KR19990073143A - 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트유도체와이를중간체로사용하는아세클로페낙의제조방법 - Google Patents

할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트유도체와이를중간체로사용하는아세클로페낙의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체와 이를 중간체로 사용하는 아세클로페낙의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비스테로이드성 소염진통제로 유효한 다음 화학식 4로 표시되는 신규 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체와 이러한 신규 화합물을 중간체로 사용하여 아연(Zn) 촉매하에서 산(Acid) 분해하여 짧은 반응시간 이내에 고수율 및 고순도로 아세클로페낙을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 4에서 : R1, R2및 R3는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 할로겐 원자이며, 단 R1, R2및 R3가 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.

Description

할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체와 이를 중간체로 사용하는 아세클로페낙의 제조방법 {Haloethyl-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenylacethoxyacetate derivatives and process of aceclofenac using them}
본 발명은 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체와 이를 중간체로 사용하는 아세클로페낙의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비스테로이드성 소염진통제로 유효한 다음 화학식 4로 표시되는 신규 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체와 이러한 신규 화합물을 중간체로 사용하여 아연(Zn) 촉매하에서 산(Acid) 분해하여 짧은 반응시간 이내에 고수율 및 고순도로 다음 화학식 1로 표시되는 아세클로페낙을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 4
상기 화학식 4에서 : R1, R2및 R3는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 할로겐 원자이며, 단 R1, R2및 R3가 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.
상기 화학식 1로 표시되는 아세클로페낙(Aceclofenac; 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시 아세트산)은 비스테로이드성 소염진통제로 널리 알려져 있으며, 이의 제조방법이 몇몇 특허에 제시되어 있다.
미합중국특허 제4,548,952호에는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 제조방법이 공지되어 있다. 예컨대, 다음 화학식 2로 표시되는 디클로페낙(Diclofenac) 알칼리 금속염에 벤질할로아세테이트를 반응시켜 중간체로서 디클로페낙 벤질에스테르를 제조한 다음, 이를 수소환원 반응에 의하여 벤질기를 제거함으로써 목적으로 하는 화학식 1로 표시되는 아세클로페낙을 제조하고 있다.
상기 반응식 1에서 : M은 알칼리 금속원자를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.
그러나 상기 제조방법에서는 압축된 수소기체를 반응시키기 위한 특수 반응장치가 필요하고, 수소 및 촉매를 공업적으로 이용하는 경우 위험성이 크며, 또한 반응에 사용되는 팔라듐 촉매가 고가이어서 경제적으로도 바람직하지 못한 단점이 있다.
또다른 제조방법으로서, 대한민국특허 제10705호에는 디클로페낙-2-테트라하이드로푸라닐에스테르를 테트라하이드로푸란 용매하에서 아세트산을 가하여 디클로페낙-2-테트라하이드로푸라닐에스테르의 테트라하이드로푸라닐기를 제거함으로써 아세클로페낙을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 이 방법은 수소환원 반응을 거치지 않는 장점은 있으나, 반응물질 및 반응 용매로 고가의 디클로페낙-2-테트라하이드로푸라닐에스테르와 테트라하이드로푸란을 사용하고 있어 경제성이 결여되고, 반응물질로 사용되는 디클로페낙-2-테트라하이드로푸라닐에스테르의 제조방법이 나타나 있지 않으며, 산 분해반응에 의한 아세클로페낙의 생성수율이 60 ∼ 70% 정도로 비교적 낮다는 단점이 있다.
따라서, 아세클로페낙을 고수율로 용이하게 얻을 수 있는 새로운 제조방법이 요구되어 왔다. 또한, 통상의 비스테로이드성 소염진통제는 관절염 등과 같은 만성염증의 치료를 위하여 장기 복용하게 되면 심한 위벽 손상 작용이 있는 것으로 밝혀짐에 따라 보다 부작용이 적은 새로운 소염 진통제 개발이 절실히 요망된다.
이에, 본 발명자들은 아세클로페낙의 합성방법에 대하여 연구하던중, 디클로페낙 알칼리 금속염과 할로에틸할로아세테이트를 반응시켜 얻은 상기 화학식 4로 표시되는 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체가 아세클로페낙의 합성 중간체로 매우 유용함을 알게되었고, 또한 이러한 중간체 화합물이 비스테로이드성 소염진통제로서 경구 투여된 경우 위장 장애 부작용이 현저하게 감소됨을 알게됨으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 위장 장애 부작용이 거의 없는 신규 비스테로이드성 소염진통제를 제공하는데 그 목적이 있다. 또한, 본 발명은 상기 신규 화합물을 중간체로하여 아세클로페낙을 고수율로 용이하게 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
도 1a은 트리클로로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트의 IR 스펙트럼이고,
도 1b는 트리클로로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트의1H-NMR 스펙트럼이다.
