylation reaction can also be carried out in a neutral or alkaline aqueous solution by taking advantage of the slower reaction rate of arylcarboxy or arylcarbothiol ketene esters with water at a neutral or alkaline pH level, relative to the rate of reaction with the amine group. The reaction is carried out at temperatures ranging from a temperature only slightly above the freezing point of the aqueous system and up to about 500 C, preferably between 00 C and about 200 C. To be able to reach low temperatures and to facilitate the reaction, it is advantageous to use a mixed solvent system, that is to say water plus an organic solvent inert to the reaction and miscible with water, such as dioxane or tetrahydrofuran.
It is of course preferable that the ketene ester is used as a solution in the same solvent inert to the reaction, and is preferably added to the aqueous solution of 6-aminopenicillanic acid.
The acylated products are isolated by conventional methods. A typical method comprises, for example, concentrating the reaction mixture to dryness under reduced pressure, dissolving the residue in citrate buffer (pH 5.5), extracting the product therefrom with chloroform. The chloroform extracts are washed with citrate buffer (pH 5.5), dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. In another method, which is interesting for isolating acylation products sparingly soluble in methylene chloride or chloroform, the above method is followed but using n-butanol as the extraction solvent instead of chloroform. . The product remaining after removal by evaporation of the n-butanol solvent is triturated with ether to give an amorphous solid.
In yet another method, which is essentially a variation of the previous methods, saturated sodium bicarbonate (or potassium bicarbonate) is used in place of the citrate buffer. This method of course produces the sodium (or potassium) salt of the acylation product. If necessary, to obtain a solid product, the salt is triturated with ether.
In yet another method, the residue remaining after removing volatiles from the reaction mixture is taken up in water at a pH of about 2.3 to 2.9, usually about pH 2.7, and the free acid form. of the acylation product is extracted from the acidic solution using chloroform, ether, n-butanol or other suitable solvent. The extract of chloroform, ether or n-butanol is then washed with aqueous acid (pH 2.3-2.9), and the product is recovered by lyophilization or by transformation into a salt insoluble in the solvent. , for example by neutralization with an n-butanol solution of sodium or potassium 2-ethylhexanoate.
Esters can be converted by known methods into corresponding acids; for example, when R2 is a benzyl or substituted benzyl group, its elimination takes place by catalytic hydrogenation in a solvent inert to the reaction, such as water, ethanol, dioxane, at a pH of d about 5 to about 9 and in the vicinity of atmospheric pressure and room temperature. The preferred catalysts are platinum, rhodium, nickel and palladium.
When R2 is other than the beazyl or substituted benzyl radical, its elimination is effected by treatment with a weak acid, or by enzymatic treatment with an esterase such as liver homogenate.
When it is desired to prepare the free acid form of the penicillins described here, the preferred ester groups are those in which R2 is the trityl, tert-butyl or, 13-diisopropylaminoethyl radical. These groups are easily removed by treatment with a weak acid, which gives satisfactory yields of the desired acid forms of the penicillins.
The products of interest, obtained according to this invention, are remarkably effective in the treatment of a number of gram-positive and gram-negative infections in animals, including man. For this purpose, the pure substances or their mixtures with other antibiotics can be used. The adnin4 s may be alone or in combination with a pharmaceutical excipient selected on the basis of the chosen route of administration and current pharmaceutical practice. For example, they can be administered orally in the form of tablets containing excipients such as starch, milk, sugar, certain types of clay, etc., or in capsules, alone or in admixture with them. same excipients or equivalent excipients.
They can also be administered orally in the form of elixirs or drinkable suspensions which may contain perfuming or coloring agents, or else injected parenterally, that is to say for example by intramuscular or sub-muscular route. cutaneous. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution which can be either aqueous, for example a solution in water, in isotonic saline, in isotonic dextrose, in a solution of Ringer, either non-aqueous, for example a solution in fatty oils of vegetable origin (cottonseed, peanut, corn, sesame oils) and other non-aqueous vehicles which do not interfere with the therapeutic efficacy of the preparation and which are not toxic in the volume or proportion used (glycerol, propylene glycol, sorbitol).
In addition, compositions suitable for the extemporaneous preparation of solutions prior to administration can be advantageously prepared. Such compositions may contain liquid diluents, eg, propylene glycol, diethyl carbonate, glycerol, sorbitol, etc., buffering agents, as well as local anesthetics and inorganic salts to give them desirable pharmacological properties.
Oral and parenteral doses, for the compounds described herein, can generally reach, respectively, about 200 mg per kg and 100 mg per kg of body weight per day.
The antimicrobial effects of several α-carboxybenzyl penicillin esters against Staphylococcus aureus and Escherichia coli 5, are presented below.
The tests were carried out under standardized conditions in which a nutrient broth containing various concentrations of the test substance was inoculated with the particular organism specified, and the minimum inhibitory concentration (MIC) for which growth was observed and noted. of each organism ceased. The test substances have the following formula and are tested as their sodium or potassium salts.
Benzylpenicillin (K salt) thus tested gave values of 0.156 and greater than 100, respectively, against S. aureus and Escherichia coli.
Table I
In vitro effects
R, S. aureus E. coli 1-naphthyl 0.39 6.25 5- (1,3-benzodioxolyl) 3.12 25 2-naphthyl 1.56 12.5 6-quinolyl 1.56 50 3- (2 -methyl-4-pyronyl) 0.78 50
H 1.25 3.12 phenyl 3.12 25 o-methylphenyl 0.78 12.5 m-methylphenyl 0.78 6.25 p-methylphenyl 0.39 6.25 o-ethylphenyl 0.39 25 o-isopropylphenyl 0 , 39 12.5 o-formylphenyl 1.56 25 o-acetylphenyl 50 2> 200 p-acetylphenyl 25 2> 200 o-nitrophenyl 25) 200 2,3-dimethylphenyl 0.78 50 3,4-dimethylphenyl 0.78 25 2,3-dimethoxyphenyl 1.56 50 2-chloro-5-methylphenyl 3.12 3.12 4-chloro-3-methylphenyl 1.56 1.56 2-chloro-3,5-dimethylphenyl 1.56 1.56 2-chloro-3,4-dimethylphenyl 1.56 3.12 2-chloro-4,5-dimethylphenyl 0.39 0.39
4-chloro-2,3-dimethylphenyl 0.19 0.19 4-chloro-2,5-dimethylphenyl 0.19 0.39 4-chloro-2,6-dimethylphenyl 0.19 0.19 2,4-dichloro -6-methylphenyl 0.39 0.39 2,4-dichloro-3,5-dimethyl
phenyl 1,56 3,12 4,5-dichloro-2,3-dimethyl
phenyl 0.04 0.09 4-chloro-2-nitrophenyl 25 2> 200 1- (1, 2,3,4-tetrahydronaphthyl) 0.39 12.5
Table I (continued)
R2 S. aureus E.
