CN1045259A - 制备葸环酮的方法 - Google Patents
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Abstract
制备通式(I)蒽环酮的方法
Description
本发明涉及制备式（Ⅰ）蒽环酮的方法：
其中R为氢或COOR1基团，R1为氢或含1至10个碳原子的支链或直链的烷基，烷基链上的一或多个碳原子可由惰性基团如芳基，烷氧基，酯或酰氨基任意取代。
因此，本发明提供了制备式（Ⅰ）蒽环酮的方法，该方法包括：
（ⅰ）（a）在还原条件下，将式（Ⅴ）4-脱甲基-7-磺酰基-7-脱氧-13-二氧戊环基道诺霉素酮（其中R′为含1至
10个碳原子且可由一或多个卤原子任意取代的烷基，或可由卤素，烷基，烷氧基或硝基任意取代的芳基）与催化量的式（Ⅷ）化合物：
（其中M为过渡金属原子，L和L′可相同或不同，分别为阴离子或中性分子，n和m为0至4整数）反应，由此得到R为氢的式（Ⅶ）化合物：
：或
b b）在亲核试剂R1OH（R1如上定义），有机或无机碱，及催化剂如上定义的式（Ⅷ）化合物存在下，将上述定义的式（Ⅴ）4-脱甲基-4-磺酰基-7-脱氧-13-二氧戊环基道诺霉素酮与一氧化碳进行羰基化，从而得到R为COOR1的上述式（Ⅶ）化合物;和
（ⅱ）通过对得到的式（Ⅶ）化合物进行酸水解，从而在7-位引入α-羟基并除去13-氧保护基。
在该定义中，C1-C10烷基一般为C1-C4烷基，如甲基。芳基优选苯基。烷氧基一般为C1-C4烷氧基。酯基为（C1-C4烷氧）羰基。酰氨一般为氨基甲酰基。卤素包括F，Cl和Br.m+n一般至少为1，例如1，2，3或4。
制备通式（Ⅰ）化合物的方法可由下面的反应路线1来介绍。这里所示的起始物质（Ⅱ），4-脱甲基-7-脱氧道诺霉素酮可通过US-A-4046878中所述的全化学合成来制备：
反应路线1
化合物（Ⅱ）可通过将天然存在的道诺霉素酮（Ⅲ）C4位的-OCH3脱甲基化，随后将7α-羟基氢解而更方便地得到，然后将式（Ⅱ）化合物与乙二醇反应来把C13位酮保护起来，从而
得到（Ⅳ），
随后再将式（Ⅳ）化合物的C4位-OH选择性磺化而得到化合物（Ⅴ）：
磺化剂为式（Ⅵ）磺酰化合物：
其中X为卤原子，OSOR′基团，咪唑烷基（imidayolide），NH（C6H5）（R′SO2）或能与苯酚反应得到磺酸酯的其它基团，R′代表含1至10个碳原子的烷基，卤素或卤代烷基或可由卤原子，烷基，烷氧基或硝基任意取代的芳基。优选的R′是：三氟甲基，4-氟苯基和4-甲苯基。
根据本发明方法，式（Ⅴ）化合物通过在适宜溶剂中用式（Ⅷ）化合物（在此作为催化剂）处理可转
化为式（Ⅶ）：
其中M代表过渡金属原子，L和L′可相同或不同，分别为阴离子如Cl-或CH3COO，或中性分子如溶剂分子，一或二膦，亚磷酸盐或二胺：n和m是0至4的整数。优选的M为钯或镍。优选的L和/或L′为三芳基膦，如三苯基膦和三甲苯基膦或螯合二膦，如1，3-二苯基膦基丙烷和1，1′-双-（二苯膦基）二茂铁。具体讲，R＝H的4-脱甲氧-7-脱氧-13-二氧戊环基道诺霉素酮（Ⅶ）是通过下面的方法得到的：在惰性气氛中，在能起氢化物供体作用的还原系统存在下，用预先形成的或由适宜前体就地产生的催化剂处理式（Ⅴ），从而制得式（Ⅶ）。根据本发明的条件，适宜的还原系统可通过加入甲酸和三烷基胺就地形成三烷基氨甲酸盐。反应温度通常为60℃。