도 2a은 트리브로모에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트의 IR 스펙트럼이고,
도 2b는 트리브로모에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트의1H-NMR 스펙트럼이다.
본 발명은 비스테로이드성 소염진통제로 유효한 다음 화학식 4로 표시되는 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체에 그 특징이 있다.
화학식 4
상기 화학식 4에서 : R1, R2및 R3는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 할로겐 원자이며, 단 R1, R2및 R3가 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 중간체로 사용하는 아세클로페낙(Aceclofenac)의 제조방법을 포함하는 바, 그 제조과정을 간략히 도시하면 다음 반응식 2와 같다.
상기 반응식 2에서 : M은 알칼리 금속원자를 나타내고; X는 할로겐 원자를 나타내고; R1, R2및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 할로겐 원자이며, 단 R1, R2및 R3가 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 디클로페낙 알칼리 금속염과 상기 화학식 3으로 표시되는 할로에틸할로아세테이트를 반응시켜 중간체로서 상기 화학식 4로 표시되는 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체를 제조한다.
본 발명이 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 디클로페낙 알칼리 금속염으로서 바람직하기로는 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨을 사용하는 것이다. 그리고, 상기 화학식 3으로 표시되는 할로에틸할로아세테이트를 보다 구체적으로 예시하면, 트리플루오로에틸클로로아세테이트, 트리플루오로에틸브로모아세테이트, 트리클로로에틸클로로아세테이트, 트리클로로에틸브로모아세테이트, 트리브로모에틸클로로아세테이트, 트리브로모에틸브로모아세테이트, 디플루오로에틸클로로아세테이트, 디플루오로에틸브로모아세테이트, 디클로로에틸클로로아세테이트, 디클로로에틸브로모아세테이트, 플루오로에틸클로로아세테이트, 클로로에틸클로로아세테이트, 브로모에틸클로로아세테이트, 요오드에틸클로로아세테이트, 플루오로에틸브로모아세테이트, 클로로에틸브로모아세테이트, 브로모에틸브로모아세테이트, 요오드에틸브로모아세테이트 등이다. 상기 화학식 3으로 표시되는 할로에틸할로아세테이트는 화학식 2로 표시되는 디클로페낙 알칼리 금속염에 대하여 1.1 ∼ 1.2의 몰비로 사용된다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성하기 위한 반응온도는 실온 내지 80℃로 유지하며, 바람직하기로는 40 ∼ 60℃로 유지하는 것이다. 만약, 반응온도가 실온 미만으로 유지되면 반응 진행이 매우 느리고, 80℃를 초과하는 높은 반응온도는 필요치 않다. 이러한 반응 조건에서 대부분 5시간 이내에 반응이 완결된다.
이상의 반응조건에 의하여 수득된 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물은 백색의 분말이며 박층크로마토그라프(TLC) 상에서 단일 반점을 나타내고, 수율은 대부분 95% 이상이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 4로 표시되는 신규 화합물을 구체적으로 예시하면, 트리플루오로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트, 트리클로로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트, 트리브로모에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트, 디플루오로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트, 디클로로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트, 플루오로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트, 클로로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트, 브로모에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트, 요오드에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 등이다.
또한, 상기에서 제조한 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 산 분해하여 화학식 1로 표시되는 아세클로페낙을 제조하는 방법을 보다 자세히 설명하면 다음과 같다.
이때, 반응용매로는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔 등의 일반적인 유기용매를 사용하거나, 또는 상기한 유기용매와 물의 혼합용매하에서 아연 분말(Zn)을 반응촉매로 사용하고 산(Acid)을 가하여 반응시키면 아세클로페낙이 용이하게 수득된다. 이때 사용되는 산은 반응용매의 종류에 따라 다소 차이가 있는 바, 예컨대 물과 유기용매의 혼합용매를 사용할 경우에는 일반적으로 사용되는 유기산 및 무기산이 모두 적용될 수 있으나, 유기용매를 사용할 경우에는 용해도를 고려하여 유기산을 적용하는 것이 보다 바람직하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 산(acids)의 종류에 대해서는 특별히 한정되지는 않으나, 바람직하기로는 염산, 황산, 질산, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨 등의 무기산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산, 옥살산, 구연산, 주석산, 사과산 등의 유기산을 사용하는 것이다.
