FI98814C - Menetelmä puhtaan kaptopriilin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä puhtaan kaptopriilin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI98814C FI98814C FI905467A FI905467A FI98814C FI 98814 C FI98814 C FI 98814C FI 905467 A FI905467 A FI 905467A FI 905467 A FI905467 A FI 905467A FI 98814 C FI98814 C FI 98814C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- process according
- captopril
- sodium
- lithium
- acidification
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
98814
Menetelmä puhtaan kaptopriilin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää puhtaan kaptopriilin valmistamiseksi. Kaptopriili on angioten-5 siiniä konvertoivan entsyymin (ACE) estäjä.
Kaptopriili (Capoten ) on laajasti markkinoitu ACE-estäjä, joka on käyttökelpoinen kardiovaskulaarisena aineena. Kaptopriilin valmistus on kuvattu US-patentissa 4 105 776 (julkaisut 8. elokuuta 1978). Kaptopriiliä voi-10 daan kuvata kaavalla (I) • i' Cl is y US-patentti 4 668 798 kuvaa menetelmän kaptopriilin valmistamiseksi lähtöaineesta, jolla on kaava (A) vco2h 25 jossa X on kloori tai bromi. Tässä menetelmässä hiili-disulfidin annetaan reagoida urean kanssa, jolla on kaava (B) ^^NH2 Z=C^ (B) 30 " NH2 alkalimetalliemäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu yhdiste (C)
35 S ^ NH
t / M-S-C-C-C^ (C) "^nh2 98814 2 jossa M on alkalimetalli ja Z on happi tai rikki. Yhdisteen C annetaan sitten reagoida yhdisteen A kanssa ja muodostunut tuote hydrolysoidaan kaptopriilin muodostamiseksi reaktioseoksessa. Tämän jälkeen reaktioseos uutetaan usei-5 ta kertoja metyleenikloridilla tai etyyliasetaatilla, käsitellään sinkkijauheella sulfidiepäpuhtauksien poistamiseksi ja raakatuotteena muodostunut kaptopriili kiteytetään orgaanisesta liuottimesta.
US-patentti 4 460 780 kuvaa menetelmän valmistaa 10 kaptopriilin valmistamiseksi käyttämällä lähtöaineena yhdistettä, jolla on kaava (D) 15 ▼co2q jossa Q on vety, natrium, kalium tai ammonium. Edellä kuvatun kaltaisella reaktiojärjestyksellä lähtöaine D saate-20 taan reagoimaan alkalitritiokarbonaatin kanssa ja sitten hydrolysoidaan hapolla. Muodostunut tuote liuotetaan rikkihappoon, käsitellään sinkkijauheella disulfidiepäpuhtauksien poistamiseksi ja kiteytetään orgaanisesta liuottimesta sulfidiepäpuhtauksien poistamiseksi.
25 Kaptopriilin valmistus lähtöaineista A ja D vaatii rikinsiirtoreagenssin, kuten yhdisteen B tai C, käyttöä. Monet tällaiset reagenssit ovat alttiita hapetus-pelkistysreaktioille yhdessä rikkiryhmiä sisältävien yhdisteiden kanssa, mikä johtaa disulfidi- ja muiden epäpuhtauksien 30 muodostukseen. Toinen disulfidiepäpuhtauksien lähde on kuitenkin kaptopriilin reaktio molkeyylihapen kanssa seu-raavien reaktioyhtälöiden mukaan: 2R1-SH + 02 - R^S-S-R1 + H202 35 2R1-SH + H202 - R'-S-S-R1 + 2H202 4R1-SH + 02 - 2R1-S-S-R1 + 2H202
II
98814 3 joissa R1 on kaptopriilitähde, jolla on rakenne μ:ο2η
Kaptopriilin valmistukseen on käytettävissä useita muita menetelmiä, mutta näissä menetelmissä muodostuu 10 luontaisesti disulfidi- ja muita epäpuhtauksia, jotka vaativat lisävaiheena sinkkipulverilla käsittelemisen alhaisessa pHrssa tai jonkun muun samanlaisen menetelmän näiden epäpuhtauksien poistamiseksi, katso Shimatzaki et ai., Chem. Pharm. Bull. 30 (9), 3139-3146 (1982). Tämän 15 lisäksi näissä menetelmissä käytetään myös orgaanisia liuottimia, kuten metyleenikloridia, joita saattaa joutua lopputuotteisiin pieniä määriä. Tällaisilla orgaanisilla liuottimilla voi olla ei-toivottuja ominaisuuksia ihmisten kulutukseen tarkoitetuissa tuotteissa ja niitä tulee näin 20 ollen välttää. Lisäksi kaptopriilin uutto orgaanisella liuottimena, erotus ja tämän liuottimen tislaus raakakap-topriilin eristämiseksi ja sen lisäkiteytys vievät aikaa ja niihin tarvitaan arvokasta valmistuslaitteistoa ja kapasiteettia.
