KR100354271B1 - 아세클로페낙 및 그 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 해열제, 골관절염 및 류마티스관절염 등의 관절질환과 각종 통증에 우수한 치료 효과를 나타내는 소염진통제로 널리 알려져 있는 화학식 1의 화합물[관용명:아세클로페낙(Aceclofenac)]의 신규 제조방법 및 그 제조 과정에서 중간체로 사용되는 화학식 2의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서, R1은 C1-4알킬렌이고 R2는 C1-4알킬이다.
본 발명은 매우 저렴하고 사용이 편리한 산(acid)을 사용하여 선택적으로 가수분해시킴으로써 고수율 및 고순도의 화학식 1의 아세클로페낙을 간편하게 제조할 수 있다.

Description

아세클로페낙 및 그 중간체의 제조방법 {Process for preparing aceclofenac and its intermediates}
본 발명은 해열제, 골관절염 및 류마티스관절염 등의 관절질환과 각종 통증에 우수한 치료 효과를 나타내는 소염진통제로 널리 알려져 있는 화학식 1의 화합물(관용명 : 아세클로페낙(Aceclofenac), 화학명 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산)을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 중간체로서 화학식 2의 화합물(화학명 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산 C1-4알콕시C1-4알콕시메틸에스테르)을 제조하고, 이를 매우 저렴하고 사용이 편리한 산을 사용하여 선택적으로 가수분해시켜 고수율 및 고순도로 화학식 1의 아세클로페낙을 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기식에서, R1은 C1-4알킬렌이고 R2는 C1-4알킬이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 아세클로페낙 제조시 중간체로 사용되는 화학식 2의 화합물; 및 화학식 3의 화합물(관용명 : 디클로페낙(Diclofenac), 화학명 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세트산)의 염과 화학식 4의 화합물(화학명 : C1-4알콕시C1-4알콕시메틸 할로아세테이트)을 용매 중에서 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
X-CH2-COO-CH2OR1OR2
상기식에서,
X 는 할로겐 원소이고,
R1은 C1-4알킬렌이고 R2는 C1-4알킬이다.
종래에도 본 발명의 최종 생성물인 아세클로페낙을 제조하기 위한 몇몇 시도가 있어 왔다.
(a) 1984년 유럽 특허(제0,119,332호)에 화학식 5의 벤질에스테르를 제조하여 가수분해시키는 방법이 처음으로 소개되었으며,
(b) 유럽 특허(제2,020,146호)에서는 화학식 5의 벤질에스테르를 제조하여 클로르메틸실란과 무수 요오드화나트륨으로 처리하는 방법이 소개되어 있고,
(c) 스위스 특허(제682,747호) 및 대한민국 특허출원(제93-173호)에서는 화학식 6의 테트라하이드로피라닐에스테르를 만들어 가수분해하는 방법을 소개하였으며,
(d) 스페인 특허(제2,046,141호)에서는 화학식 7의 테트라하이드로푸라닐에스테르를 만들어 가수분해하는 방법이 제시되었고, 또한,
(e) 캐나다 특허(제2,111,169호) 및 대한민국 특허출원(제93-27,558호)에서는 화학식 3의 디클로페낙의 나트륨염(화학식 3a) 또는 칼륨염(화학식 3b)을 출발물질로 사용하여 화학식 8의 알킬할로아세테이트와 반응시켜 화학식 9의 에스테르를 중간체로서 제조하고, 이 중간체를 비양성자성 용매의 무수 매질속에서 산과 반응시켜 최종적으로 화학식 1의 아세클로페낙을 제조하는 방법이 기술되어 있다:
[화학식 3]
Y-CH2-COO-CR1R2R3
상기식에서,
R1, R2및 R3는 동일하거나 상이한 형태의 라디칼 형성 가능한 알킬기이고,
Y 는 염소 또는 브롬이다.
최근에는 (f) 대한민국 특허공개번호 제1999-026645호에서 화학식 10으로 표시되는 에스테르를 사용하였다:
상기식에서, R 은 트리클로로메틸 또는 요오도메틸이다.
