CZ277714B6 - Process for preparing captopril - Google Patents
Process for preparing captopril Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277714B6 CZ277714B6 CS905405A CS540590A CZ277714B6 CZ 277714 B6 CZ277714 B6 CZ 277714B6 CS 905405 A CS905405 A CS 905405A CS 540590 A CS540590 A CS 540590A CZ 277714 B6 CZ277714 B6 CZ 277714B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sodium
- carried out
- lithium
- solution
- captopril
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přímé izolace captoprilu, zejména přípravy captoprilu, který je inhibitorem enzymu pro přeměnu angiotensinu (ACE).
Captopril (Capoten ) je dodávaný a běžně·užívaný inhibitor ACE/ který je užíván jako kardiovaskulární léčivo. Způsob výroby této látky, je popsán v US patentovém spisu č. 4 105 776 (z 8. srpna 1988). Captopril je možno vyjádřit vzorcem I
(I)
US patentový spis č. 4 668 798 captoprilu z výchozí látky obecného popisuje způsob výroby vzorce A
co2H (A) kde
X znamená atom chloru nebo bromu.
Při provádění tohoto postupu se uvádí do reakce sirouhlík s derivátem močoviny obecného vzorce B
kde
Z znamená atom kyslíku nebo síry, za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo jiné baze s jeho obsahem za vzniku sloučeniny obecného vzorce C
(C) kde M znamená atom alkalického kovu.
Pak se sloučenina C uvede do reakce se sloučeninou A a výsledný produkt se hydrolyzuje za vzniku captoprilu. Pak se reakční směs opakovaně extrahuje methylenchloridem nebo ethylacetátem, práškovým zinkem se odstraní kontaminující sulfidy a výsledný surový captopril se nechá krystalizovatz organického rozpouštědla.
US patentový spis č. 4 460 780 popisuje způsob výroby captoprilu z výchozí látky obecného vzorce D ·
co2q (D) kde
Q znamená atom vodíku, sodíku, draslíku nebo amonnou skupinu.
Reakce se provádí podobným způsobem jako svrchu uvedený postup, sloučenina D se uvede do reakce s trithiokarbonátem alkalického kovu, načež se provádí hydrolýza působením kyseliny. Výsledný produkt se rozpustí v kyselině sírové, práškovým zinkem se odstraní nečistoty typu disulfidů a produkt se nechá krystalizovat z organického rozpouštědla k odstranění stop dislufidu.
Způsob výroby captoprilu z výchozích látek A a D vyžaduje použití reakčního činidla pro přenos síry, například sloučeniny B nebo C. Řada těchto činidel snadno podléhá oxidačně redukčním reakcím se sloučeninami, které obsahují skupiny s obsahem síry, čímž dochází ke vzniku disulfidů a dalších nečistot. Druhým
| zdrojem nečistot typu disulfidů je vsak reakce s molekulovým kyslíkem podle vztahů | captoprilu | ||||
| 2R1-SH | + | °2 > | R1-S-S-R1 | + | H2°2 |
| 2R1-SH | + | H2°2 > | R1-S-S-R1 | + | 2H2O |
| 4RX-SH | + | °2 > | 2R1-S-S-R1 | + | 2H2O |
kde R1 znamená zbytek captoprilu se strukturou
K dispozici je ještě několik dalších postupů pro výrobu captoprilu, avšak při všech těchto postupech vždy vznikají disulfidy a další nečistoty, takže je vždy nutný další stupeň, v němž se tyto nečistoty odstraňují působením práškového zinku při nízkém pH nebo obdobným způsobem, jak bylo popsáno v publikaci Shimazaki a další, Chem. Pharm. Bull. 30 (9), 3139 až 3146 (1982). Mimoto tyto postupy zahrnují použití organických rozpouštědel, jako methylenchloridu, tato rozpouštědla se mohou vyskytovat ve stopových množstvích i ve výsledném produktu. Tyto látky však mají nežádoucí vliv a jsou nevhodné pro lidskou spotřebu a neměly by tedy být v produktu obsaženy.