coli 2- (1,4-naphthoquinolyl) 12.5 2> 200 4-indanyl 0.39 6.25 5-indanyl 0.39 6.25 5-quinolyl 1.56 50 8-quinolyl 1.56 50 methyl 0.625 50 ethyl 1.25) 100 n-propyl 6.25 2> 200 n-butyl 50 2> 200 sec-butyl 3.12 2> 200 2-methylpropyl 3.12) 100 hexyl> 200 octyl 2> 200 2> 200 decyl 2 > 200 2> 200 tetradecyl 2> 200 2> 200 2-cyanoethyl 1.9 6.25 2-methoxyethyl 3.12) 100 2-acetoxyethyl 3.12 2> 200
1- (1-carbethoxy) ethyl 100) 200 2- (1, 2,3-tricarbethoxy) propyl i 56 200 2-chloroethyl 50 2> 200 2,2,2-trichloroethyl 100 2> 200 2,2,2- trifluoroethyl 1.56 25 2- (2-trifluoromethyl) propyl 0.78 200 1 -ethoxy-2,2,2-trifluoroethyl 0.78 50 1-ethoxy-2,2,2-trichloroethyl 0.78 12.5 1 -isopropoxy-2,2,2-trichloro-
ethyl 1.56 100 1 -butoxy-2,2,2-trichloroethyl 0.39 50 carbethoxy ethoxy methyl 25 100 dicarbetoxy ethoxy methyl 1.56 50 1- (2,3-dibutyryloxy) propyl 2> 500 2> 200 3- oxobutyl 50 2> 200 1, 1-dimethyl acetonyl 2>
200 2> 200 2-nitrobutyl 100) 200 2-dimethylaminoethyl 1.56 50 2-diethylaminoethyl 0.78 12.5 2-di (n-propyl) aminoethyl 0.78 6.25 2-di (isopropyl) aminoethyl 1, 56 100 2-di (n-butyl) aminoethyl 0.78 12.5 3-dimethylaminopropyl 0.78 25 3-di (n-propyl) amino-2-
propyl 0.39 3.12 2-pyrrolidinoethyl 0.78 6.25 2- (2-imidazolino) ethyl 1.56 50 2- (2,5-dimethylpyrrolidino)
ethyl 1.56 12.5 2- (4-methylpiperidino) ethyl 0.19 6.25 3- (pyrrolidino) propyl 0.19 12.5 3-piperidinopropyl 1.56 12.5 3-morpholinopropyl 1.56 6, 25 3-pyrrolidino-2-propyl 0.39 3.12 3-piperidino-2-propyl 0.39 1.56 2-aziridinoethyl 50 2-pyrrolidino-1-propyl 0.78 6.25 2-azetidinoethyl 3.12 100 2-piperidino-1-propyl 0.78 6.25 2- (2,6-dimethyl piperidino)
ethyl 1.56 12.5 2-morpholino-1-propyl 3.12 50 2-di (n-propylamino) -1
propyl 1.56
6.25 2- (N-methylanilino) ethyl 0.39 100 3-di (n-propylamino) propyl 0.19 12.5
Table I (continued)
R2 S. aureus E. coli 3-dimethylamino-2-propyl 1.56 25 3-morpholino-2-propyl 1.56 6.25 isopropyl 6.25 2> 200 tert-butyl 1.56 100 crotyl 2> 200 2 -imidazoloethyl 1,56 50 [2,2-dimethyl-1, 3-dioxolon-4-
yl] methyl 0.39 50 benzohydryl 0.78 12.5 2-carbethoxyethyl 100 2> 200 4-quinolyl 3.12 2> 200 2- (4-methylquinolyl) 3.12 100 1-butyn-4-yl 3, 12) 200 trityl 1.56 25 phthalimidomethyl 0.78 12.5 2-pyridylmethyl 1.56 25 4-pyridylmethyl 0.39 25 pyrrolidonomethyl 0.19 25 propargyl 0.78 25 4-imidazolylmethyl 1.56 100 p-methoxyphenyl 0 , 19 12.5 p-methoxyphenyl
(NEP salt) (a)
0.39 25 6-chloro-2-methylphenyl 0.39 25 6-chloro-2-methylphenyl
(NEP salt) 0.04 6.25 4-chloro-2-methylphenyl 0.78 50 4-chloro-2-methylphenyl
(NEP salt) 0.09 3.12 4-chloro-3,5-dimethylphenyl 1.56 25 4-chloro-3,5-dimethylphenyl
(NEP salt) 0.39 3.12 4-chloro-2,3,5-trimethyl
phenyl 0.045 6.25 1,1 -dimethyl-2,2,2-trifluoro-
ethyl 0.19 50 m-fluorophenyl 0.78 12.5 4-ehloro-2,6-dinitrophenyl 1.56 200 6-chloro-2,4-dinitrophenyl 3.12 200 2,5-dimethylphenyl 0.39 6, 25 2,5-d, imethylphenyl
(NEP salt) 0.04 3.12 3,5-dimethylphenyl 0.78 6.25 3,5-dunethylphenyl
(NEP salt) 0.09 3.12 2,4-dimethylphenyl 0.09 3.12 2,4-dimethylphenyl
(NEP salt) 0.04 3.12 2,6-dimethylphenyl 0.39 25 2,
6-dimethylphenyl
(NEP salt) 0.01 12.5 m-ethylphenyl 1.56 3.12 m-ethylphenyl (NEP salt) 0.39 3.12 methoxyphenyl 3.12 25 p-ethoxyphenyl 3.12 12.5 4, 6-dibromo-2-methylphenyl 0.19 6.25 2,6-dibromophenyl 3.12 25 2-methoxy-4-methylphenyl 0.39 12.5 2-methoxy-4-methylphenyl
(NEP salt) 0.04 3.12 4-chloro-2,3-diethylphenyl 0.19 25 2-methyl-3-methoxyphenyl 0.39 12.5 2-methyl-3 -methoxyphenyl
(NEP salt) 0.09 6.25
Table I (continued)
R2 S. aureus E.
coli 4- (ct, a-dimethylbenzyl) phenyl 0.78 25 5-ethyl-3-methylphenyl 0.39 12.5 4- (1 -indanyl) phenyl 0.78 50 2.4- (dicyclopent-2-enyl ) -
phenyl 0.005 12.5 p-fluorophenyl 1.56 50 p-carbomethoxyphenyl 0.78 12.5 p-carbo-n-propoxyphenyl 0.78 12.5 2- (5,6,7,8-tetrahydronaphthyl) 0.39 3,12 2- (5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)
(NEP salt) 0.04 1.56 p-carbo-n-octyloxyphenyl 0.39 50 m-dimethylaminophenyl 0.78 12.5 p-dimethylaminophenyl 1.56 12.5 o-propylphenyl 0.19 25 p-propylphenyl 0.39 12.5 2,4-dibromophenyl 1.16 25 2- (N-methylanilino) ethyl 0.19 25 7-adamantanyl 0.09 50 2-isopropoxyethyl 1.56 200 2-piperidinoethyl 0.78 3.12 2-morpholinoethyl 1.56 6.25 3- (N-methylanilino) -2-propyl
(NEP salt) 0.09 25 3- (N-ethylanilino) -2-propyl
(NEP salt) 0.09 25 2- (N-ethylanilino) ethyl
(salt of
NEP) 0.04 12.5 1 -methoxy-2,2,2-trichlo ro -
ethyl 100 2> 200 dicarbomethoxyethoxy
methyl 6.25 50 o-ethoxyphenyl
(NEP salt) 1.16 6.25 2-n-butoxyethyl 0.39 50 2-isopropoxyethyl 1.56 2> 200 m-acetylphenyl 6.25 12.5 2-isopropylmercaptoethyl 3.12 200 5-indanyl (salt of TEA) (h) 0.05 6.25 5-indanyl
(morpholino salt) 0.05 1.56
The in vitro effects of benzylpenicillin acarbothiol esters are given below:
R7 S. aureus E. coli phenyl 6.25 25 p-chlorophenyl 3.12 25 o-isopropylphenyl 6.25 100
(for Rj = p-chlorophenyl
and R2 = 2-naphthyl) 1.56200 (; i) NEP = N-ethylpiperidine (b) TEA = triethylamine.
Table II shows the results obtained in vivo for several compounds, in mice (PO = buccal administration route and SC = subcutaneous administration route). The values are obtained under standardized conditions. The method comprises producing an acute experimental infection with E. coli 266 in mice by intraperitoneally incubating the mice with a standard culture (10-6) of E. coli 266. coli 266 suspended in gastric mucin of pigs at 5%. Test compounds, in the form of their sodium or potassium salts, are administered to infected mice on a multiple dose regimen in which the first dose is administered 0.5 hour after inoculation and is repeated 4, 24 and 48 hours after. The percentage of surviving mice is then determined.
