NO332411B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1-on-derivater - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1-on-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO332411B1
NO332411B1 NO20060087A NO20060087A NO332411B1 NO 332411 B1 NO332411 B1 NO 332411B1 NO 20060087 A NO20060087 A NO 20060087A NO 20060087 A NO20060087 A NO 20060087A NO 332411 B1 NO332411 B1 NO 332411B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
substituted
diphenylprop
tert
Prior art date
Application number
NO20060087A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060087L (no
Inventor
Karine Caumont-Bertrand
Jean-Francois Delhomel
Original Assignee
Genfit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genfit filed Critical Genfit
Publication of NO20060087L publication Critical patent/NO20060087L/no
Publication of NO332411B1 publication Critical patent/NO332411B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1-on- derivater substituert på den ene av de to fenylgrupper med en karboksyalkyloksygruppe eller en karboksyalkyltiogruppe.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1-on-derivater som er substituert på den ene av de to fenylgrupper med en karboksyalkyloksygruppe eller en karboksyalkyltiogruppe.
Generelt fremstilles 1,3-difenylpropen-l -oner ved en kondensasjonsreaksjon av et aldehyd med et keton i en Claisen-Schmidt- reaksjon (J. March, "Advanced Organic Chemistry", fjerde utgave, 1992, p 940, Wiley Interscience).
Klassisk fremstilles 1,3-difenylprop-2-en-1-oner substituert med en karboksyalkyloksygruppe ved nevnte fremgangsmåte av utgangsmaterialer (aldehyd og keton) som velges på slik måte at de substitueres med en karboksyalkyloksygruppe eller med den tilsvarende ester. Denne rekkefølge av trinn kan oppsummeres ved hjelp av ett av følgende reaksjonsskjemaer:
Imidlertid gjør den sure natur til forbindelsen som oppnås slik og det hyppige nærvær i reaksjonsmediet av sekundære produkter og uomsatte utgangsmaterialer rensing ved rekrystallisasjon eller silikagelkromatografi vanskelig og resulterer i en betydelig minskning av utbyttet.
Således har anvendelse av denne syntesestrategi til fremstilling av forbindelser angitt i eksempel 1 og eksempel 3 her ikke gjort det mulig å oppnå totale utbytter på mer enn 10 %.
Det er ifølge oppfinnelsen utviklet en fremgangsmåte som er enkel å utføre, hvorved 1,3-difenyl-2-en-1-oner substituert med en karboksyalkyloksygruppe eller en karboksyalkyltiogruppe kan oppnås med høye utbytter. Fremgangsmåten avviker fra den ovennevnte fremgangsmåte ved at karboksyalkyloksy- eller karboksyalkyltiogruppen innføres i form av tert-butyl- eller isopropylesteren ved omsetning med et 1,3-difenyl-2-en-1-on derivat som er substituert med en hydroksyl- eller tiolgruppe. Sistnevnte oppnås vanligvis ved en Claisen-Schmidt-reaksjon.
En utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er basert på anvendelse av syrelabil beskyttelsesgruppe av karboksylsyre, for eksempel av typen tert-butyl eller isopropyl. Det er påvist at denne gruppe kan innføres og avspaltes under betingelser som er forenelige med den kjemiske struktur for 1,3-difenylprop-2-en-1-oner. Disse fordeler har vært benyttet ved utvikling av en fremgangsmåte som er formålet med oppfinnelsen.
1,3-difenylprop-2-en-1-oner substituert med en karboksyalkyloksygruppe eller karboksyalkyltiogruppe som oppnås på denne måte er av stor interesse på det farmasøytiske eller det kosmetiske område. Faktisk oppviser disse forbindelser samtidig PPAR- aktivator-, antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper og har som sådan et høyt terapeutisk eller profylaktisk potensiale og kan anvendes til behandling eller forebygging av cerebrovaskulære sykdommer, kardiovaskulære
sykdommer, syndrom X, restenose, diabetes, fettsyke, hypertensjon, betennelsessykdommer, kreft eller nyoplasma (godartede eller ondartede tumorer), nevrodegenerative, dermatologiske sykdommer og lidelser relatert til oksidativ stress, til forebygging eller behandling av virkningene av aldring generelt og for eksempel hudaldring, særlig på kosmetikkområdet (tilsynekomst av rynker, etc).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremgår av karakteristikken av krav 1. Foretrukne utførelser er angitt i de avhengige kravene. Oppfinnelsen er derfor rettet mot frembringelse av en fremgangsmåte til fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1-on- derivater substituert på den ene av de to fenylgrupper med en karboksyalkyloksy- eller karboksyalkyltiogruppe, hvor fremgangsmåten er lett å utføre og gir høye utbytter.
Dette og andre formål oppnås ifølge oppfinnelsen som spesielt har som gjenstand en fremgangsmåte til fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1 -on- derivater substituert med en karboksyalkyloksy- eller karboksyalkyltiogruppe, hvor fremgangsmåten omfatter et trinn, nedenfor benevnt (i), hvor minst ett 1,3-difenylprop-2-en-1 -on- derivat som er substituert på den ene av fenylgruppene med en hydroksyl- eller tiolgruppe bringes i kontakt med minst én halogenen forbindelse med den generelle formel (II) nedenfor, hvor Y er et halogenatom, R er en C1-C24- alkylkjede (inneholdende fra 1 til 24 karbonatomer) og R' er en syrelabil beskyttelsesgruppe for karboksylgruppen.
Dette trinn kan oppsummeres ved hjelp av ett av følgende reaksjonsskjemaer:
Dette trinn utføres med fordel ved en temperatur på mellom 25 og 120 "C og mer foretrukket mellom 80 og 120 °C, fortrinnsvis ved atmosfæretrykk, i nærvær av en katalysator, så som cesium- eller kaliumkarbonat.
På en foretrukket måte gjentas dette trinn ved atskillinge tilsetninger av den halogenerte forbindelse med den generelle formel (II), og eventuelt katalysatoren, så som cesium- eller kaliumkarbonat, med fordel inntil forsvinning av 1,3-difenylprop-2-en-1 -on- derivatet som er substituert på den ene av fenylgruppene med en hydroksyl- eller tiolgruppe.