Mimoto je extrakce captoprilu organickým rozpouštědlem, separace a destilace rozpouštědla k izolaci surového captoprilu a následná krystalizace náročná na čas a vyžaduje také vysoké náklady na zařízení a jeho kapacitu.
Nyní bylo zjištěno, že je možno získat captopril, aniž by bylo nutno užít zinek a kyselinu sírovou nebo jiné postupy k ods'tranění nečistot typu disulfidů a aniž by bylo nutno užít jakékoliv organické rozpouštědlo pro čistění a krystalizaci. Tento postup spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina
kde
R znamená nižší alkyl nebo nižší alkoxyl, s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu o koncentraci 4 M nebo vyšší. Pak se reakční směs neutralizuje, čímž se získá koncentrovaný roztok soli captoprilu s alkalickým kovem, sloučenina obecného vzorce R-COO-M+, například octan sodný a přebytek hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu : i sodného. Po okyselení anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou se získá captopril v koncentrovaném roztoku soli, například chloridu sodného. Rozpustnost kyslíku, který oxiduje captopril na nežádoucí nečistoty typu disulfidu je daleko nižší v koncentrovaném roztoku soli než ve vodě nebo ve zředěném roztoku soli. Z tohoto důvodu je podstatně sníženo riziko nežádoucích vedlejších reakcí působením kyslíku při následujícím zpracování, při němž se captopril jako výsledný produkt sráží a izoluje. Není zapotřebí žádného dalšího zpracování. Výhodná je neutralizace přidáním anorganické kyseliny, neutralizaci je však možno také provést pomocí iontoměničové pryskyřice v H+-formě.
Pod pojmem nižší alkyl se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Příkladem nižšího alkylového zbytku může být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, isobutyl.
Pod pojmem nižší alkoxyl se rozumí nižší alkylový zbytek, vázaný na atom kyslíku.
Pod pojmem hydroxid alkalického kovu se rozumí hydroxid sodný, lithný nebo draselný. Výhodný je hydroxid sodný.
Substrát obecného vzorce II je možno získat způsobem podle US patentového spisu č. 4 105 776. Je možno použít jakéhokoliv produktu vzorce II, výhodná je sloučenina, v níž R znamená methyl.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno převést působením hydroxidu alkalického kovu na sloučeniny obecných vzorců lila a Illb
(lila)
R - CO2M+ (Illb) kde M+ znamená ion alkalického kovu, například sodíku a R má svrchu uvedený význam.
Je vhodné provádět tuto část postupu v inertní atmosféře, například s použitím dusíku nebo argonu. Teplota při hydrolýze může být v rozmezí -10 až 50 °C, s výhodou se užije teploty nejvýše 45 °C, sloučenina obecného vzorce II se uvádí do reakce s 2,5 až 5 molárními ekvivalenty, s výhodou přibližně s 3,3 molárními ekvivalenty iontů alkalického kovu.
Koncentrace roztoku hydroxidu alkalického kovu je důležitým faktorem při optimalizaci výtěžku soli captoprilu, tj. sloučeniny obecného vzorce lila. Bylo zjištěno, že koncentrace hydroxidu alkalického kovu vyšší nebo rovná 4M snižuje objem reakčních činidel a zvyšuje krystalizaci captoprilu. Při použití koncentrací hydroxidu alkalického kovu nižších než 4M zůstane v roztoku po okyselení velké množství captoprilu, který nevykrystaluje a krystalický captopril bude smísen s velkým množstvím nečistot typu disulfidů vzhledem k oxidaci rozpuštěným molekulovým kyslíkem. Při provádění způsobu podle vynálezu se tedy užívá koncentrovaného roztoku soli, což snižuje rozpustnost kyslíku a captopril je tímto způsobem chráněn proti oxidaci na disulfidové nečistoty. Tato oxidace je popsána například v publikaci S.D. Cramer, Ind. Eng. Chem. Process Des. Dev. 19, (1980) 300. Vhodné jsou koncentrace 4 až 18 M hydroxidu alkalického kovu, nejvýhodnější koncentrace je 9,5 M.