The LD100 of E. coli 266 (the lowest concentration necessary to produce 100 oxo mortality in mice) is 10-7. Control animals receive inocula of 10-5, 10-6 and 10-1, to check for possible variation in virulence which may occur.
Table II
In vivo results on E. coli 266 in mice
O / o survivors
PO (mg / kg) SC (mg / kg)
R 200 100 200 100 carbethoxyethoxymethyl 0 20 0 10 dicarbethoxyethoxymethyl 30 0 60 40 1-isopropoxy-2,2,2-trichloro 20 20 40 30
ethyl 1-butoxy-2,2,2-trichloroethyl 10 20 00 10 l-naphthyl 30 20 30 0 2-naphthyl 40 0 50 10 5-indanyl 100 60 70 60 5-indanyl (TEA salt) 100 70 100 100 4 -indanyl 80 50 80 40 5-quinolyl 10 0 50 30 6-quinolyl 20 20 10 20 5- (1,3-benzodioxolyl) 30 20 30 50 m-methylphenyl 70 30 80 70 p-methylphenyl 30 20 20 20 o-methylphenyl 30 0 0 10 o-ethylphenyl 20 10 10 0 o-isopropylphenyl 90 60 50 50 2,3-dimethylphenyl 80 10 80 60 3,4-dimethylphenyl 80 30 50 20 4-methoxyphenyl 20 10 40 30 2,6-dimethoxyphenyl 10 0 0 20 m-fluorophenyl 70 20 50 20
2-chloro-6-methylphenyl 30 10 40 30 4-chloro-2-methylphenyl 40 0 20 30 2-chloro-5-methylphenyl 0 0 30 10 4-chloro-3-methylphenyl 70 10 60 30 '4-chloro-3 -methylphenyl 70 10 60 30 2-chloro-3,4-dimethylphenyl 20 20 30 0 4-chloro-3,5-dimethylphenyl 60 10 60 30 4-chloro-2,3-dimethylphenyl 90 60 90 60 4-chloro-2 , 6-dimethylphenyl 10 10 30 10 2-chloro-4,5-dimethylphenyl 20 20 70 10 4-chloro-2,5-dimethylphenyl 0 0 10 0 2,4-dichloro-6-methylphenyl 10 10 10 20 2,4 -dichloro-3,5-dimethyl
phenyl 50 10 70 50 4-chloro-2,3,5-trimethyl
phenyl 60 50 80 40 4-chloro-2,6-dinitrophenyl 10 0 20 0 phenyl 0 0 10 0 2-dimethylaminoethyl 0 0 10a) lOb 2-diethylaminoethyl 0 0 10 10 2-di (n-propyl) aminoethyl 20 10 90 80 2-di (isopropyl) aminoethyl.
0 0 40 0 2-di (n-butyl) aminoethyl 0 10 90 80 3-dimethylaminopropyl 0 0 30 10
Table II (continued)
% of survivors
PO (mg / kg) SC (mg / kg)
R2 200 100 200 100 3-di (n-propyl) amino-2-
propyl 20 0 70 30 2-pyrrolidinoethyl 10 10 80 60 2- (2-imidazolino) ethyl 0 0 40 10 @) 2-piperidinoethyl 10 10 80 60 2-morpholinoethyl 0 0 30 0 '- (2,5-dimethylpyrrolidino) -
ethyl 0 00 60 50 2- (4-methylpiperidino) ethyl 30 0 60 50 3- (pyrrolidino) propyl 0 0 80 20 3-piperidinopropyl 0 0 100 80 3-morpholinopropyl 0 0 80 70 3-pyrrolidino-2-propyl 0 0 70 50 3-piperidino-2-propyl
0 0 90 40 2-pyrrolidino-1-propyl 10 0 80 70 2-azetidinoethyl 10 0 0 0 2-piperidino-1-propyl 80 70 2- (2,6-dimethylpiperidino) -
ethyl 10 0 100 80 2-morpholino-1-propyl 10 30 40 20 2-di (n-propylamino) -1-
propyl 0 10 90 60 2- (N-methylanilino) ethyl 40 0 80 10 3-di (n-propylamino) propyl 0 0 80 90 3-dimethylamino-2-propyl 0 0 20 20 3-morpholino-2-propyl 0 10 70 20 2-formamidoethyl 20 0 20 10
H 0 - 70 2-chloroethyl 10 0 10 0 2-imidazoloethyl 0 0 40 0 p-acetylphenyl 0 0 10 0 2-acetoxyethyl 0 0 0 10 [2,2-dimethyl-1,3-dioxolon-4-
yl] -methyl 0 0 30 10 benzohydryl 0 0 50 10 acetonylmethyl 10 0 0 10 2-nitrobutyl 10 0 0 0
2- (1,4-naphthoquinolyl) 0 0 20 0 2- (4-methylquinolyl) 0 0 30 0 phthalimidomethyl 20 10 30 0 2,3-dimethoxyphenyl 10 0 0 20 '2-pyridylmethyl 0 0 20 0 4-pyridylmethyl 0 0 40 20 2-formylphenyl 0 0 80 0 3- (2-methyl-4-pyronyl) 0 0 30 0 propargyl 0 0 100 30 1-ethoxy-2,2,2-tnchloroethyl 70 0 70 20 4-imidazolylmethyl 20 10 30 10 5-indanyl (NEP salt) 100 70 100 100 o-isopropylphenyl 80 50 40 20 o-ethylphenyl (NEP salt) 20 10 10 0 (1,2,3 -tricarbethoxy) -2
propyl 0 10] 0 0 1,1 -dimethyl-2,2,2-trifluoro-
ethyl 20 0 60 20 2,2,2-trifluoroethyl 10 0 20 0 6-chloro-2,4-dinitrophenyl 0 0 30 0
2,5-dimethylphenyl 80 70 90 60 3,5-dimethylphenyl 80 60 80 30 2,4-dimethylphenyl 90 20 80 50
Table II (continued)
% of survivors
PO (mg / kg) SC (mg, / kg)
R. 200 100 200 100 2,6-dimethylphenyl 20 0 70 50 m-ethylphenyl 90 60 100 70 m-ethoxyphenyl 0 0 10 0 p-ethoxyphenyl 60 10 70 50 4,6-dibromo-2-methylphenyl 0 0 10 0 2 , 6-dibromophenyl 0 10 60 40 2-methoxy-4-methylphenyl 100 50 100 50 2-methyl-2-methoxyphenyl 30 0 40 30 5-ethyl-3-methylphenyl 40 0 30 10 4- (1 -indanyl) phenyl 20 10 10 20 2,4- (dicyclopent-2-enyl) -
phenyl 70 10 60 30 p-fluorophenyl 0 0 60 10 p-carbomethoxyphenyl 0 0 80 20 p-carbo-n-propoxyphenyl 0 0 60 20 2- (5,6,7,8-tetrahydronaphthyl) 100 60 50 30 2- ( 5,6,7,8 -tetrahydronaphthyl)
(CIP salt) 42 19
p-carbo-n-octyloxyphenyl 20 0 40 0 m-dimethylaminophenyl 60 50 70 40 p-dimethylaminophenyl 70 0 80 80 p-propylphenyl 80 20 80 80 2,4-dibromophenyl 60 30 50 30 r- (N-methylanilino) ethyl 70 40 50 0 3. (Methylanilino) -2-propyl