Alkylkjeden R i den halogenerte forbindelse med den generelle formel (II) angir en hydrokarbonkjede, mettet eller ikke, lineær eller cyklisk inneholdende fra 1 til 24, fortrinnsvis fra 1 til 10, karbonatomer, og mer foretrukket 1 karbonatom. Kjeden kan være substituert med én eller flere hydrokarbongrupper, mettet, lineær eller cyklisk, inneholdende fra 1 til 12 karbonatomer, med fordel fra 1 til 6, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, neopentyl, n-heksyl, og mer foretrukket metyl.
Fortrinnsvis velges karboksylsyrebeskyttelsesgruppen i gruppen som består av syrelabile funksjoner av typen C1-C5-alkyl (som inneholder fra 1 til 5 karbonatomer) substituert på karbonatomet som er bundet til karboksylfunksjonen med én eller to uforgrenede eller forgrenede alkylgrupper som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer. Mer foretrukket velges beskyttelsesgruppen blant tert-butyl- og isopropylgrupper.
I denne beskrivelse anvendes betegnelsene "tert-butyl- og isopropyl grupper", men det må forstås at de kan generaliseres til enhver annen beskyttelsesgruppe for karboksylsyren, slik som definert ovenfor.
Med fordel fremstilles 1,3-difenylprop-2-en-1-on- derivatet som er substituert med en hydroksyl- eller tiolgruppe, som anvendes i trinn (i) som er beskrevet ovenfor ved en Claisen-Schmidt- reaksjon i surt eller basisk medium av en forbindelse av typen acetofenon med et tio- eller hydroksy- benzaldehyd- derivat, eller av et tio-eller hydroksy- acetofenonderivat med en forbindelse av benzaldehydtypen.
Etter det ovenfor beskrevne trinn (i) omfatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen et trinn (ii) til fremstilling av karboksyalkyloksy- eller karboksyalkyltioderivatet av 1,3-difenylprop-2-en-1-on ved syrehydrolyse av den i trinn (i) fremstilte ester.
Trinnet (ii) kan oppsummeres ved ett av følgende reaksjonsskjemaer:
Med fordel utføres syrehydrolysetrinnet ved å bringe et 1,3-difenylprop-2-en-1-on-derivat som er substituert med en alkyloksykarbonylalkyloksy- eller alkyloksykarbonylalkyltio- gruppe med trifluoreddiksyre. Generelt er mengden trifluoreddiksyre fra 1 til 20 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 8 til 12 ekvivalenter. Med fordel utføres trinnet ved en temperatur på fra 0 til 100 °C, mer foretrukket fra 18 til 25 °C, og fortrinnsvis ved atmosfærisk trykk.
Mer spesielt beskriver oppfinnelsen fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1-oner som er substituert med en karboksyalkyloksygruppe eller en karboksyalkyltiogruppe. Det interessante ved denne fremgangsmåte ligger i kombinasjonen av to syntesetrinn: syntese av tert-butyl- etler isopropyl estere (eller en vilkårlig annen beskyttelsesgruppe) fra 1,3-difenylprop-2-en-1 -oner som er substituert på den ene av fenylgruppene med en hydroksyl- eller tiolgruppe, etterfulgt av syrehydrolyse av de således fremstilte mellomproduktestere.
Tert-butyloksykarbonylalkyl- eller isopropyloksykarbonylalkylgruppen innføres lett med et høyt utbytte ved alkylering av et kjemisk forstadium (hydroksy-1,3-difenylprop-2-en-1-on eller den sulfaterte analog av samme) med et halogenert derivat. Tert-butyl- eller isopropylestermellomproduktet som derved oppnås kan lettvint renses, særlig ved silikagelkromatografi eller ved rekrystallisasjon.
Tert-butyl- eller isopropyl esteren spaltes til den tilsvarende syre ved innvirkning av trifluoreddiksyre. Denne fremgangsmåte, tilpasset til spaltingen av tert-butyl- eller isopropyl gruppen, gjør det mulig å oppnå fullstendig omdanning av esteren til den tilsvarende syre. Det har ifølge oppfinnelsen vist seg at fremgangsmåten er forenelig med den kjemiske struktur av 1,3-difenylprop-2-en-1-oner. Følgelig fører den ikke til dannelsen av nedbrytningsprodukter, og den muliggjør fremstilling av syrene i høyere utbytter enn de som klassisk ble iakttatt.
De tre trinn som kan utføres innenfor rammen av oppfinnelsen kan oppsummeres som følger.
Første trinn: Fremstilling av det kjemiske forstadium
Det kjemiske forstadium av typen hydroksy-1,3-difenylprop-2-en-1 -on eller den sulfaterte analog av samme kan fremstilles ved den klassiske Claisen-Schmidt-reaksjon i surt eller basisk medium:
G= O eller S
Forbindelser av typen acetofenon, hydroksyacetofenon (eller den sulfaterte analog av samme), benzaldehyd og hydroksy-benzaldehyd (eller den sulfaterte analog av samme) som anvendes i denne reaksjon kan eventuelt være substituert med fenylgrupper. Substituentene velges nærmere bestemt i gruppen som består av et halogenatom, en alkylgruppe, en tionitrosogruppe og en alkyloksy- eller alkyltiogruppe.
Betingelsene for utførelse av reaksjonen i surt eller basisk medium er velkjente for fagfolk på området og kan variere mye.
På en fordelaktig måte bringes de to forbindelser i kontakt med hverandre i stoniometriske mengder. Kontakt utføres fortrinnsvis ved romtemperatur (mellom cirka 18 °C og 25 °C) og ved atmosfærisk trykk.
I basisk medium utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, så som et alkaliemetallhydroksid, så som natriumhydroksid, eller et alkaliemetallalkoholat, så som natriumetylat.
I surt medium utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en sterk syre, så som saltsyre.
