KR0171047B1 - 안트라사이클리논의 제조방법 - Google Patents

안트라사이클리논의 제조방법 Download PDF

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KR0171047B1
KR0171047B1 KR1019900002408A KR900002408A KR0171047B1 KR 0171047 B1 KR0171047 B1 KR 0171047B1 KR 1019900002408 A KR1019900002408 A KR 1019900002408A KR 900002408 A KR900002408 A KR 900002408A KR 0171047 B1 KR0171047 B1 KR 0171047B1
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페라리오 비타리오
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Abstract

내용 없음.

Description

안트라사이클리논의 제조방법
본 발명은 일반식(I)의 안트라사이클리논을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 수소원자 또는 COOR1그룹을 나타내고,
R1은 수소원자, 또는 쇄중의 탄소 하나 이상이 아릴 그룹, 알콕시 그룹, 에스테르 또는 아미도 그룹과 같은 불활성 그룹으로 임의 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다.
따라서, 본 발명은
(i)(a) 일반식(V)의 4-데메틸-4-설포닐-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논을 환원 조건하에서 촉매량의 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 R이 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하거나,
(b) 일반식(V)의 4-데메틸-4-설포닐-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논을 친핵체 R1OH(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다), 유기 또는 무기 염기 및 촉매로서의 일반식(Ⅷ)의 화합물의 존재하에 일산화탄소로 카보닐화시켜 R이 COOR1그룹을 나타내는 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고,
(ⅱ) 7-위치에 α-하이드록시 그룹을 도입시키고, 생성된 일반식(Ⅶ)의 화합물로부터 산 가수분해에 의해 13-옥소 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 일반식(I)의 안트라사이클리논의 제조방법을 제공한다:
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서,
R은 위에서 정의한 바와 같고,
R'는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 니트로에 의해 임의 치환된 아릴 그룹을 나타내며,
M은 전이금속 원자를 나타내고,
L 및 L'은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 음이온 또는 중성분자를 나타내고,
n 및 m은 0 내지 4일 수 있다.
상기 정의에서, C1-C10과 같은 알킬 그룹은 전형적으로 C1-C4알킬로서, 예를 들면, 메틸이 있다. 아릴 그룹은 바람직하게는 페닐이다. 알콕시 그룹은 전형적으로 C1-C4알콕시이다. 에스테르 그룹은, 예를 들면, (C1-C4알콕시)카보닐이다. 아미도 그룹은 일반적으로 카바모일이다. 할로겐에는 F, Cl 및 Br이 포함된다. 전형적으로 m+n은 1 이상으로서, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4이다.
일반식(I)의 화합물의 제조 방법은 하기 반응도식 1에 예시되어 있다. 반응도식 1의 출발물질인 4-데메틸-7-데옥시 다우노마이시논(Ⅱ)은 미합중국 특허원 제4046878호에 기술되어 있는 총괄적 화학 합성법으로 제조할 수 있다:
Figure kpo00005
Figure kpo00006
더욱 편리하게는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 7α-하이드록실 그룹의 가수소 분해에 의해 하기 일반식(Ⅲ)의 천연산 다우노마이시논의 C4-OCH3를 탈메틸화시켜 제조할 수 있다:
Figure kpo00007
그런 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써 C13 케토 그룹을 보호시켜 구조식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, C4-OH 위치를 선택적으로 설폰화시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
설폰화제는 일반식(Ⅵ)의 설포닐 화합물이다.
R'SO2X (Ⅵ)
상기식에서,
X는 할로겐 원자, OSOR' 그룹, 아미다졸리드, NH(C6H5)(R'SO2) 또는 페놀과 반응하여 설포네이트를 제공할 수 있고 또 다른 그룹이고,
R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 할로 또는 폴리할로 알킬 그룹, 또는 할로겐 원자(들), 알킬, 알콕시 또는 니트로 그룹에 의해 임의의 치환된 아릴 그룹을 나타낸다.
R'가 트리플루오로메틸, 4-플루오로페닐 및 4-톨릴을 나타내는 그룹이 바람직하다.
본 발명의 방법에 따라 일반식(Ⅴ)의 화합물을 적합한 용매 중에서 일반식(Ⅷ)의 화합물(이하, 촉매라 한다)로 처리하여 일반식(Ⅶ)의 화합물로 전환시킨다:
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서,
M은 전이금속 원자를 나타내고,
L 및 L'는 동일하거나 상이하며, C1-또는 CH3COO-와 같은 음이온 또는 용매분자로서의 중성 분자, 모노- 또는 디-포스핀, 포스파이트 또는 디아민일 수 있으며,
n 및 m은 0 내지 4일 수 있다.