화학식 1의 아세클로페낙의 제조에 있어서, 카르복실산에스테르에 존재하는 개질되지 않은 유리 카르복실산 그룹을 제공하는 화학적 단점을 가지고 있는 바, 이러한 문제점을 해결하기 위하여 상기한 바와 같이 여러 가지 해결책이 제시되고 있다.
그러나, 방법 (a)는 유럽 특허 제2,020,146호에 언급되어 있는 것처럼 가압된 기체 및 수소를 촉매와 함께 사용하기 때문에 산업적 사용에 있어서 폭발 위험을 수반한다는 가수분해 공정의 주요 단점 때문에, 이에 대한 특수장치가 필요하여 실제 산업적 이용에는 한계가 있다. 또한 이러한 방법은 실행가능성에 있어서도 가수분해가 쉬운 화학식 5의 에스테르, 특히 벤질에스테르를 사용하는 것으로 제한된다.
방법 (b)는 방법 (a)가 갖고 있는 문제점을 해결하는 방안을 제시하고 있으나, 비교적 가격이 비싼 클로로트리메틸실란 및 요오드화나트륨을 반응물로서 사용하고 있어 경제성이 낮아 경쟁력을 확보하기 힘든 방법이다.
방법 (c)와 (d)는 화학식 1의 화합물이 용매 혼합물에서 화학식 6의 [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산의 2-테트라하이드로피라닐에스테르 또는 화학식 7의 [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산의 2-테트라하이드로푸라닐에스테르와 아세트산과의 선택적 반응에 의해 수득된다할 것이나, 두 가지 방법 모두 선택적 가수분해가 효과적으로 일어나지 않아 수득율(60%정도)이 낮아 경제성이 떨어지는 문제점이 있다.
또한, 방법 (e)도 화학식 9의 에스테르를 산으로 가수분해시키지만, 화학식 9의 화합물의 물성으로 인해 오히려 불순물이 함께 형성되어 화학식 1의 순도가 떨어지는 단점이 있다. 따라서, 톨루엔을 사용하여 재결정화시키는 정제과정이 필요했다.
최근의 방법 (f)도 화학식 10의 에스테르를 중금속 아연과 반응하는 방법으로서 반응후 중금속의 제거와 폐액 처리에 있어서의 어려움이 있는 단점이 있다.
상기에 열거된 바와 같이 현재까지 알려진 화학식 1의 아세클로페낙을 산업적 규모로 경제성있게 제조하는데는 기존의 방법들이 모두 나름대로의 기술적 한계를 지니고 있다.
이에 본 발명자들은 상기에 언급한 바와 같은 기존의 화학식 1의 아세클로페낙을 제조하는 방법들의 단점을 보완하여 보다 효율적이고 경제성이 뛰어나면서 산업적으로 안전하게 사용할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였다.
그 결과, 화학식 3의 디클로페낙의 나트륨염 또는 칼륨염을 출발 물질로 사용하여 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 중간체로서 제조하고, 이 중간체를 유기 용매 중에서 산(acid)과 반응시켜 화학식 2의 화합물의 두 개의에스테르 중 의도하는 한 개의 에스테르만을 선택적으로 가수분해시킴으로써 온화하고 안전한 조건에서 고수율 및 고순도의 화학식 1의 아세클로페낙을 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
이러한 선택적 가수분해 반응은 산을 사용함으로써 기존의 공지된 방법 (a)∼(f)에서 야기되는 에스테르의 수소반응, 또는 강산을 통한 가수분해의 문제점들을 간단히 해결할 수 있었으며, 고순도 및 고수율로 아세클로페낙을 합성 제조할 수 있고, 산업적으로 대량 생산에 적용하는데 있어서도 위험성등이 배제되어 안전하고 용이하게 이용 가능할 뿐만 아니라 중금속을 사용하지 않음으로써 반응후의 중금속 폐기물 처리의 어려움도 없는 우수한 방법이다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 아세클로페낙의 신규 제조방법을 제공한다.