I basisk medium kan fremstillingen med fordel utføres på følgende måte:
1 molarekvivalent av ketonet og 1 molarekvivalent av aldehydet løses i en vann-alkoholløsning av natriumhydroksid i 20 molarekvivalenter. Blandingen omrøres i fra 6 til 28 timer, fortrinnsvis fra 16 til 20 timer, ved en temperatur på fra 0 til 100 °C, fortrinnsvis fra 18 til 25 °C. Deretter surgjøres mediet (særlig til en pH på cirka 2), fortrinnsvis med saltsyre.
Det forventede hydroksy-1,3-difenylprop-2-en-1 -on (eller den sulfaterte analog av samme) kan oppnås ved utfelling eller faststoff/ væskeekstraksjon etter inndampning av reaksjonsmediet. Det kan deretter renses ved silikagelkromatografi eller ved rekrystallisasjon.
Med fordel kan fremstillingen i surt medium utføres på følgende måte:
En molarekvivalent av ketonet og 1 molarekvivalent av aldehydet løses i enetanolløsning mettet med gassformet saltsyre. Blandingen omrøres ved en temperatur på fra 0 til 100 °C, fortrinnsvis ved en temperatur på fra 18 til 25 °C, i fra 1 til 24 timer, fortrinnsvis fra 1 til 6 timer, fortrinnsvis ved atmosfærisk trykk.Løsemiddelet fjernes deretter, særlig vakuumfordampning. 1,3-difenylprop-2-en-1 - onet renses, spesielt ved kromatografi på silikagel.
Andre trinn: Fremstilling av tert-butyl- eller isopropylesteren.
G er et oksygen- eller svovelatom
Y er et halogenatom
R er en alkylkjede, fortrinnsvis C1-C6
R' = tert-butyl eller isopropyl
Reaksjonen kan utføres på følgende måte:
1molarekvivalent hydroksy-1,3-difenylprop-2-en-1-on (eller den sulfaterte analog av samme) løses i et løsemiddel, fortrinnsvis i acetonitril eller aceton, fra 1 til 10ekvivalenter, fortrinnsvis fra 4 til 6 ekvivalenter, cesium- eller kalium karbonat tilsettes, etterfulgt av tilsetning av derivatet av type halogenert tert-butyl- ellerisopropylester (fra 1 til 20 molarekvivalenter, fortrinnsvis fra 4 til 8molarekvivalenter og enda mer foretrukket 6 ekvivalenter). Blandingen oppvarmes med (kraftig) omrøring ved en temperatur på fra 25 til 120 °C, fortrinnsvis 100 °C i fra 1 til 24 timer, fortrinnsvis fra 10 til 14 timer og enda mer foretrukket 10 timer, vanligvis ved atmosfærisk trykk. Deretter fjernes løsemiddelet, særlig ved vakuumfordampning. Reaksjonsmediet omsettes eventuelt igjen med fra 3 til 6 molarekvivalenter av det halogenerte derivat og fra 3 til 5 molarekvivalenter cesium eller kaliumkarbonat. Denne prosess kan gjentas inntil fullstendig forsvinning av utgangsmaterialet.
1,3-difenylprop-2-en-1-onet substituert med en tert-butyloksykarbonylalkyloksy-, tert-butyloksykarbonylalkyltio-, isopropyloksykarbonylalkyloksy- eller isopropyloksykarbonylalkyltio gruppe renses, spesielt ved silikagelkromatografi.
Tredje trinn: fremstilling av syren fra tert-butyl- eller isopropylesteren
1 molarekvivalent av 1,3-difenylprop-2-en-1-onet substituert med en tert-butyloksykarbonylalkyloksygruppe, med en tert-butyloksykarbonylalkyltiogruppe, med en isopropyloksykarbonylalkyloksygruppe eller en isopropyl-oksykarbonylalkyltiogruppe løses i et løsemiddel, så som diklormetan, fra 1 til 20 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 8 til 12 ekvivalenter, syre, mer foretrukket 10 ekvivalenter syre, fortrinnsvis trifluoreddiksyre, tilsettes. Blandingen omrøres kraftig ved en temperatur på fra 0 til 100 °C, fortrinnsvis fra 18 til 25 °C, i fra 1 til 24 timer, fortrinnsvis fra 8 til 14 timer og mer foretrukket 12 timer, fortrinnsvis ved atmosfærisk trykk. Løsemiddelet fjernes, særlig ved vakuumfordampning. 1,3-difenylprop-2-en-1 -onet substituert med en karboksyalkyloksy- eller karboksyalkyltio gruppe renses, særlig ved silikagelkromatografi. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved atmosfærisk trykk.
Denne fremgangsmåte kan med fordel realiseres for fremstilling av forbindelser som er beskrevet i fransk patentsøknad FR 02 08571 av 8. juli 2002. Disse forbindelser har den generelle formel:
hvor:
X1 er et halogen eller en -R1- gruppe eller en gruppe med formelen -G1-R1,
X2 er et hydrogenatom eller en tionitrosogruppe eller en alkyioksygruppe eller en alkylkarbonyloksygruppe eller en alkyltiogruppe eller en alkylkarbonyltiogruppe.
X3 er en -R3- gruppe eller en gruppe med formelen -G3-R3,
X4 er et halogen eller en tionitrosogruppe eller en -R4- gruppe eller en gruppe med formelen -G4-R4,
X5 er en -R5- gruppe eller en gruppe med formelen -G5-R5,
R1, R3, R4, R5, som er like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller en usubstituert alkylgruppe eller en alkylgruppe substituert med en karboksylsyrefunksjon,
G1, G3, G4, G5, som er like eller forskjellige, er et oksygen- eller svovelatom,
hvor en av gruppene X1, X3, X4, X5 har formelen -G-R, hvor R er en alkylgruppe som inneholder en karboksylsyrefunksjon.
Med fordel muliggjør denne fremgangsmåte fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvor ingen av gruppene X1, X2, X3 og X4 er en hydroksyl-eller tiolgruppe.
På en foretrukket måte muliggjør fremgangsmåten fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvor minst én av gruppene R3, R4 og R5 er en alkylgruppe som inneholder en karboksylsyrefunksjon.
