KR900007246B1 - 알릴 에스텔의 탈보호 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

알릴 에스텔의 탈보호 방법
본 발명은 알릴 에스텔 및 에텔을 팔라듐 촉매에 의해 탈보호하는 방법에 관한 것이다.
카복실산에 대한 보호그룹으로서 알릴옥시 카보닐 그룹을 사용하는 것 즉, 알릴알콜로 카복실산을 에스텔화한 다음, 알릴옥시카보닐 그룹이 그 보호기능을 다한 후, 알릴옥시카보닐그룹을 제거하여 카복실산 그룹을 그 원래의 형태로 다시 전환시키는 것은 잘 알려져 있다. 예컨데. 문헌(Journal of Organic Chemlstry, 1984, 49권 5271-5272페이지)에서 오타니(Ohtani)등은, 카바펜엠의 합성에서 하나의 중요한 단계는 C-3 에스텔 작용기의 탈보호단계이며, 알릴에스텔 그룹을 팔라듐(O)의 작용에 의해 분해시키는 한 예로서 인용한 것을 보고하고 있다.
다음의 모든 참고문헌에는 페니실린, 세팔로스포린 및 카바펜엠과 같은 카복실을 보호한 베타락탐 유도체에서 알릴옥시카보닐 작용기를, 촉매량의 레트라키스(트리페닐포스핀) -팔라듐(O)과 트리페닐포스핀의 존재하에 칼륨 2-에틸헥사노페이트를 사용하여 분해시키는 방법이 기재되어 있다:
1982년 판 유기화학저널 47권 587-590페이지, 제프리(Jeffrey)등: 미국특허 제4,314,942호: 및 영국특허출원 GBN 2218187A, 1984년 4월 26일 공고, 실시예 21.
쿤즈(Kunz)등의 문헌[Angew.Coem, Int Ed Engl.1984년판, 23권 71-72페이지]에는 알릴그룹을 불안정한 O-글리고펩티드의 합성시 제거 가능한 카복시-보호그룹으로서 사용하는 방법에 관하여 보고되어 있다. 이 내용은 테트라하이드로푸란중에서 친핵성 수용체인 10배 과량의 모르포린의 존재하에 아르곤하에서 약 10몰 퍼센트의 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(O)과 반응시켜 알릴에스텔 잔기를 분해시키는 방법에 관한 보고이다.
본 발명의 한가지 목적은 종래 기술방법들보다 더 높은 수율의 상응하는 카복실산 또는 페놀을 생성시키는, 알릴 에스텔과 페놀성 에텔의 탈알릴화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 종래기술 방법보다 더 낮은 온도에서 및 더 얇은 반응시간내에 실시할 수 있으므로, 보다 높은 온도와 보다 긴 반응시간을 포함하는 반응 조건하에서 분해될 수 있는 민감한 구조적 특징을 갖는 알릴에스텔에 이를 적용할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 카복실산의 알릴 에스텔이나 페놀의 알릴에텔을, 피롤리딘이나 피페리딘 및 배위 결합된 포스핀 리간드를 함유하는 촉매량의 유기-가용성 팔라듐 착화합물과 반응시켜 알릴잔기를 분해시킴을 특징으로 하는 방법에 의해서 달성된다. 그후 생성원 카복실산 또는 페놀을 회수한다.
본 발명의 방법은 카복실산의 알릴에스텔이나 페놀의 알릴에텔, 예로서, 알릴페닐에텔, 벤조산의 알릴에스텔, 신남산의 알릴에스텔등의 탈알릴화에 이용할 수 있다. 본 발명의 실시에 의하여 탈보호시킬 수 있는 알릴에스텔의 바람직한 종류로는 페니실린류, 세팔로스포린류, 및 카바펜엠류와 같은 베타-락탐 아릴에스텔류이다. 카바펜엠 유도체의 알릴에스텔이 특히 바람직하며, 이들 유도체는 다음 일반식의 2-치환체를 함유함을 특징으로 한다 :
Figure kpo00001
상기식에서, A는 C1-C6직쇄 또는 측쇄의 알킬렌그룹을 나타내며 : R1은 임의로 치환된 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 아릴, 아르지방족, 헤테로아릴, 헤테로아르지방족, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-지방족기를 나타내며 :
Figure kpo00002
은 환 탄소원자에 있는 알킬렌그룹에 부착되어 있고 치환체 R1에 의해서 4급화된 질소-함유 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
이들 유도체는 영국특허출원 GB2128187A에 상세하게 기재되어 있으며, 이 공개 내용을 본 명세서에 참고로 소개한다.