본 발명은 유기 용매 중에서 산(acid)을 사용하여 화학식 2의 화합물을 선택적으로 가수분해시켜 화학식 1의 아세클로페낙(Aceclofenac)을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기식에서, R1은 C1-4알킬렌이고 R2는 C1-4알킬이다.
종래 기술 (e) [캐나다 특허(제2,111,169호) 및 대한민국 특허출원(제93-27,558호)]와 비교하여 보면, 종래 기술 (e) 에서는 하기 화학식 9의 에스테르를 중간체로서 제조하고, 이 중간체를 비양성자성 용매의 무수 매질속에서 산과 반응시켜 최종적으로 화학식 1의 아세클로페낙을 제조하는 방법으로서, 불순물이 함께 생성되는 문제점을 지니고 있는데 반하여, 본 발명은 화학식 2의 중간체를 유기 용매 중에서 산과 반응시켜 산업적으로 온화하고 안전한 조건에서 고수율 및 고순도의 최종 목적 화합물 아세클로페낙을 제조하는 것이다:
[화학식 9]
상기식에서, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이한 형태의 라디칼 형성 가능한 알킬기이다.
종래 기술 (e) 의 제조방법 및 본 발명의 제조방법에 의한 아세클로페낙의순도 및 수율 등을 하기 비교 실시예와 발명의 효과 부분에서 비교·설명하였다.
화학식 2의 화합물에서 화학식 1의 아세클로페낙을 얻는 바람직한 반응조건은 사용되는 산의 종류와 사용되는 용매에 의해 지배된다.
산으로서 염산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 또는 아세트산 등의 유기 또는 무기산을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산, 황산, 메탄설폰산 등의 산을 사용한 반응이 불순물의 생성이 거의 일어나지 않으면서 반응도 잘 진행되어 고수율로 최종 목적 화합물을 얻을 수 있었다.
반응용매로서는 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 메틸렌클로라이드, 또는 알킬아세테이트 등의 유기용매들을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 알킬아세테이트, 가장 바람직하게는 C1-5알킬아세테이트를 용매로 사용하는 경우 반응이 용이하게 진행됨을 확인하였다.
따라서, 최적의 반응조건은 알킬아세테이트, 바람직하게는 C1-5알킬아세테이트 용매 중에서 염산, 황산, 또는 메탄설폰산 등의 산을 사용하여 반응시키는 것이며, 이후, 통상의 후처리 과정을 거쳐 불순물 생성을 최소화하면서 고수율의 아세클로페낙을 수득할 수 있다.
바람직한 반응온도 및 반응시간은 20∼40℃의 온도에서 2∼8시간 반응시키는 것인데, 이 경우에 불순물 생성이 매우 적었다.
화학식 1의 아세클로페낙 제조의 바람직한 실시 태양을 구체적으로 기술하면, 알킬아세테이트 용매 중의 화학식 2의 화합물에 적절한 농도의 염산, 황산, 또는 메탄설폰산 등의 산을 가하여 20∼40℃의 온도에서 2∼8시간 반응시킨 후, 물로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨 등의 건조제로 처리하여 탈수시켜 농축한다. 이 때 고체의 화학식 1의 아세클로페낙을 용이하게 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 아세클로페낙 제조시 중간체로 사용되는 화학식 2의 화합물 및 을 제공한다:
[화학식 2]
상기식에서, R1은 C1-4알킬렌이고 R2는 C1-4알킬이다.
또한, 본 발명은 화학식 3의 디클로페낙의 알칼리금속염, 예를 들어, 나트륨염(화학식 3a) 또는 칼륨염(화학식 3b)을 용매중에서 화학식 4의 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 3]
[화학식 3a]
[화학식 3b]
[화학식 4]
X-CH2-COO-CH2OR1OR2
상기식에서,
X 는 할로겐 원소이며, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고,
R1은 C1-4알킬렌이고 R2는 C1-4알킬이다.