25 Nyt on keksitty parannus mentelmään, jolla kapto- priili voidaan valmistaa siten, ettei tarvita käsittelyä sinkillä ja rikkihapolla tai muita mentelmiä disulfidiepä-puhtauksien poistoon, ja ilman minkään orgaanisen liuottimen käyttöä puhdistukseen ja kiteytykseen. Kyseisessä pe-30 rusmenetelmässä, joka on kuvattu FI-patenttijulkaisussa 66596, yhdiste, jolla on kaava (II) vOEÄ
-35 wC02B
- 98814 4 jossa R on C1.4-alkyyli tai C1.4-alkoksi, saatetaan reagoimaan alkalimetallihydoksidin vesipitoisen liuoksen kanssa, jossa alkalimetallihydroksidin pitoisuus on 4 M tai suurempi. Tämän jälkeen reaktioseos neutraloidaan, jol-5 loin saadaan kaptopriilin alkalimetallisuolan, yhdisteen R-COcPiP (esim. natriumasetaatti) ja alkalimetallihydrok-sidiylimäärän (esim. natriumhydroksidin) väkevöity liuos. Mineraalihapolla hapottamisen jälkeen kaptopriili saadan väkevässä suolaliuoksessa (esim. NaCl-liuoksessa).
10 Tämän keksinnön mukainen parannus yllä mainittuun menetelmään käsittää sen, että neutralointi suoritetaan hapottamalla välittömästi pH-arvoon 3,5 - 4,5. Tällöin kaptopriilituote saostuu ja se otetaan talteen. Mitään lisäkäsittelyä ei tarvita. Edullista on neutralointi mine-15 raalihapolla (kuten suolahapolla).
On myös havaittu, että hapen, joka hapettaa kaptopriilin ei-toivotuksi disulfidiepäpuhtaudeksi, liukoisuus väkevään suolaliuokseen on paljon pienempi kuin sen liukoisuus veteen tai laimeisiin suolaliuoksiin. Tämän vuoksi 20 ei-toivottujen hapen sivureaktioiden riski (ks. edellä esitetty) minimoituu läpi koko seuraavien menetelmävai-heiden, joissa kaptopriilituote saostuu ja kerätään.
Termi C^-alkyyli tarkoitta haarautumattomia ja haarautuneita hiilivetyryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia.
25 Tällaisia alkyyliryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, t-butyyli ja isobutyyli.
Termi C^-alkoksi tarkoittaa C1.4-alkyyliryhmää sitoutuneena happiatomiin.
Termi "alkalimetallihydroksidi" tarkoittaa yhdis-30 teitä, NaOH, LiOH ja KOH. NaOH on edullinen alkalimetallihydroksidi.
Kaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa kuten US-patentissa 4 105 776 on kuvattu. Vaikka kaikki kaavan II mukaiset yhdisteet ovat sopivia lähtöaineita tähän 35 menetelmään, yhdiste, jossa R on metyyli, on edullinen.
li 98814 5
Kaavan II mukaista lähtöainetta voidaan käsitellä alkalimetallihydroksidilla, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaavat (lila) 10 ja (Illb) R-C02^P (Illb) joissa on alkalimetalli-ioni (esim. N a®) . Tässä osassa menetelmää on edullista käyttää inerttiä ilmkehää (esim. typpeä tai argonia). Hydrolyysilämpötila on noin -10 -15 50 °C, enintään 45 °C:n lämpötilan ollessa edullinen. Kaa van II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 2,5-5 moo li-ekvivalentin, edullisesti noin 3,3 mooliekviValentin kanssa alkalimetalli-ioneja.
Alkalimetaalihydroksidiliuoksen pitoisuus on tärkeä 20 tekijä optimoitaessa kaptopriilisuolan (yhdiste lila) saantoa. On havaittu, että alkalimetallihydroksidi-pi-toisuudet, jotka ovat 4 M tai tätä suurempia, minimoivat reagoivien yhdisteiden tilavuuden ja maksimoivat kapto-priilin kiteytimisen. Alkalimetallihydroksidi-pitoisuuk-: - 25 sissa, jotka ovat alle 4 M, paljon kaptopriilistä jää ha- pottamisen jälkeen liuokseen kiteytymisen sijasta, ja kiteytynyt kaptopriili sekoittuu suuriin disulfidiepäpuh-taukisen määriin liuenneen molekyylihapen aiheuttaman hapettumisen johdosta. Tämän keksinnön mukaisesti sen sijaan 30 käytetään väkevää suolaliuosta, joka minimoi hapen liukenemisen estäen täten hapettumisen disulfidiepäpuhtauksik-si, vrt. S. D. Cramer, Ind. Eng. Chem. Process Des. Dev.