(NEP salt) 135 87 3- (N-ethylanilino) -2-propyl
(NEP salt) 100 50 2- (N-ethylanilino) ethyl 60 50 1 -methoxy-2,2,2-trichloro-
ethyl 0 10 0 0 dicarbomethoxyethoxy
methyl 0 0 40 20 o-ethoxyphenyl 25 37 2-n-butoxyethyl 90 0 70 60 2-isopropoxyethyl 0 0 40 30 m-acetylphenyl 10 0 60 20 2-isopropylmercaptoethyl 0 0 20 0 5-indanyl
(morpholine salt) 100 70 100 100
150 mg / kg
b 75 mg / kg <RTI
ID = 6.50> c) 50 mg / kg
For the compound of formula III, in which R3 is the phenyl radical, X1 = SR7 and R4 = the 6-aminopenicillanic acid part, the following results obtained in vivo are presented:
% of survivors
PO (mg / kg) SC (mg / kg)
R7 200 100 200 100 phenyl 0 0 60 20 p-chlorophenyl 0 20 60 0 o-isopropylphenyl 10 0 30 10
Infrared and chromatographic data
R2 IR. Rf isopropyl 3.05, 5.61, 5.75, 5.92, 6.0, 6.25, 6.55-6.6 tert-butyl 3.05, 5.61, 5.74, 5, 82, 5.97, 6.07 0.2 (a) 2-cyanoethyl * 2.98, 4.45, 5.58, 5.68, 5.73, 6.23 2-methoxyethyl 3.0, 5 , 58, 5.72, 5.78, 5.91 0.45 (b) 2-chloroethyl 0.6 (b) crotyl 3.05, 5.61, 5.73, 5.80, 5.95, 6.25 0.9 (b) 2-imidazoloethyl 3.0, 3.2-3.26, 3.83, 3.99, 5.62,
5.72, 5.78 (sh), 5.97 0 (b) p-acetylphenyl 3.05, 5.63, 5.71, 5.95, 6.25 0.35 2-acetoxethyl 3.05, 5.61, 5.75, 5.80, 5.95, 6.00, 6.24 0.3 (b) 2-acetylphenyl 2.98, 5.63, 5.73, 5.95, 6, 0, 6.25 0.8 (b) 2-piperidinoethyl * 3.0, 5.65, 5.76, 5.98, 6.25 0.05 (b) [2,2-dimethyl-1,3 -dioxolon-4-yl] -methyl 3.05, 5.61, 5.71, 5.75, 5.91, 6.06, 6.25 0.45 (b) benzohydryl * 3.05, 5, 62, 5.75, 5.78, 5.95, 6.25 0.95 (b) 2-dimethylaminoethyl * 3.0, 5.63, 5.70, 5.75, 5.84, 5.95 , 6.25 O (b) 2-pyrrolidinoethyl S 3.0, 5.66, 5.76, 5.98, 5.97 0 (b) 2,2,2-trichloroethyl * 3.37, 5.5 , 5.73 (sh), 5.92, 6.25, 6.66, 6.89 0.6 (b) 3-oxobutylacetonylmethyl 3.36.
4.08, 4.32, 5.13, 5.21, 5.25, 5.33, 5.37, 5.63 (sh) 0.6 (b)
5.8, 5.97, 6.06, 6.25, 6.67, 6.89 2-nitrobutyl 3.35. 3.4 (sh), 3.45 (sh), 4.1, 4.3, 5.13, 5.23, 5.27, 0.6 (b)
5.35, 5.45, 5.75, 6.06, 6.25, 6.45, 6.78, 6.92 2-carbethoxyethyl *;
3.36, 5.78, 5.97, 6.25, 6.62, 6.78, 7.09 0.6 (b) 1,1-dimethylacetonyl 3.35, 5.14, 5.63, 5.8, 6.02, 6.26, 6.55, 6.69 0.6 (b) 2-diethylaminoethyl 3.0, 5.63, 5.78, 5.95 0 (b) 2-pyridylmethyl 3.05, 5.65, 5.78, 6.0, 6.10, 6.3 0 (b) o-nitrophenyl * 3.08, 3.35, 4.33, 5.25, 5.39 , 5.63, 5.97, 6.23, 6.27, 0.9 (b)
6.62, 6.78, 6.99 4-chloro-2-nitrophenyl 3.34, 5.43, 5.49, 5.67, 5.85, 5.97, 6.09, 6.21, 6.29, 0.9 (b)
6.56, 6.80, 6.89, 7.1 4-pyridylmethyl 2.97, 5.58-5.70, 5.92, 6.55 0 (b) 3-dimethylaminopropyl 2.87, 5, 6, 5.72, 5.92, 5.98, 6.5 (Br) 0.6 (b) 2-naphthyl 3.05, 5.65, 5.71, 5.77, 5.97, 6 , 15, 6.25 0.95 (b) pyrrolidonomethyl 0.05 2-di-n-propylaminoethyl 3.0, 4.18, 6.0, 5.73, 5.97, 6.19, 6.25 0 (b) 2-di-n-butylaminoethyl 3.0,
5.66-5.79, 5.97, 6.25 0 (b) 2-diisopropylaminoethyl 2- (2,5-dimethylpyrrolidino) ethyl 0 2-formylphenyl * 2.95, 3.35, 4.1, 5 , 7, 5.86, 5.95, 6.2, 6.65, 6.8, 0.85m
7.15 3- (2-methyl-4-pyronyl) propargyl 2-aziridinoethyl 2.9, 3.35, 5.7, 4.0, 5.65, 5.7, 6.05, 6.27, 6.7.0 (b)
6.83, 6.95, 7.15, 7.25 1 -ethoxy-2,2,2-trichloroethyl 3-di-n-propylamino-2-propyl 2.98, 3.00, 5.68 (Br ), 5.83, 6.01, 6.25 0 (b) 2- (4-methylpiperidino) ethyl 3-pyrrolidino-2-propyl 3.0 (Br, W), 5.66, 5.73, 5 , 80, 6.0, 6.25 3-piperidino-2-propyl 3.0 (Br, W), 5.66, 5.72, 5.99, 6.27 3-pyrrolidinopropyl * 3.05 (Br , W), 5.63, 3.75, 5.97, 6.25 0
1- (2,3-dibutyryloxy) propyl 2.95, 3.35, 4.05, 5.73, 5.95, 6.0, 6.2, 6.75,
6.85, 0.75 (b)
7.2 4-Imidazolylmethyl * 2.7, 2.95, 3.35, 4.05, 4.25, 5.6, 5.75, 5.95, 6.2, 0.7 (6.75 , 6.85, 7.2 5- (1,3-benzodioxolyl) * 2.95, 3.45, 5.6, 5.9, 6.15, 6.6, 6.7, 6.8 0 (0) 5- (1,3-benzodioxolyl) (NEP salt) 0.9 (d) 5-indanyl (potassium salt) 3.36, 3.51, 5.63, 5.97, 6.21 , 6.63, 6.71, 6.78, 7.14 5-indanyl * 2.95, 3.35, 5.55, 5.7, 5.9, 6.2, 6.7, 6, 8, 6.9, 1.0 (
7.15 5-indanyl (TEA salt) 2.95, 3.35, 5.62, 5.95, 6.20, 6.72, 6.85, 7.15 5-indanyl (morpholine salt) 2.95, 3.4, 3.45, 4.1 (W), 5.6, 5.73, 5.9 (Sh), 5.95,
6.2, 6.72, 6.85, 7.25 5-indanyl (NEP salt) 2.95, 4.5, 5.6, 5.7, 5.92, 6.18 6-quinolyl 2 , 95, 3.35, 4.0, 5.55 (Sh), 5.65,
5.95, 6.10, 6.20,
6.60, 6.75, 7.25
R2 IR. Rf 5-quinolyl 0.75 (b) 4-quinolyl 2.95, 3.05, 3.35, 5.60, 5.80, 5.95, 6.07, 6.25, 6.68, 0 , 75 (b)
6.85, 7.35 2- (1,4-naphthoquinolyl) * 2.9, 3.35, 5.7, 6.0, 6.25, 6.3, 6.50, 6.80, 7 , 1 2- (4-methylquinolyl) 1-butyn-4-yl 3-piperidinopropyl O (b) 3-morpholinopropyl 2.92, 4 (Br, W), 5.6, 5.7, 5.75, 5 , 87, 5.92, 6.17, o (b)
6.5 3-morpholino-2-propyl 2.9, 5.6 (W), 5.12, 5.92, 6.05, 6.22 O (b) 3-dimethylamino-2-propyl 2.9 , 5.57, 5.70, 5.85, 5.92, 6.2, 6.6 O (b) 2-pyrrolidino-1-propyl 3.05 (Br), 5.66-5.75 ( Br), 5.81, 5.95, 6.23 O (b) 2-azetidinoethyl o (b) trityl 2.95, 3.35, 5.1, 5.5, 5.7, 5.9, 6.1, 6.25, 6.5,
6.65, 6.85,
7.15 1-ethoxy-2,2,2-trifluoroethyl * 2.95, 3.35, 5.55, 5.9, 6.2, 6.45, 6.85, 7.15 phthalimidomethyl 't. 2.95, 3.35, 5.55, 5.70, 5.90, 6.20, 6.60, 6.80, 7.15 2,3-dimethoxyphenyl * 2.95, 3.35, 3 , 50, 5.65, 5.9, 6.2, 6.25, 6.65, 6.70, 0.8 (b)
7.15 3-di-n-propylaminopropyl * 3.5 (Br), 5.63, 5.77, 5.97, 6.20 m-tolyl * 3.05, 5.65, 5.72, 5 , 97, 6.22, 6.32 0.95 (d) o-isopropylphenyl * 3.05, 5.65, 5.75, 5.97, 6.27, 6.65 0.8 (d) o -isopropylphenyl (potassium salt) 3.0, 5.65, 5.72, 5.93, 6.23 l-naphthyl * 2.95, 3.35, 5.55, 5.70, 5.90, 6.20, 6.30, 6.65, 6.80, 0.95 (d)
7.15 4-indanyl * 2.95, 3.35, 5.55, 5.70, 5.90, 6.20, 6.27, 6.67, 6.80,
7.15 4-indanyl (NEP salt) 2.95, 3.10, 3.35, 5.60,
5.90, 6.17, 6.45, 6.75, 7.15 0.9 (d) p-tolyl * 2.95, 3.35, 5.59, 5.70, 5.9, 6 , 20, 6.65, 6.85, 7.15 o-ethylphenyl; 2.95, 3.35, 5.60, 5.72, 5.92, 6.24, 6.55, 6.70, 6.85, 0.75 (
7.15 o-ethylphenyl (NEP salt) 2.97, 4.5 (Br), 5.6, 5.7, 5.93, 6.20 0.95 (d) o-tolyl * 2.95 , 3.35, 5.60, 5.70, 5.92, 6.20, 6.30, 6.68, 6.85, 0.75 (d)
7.15 o4olyl:
: (NEP salt) 2.95, 3.35, 4.5 (Br), 5.6, 5.69, 5.92, 6.15 0.95 (b) (1,2,3-tricarbethoxy ) -2-propyl r 3.0 (Br), 5.65, 5.8, 6.0, 6.2, 6.28 0.95 (d) 2-piperidino-1-propyl 2.92, 5 , 6, 5.68, 5.82, 5.95, 6.2 O (d) 2- (2,6-dimethylpiperidino) ethyl 2.9, 5.6, 5.7, 5.87, 5, 93, 6.20 O (d) 2-morpholino-1-propyl 2.9, 2.95, 5.62, 5.70, 5.85, 5.97, 6.23 O (d) 2-di -n-propylamino-1-propyl 2.95, 4 (Br), 5.62, 5.72, 5.9 (Sh), 5.95, 6.20 0 (d) 2- (N-methylanilino) ethyl 2.97, 4.0 (Br), 5.6, 5.72, 5.87 (Sh), 5.95, 6.23 1.0 (d) 3,4-dimethylphenyl 3.0, 5 , 62, 5.7 (Sh), 5.9, 5.95, 6.24 1.0 (d) 3,4-dimethylphenyl (NEP salt) 2.90, 3.10, 3.35, 4 , 20, 5.60, 5.90, 6.20, 6.42, 6.65, 0.9 (d)
6.85,
7.15 2,3-dimethylphenyl 2.95, 5.6 (Br), 5.87, 5.95, 6.23 0.9 (d) 2,3-dimethylphenyl (NEP salt) 2.95, 3.10, 3.35, 5.62, 5.90, 6.20, 6.45, 6.65, 6.77, 0.9 (d)
6.85, 7.15 p-methoxyphenyl * 2.95, 3.35, 3.50, 4.10, 5.60, 5.70, 5.9, 6.20, 6.65, 0.95 (d)
6.85, 6.92, 7.15 p-methoxyphenyl * (NEP salt) 3.0, 4.5 (Br), 5.65, 5.75, 5.95, 6.22 0.85 ( d) 6-chloro-2-methylphenyl * 2.95, 3.35, 5.55, 5.90, 6.20, 6.65, 6.80, 7.15 0.95 6-chloro-2- methylphenyl (NEP salt) 2.95, 3.15, 3.40, 4.45, 5.65, 5.92, 6.23, 6.45, 6.67, 0.9 (d)
6.85, 7.15 4-chloro-2-methylphenyl:
: 2.95, 3.35, 5.69, 5.90, 6.10, 6.20, 6.45, 6.72, 6.92, 0.95
7.2 4-chloro-2-methylphenyl (salt of NEP) 2.90, 4.2 (Br), 5.62, 5.92, 6.13, 6.20, 6.40 0.9 (d ) 2-chloro-3,4-dimethylphenyl: 2.95, 3.35, 5.55, 5.9, 6.23, 6.65, 6.77, 6.80, 7.15 0.9 2 -chloro-5-methylphenyl t 2.95, 3.35, 5.60, 5.9, 6.25, 6.45, 6.70, 6.90, 7.15 0.9 (d) 2- chloro-5-methylphenyl (NEP salt) 2.95, 4.2 (Br), 5.62 ,. 5.97, 6.27, 6.40 4-chloro-2,5-dimethylphenyl 2.95, 3.35, 5.60, 5.90, 6.20, 6.65, 6.85, 7, 0.95 (d) 4-chloro-3,5-dimethylphenyl * 2.95, 3.35, 5.60, 5.90,
6.10 1.0 (4-chloro-3,5-dimethylphenyl (salt of NEP) 2.95, 3.15, 3.35, 4.25, 5.65, 5.95, 6.25, 6 , 40, 6.48,
6.65, 6.77, 6.88, 7.15
R2 IR. Rf 4-chloro-2,3-dimethylphenyl: 2.95, 3.35, 5.60, 5.9, 6.20, 6.65, 6.80, 7.15 4-chloro-2,3- dimethylphenyl (NEP salt) 2.95, 3.10, 3.40, 5.65, 5.90, 6.20, 6.45, 6.65, 6.85
7.15 4-chloro-2,6-dimethylphenyl * 2.95, 3.37, 5.60, 5.90, 6.23, 6.30, 6.65, 6.80, 7.20 2- chloro-4,5-dimethylphenyl * 2.95, 3.37, 5.60, 5.90, 6.25, 6.45, 6.68, 6.87, 7.20 2,4-dichloro-6 -methylphenyl * 2.95, 3.37, 5.60, 5.90, 6.25, 6.45, 6.65, 6.65, 6.82, 0.9 (d)
7.15 2,4-dichloro-3,5-dimethylphenyl 2.95, 3.37, 5.60, 5.95, 6.25, 6.65, 6.85, 9.2 0.85 (d ) 4-chloro-2,3,5-trimethylphenyl * 2.95, 3.40, 5.62, 5.93, 6.10, 6.20,
6.65, 6.85, 7.2 0.75 (d) ln-butoxy-2,2,2-trichloroethyl 1.0 (e) dicarbethoxyethoxymethyl 0.75 (d) carbethoxyethoxymethyl 1.0 (d) m- fluorophenyl 3.0 (Br), t.63, 5.70 5.88 (Sh), 5.95, 6.23 4-chloro-2,6-dinitrophenyl 3.0 (Br), 5.61, 5 , 66, 5.95, 6.12, 6.19, 6.23 6-chloro-2,4-dinitrophenyl 3.0 (Br), 5.62, 5.97, 6.0, 6.25 2 , 5-dimethylphenyl 3.0, 5.63, 5.71, 5.90, 5.95, 6.17 0.95 (d) 2,5-dimethylphenyl (NEP salt) 2.95, 4.5 (Br), 5.6, 5.7, 5.92, 6.3 0.95 (d) 3,5-dimethylphenyl * 2.98, 5.63, 5.73, 5.91, 6.16 , 6.25 0.9 (d) 3,5-dimethylphenyl (NEP salt) 2.90, 3.10, 3.35, 4.15, 5.60, 5.95, 6.15, 6, 25, 6.65,
6.85, 7.15 2,4-dimethylphenyl 2.95, 5.62, 5.72, 5.91, 5.95, 6.22 0.95 (d) 2,4-dimethylphenyl (NEP salt ) 2.97, 4.3 (Br), 5.6, 5.7, 5.93, 6.17 0.95 (d) 2,6-dimethylphenyl 2.95, 5.63, 5.73, 5.91,
6.22 0.95 (d) 2,6-dimethylphenyl (NEP salt) 2.95, 3.10, 3.35, 5.32, 5.65, 5.95, 6.20, 6.45 , 6.70, 0.9 (d)
6.90, 7.15 m-ethylphenyl 2.95, 5.63, 5.71, 5.91, 5.96, 6.22 0.95 (d) m-ethylphenyl (NEP salt) 3.0 , 4.5, 5.65, 5.74, 5.96, 6.23 0.8 (d) m-ethoxyphenyl 3.0, 5.63, 5.71, 5.91, 5.95, 6 , 21, 6.26 0.95 (d) p-ethoxyphenyl 2.95, 5.63 (Br), 5.71, 5.91, 5.95, 6.15, 6.25 0.95 (d ) 4,6-dibromo-2-methylphenyl 3.0, 5.63, 5.70, 5.92, 5.97, 6.25 0.95 (d) 2,6-dibromophenyl 3.0, 5, 63, 5.66, 5.95 (Br), 6.25 0.95 Cd) 2-methoxy-4-methylphenyl;
; 2.97, 3.40, 5.60, 5.70 (Sh), 5.92, 6.23, 6.65, 6.83, 0.9
7.20 2-methoxy-4-methylphenyl (NEP salt) 2.95, 3.15, 3.40, 5.65, 5.90, 6.25, 6.47, 6.62, 6.87 ,
7.15 4-chloro-2,3-diethylphenyl * 2.95, 3.35, 5.60, 5.90, 6.10, 6.23, 6.50, 6.80, 7.20 0, 9 (d) 2-methyl-3-methoxyphenyl: ::
2.97, 3.40, 5.62, 5.70 (Sh), 5.92, 6.20, 6.30, 6.80, 0.9 (d)
6.95, 7.15 2-methyl-3-methoxyphenyl (NEP salt) 2.95, 3.10, 3.40, 5.65, 5.90, 6.20, 6.27, 6.45 , 6.65,
6.77, 6.85, 7.15 4- (su-dimethylbenzyl) phenyl <2.95, 3.35, 5.60, 5.70 (Sh), 6.92, 6.23, 6.65 , 6.90, 0.95 Cd)
7.15 5-ethyl-3-methylphenyl: P 2.97, 3.40, 5.60, 5.70 (Sh), 5.92, 6.15, 6.27, 6.65, 0.95 (d)
6.85, 7.15 4- (1-indanyl) phenyl:
* 2.95, 3.35, 5.60, 5.70, 5.90, 6.20, 6.45, 6.65, 6.85, 0.95 (d)
7.15 2,4- (dicyclopent-2-enyl) phenyl *: 2.95, 3.37, 5.58, 5.70, 5.92, 6.23, 6.65, 6.85, 7 , 0.95 (d) p-fluorophenyl * 2.95, 3.35, 5.10, 5.61, 5.65 (Sh), 5.90, 6.23, 6.45, 0.95 (d)
6.65, 6.85, 7.20 p-carbomethoxy 2.95, 3.35, 5.60, 5.75, 6.25, 6.65, 6.92, 7.15 0.95 (d ) p-carbo-n-propoxyphenyl 2.95, 3.25, 5.60, 5.80, 6.20, 6.65, 6.80, 7.15 0.95 (d) 2- (5, 6,7,8-tetrahydronaphthyl) * 2.95, 3.40, 5.60, 5.73, 5.93, 6.18, 6.70, 6.90, 7.15 0.95 (d) 2- (5,6,7,8-tetrahydronaphthyl) (NEP salt) 2.85, 3.05, 3.35, 5.60, 5.90, 6.15, 6.40, 6.62, 6.85,
7.10 p-carbo-n-octyloxyphenyl * 2.95, 3.35, 5.60, 5.80, 5.92, 6.10, 6.20, 6.65,
6.82, 0.9 Cd)
7.02 m- (dimethyl) aminophenyl 3.0 (Br), 5.63, 5.73, 5.95, 6.22 p-dimethylaminophenyl 3.0, 5.63, 5.75, 5.97 ( Br), 6.22 o-propylphenyl * 3.35, 5.6, 5.85, 5.95, 6.10, 6.20, 6.35, 6.65, 6.87,
7.15 p-propylphenyl * 2.95, 3.37, 5.60, 5.70, 5.90, 6.20, 6.65, 6.85, 7.20 0.95 (d) 2, 4-dibromophenyl:
: 2.95, 3.40, 3.50, 5.60, 5.80, 6.10, 6.25, 6.65, 6.80, 0.95 (d)
7.10
R2 IR. Rf p-tert-butylphenyl 0.95 (d) 2- (N-methylanilino) ethyl 3.0 (Br), 5.63, 5.78, 5.9-6.1 (Br), 6.25 0 , 9 (d) 2- (N-methylanilino) ethyl * (NEP salt) 2.98, 4.5 (Br), 5.62, 5.76, 5.95, 6.25 0.85 (d ) 3- (N-methylam.lino) -2propyl (NEP salt) 3.0 (Er), 4.1 (Br), NH3 +, 5.65, 5.84, 6.0, 6.25 0.95 ( d) 3- (N-ethylanilino) -2-propyl 0 (NEP salt) 3.0, 5.63, 5.81, 5.97, 6.25 0.95 (d) 2- (N-ethylanilino ) ethyl (NEP salt) 2.98, 4.4-4.5 (Br), NH3 +, 5.62, 5.77, 5.90, 6.25 0.8 ((I) 1 -methoxy- 2,2,2-trichloroethyl dicarbomethoxyethoxymethyl o-ethoxyphenyl 2.95, 3.10, 3.35, 5.60, 5.90, 6.20, 6.45, 6.65, 6.75,
6.90,
7.15 2-n-butoxyethyl 3.01, 5.61, 5.7-5.8, 5.95, 7.7 (Br), 8.1 (Br), 8.85 2-isopropoxyethyl - 2 , 98, 5.59, 5.74, 5.92, 7.3 (Br), 8.7, 8.85 m-acetylphenyl * 2-ethoxyethyl * 3.0, 5.60, 7.56, 5 , 95, 6.24, 8.89 8-quinolyl 2.95, 3.35, 4.05, 5.65, 5.95, 6.1, 6.2, 6.3, 6.65,
6.77, 7.25 2-isopropylmercaptoethyl 5-quinolyl 0.75 methyl 3.05 (Br, W), 5.60, 5.64, 5.79, 5.95, 6.25 0.6 (ethyl 3.05 (Br, W), 5.61, 5.73, 5.81, 5.92 0.6 n-hexyl 3.05 (Br, W), 5.61, 5.77, 5.80 , 5.95 0.75o n-octyl 3.05, 5.61, 5.80, 5.94 n-decyl 1.0 (b) tetradecyl 3.05, 5.61, 5.75, 5.79 , 5.95, 6.07 0.95 (b) phenyl 3.05, 5.63, 5.70 (Br), 5.95, 6.27 0.8 phenyl * 2.95, 3.35, 4.45 (Br), 5.59, 5.67, 5.90, 6.17 0.95 n-butyl sec-butyl 3.0 (Br, W), 5.63, 5.75,
5.83, 5.97, 6.25 0.8 (b) n-propyl 3.0 (Br, W), 5.63, 5.81 (Br), 5.97, 6.25 isobutyl 3, 0 (Er, W), 5.63, 5.81 (Br), 5.97, 6.08, 6.25 0.75'b) o-isopropylphenyl 0.95 (d, 2-piperidinoethyl 3.38 , 5.63, 5.78, 5.97, 6.25, 6.62 2-morpholinoethyl 3.38, 5.63, 5.78, 5.97, 6.25, 6.62 0.95 ( vs,
R1 IR. Rf p-chlorophenyl 2.95, 4.25 (Br), 5.62, 5.8, 5.85, 5.93, 6.2
R2 2-naphthyl
R7 (where X 'is SR7) phenyl 2.95, 3.35, 4.05, 5.05, 5.25, 5.5, 5.85, 6.2, 6.7, 0.85 (b )
6.8, 6.85, 7.15, 7.25 p-chlorophenyl 2.95, 3.35, 4.05, 5.25, 5.6, 5.9, 6.25, 6.35, 6.65, 0.8 (b)
6.75, 6.85, 7.15
* Infrared curves traced in chloroform. All the others were plotted in KBr pellets.
Chromatographic systems:
(a) chloroform: ethanol 95 o / o: formic acid (2: 1: 2)
(b) benzene: acetic acid: water (2: 2: 1)
(c) butanol: water: acetic acid (5: 4: 1)
(d) isoamylacetate: sodium acetate (0.1 M, pH 4.5)
(e) pyridine: toluene: water (5: 20:10; McIlvaines buffer pH 3.0).
Example I
General methods
for acylation of 6-Aminopénicillaniqlçe acid
To a solution of the appropriate aryl halocarbonyl ketene (0.1 mole), wherein R1 is thienyl.
furyl, pyridyl, phenyl or substituted phenyl, where the substituent is lower alkyl, chlorine, bromine, lower alkoxy, di (lower alkyl) amine or trifluoromethyl, in methylene chloride (amount sufficient to form a clear solution and in general from about 5 to 10 ml per gram of ketene), the appropriate alcohol R2OH (0.1 mole) is added. The reaction mixture is maintained under a nitrogen atmosphere and stirred for a period of 20 minutes to 3 hours, taking care to avoid humidity. The temperature can range from about -700 C to about - 200 C. The infrared spectrum of the mixture is then taken to determine and confirm the presence of the ketene ester.
A solution of 6-aminopenicillanic acid triethylamine salt (0.1 mol) in methylene chloride (50 ml) is added, and the mixture is stirred at -700 C to -200 C for ten minutes.
The cooling bath is then removed and the reaction mixture is stirred continuously, then allowed to warm to room temperature. The product is isolated by one of the methods below.
Method A. - The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue is taken up in a citrate buffer (pH 5.5). The product was extracted from the buffer solution with chloroform. The chloroform extract is washed with the citrate buffer (pH 5.5) then it is dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated to dryness to obtain the sodium salt.
Method B. - The procedure of method A is followed but using n-butanol as the extraction solvent in place of chloroform. The product obtained after evaporation of the n-butanol solvent is triturated with ether.
to obtain an amorphous solid.
Method C. - This method, a variant of method A, uses a saturated aqueous solution of sodium (or potassium) bicarbonate in place of the citrate buffer, to give the sodium (or potassium) salt of the penicillin produced. It is generally used to recover the penicillins produced which are poorly soluble in methylene chloride or chloroform.
Method D. - The reaction mixture is extracted twice with saturated aqueous sodium or potassium bicarbonate, washed with water, dried and concentrated to dryness to obtain the sodium (or potassium) salt. . The product is triturated with ether. if it is not solid.
Method E. - This method, variant of the method
D, is used for penicillins which are hardly soluble in methylene chloride. The sodium (or potassium) bicarbonate solution is extracted with n-butanol (method D), the butanol extract is dried and concentrated to dryness.
Method F. - This method is used to isolate the free acid form of penicillins.
The residue is taken up in an aqueous acid, for example HCl.
at pH 2.7, the residue remaining after concentration of the reaction mixture to dryness, and the product is extracted therefrom with n-butanol. The butanolic extract is washed with aqueous acid (pH 2.7) and then lyophilized.
Method F-l. - The butanol extract of method F is neutralized with an n-butanol solution of potassium 2-ethylhexanoate to precipitate the potassium salt of the penicillin.
The following compounds are thus prepared:
EMI11.1
when X1 equals OR2 or SR; and R2 and R7 are as listed above.
Example II
The sodium and potassium salts of Example I are converted to the corresponding acids by careful neutralization of the aqueous solutions of their salts with aqueous phosphoric acid, followed by extraction of the acid form in methyl isobutyl ketone. The methyl isobutyl ketone solutions are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain the free acids.
Example III
The free acids of Examples I and II are converted into their salts of calcium, magnesium, ammonium, procaine, N, N'-dibenzylethylenediamine, Nethylpiperidine, dibenzylamine, 1-ephenamine, triethylamine, N -benzyl-B-phenethylamine, of N, N'bis (dehydroabietyl) ethylenediamine and of benzhydrylamine, by reaction of their aqueous solutions with an equivalent of the appropriate base. The salts are recovered by freezing-drying.
Table III
Melting points of salts
EMI11.2
R2 M P.F. (oC) 2-imidazoloethyl H 110 (dec.) 5-indanyl morpholine 116-117 5-indanyl N-ethylpiperidine 139-141
Table III (continued)
R2 M PF (oC) 5-indanyl triethylamine 141-143 o-isopropylphenyl potassium 193 (dec.) 4-indanyl N-ethylpiperidine 136-139 o-ethylphenyl N-ethylpiperidine 140 (dec.) O-tolyl N-ethylpiperidine 104- 145 (dec.) 3,4-dimethylphenyl N-ethylpiperidine 145-147 2,3-dimethylphenyl N-ethylpiperidine 151-153 6-chloro-2-methyphenyl N-ethylpiperidine 150-151 4-chloro-2-methylphenyl N-ethylpiperidine 149-151 2-chloro-5-methylphenyl N-ethylpiperidine 144-145 (dec.) 4- chloro-3,5-dimethylphenyl N-ethylpiperidine 140-142 4- chloro-2,3 -d imethylphenyl N-ethylpiperidine 144- 147 2,5-dimethylphenyl N-ethylpiperidine 144-150 (dec.)
3,5-dimethylphenyl N-ethylpiperidine 147-149 2,4-dimethylphenyl N-ethylpiperidine 142-149 (dec.) 2,6-dimethylphenyl N-ethylpiperidine 150-151 m-ethylphenyl N-ethylpiperidine 132-137 2-methoxy- 4-methylphenyl N-ethylpiperidine 150-152 2- methylI-3-methoxyphenyl N-ethylpiperidine 150-152 2- (N-methylanilino) ethyl N-ethylpiperidine 69-77 3- (N-methylanilino) -2-propyl N-ethylpiperidine 86-92 3- (N-ethylanilino) -2-propyl N-ethylpiperidine 86-97 2- (N-ethylanilino) ethyl N-ethylpiperidine 69-77 o-ethoxyphenyl N-ethylpiperidine 138-142
Example IV
The benzyl and substituted benzyl esters of Example I are converted into their corresponding free acids by catalytic hydrogenation at room temperature.