종래 기술 (e) [캐나다 특허(제2,111,169호) 및 대한민국 특허출원(제93-27,558호)]와 비교하여 보면, 종래 기술 (e)에서는 화학식 3의 디클로페낙의 나트륨염(화학식 3a) 또는 칼륨염(화학식 3b)을 출발물질로 사용하여 하기 화학식 8의 알킬할로아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 9의 에스테르를 중간체로서 제조하여 사용하는데 반하여, 본 발명은 화학식 3의 알칼리금속염에 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 중간물질로 제조함으로써 산업적 이용에 있어서 안전하고 온화한 조건으로 고수율의 중간체를 제조할 수 있다:
[화학식 8]
Y-CH2-COO-CR1R2R3
[화학식 9]
상기식에서,
R1, R2및 R3는 동일하거나 상이한 형태의 라디칼 형성 가능한 알킬기이고,
Y 는 염소 또는 브롬이다.
상기 반응에 있어서, 용매로는 통상의 비양성자성 극성용매가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용한다. 화학식 4의 화합물은 화학식 3a 또는 화학식 3b의 화합물에 대하여 1.1∼1.5 당량 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 상술한 방법의 바람직한 태양은 화학식 3의 디클로페낙의 나트륨염 또는 칼륨염을 비양성자성 극성용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO) 중에서, 1.1 ∼ 1.5배 당량에 상응하는 화학식 4의 화합물, 예를 들어, 메톡시에톡시메틸 클로로아세테이트 또는 메톡시에톡시메틸 브로모아세테이트와 반응시키는 것이다. 반응은 30∼50℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응 종료 단계에 반응액을 진공 감압하여 ½정도로 농축하고, 과량의 물을 부어 알킬아세테이트로 추출하여 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 제조한 화학식 2의 화합물을 분리·정제없이 C1-5알킬아세테이트로 추출한 후, 여기에 직접 산을 사용하여 선택적으로 가수분해시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 즉, 화학식 3의 디클로페낙의 염을 출발물질로 사용하여 동일한 방법으로 화학식 2의 중간체를 제조한 후, 이를 분리해 내지 않고, 알킬아세테이트 용매를 사용하여 추출하고, 직접 산과 반응시켜 최종 목적 화합물인 화학식 1의 아세클로페낙을 제조할 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산 메톡시에톡시메틸에스테르 (화학식 2)의 제조
디클로로페낙 나트륨염 22g을 디메틸포름아미드(DMF) 80㎖에 용해시키고 온도를 50℃로 상승 유지하고, 메톡시에톡시메틸 클로로아세테이트 18.3g을 가하여 온도 40℃에서 10시간 동안 교반 반응시켰다. 반응물을 진공 감압으로 ½정도 농축시키고 실온으로 냉각하여 과량의 물을 가하여 에틸아세테이트로 추출하였다.여기에 무수 황산나트륨 건조제로 처리하여 탈수시킨 후 농축하여 표제 화합물을 오일형태로 29g (95%수율) 을 수득하였다
IR : (KBr)νmax 2821, 1776, 1727, 1579, 1479, 1413, 1344, 1250, 1197, 1137, 1054, 925, 848, 777, 및 717 cm-1.
H1NMR (CDCl3), ppm 6.53∼7.35(m. 8H. aromatics H, 및 N-H), 5.36(s. 2H, COOCH 2 OCH2), 4.70(s. 2H. COOCH 2 COO), 3.93(s. 2H. Ar-CH 2 -COO), 3.42∼3.72(m. 2H. CH2O-CH 2 CH 2 -OCH3), 3.35(s. 3H. OCH2CH2-OCH 3 ).
실시예 2 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산 메톡시에톡시메틸에스테르 (화학식 2)의 제조
디클로로페낙 나트륨염 10g을 디메틸포름아미드(DMF) 80㎖에 용해시키고 온도를 40℃로 상승 유지하고, 메톡시에톡시메틸 브로모아세테이트 8.9g을 가한 후 온도 40℃에서 10시간 동안 교반 반응시켰다. 반응물을 진공 감압으로 ½정도 농축시키고 실온으로 냉각하여 과량의 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 여기에 무수 황산나트륨 건조제를 처리하여 탈수시킨후 농축하여 표제 화합물을 오일형태로 12.8g (92%수율)을 수득하였다.