본 발명 방법에서 유용한 유기-가용성 팔라듐 착화물 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)이고, 그것은 유리 트리페닐포스핀의 존재하에서 사용하는 것이 바람직하다. 알릴에스텔이나 에텔 몰당 0.01몰 내지 0.1몰의 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 테트라키스(트리페닐모스핀)팔라듐 몰당 1.5 내지 5롤의, 트리페닐포스핀을 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 피롤리딘 또는 피페리딘의 양은 알릴 에스텔 또는 에텔 몰당 1.0 내지 1.5몰이 바람직하다.
탈알릴화 반응은 디클로로에탄, 클로로포름, 에필에텔, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세트니트릴등과 같은 불활성 용매중에서 실시되는 것이 바람직히다. 10분 내지 4시간 동안 -5℃ 내지 30℃온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
다음의 실시예들은 본 발명을 실시하기 위해 제시된 가장 좋은 헝태를 예시한 것들이다.
[실시예 1]
Figure kpo00003
메틸 트리플루오로메탄술포데이트(1.05앙량)을 아세토니트릴에 영국특허출원 GB2128187A의 실시예 21 : F단계에서 설명된 바와같이 얻어진 화합물을 분산시켜 얼음 냉각시킨 분산액에 첨가했다. 20분후, 트리페닐포스핀(5%몰), 생성된 침전과 그 결과 슬러리를 10분간 0℃에서 교반시켰다. 아세톤 첨가후, 불순 고체를 분리하고 에타놀로 결정화시켜 목적하는 생성물, II를 70% 수율과 90-93%순도로 얻었다.
포타슘 2-에틸헥사노페이트를 실시예 1에서의 피롤리딘 대신에 치환할 경우 아무런 생성물은 얻어지지 않는다.
[실시예 2]
Figure kpo00004
6ml의 건조 아세트니트릴에 알릴에스텔, 화합물 III,(0.350g, 0.936m몰)을 녹인 용액을 -5℃에서 냉각시켜서 메틸트리플루오로메탄 술포네이트(0.111ml,0.9S3m몰)로 처리하였다. 15분 후, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.027g, 2.5몰 %)과 트리페닐포스핀(0.027g)의 용액을 첨가했다. 5분간 반응 혼합물을 교반후, 피롤리딘(0.082ml, 0.983m몰)을 적정 형태로 첨가하였다. 그때 생긴 갈색 용액에서 고체를 서서히 분리하기 시작했다. 혼합물을 0℃에서 20분간 격렬하게 교반시킨 다음 15ml의 냉각(0℃)아세톤을 서서히 첨가하여 20분간 0℃에서 교반을 계속했다. 그 결과 생긴 현탁액을 여과시키고 그 잔사물을 냉각 아세톤으로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 0.345g의 베이지색 분말을 얻었다. 이 물질을 소량의 pH 7 포스페이트완충액(0.05신)에 넣고 짧은 가역-위상(C18븐다팩) 칼럼에 적용시켰다. H2O로 용출하여 적절한 유분을 동결건조하고 0.255g의 담황색 고체를 얻었다. 이 물질을 앞서한 것처럼 재색층 분석하여(동결 건조후) 담황색의 고체인 순수 학합물 IV(0.1959,60%수율)을 얻었다.
1Hnmr(D2O)∂8.58 r(KBr)1757,1590cm-∵ uv(인산염완충액, pH 7.4) 2%mm(ε 7446).
[실시예 3]
Figure kpo00005
15ml의 건조 아세트니트릴에 알릴에스텔, 화합물 V, (0.582g, 0.0015몰)을 용해한 용액을 N2하에, - 5℃에서 메틸트리플루오로메탄 술포네이트(0.178ml,1.575몰)로 처리하였다. 15분 후, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.035g, 2몰 %)과 트리패닐포스핀(0.0359)을 1ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 가한 다음, 5분 후, 0.131ml(1.575m몰)의 피롤리딘을 가하였다. 그 결과 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음 30ml의 냉(0℃)아세톤을 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 15분간 격렬하게 교반한 다음 여과시켜 침전을 수거하고, 냉 아세톤으로 세척한 다음 진공에서 건조하여 0.520g의 베이지색 분말을 얻었다. 에텔로 그 여과액을 희석시켜서 또다른 0.041g의 조생성물을 얻었다. 고체를 합쳐서 소량의 pH 7.4인산염 완충액(0.05신)에 용해시키고 가역적위상(C18븐다팩)칼럼에 넣었다. H2O로 용출시킨 다음 2% 아세토니트릴-H2O로 용출시켜서 동결건조후, 황색 고체인 화합물 IV(0.4139,76% 수율)을 얻었다.
