CN1819986B - 1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的方法，该类衍生物在两个苯基之一上被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代。

Description

1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的制备
本发明涉及一种制备1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的新方法，该类衍生物在两个苯基之一上被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代。
通常，1，3-二苯基丙烯-1-酮以克莱森-施密特(Claisen-Schmidt)反应方式，通过醛酮缩合反应来制备(March J.，1992，“Advanced OrganicChemisty”，Fourth Edition，940，Wiley Interscience)。
经典地，羧基烷氧基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮由原材料(醛和酮)通过所述方法获得，所述原材料以如下方式选择，以使其被羧基烷氧基或相应的酯取代。步骤顺序可概括为如下反应示意图之一：
Figure S04819564420060126D000011
R＝烷基
R′＝H、烷基
R＝烷基
R′＝H、烷基
然而，由此获得的化合物的酸性与反应介质中二步产物和未反应原材料的频繁存在使得通过重结晶或硅胶色谱法的提纯难以进行，并且导致收率的显著下降。
因此，用该合成方案制备本文实施例1和实施例3所引用的化合物尚不能使总收率超过10％。
本发明人现在已经开发了一种容易实施的方法，借此可以以高收率得到羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基-2-烯-1-酮。该方法与上述合成方法的区别在于：以叔丁酯或异丙酯的形式，通过与被羟基或硫羟基取代的1，3-二苯基-2-烯-1-酮衍生物反应来引入羧基烷氧基或羧基烷硫基。后者通常通过克莱森-施密特反应获得。
本发明方法的一种实施方案基于酸不稳定性(acid-labile)的羧酸保护基的应用，例如叔丁基或异丙基类。本发明人已经指出：在与1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的化学结构相容的条件下，可添加和裂解所述基团。已经利用这些优点去开发新的合成方法，这是本发明的目的。
以这种方式获得的羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮在制药或化妆品领域引起了很大的兴趣。实际上，所述化合物兼有PPAR活化剂、抗氧化剂和消炎药的性能，同时也具有良好的治疗或预防潜力，尤其能够用于治疗或预防脑血管病、心血管病、X综合症、再狭窄、糖尿病、肥胖症、高血压、炎性病症、癌症或肿瘤(良性或恶性肿瘤)、神经变性病、皮肤病和与氧化应激(oxidative stress)相关的病症，用于预防或治疗通常老化的影响如皮肤老化，尤其用于化妆品领域(出现皱纹等)。
所以，本发明旨在提供一种制备在两个苯基之一上被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的方法，该方法容易实施，且得到高收率。
通过本发明达到这个目的和其它，本发明尤其具有如下目的：制备被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的方法，该方法包括以下步骤，下文称为(i)：使至少一种在一个苯基上被羟基或硫羟基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物和至少一种卤代化合物(下面用通式(II)表示)接触，其中Y表示卤原子，R为C1-C24烷基链(含1至24个碳原子)，R′为酸不稳定性的羧酸保护基。
所述步骤可以用下列反应示意图之一概括：
G＝O或S，
R＝烷基链，R′＝酸不稳定性保护基
步骤(i)：第一示意图
G＝O或S，
R＝烷基链，R′＝酸不稳定性保护基
步骤(i)：第二示意图
所述步骤有利地在25℃至120℃温度范围内、更优选在80℃至120℃温度范围内，优选在大气压下，在催化剂如碳酸铯或碳酸钾存在的情况下实施。
在优选的方式中，通过几次添加通式(II)所示卤代化合物和任选的催化剂如碳酸铯或碳酸钾来重复所述步骤，有利地直至在一个苯基上被羟基或硫羟基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的消失。
通式(II)所示卤代化合物的烷基链R指定为烃链，是饱和或不饱和的、包含1至24个碳原子、优选1至10个碳原子，更特别优选1个碳原子的线型或环状烃链。所述链可被一个或多个烃基取代，该烃基为饱和的、包含1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的线型或环状基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、正己基，更特别优选甲基。
优选地，羧酸保护基选自C1至C5烷基(包含1至5个碳原子)的酸不稳定性官能团，所述烷基在连接羧基官能团的碳原子上被一个或两个包含1至4个碳原子的线型或支链烷基取代。更优选地，保护基选自叔丁基和异丙基。
在本说明书中，采用了术语“叔丁基和异丙基”，但是必须理解：它们可以被推广至任何其它的羧酸保护基，如上文定义的。
有利地，上文所述步骤(i)所用的被羟基或硫羟基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物通过在苯乙酮类化合物与苯硫甲醛或羟基苯甲醛衍生物、或者硫代苯乙酮或羟基苯乙酮衍生物与苯甲醛类化合物的酸性或碱性介质中，进行克莱森-施密特反应而获得。
在上文所述步骤(i)之后，本发明方法包括步骤(ii)，通过对步骤(i)中得到的酯进行酸解，以制备1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的羧基烷氧基或羧基烷硫基衍生物。
所述步骤(ii)可以用下列反应示意图之一概括：
Figure S04819564420060126D000051
G＝O或S，
R＝烷基链，R′＝保护基
步骤(ii)：第一示意图
G＝O或S，
R＝烷基链，R′＝保护基
步骤(ii)：第二示意图
有利地，通过使烷氧基羰基烷氧基或烷氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物与三氟乙酸接触来实施所述的酸解步骤。通常，三氟乙酸的量为1至20当量，优选8至12当量。有利地，在0℃至100℃、更优选18℃至25℃温度下，优选在大气压下实施所述步骤。
接着，更具体地，本发明描述了羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的制备。所述方法的重要之处在于两个合成步骤的组合：由在一个苯基上被羟基或硫羟基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮合成叔丁酯或异丙酯(或任何其它保护基)，然后酸解由此制得的中间酯。
通过用卤化衍生物对化学前体(羟基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮或其硫酸化类似物)进行烷基化，容易以高收率添加叔丁氧基羰基烷基或异丙氧基羰基烷基。由此获得的叔丁酯或异丙酯中间体容易提纯，尤其是通过硅胶色谱法或重结晶方法进行提纯。
叔丁酯或异丙酯通过三氟乙酸的作用裂解成相应的酸。适合叔丁基或异丙基裂解的方法使酯向相应酸的完全转化成为可能。本发明人已经发现所述方法适合1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的化学结构。因此，确实导致了降解产物的生成，而且所得酸的收率高于经典方法观察到的收率。
可在本发明范围内实施的三个步骤可以概括如下。
第一步：化学前体的合成
化学前体羟基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮类或其硫酸化类似物可以在酸性或碱性介质中通过经典的克莱森-施密特反应而制得：
Figure S04819564420060126D000061
G＝O或S
Figure S04819564420060126D000062
G＝O或S
所述反应中应用的苯乙酮、羟基-苯乙酮(或其硫酸化类似物)、苯甲醛和羟基苯甲醛(或其硫酸化类似物)类化合物能够任选地被苯基取代。所述取代基更特别优选地选自：卤原子、烷基、硫代亚硝基和烷氧基或烷硫基。
在酸性或碱性介质中实施所述反应的条件是本领域的技术人员所熟悉的，而且可以广泛变化。
在有利的方式中，所述两种化合物以化学计量比接触。优选在室温(约18℃至25℃)和大气压下进行接触。
在碱性介质中，优选在强碱存在下实施反应，强碱为例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠，或碱金属醇化物如乙醇钠。
在酸性介质中，优选在强酸如盐酸的存在下实施反应。
有利地，碱性介质中的合成反应可以如下方式实施：
将1摩尔当量酮和1摩尔当量醛溶于20摩尔当量氢氧化钠的水-醇溶液中。将混合物搅拌6至48小时，优选16至20小时；温度为0℃至100℃，优选18℃至25℃。然后，尤其是用盐酸将反应介质酸化(尤其是，pH值为约2)。
蒸发反应介质后，通过沉淀或固/液萃取可获得预期的羟基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮(或其硫酸化类似物)。然后通过硅胶色谱法或重结晶进行提纯。
有利地，酸性介质中的合成反应可以下列方式实施：
将1摩尔当量酮和1摩尔当量醛溶于用气态氢氯酸饱和的乙醇溶液中。将混合物在0至100℃、优选18℃至25℃温度下搅拌1至24小时，优选1至6小时，优选在大气压下进行。特别是通过真空蒸发来除去溶剂。尤其是通过硅胶色谱法提纯1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。
第二步：叔丁酯或异丙酯的制备
Figure S04819564420060126D000081
G表示氧原子或硫原子，
Y表示卤原子，
R为烷基链，优选C1至C6，
R′＝叔丁基或异丙基。
反应以如下方式实施：
将1摩尔当量羟基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮(或其硫酸化类似物)溶于溶剂中，所述溶剂优选为乙腈或丙酮，添加1至10当量、优选4至6当量碳酸铯或碳酸钾，然后添加卤代叔丁酯或异丙酯类衍生物(1至20摩尔当量，优选4至8摩尔当量，甚至更优选6当量)。加热混合物，同时在25℃至120℃、优选100℃下(剧烈)搅拌1至24小时，优选10至14小时，甚至更优选10小时；通常在大气压下进行所述加热和搅拌。特别是通过真空蒸发来除去溶剂。任选地，使反应介质再与3至6摩尔当量卤化衍生物和3至5摩尔当量碳酸铯或碳酸钾反应，重复所述操作，直至原材料完全消失。
尤其是通过硅胶色谱法提纯被叔丁氧基羰基烷氧基、叔丁氧基羰基烷硫基、异丙氧基羰基烷氧基、或异丙氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。
第三步：由叔丁酯或异丙酯制备酸
G和R如上文所定义。
R′＝叔丁基或异丙基
Figure S04819564420060126D000092
G和R如上文所定义。
R′＝叔丁基或异丙基
将1摩尔当量被叔丁氧基羰基烷氧基、叔丁氧基羰基烷硫基、异丙氧基羰基烷氧基或异丙氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮溶于溶剂如二氯甲烷中。添加1至20当量、优选8至12当量、更优选10当量的酸，优选三氟乙酸。在0℃至100℃、优选18℃至25℃下，将混合物剧烈搅拌1至24小时，优选8至14小时，更优选12小时，优选在大气压下进行搅拌。特别是通过真空蒸发来除去溶剂。特别是用硅胶色谱法纯化被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。优选地，反应在大气压下实施。
为了制备法国专利申请FR 02 08571(申请人于2002年7月8日提交)中描述的化合物，可有利地采用本方法。所述化合物由下面的通式表示：
其中：
X1表示卤素、或-R1基、或与下式-G1-R1对应的基团；
X2表示氢原子、或硫代亚硝基、或烷氧基、或烷基羰氧基、或烷硫基、或烷基羰硫基；
X3表示-R3基或与下式-G3-R3对应的基团；
X4表示卤素、或硫代亚硝基、或-R4基、或与式-G4-R4对应的基团；
X5表示-R5基或与下式-G5-R5对应的基团；
R1、R3、R4、R5可相同或不同，表示氢原子、或被羧酸官能团取代或未被其取代的烷基；
G1、G3、G4、G5可相同或不同，表示氧原子或硫原子；
X1、X3、X4或X5基团之一对应于式-G-R，其中R为含有羧酸官能团的烷基。
有利地，所述合成方法用于制备通式(I)表示的化合物，其中X1、X2、X3和X4基团都不是羟基或硫羟基。
在优选方式中，所述方法用于制备通式(I)所示的化合物，其中R3、R4和R5基团中的至少一个表示含有羧酸官能团的烷基。
在优选方式中，R4为含有羧酸官能团的烷基。
在优选方式中，R4为含有羧酸官能团的烷基，X3和X5为未被取代的烷基。
在更优选的方式中，X4为羧基二甲基甲氧基或羧基二甲基甲硫基。
在优选方式中，G4为氧原子，R4为含有羧酸官能团的烷基。
在优选方式中，G4为氧原子，R4为含有羧酸官能团的烷基，X3和X5为未被取代的烷基。
在更优选的方式中，X4为羧基二甲基甲氧基。
在更优选的方式中，X4为羧基二甲基甲硫基。
如上文所述的由通式(I)所示的衍生物可采用顺式或反式构象。
有利地，X3、X4和X5不是氢原子。
在本发明的精神中，术语“烷基”是指饱和烃基，其为线型、支链或环状，卤代的或非卤代的，更特别含有1至24个、优选1至10个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、正己基。特别优选C1-C2基团或C2-C7基团。更特别优选甲基和乙基。
术语“硫代亚硝基”是指通过硫原子与芳香环连接的亚硝基。
术语“卤素”表示氯原子、或溴原子、或碘原子、或氟原子。
术语“烷氧基”是指通过氧原子与环连接的烷基链。上文定义了烷基链。
术语“烷硫基”是指通过硫原子(硫醚键)与环连接的烷基链。上文定义了烷基链。
优选通过本发明方法获得的化合物或中间产物(酯)以它们相应的结构式表示如下：
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000121
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000122
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000132
1-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000134
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000142
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000143
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000151
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000152
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000154
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000162
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000163
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Figure S04819564420060126D000171
本发明的其它方面和优点将在以下实施例中变得显而易见，给出这些实施例的目的在于说明，而不是限制。
实施例
1-通用合成方法的描述：
通用方法1：
羟基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成：
将1摩尔当量羟基-苯乙酮(或其硫酸化类似物)和1摩尔当量醛、或1摩尔当量羟基-苯甲醛(或其硫酸化类似物)和1摩尔当量酮溶于用气态氢氯酸的乙醇溶液中。将混合物在室温下搅拌1至6小时，通过真空蒸发来除去溶剂。通过硅胶色谱法或重结晶来纯化羟基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。
通用方法2：
羟基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的烷基化：
将1摩尔当量羟基-1，3-二苯基丙烯-1-酮(或其硫酸化类似物)溶于乙腈和3至6摩尔当量卤化衍生物中，然后添加3至5摩尔当量碳酸钾。在回流条件下将反应介质剧烈搅拌约10小时。过滤除去盐。
任选地，反应介质再与3至6摩尔当量卤化衍生物和3至5摩尔当量碳酸钾反应。重复该操作直至原材料完全消失。
通过真空蒸发来除去溶剂和过量试剂，预期产物用硅胶色谱法提纯。
通用方法3：
用三氟乙酸酸解1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的叔丁酯：
将1摩尔当量1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮叔丁酯溶于二氯甲烷中，然后添加10摩尔当量三氟乙酸，将混合物于室温下搅拌12小时。所得产物用硅胶色谱法或重结晶进行提纯。
2-实施例：
实施例1：1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成
Figure S04819564420060126D000181
可用所述方法制备所述化合物，总收率为56％。
化学前体的合成：
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物1)
按上文所述的通用方法1，由4-氯苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成该化合物。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯95∶5)进行提纯。收率：91％。
1H NMR CDCl3 δppm：2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.34(d，J＝15.25Hz，1H)，7.47(d，J＝8.86Hz，2H)，7.75(d，J＝15.26Hz，1H)，7.97(d，J＝8.86Hz，2H)
叔丁酯的合成：
Figure S04819564420060126D000191
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物2)
按上文所述的通用方法2，由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物1)和溴异丁酸叔丁酯合成该化合物。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯90∶10)进行提纯。收率：70％。
叔丁酯的酸解：
1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物3)
按上文所述的通用方法3，由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物2)合成该化合物。
用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇98∶2)进行提纯。收率：88％。
1H NMR DMSO δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，2H)，12.96(s，1H)
MS(Maldi-Tof)：373.3(M+1)
实施例2：1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成
可用所述方法制备所述化合物，总收率为20％。
化学前体的合成：
Figure S04819564420060126D000202
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物4)
按上文所述的通用方法1，由2-甲氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成该化合物。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯80∶20)进行提纯。收率：66％。
1H NMR CDCl3 δppm：2.27(s，6H)，3.87(s，3H)，6.97-7.05(m，2H)，7.19(d，1H，J＝15.96Hz)，7.22(s，2H)，7.44(m，1H)，7.51(d，1H，J＝15.48Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.86Hz，J＝7.5Hz)
叔丁酯的合成：
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物5)
按上文所述的通用方法2，由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物4)和溴异丁酸叔丁酯合成该化合物。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯80∶20)进行提纯。收率：41％。
叔丁酯的酸解：
Figure S04819564420060126D000212
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物6)
按上文所述的通用方法3，由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物5)合成该化合物。
用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇98∶2)进行提纯。收率：70％。
1H NMR DMSO δppm：1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.93(s，3H)，7.05(m，1H)，7.20(d，J＝8.31Hz，1H)，7.25(d，J＝15.5Hz，1H)，7.37(d，J＝15.5Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，12.93(s，1H)
MS(ES-MS)：367.1(M-1)
实施例3：1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成
可用所述方法制备所述化合物，总收率为49％。
化学前体的合成：
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物7)
按上文所述的通用方法1，由4-甲硫基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成该化合物。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯80∶20)进行提纯。收率：86％。
1H NMR DMSO δppm：1.22(s，6H)，2.54(s，3H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.74(d，J＝15.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.20Hz，2H)，8.92(s，1H)
叔丁酯的合成：
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物8)
由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物7)和溴异丁酸叔丁酯合成该化合物。将1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮溶于乙腈中，然后添加3摩尔当量碳酸钾和3摩尔当量溴异丁酸叔丁酯。将混合物于80℃下搅拌12小时，然后冷却至室温。过滤除去盐。添加3摩尔当量碳酸钾和3摩尔当量溴异丁酸叔丁酯。使混合物再反应12小时，然后冷却至室温。过滤除去盐。添加3摩尔当量碳酸钾和3摩尔当量溴异丁酸叔丁酯。将混合物于80℃下搅拌12小时，过滤除去盐。通过真空蒸发来除去溶剂。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯90∶10)进行提纯。收率：74％。
叔丁酯的酸解：
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物9)
按上文所述的通用方法3，由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物8)合成该化合物。
用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇98∶2)进行提纯。收率：81％。
1H NMR DMSO δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，2.57(s，3H)，7.40(d，J＝8.55Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.55Hz，2H)，12.97(s，1H)
MS(ES-MS)：383.3(M-1)
实施例4：1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成
可用所述方法制备所述化合物，总收率为24％。
化学前体的合成：
Figure S04819564420060126D000242
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物10)
按上文所述的通用方法1，由4-己氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成该化合物。在反应结束时使产物结晶，并干燥。收率：63％。
1H NMR DMSO δppm：0.88(m，3H)，1.28-1.43(m，6H)，1.72(m，2H)，2.21(s，6H)，4.05(t，J＝6.42Hz，2H)，7.40(d，J＝8.43Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.24Hz，1H)，7.72(d，J＝15.24Hz，1H)，8.12(d，J＝8.43Hz，2H)，8.89(s，1H)
叔丁酯的合成：
Figure S04819564420060126D000251
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物11)
按上文所述的通用方法2，由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物10)和溴异丁酸叔丁酯合成该化合物。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯95∶5)进行提纯。收率：75％。
叔丁酯的酸解：
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物12)
按上文所述的通用方法3，由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物11)合成该化合物。
在甲醇中通过重结晶进行提纯。收率：51％。
1H NMR DMSO δppm：0.88(t，J＝6.33Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.39(s，6H)，1.44(m，2H)，1.73(m，2H)，2.22(s，6H)，4.06(t，J＝6.30Hz，2H)，7.06(d，J＝8.61Hz，2H)，7.56(s，2H)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6.61Hz，2H)
MS(ES-MS)：437.2(M-1)
实施例5：1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成
Figure S04819564420060126D000261
可用所述方法制备所述化合物，总收率为22％。
化学前体的合成：
Figure S04819564420060126D000262
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物13)
按上文所述的通用方法1，由4-氯-2-甲氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成该化合物。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯85∶15)进行提纯。收率：72％。
1H NMR DMSO δppm：2.21(s，6H)，3.90(s，3H)，7.12(m，1H)，7.23(d，J＝15.5Hz，1H)，7.29(d，J＝1.80Hz，1H)，7.38(d，J＝15.5Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)
叔丁酯的合成：
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物14)
按上文所述的通用方法2，由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物13)和溴异丁酸叔丁酯合成该化合物。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯90∶10)进行提纯。收率：43％。
叔丁酯的酸解：
Figure S04819564420060126D000272
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物15)
按上文所述的通用方法3，由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物14)合成该化合物。
用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇98∶2)进行提纯。收率：70％。
1H NMR DMSO δppm：1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.89(s，3H)，7.12(dd，J＝7.98，J＝1.71Hz，1H)，7.23(d，J＝15.56Hz，1H)，7.29(d，J＝1.71Hz，1H)，7.38(d，J＝15.7Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)
MS(ES-MS)：401.2(M-1)
实施例6：1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成
Figure S04819564420060126D000281
可用所述方法制备所述化合物，总收率为21％。
化学前体的合成：
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物16)
按上文所述的通用方法1，由4-溴苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成该化合物。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯90∶10)进行提纯。收率：37％。
1H NMR DMSO δppm：2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.56-7.66(m，3H)，7.75(d，J＝15.27Hz，1H)，7.90(d，J＝8.70Hz，2H)，9.82(s，1H)
叔丁酯的合成：
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物17)
按上文所述的通用方法2，由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物16)和溴异丁酸叔丁酯合成该化合物。
用硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯90∶10)进行提纯。收率：75％。
叔丁酯的酸解：
Figure S04819564420060126D000292
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物18)
按上文所述的通用方法3，由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物17)合成该化合物。
用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇98∶2)进行提纯。收率：38％。
1H NMR DMSO δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.65(d，J＝15.39Hz，1H)，7.84-7.77(m，3H)，8.09(d，J＝8.19Hz，2H)，13.01(s，1H)
MS(ES-MS)：417.2(M-1)

Claims (13)

1.具有下式的被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的制备方法，
其中：
X1表示氢、卤素、或-R1基、或与式-G1-R1对应的基团；
X2表示氢原子或烷氧基；
X3表示-R3基；
X4表示-R4基或与式-G4-R4对应的基团；
X5表示-R5基；
R1、R4相同或不同，表示被羧酸官能团取代或未被其取代的烷基；
R3、R5相同或不同，表示氢原子或烷基；
G1、G4相同或不同，表示氧原子或硫原子；
X1或X4之一对应于式-G1-R1或-G4-R4，其中R1或R4为含有羧酸官能团的烷基，
其中所述方法包括如下步骤：
(i)使至少一种在两个苯基之一上被羟基或硫羟基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物与至少一种用通式(II)表示的卤代化合物接触：
Figure FSB00000266305500012
其中：
Y表示卤原子，
R为含1～24个碳原子的、线型或环状的、被一个或多个烃基取代或未被取代的烷基链，所述烃基为饱和的、线型或环状的、含1～12个碳原子的基团；及
R′是叔丁基，作为羧酸的酸不稳定性保护基；
(ii)酸解步骤(i)中得到的酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R基为饱和的、线型或环状的、含1～10个碳原子的烃链，其被一个或多个饱和的、含有1至12个碳原子的线型或环状烃基取代或未被取代。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(i)在25℃至120℃的温度范围内实施。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(i)在80℃至120℃的温度范围内实施。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(i)在催化剂存在下实施。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(i)在作为催化剂的碳酸铯或碳酸钾的存在下实施。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：通过几次添加通式(II)所示的卤代化合物来重复步骤(i)。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(i)中所用的被羟基或硫羟基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物通过苯乙酮类化合物与被羟基或硫羟基取代的苯甲醛衍生物、或者被羟基或硫羟基取代的苯乙酮衍生物与苯甲醛类化合物在酸性或碱性介质中进行克莱森-施密特反应而获得。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：使被叔丁氧基羰基烷氧基或叔丁氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物与三氟乙酸接触，以实施酸解步骤(ii)。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(ii)中所用的三氟乙酸的量为1至20当量。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(ii)中所用的三氟乙酸的量为8至12当量。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(ii)在0℃至100℃下实施。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(ii)在18℃至25℃下实施。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841784B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Composition a base de derives de 1,3-diphenylprop-2en-1-one substitues, preparation et utilisations
FR2841900B1 (fr) * 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
CA2781451C (en) 2009-11-26 2019-04-16 Genfit Use of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives for treating liver disorders
WO2011080276A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Genfit Pharmaceutical combinations comprising a dpp-4 inhibitor and a 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative
DK2571843T3 (da) 2010-05-17 2018-01-29 Genfit Forbedret fremstilling af chalcon-derivater
ES2702038T3 (es) * 2013-01-18 2019-02-27 Genfit Métodos de tratamiento de fibrosis y cánceres
WO2017143038A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated gft-505
CN106674069B (zh) * 2016-12-06 2018-05-11 上海博志研新药物技术有限公司 Gft505及其中间体的制备方法
JP2020505355A (ja) * 2017-01-22 2020-02-20 クリスタル ファーマシューティカル（スーチョウ）カンパニー，リミテッド Ｇｆｔ−５０５の結晶形及びその製造方法並びに用途
MX2019009908A (es) 2017-02-21 2019-10-14 Genfit Combinacion de un agonista de ppar con un agonista de fxr.
BR112020002261A2 (pt) 2017-08-04 2020-07-28 Advitech Advisory And Technologies Sa processo para a preparação de elafibranor, composto e uso de pelo menos um composto
EP3710425A1 (en) 2017-11-16 2020-09-23 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of elafibranor
CN109608318A (zh) * 2019-01-31 2019-04-12 上海生农生化制品股份有限公司 一种戊唑醇中间体α的工业合成方法
CN110156648A (zh) * 2019-05-30 2019-08-23 河北科技大学 一种Elafibranor中间体的制备方法
CN110143902B (zh) * 2019-06-12 2021-06-04 天津科技大学 含硒查尔酮衍生物Compound 1和合成方法及在抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
CN110143890B (zh) * 2019-06-12 2020-12-22 天津科技大学 一种查尔酮衍生物和合成方法及其在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用
WO2021059023A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
CN113121394B (zh) * 2019-12-30 2022-11-08 中国药科大学 一种苯氧乙酸类衍生物的制备方法
TW202207911A (zh) 2020-05-18 2022-03-01 法商Ｇｅｎｆｉｔ公司 治療原發性硬化性膽管炎之方法
BR112023003317A2 (pt) 2020-08-26 2023-03-21 Genfit Composições e métodos para o tratamento da colangite biliar primária
WO2022189856A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
CN113230240B (zh) * 2021-03-22 2022-12-27 广州医科大学 1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物及其应用
WO2022238450A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Genfit Ppar-agonists for use in the treatment of liver failure
EP4337185A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 Genfit Elafibranor derivatives agonists of ppar for use in the treatment of sepsis

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1469845A (en) * 1973-11-30 1977-04-06 Hoechst Ag Antiviral polymer
US4656305A (en) * 1984-10-19 1987-04-07 Biorex Laboratories, Limited Chalcone derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH023670A (ja) * 1988-06-22 1990-01-09 Nippon Oil & Fats Co Ltd アルキルチオカルコン誘導体
JPH05255655A (ja) * 1992-03-12 1993-10-05 Kanebo Ltd 紫外線吸収剤
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
EP0947511A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity
JPH11302243A (ja) * 1998-04-24 1999-11-02 Mitsubishi Chemical Corp ジエチレントリアミン５酢酸誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1469845A (en) * 1973-11-30 1977-04-06 Hoechst Ag Antiviral polymer
US4656305A (en) * 1984-10-19 1987-04-07 Biorex Laboratories, Limited Chalcone derivatives

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JP平5-255655A 1993.10.05
M.SZAJDA and B.KEDZIA.New alkoxycarbonylalkyloxychalcones andtheirα,β-dibromo derivatives of potential antimicrobialactivity.Pharmazie44 3.1989,44(3),190-191. *
M.SZAJDAandB.KEDZIA.Newalkoxycarbonylalkyloxychalconesandtheirα β-dibromo derivatives of potential antimicrobialactivity.Pharmazie44 3.1989
Palanowski, Ryszard, et al..Synthesis ofpotential vasoactive compounds.I.Phenylacrylophenonederivatives.CA 69:26935.1968, *
Safak,O.Cihat, et al..Chalcones. II. Synthesis of some chalconederivatives and their antifungal activity againstCandida albicans.CA 100:51185.1984, *

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Publication number Publication date
US7385082B2 (en) 2008-06-10
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