R＝COOR1的式（Ⅶ）化合物也可通过下面的方法而制备：在一氧化碳气氛中，在R1如上定义的亲核试剂R1OH及碱存在下，用预先形成的或就地产生的催化剂处理式（Ⅴ）。适宜的碱为：三烷基胺和碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物。
反应温度一般从0℃至150℃。所用的催化剂与式（Ⅴ）的摩尔比一般为1∶1至1∶10000，优选1∶20至1∶1000。CO压力为1至100个大气压，优选1至10个大气压。
然后将7α-羟基引入式（Ⅶ）化合物中并除去酮基保护基，从而得到最终的式（Ⅰ）化合物。7α-羟基的引入可根据C.M.Wong et al，Can.J.Chem.51.446，（1973）所述的方法进行：即将式（Ⅶ）化合物的C7位溴化，然后水解7位溴和13位酮基，从而得到式（Ⅰ）化合物。
α-羟基一般引入到式（Ⅶ）化合物的7位，于0℃用三氟乙酸通过酸水解除去13位二氧戊烷保护基，所得到的粗产品用硅胶柱层析（用氯仿-丙酮作洗脱系统）纯化。当R为氢时，洗脱系统为氯仿-丙酮（9∶1）。当R为COOR1时，洗脱系统为氯仿-丙酮（95∶5V/V）。
虽然过渡金属催化剂用于氢解和磺酸芳酯的羰基化是已知的，但其从未在蒽环化学中使用过。根据本发明的方法，由普通的式（Ⅴ）磺酸酯起始可合成多种有价值的通式（Ⅰ）中间体，而不是仅能通过单独的全合成来达到。具体讲，当起始物（Ⅱ）是由天然存在的道诺霉素酮（Ⅴ）所制得时，本发明的通式（Ⅰ）靶分子可以高产率制备，而不必进行旋光拆分步骤。化合物（Ⅰ）是制备抗肿瘤药物蒽环苷的中间体。
现通过下面实施例对本发明进行更充分详细的说明，其目的仅是为了说明，并不意味着限制本发明。
实施例1
4-脱甲基-7-脱氧-13-二氧戊环基道诺霉素酮（Ⅳ）。
将30ml乙二醇和0.3g对甲苯磺酸加到13g（35.3mmol）4-脱甲-7-脱氧道诺霉素酮的400ml苯悬浮液中。该反应混合物共沸回流6小时以除去水，然后将其冷却到室温，过滤回收固体，用水和乙醇洗涤，干燥后，得13.1g（Ⅳ）。HPLC分析表明该产物纯度为98.6%。
HPLC分析：
柱：默克RP18/7μm（250×4.2mm）
流动相：
A-OO1M庚磺酸钠/0.02M磷酸 6
乙睛 4
B-甲醇 7
乙睛 3
洗脱梯度：25分钟内，由20%B至70%B，
流速：1.5ml/分钟，
检测器：UV于254nm处。
′HNMR300MHZ（CDCl3）：
δ＝1.46（3H，S），1.50-2.20（3H，m），2.71-3.22（4H，m），4.08（4H，S），
7.28（1H，dd，J＝8.2，1.2HZ），7.67（1H，t，J＝8.2HZ），7.86（1H，dd，J＝8.21.2HZ），12.31（1H，S），13.67（1H，S）
M.S.：m/z＝412（M+，基峰）
「α」20D＝（C＝0.1于二噁烷中）＝-76℃
nv（乙醇）：λ＝528，514，492，293，255，236，204nm：
λmax＝255nm.