1Hnmr(DzO)∂ r(KBr)1750,1595cm-∵ uv(인산염완충액,pH 7.4) 293mm(ε 7170).
[실시예 4]
Figure kpo00006
알릴 에스텔, 화합물 VII(10.00g, 26.7m몰)을 100ml의 아세토니트릴에 분산시켜 냉각시킨 분산액에 메틸트리플루오로메탄술포네이트(3.17ml, 28.05m몰)을 첨가했다. 그 결과 생긴 균일한 황색 용액을 20℃에서교반하였다. 트리페닐포스핀(350mg, 1.33m몰)과 테트라카스(트리페닐포스핀) 팔라듐(770mg, 0.66m몰)을 20ml의 염화메틸렌에 넣은 것을 연속적으로 첨가하고, 그 혼합물을 5분간 교반시킨 다음 피롤리딘(2.4ml, 28.05m몰)을 15ml의 아세트니트릴에 녹인 용액을 5분에 걸쳐 첨가했다. 결정화가 일어나며 그때 생긴 슬러리를 0℃에서 10분간 교반했다. 미리 냉각시켜둔 아세톤(150ml)을 첨가하고 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 결과 생긴 황색 고체를 수거하여 60ml의 아세톤으로 두번 씻었다. 건조후, 황색고체를 50ml의 냉각(0℃) 메타놀에서 30분간 분쇄시켰다. 그때 생긴 베이지색 페이스트를 여과하고 부분적으로 건조하여 20ml의 냉각후에 용해시켰다. 그 결과 혼합물을 재빨리 여과하고 100ml의 냉각 에타놀을 첨가하였다. O℃에서 약 10분간 교반후 결정화를 일으켜 그때 생성된 혼합물을 1.3시간 이상 교반하였다. 고체를 수거하고 고진공하에 3시간 동안 건조시켜 화합물 Ⅷ(4.82g, 51.8%수율)을 얻었다.
[실시예 5]
Figure kpo00007
124ml의 아세트니트릴에 알릴에스텔, 화합물 IX (12.63g, 33.707m몰)을 녹인 용액을 0-5℃에서 질소 분위기하에 에틸 트리플루오로메탄 술포데이트(4.055ml, 35.349m몰)을 가하면서 처리했다. 청정한 황색 반응혼합물을 15분간 0-5℃에서 교반했다. 0-5℃로 유지시킨 이 반응 혼합물에 트리패닐포스핀(429.44mg, 1.661m몰)을 즉시 첨가한 다음 데트라키스(트리페날포스핀) 팔라듐(959.56mg, 0.831m몰)을 33mㅣ의 염화메틸렌에 녹인 용액을 첨가했다. 청청한 오렌지색 반응 혼합물을 0-5℃에서 5분간 교반시켰다. 그때 피롤리딘(3.03ml, 33.707m몰)의 아세트니트릴(41.3ml)용액을 적정형태로 첨가했다. 이 청정한 어두운 오렌지색 반응 혼합물을 0-5℃에서 5분간 교반시킨 것에, 격렬하게 교반하면서, 얼음-냉 아세톤(250ml)을 일부씩 첨가한 다음 무수 디에틸 에텔(150ml)을 첨가하였다. 교반을 5분간 0-5℃에서 계속한 다음 현탁액을 재빨리 질소를 흘러보내면서 여과한다. 고제 잔류물을 무수 디에틸 에텔(50ml)로 세척하고 진공에서 건조하여 11.05g(33.12m몰, 수율 %.6%)의 화합물 X를 조잡한 황색 흡습성의 고체로서 얻었다. 고체로서 얼응-냉각 인산염 완충액(75ml ; pH 7.0)에 용해시키고 디에틸에텔을 50ml씩으로 하여 두번 세척했다. 수충을 진공에서 45분간 교반하면서 펌굉하고 가역적 위상의 크로마토그라피시켜서 정제하였다. 정제 및 동결 건조후, 9.63g(27.617m몰, 수율 81.0%)의 화합물 X를 얻었다.
[실시예 6 및 7]
Figure kpo00008
실시예 1-5에서 설명한 것과 유사한 공정을 이용하여 상기 반응을 실시했다. 화합물 Ⅶ을 72%수율로 얻고 화합물 XlV을 61%수율로 얻었다.