IR : (KBr)νmax 2821, 1776, 1727, 1579, 1479, 1413, 1344, 1250, 1197, 1137, 1054, 925, 848, 777, 및 717 cm-1.
H1NMR (CDCl3), ppm 6.53∼7.35(m. 8H. aromatics H, 및 N-H), 5.36(s. 2H, COOCH 2 OCH2), 4.70(s. 2H. COOCH 2 COO), 3.93(s. 2H. Ar-CH 2 -COO), 3.42∼3.72(m. 2H. CH2O-CH 2 CH 2 -OCH3), 3.35(s. 3H. OCH2CH2-OCH 3 ).
실시예 3 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산 메톡시에톡시메틸에스테르 (화학식 2)의 제조
디클로로페낙 나트륨염 10g을 디메틸설폭사이드(DMSO) 100㎖에 용해시키고 온도를 40℃로 상승 유지하고, 메톡시에톡시메틸 클로로아세테이트 8.4g을 가한 후 온도 40℃에서 10시간 동안 교반 반응시켰다. 반응물을 진공 감압으로 ½정도 농축시키고 실온으로 냉각하여 과량의 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 여기에 무수 황산나트륨의 건조제를 처리하여 탈수시켜 농축하여 표제 화합물을 오일형태로 13.1g (93%수율)을 수득하였다. 상기 화합물은 HPLC 분석 결과 99.2%의 순도를 나타내었다.
IR : (KBr)νmax 2821, 1776, 1727, 1579, 1479, 1413, 1344, 1250, 1197, 1137, 1054, 925, 848, 777, 및 717 cm-1.
H1NMR (CDCl3), ppm 6.53∼7.35(m. 8H. aromatics H, 및 N-H), 5.36(s. 2H, COOCH 2 OCH2), 4.70(s. 2H. COOCH 2 COO), 3.93(s. 2H. Ar-CH 2 -COO), 3.42∼3.72(m.2H. CH2O-CH 2 CH 2 -OCH3), 3.35(s. 3H. OCH2CH2-OCH 3 ).
실시예 4 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산(화학식 1의 아세클로페낙)의 제조
[2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산 메톡시에톡시메틸에스테르 10g을 메틸아세테이트 100㎖에 가하고 진한염산 5.7㎖을 가한 다음, 상온에서 3시간 교반반응하고 물 100㎖을 가하였다. 그리고 층을 분리하여 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 처리하여 탈수시키고 농축 후 여과 건조하여 고순도의 표제 화합물 7.24g (90%수율) 을 수득하였다. 상기 화합물은 HPLC분석 결과 98.9%의 순도를 나타내었다.
IR : (KBr)νmax 3320(env), 1770, 1715, 1580, 1490, 1440, 1415, 1340, 1280, 1250, 1130(env), 1050, 960, 930, 900, 770, 750, 및 710 cm-1.
H1NMR (CDCl3), ppm 8.6∼8.9(s. 1H. COOH), 6.35∼7.5(m. 8H, aromatics H, 및 N-H), 4.65(s. 2H. COOCH 2 COO), 3.9(s. 2H. Ar-CH 2 -COO).
실시예 5 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산(화학식 1의 아세클로페낙)의 제조
[2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산 메톡시에톡시메틸에스테르10g을 에틸아세테이트 100㎖에 가하고 6N-염산 11.5㎖을 가한 다음, 30oC 내지 35oC에서 3시간 교반반응하고 물 100㎖을 가하였다. 층을 분리하여 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 처리하여 탈수시키고 농축후 여과 건조하여 고순도의 표제 화합물 7.41g(92%수율)을 수득하였다. 상기 화합물은 HPLC 분석 결과 98.7%의 순도를 나타내었다.
IR : (KBr)νmax 3320(env), 1770, 1715, 1580, 1490, 1440, 1415, 1340, 1280, 1250, 1130(env), 1050, 960, 930, 900, 770, 750, 및 710 cm-1.
H1NMR (CDCl3), ppm 8.6∼8.9(s. 1H. COOH), 6.35∼7.5(m. 8H, aromatics H, 및 N-H), 4.65(s. 2H. COOCH 2 COO), 3.9(s. 2H. Ar-CH 2 -COO).