Sůl captoprilu (sloučenina lila) se pak neutralizuje. Je výhodné provádět tuto neutralizaci okyselením anorganickou kyselinou. Dále je výhodné provádět okyselení na pH, při němž captopril krystalizuje snáze z vodného roztoku a nedochází ke tvorbě olejovitých látek. Bylo zjištěno, že je výhodné okyselení přímo na pH 3,5 až 4,5, zvláště 3,9 k zajištění dobrého růstu krystalů. K optimalizaci krystalizace captoprilu je možno reakční směs ještě dále okyselit, s výhodou na pH nižší nebo rovné 3. Bylo prokázáno, že toto další okyselení je možno provádět postupně, s výhodou po 0,2 pH v pravidelných intervalech, s výhodou po 15 minutách. Výhodné je okyselení kyselinou chlorovodíkovou, zvláště koncentrovanou chlorovodíkovou, například s koncentrací 35 % nebo vyšší ve vodě.
Krystalizaci je možno provádět kontinuálně tak, že se roztok soli captoprilu přidá k suspenzi captoprilu, která se udržuje v oblasti kyselého pH. Při pomalé rychlosti přidávání nemá produkt tendenci vyloučit se z roztoku v olejové formě.
V průběhu okyselení je možno upravovat reakční teplotu tak, aby napomáhala růstu krystalů. Výhodná je teplota v rozmezí 20 až 45 eC. Mimoto je možno do roztoku přidat captopril k usnadnění růstu krystalů. Dále je možno captopril nechat krystalizovat z vodného roztoku hydrolyzovaného substrátu chlazením tohoto roztoku, s výhodou na teplotu 0 až 4 °C.
Další možností okyselelní je použití iontoměničové pryskyřice, která uvolňuje vodík. V případě, že se roztok sloučeniny obecného vzorce lila nechá projít iontoměničovou pryskyřicí, dochází k výměně iontů M+ za ionty vodíku, čímž se získá roztok captoprilu. Výhodnými pryskyřicemi jsou sulfonované polystyrénové kationtoměničové pryskyřice gelového typu se zesítěním divinylbenzenem na 8 až 10 %, například Amberlit IR-120 a IR-122 (Rohm & Haas). Roztok se pak koncentruje, čímž dojde k vykrystalování captoprilu. Matečný louh a jakákoliv kapalina, užitá k promývání při filtraci může být přidána k roztokům sloučeniny lila. Tento zpětný přívod nevykrystalovaných roztoků snižuje ztráty produktu do odpadových materiálů.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k jeho omezení.
Příklad 1
Roztok 160 ml, 9,5 N hydroxidu sodného se pod dusíkem zchladí na 0 až 2 °C a přidá se 128 g l-[S-3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropylJ-L-prolinu (120 g bezvodého materiálu) a současně se teplota udržuje na hodnotě nejvýše 45 ’C. Po 5 minutách při teplotě 30 až 45 °C je hydrolýza ukončena, jak je možno prokázat vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC), a roztok výsledné soli captoprilu se okyselí na pH 7,3 přidáním 51 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se pak zfiltruje při teplotě 45 °C a zařízení se vypláchne 21 ml destilované vody. Filtráty se slijí, při teplotě 37 až 45 °C se okyselí na pH 3,90 přidáním 49 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a přidá se 0,1 g captoprilu k zahájení krystalizace. Suspenze se zchladí na 32 °C k usnadnění růstu krystalů a na této teplotě se přibližně 1 hodinu udržuje.