Fortrinnsvis er R4 en alkylgruppe som inneholder en karboksylsyrefunksjon.
Fortrinnsvis er R4 en alkylgruppe som inneholder en karboksylsyrefunksjon og X3 og X5 er usubstituerte alkyler.
Mer foretrukket er X4 en karboksydimetylmetyloksy- eller karboksydimetylmetyltiogruppe.
Fortrinnsvis er G4 et oksygenatom og R4 er en alkylgruppe som inneholder en karboksylsyrefunksjon.
Fortrinnsvis er G4 et oksygenatom og R4 er en alkylgruppe som inneholder en karboksylsyrefunksjon og X3 og X5 er usubstituerte alkyler.
Mer foretrukket er X4 en karboksydimetylmetyloksygruppe.
Mer foretrukket er X4 en karboksydimetylmetyltiogruppe.
Derivater med den generelle formel (I), slik som beskrevet ovenfor, kan ha cis eller transstruktur.
Med fordel er X3, X4 og X5 ikke hydrogenatomer.
I oppfinnelsens ånd angir betegnelsen "alkyl" en mettet hydrokarbongruppe, uforgrenet, forgrenet eller cyklisk, halogenert eller ikke, spesielt inneholdende fra 1 til 24, fortrinnsvis fra 1 til 10, karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n-heksyl. CrC2eller C2-C7- grupper er særlig foretrukne. Metyl- og etylgrupper er mer særlig foretrukne.
Betegnelsen tionitroso henviser til en nitrosogruppe bundet til den aromatiske ring ved hjelp av et svovelatom.
Betegnelsen halogen angir et kloratom eller et bromatom eller et jodatom eller et fluoratom.
Betegnelsen alkoksy henviser til en alkyikjede bundet til ringen ved hjelp av et oksygenatom. Alkylkjeden er som angitt ovenfor.
Betegnelsen alkyltio henviser til en alkyikjede bundet til ringen ved hjelp av et svovelatom (tioeterbinding). Alkylkjeden er som angitt ovenfor.
Forbindelsene eller mellomproduktene (estrene) som fortrinnsvis fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er vist nedenfor med deres tilhørende formler: 1- [4-klorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2- en-1-on 1- [4-klorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-isopropyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2- en-1-on
1-[4-klorfenyl]-3-t3,5-dimetyl-4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on 1-[4-metyltiofenyl]-3-[4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on 1 -[4-karboksydimetylmetyto -on 1-[4-karboksydimetylmetyltiofe^^ 1-[4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]-3-[4-metyltiofenyl]prop-2-en-1-on
1-[4-metyltiofenyl]-3-[3,5-dimetyl-tetr-butyloksykarbonyldimetylrnetyloksy-fenyl]prop-2-en-1 -on
1-[4-mGtyltiofenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-isoprapyloksykarbonyldimetylmetyioksy- fenyl]prop-2-en-1 -on 1-[4-metyltiofenyl-3-[3,5-dimetyl-4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en^ 1-[2-metoksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldim fenyl]prop-2-en-1 -on
1-[2-metoksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on 1.[4.heksyloksyfenyl]-3-[3f5-dirnetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyl-oksyfenyl]prop-2-en-1 -on
1-[4-heksyloksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on
1-[2-metyloksy-4-klorfenyl]-3-[3I5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetyl-metyloksyfenyl]prop-2-en-1 -on
1-[2-metyloksy-4-klorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]pro en-1-on
1-[4-heptylfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldim fenyl]prop-2-en-1 -on 1-[4-heptylfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-karboksydimety^
1-[4-bromfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]p 2-en-1-on 1 -[4-bromfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-karboksyd imetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1 -on
Andre aspekter og fordeler med oppfinnelsen vil bli åpenbare av de etterfølgende eksempler, som er gitt med belysning og ikke med begrensning som formål.
Eksempler
1- Beskrivelse av de generelle fremstillingsmetoder:
Generell metode 1:
Fremstilling av hydroksy-1,3-difenylprop-2-en-1-oner:
1 molarekvivalent hydroksyacetofenon (eller den sulfaterte analog av samme) og 1 molarekvivalent aldehyd, eller 1 molarekvivalent hydroksy- benzaldehyd (eller den sulfaterte analog av samme) og 1 molarekvivalent keton løses i en etanolløsning mettet med gassformet saltsyre. Blandingen omrøres ved romtemperatur i fra 1 til 6 timer, og løsemiddelet fjernes ved vakuumfordampning. Hydroksy-1,3-difenylprop-2-en-1-onet renses ved silikageøkromatografi eller ved rekrystallisasjon.
Generell metode 2:
Alkylering av hydroksy-1,3-difenylprop-2-en-1-oner:
1 molarekvivalent hydroksy-1,3-difenylprop-2-en-1 -on (eller den sulfaterte analog av samme) løses i acetonitril, og fra 3 til 6 molarekvivalenter av det halogenerte derivat etterfulgt av fra 3 til 5 molarekvivalenter kaliumkarbonat tilsettes. Reaksjonsmediet omrøres kraftig med tilbakeløp i cirka 10 timer. Saltene fjernes ved filtrering.
Eventuelt omsettes reaksjonsmediet igjen med fra 3 til 6 molarekvivalenter av det halogenerte derivat og fra 3 til 5 molarekvivalenter kaliumkarbonat. Denne prosess kan gjentas inntil fullstendig fjerning av utgangsmaterialet. Løsemiddel og overskudd av reaktant fjernes ved vakuumfordampning, og det forventede produkt renses ved silikagelkromatografi.
Generell metode 3:
Syrehydrolyse av tert-butylestrene av 1,3-difenylprop-2-en-1-oner med trifluoreddiksyre. 1 molarekvivalent av 1,3-difenylprop-2-en-1-on-tert-butylesteren løses i diklormetan, hvoretter 10 molarekvivalenter trifluoreddiksyre tilsettes, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Produktet som dannes renses ved silikagelkromatografi eller ved rekrystallisasjon.