M이 나타내는 바람직한 전이금속 원자는 팔라듐 또는 니켈일 수 있다. L 및/또는 L'가 나타낼 수 있는 바람직한 그룹은 트리페닐 포스핀 및 트리톨릴 포스핀과 같은 트리아릴 포스핀 또는 1,3-디페닐포스피노 프로판 및 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센과 같은 킬레이트화 디포스핀이다.
특히, 4-데메톡시-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논[(Ⅶ), R=H]은 불활성 대기하에서 적합한 하이드라이드 공여제 역할을 할 수 있는 환원 시스템의 존재하에 적합한 전구체로부터 동일 반응계내에서 예비 형성시키거나 생성시킨 촉매로 일반식(Ⅴ)의 화합물을 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 환원 시스템은, 본 발명의 조건하에서 포름산 및 트리알킬아민을 첨가하여 동일 반응계내에서 형성시킨 트리알킬암모늄 포르메이트이다. 반응은 전형적으로 60℃에서 수행한다.
다른 방법으로는, 일반식[(Ⅶ), R=COOR1]의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일산화탄소 대기하에서 친핵체 R1OH(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다) 및 염기의 존재하에 적합한 전구체로부터 동일 반응계내에서 예비형성시키거나 생성시킨 촉매로 처리하여 제조한다. 적합한 염기는 트리알킬아민 및 알칼리 또는 알킬리 토금속의 탄산염 또는 수산화물이다.
반응 온도는 전형적으로는 0 내지 150℃이다. 촉매(Ⅷ)는 일반적으로 일반식(Ⅴ)의 화합물에 대해 1:1 내지 1:10,000, 바람직하게는 1:20 내지 1:1,000의 몰비로 사용한다. CO 압력은 1 내지 100atm, 바람직하게는 1 내지 10atm이다.
그런 다음, 7α-하이드록실 그룹을 일반식(Ⅶ)의 화합물에 도입하고, 케탈 그룹을 제거함으로써 최종 화합물인 일반식(I)의 화합물을 제공한다. 7α-하이드록시 그룹의 도입은 문헌[참조: C. M. Wong et al., Can. J. Chem. 51, 446, (1973)]에 기술된 바에 따라 수행할 수 있는데, 화합물(Ⅶ)의 C7 위치를 브롬화하고 7-브로모와 13-케탈 그룹을 가수분해시켜 일반식(I)의 화합물을 제공한다.
전형적으로 α-하이드록시 그룹은 일반식(Ⅶ)의 화합물의 7위치에 도입시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산으로 가수분해시켜 13-디옥솔라닐 보호 그룹을 제거한 다음, 수득한 조 생성물을 용출제 시스템으로서 클로로포름-아세톤을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. R이 수소인 경우, 용출제 시스템은 클로로포름-아세톤(9:1 체적/체적)일 수 있다. R이 COOR1일 경우, 시스템은 클로로포름-아세톤(95:5 체적/체적)일 수 있다.
아릴 설포네이트의 가수소분해 및 카보닐화를 위한 전이금속 촉매의 사용은 수 년전부터 공지된 것이지만 안트라사이클린 화학에서는 신규한 것이다. 일반식(Ⅴ)의 통상적인 설포네이트로부터 출발하는 본 발명의 방법으로 일반식(I)의 여러 가지 유용한 중간체를 합성할 수 있게 되었는데, 이는 다른 방법을 사용하는 경우에는 별개의 종합적 합성에 의해서만 합성 가능하다. 더욱이, 천연산 다우노마이시논(Ⅴ)으로부터 출발물질(Ⅱ)을 제조하는 경우, 본 발명의 방법으로 광학적 분리 단계가 필요없이 고수율로 일반식(Ⅰ)의 목적하는 분자를 제조할 수 있다. 화합물(Ⅰ)은 종양치료용 안트라사이클린 글리코사이드의 제조시의 중간체이다.