실시예 6 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산(화학식 1의 아세클로페낙)의 제조
[2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산 메톡시에톡시메틸에스테르 10g을 n-부틸아세테이트 100㎖에 가하고 50% 황산 수용액 8.0㎖을 가하였다. 이를 30oC 내지 35oC에서 3시간 교반반응하고 물 100㎖을 가한후, 층분리하여 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 처리하여 탈수시키고, 농축 후, 여과 건조하여 고순도의 표제 화합물 7.24g(90%수율)을 수득하였다. 상기 화합물은 HPLC 분석 결과 98.8%의 순도를 나타내었다.
IR : (KBr)νmax 3320(env), 1770, 1715, 1580, 1490, 1440, 1415, 1340, 1280, 1250, 1130(env), 1050, 960, 930, 900, 770, 750, 및 710 cm-1.
H1NMR (CDCl3), ppm 8.6∼8.9(s. 1H. COOH), 6.35∼7.5(m. 8H, aromatics H, 및 N-H), 4.65(s. 2H. COOCH 2 COO), 3.9(s. 2H. Ar-CH 2 -COO).
실시예 7 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산(화학식 1, 일반명 아세클로페낙)의 제조
디클로로페낙 나트륨염 22g을 디메틸포름아미드(DMF) 80㎖에 용해시키고 온도를 50℃로 상승 유지하여, 메톡시에톡시메틸클로로아세테이트 18.3g을 가하고 온도 40℃에서 10시간 동안 교반 반응시켰다. 반응물을 진공 감압으로 ½정도 농축시키고 실온으로 냉각하여 과량의 물을 가한 후 에틸아세테이트 200㎖로 추출하였다. 추출한 에틸아세테이트 용액에 진한염산 17.5㎖을 가한 다음, 상온에서 3시간 교반반응하고 물 200㎖을 가하여 층분리하고, 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 처리하여 탈수시키고 농축후 여과 건조하여 고순도의 표제 화합물 20.67g(84%수율)을 수득하였다. 상기 화합물은 HPLC 분석 결과 98.5%의 순도를 나타내었다.
IR : (KBr)νmax 3320(env), 1770, 1715, 1580, 1490, 1440, 1415, 1340, 1280, 1250, 1130(env), 1050, 960, 930, 900, 770, 750, 및 710 cm-1
H1NMR (CDCl3), ppm 8.6∼8.9(s. 1H. COOH), 6.35∼7.5(m. 8H, aromatics H, 및 N-H), 4.65(s. 2H. COOCH 2 COO), 3.9(s. 2H. Ar-CH 2 -COO).
비교실시예 1 : t-부틸-[2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세테이트(대한민국 특허출원 제93-27,558호의 중간체)의 제조
디클로페낙 나트륨염 10g을 질소 대기하에서 디메틸포름아미드(DMF) 70㎖에 용해시키고, 온도를 50-70℃로 상승시켰다. 이어서, t-부틸 클로로아세테이트 5.6g을 가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 반응을 계속시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 물을 가했다. 수득된 생성물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 80%의 수율로 수득하였다.
비교실시예 2 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산의 제조(대한민국 특허출원 제93-27,558호의 방법에 의한 아세클로페낙의 제조)
t-부틸-[2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세테이트 10g을 질소대기하, 실온에서 트리플루오르아세트산 37g 중에서 교반시켰다. 1시간 동안 교반시킨 후, 감압하에서 혼합물을 증발 농축시키고 잔사를 물에 분산시켰다. 여과하고 세척한 다음 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 76%의 수율로 수득하였다. 상기 화합물은 HPLC 분석 결과 91.3%의 순도를 나타내었다.
비교실시예 3 : [2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산의 제조(대한민국 특허출원 제93-27,558호의 방법에 의한 아세클로페낙의 제조)
t-부틸-[2-(2,6-디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세테이트 10g을 질소대기하, 실온에서 무수 포름산 34g 중에서 교반시켰다. 50℃에서 2시간 동안 교반시킨후, 감압하에서 혼합물을 증발 농축시키고 잔사를 물에 분산시켰다. 여과하고 세척한 다음 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 91%의 수율로 수득하였다. 상기 화합물은 HPLC 분석 결과 90.9%의 순도를 나타내었다.