I.R.（液体石蜡）：3420，1590，1518cm-1
TLC在Kierelgel板F254（默克）上进行，用氯仿/丙酮（9/1V/V）：Rf＝0.62
实施例2
4-脱甲基-4-三氟甲磺酰基-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素（V：R′＝CF3）
将1.4ml（8.3mmol）三氟甲磺酸酐在冷却到0℃下加到1.1g（2.7mmol）（Ⅳ），2.3ml（13.2mmol）二异丙基乙胺和0.33g（2.7mmol）4-二甲基氨吡啶的吡啶（110ml）溶液中，将该混合物于室温搅拌1小时，然后将该混合物冷却到0℃，往其中加入500ml二氯甲烷和300ml10%盐酸。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，将留下的固体于甲醇（35ml）中回流15分钟，过滤后得到0.95g（65%按Ⅳ计）式Ⅴ（R′＝CF3），（HPLC94%，条件如实施例1所述）：
′H-NMR200MHZ（CDCl3）：δ＝1.46（3H，S），1.50-2.20（3H，m），2.68-3.27（4H，m），4.08（4H，S），7.60（1H，d，J＝8.1HZ），7.88（1H，t，J＝8.0HZ），8.48（1H，dd，J＝1.2：8.0HZ），13.45（2H，S）.
M.S：m/z＝544（M+，基峰）。
u.V（乙醇）：λ＝531，496，255，206nm：λmax＝255nm。
I.R（液体石蜡）：ν＝3525，1615，1585cm-1
「α」20D（C＝0.1于二噁烷中）＝-62.5°
TLC在Kielsegel板F254（默克）上进行，用氯仿/丙酮（9/1，V/V）：Rf＝0.58
实施例3
4-脱甲基-4-（4′氟苯磺酰基）-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素酮（V;R′＝4-F（C6H4））
在冷却至0℃条件下，将0.58g（3.0mmol）4-氟苯磺酰氯加到1.1g（2.7mmol）（Ⅳ），2.3ml（13.2mmol）二异丙基乙胺和0.33g（2.7mmol）4-二甲氨基吡啶的吡啶（110ml）溶液中。然后将该反应混合物冷却到0℃，往其中加入500ml二氯甲烷和300ml10%盐酸。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物进行硅胶层析（洗脱剂：甲苯/丙酮8：2，V/V），结果得到1.0g（70%，按Ⅳ计）式（Ⅴ）（R′＝4-F（C6H4）），（HPLC：98.3%）：
′H-NMR300MHZ（CDCl3）：δ＝1.46（3H，S），1.50-1.87（2H，m）2.05（1H，dd，J＝2.4：6.1HZ），2.70-3.18（4H，m），4.08（4H，S），7.10-7.25（2H，m），7.63（1H，d，J＝8.0HZ），7.78（1H，t，J＝8.0HZ），7.96-8.01（2H，m），8.37（1H，dd，J＝1.3;7.8HZ），13.39（1H，S），13.45（1H，S）.
M.S.：m/E＝570（M+，基峰）。
「α」20D（C＝0.1于二噁烷中）＝-34.4°
u.V（用乙醇）：λ＝528，493，254，206nm：λmax＝254nm.
I.R.（液体石蜡）：ν＝3500，1610，1580cm-1
TLC在Kieselgel板F254（默克）中进行，展开剂：氯仿/丙酮（9/1，V/V）：Rf＝0.61
实施例4
4-脱甲基-4-（4′甲苯磺酰）-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素酮（V;R′＝4-CH3（C6H4））
该合成除将4-甲苯磺酰氯用作磺化剂外，其余按实施例3中所述进行。所得粗产物在硅胶上进行层析（洗脱剂：甲苯/丙酮8：2，V/V），得到1.0g（67.0%，按Ⅳ计）式（Ⅴ）（R′＝4-CH3（C6H4）），（HPLC：97.5%），
′H-NMR300MHZ（用CDCl3）：δ＝1.46（3H，S），1.50-1.85（2H，m），2.05（1H，dd，J＝2.4：6.1HZ），2.40（3H，S），2.70-3.14（4H，m），4.08（4H，S），7.30（2H，d，J＝8.4HZ），7.59（1H，d，J＝7.5HZ），7.76（1H，t，J＝7.9HZ），7.80（2H，d，J＝8.4HZ，8.36（1H，dd，J＝1.2：7.8HZ）13.40（1H，S），13.42（1H，S）.