Pak se suspenze okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou tak, že se každých 15 minut sníží pH o přibližně 0,2 až do dosažení hodnoty 3,0. Pak se suspenze okyselí až na pH 1,8 a udržuje 30 minut na teplotě 30 až 34 “C. Pak se suspenze rychle zchladí na teplotu 0 až 4 C a na této teplotě se udržuje přibližně 30 minut. Pak se produkt zfiltruje a promyje 2 x 70 ml chladné vody o teplotě 4 “C. Po odpaření ve vakuu při teplotě 40 ’C se ve výtěžku 90,5 % získá 88,0 g captoprilu s teplotou tání 103 až 107 °C.
Další analytické údaje: čistota při titraci: 99,9 %, čistota při HPLC 99,9 %, 0,1 % vody, obsah disulfidů 0,3 %.
Příklad 2
Roztok soli captoprilu byl připraven podle příkladu 1 a pak zředěn destilovanou vodou na 3,5 N sodíkových iontů (přibližně 1,0 M soli captoprilu). Tento roztok o pH 13,8 se v celkovém množství 852 ml nechal procházet rychlostí 200 ml/min sloupcem sulfonované polystyrénové kationtoměničové pryskyřice s 10% zesítěním divinylbenzenu (IR-122, Rohm & Haas). K průchodu roztoku sloupcem byla užita destilovaná voda, na výstupu ze sloupce bylo odebráno celkem 5 litrů materiálu. Odebraný xoztok měl pH 1,37.
Roztok byl odpařen na objem 315 ml, produkt vykrystalizoval, byl odfiltrován a usušen. Při izolaci nebyl filtrační koláč promyt. Ve výtěžku 86 % bylo získáno 159,9 g produktu.
Sloupec byl regenerován a postup byl opakován. Matečný louh z prvního zpracování byl přidán k materiálu, získaného ve druhém zpracování a roztok byl opět odpařen na 315 ml. Produkt vykrystalizoval, byl odfiltrován a usušen, čímž bylo ve výtěžku 95 % získáno 175,8 g produktu.
Při třetím zpracování byl opět přidán matečný louh z druhého zpracování. Výtěžek byl opět přibližně 95 % hmotnostních.
Claims (16)
1. Způsob výroby captoprilu vzorce I (I) vyznačující se tím, že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II kde R znamená nižší alkyl nebo nižší alkoxyl, s vodným roztokem hydroxidu sodného, lithného nebo draselného s koncentrací 4 M nebo vyšší za vzniku reakční směsi, obsahující sloučeniny obecných vzorců lila a Illb co2m+ (lila) a
R - CO2’M+ (Illb) kde M+ znamená ion sodný, lithný nebo draselný a
R má svrchu uvedený význam,
b) reakční směs se neutralizuje za vzniku produktu.
•
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se neutralizace provádí průchodem soli substrátu iontoměničovou pryskyřicí, dodávající vodík.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se neutralizace .provádí okyselením anorganickou kyselinou.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se užije výchozí látky obecného vzorce II, v němž R znamená methyl.
5. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se provádí v atmosféře inertního plynu.
6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se provádí v atmosféře inertního plynu.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydroxid sodný, lithný nebo draselný užije v koncentraci 4 až 18 M.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydroxid sodný, lithný nebo draselný užije v koncentraci 9,5 M.
9. Způsob podle bodů 1, 7 a 8, vyznačující se tím, že vodný roztok hydroxidu sodného, lithného nebo draselného obsahuje 2,5 až 5 molárních ekvivalentů iontů sodíku, lithia nebo draslíku.
10.Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že vodný roztok hydroxidu sodného, lithného nebo draselného obsahuje 3,3 molární ekvivalenty iontů sodíku, lithia nebo draslíku.
11.Způsob roztok podle bodů 1, 7 a 8, vyznačující se tím, že vodný obsahuje hydroxid sodný.
podle bodu
12.Způsob obsahuje hydroxid
13.Způsob podle bodu obsahuje hydroxid
9, vyznačující se tím, že vodný roztok sodný.
