DE69901792T2 - Verfahren zur herstellung von 2-acetylthio-3-phenyl-propionsäure und deren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-acetylthio-3-phenyl-propionsäure und deren salzenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure und deren Salzen.
- 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure und deren Salze sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung vieler Substanzen, insbesondere bei der Synthese von ACE/NEP-Inhibitoren. Siehe beispielsweise die Patentanmeldung EP-0 524 553 (im Namen von I.N.S.E.R.M), die antihypertonische Acylmercaptoalkanoylpeptide offenbart, das Patent US 4.339.600 (im Namen von Squibb & Sons), das antihypertonische Mercaptoacylaminosäuren betrifft, und die Patente US 5.504.080 und US 5.508.272 (beide im Namen von Bristol-Myers Squibb), die ACE/NEP- Inhibitoren beanspruchen.
- Soweit uns bekannt ist, geht einer der gängigsten Synthesewege für 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure und deren Salze von Phenylalanin aus, das chloriert oder bromiert wird, wobei das Zwischenprodukt 2-Brom- oder 2-Chlor-3-phenylpropionsäure entsteht. Diese Säure wird dann in geeigneter Weise weiter zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
- Wenn 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure in racemischer (S)- oder (R)-Form gewünscht wird, geht die Synthese üblicherweise von (D)- bzw. (L)-Phenylalanin aus, was unter Erhalt der optischen Konfiguration (R)- bzw. (S)-2- Brom- oder -Chlor-3-phenylpropionsäure liefert, die nach Inversion der optischen Konfiguration das gewünschte Produkt liefern.
- In der soeben zitierten Patentanmeldung EP-0 524 553 wird (R)-2-Brom-3-phenylpropionsäure mit Thioessigsäure/Kaliumcarbonat unter Stickstoff in Gegenwart von 1 M Natriumhydroxid zu (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure umgesetzt, die in einer Ausbeute von 75% mit Ethylacetat extrahiert wird.
- Die Patentanmeldung EP-0 657 453 (im Namen von Bristol-Myers Squibb) beschreibt die Synthese von 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure, wobei von 2-Brom-3- phenylpropionsäure ausgegangen wird, die bei Raumtemperatur unter Argon über insgesamt etwa 6 Stunden mit einer Mischung aus Thioessigsäure und Kaliumhydroxid in Acetonitril umgesetzt wird. Der ölige Rückstand wird erneut in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen. Nach Abziehen von Ethylacetat unter Vakuum wurde das resultierende Rohprodukt unter Verwendung von Isopropylether als Kristallisationslösungsmittel mit Dicyclohexylamin in das Salz überführt und gegebenenfalls aus Ethylacetat umkristallisiert (Ausbeute: 78% Rohprodukt).
- Die Verwendung von Thioessigsäure, die in den obigen Verfahren des Standes der Technik vorgesehen ist, führt aufgrund ihres starken Geruchs nach Schwefelwasserstoff zu Belastungen am Arbeitsplatz. Außerdem ist die Aufarbeitung zur Isolierung des Produkts aufwendig und Acetonitril ist ein toxisches und darüber hinaus teures Lösungsmittel.
- Bhagwat, S. S. et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 5, 7, 735-8, 1995, beschreiben ausführlich die Synthese von (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure ausgehend von (R)-2-Brom-3-phenylpropionsäure, Thioessigsäure und Cäsiumcarbonat. Abgesehen von der gerade kritisierten Verwendung von Thioessigsäure weist dieses Verfahren außerdem den Nachteil auf, daß zwingend Dimethylformamid als Reaktionslösungsmittel verwendet werden muß, was die Aufarbeitung zur Isolierung des Produkts kompliziert. Dieser Artikel verweist auch auf Strijtveen B. und Kellogg M., J. Org. Chem., 51, 3664-3671, 1986, die im Zuge der Beschreibung der Synthese verschiedener optisch aktiver Thiole, insbesondere (R)-2-(Benzoylthio)- propionsäure, erklären, daß man zuerst Cäsiumcarbonat in Methanol mit Thioessigsäure zu Cäsiumthioacetat umsetzen muß, welches in dem fraglichen Verfahren, das in Dimethylformamid durchgeführt wird, die reaktive Spezies ist. Es ist auch zu betonen, daß Cäsiumcarbonat kein leicht erhältliches Reaktionsmittel ist.