M.S.：m/z＝566（M+，基峰）。
「α」20D（C＝0.1于二烷中）＝-68.1°。
u.V.（用乙醇）：λ＝528，493，254，228，205nm：λmax＝254nm.
I.R.（液体石蜡）：ν＝3430，1610，1575cm-1
TLC在Kieselgel板F254（默克）上进行，属开剂：氯仿/丙酮（9/1，V/V）：Rf＝0.57
实施例5
4-脱甲氧道诺霉素酮（I，R＝H）
在惰性气氛中，将2ml三乙胺，0.6ml甲酸，110mg1.1′-双（二苯基鳞）二茂铁（0.178mmol）和40mg乙酸钯（0.178mmol）按顺序加到2g式（Ⅴ）（R′＝CF3）（3.6mmol）的50ml二甲基甲酰胺溶液中。该反应混合物于60℃搅拌30分钟，然后冷却至0℃，用10%盐酸酸化，用二氯甲烷提取，蒸发有机相至干，残余物在硅胶上层析（洗脱剂：甲苯/丙酮：8∶2，V/V），得到1.24g（86.9%）4-脱甲氧-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素酮（Ⅶ：R＝H），（HPLC：98.4%），
′H-иMR200MHZ（CDCl3）：δ＝1.45（3H，S），1.6-2.15（3H，m），2.70-3.16（4H，m），4.08（4H，S），7.76-7.85（2H，m），8.3-8.36（2H，m），13.52（1H，S），13.54（1H，S）
M.S.：m/z＝396（M+，基峰）。
「α」20D（C＝0.1于二噁烷中）＝-52.5°
u.V（用乙醇）：λ＝516，482，288，252，204nm：λmax＝252
I.R.（液体石蜡）：＝3415，1612，1580cm-1
TLC在Kieselgel板F254上进行，展开剂：氯仿/丙酮（9/1，V/V）：Rf＝0.59
将上述化合物（Ⅶ，R＝H），（1g，2.5mmol）溶于160ml四氯化碳中，在回流温度下加热，然后往其中加入2，2′-偶氮-异丁睛（0.55g）和160ml水，往猛烈搅拌的该反应混合物中滴加4.8ml0.6M溴的四氯化碳溶液，用时30多分钟。1小时后，冷却该混合物，用水洗涤有机相，用1N氢氧化钠提取。用2N盐酸将该碱性水溶液的PH调至8.2，用二氯甲烷提取该混合物。用硫酸钠干燥该溶液，真空蒸除溶剂。于0℃将该残余物溶于30ml三氟乙酸和3ml水，然后再搅拌1小时：该反应混合物用50ml水稀释，用二氯甲烷提取。有机相用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂，残余物在硅胶上层析（洗脱剂：氯仿/丙酮：9∶1V/V），得到0.52g（56.5%，按Ⅶ计，R＝H）的式（Ⅰ）（R＝H），（HPLC：99.1%），
′H-NMR300MHZ（用CDCl3）：δ＝2.19（1H，dd，J＝4.8，14.5HZ），2.37（1H，ddd，J＝2.0，14.5HZ），2.43（3H，S），2.95（1H，d，J＝18.6HZ），3.20（1H，dd，J＝2.0，18.6HE），3.83（1H，d，J＝4.8HZ），4.55（1H，S），5.32（1H，ddd，J＝2.0，4.8HZ），7.84-7.86（2H，m），8.33-8.36（2H，m），13.30（1H，S），13.60（1H，S）。
u.V.（用乙醇）：λ＝208，252，257，285，480，500，514nm：λmax＝252nm。
I.R.（KBr片）：ν＝3450，1715，1652，1585cm-1.