10, vyznačující se tím, že vodný roztok sodný.
14.Způsob podle bodu při teplotě 10 až
1,
15.Způsob podle bodů že se neutralizovaný 20 až 40 °C.
vyznačující se tím, že se provádí aC.
3 nebo 14, vyznačující se tím, substrát upravuje na reakční teplotu vyznačující se tím, že se okyselení
16.Způsob podle bodu 3, okamžitě provádí až na pH 3,5 až 4,5.
1, okyseleni okyselení okyselení s koncentrací okyselení s koncentrací okyselení s koncentrací
Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se okyselení okamžitě provádí až na pH 3,9.
Způsob podle bodů 16 nebo 17, vyznačující se tím, že se reakční směs postupně dále okyselí na pH 3 nebo nižší.
Způsob podle bodu 18, vyznačující se tím, že se další okyselení provádí po 0,2 jednotky pH v intervalech 15 minut.
Způsob podle bodu 3, 16, nebo 17, vyznačující se tím, že se okyselení provádí kyselinou chlorovodíkovou.
Způsob podle bodu 18, vyznačující se tím, že se provádí kyselinou chlorovodíkovou.
Způsob podle bodu 19, vyznačující se tím, že se provádí kyselinou chlorovodíkovou.
Způsob podle bodu 20, vyznačující se tím, že se provádí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové 35 % nebo vyšší.
Způsob podle bodu 21, vyznačující se tím, že se provádí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové 35 % nebo vyšší.
Způsob podle bodu 22, vyznačující se tím, že se provádí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové 35 % nebo vyšší.
Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že iontoměničovou pryskyřicí, poskytující vodík, je polystyrénová kationtoměničová pryskyřice, zesítěná divinylbenzenem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/432,028 US5026873A (en) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | Process for direct isolation of captopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS540590A3 CS540590A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ277714B6 true CZ277714B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=23714462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905405A CZ277714B6 (en) | 1989-11-06 | 1990-11-02 | Process for preparing captopril |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026873A (cs) |
| EP (1) | EP0427435B1 (cs) |
| JP (1) | JPH03169856A (cs) |
| KR (1) | KR0163956B1 (cs) |
| CN (1) | CN1028169C (cs) |
| AT (1) | ATE119148T1 (cs) |
| AU (1) | AU635341B2 (cs) |
| CA (1) | CA2027377A1 (cs) |
| CY (1) | CY1852A (cs) |
| CZ (1) | CZ277714B6 (cs) |
| DE (1) | DE69017355T2 (cs) |
| DK (1) | DK0427435T3 (cs) |
| EG (1) | EG18964A (cs) |
| ES (1) | ES2068349T3 (cs) |
| FI (1) | FI98814C (cs) |
| HK (1) | HK109895A (cs) |
| HU (1) | HU208525B (cs) |
| IE (1) | IE67284B1 (cs) |
| IL (1) | IL96018A (cs) |
| MX (1) | MX166721B (cs) |
| MY (1) | MY106445A (cs) |
| NO (1) | NO904796L (cs) |
| NZ (1) | NZ235958A (cs) |
| PH (1) | PH26962A (cs) |
| PL (1) | PL287642A1 (cs) |
| PT (1) | PT95781B (cs) |
| RU (1) | RU2001909C1 (cs) |
| SK (1) | SK278604B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA908523B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| US5387697A (en) * | 1994-06-13 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-[3-acetylthio-2(s)-methylpropanoyl]-l-proline |
| JP3980684B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-09-26 | 株式会社カネカ | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 |
| CN107652215A (zh) * | 2017-09-19 | 2018-02-02 | 重庆西南制药二厂有限责任公司 | 一种卡托普利的制备方法 |
| CN110146624B (zh) * | 2019-06-14 | 2022-02-22 | 湖南汉森制药股份有限公司 | 一种卡托普利有关物质的检测方法 |
| CN110950792A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-03 | 华中药业股份有限公司 | 一种卡托普利的改进制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| NL7809120A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten. |
| US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US4332726A (en) * | 1980-08-25 | 1982-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purification of mercaptoacyl amino acids |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
-
1989