2- Eksempler:
Eksempel 1:
Fremstillin<g>av 1- r4- klorfenvll- 3- f3. 5- dimetvl- 4-karboksvdimetvlmetvloksvfenvnprop- 2- en- 1- on
Fremgangsmåten muliggjorde fremstilling av forbindelsen med et totalt utbytte på 56 %.
Fremstillin<g>av det kjemiske forstadium:
1 -[4-klorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1 -on
{Forbindelse 1)
Denne forbindelse blir fremstilt av 4-kloracetofenon og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd ifølge den generelle fremgangsmåte 1 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (cykloheksan/ etylacetat = 95:5).
Utbytte: 91 %
1H NMR CDCI35 ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 <s, 2H), 7,34 (d, J = 15,25Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,86Hz, 2H), 7,75 (d, J = 15,26Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,86Hz, 2H)
Fremstilling av tert- butviesteren:
1-[4-klorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfeny[]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 2)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[4-klorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1 -on (forbindelse 1) og tert-butylbromisobutyrat ifølge generell fremgangsmåte 2 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (cykloheksan/ etylacetat = 90:10).
Utbytte: 70 %
Svrehvdrolvse av tert- butylesteren:
1-[4-klorfenyl]
-3-[3,5-dimetyl-4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 3)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[4-klorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on (forbindelse 2) ifølge generell metode 3 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (diklormetan/metanol = 98:2).
Utbytte: 88 %
1H NMR DMSO 5 ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s, 2H), 7,67-7,62 (m, 3H), 7,82 (d, J = 15,5Hz, 1H), 8,17 (d, 2H), 12,96 (s, 1H)
MS (Maldi-Tof: 373,3 (M+1)
Eksempel 2:
Fremstilling av 1 - f2- metoksv1- 3- r3. 5- dimetvl- 4- karboksvdimetvimetvloksY-fenvnprop- 2- en- 1 - on
Fremgangsmåten muliggjorde fremstilling av forbindelsen med et totalt utbytte på 20 %.
Fremstilling av det kjemiske forstadium:
1 -[2-metoksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 4)
Denne forbindelse ble fremstilt av 2-metoksyecetofenon og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd ifølge generell metode 1 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (cykloheksan/ etylacetat = 80:20).
Utbytte: 66 %
1H NMR CDCI35 ppm: 2,27 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,97-7,05 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 15,96Hz), 7,22 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 15,48Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 1,86Hz, J = 7,5Hz)
Fremstilling av tert- butylesteren:
1-[2-metoksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-Butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 5)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[metoksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl3prop-2-en-1-on (forbindelse 4) og tert-butylbromisobutyrat ifølge generell metode 2 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (cykloheksan/ etylacetat = 80:20).
Utbytte: 41 %
Svrehvdrolvse av tert- butvlesteren:
1-[2-metoksyfenyl]
-3-[3,5-dimetyl-4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 6)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[2-metoksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-Butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on (forbindelse 5) ifølge generell metode 3 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (diklormetan/ metanol = 98:2).
Utbytte: 70 %
1H NMR DMSO 5 ppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,93 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,31Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,37 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,53 (rn, 1H), 12,93 (s, 1H)
MS (ES-MS): 367,1 (M-1)
Eksempel 3:
Fremstilling av 1- r4- metvltiofenvll- 3- r3. 5- dimetvl- 4-karboksvdimetvlmetvloksvfenvnprop- 2- en- 1- on
Metoden muliggjorde fremstilling av denne forbindelse med et totalt utbytte på 49 %<.>
Fremstillin<g>av det kjemiske forstadium:
1-[4-metyltiofenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 7)
Denne forbindelse ble fremstilt av 4-metyltioacetofenon og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd ifølge generell metode 1 som beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (cykloheksan/ etylacetat = 80:20).
Utbytte: 86 %
1H NMR DMSO 5 ppm : 1,22 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,20Hz, 2H), 7,48 (s,2H), 7,62 (d, J = 15,7Hz, 1H), 7,74 (d, J = 15,7Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,20Hz, 2H), 8,92 (s, 1H)
Fremstilling av tert- butvlesteren:
1-[4-metyltiofenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbondimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1 -on
(Forbindelse 8)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[4-metyltiofenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1-on (forbindelse 7) og tert-butylbromisobutyrat. 1-[4-metyltiofenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1-on ble løst i acetonitril, og 3 molarekvivalenter kaliumkarbonat og 3 molarekvivalenter tert-butyl-bromisobutyrat ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 12 timer, deretter brakt på romtemperatur. Saltene ble fjernet ved filtrering. 3 molarekvivalenter kaliumkarbonat og 3 molarekvivalenter tert-butyl-bromisobutyrat ble tilsatt. Blandingen ble omsatt i ytterligere 12 timer, deretter brakt til romtemperatur. Saltene ble fjernet ved filtrering. 3 molarekvivalenter kaliumkarbonat og 3 molarekvivalenter tert-butyl-bromisobutyrat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt til 80 °C i 12 timer, og saltene ble fjernet ved filtrering. Løsemidlene ble fjernet ved vakuumfordampning.
Rensing var ved silikagelkromatografi (cykloheksan/ etylacetat = 90:10).
Utbytte: 74 %
Svrehvdrolvse av tert- butvlesteren:
1-[4-metyltiofenyl]-
3-[3,5-dimetyl-4-karboksyd imetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1 -on
(Forbindelse 9)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[4-metyltiofenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on (forbindelse 8) ifølge generell metode 3 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (diklormetan/ metanol = 98:2).
Utbytte: 81 %
1H NMR DMSO 6 ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s,6H), 2,57 (s, 3H), 7,40 (d, J = 8,55Hz, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15,5Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,55Hz, 2H), 12, 97 (s, 1H)
MS (ES-MS): 383,3 (M-1)
Eksempel 4:
Fremstillin<g>av 1- r4- heksvloks\ rfenvl1- 3- r3. 5- dimetvl- 4-karboksvdimetvlmetvloksvfenvnprop- 2- en- 1- on
Metoden muliggjorde fremstilling av denne forbindelse med et totalt utbytte på 24 %<.>
Fremstilling av det kjemiske forstadium:
1 -[4-heksyloksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 10)
Denne forbindelse ble fremstilt av 4-heksyloksyacetofenon og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd ifølge generell metode 1 som er beskrevet ovenfor. Produktet krystalliserte ved slutten av reaksjonen og ble tørket.