다음의 실시예는 본 발명을 실시함에 있어 피롤리딘 대신에 피페리딘의 사용한 예시이다.
[실시예 8]
실시예 1에서 예시 설명한 반응을 다음과 같이 실시했다. 0℃로 냉각시킨 아릴에스텔, 화합물 I (350m9, 0.971m몰)의 10ml 아세토니트릴 용액에, 메틸 트리플루오로 메탄 술포데이트(0.121ml, 1.068m몰)을 가했다. 그 결과 생긴 담황색 혼합물을 1시간 동안 교반하고 트리페닐포스핀(25mg,0.095m몰)과 테트라키스(트리페닐포스민)팔라듐(25mg,0.0216m몰)의 2ml의 염화메틸렌 용액을 첨가했다. 피페리딘(0.015ml,1.068m몰)을 서서히 첨가하고 그 결과 생긴 담 오렌지색의 혼합물을 0℃에서 교반했다. 15분후, 황색 침전을 형성시키고 1/2시간 동안 교반을 계속했다. 아세톤(10ml)을 첨가하여 그때 생긴 슬러리를 30분간 교반하고 고체를 여과하여 아세톤을 10ml씩 2부로 하여 세척하고 건조했다. 그 결과 생성물(230m9, 70.7%수율)을 순소 약 69.4%로 얻었다.
다음의 실시예는 본 발명의 공정을 세팔로스포린 탈알릴화에 적용시킨 실예를 설명한 것이다.
[실시예 9]
Figure kpo00009
아릴 에스텔, 화합물 XV(787mg, 1.828mahf), 테트라키스(트리페닐포스파인) 팔라듐(O)(53mg, 0.045m몰)및 트리페닐포스핀(50mg, 0.190m몰)을 10ml의 염화메틸렌에 녹여 얼음-냉각시킨 용액에 서서히 피롤리딘(0.161ml, 1.919m몰)을 가했다. 그 혼합물을 0℃에서 25분간 교반한 다음 10ml의 중탄산나트률 묽은 용액(383mg)에 부었다. 격렬하게 진탕한 후, 유기상을 분리하여 10ml의 묾은 중탄산 나트륨으로 다시 추출했다. 그다음 그 수용액을 앞서 10ml의 염화메틸렌을 첨가시킨 1NHC1로 0℃에서 pH 2.5까지 산성화시켰다. 유기상을 분리하고 수용액을 또다른 10ml의 염화메틸렌으로 추출하였다. 진공에서 건조 및 증발후, 630mg의 유리산, 화합물 XVl을 얻었다(88%,수율).
다음의 두가지 실시예들은 페니실린의 아릴 에스텔에 적용한 탈알릴화 공정을 예를들어 설명한 것이다.
[실시예 10]
10ml의 염화메틸렌에 페니실린 - V의 아릴에스테르 (540mg, 1.38m몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(40mg, 0.0345m몰)을 혼합하여 얼음-냉각시킨 혼합물에 피롤리딘(0.121ml, 1.45m몰)을 첨가했다. 이혼합물을 30분간 0℃에서 교반시킨 다음 10ml의 중탄산나트듐(600mg) 수용액으로 추출했다. 그 다음 이용액을 5% HC1로 산성화하고 염화메틸렌을 10ml씩하여 3부로 추출했다. 진공에서 건조, 증발후, 페니실린 V 유리산 301mg(62.3% 수율) 백색 고체로서 분리해냈다. NMR스펙트럼 페니실린-V 유리산의 구조와 일치했다.
[실시예 11]
페니실린-G의 알릴에스텔(1.456g ; 3.889m몰)을 20ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(112mg, 0.097m몰)과 트리페닐포스핀(100mg, 0.381m몰)을 첨가하였다. 수분간 교반후,균일한 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 이때 0℃까지 냉각시키고 피롤리딘(0.341ml, 4.084m몰)의 5ml 염화메틸렌 용액을 서서히 첨가했다, 그 결과 혼합물을 15분간 0℃에서 교반했다. 물 50ml이 중탄산소다 1.63g을녹여서 묽은 중탄산소다(25ml)를 제조하고 10ml의 초산에틸을 첨가했다. 격렬하게 교반한후, 수성 부분을 수거했다. 유기상을 25ml의 희석한 중탄산소다로 추출하였다. 수성상을 합쳐서 0℃까지 냉각시키고, 20ml의 염화메틸렌을 첨가하여 그 혼합물을 5% HC1(약 14ml)로 pH 2까지 산성화시켰다. 유기상을 수거하여 수성혼합물을 염화메틸렌 25ml짜리 2부로 추출했다. 유기상을 모아서 건조시킨 다음, 진공에서 농축하여1.22g(g3.8% 수율)의 백색 고체 페니실린-G 유리산을 얻었다. NMR 스팩트럼은 페니실린-G 유리산의구조와 일치하였다. 다음 두가지 실시예는 단순 방향족 산의 탈알릴화에 적용한 본 발명 방법을 실예로서 설명한 것이다.