- 1989-11-06 US US07/432,028 patent/US5026873A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-10 AU AU63977/90A patent/AU635341B2/en not_active Ceased
- 1990-10-11 MY MYPI90001775A patent/MY106445A/en unknown
- 1990-10-11 CA CA002027377A patent/CA2027377A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-16 PH PH41385A patent/PH26962A/en unknown
- 1990-10-16 IL IL9601890A patent/IL96018A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 IE IE375990A patent/IE67284B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 ZA ZA908523A patent/ZA908523B/xx unknown
- 1990-10-29 DK DK90311824.8T patent/DK0427435T3/da active
- 1990-10-29 EP EP90311824A patent/EP0427435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 ES ES90311824T patent/ES2068349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-29 AT AT90311824T patent/ATE119148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 DE DE69017355T patent/DE69017355T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-31 MX MX023131A patent/MX166721B/es unknown
- 1990-11-02 SK SK5405-90A patent/SK278604B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 CZ CS905405A patent/CZ277714B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-04 EG EG600690A patent/EG18964A/xx active
- 1990-11-05 NO NO90904796A patent/NO904796L/no unknown
- 1990-11-05 KR KR1019900017821A patent/KR0163956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 PT PT95781A patent/PT95781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 FI FI905467A patent/FI98814C/fi active IP Right Grant
- 1990-11-05 NZ NZ235958A patent/NZ235958A/xx unknown
- 1990-11-05 HU HU907031A patent/HU208525B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 RU SU904831477A patent/RU2001909C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 JP JP2302311A patent/JPH03169856A/ja active Pending
- 1990-11-06 CN CN90108901A patent/CN1028169C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 PL PL28764290A patent/PL287642A1/xx unknown
-
1995
- 1995-07-06 HK HK109895A patent/HK109895A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY185296A patent/CY1852A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0024181B1 (en) | Process for the isolation of a solid salt of p-hydroxymandelic acid; some salts of p-hydroxymandelic acid | |
| CZ277714B6 (en) | Process for preparing captopril | |
| SU1072800A3 (ru) | Способ получени гидрогалогенидов 2-меркаптоэтиламина и его вариант | |
| EP0272462B1 (en) | Process for preparing ursodeoxycholic acid derivates and their inorganic and organic salts having therpeutic activity. | |
| JPH0546332B2 (cs) | ||
| US4346045A (en) | Process for resolving DL-S-benzoyl-β-mercaptoisobutyric acid, and products obtained | |
| US6140527A (en) | Process for producing butyric ester derivatives | |
| US4789686A (en) | Process for the preparation of an aqueous solution of the sodium salt of methionine | |
| US5304677A (en) | Method for producing 2,6-dihydroxybenzoic acid | |
| US4889929A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins | |
| KR920004137B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US4534904A (en) | Process for producing N-phosphonomethylglycine | |
| EP0053584A1 (en) | Raceme sulpiride resolution process | |
| CA1238318A (en) | Double salt, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
| US5856563A (en) | Process and producing taurine analogues | |
| KR940005014B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4438044A (en) | Di-L-cysteine L-malate and process for the production thereof | |
| SU1209600A1 (ru) | Способ очистки ортофосфорной кислоты от органических примесей | |
| KR800001550B1 (ko) | 5-(4-히드록시페닐) 히단토인의 제조법 | |
| JPH05140087A (ja) | システアミンの精製方法 | |
| JPH03223236A (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造法 | |
| EP0160241A1 (en) | Process for producing an alpha-aromatic group substituted alkanoic acid derivative | |
| JPS58105959A (ja) | アミノアルキルチオ−ル類の製造法 | |
| JPS6051165A (ja) | シスタミン硫酸塩類の製造法 | |
| JPH0372446A (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091102 |