Utbytte: 63 %
1H NMR DMSO 5 ppm: 0,88 (m, 3H), 1,28-1,43 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 4,05 (t, J = 6,42Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,43Hz, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,24Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15, 24Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,43Hz, 2H), 8,89 (s, 1H)
Fremstilling av tert- butylesteren:
1 -[4-heksyloksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 11)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[4-heksyloksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1-on (forbindelse 10) og tert-butyl-bromisobutyrat ifølge generell metode 2 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (cykloheksan/ etylacetat = 95:5).
Utbytte: 75 %
Syrehvdrolvse av tert- butylesteren:
1 -[4-heksyloksyfenyl]-3-[3t5-dimetyl-4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 12)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[4-heksyloksyfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on (forbindelse 11) ifølge generell metode 3 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved rekrystallisasjon i metanol.
Utbytte: 51 %
1H, NMR DMSO 6 ppm: 0,88 (t, J = 6,33Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,73 (rn, 2H), 2,22 (s, 6H), 4,06 (t, J = 6,30Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,61 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,58 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,82 (d, J = 15,5Hz, 1H), 8,13 (d, J = 6,61 Hz, 2H)
MS (ES-MS): 437,2 (M-1)
Eksempel 5:
Fremstilling av 1- r2- metvloksv- 4- klorfenvll" 3- r3. 5- dimetvl- 4-karboksvdimetvlmetvloksvfenvnprop- 2- en- 1- on
Metoden muliggjorde fremstilling av denne forbindelse med et totalt utbytte på 22 %<.>
Fremstilling av det kjemiske forstadium:
1 -[2-metyloksy-4-klorfenyl]-
3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 13)
Denne forbindelse var fremstilt av 4-klor-2-metoksyacetofenon og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd ifølge fremgangsmåte 1 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silica gel kromatografi (cykloheksan/ etylacetat = 85:15).
Utbytte: 72 %
1H NMR DMSO 6 ppm: 2,21 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 7,12 (rn, 1H), 7,23 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,80Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48
(d, J=7,98Hz, 1H)
Fremstilling av tert- butvlesteren:
1 -[2-metyloksy-4-klorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 14)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[2-metyloksy-4-klorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on (forbindelse 13) og tert-butyl-bromisobutyrat ifølge generell metode 2 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (cykloheksan/ etylacetat = 90:10).
Utbytte: 43 %
Svrehvdrolvse av tert- butylesteren:
1 -[2-metyloksy-4-kiorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-karboksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 15)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[2-metoksy-4-klorfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on (forbindelse 14) ifølge generell metode 3 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (diklormetan/ metanol = 98:2).
Utbytte: 70 %
1H NMR DMSO 6 ppm: 1,38 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 7,98, J = 1,71Hz, 1H), 7,23 (d, J = 15,56Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,7Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,98Hz, 1H)
MS (ES-MS): 401,2 (M-1)
Eksempel 6:
Fremstilling av 1- r4- bromfenvll- 3- f3. 5- dimetvl- 4-karboksvdimetvlmetvloksvfenvnprop- 2- en- 1- on
Metoden muliggjorde fremstilling av denne forbindelse med et totalt utbytte på 21 %<.>
Fremstilling av det kjemiske forstadium:
1 -[4-bromfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1 -on
(Forbindelse 16)
Denne forbindelse ble fremstilt av 4-bromacetofenon og 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd ifølge generell metode 1 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (cykloheksan/ etylacetat - 90:10).
Utbytte: 37 %
1H NMR DMSO 8 ppm: 2,30 (s, 6H), 7,32 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15,27Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,70Hz, 2H), 9,82 (s, 1H)
Fremstilling av tert- butviesteren:
1-[4-bromfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1 -on
(Forbindelse 17)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[4-bromfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl]prop-2-en-1 -on (forbindelse 16) og tert-butyl-bromisobutyrat ifølge generell metode 2 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (cykloheksan/ etylacetat = 90:10).
Utbytte: 75 %
Syrehvdrolyse av tert- butvlesteren:
1-[4-bromfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4karboksydimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on
(Forbindelse 18)
Denne forbindelse ble fremstilt av 1-[4-bromfenyl]-3-[3,5-dimetyl-4-tert-butyloksykarbonyldimetylmetyloksyfenyl]prop-2-en-1-on (forbindelse 17) ifølge generell metode 3 som er beskrevet ovenfor.
Rensing var ved silikagelkromatografi (diklormetan/ metanol = 98:2).
Utbytte: 38 %
1H NMR DMSO 5 ppm: 1,39 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 7,58 (s,2H), 7,65 (d, J = 15,39Hz, 1H), 7,84-7,77 (m, 3H), 8,09 (d, J = 8,19Hz, 2H), 13,01 (s, 1H) MS (ES-MS):417,2 (M-1)

Claims (13)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1 -on- derivater som er substituert med en karboksyalkyloksy- eller karboksyalkyltio gruppe,karakterisert vedat den omfatter følgende trinn: (i) omsetning av minst ett 1,3-difenylprop-2-en-1-on- derivat substituert på den ene av de to fenylgrupper med en hydroksyl- eller tiolgruppe med minst én halogenert forbindelse med den generelle formel (II):
hvor Y er et halogenatom, R er en C1-C24- alkyikjede og R' er en syrelabil beskyttelsesgruppe for karboksylsyre, og (ii) syrehydrolyse av den i trinn (i) fremstilte ester.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1,karakterisert vedat karboksylsyrebeskyttelsesgruppen for forbindelsen med formelen (II) velges blant syrelabile grupper av C1-C5- alkyltype substituert på karbonatomet som er bundet til karboksyifunksjonen med én eller to uforgrenede eller forgrenede alkylgrupper som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2,karakterisert vedat karboksylsyrebeskyttelsesgruppen i forbindelsen med formelen (II) velges blant tert-butyl- og isopropylgrupper.