- Coric P. et al., J. Med. Chem., 39, 1210-1219, 1996, zeigen ein allgemeines Schema für die Synthese von 2-Acylthioalkansäuren, worunter auch 2-Acetylthio-3- phenylpropionsäure fällt. Die Synthese geht von 2-Brom-3- phenylpropionsäure (1 Äquivalent) aus, die zuerst bei 0ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur mit Natriumthioacetat (1,5 Äquivalente) in Dimethylformamid behandelt wird. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert und wird in einer Ausbeute von 62% erhalten.
- Fournie-Zaluski M.-C. et al., J. Med. Chem., 39, 2594-2608, 1996, beschreiben allgemein die Synthese optisch aktiver 2-Acylthioalkansäuren, darunter auch 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure, wobei von 2-Brom-3- phenylpropionsäure (1 Äquivalent) ausgegangen wird, die mit Kaliumthioacetat (1 Äquivalent) in Dimethylformamid unter Stickstoff bei 0ºC behandelt wird. Nach Chromatographie wird ein öliges Produkt in einer Ausbeute von 98% erhalten. Die Anwesenheit von Dimethylformamid kompliziert die Aufarbeitung zur Isolierung des Endprodukts.
- Eine Alternative zur Verwendung von Dimethylformamid wird bei Spaltenstein, A. et al., Tetrahedron Letters, 34, Nr. 9, 1457-1460, 1993, angegeben, die die Synthese von 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure aus 2-Brom-3- phenylpropionsäure erläutern, die in Methanol 12 Stunden bei Raumtemperatur mit Kaliumthioacetat behandelt wird. Die Produktausbeute beträgt 90%. Auch im Fall von Methanol ist die Komplexität der Produktisolierung lästig. Soweit uns bekannt ist, sind die Salze der 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure in Methanol wenig stabil, so daß man zur Isolierung des Produkts das Lösungsmittel wechseln muß, und dies kompliziert natürlich die Aufarbeitung.
- Es wurde nun überraschend eine neue Synthesemethode für 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure gefunden, die großtechnisch gangbar und vorteilhaft ist.
- Daher betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acetylthio-3- phenylpropionsäure, ausgehend von 2-Brom-3- phenylpropionsäure und Kaliumthioacetat in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Ethern, Estern und Carbonaten, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators.
- Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren ausgehend von (R)-2-Brom-3-phenylpropionsäure zur Herstellung von (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure verwendet.
- Als für die vorliegende Erfindung geeignete Phasentransferkatalysatoren sind Kronenether, Kryptanden und Ammonium- und Phosphoniumsalze zu erwähnen. Ammoniumsalze sind die bevorzugten Katalysatoren der vorliegende Erfindung und besonders bevorzugt sind die asymmetrischen Ammoniumsalze. Spezielle Beispiele asymmetrischer Ammoniumsalze, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, sind Trioctylmethylammonium-, Methyltrialkyl(C&sub8;&submin;&sub1;&sub0;)ammonium-, Dioctadecyldimethylammonium- und Tridodecylmethylammoniumsalze.
- Aus praktischen (geringe Toxizität) und ökonomischen Erwägungen werden Trioctylmethylammoniumsalze, vertrieben unter der Bezeichnung ALIQUAT (Henkel Corporation), und Methyltrialkyl(C&sub8;&submin;&sub1;&sub0;)ammoniumsalze, vertrieben unter der Bezeichnung Adogen® (Ashland Chemical Co.), bevorzugt verwendet. Die Trioctylmethylammoniumsalze ALIQUAT 336® sind besonders bevorzugt.
- Die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzte Katalysatormenge liegt im Bereich von 0,05 bis 5 Mol-%, vorzugsweise von 0,3 bis 1 Mol-%, bezogen auf den Reaktanten, d. h. 2-Brom-3-phenylpropionsäure.