19 (1980) 300. Alkalimetallihydroksidi-pitoisuudet noin 4 - 18 M ovat sopivia, mutta edullisin pitoisuus on 9,5 M.
98814 6
Kaptopriilisuola (yhdiste Ilia) neutraloidaan tämän jälkeen. On edullista, että tämä neutralointi suoritetaan mineraalihapolla hapottamalla. Hapotus tulisi suorittaa pH:ssa, jossa kaptopriilituote kiteytyy sen sijaan, että 5 se öljyyntyisi pois vesipitoisesta liuoksesta. On havaittu, että hapottaminen suoraan pH:hon noin 3,5 - 4,5 (pH:hon 3,9 on edullisinta) varmistaa hyvän kiteiden kasvun. Kaptopriilin kiteytymisen optimoimiseksi reaktioseok-sesta hapotetaan edelleen edullisesti pH:hon, joka on noin 10 3 tai sitä alempi. On havaittu, että tällainen edelleen hapottaminen voidaan suorittaa asteittain (edullisesti noin 0,2 pH-yksikköinä) tasaisin aikavälein (edullisesti noin 15 minuutin välein). Hapottaminen mineraalihapolla kuten suolahapolla on edullista, edullisinta on hapottami-15 nen väkevällä vesipitoisella suolahapolla (esim. 35-%:isella tai sitä väkevämmällä suolahapolla).
Kiteytys voidaan suorittaa myös jatkuvatoimisena, jolloin kaptopriilisuolaliuosta lisätään kaptopriililiet-teeseen samalla kun liete pidetään happamissa olosuhteis-20 sa. Kun lisäämisnopeus on pieni, tuotteella ei ole taipumusta öljyyntyä pois liuoksesta.
Hapottamisen aikana reaktiolämpötilaa voidaan säätää kiteiden kasvun edistämiseksi. Lämpötilat noin 20 -45 °C ovat edullisia. Sen lisäksi liuokseen voidaan lisätä 25 kaptopriilisiemenkiteitä edistämään kiteiden kasvua. Kap-topriili voidaan kiteyttää edelleen hydrolysoidun lähtöaineen vesipitoisesta liuoksesta jäähdyttämällä liuosta. Jäähdytys lämpötilaan noin 0-4 °C on edullista.
Keksintö kuvataan lähemmin seuraavan suori-30 tusesimerkin avulla.
Esimerkki 160 ml 9,5 N natriumhydroksidiliuosta jäähdytettiin typpiatmosfäärissä 0-2 °C:seen ja siihen lisättiin 128 g 1- [S—3 (astyylitio) -2-metyyli-2-oksopropyyli] -L-proliinia 35 (120 g vedettömänä) päästämättä lämpötilaa nousemaan yli 98814 7 45 °C:n. 5 minuutin kuluttua lämpötilassa 30 - 45 °C hyd-rolyysi oli mennyt loppuun, mikä määritettiin HPLC:llä, ja muodostuneen kaptopriilisuolan liuos hapotettiin 51 ml :11a väkevää suolahappoa pH-arvoon 7,3. Liuos kiiltosuodatet-5 tiin 45 °C:ssa ja laite huuhdeltiin 21 ml:lla tislattua vettä. Yhdistetyt suodokset hapotettiin 37 - 45 °C:ssa pH-arvoon 3, 9 49 ml:11a väkevää suolahappoa ja liuokseen lisättiin siemenkiteiksi 0,1 g kaptopriiliä. Suspensio jäähdytettiin noin 32 °C:seen hyvän kiteiden alulle panemisek-10 si ja sitä pidettiin siinä noin tunnin. Suspensio hapotettiin väkevällä suolahapolla joka 15. minuutti pienentämällä pH:ta kulloinkin noin 0,2 pH-yksiköllä, kunnes pH 3,0 saavutettiin. Tämän jälkeen suspensio hapotettiin pH-ar-voon 1,8 ja sitä pidettiin 20 - 34 °C:ssa noin 30 minuut-15 tia. Suspensio jäähdytettiin nopeasti 0-4 °C:seen ja sitä pidettiin tällä lämpötilavälillä noin 30 minuuttia. Tuote suodatettiin ja pestiin kahdella 70 ml:n erällä kylmää vettä noin 4 °C:ssa. Tyhjö-kuivaaminen lämpötilassa 40 °C antoi tulokseksi 88,0 g (90,5 M %) kaptopriiliä.