The general method is to hydrogenate the benzyl ester in water in the presence of a suspension of prehydrogenated 10-oxo palladium on charcoal, until hydrogenation is complete. For each 0.05 mole fraction of benzyl ester employed, 5.7 g of catalyst and 1000 ml of water are used.
When the hydrogenation is complete, which is determined by the assimilation of hydrogen, the reaction mixture is filtered, the filtrate is adjusted to pH 7.5 with sodium or potassium bicarbonate, then it is Concentrate to dryness under reduced pressure, and below 400 C.
The products are purified by chromatography on a cellulose column and they are eluted using a mixture of butanol-ethanol-water, then they are recovered in the eluate by evaporation of the solvent.
Example V
A solution of the triethylamine salt of Pa-frarbo (5-indanyloxy)] - benzyl penicillin (0.5 g) in a small volume of saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) is stirred at room temperature. Samples were taken after 10 minutes, 30 minutes, then at half-hour intervals, and examined by paper chromatography in the isoamyl acetate / citrate-phosphate buffer (pH 4.5) system. ) and by bioautography (Bacillus subtilis). Samples were also extracted with chloroform (3 X 3 ml), the combined extracts concentrated, and the concentrate and the spent aqueous sample examined by paper chromatography and bioautography.
The ester, which initially produces a single spot (Rf = 0.91) on a chromatogram, appears to equilibrate rapidly into two epimers, as evidenced by the appearance of two spots in the chromatogram,
Rf = 0.81 and 0.91.
Hydrolysis of the ester is practically complete after two hours, as evidenced by the absence of the ester on the chromatogram and the presence of -carboxy benzyl penicillin as well as a small amount of benzyl penicillin .
In the same way, the sodium salt of a- [carbo (5-indanyloxy)] benzyl penicillin, the sodium salt of u .- [carb (1-ethoxy-2,2,2 -trichloroethoxy) Benzyl penicillin, α- (carboallyloxy) -benzyl penicillin sodium salt, α- (carbocyclohexyloxy) -benzyl penicillin sodium salt, and α- (carbophenylthio) -benzyl penicillin.
Example VI
A solution in water of the sodium salt of F - [carbo - (2 - di (n-propyl) amino) ethoxy] benzyl penicillin (0.5 g in 5 ml) is maintained at room temperature for 24 hours. The pH is automatically adjusted to 7.0-7.2 by adding sodium bicarbonate. The solution was then dried by freezing and the phenol by-product separated by trituration of the residue with ethanol, to obtain the disodium salt.
Repeating this method, but at 35O C for two hours, also produces disodium salt.
Using this method, the sodium salts of the following penicillin esters are converted to their corresponding disodium salts:
a- [carbo- (5-indanyloxy)] benzyl penicillin,
a- [carbo- (dicarbethoxyethoxy methoxyJbenzyl
penicillin,
a- (carbopropargyloxy) benzyl penicillin.
a- [carbo (2-bicyclo- [4.4.0] -decyloxy] benzyl
penicillin,
a- (carbophenylthio) benzyl penicillin.
Example VII
To the sodium salt of Pa-carbo [(2-N-methylanilino) ethoxy] benzylpenicillin (0.1 g) in chloroform (5 ml) is added a solution of citrate buffer (pH 5.5, 5 ml) and the resulting mixture is shaken thoroughly for 75 minutes. The aqueous layer is checked every 15 minutes by paper chromatography using the isoamyl acetate / citratephosphate buffer system (pH 4.5), and by bioautography (Baclllus subtilis).
After 15 minutes, α-carboxybenzyl penicillin is present in the aqueous phase, as well as a high proportion of the starting ester. After 60 minutes.
there is no more ester in the aqueous phase. The main product observed is Fa-carboxybeazyl penicillin. A small amount of benzyl penicillin, its breakdown product, is also present.
Α-Carboxybenzyl penicillin is isolated by lyophilization, and the crude product is further purified by chromatography on Sephadex Lu 20 (crosslinked dextrose marketed by HB Pharmacia, Uppsala, Sweden).
CLAIM I
Process for preparing acylpenicillins of formula:
EMI13.1
in which M is hydrogen, sodium, potassium or a tri (lower alkyl) amine radical, characterized in that a penicillin compound of formula is reacted:
EMI13.2
with a compound of formula:
EMI13.3
in which R1 is a radical:
thienyl, furyl, pyridyl or phenyl whether or not substituted with a lower alkyl, chlorine, bromine, lower alkoxy, di (lower alkyl) amine or trifluoromethyl radical:
:
X 'is - OR2 or - SR7 where R2 is
a) a phenyl or benzyl radical substituted or not with at least one of the chlorine, bromine, fluorine, alkyl, alkoxy, alkanoyl groups. carboalkoxy, nitro, or dialkoyl amine;
b) the furyl, quinolyl, methyl-substituted quinolyl, phenazinyl, 9,1 0-anthraquinolyl, phenanthrenequinolyl, anthracenyl, phenanthryl, 1,3-benzodioxolyl, 3- (2-melhyl-4-pyronyl), 3- ( 4-pyronyl) or N- (methylpyridyl);
c) a radical
EMI13.4
where Y2 is a string of the formula:
:
- CH = CH - O -, - CH = CH- S -, -CH2-CH2-
S-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-CH = CH -, - C (O) - CH = CH - C (O) -, - C (O) - C (O) - CH
CH-, - (CH2) 3- or - (CHo) 4-, the latter two chains possibly being substituted by methyl, chlorine and bromine radicals;
;
d) a phthalimidomethyl, benzohydryl, trityl, cholesteryl, alkenyl radical having up to 8 carbon atoms, alkynyl having up to 8 carbon atoms, (1 -indanyl) methyl, (2-indanyl) methyl, furylnethyl, pyridylmethyl, (2-pyrrolidono) methyl, (4-imidazolyl) methyl, [2,2-di (lower alkyl) -1, 3-dioxolon-4-yl] methyl, cycloalkyl and cycloalkyl substituted alkyl having from 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl, bicyclo [4,4,0] decyl, thujyl, fenchyl, isofenchyl, 7-adamantanyl, ac-indanyl part and their derivatives substituted with methyl, chlorine or bromine;
ac-tetrahydronaphthyl and their derivatives substituted with methyl, chlorine or bromine;
alkyl and substituted alkyl where the substituent is at least one of the following radicals:
:
chlorine, bromine, fluorine, nitro, carbo (alkoxy), alkanoyl, alkoxy, cyano, alkyl mercapto, alkyl sulfinyl, alkyl sulfonyl; - CH2 - CH2 - NRIR6, - CH2 - CH2 - CH2 - NR5R6, - CH2 - CH (CH1) - NR5R0, and - CH (CHo) - CH2-NR5R0 where -NR, R, is -NH (alkanoyl),
EMI13.5
<tb> <SEP> (alkyl)
<tb> -N
<tb> <SEP> (alkyl)
<tb> where the alkyl groups may be the same or different;
and - N (alkyl) aniline;
e) an (alkylene) -Yr radical where Y1 is chosen from azetidine, aziridine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, N- (alkyl) piperazine, pyrrole, imidazole, 2-imidazoline, 2,5-dimethylpyrrolidine, 1 radicals , 4,5,6-tetrahydropyrimidine, 4-methylpiperidine and 2.6 dimethylpiperidine:
and R7 is hydrogen or sodium, or the phenyl, mono-, di- or tri-substituted phenyl radical where the substituent is at least one of the chlorine or bromine groups.
fluorine, alkyl, alkoxy or trifluoromethyl, provided
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.