「α）20D（C＝0.1，于二噁烷中）＝+159°
M.S.：m/z＝368（M+，基峰）。
TLC在Kieselgel板F254（默克）上进行，展开剂：氯仿/丙酮（8：2，V/V）：Rf＝0.70
实施例6
4-脱甲氧道诺霉素酮（I;R＝H）
除二噁烷（50ml）用作溶剂和1.3-二苯磷基丙烷（74mg，0.178mmol）用作钯的配位体外，该反应按实施例5所述进行。
于60℃，该反应混合物按实施例5所述进行1小时后，得到1.17g（82.0%）4-脱甲氧-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素酮（Ⅶ∶R＝H），（HPLC99.1%）
然后将化合物（Ⅶ）（R＝H）按实施例5所述方法转变为4-脱甲氧道诺霉素酮（Ⅰ）（R＝H）。
实施例7
4-脱甲氧道诺霉素酮（I∶R＝H）
除用三对甲苯膦（108mg，0.356mmol）作钯的配位体外，该反应按实施例5所述进行。该反应按实施例5所述于60℃进行反应1小时后，得到1.21g（84.8%）4-脱甲氧-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素酮（Ⅶ;R＝H），（HPLC98.9%）。
然后按实施例5所述方法将化合物（Ⅶ∶R＝H）转变为4-脱甲氧道诺霉素酮（I∶R＝H）。
实施例8
4-脱甲氧道诺霉素酮（I，R＝H）
除将4-脱甲基-4-（4′氟苯磺酰基）-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素酮（V∶R′＝4-F（C6H4）），（2.07g，3.6mmol）用作底物外，该反应按实施例5所述进行。将该反应混合物于90℃搅拌7小时，然后按实施例5所述进行反应，最后得到1.05g（73.6%）4-脱甲氧-7-脱氧-13-二氧;戊环基道诺霉素酮（Ⅶ∶R＝H），（HPLC：98.7%）。
然后按实施例5所述方法将化合物（Ⅶ：R＝H）转变为4-脱甲氧道诺霉素酮（I∶R＝H）。
实施例9
4-脱甲氧道诺霉素酮（I∶R＝H）
除用4-脱甲基-4-（4′甲苯磺酰基）-7-脱氧-13-二氧戊环基道诺霉素酮（V∶R′＝4-CH3（C6H4）），〔2.04g，3.6mmd）作为底物，二噁烷（50ml）作溶剂，1，3-二苯基膦丙烷（74mg，0.178mmol）作钯的配位体外，该反应按实施例5所述进行。将该反应混合物于90℃搅拌7小时，然后按实施例5所述方法进行，结果得到1.0g（70%）4-脱甲氧-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素酮（Ⅶ∶R＝H），（HPLC：99.0%），然后按实施例5所述方法将化合物（Ⅶ∶R＝H）转变为4-脱甲氧道诺霉素酮（I∶R＝H）。
实施例10
4-脱甲氧-4-甲氧羰基道诺霉素酮（I∶R＝COOCH3）
在一氧化磷气氛中，将1ml三乙胺，3ml甲醇，74mg1，3-二苯基膦丙烷（0.178mmol）和40mg乙酸钯（0.178mmol）按顺序加到2g式（Ⅴ）（R′＝CF3）（3.6mmol）的50ml二噁烷溶液中，该反应混合物于60℃搅拌直到CO吸收停止，然后将反应温度冷却到0℃，用10%盐酸酸化，用二氯甲烷提取。将有机相蒸发至干，则留下1.44g（88.1%）粗的4-脱甲氧-4-甲氧羰基-7-脱氧-13-二氧戊环基道诺霉素酮（Ⅶ∶R＝COOCH3），（HPLC：95.1%）。
1H-NMR300MHZ（CDCl3）：δ＝1.46（3H，S），1.58-1.90（2H，m），2.00-2.08（1H，m），2.75-3.12（4H，m），4.02（3H，S），4.06（4H，S），7.68（1H，dd，J＝7.5，1.3HZ），7.82（1H，t，J＝7.6HZ），8.41（1H，dd，J＝7.8，1.3HZ），13.07（1H，S），13.40（1H，S）.
u.V.（用乙醇）：λ＝523，489，256，206nm：λmax＝206nm.