[실시예 12]
15ml의 염화메틸렌에 벤조익산의 알릴에스텔(1.00g, 6.16m몰)을 녹여 얼음 넝각시킨 용액에 테트라키스(트리페닐모스핀) 팔라듐(178mg, 0.154m몰)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 균일 용액이 될때까지 교반했다. 피롤리딘(0.540ml, 6.47m몰)을 가하고 그 결과 혼합물을 20분간 0℃에서 교반한 다음 20ml의 희석한 가성소다(285mg NaCH,7.12m롤)에 부었다. 유기층상을 조용히 따러내고 수용액을 5ml의 염화메틸렌으로 세척했다.5% HC1로 산성화한 후(약 6ml) 벤조익산 생성물을 10ml짜리 3부를 사응하여 염화메틸렌으로추출했다. 진공에서 건조 농축후, 730mg(97% 수율)의 벤조익산을 얻고, 분리하여 융점 122-123℃의 고체를 얻었다.
[실시예 13]
트란스 신나믹산의 알릴에스텔(1.0g, 5.31m몰)과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(150mg, 0.13m몰) 15ml의 염화메틸렌에 녹여서 열음-냉각시킨 용액에 피롤리딘(0.466ml, 5.58m몰)을 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 50분간 0℃에서 교반하였다. 그다음 그것을 20ml의 희석시킨 가성소다(5.86m몰 NaCH)에 붓고 수성상을 염화메틸렌 15ml짜리 2부로 세척한 다음 희석한 5% HCl로 산성화시켰다. 산을 염화메틸렌10ml짜리 1부씩 3번 추출했다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켜 765mg(97.2%수율)의 133-134℃의 융점을 가진 트란스 신나믹산을 얻었다. NMR스펙트럼은 트란스 신나믹산의 구조와 일치하였다. 다음 실시예들은 페놀의 아릴에텔의 탈알릴화를 예를들어 설명한 것이다.
[실시예 14]
10ml의 염화메틸렌에 알릴페닐 에테르(1.00g,7.45m몰)을 녹인 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(C)(215mg, 0.186m몰) 트리페닐포스핀(215mg, 0.819m몰) 및 피롤리딘(0684ml, 8.198m몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 5% 가성소다수용액 10ml짜리 2부로 추출하고 이 추출물을 농축영산으로 약 1-2의 pH까지 산성화시켰다. 페눌을 염화메틸렌 10ml짜리 3부로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 진공에서 농축후, 625mg(89.1% 수율)의 순수 페놀을 얻었다. NNIR스펙트럼은 페놀의 구조와 일치했다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식의 2-치환체를 함유하는 카바펜엠유도체의 알릴에스텔을, 불활성 유기용매중에서 -5℃내지 30℃하에 10분 내지 4시간동안 1.0 내지 1.5몰분율의 피롤리딘 및 배위결합된 포스핀 리간드를 함유하는 촉매량의 유기-가용성 팔라듐 착화합물과 반응시켜 알릴잔기를 분해시키고 생성된 카바펜엠 유도체를 회수시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식의 2-치환체를 함유하는 카바펜엠 유도체의 알릴에스텔을 탈보호시키는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서, A는 C1-C6직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 그룹을 나타내고 ; R1는 임의로 치환된 지방족, 지환족, 지환족-지방촉, 아릴, 아르지방족, 헤테로아릴, 헤테로아르지방족, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-지방족기를 나타내며 ;
    Figure kpo00011
    은 환탄소 원자에있는 알킬렌그룹에 부착되어 있고, 치환체 R1에 의해 4급화된 질소-함유 방향족 헤테로 사이클을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 배위결합된 포스핀 리간드를 함유하는 유기가용성 팔라듐 착화합물이 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(O)인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 알릴에스텔 몰당 0.01 내지 0.1몰의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)을 사용하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)을 유리 트리페닐 포스핀의 존재하에서 사용하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 데트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) 몰당 1.5 내지 5몰의 트리페닐포스핀을 사용하는 방법.
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