본 발명에 따르면, 화학식 2의 화합물을 중간체로 제조하고, 두 개의 에스테르 구조를 갖는 이 중간체 화합물에 산을 사용하여 의도하는 한개의 에스테르(ester)만 선택적으로 가수분해시켜 고순도 및 고수율의 아세클로페낙을 가장 경제적이고 안전한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 선택적 가수분해 방법에서는 유기 또는 무기산, 바람직하게는 염산, 황산, 또는 메탄설폰산 등의 저렴한 산을 사용함으로써, 기존의 공지된 방법 (a)∼(f)에서 야기되는 에스테르의 수소반응, 폭발위험성, 낮은 경제성, 저수율 및 저순도 문제와 함께 중금속을 사용함으로써 파생되는 폐기물 처리의 어려움과 환경 오염 문제등을 간단히 해결하여, 산업적 이용에 있어서 안전하고 보다 온화한 조건에서 고순도 및 고수율의 아세클로페낙을 합성할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 실시예 4, 5 및 6과 공지된 최신기술 방법 (e) (대한민국 특허출원 제93-27,558호의 방법)에 따른 비교실시예 2 및 3에 의해 제조된 아세클로페낙의 수율 및 순도를 비교해보면, 비교실시예에 의한 아세클로페낙은 평균 83.5%의 수율, 91.1%의 순도를 나타낸 반면, 본 발명의 실시예에 의한 아세클로페낙은 평균 90.7%의 수율, 98.8%의 순도를 나타냄을 확인할 수 있었다. 그리고 본 발명에 따른 실시예 7의 경우도 중간체를 분리해 내지 않고 최종 화학식 1의 화합물까지 두 단계 공정을 한 단계 공정으로 단축 반응시켜 수율 84%로 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명에서는 공지된 최신기술 방법 (f)에서 사용하는 중금속(아연)을 사용하지 않고 산(염산, 황산, 메탄설폰산 등)을 사용함으로써 환경 오염 문제가 야기되지 않을 것이며, 환경오염문제를 해소하기 위한 중금속 처리에 의한 추가 비용을 절감할 수 있으므로 경제성을 더욱 높일 수 있게 되었다.
즉, 본 발명의 방법에 따르면, 중금속 폐기물 처리가 필요치 않으면서 안전하고 경제적으로 고순도 및 고수율의 아세클로페낙을 제조할 수 있음을 확인할 수 있다.

Claims (10)

  1. 유기 용매 중에서 산(acid)을 사용하여 화학식 2의 화합물을 선택적으로 가수분해시켜 화학식 1의 아세클로페낙(Aceclofenac)을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기식에서, R1은 C1-4알킬렌이고 R2는 C1-4알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 산으로서 염산, 황산 또는 메탄설폰산을 사용하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 유기 용매로서 C1-5알킬아세테이트를 사용하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 반응온도가 20oC 내지 40oC임을 특징으로 하는 방법.
  5. 하기 화학식 2의 화합물:
    [화학식 2]
    상기식에서, R1은 C1-4알킬렌이고 R2는 C1-4알킬이다.
  6. 화학식 3의 화합물의 알칼리금속염을 용매중에서 화학식 4의 화합물과 반응시켜 제 5 항에 따른 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    X-CH2-COO-CH2OR1OR2
    상기식에서,
    X는 할로겐 원소이고,
    R1은 C1-4알킬렌이고 R2는 C1-4알킬이다.
  7. 제 6 항에 있어서, X 가 염소 또는 브롬인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물의 알칼리금속염에 대하여 1.1 내지 1.5배 당량으로 사용하는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 용매로 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드 (DMSO)를 사용하는 방법.
  10. 제 6 항에서 제조한 화학식 2의 화합물을 분리·정제없이 C1-5알킬아세테이트로 추출한 후, 여기에 직접 산을 사용하여 선택적으로 가수분해시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
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