4. Fremgangsmåte i samsvar med ett av kravene 1, 2 eller 3,karakterisert vedat R er en C1-C10- alkyikjede som eventuelt er substituert med én eller flere mettede, lineære eller cykliske hydrokarbongrupper som inneholder fra 1 til 12 karbonatomer.
5. Fremgangsmåte i samsvar med ett av de foregående krav,karakterisert vedat trinn (i) utføres ved en temperatur på mellom 25 og 120 "C fortrinnsvis mellom 80 og 120 °C.
6. Fremgangsmåte i samsvar med ett av de foregående krav,karakterisert vedat trinn (i) utføres i nærvær av en katalysator.
7. Fremgangsmåte i samsvar med ett av de foregående krav,karakterisert vedat trinn (i) utføres i nærvær av cesium-eller kaliumkarbonat som katalysator.
8. Fremgangsmåte i samsvar med ett av de foregående krav,karakterisert vedat trinn (i) gjentas ved atskillige tilsetninger av den halogenerte forbindelse med den generelle formel (II) og om nødvendig av katalysatoren.
9. Fremgangsmåte i samsvar med ett av de foregående krav,karakterisert vedat1,3-difenylprop-2-en-1 -on- derivatet som er substituert med en hydroksyl- eller tiolgruppe og som anvendes i trinn (i) fremstilles ved en Claisen-Schmidt- reaksjon i surt eller basisk medium av en forbindelse av typen acetofenon med et tio- eller hydroksy-benzaldehyd derivat, eller av et tio- eller hydroksyacetofenon derivat med en forbindelse av benzaldehydtypen.
10. Fremgangsmåte i samsvar med ett av de foregående krav,karakterisert vedat syrehydrolysetrinnet (ii) utføres ved at et 1,3-difenylprop-2-en-1 -on- derivat substituert med en alkyloksykarbonylalkyloksy- eller alkyloksykarbonylalkyltio gruppe bringes i kontakt med trifluoreddiksyre.
11. Fremgangsmåte i samsvar med ett av de foregående krav,karakterisert vedat mengden trifluoreddiksyre som anvendes i trinn (ii) er fra 1 til 20 ekvivalenter, fortrinnsvis ved 8 til 12 ekvivalenter.
12. Fremgangsmåte i samsvar med ett av de foregående krav,karakterisert vedat trinn (ii) utføres ved en temperatur på fra 0 til 100 °C, fortrinnsvis fra 18 til 25
13. Fremgangsmåte i samsvar med ett av de foregående krav,karakterisert vedat produktet som fremstilles slik har følgende generelle formel:
hvor: X1 er et halogen eller en -R1-gruppe eller en gruppe med formelen -G1-R1, X2 er et hydrogenatom eller en tionitrosogruppe eller en alkyloksygruppe eller en alkylkarbonyloksygruppe eller en alkyltiogruppe eller en alkylkarbonyltiogruppe. X3 er en -R3- gruppe eller en gruppe med følgende formel: -G3-R3, X4 er et halogen eller en tionitrosogruppe eller en -R4- gruppe eller en gruppe med følgende formel: -G4-R4, X5 er en -R5- gruppe eller en gruppe med følgende formel: -G5-R5, R1, R3, R4, R5, som er like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller en usubstituert alkylgruppe eller en alkylgruppe substituert med en karboksylsyrefunksjon, G1, G3, G4, G5, som er like eller forskjellige, er et oksygen- eller svovelatom, og én av gruppene X1, X3, X4 eller X5 har formelen -G-R, hvor R er en alkylgruppe som inneholder en karboksylsyrefunksjon.
NO20060087A 2003-07-08 2006-01-06 Fremgangsmate for fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1-on-derivater NO332411B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0308354A FR2857361B1 (fr) 2003-07-08 2003-07-08 PREPARATION DE DERIVES DE 1,3-DIPHENYPROP-2-¼n-1-one
PCT/FR2004/001797 WO2005005369A1 (fr) 2003-07-08 2004-07-08 Preparation de derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060087L NO20060087L (no) 2006-02-07
NO332411B1 true NO332411B1 (no) 2012-09-17

Family

ID=33522868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060087A NO332411B1 (no) 2003-07-08 2006-01-06 Fremgangsmate for fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1-on-derivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7385082B2 (no)
EP (1) EP1644312B1 (no)
JP (1) JP2007516189A (no)
KR (1) KR20060030110A (no)
CN (1) CN1819986B (no)
AT (1) ATE468317T1 (no)
AU (1) AU2004255905B2 (no)
BR (1) BRPI0412370A (no)
CA (1) CA2531443C (no)
DE (1) DE602004027251D1 (no)
DK (1) DK1644312T3 (no)
EA (1) EA010410B1 (no)
ES (1) ES2343803T3 (no)
FR (1) FR2857361B1 (no)
IL (1) IL172825A (no)
MX (1) MXPA06000159A (no)
NO (1) NO332411B1 (no)
NZ (1) NZ544792A (no)
PL (1) PL213226B1 (no)
SG (1) SG129448A1 (no)
WO (1) WO2005005369A1 (no)
ZA (1) ZA200601040B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841900B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
CN102647982B (zh) 2009-11-26 2014-10-15 基恩菲特公司 使用1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物治疗肝脏疾患
WO2011080276A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Genfit Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative
SG185397A1 (en) * 2010-05-17 2012-12-28 Genfit Improved preparation of chalcone derivatives
JP6218854B2 (ja) * 2013-01-18 2017-10-25 ジェンフィＧｅｎｆｉｔ 線維症及びガンの治療方法
EP3416629A4 (en) 2016-02-16 2019-08-07 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. DEUTERATED GFT-505
CN106674069B (zh) * 2016-12-06 2018-05-11 上海博志研新药物技术有限公司 Gft505及其中间体的制备方法
US20210363101A1 (en) * 2017-01-22 2021-11-25 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystalline forms of gft-505, processes for preparation and use thereof