- Als organische Lösungsmittel, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, sind aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester, Carbonate u. ä. zu nennen.
- Die Umsetzung wird vorzugsweise in Ethylacetat oder Toluol durchgeführt.
- Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von -10ºC bis 50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 20ºC.
- Das Produkt wird mit Wasser und einer wäßrigen Lösung aus Natriumthiosulfat oder einem seiner Hydrate gewaschen. Unter den Hydraten von Natriumthiosulfat wird das Pentahydrat bevorzugt.
- Die 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure kann dann in eines ihrer Salze überführt werden, indem man eine Lösung der Säure in einem wie oben definierten organischen Lösungsmittel, wobei Ethylacetat das bevorzugte Lösungsmittel ist, mit der jeweiligen Base behandelt, was eine Mischung ergibt, aus der das gewünschte Salz ausfällt und mit üblichen Methoden gereinigt wird.
- Die besonderen und speziellen Bedingungen, unter denen die erfindungsgemäße Synthese erfolgt, erlauben es, das Produkt in Ausbeuten von ungefähr 90% zu erhalten, wobei die gewünschte optische Konfiguration erhalten wird, indem diejenige der Ausgangssäure invertiert wird.
- Wesentlich ist die Anwesenheit des Phasentransferkatalysators. Er erlaubt es, die Reaktion unter industriell akzeptablen Bedingungen (d. h. großtechnisch geeigneten Reaktanten) durchzuführen, wobei die Aufarbeitungsaufwand zur Isolierung auf ein Minimum reduziert wird und sehr profitable Ausbeuten erhalten werden. Wie in dem Vergleichsbeispiel gezeigt wird, läßt die Abwesenheit des Phasentransferkatalysators die Ausbeute dramatisch sinken.
- Die folgenden Beispiele dienen der besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
- In einem 3 l-Mantelreaktor mit mechanischem Rührwerk, Kühler und Thermometer wurden bei 15ºC unter einem Stickstoffstrom (R)-2-Brom-3-phenylpropionsäure (385,8 g, 1,68 mol), Ethylacetat (1143 ml) und ALIQUAT 336® (4,2 g, 0,01 mol) vorgelegt. Die Temperatur der Mischung wurde auf 0ºC gebracht und Kaliumthioacetat (222 g, 1,944 mol) wurde in zwei Portionen zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde 6 Stunden bei 15ºC gehalten und dann wurde die Mischung zweimal mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumthiosulfat-Pentahydrat (insgesamt 84,6 g in 820 ml Wasser) und anschließend zweimal mit deionisiertem Wasser (insgesamt 600 ml) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase unter Vakuum in einem thermostatisierten Bad bei 35-40ºC eingeengt. Die resultierende organische Lösung wurde abgekühlt und über Celite filtriert, und dann wurde Ethylacetat (600 ml) zugegeben. Auf Basis der Analyse mit HPLC betrug die Ausbeute in Lösung 87%.
- In einem 3 l-Mantelreaktor mit mechanischem Rührwerk, Kühler und Thermometer wurde rohe (S)-2-Acetylthio-3- phenylpropionsäure (330,6 g, 1,474 mol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in Ethylacetat vorgelegt und dann wurde unter einem Stickstoffstrom bei 15-20ºC in zwei Portionen Dicyclohexylamin (312 g, ingesamt 1,721 mol) zugetropft, abwechselnd mit der Zugabe von (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure-Dicyclohexylaminsalz (0,6 g) als Starter für die Kristallisation. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten auf 55ºC erhitzt und dann auf 0ºC abgekühlt, und nach 2 Stunden wurde filtriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Ethylacetat (3 · 200 ml) bei 0ºC gewaschen und 24 Stunden bei 35-40ºC getrocknet, was 521,4 g (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure-Dicyclohexylaminsalz ergab (Ausbeute: 76,3%).
- In einem 1 l-Mantelreaktor mit mechanischem Rührwerk, Kühler und Thermometer wurden bei 15-20ºC unter einem Stickstoffstrom (R)-2-Brom-3-phenylpropionsäure (138,25 g, 0,6 mol), Ethylacetat (342,3 ml) und ALIQUAT 336® (4,2 g, 0,01 mol) vorgelegt. Die Temperatur der Mischung wurde auf 10ºC gebracht und es wurde Kaliumthioacetat. (74 g, 0,648 mol) zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde 5 Stunden bei 15-17ºC gehalten, dann wurde die Mischung zweimal mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumthiosulfat-Pentahydrat (20,8 g in 179,2 ml deionisiertem Wasser) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde unter Vakuum in einem thermostatisierten Bad bei 40ºC eingeengt. Die resultierende organische Lösung wurde auf 15-17ºC abgekühlt und über Celite filtriert und dann mit Ethylacetat (270,3 ml) zu einer Lösung (600 ml) versetzt, die in einen 1 l-Mantelreaktor mit mechanischem Rührwerk, Kühler und Thermometer gegeben wurde. Es wurde unter Stickstoff bei 15-20ºC in zwei Portionen Dicyclohexylamin (insgesamt 104 g, 0,573 mol) zugetropft, abwechselnd mit der Zugabe von reinem (S)-2-Acetylthio-3- phenylpropionsäure-Dicyclohexylaminsalz (0,2 g) als Starter für die Kristallisation. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten bei 15-17ºC gehalten, dann 30 Minuten auf 52-55ºC erhitzt, dann auf 0ºC abgekühlt, und nach 2 Stunden wurde filtriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Ethylacetat (3 · 60 ml) bei 0ºC gewaschen und 24 Stunden unter Vakuum bei 35-40ºC getrocknet, was 182,6 g (S)-2-Acetylthio-3- phenylpropionsäure-Dicyclohexylaminsalz ergab.
- Beispiel 3 wurde ohne den Phasentransferkatalysator (ALIQUAT 336®) genau wiederholt. Man erhielt 173,4 g (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure-Dicyclohexylaminsalz, d. h. eine Menge, die 10% unter der Ausbeute von Beispiel 3 lag.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Acetylthio-3-phenyl-
propionsäure, ausgehend von
2-Brom-3-phenylpropionsäure und Kaliumthioacetat in einem organischen
Lösungsmittel, ausgewählt aus aromatischen
Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen,
Ethern, Estern und Carbonaten, in Gegenwart eines
Phasentransferkatalysators.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin (S)-2-Acetylthio-3-
phenylpropionsäure ausgehend von (R)-2-Brom-3-phenyl-
propionsäure hergestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin der
Phasentransferkatalysator ausgewählt ist aus Kronenethern,
Kryptanden und Ammonium- und Phosphoniumsalzen.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin der
Phasentransferkatalysator ein Ammoniumsalz ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin der
Phasentransferkatalysator ein asymmetrisches Ammoniumsalz ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin das asymmetrische
Ammoniumsalz ausgewählt ist aus
Trioctylmethylammonium-, Methyltrialkyl(C&sub8;&submin;&sub1;&sub0;) ammonium-,
Dioctadecyldimethylammonium- und Tridodecylmethylammonium-
salzen.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin das asymmetrische
Ammoniumsalz ein Trioctylmethylammoniumsalz oder ein
Methyltrialkyl(C&sub8;&submin;&sub1;&sub0;)ammoniumsalz ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das asymmetrische
Ammoniumsalz ein Trioctylmethylammoniumsalz ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Menge des
Phasentransferkatalysators 0,05 bis 5 Mol-% beträgt,
bezogen auf die molare Menge 2-Brom-3-
phenylpropionsäure.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Menge des
Phasentransferkatalysators 0,3 bis 1 Mol-% beträgt,
bezogen auf die molare Menge 2-Brom-3-
phenylpropionsäure.
11. Verfahren nach Anspruch 1, worin das organische
Lösungsmittel aus Toluol und Ethylacetat ausgewählt
ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin das Lösungsmittel
Ethylacetat ist.
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