I.R.（液体石蜡）：ν＝3490，1725，1615，1570cm-1.
「α」20DCC＝0.1于二噁烷中）＝-51°。
M.S.：m/z＝454（M+，基峰）。
TLC在Kieselgel板F254（默克）上进行，展开剂：氯仿/丙酮（9/1，V/V）：Rf＝0.54
将上述化合物（Ⅶ∶R＝COOCH3），（1.4g：3.08mmol）溶于200ml四氯化碳中，于回流温度下进行加热，往其中加入2，2′-偶氮-异丁睛（0.68g）和200ml水。往猛烈搅拌的该反应混合物中滴加5.9ml0.6M溴的四氯化碳溶液。1小时后，将该混合物冷却，用水洗涤有机相，用1N氢氧化钠提取。用2N盐酸将该碱性水溶液PH调至8.2，用二氯甲烷提取该混合物。用硫酸钠干燥此溶液，真空蒸除溶剂。于0℃，将残余物溶于37ml三氟乙酸和4ml水并搅拌1小时：反应混合物用60ml水稀释，用二氯甲烷提取。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤该有机相，用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂，残余物在硅胶上层析（洗脱剂：氯仿/丙酮9∶5V/V），结果得到0.71g（54.19，按Ⅶ计，R＝COOCH3）（Ⅰ）（R＝COOCH3），（HPLC：98.7%）1H-NMR300MHZ（CDCl3）：δ＝2.04（1H，dd，J＝14.5：4.7HZ），2.32（1H，d，J＝14.5HZ），2.45（3H，S），2.87（1H，d，J＝19HZ），3.08（1H，dd，J＝19;1.8HZ），4.02（3H，S），4.21（1H，bS），4.76（1H，S），5.21（1H，bS），7.71（1H，dd，J＝7.7;1.2HZ），7.87（1H，t，J＝7.7H），8.38（1H，dd，J＝7.7;1.2HZ），12.88（1H，S），12.98（1H，S）.
u.V.（用乙醇）：λ＝522，489，461，285，253，206nm：λmax＝253nm.
I.R.（液体石蜡）：ν＝3440，1735，1713，1622，1576cm-1
「α」20D（C＝0.1于二噁烷中）＝+145°
M.S.m/z＝426（M+，基峰）
TLC在Kieselgel板F254（Mevek）上进行，展开剂：氯/仿/丙酮（9：1，V/V）：Rf＝0.40
实施例11
4-脱甲氧道诺霉素酮-4-羧酸（I∶R＝COOA）
除4-甲氧苄醇代替甲醇外，本反应按实施例10所述方法进行。待CO吸收停止后，该反应按实施例10所述方法进行，结果得到1.65g（81.8%）粗的4-脱甲氧-4-（4′甲氧苄基）羰基-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素酮（Ⅶ∶R＝COOCH2（C6H4）OCH3），（HPLC：96.3%）。1H-NMR300MHZ（CDCl3）：δ＝1.45（3H，S），1.60-2.10（3H1m），
2.75-3.22（4H1m），3.95（3H1S），4.08（4H1S），5.23（2H，S），6.86（2H，d，J＝8.7HZ），7.39（2H，d，J＝8.7HZ），7.69（1H，dd，J＝7.5，1.3HZ），7.81（1H，t，J＝7.6HZ），8.38（1H，dd，J＝7.8，1.3HZ），13.03（1H，S），13.42（1H，S）
u.V（用乙醇）：λ＝522，488，257，206nm：λmax＝206nm。
I.R.（液体石蜡）：ν＝3400，1730，1610，1570cm-1
「α」20D（C＝0.1，用二噁烷）＝-58°
M.S.m/z＝560（M+，基峰）
TLC在Kieselgel板F254（默克）上进行，展开剂：氯仿/丙酮（9/1，V/V）：Rf＝0.55
然后按实施例10方法将上述化合物（Ⅶ∶R＝COOCH2（C6H4）OCH3）转变为4-脱甲氧道诺霉素酮-4-羧酸（I：R＝COOH）。
1H-NMR300MHZ（DMSOd6）：δ＝1.90-2.08（1H1m），2.20-2.28（1H1m），2.38（3H，S），2.96（1H，d，J＝18.7HZ），3.08（1H，d，J＝18.7HZ），5.10（1H，bS），5.38（1H，d，J＝6.6HZ），6.17（1H，bS），7.94（1H，d，J＝7.3HZ），8.07（1H，t，J＝7.6HZ），8.39（1H，d，J＝7.5HZ），13.15（1H，S），13.25（1H，S），13.40（1H，bS）.