상기한 산 분해 반응온도는 실온 내지 60℃의 범위로 유지한다. 반응시간은 사용 용매에 따라 다소 차이가 있는 바, 물과 유기용매의 혼합용매를 사용할 경우는 대략 5분 내지 30분동안에 반응이 완료되고, 유기용매만을 사용하는 경우는 대략 1시간 내지 5시간안에 반응이 완료된다. 상기한 바와 같이 반응용매로서 유기용매와 물의 혼합용매를 사용할 경우는 반응이 매우 빠르게 진행되는 장점이 있으나 미량의 불순물이 생성되는 단점이 나타나므로 무수 유기용매를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명자들에 의해 상기 반응조건에서 반복 실험을 수행한 결과, 화학식 4로 표시되는 화합물의 분자 구조내에 존재하는 2개의 에스테르 결합 중에서 말단에 존재하는 할로에틸 그룹만이 매우 선택적으로 분리됨으로써 고순도의 아세클로페낙을 용이하게 수득할 수 있음을 알게 되었다. 상기 반응조건에 의하여 수득된 아세클로페낙은 백색의 결정성 분말이며 박층크로마토그라프(TLC) 상에서 단일 반점을 나타내고, 수율은 대부분 90% 이상이다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 트리클로로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트의 제조
디클로페낙 나트륨(25.4 g)과 트리클로로에틸브로모아세테이트(24.5 g)를 디메틸 포름아마이드(40 ㎖)에 용해시킨 다음, 50 ∼ 60℃에서 4시간 동안 교반반응 시켰다. 반응 완료후 반응 용액을 물(200 ㎖)에 가하여 교반한 다음 디클로로메탄(100 ㎖)으로 추출하고 감압 농축하여 백색분말의 목적화합물 37.5 g(수율 96.7%)을 수득하였다. 또한, 합성한 트리클로로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트에 대한 구조는 IR 스펙트럼(도 1a 참조) 및 NMR 스펙트럼(도 1b 참조)으로서 확인할 수 있었다.
융점 91 ∼ 92℃; IR(KBr) 3374, 3021, 2961, 2402, 1777, 1742, 1580, 1507, 1454, 1215, 1144, 1065, 756, 699 ㎝-1;1H-NMR(500MHZ, CDCl3, ppm) δ3.93(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.80(s, 2H), 6.55(d, 1H), 6.65(s, 1H), 6.95(m, 2H), 7.12(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.31(d, 2H); 원소분석결과 계산치(%) C 44.50, H 2.91, Cl 36.50, N 2.88, 측정치(%) C 44.42, H 2.96, Cl 36.54, N 2.85
실시예 2 : 트리브로모에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트의 제조
디클로페낙나트륨(5.6 g)과 트리브로모에틸브로모아세테이트(7.8 g)를 디메틸 포름아마이드(50 ㎖)에 용해시킨 다음, 50 ∼ 60 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 완료후 반응 용액을 물(200 ㎖)에 가하여 교반한 다음, 에틸아세테이트(100 ㎖)로 추출하고 감압농축하여 백색 화합물의 목적화합물 10.63 g(수율 97.9 %)을 수득하였다. 또한, 합성한 트리브로모에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트에 대한 구조는 IR 스펙트럼(도 2a 참조) 및 NMR 스펙트럼(도 2b 참조)으로서 확인할 수 있었다.
융점 77 ∼ 80 ℃; IR(KBr) 3355, 3078, 3045, 2953, 2900, 1788, 1742, 1591 ㎝-1;1H-NMR(300MHZ, CDCl3, ppm) δ3.99(s, 2H), 4.87(s, 2H), 4.99(s, 2H), 6.6(d, 1H), 6.74(s, 1H), 7.00(m, 2H), 7.26(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.37(d, 2H); 원소분석결과 계산치(%) C 34.93, H 2.28, Cl 11.46, Br 38.73, N 2.26, 측정치(%) C 34.91, H 2.27, Cl 11.44, Br 38.74, N 2.26
실시예 3 : 아세클로페낙의 제조
트리클로로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트(10 g)를 아세톤(100 ㎖)에 용해시킨 다음, 아연분말(5 g)과 아세트산(10 ㎖)을 가하여 실온에서 3시간동안 교반 반응시켰다. 반응완료 후 여과하고 여액을 감압 농축한 다음 잔사를 톨루엔으로 재결정하여 백색 분말의 아세클로페낙 7.0 g(수율 96.2%)을 수득하였다.
융점 149 ∼151℃
실시예 4 : 아세클로페낙의 제조
트리클로로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트(5 g)를 에틸아세테이트(50 ㎖)에 용해시킨 다음, 아연 분말(2.7 g)과 트리플루오로아세트산(7 ㎖)을 가하여 실온에서 4 시간 동안 교반 반응시켰다. 반응 완료후 여과하고 여액을 감압 농축한 다음, 잔사를 벤젠으로 재결정하여 백색분말의 아세클로페낙 3.28 g(수율 90.1 %)을 수득하였다.
융점 149 ∼ 151 ℃
실시예 5 : 아세클로페낙의 제조
트리브로모에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트(10 g)를 아세톤(100 ㎖)에 용해시킨 다음, 아연 분말(4 g)과 아세트산(6 ㎖)을 가하여 실온에서 30 분 동안 교반반응 시켰다. 반응 완료후 여과하고 여액을 감압 농축한 다음 잔사를 벤젠으로 재결정하여 백색 분말의 아세클로페낙 5.21 g(수율 91.1 %)을 얻었다.
융점 149 ∼ 151 ℃
실시예 6 : 아세클로페낙의 제조
트리브로모에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트(5 g)를 아세톤(50 ㎖)에 용해시킨 다음, 아연 분말(2 g)과 메탄설폰산(3 ㎖)을 가하여 실온에서 1 시간 동안 교반반응 시켰다. 반응 완료후 여과하고 여액을 감압 농축한 다음 잔사를 톨루엔으로 재결정하여 백색 분말의 아세클로페낙 2.62 g(수율 91.6 %)을 얻었다.
융점 : 149 ∼ 151 ℃
한편, 본 발명은 상기 화학식 4로 표시되는 신규의 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 용매화물이 유효성분으로 함유되어 있는 비스테로이드성 소염제를 포함한다. 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 현탁제 등의 다양한 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 4로 표시되는 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 0.01 ∼ 200 ㎎/㎏/day가 바람직하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 2회 분할투여할 수 있다.
다음의 제조예는 본 발명에 따른 상기 화학식 4로 표시되는 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매화물을 유효성분으로 함유시켜 경구용 약제를 제조하는 예를 나타낸 것이다.
제조예 1 : 캅셀제의 제조
활성성분(실시예 1의 화합물) 68.5 g, 나트륨라우릴 설페이트 6.6 g, 전분 26.1 g 및 마그네슘 스테아레이트 1.3 g을 혼합 교반한 다음, 혼합물을 500개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 각각 137 mg의 활성성분이 함유되도록 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
제조예 2 : 코팅 정제의 제조
활성성분(실시예 1의 화합물) 137 g 및 미결정 셀룰로오스 52.2 g을 균질하게 혼합한 후, 이를 물 70 ㎖중에 나트륨라우릴 설페이트 6.6 g 및 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K30™) 6.6 g이 녹아있는 용액에 습윤시켰다. 습윤분말 혼합물을 체(sieve)로 치고 건조시킨 다음, 다시 체로 쳤다. 그리고, 여기에 마그네슘 스테아레이트 2.6 g을 가하고, 균질하게 혼합한 후 타정하여 각각 137 mg의 활성성분이 함유되는 1,000개의 정제를 얻었다.
에탄올 70 ㎖, 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 6.3 g, 스테아린산폴리옥실40 0.9 g 및 산화티탄 1.8 g을 균질화하였다. 그리고, 코팅장치내에서 이상에서 얻은 혼합물로 상기 정제를 코팅하여 코팅 정제를 얻었다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 대표적인 예로서 트리클로로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트(실시예 1의 화합물)에 대한 소염·진통 작용시험 및 궤양 형성시험은 아세클로페낙을 비교 약물로 하여 다음의 실험예 1의 각 방법에 의하여 행하였다.
실험예 1
(1) 경구 투여에 있어서 진통 작용시험(PBQ-induced writhing test)
ICR 마우스(17 ∼ 18 g) 1군 10 마리에 라틴방격법을 이용하여 무작위로 약물을 40% 하이드록시프로필-β-싸이클로덱스트린에 현탁하여 경구 투여한 뒤 5 분 후부터 5 분간격으로 실험 동물의 스트레칭 횟수에 대한 약물 투여군에서의 스트레칭 횟수를 백분율로 나타내어 진통력(%-Analgesia)을 구하였다. 그 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
(2) 경구 투여에 있어서 항염증 작용 시험
스프래그 다우리계 랫트(130 ∼ 160 g) 1군 10 마리에 약물을 40% 하이드록시프로필-β-싸이클로덱스트린에 현탁하여 2 ㎖/kg 용량으로 경구 투여한 후, 1 시간 뒤에 1% 카라지닌(carrageenin) 현탁액을 랫트의 오른쪽 발바닥에 0.1 ㎖/rat의 용량으로 투여함으로서 부종을 유발하였고, 투여전 및 투여 2, 3, 4, 5 시간 후의 오른발 부피의 차이(Δ㎖)를 구하였다. 이를 AUC(Area Under the Curve)로 환산하여 아세클로페낙에 대한 백분율로 소염효과를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
(3) 위점막내 궤양 발생에 미치는 영향 시험
스프래그 다우리계의 웅성 랫트를 24 시간 전에 절식하여 1 % Tween 80으로 현탁하고 10, 20, 30, 50 mg/kg 농도의 아세클로페낙과 20, 30, 50, 70 mg/kg 농도의 실시예 1의 화합물을 각각 경구 투여하였다. 투여 후 6 시간째에 경추 탈골시켜 위를 적출한 다음 대만부를 따라 절개함으로서 위점막 표면의 육안적 소견 및 궤양이 발생된 개수를 측정하여 UD50을 산출하였다. 그 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물은 기존의 아세클로페낙과 비교하여 진통작용 및 항염증작용이 비슷한 효과를 나타내었고, 특히 주목할만한 사항으로는 위점막내 궤양 발생 시험결과에서 본 발명에 따른 실시예 1의 화합물이 아세클로페낙에 비하여 현저히 부작용이 낮은 것으로 나타났다.
시험예 2 : 급성독성 시험
본 발명에 따른 몇몇 화합물에 대해서는 랫트를 대상으로 급성독성 시험을 수행한 결과, 경구 투여량 10 ㎎/㎏ 까지는 목적에 반하는 심각한 독성의 증상이 없으며, 경구 투여량 200 ㎎/㎏ 까지는 사망이 전혀 없었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물은 소염·진통 작용 효과는 종래 제품과 비슷하면서 위장 장애의 부작용을 현저히 감소시키므로 비스테로이드성 소염진통제로 매우 유용하다. 또한 이러한 신규 화합물을 중간체로 사용하여 아연(Zn) 촉매상에서 산 분해시켜 짧은 시간내에 90% 이상의 고수율로 아세클로페낙을 얻고 있으며, 반응물로부터 아세클로페낙을 분리 회수함에 있어서도 재결정 등과 같은 간단한 방법에 의해 쉽게 수득이 가능하다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 용매화물.
    화학식 4
    상기 화학식 4에서 : R1, R2및 R3는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 할로겐 원자이며, 단 R1, R2및 R3가 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.
  2. 다음 화학식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 용매화물이 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 비스테로이드성 소염진통제.
    화학식 4
    상기 화학식 4에서 : R1, R2및 R3는 각각 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 할로겐 원자이며, 단 R1, R2및 R3가 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.
  3. 아세클로페낙(Aceclofenac)을 제조하는 방법에 있어서,
    다음 화학식 2로 표시되는 디클로페낙 알칼리 금속염과 다음 화학식 3으로 표시되는 할로에틸할로아세테이트를 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 할로에틸-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 유도체를 제조하고;
    상기 제조된 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 아연(Zn) 촉매하에서 산 분해시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 아세클로페낙의 제조방법.
    화학식 4
    화학식 1
    상기 화학식에서 : M은 알칼리 금속원자를 나타내고; X는 할로겐 원자를 나타내고; R1, R2및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 할로겐 원자이며, 단 R1, R2및 R3가 동시에 수소원자인 경우는 제외한다.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물의 산 분해 반응을 무수 유기용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 무수 유기용매하에서는 유기산을 사용하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙의 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 혼합용매하에서는 유기산 또는 무기산을 사용하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙의 제조방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 산 분해반응을 실온 내지 60℃ 온도 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙의 제조방법.
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