CH682747A5 - Verfahren zur Herstellung eines Phenylessigsäurederivates. - Google Patents

Description

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CH 682 747 A5

Beschreibung

Die Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung eines Phenylessigsäurederivates, nämlich der 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenylacetoxyessigsäure und ihren Salzen mit pharmazeutisch zulässigen anorganischen und organischen Basen. Diese Säure und ihre Salze sind anscheinend zum erstenmal beschrieben worden in EP 119 932 AI und haben wertvolle entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften. Nach dem dort beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung wird ein Alkalimetall-salz der 2-(2,6-Dich!orphenyl-amino)-phenylessigsäure mit einem Halogenessigsäure-benzylester, vorzugsweise dem Benzyl-bromacetat kondensiert, worauf man den erhaltenen 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenylacetoxy-benzylester hycrogenolytisch debenzyliert.

Wenn auch die Abspaltung eines Benzylrestes durch katalytische Hydrierung an sich zu den Routinemethoden der präparativen Chemie gehört, ist sie doch wegen der Notwendigkeit des Arbeitens unter Druck und des Katalysator-Einsatzes mit Umtrieben und Kosten und überdies mit dem Risiko verbunden, dass unter den einzuhaltenden Bedingungen auch andere, wenig stabile Bindungen im Molekül, im vorliegenden Fall also die aromatisch gebundenen Chloratome teilweise abgespalten werden. Zudem werden in der erwähnten Veröffentlichung relativ niedrige Ausbeuten genannt, für den ersten Schritt der Kondensationsreaktion 70% und für den Debenzylierungsschritt 50% der Theorie, insgesamt also lediglich 35%, was für eine Produktion in industriellem Massstab nicht sehr befriedigend erscheint.

Es wurde daher nach Verbesserungsmöglichkeiten Ausschau gehalten, wobei Versuche, anstelle des beim erwähnten, bekannten Verfahren benützten Benzylrestes eine Tetrahydropyranylgruppe einzusetzen und diese in der Endstufe hydrolytisch abzuspalten, sich als überraschend erfolgreich erwiesen.

Die Verwendbarkeit eines Tetrahydropyranylrestes, insbesondere des Tetrahydropyran-2-yl-Restes (der im folgenden kurz als «THP-Rest» bezeichnet werden soll) als Schutzgruppe ist an sich bekannt, vgl. T.W. Green, Protective groups in organic synthesis, 1981 John Wiley, New York, Seiten 160 und 168). Bei entsprechenden Erwähnungen in der Literatur stand jedoch stets seine Eignung zum Schutz einer alkoholischen OH-Gruppe im Vordergrund, und soweit Beispiele für den Einsatz zum Schutz einer Car-boxylgruppe erwähnt wurden, ging es stets um intermediäre Bildung eines «einfachen» Esters R-COO-THP, bei dessen hydrolytischer Spaltung die Entstehung einer freien Carboxy-Gruppe voraussehbar war. Für den vorliegenden Fall, wo es um die Bildung eines «Doppelesters» R-COO-CHa-COO-TEP geht, blieb demgegenüber die Frage offen, ob bei anschliessender saurer Hydrolyse vorwiegend oder ausschliesslich die eine oder die andere oder gar beide Esterbindungen aufgespalten würden. Es war demgemäss nicht voraussehbar, dass sich hier offenbar ausschliesslich an der erwünschten Stelle freies Carboxyl bildet, und dies selbst dann, wenn die hydrolytische Spaltung nicht unter den aus der Literatur nahegelegten schonenden Bedingungen, sondern mit Salzsäure bei Temperaturen von über 60°C herbeigeführt wird. Mindestens ebenso überraschend ist die auf diesem Wege erzielbare Ausbeute-Erhöhung auf mehr als das Doppelte des in EP 119 932 AI angegebenen Wertes.

Als Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe kann gleicn wie der Tetrahydropyran-2-yl-Rest auch der 4-Me-thoxy-tetrahydropyran-4-yl-Rest verwendet werden, vgl. Tetrahedron 2£, 1023 (1970).

Das Verfahren der Erfindung ist demgemäss dadurch gekennzeichnet, dass man einen Tetrahydropy-ranylester der Formel

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C3L0 ;>

bedeutet, einer sauren Hydrolyse untenwirft und das Hydrolyseprodukt gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer Base in ein Salz umwandelt.

Die Hydrolyse kann zweckmässig mittels Salzsäure bei Temperaturen im Bereich bis etwa 70°C erfolgen. Es liegt auf der Hand, dass hiefür auch andere Mineralsäuren oder auch organische Säuren wie etwa Essigsäure verwendbar sind. Die Wahl der Säure und ihrer optimalen Konzentration ist für den Fachmann nicht mit Problemen verbunden.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden, bisher nicht beschriebenen 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenylacetoxyessigsäuretetrahydropyranylester lassen sich nach dem Fach2

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mann geläufigen Methoden erhalten durch Veresterung von 2-(2,6-Dichhlorphenyl-amino)-essigsäure bzw. einem ihrer hiefür geeigneten funktionellen Derivate oder Salze mit einem entsprechenden Halogenessigsäure-, vorzugsweise Chloressigsäure-tetrahydropyranylester. Letztere sind ebenfalls nach an sich bekanntem Vorgehen zugänglich, welches als erste Stufe im nachfolgenden, der Erläuterung dienenden Beispiel im Detail beschrieben wird.

Zum raschen Verständnis der Erfindung wird dem Beispiel ein Formelschema vorangestellt.

Beispiel

Formel schema

1. Stufe

Û Toluoi

H2S04 " C1CH2C0° "S>-J

2. Stufe

Cl

+ C1CH2C00 -O

Cl CH2C00Na

-BÎ3E + NaCI

NaHC03

3. Stufe ci ch2cooch2cooh

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Beschreibung der experimentellen Durchführung:

1. Stufe:

Chloressigsäure-tetrahvdropvranvlester:

Zu einem Gemisch von 185 g (2,2 mol) 3,4-Dihydro-2H-pyran, 200 ml Toluol und 0,2 ml konz. Schwefelsäure wird bei 15°C eine Lösung von 142 g (1,5 mol) Chloressigsäure in 500 ml Toluol während 15 min unter Eiskühlung zugetropft. Darauf wird das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, zur Stabilisierung mit 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und am Rotationsverdampfer bei 45°C/Wasserstrahlvakuum zwecks Entfernung der leichtflüchtigen Anteile eingedampft. Man erhält 283 g Rückstand (Gemisch des Tetrahydropyranylester mit Kaliumcarbonat). Ausbeute quantitativ, bezogen auf Chloressigsäure. Vor Gebrauch des Chloressigsäure-tetrahydropyranylesters in der nächsten Stufe kann der Stabilisator durch Filtration abgetrennt werden.

2. Stufe:

2-(2.6-Dichlorphenvl-amino)-Dhenvlacetoxv-tetrahvdropvranvlester:

In einem Vierhalskolben werden unter Stickstoff 318 g (1 mol) des Natriumsalzes der 2-(2,6-Dlchlor-phenyl-amino)-pheny!essigsäure, 292 g Natriumbicarbonat und 949 g Dimethylformamid vorgelegt. Die weisse Suspension wird eine Viertelstunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man 220 g rohen Chloressigsäure-tetrahydropyranylester bei leichter Wasserkühlung in einem Guss zu und rührt bei Innentemperatur von 20 bis 25°C. Nach 6 bis 7 Stunden sind etwa 70% der Ausgangssubstanz umgesetzt, worauf man weitere 70 g rohen Chloressigsäure-tetrahydropyranylesters zugibt und das Rühren während rund 15 Stunden bei gleicher Temperatur fortsetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Filterrückstand mit Dimethylformamid nachgewaschen und das vereinigte Filtrat im Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft.

3. Stufe:

2-f2.6-Dichlorphenvl-aminoi-phenvlacetoxv-essigsäure

568 g des in der 2. Stufe erhaltenen rohen Tetrahydropyranylesters werden in 860 g Toluol aufgenommen und mit 600 ml wässriger Salzsäure (6,2%) versetzt. Das Gemisch wird bei Innentemperatur 60-65°G während 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser von 60°C nachgewaschen, während der Abkühlung angeimpft, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann 2 Stunden bei Innentemperatur von -10 bis -12°C ausgerührt und filtriert. Der Filterrückstand, mit kaltem Toluol nachgewaschen, liefert nach Trocknen 231 g rohes Produkt. Durch fachmännisches Aufarbeiten des Filtrats (Einengen und Fiüssig-flüssig-Extraktion) lassen sich weitere 67,7 g rohes Produkt gewinnen. Rohausbeute somit insgesamt 84,4% der Theorie. Durch Reinigung unter Auflösen in Toluol/ Aceton (9:1), Filtrieren und Kristallisieren gelangt man zu 249,3 g reinem trockenem Produkt bzw. unter Einbezug des durch Aufarbeiten des Filtrats erhältlichen Mutterlaugeprodukts zu 260,4 g Reinprodukt (81.7% d.Th.) vom Schmelzpunktsbereich 149-151 °C

Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenylacetoxyessigsäure und ihren Salzen mit pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Tetrahydropyranylester der Formel

   Cl

   CH2COOC32COO - A

   in welcher A einen der Reste

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   -Ç> mi 7O0

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   bedeutet, einer sauren Hydrolyse unterwirft und das Hydrolyseprodukt gewünschtenfalis durch Umsetzung mit einer Base in ein Salz umwandelt.

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