u.V（用乙醇）：λ＝486，287，251，205nm：λmax＝251nm。
I.R.（液体石蜡）：ν＝3340，1695，1610，1565cm-1
「α」20DC（C＝0.1，于二噁烷中）＝+146°
M.S.m/z＝412（M+，基峰）。
Claims (10)
1、制备式(I)蒽环酮的方法：
其中R为氢原子或COOR1基团，R1为氢原子或直链或支链合1至10个碳原子的烷基，该烷基中的一或多个碳原子可被惰性基团取代，该方法包括：
(i)(a)在还原条件下将式(V)4-脱甲基-4-磺酰基-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素酮(其中R′代表含有1至10个碳原子
且可被一或多个卤原子任意取代的烷基或被卤原子，烷基，烷氧基或硝基任意取代的芳基)与催化量的式(VⅢ)化合物
(其中M代表过渡金属原子，L和L′可相同或不同，分别代表阴离子或中性分子，n和m为0至4的整数)进行反应，从而得到R为氢的式(ⅤⅡ)
化合物：或
b)在亲核试剂R1OH(R1如上定义)，有机或无机碱和如上定义的催化剂式(VⅢ)化合物存在下，用一氧化碳与如上定义的式(V)4-脱甲基-4-磺酰基-7-脱氧-13-二氧戊环道诺霉素酮进行羰基化，从而得到R为COOR1基团的式(VⅡ)化合物：和
(ii)将α-羟基引入到所得的式(VⅡ)化合物的7位上并通过酸水解除去13位上氧保护基。
2、根据权利要求1的方法，其中在步骤（ⅰ）（a）中，式（Ⅴ）道诺霉素酮是在惰性气氛下溶于适宜溶剂中，然后于60℃和还原系统反应，该还原系统是通过加入甲酸和三烷基胺从而就地形成的三烷基胺甲酸盐所组成的。
3、根据权利要求1的方法，其中的步骤（ⅰ）（b）中，用于羰基化的一氧化碳压力为1至100个大气压。
4、根据权利要求3的方法，其中压力为1至10个大气压。
5、根据权利要求1，3和4中任一方法，其中在步骤（ⅰ）（b）中，使用的碱是三烷基胺或碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物。
6、根据前面权利要求中的任一方法，其中在式（Ⅷ）催化剂中，M代表钯或镍，L和L′分别代表Cl-，CH3COO-，溶
剂分子，一或二膦，亚磷酸盐或二胺，m和n为1至4的整数。
7、根据前述权利要求中的任一方法，其中式（Ⅷ）催化剂与式（Ⅴ）起始物的摩尔比为1∶1至1∶10000。
8、根据权利要求7的方法，其中该摩尔比为1∶20至1∶1000。
9、根据前述权利要求的任一方法，其中将α-羟基引入到式（Ⅶ）化合物的7位上，然后于0℃通过用三氟乙酸进行酸水解以除去13-二氧戊环保护基，所得粗产物通过硅胶柱层析来提纯，洗脱系统为氯仿/丙酮。
10、制备权利要求1定义的式（Ⅰ）蒽环酮的方法，所述方法可见实施例5至11所述。
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