WO2018153933A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Genfit Combination of a ppar agonist with a fxr agonist
WO2019025017A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Advitech Advisory And Technologies Sa PROCESS FOR THE PREPARATION OF ELAFIBRANOR AND NEW SYNTHETIC INTERMEDIATES
EP3710425A1 (en) 2017-11-16 2020-09-23 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of elafibranor
CN109608318A (zh) * 2019-01-31 2019-04-12 上海生农生化制品股份有限公司 一种戊唑醇中间体α的工业合成方法
CN110156648A (zh) * 2019-05-30 2019-08-23 河北科技大学 一种Elafibranor中间体的制备方法
CN110143902B (zh) * 2019-06-12 2021-06-04 天津科技大学 含硒查尔酮衍生物Compound 1和合成方法及在抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
CN110143890B (zh) * 2019-06-12 2020-12-22 天津科技大学 一种查尔酮衍生物和合成方法及其在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
EP4034236A1 (en) 2019-09-26 2022-08-03 Abionyx Pharma SA Compounds useful for treating liver diseases
CN113121394B (zh) * 2019-12-30 2022-11-08 中国药科大学 一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法
CN115605192A (zh) 2020-05-18 2023-01-13 基恩菲特公司（Fr） 用于治疗原发性硬化性胆管炎的伊拉非布拉诺尔
US20230301951A1 (en) 2020-08-26 2023-09-28 Genfit Compositions and methods for the treatment of primary biliary cholangitis
WO2022189856A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
CN113230240B (zh) * 2021-03-22 2022-12-27 广州医科大学 1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物及其应用
WO2022238445A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Genfit Ppar-agonists for use in the treatment of liver failure
EP4337185A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 Genfit Elafibranor derivatives agonists of ppar for use in the treatment of sepsis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2359621C2 (de) * 1973-11-30 1982-11-18 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Antiviral wirksame Alkalimetall- oder Ammoniumsalze der Polyacrylsäure
GB8426424D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Biorex Laboratories Ltd Chalcone derivatives
JPH023670A (ja) * 1988-06-22 1990-01-09 Nippon Oil & Fats Co Ltd アルキルチオカルコン誘導体
JPH05255655A (ja) * 1992-03-12 1993-10-05 Kanebo Ltd 紫外線吸収剤
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
JPH11302243A (ja) * 1998-04-24 1999-11-02 Mitsubishi Chemical Corp ジエチレントリアミン５酢酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP1644312A1 (fr) 2006-04-12
CA2531443C (fr) 2012-05-01
SG129448A1 (en) 2007-02-26
FR2857361A1 (fr) 2005-01-14
JP2007516189A (ja) 2007-06-21
KR20060030110A (ko) 2006-04-07
ATE468317T1 (de) 2010-06-15
PL213226B1 (pl) 2013-01-31
IL172825A0 (en) 2006-06-11
AU2004255905B2 (en) 2010-11-18
MXPA06000159A (es) 2006-03-21
PL379543A1 (pl) 2006-10-02
US7385082B2 (en) 2008-06-10
CN1819986B (zh) 2011-02-02
IL172825A (en) 2010-11-30
NO20060087L (no) 2006-02-07
ZA200601040B (en) 2007-05-30
US20060142611A1 (en) 2006-06-29
WO2005005369A1 (fr) 2005-01-20
CN1819986A (zh) 2006-08-16
NZ544792A (en) 2009-02-28
AU2004255905A1 (en) 2005-01-20
DE602004027251D1 (de) 2010-07-01
BRPI0412370A (pt) 2006-09-05
EA200600197A1 (ru) 2006-06-30
DK1644312T3 (da) 2010-08-23
ES2343803T3 (es) 2010-08-10
EA010410B1 (ru) 2008-08-29
CA2531443A1 (fr) 2005-01-20
EP1644312B1 (fr) 2010-05-19
FR2857361B1 (fr) 2005-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332411B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 1,3-difenylprop-2-en-1-on-derivater
EP2202215A2 (en) Novel process for the synthesis of (E)-Stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol
KR20000047809A (ko) 2-알킬-3-하이드록시벤조산 제조방법
RU2458050C2 (ru) Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида
JP2007231002A (ja) 重合性ジアマンチルエステル化合物の製造方法
JP2002255954A (ja) ２−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾフランの製造方法
JP4800933B2 (ja) シクロプロパンモノアセタール誘導体の製造方法およびその中間体
JP3118596B2 (ja) アリールジアルキルチオカルバマート、２−メルカプトベンズアルデヒドおよび２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造方法
JP3159767B2 (ja) 新規な含硫黄化合物及びその製造方法
JP4374987B2 (ja) ２−ブロモシクロペンタノンの製造法
EP0434896A1 (en) Process for preparation of alpha-alkoxy acetic acids and their salts
JPWO2007114223A1 (ja) カルボン酸化合物の製造方法
IE921441A1 (en) Process for prepration of alpha-alkoxy acetic acids and¹their salts
RU2277083C1 (ru) Способ получения 5,8-дигидрокси-2,6-7-триметокси-3-этил-1,4-нафтохинона
JP2006104151A (ja) ３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチルプロピオンアルデヒドの製造法
KR100710556B1 (ko) 3,4,5,7,8,9-헥사히드로-2수소-디벤조퓨란-1-온, 및 이를중간체로 하는 1-히드록시디벤조퓨란, 4-히드록시카바졸의제조 방법
JP2010047550A (ja) アルコキシアルカンカルボン酸エステルの製造方法
JP2007217388A (ja) β−アルキル−γ−ブチロラクトンおよびα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンの製造法
FR2863613A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation.
JP2004231533A (ja) 新規な４，４”−ジアルコキシターフェニル類
JP2003096073A (ja) １，３−ジオキソラン−２−カルボン酸エステル類の製造方法
KR19990085334A (ko) 벤질옥시칼콘 유도체의 제조방법 및 그의 정제방법
JP2010202589A (ja) ２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］フラン誘導体の製造方法、及びそれに用いられる新規化合物
JP2007246515A (ja) 重合性アルキルジアマンチルエステル化合物の製造方法
JP2006143606A (ja) １−ハロ−３−アリール−２−プロパノン類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees