KR20000047809A - 2-알킬-3-하이드록시벤조산 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우선 퓨란과 알레닐 에스테르 또는 등가물과 반응시킨 후 염기와 유도된 바이사이클로 중간체의 고리-개방 반응을 시키므로서 2-알킬-3-하이드록시벤조산 또는 벤조산의 유도체를 제조하기 위한 2단계의 방법에 관한 것이다. 따라서 제조된 벤조산은 농학적 및 제약학적 물질의 제조를 위해 유용한 중간체이다.

Description

2-알킬-3-하이드록시벤조산 제조방법{PROCESS FOR MAKING 2-ALKYL-3-HYDROXYBENZOIC ACIDS}
본 발명은 우선 퓨란(furan)과 알레닐 에스테르 또는 등가물을 반응시킨 후 염기와 유도된 바이사이클로 중간체를 고리-개방(ring-opening) 반응 시키므로서 2-알킬-3-하이드록시벤조산 또는 벤조산의 유도체를 제조하기 위한 새롭고 편리한 2단계의 방법에 관한 것이다. 그렇게 제조된 벤조산은 농학적 및 제약학적 물질의 제조를 위해 유용한 중간체이다.
이러한 벤조산을 제조하기 위한 다양한 루트, 예를들면 US5,530,028에 기술된 바와같이 디아조화 반응을 사용하여 알콕시 또는 하이드록시 치환된 벤조산 또는 에스테르로 아미노 치환된 벤조산 또는 에스테르를 전환하는것과 EP 0 831 083A에 기술된 바와같이 치환된 2,6-디할로벤젠으로부터 임의적으로 치환된 하이드록시벤조산과 알콕시벤조산 뿐만 아니라 임의적으로 치환된 하이드록시벤조니트릴과 알콕시벤조니트릴을 만드는 과정이 알려져 있지만 보다 적은 비용과 보다 높은 순도로 이들 종류의 산과 니트릴을 제공하는 것이 계속 필요하다. 본 발명은 소정의 벤조산, 에스테르 및 벤조니트릴을 생성하기 위한 유익한 루트를 제공한다. J.C.S. Chem. Comm.(1977) 582와 J.Org.Chem., 43,2083(1978)에서 코지코스키(Kozikowski)등이 전자회수기(withdrawing group)를 갖는 1과 3위치 모두에서 치환되어야 하는 알렌과 퓨란을 포함하는 헤테로사이클의 반응을 기술하고 있지만 본 발명의 방법은 기술되거나 제안되지 않았다.
본 발명자는 딜스-알더(Diels-Alder)반응에서 퓨란과 치환된 알렌을 반응시키고 제2 단계에서 염기로 결과로 생긴 사이클로부가물을 처리시키므로서 치환된 하이드록시벤조산과 이의 유도체의 제조를 가능하게 하는 조건을 발견했다. 본 발명의 과정은 다단계 과정에서 잠재적으로 불안정한 디아조늄 염 또는 시안화 조건의 사용과 관련된 문제를 피한다.
요약하면, 본 발명은 제1 단계에서 식(Ⅱ)의 치환된 알렌과 퓨란을 반응시켜 식(Ⅲ)의 바이사이클릭 화합물을 형성한 후
제2 단계에서 염기와 식(Ⅲ)의 바이사이클릭 화합물을 반응시켜 식(Ⅰ)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는
식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데
여기에서,
G는 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 시아노이고
R과 R′는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬이다.
본 발명에서, 용어 알킬은 제한되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸과 같은 직쇄 (C1-C4)알킬 또는 제한되는 것은 아니지만 이소프로필 및 이소부틸과 같은 가지쇄 (C3-C4)알킬을 말한다. 알콕시카르보닐은 카르보닐기에 부착된 선형 (C1-C4)알콕시 또는 가지형 (C3-C4)알콕시 분자를 말하고 예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 이소부틸옥시카르보닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서 G는 카르복시, (C1-C2)알콕시카르보닐 또는 시아노이고 R은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬이고 및 R′은 수소원자이다. 보다 바람직한 실시예에서, R은 수소원자 또는 메틸이다.
본 발명의 제1 단계는 용매로서 과량의 퓨란을 사용하여 작동될 수 있다. 선택적으로, 염소화된 탄화수소, 예를들면 메틸렌 클로라이드, 지방족 에테르, 예를들면 디에틸 에테르, 사이클릭 에테르, 예를들면 테트라하이드로퓨란 또는 방향족 탄화수소, 예를들면 톨루엔과 같은 불활성 용매도 보다 적은 양의 퓨란과 함께 존재될 수 있다. 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀(BHT)과 같은 산화방지제도 부산물 형성을 방지하기 위해 첨가될 수 있다. 이 단계는 압력 또는 대기압에서 수행될 수 있다. 촉매는 정상적으로 딜스-알더 축합을 촉진시키기 위해 사용된다. 이러한 촉매는 에테르에서 제한되는 것은 아니지만 아연 클로라이드, 아연 아이오다이드, 알루미늄 트리클로라이드, 보론 트리플루오라이드, Ti[OCH(CH3)2]4또는 ClTi[OCH(CH3)2]3와 같은 루이스산, Eu(fed)3과 같은 라탄 복합체, 헥사플루오로이소프로판올과 같은 약산 용매, CuI 교환된 Y제올라이트와 같은 금속 교환된 제올라이트 또는 리튬 퍼클로레이트를 포함한다. 제1단계를 위한 반응온도는 -78-150℃, 바람직하게는 0-100℃, 보다 바람직하게는 18-100℃범위일 수 있다.
이 과정의 제2 단계는 제한되는 것은 아니지만 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드, 리튬 헥사메틸디실라잔등과 같은 다양함 염기로 수행될 수 있다. 온도는 -78℃-100℃, 바람직하게는 0-100℃범위일 수 있다.
알레닉 에스테르 또는 그들의 등가물은 위티그(Wittig)화학을 사용하여 Organic Synthesis, M.F. Semmelhack, ed., 62,202(1984)에서 랑(Lang)등에 의해 기술된 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 알레닉 에스테르 또는 이의 등가물을 제조할 수 있는 몇가지 다른 가능한 방법도 있다. 이 형태의 화합물을 위한 많은 루트는 The Chemistry of Allenes, Landor, ed., 1, 131-154(1982), Acadcemic Press에서 란도르(Landor)에 의해 제공된다. 한 접근은 아세토아세테이트로 출발하여 이를 해당하는 엔올(enol) 포스페이트 또는 비닐 클로라이드로 전환시킨 후 이 기를 제거하여 알레닐 에스테르를 형성하는 것이다. 두번째 가능한 방법은 알킬 클로로아세테이트와 소듐 에세틸리드를 반응시켜 알킬 3-부티노에이트를 제조하는 것이다. 이들 화합물은 우수한 수율로 알레닐 에스테르로 이성화되는 것으로 보고되고 있다. 시아니이드와 프로파르길 할라이드를 반응시켜(구리 존재하에서) 이성화함으로써 알레닐니트릴을 제공했다. 프로파르길릭 카보네이트의 팔라듐 촉매화된 카르보닐화로의 참고자료도 있다. 이들 반응은 구성 1에 요약되고 여기에서 X는 클로로 또는 OP(=0)(OR)2, Ph는 페닐이고 R은 알킬이다.
하기 실시예는 본 발명의 수행자를 더 안내하기 위해 제공된다.
실시예 1: 에틸 2,3-부타디에노에이트의 제조
에틸 2,3-부타디에노에이트를 랑(Lang)등의 상기에 기술된 방법에 따라 제조했다. 에스테르는 강하고 불쾌한 냄새를 가졌다.
실시예 2: 딜스-알더 반응을 통한 2-에톡시카르보닐-3-메틸렌-7-옥사-5-노르보넨의 제조
에틸 2,3-부타디에노에이트(0.84g, 7.5mmol)과 2.52g의 퓨란(37mmol)을 질소하의 플라스크에서 조합하고 0℃로 냉각시켰다. 무수 아연 클로라이드(0.25g, 1.8mmol)를 첨가한 후 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. NMR 분석은 반응이 완료되었다고 나타냈다. 톨루엔과 묽은 염산을 첨가했다. 검정색 덩어리 물질을 분리했다. 톨루엔 상(phase)과 수상(water phase)을 따르어 버렸다. 톨루엔상을 물로 세척하고, 여과한 후 회전증발시켰다(rotovapped). 메틸렌 클로라이드와 수성 HCl을 용해된 검정색 고체에 첨가했다. 메틸렌 클로라이드상을 물로 세척한 후, 회전증발된 톨루엔상으로 조합하고 증류하여 휘발성분을 빼냈다. 총 1.18g의 밝은 갈색 액체를 얻었다.
반응을 아연 클로라이드 촉매로 에테르에서 리튬 퍼클로레이트의 치환을 제외한 유사한 조건에서도 또한 수행했다.
실시예 3: 3-하이드록시-2-메틸벤조산의 제조
실시예 2로부터 사이클로부가물(1.05g), 1.80g의 포타슘 tert-부톡사이드와 9mL의 tert-부탄올을 조합하고 총 9시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 톨루엔을 첨가시켰다. 톨루엔상을 묽은 소듐 하이드록사이드 용액으로 2번 세척했다. 조합된 수성상을 HCl로 산성화한 후 n-부틸 아세테이트로 몇번 추출했다. n-부틸 아세테이트를 증류하여 휘발성분을 빼내고 진공 오븐에서 건조된 생성물을 0.87g의 3-하이드록시-2-메틸벤조산, 94%순도, 79%수율로 제공했다.
본 발명에서 변화와 변경은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와같이 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 행해질 수 있다고 이해되어야 한다.

Claims (9)

  1. 제1단계에서 식(Ⅱ)의 치환된 알렌과 퓨란을 반응시켜 식(Ⅲ)의 바이사이클릭 화합물을 형성한 후
    제2단계에서 염기와 식(Ⅲ)의 바이사이클릭 화합물을 반응시켜 식(Ⅰ)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    여기에서,
    G는 카르복시, 알콕시카르보닐 및 시아노이고
    R과 R′는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, G는 카르복시, (C1-C2)알콕시카르보닐 또는 시아노, R은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬이고 R′은 수소원자인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R이 수소원자 또는 메틸인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 제1단계에서 용매의 사용을 더 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 용매가 과량의 퓨란인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 제1단계에서 산화방지제의 사용을 더 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제1단계에서 에테르에 있는 루이스산, 란탄 복합체, 약산성용매, 금속 교환된 제올라이트 및 리튬 퍼클로레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 촉매의 사용을 더 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 촉매가 에테르에 있는 아연 클로라이드, 아연 아이오다이드, 알루미늄 트리클로라이드, 보론 트리플루오라이드, Ti[OCH(CH3)2]4, ClTi[OCH(CH3)2]3, Eu(fod)3, 헥사플루오로이소프로판올, CuI 교환된 Y제올라이트 또는 리튬 퍼클로레이트인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 제2단계에 사용된 염기가 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드라이드 또는 리튬 헥사메틸디실라잔인 방법.
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