20 Sulamispiste: 103 - 107 °C.
Muita analyysituloksia: 99,9 % titrasupuhtaus; 99,9 % HPLC-puhtaus; 0,1 % vettä.
Disulfidipitoisuus: 0,3 %.
Claims (16)
1. Parannettu menetelmä puhtaan kaptopriilin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) - 10 jossa menetelmässä (a) yhdiste, jolla on kaava (II) 15 ^co2h J c jossa R on C1_4-alkyyli tai C^-alkoksi, saatetaan reagoi-20 maan 4-M:isen tai sitä väkevämmän natriumhydroksidin, li-tiumhydroksidin tai kaliumhydroksidin vesiliuoksen kanssa, jolloin muodostuu reaktioseos, joka sisältää yhdisteitä 25 Θ ® (IIIa> ^C02 M (II Ib) 30 ff) joissa on natrium-, litium- tai kaliumioni, ja (b) neutraloidaan reaktioseos kaptopriilituotteen muodostamiseksi, tunnettu siitä, että neutralointi suoritetaan hapottamalla välittömästi pH-arvoon 3,5 - 35 4,5. Il 98814 9
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että neutralointi suoritetaan ha-pottamalla mineraalihapolla.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että hapottaminen suoritetaan suolahapolla.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapottaminen suoritetaan vesiliuoksella, jonka suolahappopitoisuus on 35 % tai tätä 10 suurempi.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on metyyli.
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä suori- 15 tetaan inertissä ilmakehässä.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-, litium-tai kaliumhydroksidiliuoksen pitoisuus on noin 4 M - 18 M.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että natrium-, litium- tai kalium hydroksidiliuoksen pitoisuus on noin 9,5 M.
9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-, litium-tai kaliumhydroksidin vesiliuosta on läsnä määrä, joka 25 tuottaa noin 2,5-5 mooliekvivalenttia natrium-, litium- tai kaliumioneja, kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä ekvivalenttia kohti.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-, litium- tai kalium- 30 hydroksidin vesiliuosta on läsnä määrä, joka tuottaa noin 3,3 mooliekvivalenttia natrium-, litium- tai kaliumioneja kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä ekvivalenttia kohti.
11. Jonkin patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliuos sisältää natrium- 35 hydroksidia. 98814 10
12. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihe (a) suoritetaan lämpötilavälillä noin -10 - 50 °C.
13. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että neutraloitu reak- tioseos säädetään reaktiolämpötilaan noin 20 - 45 °C.
14. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-arvo on noin 3,9.
15. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseosta hapotetaan vähitellen edelleen pH-arvoon 3 tai alle 3.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että edelleen hapottaminen suori-15 tetaan alentamalla pH:ta 0,2 pH-yksikköä 15 minuutin välein. 98814 11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43202889 | 1989-11-06 | ||
| US07/432,028 US5026873A (en) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | Process for direct isolation of captopril |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905467A0 FI905467A0 (fi) | 1990-11-05 |
| FI98814B FI98814B (fi) | 1997-05-15 |
| FI98814C true FI98814C (fi) | 1997-08-25 |
Family
ID=23714462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905467A FI98814C (fi) | 1989-11-06 | 1990-11-05 | Menetelmä puhtaan kaptopriilin valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026873A (fi) |
| EP (1) | EP0427435B1 (fi) |
| JP (1) | JPH03169856A (fi) |
| KR (1) | KR0163956B1 (fi) |
| CN (1) | CN1028169C (fi) |
| AT (1) | ATE119148T1 (fi) |
| AU (1) | AU635341B2 (fi) |
| CA (1) | CA2027377A1 (fi) |
| CY (1) | CY1852A (fi) |
| CZ (1) | CZ277714B6 (fi) |
| DE (1) | DE69017355T2 (fi) |
| DK (1) | DK0427435T3 (fi) |
| EG (1) | EG18964A (fi) |
| ES (1) | ES2068349T3 (fi) |
| FI (1) | FI98814C (fi) |
| HK (1) | HK109895A (fi) |
| HU (1) | HU208525B (fi) |
| IE (1) | IE67284B1 (fi) |
| IL (1) | IL96018A (fi) |
| MX (1) | MX166721B (fi) |
| MY (1) | MY106445A (fi) |
| NO (1) | NO904796L (fi) |
| NZ (1) | NZ235958A (fi) |
| PH (1) | PH26962A (fi) |
| PL (1) | PL287642A1 (fi) |
| PT (1) | PT95781B (fi) |
| RU (1) | RU2001909C1 (fi) |
| SK (1) | SK278604B6 (fi) |
| ZA (1) | ZA908523B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| JP3980684B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-09-26 | 株式会社カネカ | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
| CN107652215A (zh) * | 2017-09-19 | 2018-02-02 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种卡托普利的制备方法 |