본 발명을 하기 실시예로 더욱 상세히 설명하지만, 이는 예시하기 위한 것이지 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
[4-데메틸-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논(Ⅳ)]
벤젠 400㎖ 중의 4-데메틸-7-데옥시 다우노마이시논 13g(35.3m㏖)의 현탁액에 에틸렌 글리콜 30㎖ 및 파라톨루엔설폰산 0.3g을 가한다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 환류시키면서 물을 공비증류시켜 제거한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 고체를 여과하여 회수하고 물에 이어 에탄올로 세척하여 건조시킨 후에 일반식(Ⅳ)의 화합물 13.1g을 수득한다. HPLC로 분석한 생성물의 순도는 98.6%이다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[실시예 2]
[4-데메틸-4-트리플루오로메탄설포닐-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논(V;R'=CF3)]
0℃로 냉각시킨 피리딘(100㎖) 중의 일반식(Ⅳ)의 화합물 1.1g(2.7m㏖), 디이소프로필에틸아민 2.3㎖(13.2m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.33g(2.7m㏖)의 용액에 트리플루오로메탄설포닐 무수물 1.4㎖(8.3m㏖)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메틸렌클로라이드 500㎖ 및 10% 염산 300㎖를 가한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 고체를 수득하고 메탄올(35㎖) 중에서 15분 동안 환류시킨 다음, 여과하여 일반식(V)의 화합물(R'=CH3) 0.95g[일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 65%]을 수득한다(HPLC: 94%, 조건은 실시예 1에서와 같다);
Figure kpo00014
[실시예 3]
[4-데메틸-4-(4'플루오로벤젠설포닐)-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논[V;R'=4-F(C6H4)]]
0℃로 냉각시킨 피리딘(110㎖) 중의 일반식(Ⅳ)의 화합물 1.1g(2.7m㏖), 디이소프로필에틸아민 2.3㎖(13.2m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.33g(2.7m㏖)의 용액에 4-플루오로벤젠솔포닐 클로라이드 0.58g(3.0m㏖)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 500㎖ 및 10% 염산 300㎖를 가한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하여 증발시킨다. 잔사를 실리키 겔[용출제로서 톨루엔/아세톤 8:2(체적 기준)사용]상에서 크로마토그래피하여 일반식(Ⅴ)의 화합물[R'=4-F(C6H4)] 1.0g[일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 70.0%]을 수득한다
Figure kpo00015
[실시예 4]
[4-데메틸-4-(4'톨루엔설포닐)-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논[V;R'=4-CH3(C6H4)]]
설폰화제로서 4-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 기술된 바와 같이 합성을 수행한다. 조 반응 생성물을 실리카 겔[용출제로서 톨루엔/아세톤 8:2(체적 기준) 사용]상에서 크로마토그래피하여 일반식(Ⅴ)의 화합물[R'=4-CH3(C6H4)] 1.0g[일반식(IV)]의 화합물로부터 67.9%]을 수득한다(HPLC:97.5%),
Figure kpo00016
[실시예 5]
[4-데메톡시 다우노마이시논(I; R=H)]
불활성 대기하의 디메틸포름아미드 50㎖ 중의 일반식(Ⅴ)의 화합물(R'=CF3) 2g(3.6m㏖)의 용액에 트리에틸아민 2㎖, 포름산 0.6㎖, 1,1'-비스'(디페닐포스피노)페로센 110㎎(0.178m㏖) 및 팔라듐 아세테이트 40㎎(0.178m㏖)을 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 10% 염산으로 산성화시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 증발 건조시키고 잔사를 실리카 겔[용출제로서 톨루엔/아세톤 8:2(체적 기준) 사용]상에서 크로마토그래피하여 일반식(Ⅶ)의 화합물(R=H)인 4-데메톡시-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다오노마이시논 1.24g(86.9%)을 수득한다(HPLC: 98.4%)
Figure kpo00017
상기 일반식(Ⅶ)의 화합물(R=H)(1g, 2.5m㏖)을 사염화탄소 160㎖에 용해시키고 환류온도에서 가열한 다음, 2,2'-아조-이소부티로니트릴(0.55g) 및 물 160㎖를 가한다. 격렬하게 교반한 이 반응 혼합물에 사염화탄소 중의 브롬 0.6M 용액 4.8㎖를 30분에 걸쳐 적가한다. 1시간 후에 혼합물을 냉각시키고, 유기상을 물로 세척한 다음, 1N 수산화나트륨으로 추출한다. 알칼리 수용액의 pH를 2N 염산을 사용하여 8.2로 조정하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시킨다. 잔사를 0℃에서 트리플루오로아세트산 30㎖ 및 물 3㎖에 용해시켜 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물50㎖로 희석하여 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 수성 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 실리카 겔[용출제로서 클로로포름/아세톤 9:1(체적 기준) 사용]상에서 크로마토그래피하여 일반식(Ⅰ)의 화합물(R=H) 0.52g[일반식(Ⅶ)의 화합물(R=H)로부터 56.5%]을 수득한다(HPLC: 99.1%).
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[실시예 6]
[4-데메톡시 다우노마이시논(I; R=H)]
용매로서 디옥산(50㎖)을, 팔라듐용 리간드로서 1,3-디페닐포스피노프로판(74㎎, 0.178m㏖)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 대로 반응을 수행한다. 60℃에서 1시간 후에 반응 혼합물을 실시예 5에 기술된 대로 후처리하여 일반식(Ⅶ)의 4-데메톡시-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논(R=H) 1.17g(82.0 %)을 수득한다(HPLC: 99.1%). 그런 다음, 일반식(Ⅶ)의 화합물(R=H)을 실시예 5에 기술된 대로 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.
[실시예 7]
[4-데메톡시 다우노마이시논(I; R=H)]
팔라듐용 리간드로서 트리-p-톨릴포스핀(108㎎, 0.356m㏖)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 대로 반응을 수행한다. 60℃에서 1시간 후에 반응 혼합물을 실시예 5에 기술된 대로 후처리하여 일반식(Ⅶ)의 4-데메톡시-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논(R=H) 1.21g(84.8%)을 수득한다(HPLC: 98.9%). 그런 다음, 일반식(VII)의 화합물(R=H)을 실시예 5에 기술된 대로 일반식(Ⅰ)의 4-데메톡시 다우노마이시논(R=H)으로 전환시킨다.
[실시예 8]
[4-데메톡시 다우노마이시논(I; R=H)]
기질로서 4-데메틸-4-(4'-플루오로벤젤설포닐)-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논[V; R'4-F(C6H4)](2.07g, 3.6m㏖)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 대로 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 실시예 5에 기술된 대로 후처리하여 4-데메톡시-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논(Ⅶ; R=H) 1.50g(73.6%)을 수득한다.(HPLC: 98.7%). 그런 다음, 화합물(VII: R=H)을 실시예 5에 기술된 대로 4-데메톡시 다우노마이시논(I; R=H)으로 전환시킨다.
[실시예 9]
[4-데메톡시 다우노마이시논(I; R=H)]
기질로서 4-데메틸-4-(4'-톨루엔설포닐)-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논[V; R'=4-CH3(C6H4)](2.04g, 3.6m㏖)을, 용매로서 디옥산(50㎖)을, 팔라듐용 리간드로서 1,3-디페닐포시피노 프로판(74㎎, 0.178mM)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 대로 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 실시예 5에 기술된 대로 후처리하여 4-데메톡시-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논(Ⅶ; R=H) 1.0g(70%)을 수득한다(HPLC: 99.0%). 그런 다음, 화합물(VII, R=H)을 실시예 5에 기술된 대로 4-데메톡시 다우노마이시논(I; R=H)으로 전환시킨다.
[실시예 10]
[4-데메톡시-4-메톡시카보닐 다우노마이시논(I; R=COOCH3)]
일산화탄소 대기하에 디옥산 50㎖ 중의 화합물(Ⅴ; R'=CF3) 2g(3.6m㏖)의 용액에 트리에틸아민 1㎖, 메탄올 3㎖, 1,3-디페닐포스피노 프로판 74㎎(0.178mM) 및 팔라늄 아세테이트 40㎎(0.178m㏖)을 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 CO흡수가 중지될 때까지 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 10% 염산으로 산성화시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 증발 건조시켜 조 4-데메톡시-4-메톡시카보닐-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논(Ⅶ; R=COOCH3) 1.44g(88.1%)을 수득한다(HPLC: 95.1%)
Figure kpo00020
상기 화합물(Ⅶ; R=COOCH3) 1.4g(3.08m㏖)을 사염화탄소 200㎖에 용해시키고, 환류 온도에서 가열한 다음, 2,2'-아조-이소부티로니트릴(0.68g) 및 물 200㎖를 가한다. 격렬하게 교반한 이 반응 혼합물에 사염화탄소 중의 브롬 0.6M 용액 5.9㎖를 30분에 걸쳐 적가한다. 1시간 후에 혼합물을 냉각시키고 유기상을 물로 세척하여 1N 수산화나트륨으로 추출한다. 알칼리 수용액의 pH를 2N 염산을 사용하여 8.2로 조정하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시킨다. 잔사를 트리플루오로아세트산 30㎖ 및 물 4㎖에 용해시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물 60㎖로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 수성 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔사를 실리카겔[용출제로서 클로로포름/아세톤 95:5(체적 기준) 사용] 상에서 크로마토그래피하여 화합물(I; R=COOCH3) O.71g[화합물(Ⅶ)(R=COOCH3)로부터 54.1%]을 수득한다(HPLC: 98.7%).
Figure kpo00021
[실시예 11]
[4-데메톡시다우노마이시논-4-카복실산(I; R=COOH)]
메탄올 대신 4-메톡시벤질 알콜(9.8g; 72m㏖)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10에 기술된 대로 반응을 수행한다. CO 흡수가 끝나면 반응 혼합물을 실시예 10에 기술된 대로 후처리하여 조 4-데메톡시-4-(4'-메톡시벤질)카보닐-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논[Ⅶ; R=COOCH2(C6H4)OCH3] 1.65g(81.8%)을 수득한다(HPLC: 96.3%).
Figure kpo00022
그런 다음, 상기 화합물[Ⅶ; R=COOCH2(C6H4)OCH3]을 실시예 10에 기술된 대로 4-데메톡시다우노마이시논-4-카복실산(I; R=COOH)으로 전환시킨다.
Figure kpo00023

Claims (6)

  1. (i)(a) 일반식(Ⅴ)의 4-데메틸-4-설포닐-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논을 환원 조건하에서 촉매량의 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 R이 수소인 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하거나, (b)일반식(Ⅴ)의 4-데메틸-4-설포닐-7-데옥시-13-디옥솔라닐 다우노마이시논을 친핵체 R1OH(여기서, R1은 후술하는 바와 같다), 유기 또는 무기 염기 및 출발 물질인 일반식(Ⅴ)의 화합물에 대해 1:1 내지 1:10,000의 몰비로 사용되는 촉매로서의 일반식(Ⅷ)의 화합물의 존재하에 압력이 1 내지 100atm인 일산화탄소로 카보닐화시켜 R이 COOR1그룹을 나타내는 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고, (ⅱ)일반식(Ⅶ)의 화합물을 브롬과 반응시켜 7 위치를 브롬화하고 이를 가수분해시킴으로써 7-브로모 그룹을 7α-하이드록시 그룹을 전환시키고 13-옥소보호 그룹을 산 가수분해시켜 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 안트라사이클리논을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R은 수소원자 또는 COOR1그룹을 나타내고, R1은 수소원자, 또는 쇄중의 탄소 하나 이상이 치환되지 않거나 불활성 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R'는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 또는 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 니트로에 의해 치환된 아릴 그룹을 나타내며, M은 팔라듐을 나타내고, L 및 L'은 각각 독립적으로 CH3COO-, 트리-p-톨릴 포스핀, 1,3-디페닐포스피노 프로판 또는 1,1'-비스-(디페닐포스피노) 페로센을 나타내고, n 및 m은 0 내지 4일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (i)(a)에서, 불활성 대기하에서 적합한 용매에 용해시킨 일반식(Ⅴ)의 다우노마이시논을, 포름산 및 트리알킬아민의 첨가에 의해 동일 반응계내에서 생성되는 트리알킬암모늄 포르메이트로 이루어진 환원 시스템과 60℃에서 반응시키는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (i)(b)에서 일산화탄소의 압력이 1 내지 10atm인 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 단계 (i)(b)에서 사용되는 염가가 트리알킬아민 또는 알킬리 또는 알킬리 토금속 탄산염 또는 수산화물인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 출발물질인 일반식(Ⅴ)의 화합물에 대한 일반식(Ⅷ)의 촉매의 몰비가 1:20 내지 1:1,000인 방법.
  6. 제1항, 제2항 및 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 브롬과 반응시켜 7위치를 브롬화시키고 이를 가수분해시켜 7-브로모 그룹을 7α-하이드록시 그룹으로 전환시키고, 0℃에서 트리플루오로 아세트산을 사용하여 산 가수분해시킴으로써 13-옥소 보호 그룹을 제거한 다음, 수득된 조 생성물을 클로로포름-아세톤 용출제 시스템을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 정제하는 방법.
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