| CN110146624B (zh) * | 2019-06-14 | 2022-02-22 | 湖南汉森制药股份有限公司 | 一种卡托普利有关物质的检测方法 |
| CN110950792A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-03 | 华中药业股份有限公司 | 一种卡托普利的改进制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| NL7809120A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten. |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US4332726A (en) * | 1980-08-25 | 1982-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purification of mercaptoacyl amino acids |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
-
1989
- 1989-11-06 US US07/432,028 patent/US5026873A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-10 AU AU63977/90A patent/AU635341B2/en not_active Ceased
- 1990-10-11 CA CA002027377A patent/CA2027377A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-11 MY MYPI90001775A patent/MY106445A/en unknown
- 1990-10-16 PH PH41385A patent/PH26962A/en unknown
- 1990-10-16 IL IL9601890A patent/IL96018A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 IE IE375990A patent/IE67284B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 ZA ZA908523A patent/ZA908523B/xx unknown
- 1990-10-29 ES ES90311824T patent/ES2068349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 AT AT90311824T patent/ATE119148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 EP EP90311824A patent/EP0427435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 DK DK90311824.8T patent/DK0427435T3/da active
- 1990-10-29 DE DE69017355T patent/DE69017355T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-31 MX MX023131A patent/MX166721B/es unknown
- 1990-11-02 CZ CS905405A patent/CZ277714B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 SK SK5405-90A patent/SK278604B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-11-04 EG EG600690A patent/EG18964A/xx active
- 1990-11-05 HU HU907031A patent/HU208525B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 NZ NZ235958A patent/NZ235958A/xx unknown
- 1990-11-05 KR KR1019900017821A patent/KR0163956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 RU SU904831477A patent/RU2001909C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 FI FI905467A patent/FI98814C/fi active IP Right Grant
- 1990-11-05 NO NO90904796A patent/NO904796L/no unknown
- 1990-11-05 PT PT95781A patent/PT95781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 PL PL28764290A patent/PL287642A1/xx unknown
- 1990-11-06 JP JP2302311A patent/JPH03169856A/ja active Pending
- 1990-11-06 CN CN90108901A patent/CN1028169C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-06 HK HK109895A patent/HK109895A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY185296A patent/CY1852A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI98814C (fi) | Menetelmä puhtaan kaptopriilin valmistamiseksi | |
| IE883744L (en) | Optically active amines and optical resolution using same | |
| KR20010033648A (ko) | β-할로게노-α-아미노카르복실산 및 페닐시스테인유도체와, 그의 중간체의 제조 방법 | |
| KR101773995B1 (ko) | 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| JP3125101B2 (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| SI9620018A (en) | Process for producing n-(d-alpha-methyl-beta-mercaptopropionyl)-l-proline and its intermediate | |
| EP0844239B1 (en) | Method for producing homocystine | |
| US7056450B2 (en) | Highly concentrated aqueous solutions of N,N-dialkyl-glycines and process for preparation thereof | |
| KR940005014B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| EP0976733B1 (en) | Process for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof | |
| JP2001278867A (ja) | 環式酸の製造 | |
| US4889929A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins | |
| US6699988B2 (en) | Process for the preparation of N,N′-carbonylbislactams | |
| KR920004137B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| ES2261508T3 (es) | Procedimiento para la produccion de sal de disodio del acido fenilen-bis-bencimidazol-tetrasulfonico. | |
| JP3852530B2 (ja) | ホモシスチンの精製方法 | |
| KR100498894B1 (ko) | 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘 또는 그의 염산염 제조방법 | |
| US20030013903A1 (en) | Process for crystallization of 2-acetylthio-3-phenyl-propionic acid | |
| MXPA00009168A (en) | Method for isolation of n-protected s-phenylcysteine | |
| MXPA99009263A (en) | Process for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof | |
| KR19990065057A (ko) | 아미노산 실릴에스터를 이용한 d-(-)-펜토락톤의 제조방법 | |
| JPH02115173A (ja) | ２―ｎ―プロピル―４―アミノ―５―メトキシメチルピリミジンの製造方法 | |
| JPS58144375A (ja) | 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |